—O laboratório clínico nas coagulopatias. Atualização clínico e

—O laboratório clínico nas coagulopatias. Atualização clínico e

Departamento de Patologia Clínica – APM
O laboratório clínico nas coagulopatias.
Atualização clínico e laboratorial
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clí
Clínicanica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
[email protected]
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA
HEMOSTASIA
• Hemodinâmico
• Vascular
• Plaquetário
• Coagulação
• Fibrinolítico
• Inibidores
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico
Hemorragia
Fibrinólise
Fator Vascular
Plaquetário
Equilíbrio
(Hemostasia)
Coagulação
Trombose
Inibidores
Anticoagulantes
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The Role of TPO in Thrombopoiesis
Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746754.
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DOENÇAS HEMORRÁGICAS E TROMBÓTICAS
ANAMNESE
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História Familiar
EXAME FÍSICO
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- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of
pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12):
1063-6.
- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by
supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar,
17(1): 65-8.
- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia
and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.
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Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in
pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.
Patologias Encontradas nos Pacientes Com Plaquetopenia
CHSP
Jan/1997 à Mar/2004
52%
48%
D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática
Total de Casos: 1.057
J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W.
Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis
using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
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References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59.
4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
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Purpura (manchas roxas)—
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Sangramento anormal e hemorragia
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Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.
Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.
Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.
Material:
- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);
- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);
- Tampão PBS-EDTA.
Método:
As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são
lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de
Fluxo.
João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson
Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow
Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Controle Negativo
Plaquetas –
375.000/mm³
0.114
1.47
CSM
CSM/20 anos (Masc.)
Plaquetas – 65.000/mm³
2.58
5.95
AVS
AVS/31 anos (Fem.)
Plaquetas – 16.000/mm³
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Anticorpo anti-plaquetas
Distribuição Por Resultado Obtido
CHSP/HIAE
Jan/1997 à Mar/2004
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Negativo
Positivo
40%
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein
Duvidoso
55%
Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
Distribuição percentual por
Diagnóstico e Resultado
Anticorpo anti-plaquetas
Distribuição Por Diagnóstico e Resultado
Jan/1997 à Mar/2004
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40
35
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Quantidade
CHSP/HIAE
Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo
Hospital Israelita Albert Einstein
Total: 115 casos
Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
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PLAQUETOPENIA
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PROLONGADO
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HEMOGRAMA c/ BICITOPENIA
MIELOGRAMA
ELETROFORESE DE PROTEÍNA
(CIRROSE / HIPERESPLENISMO)
EXAME ALTERADO
T.T.P.A. (alterado)
T.T.P.A. (normal)
Erro de Laboratório
Prolongado
(mistura com PN)
CORRIGE
Deficiência
NÃO CORRIGE
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CORRIGE
Fase
Contato
PROLONGADO
VIII
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Anticoagulante
IX
lúpico
(verificar
trombose)
XI
antifosfolipideos
XII
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Anticoagulante circulante
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Severa: fator abaixo de 1% do normal.
Moderada: fator entre 1 a 5% do normal.
Leve: fator entre 5 a 40% do normal.
Hemofilia C
A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da
falta do fator XI envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de
hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica.
Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de
linhagens de judeus Asquenazi.
Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar
com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança
autossômica dominante.
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ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
Inibidores do Tromboxane A2
• AAS
• AIÑH
Antagonistas do Receptor
da glicoproteína IIb / IIIa
• ABCIXIMABE
Reopro
Inibidores de agregação plaquetária
mediado pelo ADP
•
TICLOPIDINA
Ticlid
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CLOPIDOGREL
Plavix, Iscover
• TIROFIBAN
Aggrastat
• EPTIFIBATIDE
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• Prova do Laço
• TS de IVY
• Agregação Plaquetária
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TRATAMENTO ANTIAGREGANTE
PLAQUETÁRIO
• Não existe medicação que reverta a ação destas
medicações
• Cirurgias: Quando possível suspender medicação de 7
a 14 dias antes do procedimento
• Procedimentos invasivos (EDA) não é necessário
suspender o AAS / AIÑH
• Em casos de intercorrência está indicado transfusão de
concentrado de plaquetas
Tromboelastograma
Tromboelastografia
•
Representação gráfica da formação e lise do cóagulo
•
Método laboratorial descrito por H. Hartert, em 1948
•
Registro das alterações viscoelásticas que ocorrem durante
a coagulação do sangue
•
Avaliação global da coagulação, documentando a interação
das proteínas plasmáticas com as plaquetas
EVOLUÇÃO
Tromboelastograma
•
•
•
•
•
•
Avaliação dos parâmetros:
CT (Tempo de coagulação) – Determina
o nível de anticoagulação ou deficiência
de fatores de coagulação.
