Pobierz plik - Nexter Sp. z oo

Transcription

Alergologia
Współczesna
kwartalnik
dla lekarzy
alergologów
wydanie
specjalne
Problemy alergologii stosowanej
Katowice
VI - 2003
2 (13)
Alergologia Współczesna nr 2 (13)
Spis treści
OD REDAKCJI
prof. dr hab. med.
K. Jahnz–Różyk
Od redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . str. 1
prof. dr hab. med.
M. Jutel
Immunoterapia swoista
– gdzie jesteśmy
i dokąd zmierzamy . . . . . . . . . . str. 2
dr med. E. Bogacka
Immunoterapia chorób
alergicznych oczu . . . . . . . . . . . . str. 8
Szanowni Państwo!
W dniach 25-28. 06. 2003 roku odbędzie się w Warszawie VIII.
Międzynarodowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Znacząca
część wykładów i przedstawianych prac będzie odnosiła się do zagadnień
immunoterapii swoistej. W 13. numerze „Alergologii Współczesnej” chcemy
pokazać, jakie problemy związane są z prowadzeniem leczenia odczulającego w niektórych chorobach alergicznych.
Rozpoczynamy artykułem prof. M. Jutela, który pokazuje, jak kształtowały
się na przestrzeni czasu poglądy na swoistą immunoterapię i jaka będzie jej
przyszłość. Doktor E. Bogacka przedstawi Państwu problemy immunoterapii w alergii oka. Praktyka lekarska wskazuje, iż najbardziej dyskusyjne są
efekty immunoterapii w zespole atopowego zapalenia skóry. Tym bardziej
interesujące są więc wyniki ankiety przeprowadzonej wśród lekarzy odczulających w ZAZS i komentarz doc. M. Operacz.
Kontynuujemy temat donosowych prób prowokacyjnych w alergologii
– w III. części swojej pracy (poprzednie wydrukowano w numerze 11. i 12.
Immunoterapia swoista
w zespole atopowego zapalenia skóry – wyniki badania
ankietowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 12
dr hab. med.
M. Czarnecka-Operacz
Immunoterapia swoista w zespole atopowego zapalenia skóry
– komentarz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 14
dr med. T. Targowski
Monoklonalne przeciwciała
rhu-MAB przeciwko ludzkiej
immunoglobulinie E
- nowa broń w walce
z objawami alergii . . . . . . . . . . . . str. 18
dr med. K. Kowal
Rola receptorów scavenger
w immunoterapii . . . . . . . . . . . str. 23
dr hab. med. A. Emeryk
Test prowokacji nosowej w praktyce alergologicznej . . . . . . . . . . .str. 25
dr M. Kupczyk, dr A. Zawodnik
prof. dr hab. med. P.Kuna
Testy skórne w praktyce – nowe
techniki wykonania . . . . . . . . . str. 35
dr med. J. Nizio-Mąsior
Czy wiecie, że . . . . . . . . . . . . . . . . str. 37
„Alergologii Współczesnej”) doc. A. Emeryk omawia tym razem praktyczne
aspekty interpretacji wyników badań. W artykule dr T. Targowskiego spróbujemy odpowiedzieć na pytanie, czy przeciwciała przeciwko IgE będą leczeniem uzupełniającym swoistą immunoterapię. Interesująca jest także praca
dr K. Kowala na temat roli receptora scavenger w immunoterapii. O nowych
technikach wykonania testów skórnych mówi artykuł dr M. Kupczyka i wsp.,
a ciekawostki alergologiczne przygotowała dla Państwa dr J. Nizio-Mąsior.
Życzymy miłej lektury 13. numeru naszego pisma.
Prof. Karina Jahnz-Różyk
Redaktor Naczelna
Wydawca:
NEXTER Sp. z o. o.
ul Jordana 7b
40-056 Katowice
tel. (0-32) 251-43-19
257-13-01
251-54-19
fax (0-32) 251-41-13
http//www.nexter.pl
e-mail: [email protected]
NEXTER Sp. z o. o.
jest autoryzowanym
dystrybutorem firmy
Allergopharma
Skład, redakcja techniczna, korekta:
ARTIS, tel. 0502 404 765
e-mail:
artis@poczta. onet. pl
Druk:
Drukarnia TriadaPress
K-ce, ul. Gliwicka 224
tel. (032) 254 17 90
ISSN 1507 – 6898
Marek Jutel
Katedra i Klinika
Chorób Wewnętrznych
i Alergologii
Akademii Medycznej we
Wrocławiu
Strona 2
Swoista immunoterapia – gdzie jesteśmy
i dokąd zmierzamy
Rozwój swoistej immunoterapii
Proces prowadzący do rozwoju SIT
był stopniowy, często przypadkowy
i oparty na błędnych przesłankach. We
współczesnym rozumieniu swoista immunoterapia alergenowa (SIT) polega
na podawaniu stopniowo wzrastających
dawek szczepionki osobie uczulonej, aż
do osiągnięcia dawki, która zapewnia
złagodzenie objawów przy ponownej
ekspozycji na dany alergen. Dzisiaj wiadomo także, że działanie SIT polega na
przywróceniu prawidłowej odpowiedzi
immunologicznej. A zatem jest ona jedyną formą leczenia, która może wpływać na naturalny przebieg choroby.
Jakkolwiek SIT została wprowadzona
do lecznictwa przez Noona i Freeman’a ponad 90 lat temu i jej ogólne za-
sady nie zmieniły się do dziś, jednak jej
idea dojrzewała bardzo powoli od połowy XVIII wieku. W pierwszym okresie
opierano się na zdobyczach mikrobiologii i poznaniu mechanizmów immunologicznych związanych z odpowiedzią immunologiczną na mikroby. Od
początku XX. wieku immunoterapia
jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej, pomimo że nie dysponowano
racjonalnymi przesłankami potwierdzającymi skuteczność SIT i wyjaśniającymi
na poziomie molekularnym jej mechanizmy. Od połowy XX. wieku rozpoczął się okres racjonalnej immunoterapii
w oparciu o intensywnie prowadzone
badania kliniczne nad skutecznością kliniczną SIT i jej mechanizmami.
Zastosowanie SIT przez Noon’a
Freeman’a w 1911 roku opierało się na
dwóch przesłankach. Po pierwsze, dzięki badaniom Wyman’a Blackley’a poznano czynniki etiologiczne wywołujące
pyłkowicę – alergen. Ponadto od pewnego czasu opierając się na badaniach
Pasteura i von Behringa prowadzono
skuteczną immunizację zabezpieczającą
przed wścieklizną, błonicą czy tężcem.
Jak to często w nauce bywa, pierwsze
koncepcje okazały się błędne. Planując
swoje badania Dunbar przyjął przez analogię do immunologii infekcji, że objawy pyłkowicy są związane z działaniem
toksyny pyłkowej. Dlatego też stosował bierną immunizację chorych z pyłkowicą za pomocą surowicy końskiej
od zwierząt immunizowanych pyłkiem
traw. Obecnie wiemy, jak błędne były
to założenia. Na szczęście Noon i Freeman wyciągnęli wnioski z niepowodzeń Dunbara i rozpoczęli badania nad
czynną immunizacją za pomocą pyłków
traw. Nie sposób nie wspomnieć także
o badaniach pracującego we Francji lekarza pochodzenia rosyjskiego Michaiła
Besredki, który prowadził badania nad
desensytyzacją, czyli szybkim odczulaniem zwierząt, u których występowała reakcja anafilaktyczna po kontakcie
z antygenem, za pomocą jego maksymalnie tolerowanych dawek. Połączenie
tych osiągnięć doprowadziło do narodzin swoistej immunoterapii alergenowej, która – jakkolwiek stale udoskonalana – jest stosowana do dziś. Jednakże
w czasie pierwszych kilkudziesięciu lat
od wprowadzenia SIT brakowało kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających skuteczność tej formy leczenia. Stopniowo metodą empiryczną, dokonując wielu prób i popełniając błędy,
wypracowywano skuteczne i bezpieczne schematy podawania szczepionek
i ustalano wskazania dla SIT w kontekście empirycznym – na zasadzie odpowiedzi na terapię w zależności od rodzaju schorzenia alergicznego i/lub aler-
genu użytego do odczulania. Jednakże
niektóre parametry, jak np. optymalny
czas trwania SIT, nie zostały ostatecznie
określone do dnia dzisiejszego. Obecnie
zaleca się prowadzenie SIT przez 3-5
lat, jednak decyzja o zaprzestaniu terapii
powinna być podejmowana w oparciu
o indywidualną analizę każdego pacjenta. Pierwsze kontrolowane badanie potwierdzające kliniczną skuteczność SIT
zostało opublikowane dopiero w roku
1949 przez Bruun’a. W pierwszym okresie większość badań nie była prowadzona z zastosowaniem podwójnie ślepej
próby i placebo. W wielu pracach badane grupy nie były zdefiniowane. Autorzy
często przedstawiali dane w odniesieniu
do schorzenia alergicznego, nie rozróżniając poszczególnych alergenów, nie
biorąc pod uwagę, że SIT jest alergenowo swoista. Z czasem wprowadzono
jako standard oceny skutecznści SIT badania randomizowane z podwójnie ślepą
próbą i placebo. Ponadto stopniowe poznanie mechanizmów SIT oraz rozwój
technik immunologicznych umożliwiły
stopniowe zastosowanie laboratoryjnych parametrów oceny skuteczności
SIT w postaci oceny stężenia swoistych
przeciwciał IgE, IgG, testu uwalniania
histaminy z bazofilów itp. Jednak należy
wyraźnie podkreślić, że do chwili obecnej poza oceną kliniczną, w tym próbami prowokacyjnymi, nie dysponujemy
żadnymi parametrami laboratoryjnymi
pozwalającymi na pewną ocenę skuteczności SIT. Powoduje to liczne komplikacje przy prowadzeniu badań klinicznych. Obecnie dysponujemy dość licznymi, wiarygodnymi, kontrolowanymi
badaniami klinicznymi, które wykazały
skuteczność SIT w leczeniu alergicznego
nieżytu nosa i spojówek, astmy atopowej oraz alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Ukoronowaniem wysiłków
zmierzających do uczynienia swoistej
immunoterapii powszechnie akceptowaną formą leczenia było wydanie pod patronatem Światowej Organizacji Zdrowia
konsensusu dotyczącego SIT. Zawarto
w nim następujące stwierdzenia nt. SIT:
1. SIT powinna być stosowana w skojarzeniu z wszystkimi dostępnymi
formami terapii chorób alergicznych
w celu złagodzenia objawów alergii
w maksymalnym możliwym zakresie.
2. Uzasadnienie dla podjęcia SIT opiera
się na analizie możliwości kontrolowania objawów za pomocą leczenia
farmakologicznego, dawki oraz rodzaju wymaganych farmaceutyków
oraz możliwości unikania ekspozycji
na alergen.
3. SIT jest wskazana u pacjentów, u których wykazano IgE-zależne podłoże reakcji na istotne alergeny. Ponieważ odpowiedź na SIT jest alergenowo-swoista,
nie powinny być stosowane mieszaniny
alergenów nie mające związku z uczuleniem danego pacjenta.
4. Główne czynniki, które decydują
o skuteczności SIT obejmują prawidłową diagnostykę alergii i ustalenie
wskazań, zapewnienie współpracy
ze strony pacjenta (z reguły poniżej
50%), zastosowanie odpowiedniej,
wysokiej jakości szczepionki, stosowanie odpowiednio wysokiej dawki
podtrzymującej szczepionki.
5. Droga podania szczepionki oraz czas
prowadzenia terapii mają istotne znaczenie dla skuteczności SIT.
6. Wskazania do prowadzenia SIT powinny być ustalane przez lekarzy wykształconych w dziedzinie alergologii.
Specjaliści powinni kierować się znajomością lokalnie występujących alergenów, na które pacjent jest narażony w środowisku domowym i miejscu pracy.
7. Szczepionki powinny być podawane
pod nadzorem odpowiednio wyszkolonych lekarzy. Optymalny czas trwania SIT nie jest ostatecznie określony.
Zaleca się prowadzenie SIT przez 35 lat, jednak decyzja o zaprzestaniu
terapii powinna być podejmowana
w oparciu o indywidualną analizę
każdego pacjenta.
Obecnie zdajemy sobie także sprawę z konieczności brania pod uwagę
zakładanej strategii SIT w kontekście
leczenia bądź też prewencji schorzeń
alergicznych, oczekiwań na czas trwania tolerancji alergenów po zaprzestaniu SIT. Znacznie lepiej rozumiemy,
że SIT należy traktować z jednej strony
jako terapię, która jest w stanie łagodzić objawy, a z drugiej strony stwarza
ona możliwość zapobiegania rozwojowi tych schorzeń. Może ona zapobiegać
rozwojowi astmy oskrzelowej u chorych
Strona 3
z alergicznym nieżytem nosa oraz pojawieniu się dodatkowo uczulenia na
liczne alergeny. SIT zmniejsza objawy
astmy i zapotrzebowanie na leki. Nie
wykazano jednoznacznego wpływu SIT
na funkcje płuc. Wynika to z analizowania różnych parametrów, np. FEV1, PEF,
które obrazują odmienne aspekty fizjologii układu oddechowego. Ponadto
wykazano, że SIT powoduje obniżenie
nieswoistej nadreaktywności oskrzeli,
jednak wpływ SIT na swoistą nadreaktywność (po prowokacji alergenowej)
jest wyraźnie większy.
Jakość stosowanych szczepionek
ma decydujące znaczenie dla skuteczności SIT i bezpieczeństwa pacjenta.
W początkowym okresie SIT szczepionki były przygotowywane przez lekarzy
z dostępnych w otoczeniu alergenów.
Było to postępowanie nie tylko mało
skuteczne, ale także bardzo niebezpieczne. Obecnie stosowane są ekstrakty standaryzowane pod względem
siły działania, składu alergenowego
i stabilności. Standaryzacja jest określana w jednostkach wagowych ze względu na zawartości głównych alergenów,
oraz jednostkach biologicznych, które są
określane według aktywności biologicznej (testy skórne) lub w testach in vitro
(np. test hamowania RAST, SDS-PAGE,
IgE immunoblotting, CRIE). Najczęściej
stosowane są formy depot szczepionek, w których alergeny są związane
z nośnikiem, np. wodorotlenkiem glinu,
tyrozyną, itp. Mają one tę przewagę,
iż powolniejsze uwalnianie alergenu
zmniejsza występowanie reakcji niepożądanych miejscowych i uogólnionych,
a ponadto działanie alergenu na układ
immunologiczny jest przedłużone. Nie
bez znaczenia jest także immunomodulacyjne działanie nośnika jako adiuwantu. Popularne stały się także ekstrakty
chemicznie zmodyfikowanych alergenów - alergoidy, które charakteryzują
się znacznie mniejszą zdolnością do aktywacji komórek efektorowych na drodze zależnej od IgE, natomiast wpływają na wytwarzanie tolerancji przez układ
immunologiczny.
Uogólnione reakcje anafilaktyczne
stanowią główne ryzyko związane z SIT.
Jednak przy zachowaniu odpowiednich standardów związanych z jakością
szczepionki i warunkami jej podawania, SIT jest postępowaniem stosunkowo bezpiecznym. Większość zgonów
podczas immunoterapii jest związana
z błędami przy jej przeprowadzaniu. Jak
wynika z danych z terenu USA w latach
1985-1993 wykonano ponad 52 miliony
iniekcji alergenowych, w wyniku których wystąpiło 35 zgonów (0,67/milion
iniekcji). Jest to w ujęciu procentowym
wartość znacznie niższa od ilości zgonów związanych z zastosowaniem środków kontrastowych w radiologii (1/75
tys. iniekcji) oraz wartość zbliżona do
odsetka zgonów związanych z iniekcjami penicyliny (0,45/milion iniekcji).
Zalecany czas prowadzenia SIT oraz
utrzymywanie się tolerancji po zaprzestaniu leczenia są nadal zagadnieniami
kontrowersyjnymi. Całkowity czas trwania terapii niezbędny dla utrwalenia
skutecznej tolerancji alergenu jest nadal
nieznany. Decyzja o przerwaniu leczenia powinna zostać podjęta indywidualnie dla każdego pacjenta. Jednak czas
leczenia nie powinien być krótszy niż
Tabela 1. Stosowanie swoistej immunoterapii na świecie
Strona 4
Kraj
Liczba pacjentów na 1 milion
mieszkańców
USA
Unia Europejska (średnio)
Hiszpania
Kraje Skandynawskie
Francja
Niemcy
Wielka Brytania
Szwajcaria
Polska
7200
3 600
9100 (w tym 1,2% VIT)
600 (w tym 32% VIT)
8800
7000
25
3100
?
wg Horak, Expressions, 1999, 11, 6
3-5 lat. Wykazano, ze czas prowadzenia
SIT ma istotne znaczenie dla utrzymania efektu klinicznego SIT po zaprzestaniu leczenia. Hejjaoui stwierdził, że jeśli
czas prowadzenia SIT był krótszy niż 35
miesięcy, to u 65% pacjentów wystąpił pełny nawrót dolegliwości po średnio 16 miesiącach od ostatniej iniekcji.
Natomiast w grupie osób, u których SIT
była prowadzona dłużej niż 35 miesięcy,
tylko u 35 % pacjentów obserwowano
nasilenia objawów astmy.
W dyskusjach na temat celowości
stosowania SIT często podnoszony jest
argument dotyczący wysokich kosztów. Czy SIT jest leczeniem drogim?
Rzeczywiście koszt szczepionek jest wysoki. Należy jednak wziąć pod uwagę
fakt, że SIT może zapobiegać rozwojowi astmy u osób z alergicznym nieżytem
nosa i spojówek. Natomiast koszty leczenia astmy wynoszą w większości krajów
1-2% całkowitych kosztów opieki medycznej. Kumar i wsp. wykazali, że koszt
stosowania SIT w leczeniu alergicznego
nieżytu nosa zwraca się już po ok. 2 latach jej stosowania. Natomiast znamienną poprawę jakości życia można odnotować po pierwszym roku leczenia. Z tego
względu SIT jest szeroko stosowana
w wielu krajach rozwiniętych (tabela 1).
Przyszłość immunoterapii
Znaczny postęp w zrozumieniu mechanizmów nadwrażliwości oraz rozwój technik immunologicznych, który
dokonał się w ostatnich latach, doprowadzą w przyszłości do poważnych
zmian w metodach immunoterapii.
Przez długi czas badania nad mechanizmami swoistej immunoterapii koncentrowały się na ocenie jej wpływu
na syntezę przeciwciał. Jednak supresja
syntezy przeciwciał IgE nie jest głównym mechanizmem tolerancji wytwarzanej podczas SIT, ponieważ pojawia
się ona stosunkowo późno, w wielu
przypadkach jest nieznaczna, a ponadto słabo koreluje z efektem klinicznym
SIT. Podczas SIT występuje zmiana
w zakresie syntezy subklas przeciwciał
IgG – z IgG1 na IgG4. Jednak u większości osób poddanych SIT występuje słaba korelacja pomiędzy syntezą
swoistych przeciwciał IgG, a efektem
klinicznym. Dotyczy to zwłaszcza SIT
z alergenami aeropochodnymi.
Obecnie wiemy, że jej zasadnicze
działanie jest związane z przywróceniem
prawidłowego funkcjonowania mechanizmów obwodowej tolerancji, które występują u zdrowych osób. Podstawową
rolę w tym procesie odgrywają alergenowo swoiste limfocyty T. Zmiana
funkcjonalnego fenotypu swoistych limfocytów T – z charakterystycznego dla
alergii – dominującego typu Th2 w kierunku Th1, następuje poprzez supresję
tych komórek z następową reaktywacją
pod wpływem cytokin obecnych w mi-
krośrodowisku komórkowym. Supresja
alergenowoswoistych limfocytów T pod
wpływem SIT jest związana z aktywacją
alergenowo swoistych limfocytów regulatorowych Treg, do których zaliczane są populacje Tr1 i Th3 wydzielające
IL-10 i TGF beta. Ponieważ wydzielane
przez poszczególne populacje limfocytów cytokiny odgrywają podstawową
rolę w regulacji syntezy immunoglobulin oraz aktywacji komórek efektorowych, immunoterapia może na tej
drodze hamować zarówno humoralny
jak i komórkowy komponent zapalenia
alergicznego. Ostatecznym efektem tych
zjawisk jest zmniejszenie nadreaktywności narządów efektorowych oraz ograniczenie procesów związanych z zapaleniem alergicznym, a w konsekwencji
kliniczna poprawa stanu pacjentów
W najbliższej przyszłości będziemy
dążyć do dalszego udoskonalania obecnie stosowanych metod swoistej immunoterapii, poprzez wprowadzenia lepiej
wystandaryzowanych, wysoko oczyszczonych ekstraktów alergenowych.
Należy pokreślić, że podstawowym pro-
Strona 5
Strona 6
blemem przy standaryzacji naturalnych
ekstraktów alergenowych jest fakt, że są
one nie do końca określonymi mieszaninami różnych alergenów zanieczyszczonymi cząsteczkami białek oraz innymi
substancjami, nie będącymi alergenami.
Będą także stosowane naturalnie występujące izoformy cząsteczek alergenowych, które charakteryzują się osłabieniem zdolności do aktywacji komórek
efektorowych na drodze zależnej od
IgE, natomiast skutecznie wpływają na
wytwarzanie tolerancji przez układ immunologiczny. Coraz powszechniejsze
stanie się także zastosowanie alergenów
otrzymanych metodą rekombinacji DNA.
Obecnie można uzyskać, głównie w komórkach E. coli lub drożdży, ekspresję
wielu powszechnie występujących alergenów, np. roztoczy, pyłków roślin, sierści zwierząt, pleśni, itp. Otrzymane w ten
sposób substancje alergenowe mają dokładnie określony skład i masę głównego alergenu oraz mogą być syntetyzowane w nieograniczonej ilości. Część z nich
posiada ograniczoną zdolność do wiązania ze swoistymi przeciwciałami IgE,
inne cechuje zbliżona do naturalnych
alergenów aktywność mierzona testami
skórnymi, testem RAST i testem transformacji limfocytów T.
W celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa immunoterapii pojawiły się
w ostatnich latach bardzo ciekawe koncepcje manipulacji na różnych poziomach
odpowiedzi immunologicznej. Strategie
te znajdą zastosowanie w leczeniu wielu
chorób, w których patogenezie odgrywają rolę nieprawidłowości w odpowiedzi
limfocytów T na antygen. Można tutaj
wymienić obok chorób alergicznych,
takie schorzenia jak cukrzyca typu pierwszego, stwardnienie rozsiane czy też kolagenozy. W immunoterapii chorób alergicznych podjęto próby zastosowania
wielu metod, z których kilka wydaje się
najbardziej obiecujących. Obejmują one
terapię swoistą ukierunkowaną na limfocyty T z zastosowaniem immunogennych peptydów lub zmodyfikowanych
alergenów oraz terapię plazmidami DNA.
Metody nieswoiste są związane z zastosowaniem adjuwantów, przeciwciał przeciwko IgE i receptorom dla IgE, terapią
cytokinową, inhibicją transkrypcji, terapią
przeciwko cząstkom adhezyjnym, itp.
Immunogenne peptydy, odpowiadające
swoistym epitopom limfocytów T, działają
na limfocyty T powodując ich anergię lub
apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć
komórki, co prowadzi do eliminacji swoistych alergenowo klonów limfocytów T.
Podanie peptydów jest bezpieczne, ponieważ nie aktywują one komórek efektorowych na drodze zależnej od IgE. Ponadto
synteza peptydów jest łatwa i tania w porównaniu z rekombinowanymi alergenami. Obecnie dysponujemy wynikami kilku
badań klinicznych dotyczących immunoterapii chorób alergicznych z zastosowaniem
peptydów. Zastosowanie peptydów (znamiennych epitopów) okazało się skuteczne w alergii na sierść i naskórek kota oraz
pyłki ambrozji. Jednak w uczuleniu na te
alergeny istotną rolę odgrywa tylko jeden
główny alergen. Czy zastosowanie peptydów okaże się równie skuteczne w nadwrażliwości na inne alergeny, np. roztocze,
gdzie występuje kilka istotnych alergenów,
jest nadal niejasne. Ponadto porównanie
skuteczności klasycznej immunoterapii
i terapii peptydowej wypada na niekorzyść
tej ostatniej. Immunoterapia peptydowa
nie jest także pozbawiona niepożądanych
objawów ubocznych. Inna możliwość to
stosowanie bardziej kompletnego zestawu epitopów, uzyskanego drogą trawienia
cząstki alergenu, lub modyfikacja cząstki
alergenu poprzez polimeryzację z glutaraldehydem, formaldehydem, połączenie
z innym polimerem (np. glikol polietylenowy), albo zamiana jednego lub kilku aminokwasów w cząsteczce alergenu poprzez
manipulację na poziomie cDNA.
Ponadto stwierdzono, że doustne podanie dużych dawek antygenów prowadzi do anergii swoistych antygenowo limfocytów. Najbardziej obiecująca
wydaje się terapia doustna w leczeniu
takich schorzeń jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów lub
cukrzyca. Prowadzone są zatem badania
nad skutecznością doustnej immunoterapii w chorobach alergicznych.
Inna metoda polega na zastosowaniu tzw. szczepionek genowych, a więc
wprowadzaniu do organizmu za pomocą odpowiedniego wektora, np. wirusa,
fragmentów DNA kodujących cząsteczki odpowiednich alergenów. W ten
sposób dochodzi do endogennej prezentacji alergenów limfocytom i prze-
strojenia odpowiedzi immunologicznej.
Stwierdzono w modelach eksperymentalnych, że wprowadzenie plazmidów
DNA prowadzi do wzrostu aktywności typu Th1 i zmniejszenia aktywności typu Th2. Mechanizm tego zjawiska
jest związany z endogenną prezentacją alergenów, a także naturą plazmidów DNA działających jako adjuwanty.
Stwierdzono, że sekwencje plazmidów
DNA poza regionami kodującymi alergen (np. β-galaktozydaza, antygen Hbs)
promują aktywności limfocytów T typu
Th1. Przypuszcza się, że plazmidy DNA
lokalizują się w komórkach poza chromosomami i są prezentowane limfocytom T CD8+, na drodze zależnej od
MHC klasy I. W konsekwencji zostaje
pobudzona synteza IFN-γ, co stymuluje limfocyty typu Th1. Obecnie dysponujemy pierwszymi wynikami badań
na zwierzętach, u których zastosowano
szczepionki genowe z alergenem roztoczowym (Der p 5-DNA), które wykazały korzystnie działanie i doprowadziły
do zmniejszenia zależnej od IgE odpowiedzi alergicznej. Również ta metoda
charakteryzuje się eliminacją ryzyka reakcji uogólnionych zależnych od IgE.
Nieznane jest jednak ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych, np.
reakcji autoagresji.
Terapia przeciwko cząstkom IgE i receptorom dla IgE jest postępowaniem nieswoistym. Zastosowano w praktyce klinicznej
humanizowane przeciwciała mysie przeciwko ludzkim receptorom o wysokim powinowactwie dla IgE (FcεRI) lub fragmentom Fc przeciwciał IgE. Jak wykazali Fahy
i wsp., podanie tych przeciwciał powoduje
gwałtowny spadek IgE w surowicy oraz
znaczne zmniejszenie objawów klinicznych po prowokacji alergenowej. Ponadto
Helm i inni badacze podjęli próby zastosowania fragmentów peptydowych blokujących interakcję pomiędzy IgE i receptorami
dla IgE.
Inną nieswoistą metodą immunomanipulacji jest wprowadzenie do organizmu
substancji czynnych – cytokin o działaniu „antyalergicznym” lub zablokowanie
działania cytokin działających „proaalergicznie”. Podjęto udane próby terapii
interferonem γ, interleukiną 12 i TGF-β.
Ponadto możliwe jest podawanie antagonistów receptorów cytokinowych, jak np.
antagonisty receptora dla interleukiny 1,
czy też rozpuszczalnych receptorów dla
interleukiny 1 i 4, które hamują wystąpienie wczesnej i późnej reakcji alergicznej. Zastosowano także humanizowane
przeciwciała przeciwko cytokinom, np.
interleukinie 5 i TNF-α. Inna metoda to
terapia przeciw cząstkom adhezyjnym.
Stosowane są humanizowane przeciwciała przeciwko cząstkom adhezyjnym oraz
fragmenty peptydowe blokujące interakcję cząstek adhezyjnych.
Możliwa jest także genetyczna manipulacja na poziomie DNA blokująca
transkrypcję cytokin, mediatorów uwalnianych z komórek efektorowych lub
cząstek adhezyjnych. Okudaira i wsp.
opisali nowy lek immunosupresyjnyOM-01, będący selektywnym inhibitorem transkrypcji, który jest zdolny do
zahamowania syntezy interleukiny 5.
Okazał się on skuteczny w leczeniu
astmy w modelu zwierzęcym. Ponadto
hamowano syntezę poszczególnych
czynników poprzez wprowadzenie oligodezoksynukleotydów
„antysensowych”, które wiążą się z odpowiednimi
fragmentami mRNA i hamują translację.
Bardzo ciekawa propozycja zastosowania tzw. immunoprofilaktyki została
przedstawiona przez Holt’a i wsp., którzy
uważają, że rozwój chorób alergicznych
jest związany z zakłóceniem prawidłowego przesunięcia aktywności limfocytów T z typu Th2 w kierunku Th1, zachodzącego około 12-24 miesiąca życia.
W związku z tą obserwacją, u dzieci
szczególnie predysponowanych wskazana byłaby immunoprofilaktyka, zastosowana właśnie w tym okresie życia.