CFT (Tempo de formação do coágulo) –
Determina a qualidade do coágulo e a
sua consistência.
Ângulo Alpha – Determina se o paciente
apresenta Hipocoagubilidade (Risco de
sangramento) ou Hipercoagubilidade
(Trombose).
MCF (Firmeza máxima do coágulo) –
Determina a interação e participação da
fibrina e das plaquetas. Esclarece o
motivo do sangramento e direciona a
terapia para reposição de fibrinogênio
ou plaquetas.
ML ( Lise máxima) – Determina o
percentual de líse do coágulo e
consequentemente a identificação de
Hiperfibrinólise.
Discriminação entre sangramento cirúrgico e
desordem hemostática
'
ROTEM® normal
ROTEM® anormal
Problema cirúrgico ?
Problema hemostático ?
Reavaliação Cirúrgica
Terapia hemostática
Que tipo?
Desmopressina? Antifibrinolíticos?
FPP? Plaquetas?
Crioprecipitado?
Concentração protrombina? AT III?
Ativação dos fatores coagulação?
Outros?
HEPTEM
Aktivierung wie im INTEM unter Zusatz
von Heparinase. Heparinase baut Heparin
ab. Im Vergleich zum INTEM kann eine
heparinbedingte Gerinnungsstörung
erfasst werden.
Conclusões
A Tromboelastografia é uma ferramenta importante
para o diagnóstico diferencial e o monitoramento de
coagulopatias agudas
Benefícios potenciais:
•Evidência baseada na decisão terapêutica
•Terapia direcionada
•Racionalização no uso de hemoderivados e agentes
hemostáticos
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico
Hemorragia
Fibrinólise
Fator Vascular
Plaquetário
Equilíbrio
(Hemostasia)
Coagulação
Trombose
Inibidores
Anticoagulantes
Formação do Dímero-D
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Co
Ativação da Coagulação
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Formação Trombina
Fibrinogênio
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Plasmina
Produtos Degradação Fibrina
D-dimers
Papel do Dímero-D
O D-dimer é um produto específico da
degradação do coágulo de fibrina estabilizado
A ausência do Dímero-D no plasma indica
ausência de trombo ? (Valor preditivo negativo)
Incidência de TVP / TEP (TEV)
USA: 217.000 pacientes/ ano
0,79 TVP/ 1000 hab./ano (Gillow)
0,51 TEP/ 1000 hab./ano
Merli GJ. Low-molecular-weght heparins versus unfractionated heparin in the treatment of deep vein
thrombosis and pulmonary embolism.Am J Phys Med Rehabil 2000 set-oct;79(5 Suppl):S9-16.
Jefferson Medical College,Thomas Jefferson University Hospital, USA.
BRASIL,
0,4 TVP/ 1000 hab./ano (Maffei e Castiglio)
2% de Insuficiência Venosa Crônica –
complicação de TVP.
XXI Congresso Brasileiro de Cirurgia.São Paulo-set/95
Dados Demográficos - EUA
Tromboembolismo Venoso – TEV (TVP- EP) 1,2
100.000 - 300.000 casos/ano
300.000 - 600.000 internações/ano.
50.000 óbitos/ano.
Aproximadamente 75% dos pacientes que se
apresentam com suspeita de Tromboembolismo
Venoso (TEV) não têm a doença3
1Hirsh,
J. et al., Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, Circulation, 1996; 93:2212-45.
al , The epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism. Armonk: Futura, 1996; 3-20.
3Perrier, A. et al., Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients, Lancet, 1999; 353: 190-195.
2Carter,C.et
Etiopatogenia - TEV
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D-Dímero - Doença Tromboembólica
Tabela - Fatores de risco para tromboembolismo venoso
•Idade maior que 40 anos
•Historia anterior de tromboembolismo
•Cirurgia que precisou de mais de 30 minutos de anestesia
•Imobilização prolongada
•Acidente vascular cerebral
•Insuficiência cardíaca congestiva
•Câncer
•Fratura de pelve, fêmur ou tíbia
•Gravidez ou parto recente
•Terapêutica com estrógenos
•Doença inflamatória intestinal
•Trombofilia genética ou adquirida
•Deficiência de antitrombina
•Deficiência de Proteína C
•Deficiência de proteína S
•Mutação de protrombina G20210A
•Fator V de Leiden
•Anticorpos anticardiolipina
•Anticoagulante lúpico
Tabela 1. Risk Factors for Venous Thromboembolism.