Miałaby ona polegać na podawaniu odpowiednich alergenów połączonych z adjuwantami, które działając za pośrednictwem komórek prezentujących antygen
oraz interleukiny 12 promują aktywność
typu Th1 i syntezę przeciwciał IgG.
W obecnej chwili brakuje dostatecznych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo wielu z przedstawionych
form immunomanipulacji i trudno jednoznacznie powiedzieć, która z opisanych,
bardzo intrygujących metod, zdobędzie
sobie prawo bytu w praktyce klinicznej.
Należy pamiętać, że są one połączone
z potencjalnym ryzykiem poważnych
niepożądanych objawów. n
Strona 7
Ewa Bogacka
Klinika Chorób
Wewnętrznych
i Alergologii
AM we Wrocławiu
Strona 8
Immunoterapia alergicznych
chorób oczu
Pierwsze wzmianki o alergii oczu pochodzą z 1650 p.n.e. – w tzw. Papirusie
Smitha opisano chorobę „czerwonych
oczu” towarzyszącą nieżytowi nosa.
Pierwsze próby lekarskiego opisu alergii oczu podjął średniowieczny okulista
z Salerno – Grapheus, kojarząc objawy
oczne z nieżytem nosa (oculorhinitis)
[22]. Mimo że od dawna znana, alergia
spojówek nie wzbudza należytego zainteresowania wśród współczesnych okulistów i alergologów. Być może powodem jest nikła szkodliwość kliniczna najczęściej występujących alergii ocznych
– sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia spojówek (Seasonal,
Perennial Allergic Conjunctivitis – SAC,
PAC). Okuliści, którzy zaczęli porządkować dotychczasową wiedzę, rozróżniają
7 obrazów klinicznych alergii oka [6]:
1. Ostre alergiczne zapalenie spojówek (AAC - ang. Acute Allergic
Conjunctivitis),
2. Sezonowe alergiczne zapalenie spojówek (SAC - ang. Seasonal Allergic
Conjunctivitis),
3. Całoroczne alergiczne zapalenie spojówek (PAC - ang. Perennial Allergic
Conjunctivitis),
4. Wiosenne zapalenie rogówki i spojówek
(VKC - ang. Vernal Keratoconjunctivitis),
5. Atopowe zapalenie rogówki i spojówek
(AKC - ang. Atopic Keratoconjunctivitis),
6. Olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek (GPC - ang. Giant Papillary
Conjunctivitis),
7. Kontaktowe zapalenie skóry powiek
i spojówek (ConBC - ang. Contact
Blepharoconjunctivitis).
Pojawiają się doniesienia sugerujące
tło alergiczne w chorobach oczu dotychczas niezwiązanych z zapaleniem
alergicznym – jak zespół suchego oka,
zapalenie twardówki, siatkówki czy
nerwu wzrokowego [3]. Tak więc w najbliższych latach można oczekiwać rozszerzenia powyższej klasyfikacji o nowe
jednostki chorobowe.
Wiedza alergologiczna dotycząca zarówno epidemiologii chorób alergicznych
wzroku, jak i ich leczenia jest skromna,
ponieważ zwykle postrzegano alergiczne
zapalenia spojówek jako objaw towarzyszący alergicznemu nieżytowi nosa.
Dopiero w ostatnich latach pojawiły się
prace oceniające występowanie alergii
wzroku niezależnie od nieżytu nosa.
Badania amerykańskie i angielskie wykazały obecność chorób alergicznych oczu
u 5%-22% Anglików i Amerykanów [3, 5].
Badania Napoli z 2002 roku oceniają,
że u 5-38% Włochów występuje alergia
oczna, z czego 50-60% stanowi SAC,
głównie u dzieci i młodzieży [18].
Również niedostateczna jest wiedza
dotycząca immunoterapii chorób alergicznych oczu. W zaleceniach WHO
z lat 1998 i 1999 wskazania do immunoterapii w rhinoconjunctivitis lub rhinitis
w przebiegu uczulenia na pyłki roślin
czy roztocza są poza dyskusją i posiadają kategorię dowodową A. Nie ma
natomiast ustalonych wskazań do immunoterapii alergicznych chorób oczu
jako oddzielnej jednostki chorobowej
[24]. Tymczasem SAC i VKC mogą na
wiele lat wyprzedzać inne manifestacje narządowe alergii. Dzięki badaniom
Boniniego jest znany procent IgE-zależnych mechanizmów w alergiach
ocznych i wynosi 96% w przypadku SAC, 61% u chorych na PAC, 55%
w VKC i 33% w AKC [4].
Jednakże, aby ustalić wskazania do
immunoterapii, konieczna jest wiedza na
temat jej skuteczności w opanowywaniu
objawów ocznych. Większość prac oceniających skuteczność SIT w rhinoconjunctivitis stosuje punktową skalę obja-
wów, najczęściej sumaryczną (tzw. total
score), gdzie dolegliwości oczne rzadko
są oddzielnie oceniane [1, 24]. Poniżej
przytoczono prace, gdzie score objawów
był oceniany osobno dla oczu, nosa
i oskrzeli a ich wyniki oznaczono odpowiednio jako:
O - objawy oczne, N - nosowe
i A - astmatyczne, w kolejności od
najlepszego do najsłabszego efektu.
Oznaczenie NS (not significant) stosowano w sytuacji, gdy poprawa analizowanego objawu nie różniła się statystycznie od grupy placebo. Ciekawym
rozwiązaniem jest ocena skuteczności
immunoterapii poprzez pomiar ECP
(Eosinophil Cationic Protein) w filmie
łzowym [13] czy obniżenie reaktywno-
ści spojówki po prowokacji alergenowej
dospojówkowej (Specific Conjunctival
Provocation Test - SCPT), zastosowanych przez Giovane i Leonardiego.
Skuteczność immunoterapii w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa
i spojówek w zależności od drogi podania przedstawiono w tabelach: podskórną – tab. 1, podjęzykową – tab. 2
i doustną/donosową – tab. 3.
Wszystkie prace zebrane w tabelach były badaniami z podwójnie ślepą
próbą z kontrolą placebo (doubleblind, placebo-controlled - DBPC).
Panuje powszechna opinia o mniejszej skuteczności SIT w opanowywaniu
objawów ocznych w porównaniu ze
skutecznością w alergicznym nieżycie
Tab. 1 - SIT w rhinoconjunctivitis [1, 8, 9, 12, 16, 24]
Autor
rodzaj uczulenia
Bousquet et al.
pyłki traw
Doltz et al.
pyłki traw
Pastorello et al.
pyłki traw
poprawa objawów N>O i A
Juniper et al.
pyłki ambrozji
poprawa objawów N+O
Drachenberg et al. pyłki traw
ocena skuteczności
poprawa objawów
(total score)
poprawa objawów
(total score)
poprawa objawów O>N>A
Drachenberg et al.
pyłki traw, drzew
i chwastów
poprawa objawów A>N,
O - NS
Wolf et al.
pyłki traw
poprawa objawów N>O
Malling et al.
pyłki brzozy
poprawa objawów O+N
Juniper et al.
pyłek ambrozji
Tab. 2 - SLIT w rhinoconjunctivitis [1, 14, 16, 17, 20, 21]
Autor
rodzaj uczulenia
ocena skuteczności
Passalacqua et al.
roztocza
Sabbah et al.
pyłki traw
Voudras et al.
pyłek oliwki
La Rosa et al.
pyłek parietarii
poprawa objawów
(total score)
poprawa objawów N+O oraz
spadek nadreaktywności
spojówek w teście SCPT
poprawa objawów A>O,
N - NS
poprawa objawów O+N
spadek zużycia leków
w N+O+A
poprawa total score (N+O)
spadek zużycia leków
Papageorgiou-Saxoni
pyłek oliwki
et al.
Malling et al.
pyłki brzozy
Mitsch et al
pyłki roślin, roztocza
Khinchi M.S. et al.
pyłki brzozy
Strona 9
nosa. Na podstawie przedstawionych z pyłków (Aquagen-Alk). Po rocznej imwyników prac w tabelach 1, 2 i 3 wyda- munoterapii stwierdzono istotne obniżeje się, że ten pogląd należy zrewidować. nie ECP w filmie łzowym [13]. Arsovski
Kolejnych dowodów dostarczają bada- oceniał efektywność SIT w otwartej prónia bez procedury DBPC. Schlinzing bie u 24 pacjentów z rhinoconjunctivioceniał skuteczność SIT w zależności tis w przebiegu uczulenia na pyłki traw.
od czasu trwania terapii Pollinexem Skuteczność immunoterapii oceniana
Tab. 3 - immunoterapia doustna (OIT) lub donosowa w rhinoconjunctivitis
[1, 11, 15, 19]
Moller et al.
rodzaj uczulerodzaj SIT
nia
pyłek brzozy
doustna
Giovane et al.
roztocze
Autor
doustna
brak poprawy N+O
poprawa objawów N i O
spadek nadreaktywności
spojówek w teście SCPT
Leonardi et al.
pyłki roślin
donosowa
objawy N+O - NS,
redukcja leków, spadek
nadreaktywności spojówek
w teście SCPT
Pacor M.L. et al.
pyłki traw
donosowa
poprawa N+O
Quatro. Badacz prowadził dwuletnią
immunoterapię podskórną w otwartej
próbie u 24 osób z rhinoconjunctivitis
uczulonych na pyłki traw. Po pierwszym roku immunoterapii zanotował
40% redukcję objawów spojówkowych
i 37% redukcję objawów nieżytu nosa,
Strona 10
ocena skuteczności
po 2 latach immunoterapii – dalszą poprawę objawów ocznych o 11%, a nosowych o 8% [23].
Również pozytywne wyniki SIT
w rhinoconjunctivitis uzyskali badacze
fińscy i macedońscy. Kari oceniał skuteczność SIT w otwartej próbie u pacjentów uczulonych na pyłki roślin.
Po 7 pacjentów z uczuleniem na pyłki
brzozy, tymotki i bylicy było odczulanych przez rok ekstraktem wodnym
była zarówno punktową skalą objawów
– osobno dla nosa i oczu – oraz testem
prowokacyjnym dospojówkowym. Po
roku odczulania stwierdzono istotną redukcję objawów: N>O oraz spadek reaktywności spojówek w teście SCPT [2].
Prace omawiające skuteczność SIT
w chorobach oczu są nieliczne. Do takich należą prace Danek i Fauquerta.
W polskiej pracy, 80 osób z SAC w przebiegu uczulenia na pyłki traw i drzew
poddano SIT szczepionką Allergovit.
W ciągu 3 letniej terapii uzyskano poprawę objawów ocznych u 70% pacjentów
i zanotowano zmniejszanie się objawów
w miarę trwania SIT [7].
Fauquert badał 22 dzieci z VKC.
U dziewięciorga stwierdził uczulenie
na: roztocza (4 osoby), pyłki traw (3
osoby), futro kota (1 osoba) i Alternarię (1 osoba). Uczulenie wykazano
na podstawie dodatnich testów skórnych, sIgE w surowicy i ECP we łzach.
Potwierdzenie alergii oka uzyskano
po wykonaniu dospojówkowego testu
prowokacyjnego. Do immunoterapii zakwalifikowano sześcioro dzieci.
Poprawa kliniczna jaką uzyskano w wyniku odczulania pozwoliła na odstawienie leczenia miejscowego (tzn. głównie
preparatów steroidowych) [10].
Na podstawie powyższego przeglądu
prac widać lukę w wiedzy alergologicznej dotyczącej rozpoznawania i leczenia
alergii ocznej. Potrzebne są dalsze badania immunoterapii w SAC, aby odpowiedzieć na pytanie, czy zapobiega ona
rozwojowi pełnoobjawowej pyłkowicy
u szczepionych osób. Konieczne jest
poprawienie skuteczności w diagnozowaniu PAC, choroby występującej
znacznie częściej niż to wynika z dostępnych statystyk, które opierają się
jedynie na wyniku testów skórnych lub
sIgE we krwi. Tymczasem wiadomo, że
w około 30% PAC występuje jedynie
miejscowa produkcja sIgE, możliwa do
wykrycia we łzach chorego [5]. Nie wiadomo, czy miejscowa produkcja sIgE
poprzedza alergię wielonarządową i czy
jest wskazaniem do immunoterapii klasycznej. Być może w przyszłości alternatywą będzie immunoterapia miejscowa
- dospojówkowa.
Piśmiennictwo
1. ARIA Workshop Report- J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 5, 153s- 161s
2. Arsovski Z. et al.: The effect of specific immunotherapy (SIT) on grass pollen- induced rhinoconjunctivitis. Allergy,
2002, 57, suppl 73, abstr.131.
3. Bogacka E.: Epidemiologia alergicznych chorób oczu. Pol. Merk. Lek 2003 (w druku)
4. Bonini S. i wsp.: Allergic Concjunctivitis. Dev. Ophtalmol., Basel Krater, 1999, 30, 54-61.
5. Buckley RJ.: Allergic eye disease- a clinical challenge. Clin.Exp. Allergy, 1998, 28, suppl 6, 39-43.
6. Czajkowski J. i wsp.: Etiologiczny podział alergicznych chorób oczu w: Alergiczne choroby oczu, red. J.
Czajkowski, Górnicki Wyd. Med. Wrocław, 2003, 69-72.
7. Danek K. et al.: Effectiveness evaluation of the specific immunotherapy in seasonal allergic conjunctivitis. Allergy,
2002, 57, suppl 73, abstr.738.
8. Drachenberg KJ. et al.: Short-course specific Immunotherapy (SIT) adjuvanted by Monophosphoryl Lipid A (MPL).
A multi-centre, double- blind, placebo-controlled study. Poster nr 103, Posters of Allergy Therapeutics of XIX
Congress EAAACI, Lisbon,2000.
9. Drachenberg K.J. et al.: Three-year short- term Specific Immunotherapy (SIT):). A multi-centre, double- blind,
placebo-controlled study with L-Tyrosine-adsorbed Pollen Allergoids. Poster nr 107, Posters of Allergy Therapeutics
of XIX Congress EAAACI, Lisbon,2000.
10. Fauquert J.L. et al.: Allergy in vernal kerato-conjunctivitis in children. All. Clin. Immunol. Int.1997, suppl 4,poster
137.
11. Giovane A.L. et al.: A tree-year double-blind placebo controlled study with specific oral immunotherapy to
Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clin.Exp. Allergy, 1994, 24, 53-59.
12. Juniper E.F. et al.: Polyethylene glycol-modified ragweed pollen extract in rhinoconjunctivitis. J.Allergy Clin.
Immunol. 1985, 75, 578-585.
13. Kari O. et al.: Tear fluid ECP and specific immunotherapy. All. Clin. Immunol. Int.1997, suppl 4, poster 127.
14. Khinchi M.S. et al.: Clinical efficacy of sublingual-swallow and subcutaneous immunotherapy in patients with
allergic rhinoconjunctivitis due to birch pollen. A double –blind, double-dummy placebo-controlled study.
Allergy, 2000, 55,supl 63,24.