From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
D-Dímero - Doença Tromboembólica
Características demográficas e clínicas dos pacientes
Dímero-D
grupo
controle
(N=566)
(N=530)
Idade ( média) em anos
58.6
58.3
Duração sintomas - dias
7.8
7.9
Sexo – M / F
248/318
212/318
Clinicamente provável/clinicamente
improvável
317/249
284/246
102( 18.0)
100 (18.9)
51(9.0)
46(8.7
82( 14.5)
75(14.2)
Caracteristicas
Antecedente de trombose venosa
% de pacientes com Câncer
Cirurgia ou imobilização
•
From: Wells: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1227-1235
D-Dímero - Doença Tromboembólica
Regras para avaliar a probabilidade de tromboembolismo
Fatores de risco
Pontos
Sinais e sintomas de TVP
3.0
Trombose venosa é clinicamente mais possível que outro diagnóstico alternativo
3.0
Freqüência cardíaca maior que 100 bpm
1.5
Imobilização ou cirurgia nas últimas 4 semanas
1.5
Trombose ou embolia pulmonar anterior
1.5
Hemoptise
1.0
Câncer – tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo
1.0
Probabilidade clinica
Baixa
Intermediaria
Alta
Menor que 2.0
2.0-6.0
Maior que 6.0
Tabela 2. Rules for Predicting the Probability of Embolism.
From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
D-Dímero - Doença Tromboembólica
Suspeita TVP
Teste pré-clinico de probabilidade de TVP
Baixa-moderada
Alta
Realizar Dímero-D
Realizar Exame de
Imagem
-
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Exclusão TVP
Exclusão TVP
Confirmação TVP
Seleção do Ensaio de Dímero-D
• 1 em 1000 pacientes estudados irão morrer
devido a TEP recorrente, para cada 2% de
descréscimo na sensibilidade
• Isto é resultado da ausência de terapia
anticoagulante
• Para excluir a TEP com segurança, a
sensibilidade deve se aproximar de 100%
Kruip et Al, Arch Intern Med 162, july 22, 2002:1631-1635
Dímero-D: performance no evento
trombótico agudo
publicaçoes pacientes
TVP
ELISA clássico
Vidas-DD
Latex
Simplired
sensibilidade especificidade
VPN
n
(%)
(%)
(%)
1
4
1
2
1337
785
733
1108
97
98
83
85
35
41
68
71
96
98
92
92
2
2
1
3
1
1579
639
364
1317
386
98
100
92
87
100
43
44
55
68
35
98
100
89
96
100
TEP
ELISA clássica
Vidas-DD
Latex
Simplired
Liatest
Perrier and Bounameaux. Thromb Haemost 2001
D-Dímero - Doença Tromboembólica
ELISA
Valor Preditivo Negativo [NV/(NV+FN)]
> 98,6%
Sensibilidade [PV/(PV+FN)]
97,1%
Especificidade Negativa (D-Dímero Negativo/NV)
48,2%
ELISA= enzyme-linked immunosorbent assay
Aumento de D-Dímero: - Idade avançada
- Gravidez
- Traumas
- Pós-operatório
- Estados Inflamatórios
- Câncer
Estratégia Diagnóstica com Dímero-D
A principal indicação validada clinicamente para o D-dimer é
a EXCLUSÃO da Trombose em
conjunto com o modelo de
avaliação da probabilidade
pré-teste.
Trombose
• Processo resultante da iniciação e propagação
inadequadas do mecanismo hemostático
• Tríade de Virchow:
lesão da parede vascular
estase sangüínea
alteração dos componentes do sangue ou
hipercoagulabilidade
TROMBOFILIA
• Alterações hereditárias ou
adquiridas do sistema hemostático
que resultam em risco aumentado
de trombose
TROMBOFILIA HEREDITÁRIA
• distúrbio genético que predispõe
ao desenvolvimento da trombose
• indivíduos jovens
• história familiar de trombose
Trombofilias Hereditárias ou
Hipercoagulabilidade Primária
• Redução das proteínas anti-trombóticas:
Deficiência de AT
Deficiência de PC
Deficiência de PS
• Aumento das proteínas protrombóticas:
Fator V Leiden
Mutação G20210A do gene da protrombina
Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII
e FVW
Quais metodologias usar na investigação do
risco trombótico?
Ensaios baseados no fenótipo
•
Funcionais = Atividade
– Coagulométricos
– Cromogênicos
•
Imunológicos = Antigênicos
–
–
–
–
–
ELISA
Imunoeletroforese
Turbidimetria
Nefelometria
Radio imunoensaio
Ensaios baseados no genótipo
•
•
Análise do DNA por Biologia Molecular
Discriminar de forma clara portadores e não
portadores das mutações
Cromogênico X Coagulométrico
•
CROMOGÊNICOS:
- mais específicos
- maior precisão e exatidão
- menos susceptíveis a variáveis pré-analíticas
•
COAGULOMÉTRICOS
- mais rápidos, menor custo = baseiam-se na formação do coágulo de
fibrina e são detectados fotometricamente pelos coagulômetros
- sujeitos a interferências de outros fatores da coagulação, heparina,
warfarina, outros anticoagulantes, ACL ou inibidor
•
Para ambos os ensaios = rotina automatizada
RPCA - risco genético e adquirido
Risco genético
FV Leiden (FV:Q506): uma transição G®A no nucleotídeo 1691 do
gene, levando a uma substituição de arginina (R) por glutamina (Q) no
amino ácido 506 da proteína.
FV Hong Kong (FV:R306G)
FV Cambrigde (FV:R306T)
Risco Adquirido
Cirurgia, Gravidez, Uso Contraceptivo Oral (pílula/ patch)
A RPCA na ausência da mutação do FVL é também
associada a aumento de risco de trombose venosa
Protrombina Mutante G20210A
30% MAIS PROTROMBINA
Hiperprotrombinemia
Maior capacidade de gerar trombina Trombose
“GANHO DE FUNÇÃO”
• Estudo funcional da protrombina não se aplica
• Estudo da mutação é o indicado
Freqüência de Trombofilia Hereditária em
Indivíduos saudáveis, não selecionados e
pacientes selecionados com trombose venosa
Trombofilia
Hereditária
Deficiência de
Proteína C
Deficiência de
proteína S
Deficiência de
Anitrombina tipo I
Fator V Leiden
G20210A Mutação
genética da
protrombina
Saudáveis
o
No
%
15.070 0,2 - 0,4
Não Selec. Selecion.
o
o
No
%
No %
2.008
3,7
767
4,8
-
-
2.008
2,3
649
4,3
9.669
0,02
2.008
1,9
649
4,3
16.150
4,8
1.142
18,8
162
40
11.932
2,7
2.884
7,1
551
16
Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No 16. 2001
Prevalência dos portadores da
mutação FVR506Q no Brasil
Grupo étnico
Nº
FVQ506
%
Caucasianos
152
4
2,6
Africanos
Asiáticos
97
40
0
0
0
0
Indígenas
151
1
0,6
Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999
Condições clínicas associadas à
trombose arterial
•
Síndrome do Anticorpo-antifosfolipídio
•
Plaquetopenia induzida pela heparina
•
Transplante renal
•
Trombofilia hereditária
•
Hiper-homocisteinemia
•
Catetetrização arterial
•
Doenças mielo-proliferativas
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
• Tromboses arteriais e /ou venosas;
• Complicações obstétricas
• Presença de anticorpos antifosfolípides
Diagnósticos de SAF
– Anticoagulante lúpico
– Anticardiolipina IgG, IgM ou IgA
– Antifosfatidilserina
– Anti beta 2 glicoproteína 1
– Antiprotrombina
Lopez LR, et all: Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial trhombosis in
patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol. 2004 Jan; 121(1):142-9
OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fibrinogênio ou disfibrinogenemias
F VII
F VIII
F IX
F XI
Plasminogênio
Deficiência de cofator II da heparina
Aumento do PAI-1
Deficiência do tPA e TFPI
Trombomodulina anormal
Prevalence of thrombophilia in 444 patients with thrombosis
clinical suspicion studied in Albert Einstein Hospital.
João Carlos C. Guerra, MD,Valdir F. Aranda, PhD, Claudio A. Mendes, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Nydia S. Bacal, MD Marjorie P. Colombini,
MD, Jacyr Pasternak, MD, Roberta Sitnik, PhD, Claudia H. Graça, PhD and João Renato R. Pinho, MD. Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert
Einstein. Departament of clinical Pathology- Hematology / Coagulation Sector, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil.