15. Leonardi A et al.: Variazioni dei parametri oculari dopo immunoterapia specifica nasale nel trattamento delle
congiuntiviti allergiche. Biol.Ocul. 1994,73,4.
16. Malling H.J.: Clinical efficacy of sublingual- swallow and subcutaneous immunotherapy in patients with allergic
rhinoconjuncitvitis due to birch pollen. Symposium Stallergenes: New Perspectives for Specific immunotherapy,
EAACI 2000, Lisbon, 4-5.
17. Mitsch A. et al.: Spezifische Immunotherapie sublingual applizierbar. TW Padiatrie 1996, 9,11/12, 628-631.
18. Napoli G. i wsp.: Allergic conjunctivitis in young patients: diagnostic and therapeutic perspectives. Allergy, 2002,
57, suppl 73, abstr.737.
19. Pacor M.L. et al.: Efficacia dell’immunotepaia locale nella oculorinite allergica da Graminacee. Giorn.It.Allergol.
Immunol.Clin. 1994, 4, 199-204.
20. Papageorgiou-Saxoni F. et al.: Double blind placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with
standardized olive tree pollen extract in patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive
tree pollen sensitizatrion. Allergy,1977,37,57, suppl,161.
21. Passalacqua G. et al.: Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation
in mite induced rhinoconjuctivitis. Lancet, 1998, 351, 629-632.
22. A Del Prete et al.: A history of allergic oculorhinoconjunctivitis. Allergy, 2002, 57, suppl 73, abstr.1152.
23. Schlinzig E.M.: Short - term immunotherapy with a tyrosine- adsorbed pollen allergois adjuvanted by
monophosphoryl lipid A (MPL) in the practice of an allergologist. Posters of Allergy Therapeutics, XXI Congress of
the EAACI, Naples, 2002, 16-17.
24. WHO Position Paper: Allergen immunotherapy. Allergy, 1998, 44, 53,13-14.
n
Strona 11
Immunoterapia swoista w zespole atopowego zapalenia skóry – wyniki badania
ankietowego
Strona 12
Immunoterapia swoista nie jest powszechnie akceptowaną metodą leczenia pacjentów cierpiących na zespół
atopowego zapalenia skóry (ZASZ).
W praktyce bywa stosowana w starannie wyselekcjonowanych przypadkach.
Pojawiają się również prace naukowe
potwierdzające skuteczność immunoterapii u pacjentów z ZAZS uczulonych na
alergeny powietrznopochodne.
Poprosiliśmy kilku lekarzy praktyków
o podzielenie się swoimi doświadczeniami na temat prowadzenia tej specyficznej grupy pacjentów.
Poniżej podsumowanie wyników ankiety:
1. Jak mogę scharakteryzować odczulanych przeze mnie chorych z ZAZS
(dolna granica wieku u dzieci, obraz
kliniczny - współistnienie alergicznego nieżytu nosa lub astmy oskrzelowej, czas trwania obserwacji przed odczulaniem)?
Odczulana grupa chorych z ZAZS
mieści się w tym samym przedziale wiekowym, co inni pacjenci poddawani
immunoterapii swoistej. Ankietowani lekarze rozpoczynali odczulanie najwcześniej u dzieci w 5-7 r. ż. Obserwowano
również kilka przypadków korzystnego
efektu szczepionki zawierającej roztocza
kurzu domowego u dzieci w wieku 3-5
lat ze współistniejącym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli (dr E. Wawrzyniak).
Prawie wszyscy ankietowani podkreślali konieczność dłuższej – kilkuletniej
(nawet do 10 lat) – obserwacji pacjenta przed rozpoczęciem immunoterapii.
Tylko w jednym przypadku opierano
się na obserwacji trwającej od 2 miesięcy do 1 roku (dr M. Piotrowski).
Niekiedy różnicowano okres obserwacji
dla przypadków ZAZS ze współistniejącymi innymi chorobami alergicznymi
- ok. 1 roku, w odróżnieniu od izolowanego zapalenia skóry - ok. 2 lat (dr hab.
A. Bręborowicz, dr B. Adamczyk).
Zastosowanie immunoterapii rezerwowano dla przypadków ZAZS o średniociężkim lub ciężkim przebiegu.
Przeważnie towarzyszyły im również
objawy alergicznego nieżytu nosa lub
astmy oskrzelowej, chociaż ich współistnienie nie przesądzało o kwalifikacji
do odczulania (dr Z. Sankowski).
2. Co mnie skłoniło do rozważenia immunoterapii swoistej?
a) mało skuteczne leczenie objawowe
b) progresja objawów ze strony innych
narządów
c) efekt profilaktyczny SIT
d) inne.
Najczęściej wskazywano, że o rozpoczęciu immunoterapii przesądził ciężki, nawrotowy przebieg ZAZS ze słabą
odpowiedzią na leczenie objawowe.
Kryterium pomocniczym była progresja
objawów ze strony innych narządów.
3. Na jakich badaniach diagnostycznych
opieram się przy kwalifikacji (testy
skórne, swoiste IgE, inne np. atopowe
testy płatkowe)?
Ankietowani lekarze wskazywali
na testy skórne, poparte oznaczeniem
sIgE w surowicy, zgodne z wywiadem
i obrazem klinicznym. W wybranych
przypadkach uzupełniano diagnostykę
o atopowe testy płatkowe, które jednakże nie są dostępne większości wypowiadających się lekarzy. Niekiedy diagnostykę indywidualizowano, uznając testy
skórne za wystarczające w przypadkach
pyłkowicy i współistniejących objawów ze strony układu oddechowego.
Oznaczenia sIgE wykonywano w przypadku uczulenia na roztocza lub izolowanych zmian skórnych (Dr hab. A.
Bręborowicz).
4. Które alergeny najczęściej włączam do
szczepionki?
Zdecydowana większość ankietowanych podawała roztocza kurzu domowego, nawet jako jedyny alergen
stosowany do immunoterapii swoistej
w ZAZS. Rzadziej stosowane są alergeny
pyłkowe, pod warunkiem wyraźnego nasilenia zmian skórnych w sezonie pylenia,
sporadycznie sierści zwierząt i pleśnie (dr
M. Piotrowski).
5. Jak przebiegała immunoterapia? Czy
zdarzało się zaostrzenie zmian skórnych? Jakie było wówczas moje postępowanie?
Zwracano uwagę, że prowadzenie
immunoterapii w ZAZS jest trudniejsze
niż w innych jednostkach chorobowych.
Tylko lekarze obserwujący pacjentów
przez ok. 10 lat przed SIT nigdy nie
stwierdzili istotnego pogorszenia zmian
skórnych, a występujące zaostrzenia
były podobne jak przed immunoterapią.
Pozostali w pojedynczych przypadkach
obserwowali zaostrzenie zmian skórnych
- głównie w fazie leczenia początkowego. Do ich opanowania wystarczała na
ogół intensyfikacja leczenia objawowego
oraz modyfikacja schematu dawkowania
(powtarzanie dawek, dawki pośrednie,
wydłużenie odstępów). W ciężkich postaciach ZAZS po okresie przerwy i leczenia
farmakologicznego podejmowano kolejną próbę immunoterapii (Dr E. GrubskaSuchanek). Jeżeli zaostrzenia powtarzały się regularnie po kolejnych dawkach
szczepionki lub pogorszenie stanu skóry
utrzymywało się przewlekle, przerywano
immunoterapię (dr hab. A. Bręborowicz,
dr B. Adamczyk).
6. Jak oceniam efekt SIT? Czy zdarzały
się niepowodzenia - gdzie widzę ich
przyczynę?
Przy właściwej kwalifikacji SIT jest na
ogół skuteczna. Efekt nie jest tak spektakularny, jak w innych schorzeniach
alergicznych. Nawet po długotrwałym
odczulaniu sporadycznie dochodzi do
całkowitego ustąpienia zmian skórnych.
Można natomiast oczekiwać długotrwałych remisji, łagodniejszego przebiegu
zaostrzeń, np. zajęcia mniejszego obszaru skóry oraz wyraźnego zmniejszenia
uczucia świądu skóry.
Jako przyczynę niepowodzeń wskazywano przypadki, w których alergeny inhalacyjne nie były jedyną przy-
czyną zmian skórnych, a wpływ na
przebieg choroby miało wiele czynników, np. zapalenie neurogenne, czynniki nieswoiście drażniące (dr hab.
A. Bręborowicz, dr Z. Sankowski).
Zdarzały się również u pacjentów, którzy źle reagowali na wszystkie stosowane metody terapii (dr E. GrubskaSuchanek).
7. Których chorych z ZAZS, moim zdaniem, NIE należy odczulać?
W logicznym związku z odpowiedzią
na pytanie nr 2 wskazywano na pacjentów, u których inne metody leczenia dawały zadowalający efekt. Nie powinno
się odczulać alergenami, dla których nie
wykazano swoistych IgE lub ekspozycja
nie prowadzi do ewidentnego zaostrzenia zmian skórnych. Duże ryzyko niepowodzenia istnieje w przypadku pacjentów uczulonych na wiele alergenów,
zwłaszcza gdy zmiany skórne wywołują
nie tylko alergeny wziewne.
Niektórzy ankietowani nie odczulają pacjentów z izolowanym ZAZS
(dr E. Wawrzyniak) oraz z nasiloną lichenizacją w obrazie zmian skórnych
(dr M. Piotrowski).
Redakcja „Alergologii Współczesnej”
składa podziękowania wszystkim
uczestnikom ankiety:
dr Beacie Adamczyk, Warszawa
dr hab. Annie Bręborowicz, Poznań
dr E. Grubskiej-Suchanek, Gdańsk
dr Mirosławie Kowalskiej, Koszalin
dr Maurycemu Piotrowskiemu, Poznań
dr Zbigniewowi Sankowskiemu,
Koszalin
dr Elżbiecie Wawrzyniak, Gorzów Wlkp.
dr Aleksandrze Wilkowskiej, Gdańsk
oraz pozostałym lekarzom, którzy nie
zgodzili się na ujawnienie nazwiska.
Zapraszamy Państwa serdecznie na naszą stronę internetową:
http:/www.nexter.pl
Strona 13
Magdalena
Czarnecka-Operacz
Katedra i Klinika
Dermatologii
oraz
Ośrodek Diagnostyki
Chorób Alergicznych
Akademia Medyczna
w Poznaniu
Strona 14
Komentarz do wyników badania ankietowego przeprowadzonego na temat zastosowania immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry.
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest
przewlekłym i nawrotowym schorzeniem zapalnym należącym do grupy
chorób atopowych, które do chwili
obecnej pozostaje dla nas niezwykle
trudnym problemem klinicznym. Już
sama nazwa, jak i podziały oraz odmiany tego schorzenia są przedmiotem
wielu dyskusji prowadzonych zarówno
wśród dermatologów jak i alergologów
[1, 2, 3]. Biorąc zaś pod uwagę fakt, że
etiopatogeneza AZS w wielu swoich
aspektach jest niejasna, trudno oczekiwać by leczenie pacjentów cierpiących
na to schorzenie było łatwe i zawsze
skuteczne. Dodatkowo warto pamiętać,
że chorzy na AZS stanowią populację
szczególnie narażoną na rozwój objawów atopii za strony innych narządów
poza skórą (głównie ze strony układu
oddechowego). Wiadomo bowiem, że
u chorych prezentujących izolowane
objawy AZS aż w 60-80% przypadków
uzyskuje się dodatnie wyniki testów prowokacji oskrzelowej [4, 5, 6], co świadczy o utrzymywaniu się minimalnego,
przewlekłego stanu zapalnego w obrębie układu oddechowego w formie „klinicznie niemej”. Jest to niezwykle istotny
element warunkujący całokształt działań
profilaktyczno-leczniczych, jakie powinny zostać podjęte w przypadku chorych
na AZS. Współczesne metody leczenia
obejmują postępowanie prewencyjne,
które praktycznie nie odbiega od zasad
prewencji stosowanej w przypadku
wszystkich chorób atopowych, leczenie
ogólne polegające na stosowaniu leków
przeciwhistaminowych, przeciwzapalnych oraz immunosupresyjnych oraz
terapię miejscową, na którą składają się
preparaty antybiotykowe, glikokortykosteroidowe, leki immunosupresyjne będące inhibitorami kalcyneuryny,
miejscowe środki przeciwświądowe
oraz właściwa pielęgnacja skóry atopowej. Dodatkowymi metodami, które
znalazły zastosowanie w leczeniu AZS,
są fototerapia, balneoterapia, a w wy-
branych przypadkach – psychoterapia, obejmująca zarówno pacjentów
cierpiących na AZS jak i ich rodziny.
Jest to zatem postępowanie wielokierunkowe, wymagające niejednokrotnie współpracy wielospecjalistycznej
i bardzo indywidualnego doboru właściwych metod terapii.
W niektórych przypadkach chorych
na AZS obserwuje się wyraźny związek występowania zaostrzeń stanu zapalnego skóry z ekspozycją na działanie alergenów powietrznopochodnych,
takich jak roztocze kurzu domowego
czy alergeny pyłku roślin. U pacjentów
tych uzyskuje się zwykle dodatnie wyniki skórnych testów punktowych z ww.
alergenami, natomiast w surowicy krwi
stwierdza się wysokie poziomy antygenowo swoistych IgE skierowanych przeciwko alergenom powietrznopochodnym indukującym zaostrzenia stanu zapalnego skóry. Można zatem udowodnić
IgE-zależne podłoże objawów klinicznych i opisani pacjenci stanowią grupę
chorych na AZS, w przypadku których
warto rozważyć zastosowanie immunoterapii swoistej (SIT). Metoda ta, przyjęta i uznana w odniesieniu do alergii na
jady owadów żądlących, alergicznego
nieżytu nosa i wybranych przypadków
astmy oskrzelowej, budzi nadal pewne
wątpliwości w przypadkach chorych
na AZS. Oczywiście racjonalne podstawy do stosowania SIT w AZS są bardzo
jasne, jednak dotychczas istnieje niewiele dobrze udokumentowanych badań
dotyczących tego problemu [7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 14, 15]. W Katedrze i Klinice
Dermatologii oraz Ośrodku Diagnostyki
Chorób Alergicznych AM w Poznaniu
od kilku lat prowadziliśmy badania i obserwacje w zakresie możliwości zastosowania tej metody leczenia w wybranych
przypadkach chorych na AZS [16, 17,
18, 19, 20, 21]. Przeprowadziliśmy też
12-miesięczne badanie w warunkach
próby podwójnie ślepej kontrolowanej placebo (wyniki przygotowywane
są do publikacji), udowadniające skuteczność SIT w wyselekcjonowanych
przypadkach chorych na AZS z dobrze
udokumentowaną IgE-zależną alergią
powietrznopochodną. Jest to zatem metoda stanowiąca skuteczną alternatywę
dla metod klasycznych, które, niestety
nie zawsze są wystarczająco efektywne
u chorych na AZS. Dodatkowo biorąc
pod uwagę fakt, że SIT wpływa na naturalny przebieg schorzenia atopowego
zmniejszając ryzyko rozwoju objawów
alergii ze strony układu oddechowego, warto rozważyć tę metodę terapii
w niektórych, ściśle określonych przypadkach AZS.
Komentując przedstawione tutaj wyniki ankiety przeprowadzonej wśród lekarzy stosujących SIT w terapii AZS, pragnę
zwrócić uwagę na następujące elementy:
1. Ograniczenia wiekowe odnośnie rozpoczynania SIT w przypadkach AZS
nie różnią się od ogólnie przyjętych
zasad, natomiast zależeć mogą dodatkowo od specyfiki ośrodka prowadzącego leczenie.
2. Niektórzy lekarze podkreślali konieczność dłuższej, czasami wieloletniej obserwacji chorych na AZS przed podjęciem decyzji odnośnie włączenia SIT
w ich terapii. Uważam, że przesadnie
długie zwlekanie z taką decyzją może,
niestety, zaowocować rozwojem objawów alergii ze strony układu oddechowego u chorych na AZS z alergią powietrznopochodną. Dlatego też,
jeżeli jesteśmy w stanie udowodnić
IgE-zależne tło objawów klinicznych
u chorego, nie ma przeciwskazań do
zastosowania SIT, a stosowane wcześniej klasyczne metody terapii nie były
wystarczająco skuteczne, należy rozważyć możliwość włączenia SIT bez
konieczności długiej obserwacji klinicznej. Oczywiście, jeśli współistnieją już objawy alergii ze strony układu
oddechowego i są one podstawowym
wskazaniem do zastosowania SIT, należy zastosować się do zasady obserwacji chorego – przykładowo przez
jeden okres pylenia roślin na które pacjent jest uczulony itd.
3. SIT stosować można zarówno
w przypadkach izolowanego AZS, jak
i w przypadkach współistnienia AZS
z objawami ze strony innych narzą-
dów poza skórą, oczywiście u chorych spełniających wszystkie kryteria
kwalifikacji do prowadzenia SIT.
4. SIT stosować można zarówno w przypadkach o średnio-ciężkim jak i ciężkim nasileniu objawów klinicznych.
Naturalnie, jeśli przebieg schorzenia
jest szczególnie ciężki, pacjent wymaga zwykle dodatkowego zastosowania innych metod terapeutycznych
(leki przeciwzapalne, przeciwświądowe itd. ) przynajmniej przez początkowy okres leczenia.
5. Zastosowanie SIT w AZS absolutnie nie
zwalnia lekarza z zalecania kontynuacji intensywnej pielęgnacji skóry (właściwe nawilżanie i natłuszczanie skóry atopowej)
oraz ograniczenia ekspozycji na uczulające alergeny powietrznopochodne.
6. Lekarze wypełniający ankiety włączali SIT w przypadkach AZS o względnie ciężkim i nawrotowym przebiegu,
gdy leczenie klasycznymi metodami nie było wystarczająco skuteczne
i w sytuacjach, gdy dołączały się objawy ze strony innych narządów poza
skórą. Jest to bardzo słuszne i racjonalne postępowanie, jako że przypadki o łagodnym przebiegu zwykle
dobrze reagują na leczenie konwencjonalne. Natomiast należałoby zastanowić się czy, rozwój objawów alergii
ze strony układu oddechowego u pacjenta z AZS nie świadczy o tym, że
późno trafił on do specjalisty i zastosowanie SIT wzięto pod uwagę zbyt
późno.
7. Podstawą kwalifikacji chorych na AZS
do SIT powinno być dokładne przeprowadzenie badania podmiotowego
i przedmiotowego, a następnie uzupełnienie uzyskanych informacji badaniami alergologicznymi. Należą do
nich skórne testy punktowe oraz oznaczenie antygenowo swoistych surowiczych IgE skierowanych przeciwko
podejrzanym alergenom. Naturalnie,
badania te powinny być przeprowadzone przy zastosowaniu wiarygodnych, czułych i swoistych metod diagnostycznych, co niestety nie zawsze
się zdarza w codziennej praktyce alergologicznej. Niektóre metody oznaczeń
surowiczych as IgE mają jedynie wartość diagnostyki przesiewowej i nie powinny być podstawą do włączenia SIT
Strona 15
Strona 16
u chorych na AZS. Uważam również,
że ograniczenie diagnostyki do wykonania skórnych testów punktowych
w przypadku chorych na AZS kwalifikowanych do SIT może być przyczyną
popełnienia błędu. Skóra w przypadku
AZS jest podstawowym narządem docelowym procesu chorobowego i wyniki skórnych testów punktowych wymagają uzupełnienia o oznaczenia surowiczych as IgE. Wspominane przez
niektórych lekarzy atopowe testy płatkowe wykonuje się raczej sporadycznie
i obecnie stosowane są one głównie
w celach naukowo-badawczych. Nadal
istnieją pewne kontrowersje dotyczące
najwłaściwszego stężenia alergenów
i podłoża do atopowych testów płatkowych i dlatego w codziennej praktyce
alergologicznej na razie nie są one powszechnie stosowane.
8. W odniesieniu do alergenów powietrznopochodnych włączanych przez
lekarzy do szczepionek alergenowych,
przeważały alergeny roztoczowe oraz
alergeny pyłku roślin, takich jak trawy
i zboża lub drzewa. W niektórych
przypadkach SIT prowadzonej w naszym ośrodku alergologicznym stosujemy też szczepionki zawierające
ekstrakty alergenów zwierzęcych oraz
pleśniowych. Jednak w zdecydowanej
większości stosujemy – podobnie do
ankietowanych lekarzy – alergeny roztoczowe i pyłku roślinnego. Również
dane literaturowe odnośnie stosowania SIT w leczeniu AZS dotyczą głównie chorych uczulonych na alergeny
roztoczowe, a następnie na alergeny
pyłku roślinnego. Na temat skuteczności szczepionek alergenowych zawierających alergeny grzybów pleśniowych wiadomo jest obecnie relatywnie niewiele.
9. Całkowicie zgadzam się z opinią ankietowanych lekarzy, że prowadzenie
SIT w przypadku chorych na AZS jest
znacznie trudniejsze niż przykładowo
u chorych na alergiczny nieżyt nosa.
W przypadku, kiedy dochodzi do zaostrzenia stanu zapalnego skóry, należy dokonać modyfikacji schematu
stosowania szczepionek alergenowych (zmniejszyć podawaną dawkę
szczepionki lub wydłużyć nieco
okres przerwy pomiędzy injekcjami).
Należy pamiętać, że w przebiegu AZS
do zaostrzenia stanu zapalnego skóry
może dochodzić pod wpływem bardzo zróżnicowanych czynników, zarówno zewnątrz jak i wewnątrzpochodnych. Przykładowo – wszelkie
infekcje bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, stres lub działanie czynników fizykalnych, takich jak temperatura, prowadzić może do wzmożenia świądu skóry, nasilenia odczynu
rumieniowego oraz stanu zapalnego
w obrębie skóry. Tak więc nie tylko
ekspozycja na uczulający chorego
atopen, lecz wiele innych elementów może powodować utrudnienia
w przebiegu stosowanego leczenia.
Warto o tym pamiętać i dokładnie
przedyskutować wszystkie wspomniane elementy z pacjentami – kandydatami do SIT. Zmniejszy to ryzyko ewentualnego zniechęcenia czy
niezadowolenia w przebiegu terapii,
którą trzeba przecież prowadzić bardzo regularnie i przewlekle tak samo
jak w przypadku innych schorzeń
atopowych. Zaostrzenia stanu klinicznego w przebiegu SIT wymagają czasami włączenia dodatkowego leczenia przeciwzapalnego, przeciwalergicznego itd., lecz zwykle można je
z łatwością opanować i dla doświadczonego lekarza praktyka nie powinny stanowić one problemu.
10. Oczywistym jest fakt, że w przypadkach
alergii poliwalentnej u chorego na
AZS kliniczny efekt SIT jest mniejszy.
Czasami decydujemy się na włączenie kolejnej szczepionki po osiągnięciu dawki podtrzymującej szczepionki pierwszej, jednak tylko w przypadkach doskonałego porozumienia
z pacjentem, który świadomie decyduje się na taki rodzaj terapii (wieloletnie leczenie, koszty zakupu kilku
szczepionek, gorszy spodziewany
efekt leczenia itd.).
Zastosowanie SIT w leczeniu AZS wymaga dużego doświadczenia klinicznego ze strony lekarza, jak też cierpliwości
i odpowiedzialności ze strony pacjentów.
Jednak biorąc pod uwagę problemy,
z jakimi spotykamy się w leczeniu AZS,
w wybranych przypadkach, w których
dominującą rolę patogenetyczną odgrywa
IgE-zależna alergia powietrznopochodna,
warto zastosować właśnie tę metodę leczenia. Raz jeszcze pragnę podkreślić, że
efektu klinicznego możemy spodziewać
się jedynie w przypadkach właściwie wyselekcjonowanych chorych oraz jeśli dokonano odpowiedniego doboru składu
szczepionki alergenowej, czyli przeprowadzono rzetelną diagnostykę alergologiczną. Stosowanie SIT w innych przypadkach chorych na AZS będzie, niestety,
nieskuteczne i narazi pacjentów na niepotrzebne koszty i rozczarowanie.
Piśmiennictwo:
1. Hanifin J.M.: Atopiform dermatitis: do we need another confusing name for atopic dermatitis?
Br.J.Dermatol.,2002,147:430-432.
2. Rudzki E., Parapura K.: Czy podział atopowego zapalenia skóry ma znaczenie praktyczne ? Przegl.Dermatol.,2003,1:
59-64.
3. deWeck A.L.: Letter to editor: A revised nomenclature for allergy – reflexions of an old timer. Allergy, 2002,57:
747-750.
4. Corbo G.M., Ferrante E., Macciocci B.: Bronchial hyper-responsiveness in atopic dermatitis. Allergy, 1989,44:595598.
5. Dohi M.,Okudaira H.: Bronchial responsiveness to mite allergen in atopic dermatitis without asthme.
Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.,1990,92:138-142.
6. Fabrizi G., Corbo G.M., Ferrante E.: The relationship between allergy,clinical symptoms and bronchial responsiveness in atopic dermatitis.Acta Derm.Venereol. Suppl.1992,176:68-73.
7. Di Prisco de Fuenmayor M.C., Champion R.H.: Specific hyposensitization in atopic dermatitis. Br. J. Dermatol.,
1979, 101: 697-707.
8. Kaufman H.S., Roth H.L.: Hyposensitization with alum precipitated extracts in atopic dermatitis: a placebo controlled study. Annals of Allergy, 1974, 32: 321-330.
9. Korossy S., Vincze E., Csizer Z. i wsp.: Theory and practice of specific desensitization therpay of allergic skin
diseases. Orv. Hetil., 1972, 113: 2579-2584.
10 Ring J.: Successful hyposensitization treatment in atopic eczema: results of a trial in monozygotic twins. Br J.
Dermatol., 1982, 93: 597-602.
11.Trofimowicz A., Rzepecka E., Hofman J.: Clinical effects of specific immunotherapy in children with atopic dermatitis. Roczn.Ak.Med. Białystok, 1995, 40: 414-422.
12.Willemse A., Van den Brom W.E., Rijnberk A.: Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J. Am Vet.
Med. Assoc., 1984, 184: 1277-1280
13.Czarnecka-Operacz M.: Allergy vaccines in the treatment of atopic dermatitis. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol.,
2001; 7: 5-8.
14.Czarnecka-Operacz M.:Total IgE and antigen specific IgE in patients with atopic dermatitis and airborne allergy
treated with specific immunotherapy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 2001; 7: 16-26.
15.Czarnecka-Operacz M.,Sobieska M., Silny W.:Serum levels of IFN-γ, IL-2R, IL-4, IL-5 and IL-10 in the course of
specifc immunotherapy of patients with atopic dermatitis. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 2001; 7: 27-33.
16.Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Miejsce immunoterapii swoistej w leczeniu wybranych przypadków chorych na
atopowe zapalenie skóry. Przewodnik lekarza, 2001; 3, 118-222.
17.Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia
skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część I – ocena kliniczna. Postępy Dermatologii i Alergologii,
2001; 2: 90-105.
18. Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia
skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część II –ocena kliniczna ciąg dalszy. Postępy Dermatologii i
Alergologii, 2001; 4: 221-235.
19.Czarnecka-Operacz M, Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia
skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część III – ocena natychmiastowej reakcji skórnej w odniesieniu do wybranych alergenów środowiskowych. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002; 1:26-37.
20.Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia
skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część IV - surowiczy poziom całkowitego IgE i antygenowo
swoistych IgE w przebiegu leczenia. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002;2: 64-78.
21.Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia
skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część V – surowiczy poziom IL-4, IL-5, IL-10, IFN-γ oraz sIL-2R
w przebiegu leczenia. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002; 3: 142-151.
n
Strona 17
Tomasz Targowski
Klinika Chorób
Wewnętrznych,
Pneumonologii
i Alergologii
Wojskowego Instytutu
Medycznego
w Warszawie
Monoklonalne przeciwciała (rhu-MAb) przeciwko ludzkiej immunoglobulinie E – nowa
broń w walce z objawami alergii
Na rozwój zapalenia alergicznego
są szczególnie podatne osoby z atopią
– genetyczną predyspozycją do zależnej od immunoglobuliny E (IgE) odpowiedzi immunologicznej na alergeny wziewne lub pokarmowe [8,10,11].
Obecnie wiadomo, że dzięki specyficznej budowie fragmentu Fcε łańcucha aminokwasowego, immmunoglobulina E ma zdolność łączenia się
ze swoistymi receptorami o wysokim
powinowactwie (FcεRI), obecnymi
na powierzchni mastocytów, granulocytów zasadochłonnych i komórek
Langerhansa, a także z błonowymi receptorami o niskim powinowactwie
jest nasilenie cytotoksyczności i fagocytozy zależnej od IgE [19].
Na początku lat 90. ubiegłego wieku,
zapobieganie degranulacji komórek tucznych i zasadochłonnych stało się możliwe
dzięki opracowaniu mysiego monoklonalnego przeciwciała, o wysokim powinowactwie do domeny Fcε łańcucha IgE,
odpowiedzialnej za łączenie się immunoglobuliny z receptorem FcεRI obecnym
na powierzchni w/w rodzajów komórek [12,20,22] (ryc. 2). Obcość antygenowa i słabe działanie efektorowe mysiego
przeciwciała u ludzi znacznie ograniczały kliniczną przydatność przyszłego leku.