General Results
Tests
Factor V Leiden
Prothrombin
Protein S
Protein C
Antithrombin
Anti-Cardiolipin
Lupus Anticoagulant
Homocistein
Qt
439
444
307
297
319
183
205
218
no
alterations
407
419
231
264
311
156
202
211
alterations
32
25
76
33
8
27
3
7
masc.
7,2%
5,6%
24,7%
11,1%
2,5%
14,7%
1,4%
3,2%
fem.
10
8
26
16
6
14
2
5
22
17
50
17
2
13
1
2
Thrombosis
artherial
venous
5
2
7
2
2
7
1
1
21
18
34
15
3
15
2
4
%
81%
80%
54%
52%
63%
81%
100%
71%
no
thromb.
6
5
35
16
3
5
0
2
Statistical analysis : X test of Pearson or Fisher exact test
Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,
Supplement, 2005
Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract
abstract 4088.
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
DISCUSSÃO / CONCLUSÃO
•
Patientes com suspeita clínica de trombose:
– Fator V de Leiden
7.2 %
– Mutação da Protrombina
5.6 %
• Similares a dados de literatura.
•
Este estudo mostrou alta prevalência de deficiência de
proteina C ( 11.1%) and S ( 24,7%), quando comparados com
dados de literatura.
•
Muitos exames foram solicitados inadequadamente na fase aguda da doença ou durante o uso de
anticoagulante oral.
Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,
Supplement, 2005
Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract
abstract 4088.
Critérios para indicar investigação
de trombofilia
(como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS)
• Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro
episódio de trombose venosa “idiopática”.
• História familiar de trombose.
• Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas,
SNC).
• Necrose de pele induzida por uso de AVK.
• Flebite superficial recalcitrante.
• Pacientes com TRM ?
Investigação de Trombofilia
( PERFIL TROMBOSE- HIAE )
• Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou
Resistência a proteína C Ativada.
• Mutação G20210 do gene da protrombina.
• Dosagem de Homocisteína.
• Pesquisa de anticoagulante lúpico /
anticardiolipina.
• Dosagem de Antitrombina.
• Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.
Quando investigar?
Realizar os testes no mínimo após 3 - 6 meses do
episódio agudo
Ensaios moleculares não sofrem interferência nem do
momento e nem do tratamento
Na ausência de anticoagulação: 02 semanas após a
descontinuidade da anticoagulação oral e 02 dias para
heparina
ANTICOAGULANTES
•
HEPARINA NÃO FRACIONADA
Liquemine
Heparina Hep-Lock
•
HBPM
Enoxaparina Sódica
Nadroparina Cálcica
Dalteparina
•
Clexane
Fraxiparina
Fragmin
ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)
Warfarina
Fenprocumon
Fenindiona
Marevan
Marcoumar
Dindevan
Controle Laboratorial da Heparinização
Testes globais
HNF
Tempo de Coagulação - T C
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A
Tempo de Coagulação Ativado - T C A
Tempo de Trombina - T T
Teste específico
Atividade anti-fator Xa - anti Xa
Obesidade mórbida
Gestação
Insuficiência renal
HBPM
Esquema de Heparinização
Heparina Não Fracionada
infusão 1.000 U / h
bolus
5.000
Tempo (dias)
0
1
2
3
4
5
6
7
TTPA
TTPA entre 2,0 e 2,5
Anti Fator Xa = 0,3 a 0,7 U / ml anti fator Xa (teste cromogênico)
Esquema de Heparinização
Heparina de Baixo Peso Molecular
100 U antiXa / Kg
0
1
2
3
4
5
Tempo (dias)
3
4
5
Tempo (dias)
4 horas = 0,6 a 1,0 U anti Xa / ml
150 a 200 U antiXa / Kg
0
1
2
4 horas = 1,0 a 2,0 U anti Xa / ml
1 mg Enoxaparina = 100 U
Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in
acutely ill medical patients (n = 4669 patients).
MetaMeta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n=4669 patients).
patients). (Mismetti
(Mismetti P et al.
Thromb Haemost.
Haemost. 2000;83:14–
2000;83:14–19.)
TRATAMENTO COM HNF
•
Quando complicações hemorrágicas:( TTPa )
Suspenção da medicação
Sulfato de Protamina: 1 mg neutraliza 100 U HNF
Não há estudos suficientes que definam a utilidade da
protamina para neutralizar o efeito HBPM
Casos extremos:
Reposição de fatores da coagulação – PFC, Criopreciptado ?
Medicações a base de fator recombinante ?