Wkrótce więc, po transpozycji fragmentu
Ryc. 1. Budowa receptorów FcεRI i FcεRII dla IgE [wg 15]
Strona 18
(FcεRII, CD23) limfocytów B i eozynofilów [6,20]. Interakcja alergenu z kompleksem IgE-FcεRI, prowadzi do degranulacji komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych oraz uwolnienia
wielu mediatorów (zwłaszcza histaminy i leukotrienu D4), odpowiedzialnych za rozwój wczesnej reakcji zapalnej w przebiegu astmy oskrzelowej
[6,20]. Z kolei, następstwem połączenia
się antygenu z kompleksem IgE-FcεRII
mysiej sekwencji aminokwasowej przeciwciała na immunoglobulinę ludzką klasy
G, uzyskano rekombinowane przeciwciało
ludzkie (rhuMAb-E25) o ponad 95% antygenowej zgodności gatunkowej z genomem człowieka [15,19].
Badaniach in vitro wykazały, że po
prowokacji alergenowej rhu-MAb-E25
trwale łączy się z wolną IgE:
1. blokując jej wiązanie się z receptorem FcεRI,
Ryc 2. Mechanizm działania anty-IgE
2. hamując degranulację komórek tucznych po prowokacji alergenowej,
3. nie oddziaływując z IgE związaną
z receptorem Fc,
4. nie wpływając na pozostałe klasy immunoglobulin.
Jak już wspomniano, podstawowym
mechanizmem działania rhu-MAb-u jest
blokowanie IgE-zależnej degranulacji
mastocytów i bazofilów, będącej kluczowym mechanizmem wczesnej reakcji alergicznej. Niemniej przypuszcza się,
iż przeciwciała anty-IgE mogą odgrywać
pewną rolę w hamowaniu reakcji późnej,
dla której charakterystyczny jest dodatni
tropizm eozynofilów do miejsca zapalenia alergicznego, w wyniku blokowania
receptora IgE o niskim powinowactwie
(obecnego np. na powierzchni limfocytów T pomocniczych) [2,6,9,14]. Pomimo
oryginalnych doniesień dotyczących
wpływu monoklonalnych przeciwciał
anty-IgE na późną reakcję alergiczną,
rola immunoglobulin E, a zwłaszcza receptora o niskim powinowactwie FcεRII,
w tym mechanizmie nadal jest niejasna.
Badania prowadzone wśród osób chorych na pyłkowicę dowiodły, że zastosowanie przeciwciał anty-IgE (w dawce
zależnej od początkowego stężenia IgE
w surowicy; - IgE ≤ 150 IU/ml; 300 mg
podskórnie wyjściowo i po 4 tygodniach
- IgE > 150 IU/ml; 300 mg podskórnie
wyjściowo, po 3 i 6 tygodniach) zapewnia pełną kontrolę objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u 21%
chorych, w porównaniu z 2 % przyjmującymi placebo [1].
Leczenie przeciwciałami anty-IgE łagodzi również objawy alergicznej astmy
oskrzelowej. Milgröm i wsp. [15] podając
chorym dożylnie placebo lub przeciwciała [w dawce wysokiej: 5.8 µg/ ng/ml
IgE/kg m. c. lub niskiej: 2.5 µg/ ng/ml
IgE/kg m. c; wyjściowo (1/2 dawki), po
4 dniach (1/2dawki), a od 7 dnia (pełną
dawkę) co 14 dni przez 20 tygodni], zaobserwowali w grupie leczonej rhu-MAbem zmniejszenie poziomu wolnej frakcji
IgE w surowicy aż o 95%. Oceniany
w tym badaniu indeks natężenia objawów astmy (w skali 7-punktowej), był
istotnie wyższy w grupie placebo w porównaniu z grupą leczoną rhu-MAb-em
i wynosił średnio 3.1± 0.1 u otrzymujących placebo, 2.8± 0.1 u leczonych
niską dawką rhu-MAb (p = 0.005) i 2.8
±0.1 u leczonych dawką wysoką (p =
0.008). Stwierdzili również zmniejszenie
zużycia steroidów doustnych o ponad
50% u 78% chorych leczonych wysoką
dawką przeciwciał (p = 0.04) i 57% leczonych dawką małą (p = n. s.) w porównaniu z 33% przyjmujących placebo,
oraz zmniejszenie o więcej niż połowę
dziennego zapotrzebowania na glikokor-
Strona 19
tykosteroidy wziewne u 51% leczonych
wysoką dawką przeciwciał, 49% leczonych dawką niską i 38% przyjmujących
placebo (p = n.s.).
Działania niepożądane po zastosowaniu przeciwciał anty-IgE u ludzi są
łagodne, przemijające i występują z podobną częstotliwością jak u chorych
przyjmujących placebo [6,13,15]. Busse
i wsp. [6], badając chorych na astmę
alergiczną, zaobserwowali poważne
działania niepożądane u 2.6% osób leczonych przeciwciałami (vs. 2.3% przyjmujących placebo), przy czym żadne
z nich nie było bezpośrednio związane
z lekiem lub zaostrzeniem astmy oskrzelowej (badania III fazy). Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym
przeciwciał anty-IgE jest łagodna pokrzywka, zwykle ustępująca po zastosowaniu doustnych antyhistaminików.
Milgrom i wsp. [15] stwierdzili to powikłanie u 17 badanych, spośród 317
chorych na alergiczną astmę, w ciągu
godziny po podaniu wysokich dawek
rhu-MAb-u. Dotychczas nie obserwowano zwiększonego ryzyka powstawania
przeciwciał anty-rhu-MAb po leczeniu
przeciwciałami anty-IgE [15].
Interesującą koncepcją leczniczą chorób alergicznych, zwłaszcza IgE-zależnego zapalenia błony śluzowej nosa
i alergicznej astmy oskrzelowej, jest po-
łączenie immunoterapii swoistej (SIT)
z terapią monoklonalnymi przeciwciałami anty-IgE. Obecnie wiadomo, że immunoterapia swoista jest jedyną metodą
pozwalającą na trwałą lub przynajmniej
kilkuletnią kontrolę objawów alergii
[7,13,17]. Co więcej, SIT istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów astmy
oskrzelowej u dzieci chorych na pyłkowicę [16]. Niestety, wiadomo również, że
u osób uczulonych na kilka alergenów,
skuteczność odczulania jest niższa, a ryzyko wystąpienia powikłań SIT wyższe
[4,24]. Zastosowanie u tych chorych SIT
w połączeniu z monoklonalnymi przeciwciałami rhu-MAb, blokującymi IgEzależny mechanizm reakcji na kontakt
z alergenem, może dawać szansę na
lepszą kontrolę objawów alergicznych
oraz mniejsze prawdopodobieństwo
działań niepożądanych immunoterapii.
Dotychczas opublikowano wyniki tylko
jednego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii [13].
Badaniem tym objęto 225 dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 17 roku życia,
uczulonych jednocześnie na pyłki brzozy i traw. Chorych losowo kwalifikowano do jednego z czterech reżimów leczniczych: immunoterapii swoistej przeciwko alergenom brzozy z dodatkowym
podawaniem placebo (I) lub przeciwciał
anty-IgE (II), immunoterapii przeciwko
Ryc. 3. Indeks objawów chorobowych i zużycia leków w sezonie pylenia brzozy [wg 13]
1 vs. 2, p= 0.003
2 vs. 3, p= 0.08
3 vs. 4, p= 0.1
Strona 20
alergenom traw z podawaniem placebo (III) bądź przeciwciał anty-IgE (IV).
Odczulanie rozpoczęto co najmniej 14
tygodni przed sezonem pylenia brzozy.
Standardowa terapia składała się z 12
cotygodniowych wstrzyknięć podskór-
pylenia brzozy pomiędzy chorymi „odczulanymi na brzozę”, a chorymi „odczulanymi na trawy” (I vs. III, II vs. IV, ryc. 3.),
sugerujący niewielką skuteczność immunoterapii przeciwko alergenom brzozy,
autorzy tłumaczą wczesnym początkiem
Ryc. 4. Indeks objawów chorobowych i zużycia leków w sezonie pylenia traw [wg 13].
1 vs. 2, p < 0.001
1 vs. 4, p <0.001
3 vs. 4, p= 0.001
nych rosnących dawek alergenu (buildup phase), a następnie 5 dawek podtrzymujących alergenu, podawanych co
4 tygodnie (maintenance phase). Z kolei
przeciwciała anty-IgE (0.016 mg/kg m.
c. na jednostkę IgE w ml surowicy) lub
placebo podawano podskórnie w czterotygodniowych odstępach, przez 24 tygodnie od początku fazy podtrzymującej
immunoterapii. Okazało się, że dołączenie do SIT leczenia przeciwciałami antyIgE, wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem o 35-45% natężenia objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa
i redukcją zużycia o 78-81% leków objawowych w okresie pylenia. W sezonie
pylenia brzozy, chorych otrzymujących
dodatkowo przeciwciała anty-IgE (II, IV)
cechował zdecydowanie niższy indeks
objawów alergicznych w porównaniu
z leczonymi wyłącznie immunoterapią
swoistą (I, III). Nie był natomiast zauważalny dodatkowy wpływ na indeks objawów przeciwciał anty-IgE u chorych
poddanych immunoterapii przeciwko
alergenom brzozy (ryc. 3). Brak różnic
w natężeniu objawów alergii w okresie
sezonu pylenia brzozy, który uniemożliwił osiągnięcie u chorych odpowiednio
wysokiej dawki kumulacyjnej SIT przed
sezonem, zwłaszcza, że w sezonie pylenia traw skuteczność, zarówno samej SIT
przeciwko alergenom traw, jak i immunoterapii w połączeniu z przeciwciałami
anty-IgE była ewidentna ((III vs. I, IV vs.
II, ryc. 4.). Warto nadmienić, że charakter i stopień nasilenia działań niepożądanych, po łącznym stosowaniu
immunoterapii swoistej i przeciwciał
anty-IgE, nie różnił się istotnie od tych,
które stwierdzono w grupie leczonej
wyłącznie immunoterapią swoistą. Co
więcej, wyprysk alergiczny, który pojawił się u 6.5% chorych leczonych wyłącznie SIT, nie pojawił się u żadnego
chorego otrzymującego prócz SIT przeciwciała anty-IgE.
Podsumowując, uzupełniające leczenie przeciwciałami anty-IgE, może stać
się w niedalekiej przyszłości cennym
wspomożeniem immunoterapii swoistej,
pozwalającym na zwiększenie skuteczności klinicznej immunoterapii, a nawet
na zmniejszenie ryzyka niektórych dzia-
Strona 21
łań niepożądanych. Ten rodzaj leczenia
prawdopodobnie będzie przynosił największe korzyści uczulonym na wiele
alergenów, u których efekty SIT są mniej
zadowalające, a ryzyko działań niepożądanych, włącznie z zaostrzeniem objawów alergii, większe. Szczególne uza-
sadnione wydaje się dołączanie przeciwciał anty-IgE do immunoterapii swoistej
u chorych na alergiczny nieżyt nosa lub
astmę z towarzyszącym atopowym zapaleniem skóry, u których istnieje podwyższone ryzyko zaostrzenia objawów skórnych podczas immunoterapii.
PIŚMIENNICTWO:
1. Adelroth E., Rak S. & wsp.: Recombinant humanized mAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis. Allergy Clin Immunol. 2000, 106(2), 253-259.
2. Bisberg D. Froehlich J. & wsp.: Multiple administrations of the anti-IgE recombinant humanized monoclonal
antibody E25 (rhuMab-E25) reduces free IgE levels in a dose dependent manner in adolescents and children with
moderate to severe allergic asthma. J. Clin. Pharmacol. 1996,36 859.
3. Barnes P.J.: Anti-IgE therapy in astma: rationale and therapeutic potential. Int. Arch. Allergy Immunol. 2000,123,
196-204.
4. Bousquet J., Becker W.M. & wsp.: Differences in clinical and immunologic reactivity of patients allergic to grass
pollens and to multiple-pollen species. Efficacy of a double-blind, placebo –controlled, specific immunotherapy
with standarized extracts. J Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 43-53.
5. Busse W., Corren J. & wsp. Omalizumab anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin Immunol. 2001,108 (2), 184-190.
6. Coyle A.J., Wagner K. & wsp.: Central role of immunoglobulin (Ig) E in the induction of lung eosinophil infiltration and T helper 2 cell cytokine production: inhibition by a non-anaphylactogenic anti-IgE antibody. J. Exp.
Med. 1996, 183, 1303-1310.
7. Durham S.R., Walker S.M. & wsp.: Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med.
1999; 341: 468-475.
8. European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) – Italy: Determinants of bronchial responsiveness in
the European Community Respiratory Health Survey in Italy: Evidence of an independent role of atopy, total
serum IgE levels, and asthma symptoms. Allergy 1998, 53, 673-681
9. Fahy J.V., Fleming H.E. & wsp.: The effect of anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses
to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155, 1828-1834.
10.Fox J.A., Hotaling T.E. & wsp.: Tissue distribution and complex formation with IgE of an anti-IgE antibody after
intravenous administration in cynomolgus monkeys. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1996, 279, 1000-1008.
11.Gunnar J.: Fundamentals of IgE. XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology.
12.Jardieu P.M., Fick R.B. Jr.: IgE inhibition as a therapy for allergic disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 1999, 118,
112-115.
13.Kuehr J., Brauburger J. & wsp.: Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in polysensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 274-80.
14.Menz G., Ying S. & wsp.: Molecular concepts of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma.
Allergy 1998,53, 15-21.
15.Milgrom H. Fick R.B Jr. & wsp.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Engl. J. Med.
1999, 341 (26) 1996-1973.
16.Möller C., Dreborg S. & wsp.: Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT- Study). J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 251-256.
17.Norman P.S.: Immunotherapy: past and present. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 1-10.
18.Platss-Mills T.: Onset and persistence of allergic airway disease. XVII International Congress of Allergology and
Clinical Immunology.
19.Presta L.G.Lahr S.J & wsp.: Humanization of an antibody directed against IgE. J. Immunol. 1993, 151 (5), 2623-2632.
20.Presta L., Shields R. & wsp.: The binding site on human immunoglobulin E for its high affinity receptor. J. Biol.
Chem. 1994, 269 (42), 26368-26373.
21.Schoenhoff M., Bates D. & wsp.: Pharmacokinetics/pharmacodynamics following administration of a recombinant
humanized monoclonal anti-IgE antibodyin the cynomolgus monkey. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 95, 356.
22.Shields R.L., Werther W.R & wsp.: Anti-IgE monoclonal antibodies that inhibit allergen-specific histamine release.
Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 107, 412-413.
23 Soler M., Gupta N & wsp.: Decreased exacerbations and steroid use during omalizumab (rhuMAb-E52) treatment
of moderate to serve allergic asthma. XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology.
24.Walker S.M., Varney V.A. & wsp.: Grass pollen immunotherapy: efficacy and safety during a 4-year follow-up st. n
Strona 22
Rola receptorów scavenger w immunoterapii
Zarówno swoista, jak i nieswoista reakcja odpornościowa jest ukierunkowana na wyeliminowanie obcych lub
zbędnych cząsteczek oraz ograniczenie
ich szkodliwego wpływu na organizm
gospodarza. Sprawnie funkcjonująca
nieswoista odpowiedź odpornościowa
jest konieczna do powstania efektywnie
funkcjonujących mechanizmów odpowiedzi swoistej w postaci komórkowej
i humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Wytworzenie swoistych antygenowo klonów komórek T oraz swoistych
antygenowo przeciwciał umożliwia precyzyjne usunięcie obcych cząsteczek
z organizmu człowieka. Wiele chorób
o podłożu immunologicznym, w tym również choroby alergiczne, charakteryzują się
nieprawidłowościami w odpowiedzi immunologicznej prowadzącymi do uszkodzenia tkanek gospodarza. Jedną z metod
leczenia ukierunkowaną na wyeliminowanie przyczyny powyższych zjawisk
jest zastosowanie immunoterapii w celu
modulacji odpowiedzi immunologicznej
i zahamowania destrukcyjnego procesu
zapalnego. Zarówno w alergologii, jak
i w innych dziedzinach medycyny trwają liczne prace mające na celu poznanie
mechanizmów immunologicznych leżących u podstaw wielu chorób i dzięki
temu skonstruowaniu szczepionki, za
pomocą której można by było skorygować dany defekt odpowiedzi immunologicznej.
Antygeny występujące w strukturach mikroorganizmów, jak np. białka bakterii, wykazują dużą immunogenność tj. zdolność
do aktywacji układu odpornościowego.
W wyniku kontaktu tych mikroorganizmów
z układem obronnym człowieka rozwija się
proces zapalny i szybko powstają swoiste
komórki T, a następnie swoiste przeciwciała. Zaangażowanie swoistych mechanizmów obronnych pozwala w krótkim
czasie i bardzo efektywnie zneutralizować
a następnie usunąć z organizmu te obce
mikroorganizmy. Antygeny występujące
w postaci rozpuszczalnej w wodzie charakteryzuje znacznie mniejsza immunogenność. Stwarza to sporo problemów przy stosowaniu czystych białek w formie szczepionek do immunoterapii. W celu uzyskania
pożądanego efektu konieczne jest stosowa-
nie dodatkowych środków zmierzających
do zwiększenia immunogenności. Takie
substancje zwiększające immunogenność
nazywane są adiuwantami. Są to substancje
o różnorodnej budowie chemicznej i różnym mechanizmie działania. W większości
wypadków polega on na indukowaniu
miejscowego stanu zapalnego powodującego napływ i aktywację makrofagów,
a co za tym – idzie zwiększony wychwyt
i prezentację antygenu. Niestety większość
adiuwantów powoduje również miejscową
destrukcję tkanek, co może prowadzić do
wyzwolenia reakcji autoimmunologicznej.
Jednym z nielicznych adiuwantów zaaprobowanych do stosowania u ludzi jest wodorotlenek glinu. Stosowany w szczepionkach
jest stosunkowo bezpiecznym adiuwantem,
ale może on skłaniać odpowiedź immunologiczną w kierunku pro-alergicznym
indukując produkcję interleukiny 4 (IL-4).
W celu uzyskania wyższej skuteczności stosowanych szczepionek istnieje konieczność
poszukiwania metody zwiększenia immunogenności białek bez wywoływania nieswoistej reakcji zapalnej.
Selekcja cząsteczki jako „obcej” przez
komórki fagocytujące zachodzi na poziomie receptorów błonowych komórek fagocytujacych, które mają zdolność
rozpoznawania elementów nie spotykanych w strukturze komórek gospodarza.
Ta zdolność rozróżnienia „swój-obcy”
opiera się na pewnych „wzorach struktury”, które są często charakterystyczne dla całej klasy związków lub grupy
organizmów. Dlatego też receptory te
zostały nazwane „pattern recognition
receptors” – PRR (receptory rozpoznające wzór). Najbardziej spektakularnym
przykładem PRR jest receptor mannozowy. Mannoza nie występuje w strukturach komórek ssaków, natomiast jest
częstym elementem struktur komórek bakteryjnych. Receptor mannozowy rozpoznaje różne makrocząsteczki,
które zawierają mannozę, w dużej mierze niezależnie od pozostałego składu
chemicznego danej cząsteczki.
Do PRR należą także receptory typu scavenger. Nazwa tych receptorów od słowa
angielskiego scavenger – zmiatacz powstała
po odkryciu, iż receptory te wiążą bardzo
różnorodne substancje poczynając od oksy-
Krzysztof Kowal
Klinika Alergologii
i Chorób
Wewnętrznych
Akademii Medycznej
w Białymstoku
Strona 23
Strona 24
dacyjnie zmienionych lipoprotein, poprzez
apoptotycznie zmienione komórki, kwasy
tłuszczowe, a skończywszy na takich substancjach jak siarczan dekstranu czy kwas
poliguanylowy. Jednakże jedną z najbardziej ciekawych cech tych receptorów jest
ich zdolność wiązania bardzo różnorodnych białek jedynie nieznacznie zmodyfikowanych, na przykład poprzez przyłączenie
rodników maleinylowych do grup ε-aminowych aminokwasu lizyny. Taka modyfikacja zmienia strukturę białek w ten sposób,
że stają się one podobne do siebie i są
rozpoznawane przez receptory scavenger.
Ta zmiana „wyglądu zewnętrznego” powoduje, że powstające w odpowiedzi na
immunizację takim zmienionym białkiem
przeciwciała często reagują krzyżowo z innymi zmodyfikowanymi w ten sam sposób
białkami. Z drugiej strony, związanie takiego zmodyfikowanego białka z receptorem
scavenger powoduje niemal selektywny
jego wychwyt przez makrofagi. W ten sposób makrofagi mogą odgrywać dominującą
rolę w prezentacji antygenu komórkom T.
Prezentacja antygenu przez makrofagi indukuje silną odpowiedź immunologiczną
o typie Th1, która charakteryzuje się zwiększoną produkcją interferonu gamma (IFN-γ)
i zahamowaniem pro-alergicznie działających cytokin, takich jak IL-4 i IL-5. Zarówno
albuminę zmodyfikowaną poprzez przyłączenie reszt kwasu maleinylowego, jak
i kwas poliguanylowy próbuje się wykorzystać jako nośniki. Przyłączenie do takiej
zmodyfikowanej albuminy lub kwasu poliguanylowego fragmentu alergenu roztoczy
kurzu domowego Der p1, wobec którego
organizm wytwarza swoiście reagujące limfocyty T, powoduje selektywny wychwyt
kompleksu przez makrofagi i indukcję odpowiedzi immunologicznej Th1. Tak więc
ukierunkowując w ten sposób wychwyt
alergenu, powoduje indukcję odpowiedzi
o typie Th1 nawet wobec tak silnego stymulatora odpowiedzi Th2, jakim jest alergen roztoczy kurzu domowego. Z punktu
widzenia alergologa nie tyle istotne jest wywoływanie odpowiedzi immunologicznej
wobec powszechnie występujących alergenów co raczej możliwość ewentualnej
modyfikacji już ustabilizowanej odpowiedzi immunologicznej. Przeprowadzone na
zwierzętach uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego badania wykazały, że
podawanie fragmentu białka Der p1 w po-
łączeniu z nośnikiem powodującym wychwyt powyższego kompleksu przez receptory scavenger powoduje zmniejszenie produkcji IL-5, a wzrost produkcji IFN- γ przez
limfocyty T stymulowane alergenami roztoczy kurzu domowego. Ponadto u zwierząt
tych zaobserwowano obniżenie stężenia
IgE w surowicy, a wzrost ochronnych
przeciwciał IgG swoistych wobec alergenu Der p1. Powyższe zmiany immunologiczne związane były z zahamowaniem odpowiedzi zapalnej na prowokację alergenem Der p1. Przejawiało się
to, między innymi, zmniejszonym napływem eozynofilów do miejsca wstrzyknięcia alergenu. Przed ewentualnym zastosowaniem takich zmodyfikowanych
szczepionek u ludzi trzeba odpowiedzieć na szereg pytań, takich jak:
1. czy dłuższe stosowanie szczepionek
nie spowoduje wytworzenia przeciwciał przeciwko nośnikowi, tj. chemicznie zmodyfikowanej albuminie?
2. czy znaczna zmienność antygenów
zgodności tkankowej pozwoli na
wyodrębnienie dominujących fragmentów poszczególnych alergenów,
które mogłyby być zastosowane
u wszystkich uczulonych osób?
3. czy u atopików receptory scavenger
są „dostępne” przed, jak i czy nie dojdzie do zmniejszenia ekspresji tych
receptorów w trakcie immunoterapii?
Niewiele dotychczas wiemy na temat
mechanizmów regulujących ekspresję
receptorów scavenger na powierzchni
fagocytów jednojądrowych u osób ze
schorzeniami alergicznymi. Wiadomo, że
cytokiny biorące udział w zapalnej reakcji alergicznej, takie jak IL-4, IL-6, IL-13
czy czynnik wzrostu granulocytów i makrofagów (GM-CSF), odgrywają istotną
rolę w regulacji syntezy tych białek. In
vitro cytokiny wykazują często przeciwstawny wpływ na poziom ekspresji poszczególnych receptorów na powierzchni komórek. Niestety nie wiemy, jaka
jest główna, dominująca rola tych białek
u osób z chorobami alergicznymi.
Receptory typu scavenger wydają się
odgrywać istotną rolę w regulacji procesu zapalnego, w tym również alergicznej reakcji zapalnej. Ponadto stanowią
one ciekawy cel przyszłych badań nad
możliwością skonstruowania lepszych
skuteczniejszych szczepionek. n
TEST PROWOKACJI NOSOWEJ (TPN)
W PRAKTYCE ALERGOLOGICZNEJ
Część III - metody oceny i interpretacja
wyniku TPN
Po donosowej aplikacji alergenu
u osoby nadwrażliwej można oczekiwać
pojawienia się szeregu objawów klinicznych. Dzieli się je na objawy główne
(właściwe, z nosa) i towarzyszące (z innych narządów) [1, 2, 3] (Tabela 1).
Objawy towarzyszące występują
rzadko podczas TPN, przede wszystkim podczas TPNa u osób szczególnie
Andrzej Emeryk
Klinika Chorób Płuc
i Reumatologii Akademii
Medycznej w Lublinie
IgA), jak i gruczołowych (nienaczyniowych): sekrecyjnego IgA, lizozymu, laktoferryny, ze względną przewagą tych ostatnich. W trakcie tej prowokacji wystąpi też
niewielkiego stopnia obturacja nosa, lecz
tak jak powyższe zmiany, tylko w prowokowanej jamie nosowej [6, 7]. Z kolei po
jednostronnej prowokacji histaminą dominować będą objawy podrażnieniowe
Tabela 1. Objawy spotykane najczęściej podczas TPNa.
Objawy główne
Świąd nosa
Kichanie
Wyciek z nosa
Zatkanie (blokada) nosa
Objawy towarzyszące
•
•
•
•
•
•
•
Łzawienie
Świąd i obrzęk podniebienia, gardła
Zatykanie uszu
Świąd skóry
Pokrzywka
Kaszel
Duszność
nadwrażliwych [4]. Wymienione powyżej objawy główne i towarzyszące pojawiają się przede wszystkim we wczesnej
fazie reakcji alergicznej (EPR). Z punktu
widzenia diagnostyki alergologicznej
bardziej przydatna jest ocena objawów
klinicznych w EPR, niż w późnej fazie
reakcji alergicznej (LPR). W badaniach
nad patofizjologią nieżytów nosa istotna
jest ocena obu faz reakcji alergicznej.
Uczulony pacjent najczęściej już po 1-2
minutach od donosowej aplikacji alergenu
zgłasza świąd nosa. Po 2-3 minutach pojawia się kichanie i hypersekrecja nosowa,
po około 5-10 minutach wyciek nosowy
znacznie nasila się, a po 15-20 minutach
obserwuje się dominację blokady nosa [5].
Charakter i intensywność objawów zasadniczych i towarzyszących zależy głównie
od rodzaju czynnika prowokującego i stanu patofizjologicznego nosa. Dla przykładu: po jednostronnej prowokacji metacholiną u osób zdrowych w wyniku stymulacji receptorów M1 i M3 dominować będzie
zależna od dawki hypersekrecja nosowa
z podwyższonym poziomem zarówno
białek naczyniowych (albuminy, IgG,
(świąd nosa, kichanie), a w mniejszym
stopniu obustronny wyciek i zatkanie
nosa [8, 9, 10]. Po stronie prowokowanej obserwowano również wzrost stężenia białek w wydzielinie nosowej, głównie naczyniowych (jako wynik wzmożonej przepuszczalności naczyń), natomiast
w jamie nosowej przeciwległej zmiany
podobne do zmian po prowokacji karbacholem [11]. Po jednostronnej prowokacji
alergenem u osoby uczulonej zazwyczaj
(choć nie zawsze) występują wszystkie
objawy zasadnicze, a czasami towarzyszące, z wyraźnie zaznaczoną obturacją jamy
nosowej prowokowanej [1, 12]. U części
chorych dochodzi do nadmiernej sekrecji
histaminy w obu jamach nosowych i obturacji jamy nosowej przeciwległej, nie
prowokowanej [13].
Przebieg i rezultat TPNa ocenia się
różnymi metodami, które można podzielić na subiektywne i obiektywne
(Tabela 2 na stronie następnej).
Metody subiektywne
Są dwie metody subiektywnej oceny
TPN: (a) punktowa ocena objawów zasadniczych i towarzyszących, mogących
Strona 25
pojawić się po prowokacji (tzw. scoring
kliniczny) oraz (b) rynoskopia przednia.
Ocena wyniku TPNa jedynie przy pomocy rynoskopii przedniej nie jest obecnie polecana, ze względu na zbyt duży
subiektywizm. Rynoskopia może być jedynie badaniem uzupełniającym ocenę
TPNa, zwłaszcza przy zastosowaniu
skali wizualno-analogowej, co zwiększa
jej obiektywność [5].
Opracowano wiele systemów punktowej oceny objawów klinicznych, głównie
kazała, że trafna ocena wyniku TPNa
u dzieci poprzez analizę objawów klinicznych jest możliwa jedynie u ok. 60%
badanych [19]. Corren i wsp. nie znalazł
wręcz żadnej korelacji między skalą kliniczną a obiektywnym wskaźnikiem blokady nosa, co według tego autora deprecjonuje kliniczną ocenę wyniku TPNa
jako jedynej stosowanej metody [20].
Opisano różne systemy punktowej
oceny objawów klinicznych występujących podczas TPN. Nie ma jednakże sys-
Tabela 2. Metody oceny swoistego testu prowokacji nosowej [wg 14, 15, 16].