Problemas no Controle da Heparinização
Momento da coleta
Tempo até a realização do TTPA
Reagentes pouco sensíveis
Variações nos lotes de heparina
Resposta individual
Nível de anti-trombina III
3
"
. 456
555 7$ "
$8
N ,.4,. * $ ! ,* 0$
4,!
*
Vitamin K
Antagonism
of
Vitamin K
VII
IX
X
II
Warfarin
Synthesis of
Non
Functional
Coagulation
Factors
Drogas Anti-vitamina K
Droga
Nome
Comercial
Pico de
ação
Desaparecimento
Warfarina
Marevan
24 a 36 h
3a5d
Fenindiona
Dindevan
24 a 48 h
5d
Fenprocumon
Marcoumar 24 a 48 h
7d
CÁLCULO DO RNI
(
TP doente
TP normal
ISI
)
= RNI
Exemplo:
TP doente = 23,4 s
TP normal = 14,8 s
ISI
= 1,12
(
29,4
14,8
1,12
)
=
1,12
1,98
=
2,15
AVK
Heparina
0
1
2
3
4
5
6
TTPA
1,0 2,40
2,30
2,29 2,35
RNI
1,0 1,10
1,60
1,80 1,95
Plaquetas
250.000
7
230.000
8
9 10 11 12 13 14 15
1,30
2,28
2,36
2,40
NÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃO
Indicação
RNI Alvo
Faixa
Trombose Venosa
Embolia Pulmonar
2,5
2a3
Trombose Arterial
2,5
2a3
Cardiopatia
2,5
2a3
Próteses Valvares
Mecânicas
3,0
2a4
Resistência à Anticoagulação Oral
Identificação
Ausência de prolongamento do TP
Irregularidade no prolongamento do
TP
Causas possíveis
Não aderência
Erro Laboratorial
Drogas Concomitantes
Dieta rica em Vitamina K
Resistência Verdadeira
Hulse ML. Pharmacotherapy 1996;16:1009-17
N ,.4,. * 0R*&. $
-$
9
TRATAMENTO COM AVK
• Quando complicações hemorrágicas (intoxicação
cumarínica – INR > 5,0):
Suspenção da medicação
Reposição de Vit. K
Medicações recombinantes:
Complexo protrombínico e FVIIa
Reposição de fatores da coagulação – PFC
&
*-
-Altos índices de eficacia e segurança
-Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante
-Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica
-Não necessite de controle laboratorial
-Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral
-Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro
-Livre de efeitos secundários
-Mínimas interações alimentares ou com outras drogas
-Relacão custo/beneficio adequado
-
FIBRINOLÍTICOS
•
ESTREPTOQUINASE
•
RETEPLASE
•
LONOTEPLASE
•
SARUPLASE
•
STAPHYLOPLASE
Streptase
•
•
UROQUINASE
ALTEPLASE
Actilyse
•
TENECTEPLASE
FIBRINOLÍTICOS – ALTERAÇÃO LABORATORIAL
Tempo de Trombina
Fibrinogênio
TS
Plasminogênio
PDF / Dímero - D
Fator V
Plasmina
Alfa 2 Antiplasmina
PAI- 1
Tempo de Lise de Euglobulina
Fibronectina
Fibrinopéptide A
Alfa 1 Antitripsina
Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American Association for
Clinical Chemistry. 1995 April; 4: 596 - 597.
ANTIFIBRINOLÍTICOS
• ÁCIDO AMINOCAPRÓICO
Ipsilon
• ÁCIDO TRANEXÂMICO
Transamin
• APROTININA
Trasylol
ANTIFIBRINOLÍTICOS – ALTERAÇÃO LABORATORIAL
TS
Alfa 1 Antitripsina
Atividade da Plasmina
Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American
Association for Clinical Chemistry. 1995 April; 4: 22 - 23.
PERFIL FIBRINÓLISE
-
D – dímero quantitativo
-
Alfa 2 - antiplasmina
-
Inibidor do Ativador do Plasminogênio: PAI - 1
-
Plasminogênio Funcional
-
Ativador Tecidual do Plasminogênio: t-PA
EXAMES DE COAGULAÇÃO
•
a qualidade da amostra é de grande importância
variáveis pré-analíticas
impedir as
•
Amostra = plasma citratado a 3.2%
•
A coleta inapropriada pode ativar a coagulação interferindo
com a mensuração dos níveis dos fatores da coagulação
ensaios específicos
•
Atenção a contaminação das amostras com heparina
interferência nos ensaios coagulométricos
OBRIGADO
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clí
Clínicanica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
[email protected]