SUBIEKTYWNE
OBIEKTYWNE
1. systemy punktacji objawów klinicznych (scoring)
2. rynoskopia przednia
3. ocena bioptatów z błony śluzowej nosa
4. ocena ilości (objętość lub waga) i składu wydzieliny nosowej
- technika płukania
- mikrossania
5. pomiar drożności nosa (opór dla przepływu powietrza, natężenie przepływu powietrza)
6. pomiar powierzchni przekroju poprzecznego
7. pomiar przepływu krwi
8. liczba kichnięć lub salw kichania
dla dorosłych. Wykazano, że taka ocena
jest powtarzalna, koreluje dość dobrze
z poziomem mediatorów zapalnych
w popłuczynach nosowych oraz z dawką podawanego w TPN alergenu w badaniach u dorosłych [17]. Jednakże ocena
objawów u dzieci, takich jak: świąd nosa,
podniebienia czy uszu oraz, do pewnego
stopnia, także wielkość wycieku z nosa,
nie może być w pełni obiektywna i wystarczająca do prawidłowej oceny TPNa,
co potwierdzają własne obserwacje kliniczne oraz doniesienia innych autorów
[18]. Na przykład Fernandes i wsp. wy-
temu punktowego powszechnie zaakceptowanego dla oceny TPNa. Przykłady
prostego (do zastosowania w codziennej
praktyce alergologicznej) oraz bardziej
rozbudowanego (ewentualnie do badań
naukowych) systemu punktacji objawów klinicznych przedstawiono w Tabeli 3 i w Tabeli 4. Najczęściej podawaną wartością graniczną, powyżej której
uznaje się TPNa za dodatni, to 30-40%
maksymalnej liczby punktów dla danego
systemu punktacji [1, 21, 22].
Belia i wsp. [23] podał prosty i praktyczny scoring jakościowy oparty na
Tabela 3. Punktowa ocena objawów klinicznych w swoistym teście prowokacji nosowej (TPNa) wg Belia i wsp. [23].
Strona 26
Punktowa ocena objawów klinicznych w TPNa
Swędzenie nosa, kichanie, wyciek wodnisty z nosa,
zatkanie nosa, obrzęk śluzówki nosa,
brak - 0 pkt
przekrwienie spojówek, gardła, nosa,
obecny - 1 pkt
świszczący oddech (wheezing)
Skala 0 - 9 pkt;
TPNa dodatni - co najmniej 4 pkt
Tabela 4. Schemat systemu punktowego oceny objawów klinicznych
w swoistym teście prowokacji nosowej (TPNa) wg Bousquet’a i wsp. [1].
Objaw
Kichanie:
Liczba punktów
3 - 5 razy
ponad 5 razy
Wyciek wodnisty z nosa: umiarkowany z przodu (a)
po tylnej ścianie gardła (b)
(a) + (b) umiarkowane
(a) + (b) wyraźne
Zatkanie nosa:
brak
pacjent oddycha z trudnością
jedno nozdrze zablokowane
oba nozdrza zablokowane
nosa
podniebienia lub ucha
Świąd:
Zapalenie spojówek:
Skala: 0 - 12 pkt
szacowaniu objawów w skali 0-1 (brak
objawów - 0 pkt, objaw obecny - 1 pkt),
przy czym TPNa uznaje się za dodatni,
gdy chory prezentuje objawy oceniane
na co najmniej 4 pkt, czyli powyżej 43%
możliwych (Tabela 3).
Bousquet i wsp. opracował z kolei
scoring ilościowy oparty tylko na objawach z górnych dróg oddechowych
(nos, podniebienie, uszy, spojówki) [1].
Jest to jedna z najczęściej używanych
metod oceny TPNa. Schemat tego systemu punktowego, w którym TPNa uznaje się za dodatni, gdy chory zaprezentuje objawy oceniane na co najmniej 5 pkt
(czyli powyżej 41% możliwych do uzyskania) przedstawiono w Tabeli 4.
Aktualne zalecenia
W każdej próbie donosowej z alergenem, niezależnie od wieku pacjenta należy rejestrować objawy kliniczne główne
i towarzyszące, wg jednej z dostępnych
skal klinicznych o charakterze jakościowym bądź ilościowym [17, 24].
Metody obiektywne
Najczęściej używane metody obiektywne, to:
1. ocena bioptatów z błony śluzowej nosa,
2. ocena ilości i składu wydzieliny nosowej (technika płukania, mikrossania),
3. liczba kichnięć,
4. pomiar drożności nosa (opór, przepływ powietrza),
5. pomiar powierzchni przekroju poprzecznego lub objętości jam nosa,
1
3
1
1
2
3
0
1
2
3
1
1
1
TPNa dodatni
- co najmniej 5 pkt
6. pomiar przepływu krwi przez nos.
Stosowanych jest obecnie wiele sposobów uzyskiwania wydzieliny nosowej
(pobieranie do lejka, na papierowy filtr,
płukanie do butelki, płukanie i ssanie,
bezpośrednie ssanie) [25] oraz metod
uzyskiwania komórek z błony śluzowej nosa (zeskrobywanie, biopsja) [26].
Metody te mają zastosowanie głównie
w badaniach naukowych nad patofizjologią zapalenia alergicznego błony
śluzowej nosa oraz w ocenie mechanizmów działania i skuteczności donosowych leków przeciwzapalnych i przeciwhistaminowych.
Dla oceny TPNa wykazano też przydatność oznaczania stężeń alergenowo swoistych IgE w wydzielinie nosowej przed i po prowokacji alergenem
[27], a także mediatorów wyzwalanych
podczas EPR (histaminy, PGD2, TAMEesterazy, tryptazy) w wydzielinie nosowej lub popłuczynach nosowych, które
dość dobrze korelowały z objawami
klinicznymi ze strony nosa [17, 28, 29,
30]. Jednakże ze względu na pracochłonność oraz wysokie koszty, metody
te rzadko znajdują zastosowanie w diagnostyce alergologicznej.
Wydaje się, że jedynym obiektywnym
objawem łatwo dostępnym w ocenie
klinicznej jest liczba kichnięć notowanych po podaniu alergenu. Większość
badaczy podaje wartość progową na
5 kolejnych kichnięć [28, 31, 32], inni
Strona 27
natomiast sugerują, że wystarczy salwa
z 3 kolejnych kichnięć, aby TPNa uznać
za dodatni [17, 29]. Przeważa jednak pogląd, że mniejsza liczba kichnięć wskazuje raczej na nieswoistą nadreaktywność błony śluzowej nosa, niż na reakcję swoistą związaną z aplikacją alergenu [31].
Podstawowe metody badania drożności nosa i ich przydatność w TPN
Obiektywne badanie drożności nosa
może być dokonane przy pomocy 4 zasadniczych metod [33]:
1. wyznaczenia oporu dróg nosowych
dla przepływającego powietrza (Nasal
Airway Resistance - NAR),
2. oceny nosowego przepływu powietrza,
3. oceny przepływu krwi przez nos,
4. pomiaru objętości lub powierzchni przekroju poprzecznego jam nosowych.
Pomiar przepływu nosowego krwi oddaje drożność nosa w sposób pośredni.
Istnieją tu dwie główne metody: termografia nosowa oraz rynotermometria [25].
Drożność nosa może być też oceniana
przez bezpośredni pomiar powierzchni
przekroju poprzecznego lub objętości
jam nosowych. Wykorzystywane są
tutaj nowoczesne techniki badawcze:
rynometria akustyczna, rynometria ciśnieniowa, rynoskopia fiberooptyczna, morfometria nosa z wykorzystaniem tomografii komputerowej (CT)
lub rezonansu magnetycznego (MRI).
W praktyce morfomeria nosa nie ma
jednak istotnego zastosowania w TPNa
[33]. Zestawienie obiektywnych metod
wykorzystywanych do oceny drożności nosa podczas TPN przedstawiono
w Tabeli 5.
Tabela 5. Obiektywne metody oceny drożności nosa [18]
Opór dróg
nosowych
RMM
Pletyzmografia
całego ciała
Rynomanometria
oscylacyjna
Metoda okluzji
Nosowy
przepływ
powietrza
NPIF
NPEF
RSM
RSG
Nosowy
przepływ krwi
Przekrój lub
objętość jam
nosowych
Termografia nosowa Morfometria (CT, MRI)
Rynotermometria Rynoskopia,
Rynostereometria
Rynometria
akustyczna
Pomiar objętości
jam nosowych
met. Gleesona
Rynometria
ciśnieniowa
Strona 28
Pomiar NAR można przeprowadzić
dwoma głównymi sposobami bezpośrednimi: metodą rynomanometrii
(RMM) oraz pletyzmografii całego ciała,
a także metodami pośrednimi: techniką wymuszonych oscylacji oraz metodą
okluzji [34, 35, 36].
Pomiar przepływu nosowego powietrza bezpośrednio odzwierciedla drożność nosa, a dla jego oceny stosuje się:
pikflometrię nosową wdechową (NPIF)
i wydechową (NPEF), rynospirometrię
(RSM) oraz rynospirografię (RSG).
Rynomanometria
Rynomanometria jest metodą najczęściej stosowaną w obiektywizacji TPNa. Jej
istotą jest jednoczasowy pomiar gradientu
ciśnienia pomiędzy przednim odcinkiem
przewodów nosowych a nosogardłem
oraz wywołanego przepływu nosowego
powietrza. Istnieją dwie techniki RMM
używane do oceny TPNa: RMM przednia
(RMMA) oraz RMM tylna (RMMP).
W RMMA wartości ciśnienia oraz przepływu (a po przekształceniach matematycznych oporu) są mierzone i ob-
liczane oddzielnie dla każdej jamy nosowej. Nos pacjenta objęty jest maską
połączoną z pneumotachografem, przy
czym jedno nozdrze (aktualnie nie badane) zaklejane jest plastrem. NAR wylicza się najczęściej przy przepływie 100150 ml/s lub różnicy ciśnień 0,10-0,15
kPa [35, 37]. Zaletą RMMA jest fakt, iż
nie wymaga w ścisłej współpracy pacjenta i badanie to może być wykonywana nawet u dzieci już 5-6 - letnich.
Zasadniczą wadą tej metody jest instalowanie końcówek pomiarowych w nozdrzach przednich, co może wywoływać
reakcje odruchowe modyfikujące rzeczywisty NAR [38].
W RMMP nos pacjenta objęty jest
maską, w której mieści się pneumotachometr mierzący tzw. ciśnienie przednie, odpowiadające ciśnieniu w przednim odcinku przewodów nosowych.
Tzw. ciśnienie tylne, odpowiadające
ciśnieniu w nozdrzach tylnych, mierzone jest za pośrednictwem sondy umieszczonej w jamie ustnej, utrzymywanej
przez badanego wargami przy zamkniętych ustach [37]. Najczęściej pomiaru
dokonuje się przy przepływie 250 ml/
s lub ciśnieniu 0,05 kPa [35, 37]. Choć
RMMP uważana jest za metodę bardziej
„fizjologiczną” niż RMMA, jej wadą jest
konieczność ścisłej współpracy pacjenta (sonda w jamie ustnej nie powinna dotykać podniebienia i gardła) oraz
brak możliwości pomiaru NAR osobno
w obu jamach nosowych [34, 38]. Zaletą
tej metody jest natomiast unikanie instalowania końcówek pomiarowych
w nozdrzach przednich oraz brak wpływu cyklu nosowego na wartość NAR
przy pomiarach wielogodzinnych (w
ocenie LPR). Obie metody RMM bardzo
dobrze ze sobą korelują w ocenie TPNa
[39]. Obecnie w TPNa częściej stosuje
się RMMA [24].
Kryterium dodatniego wyniku TPNa
w ocenie RMM: najczęściej przyjmuje się
wzrost NAR o co najmniej 100% w stosunku do wartości po aplikacji roztworu
kontrolnego [35, 40, 41].
Pomiar nosowego szczytowego przepływu wydechowego i wdechowego
Istota tej metody sprowadza się do rejestracji maksymalnego natężenia przepływającego powietrza przez nos podczas
wdechu (Nasal Peak Inspiratory Flow
- NPIF) lub podczas wydechu (Nasal
Peak Expiratory Flow - NPEF) przy
pomocy różnego typu pikflometrów.
Najczęściej są to odpowiednio adaptowane pikflometry używane do badania
przepływów oskrzelowych.
Pomiar NPEF do oceny drożności nosa
wprowadził Taylor i wsp. w 1973 r., używając klasycznego pikflometru Wright’a
połączonego z anestezjologiczną maską
twarzową [42]. Aby zmniejszyć zależność
wielkości NPEF od wysiłku wydechowego i stanu drożności oskrzeli badanego,
zastosował tzw. indeks blokady nosa (ang.
blockage index - BI), który wyraża się wzorem:
BI = PEFRo - PEFRn / PEFRo,
gdzie: PEFRo - wartość szczytowego
przepływu wydechowego przez usta,
PERFn - wartość szczytowego przepływu wydechowego przez nos. Indeks
ten dobrze koreluje z NAR mierzonym
przy pomocy RMM, a współczynnik
zmienności BI jest nawet mniejszy od
współczynników z badań rynomanometrycznych [42]. Zasadniczą wadą badania NPEF jest konieczność wykonania
maksymalnego wysiłku wydechowego, co wymaga pełnej współpracy ze
strony badanego. Ogranicza to zastosowanie tej metody do dzieci powyżej
6. roku życia. Inną ujemną cechą NPEF
jest niedokładność pomiaru w przypadku dużej niedrożności nosa, gdyż w tym
przypadku chory może obawiać się wykonania manewru maksymalnie szybkiego i silnego wydechu przez nos ze
względu na ból związany z zatkaniem
uszu [42]. U części badanych wartość
NPEF może być ponadto zaniżona ze
względu na dużą obturację oskrzeli [43].
Pomimo tych niedogodności pomiar
Strona 29
NPEF jest nadal stosowany w ocenie
drożności nosa w TPNa, także u dzieci,
ze względu na prostotę badania i niskie
koszty wykonania [44].
ocenianego przy pomocy NPEF: spadek
wartości NPEF o co najmniej 20-50%
w odniesieniu do wartości początkowej
(lub po podaniu roztworu kontrolnego)
[45, 46, 47].
Strona 30
Pomiar NPIF wprowadził Benson
i wsp. już w 1971 roku [cyt. za 48], jednak dopiero badania Youlten’a i wsp.
doprowadziły do szerszego zastosowania tej metody oceny drożności nosa.
Właśnie ten ostatni badacz skonstruował
własny aparat oparty na pikflometrze
Wright’a połączonym z anestezjologiczną maską twarzową, będący w istocie
„odwrotnym pikflometrem”, obecnie powszechnie dostępnym [49]. Główne zalety metody NPIF to: niski koszt, większa
wygoda i lepsza akceptacja przez badanego w porównaniu do badania NPEF,
a także wysoka powtarzalność i duża
zgodność z wartościami NAR badanymi
metodą RMM [3, 47, 50]. Wadami z kolei są: konieczność współpracy badanego, brak możliwości zapisu wartości
NPIF podczas dużej niedrożności nosa
(gdy przepływ spada < 20 l/min. ) lub
zapadnięcia się skrzydełek nosa podczas
wdechu, a także mniejsza czułość i powtarzalność w porównaniu do RMM [47,
48]. Pomiary NPIF mają mniejszą powtarzalność od NPEF, ale też są w mniejszym stopniu niż NPEF uzależnione od
drożności oskrzeli [43, 50].
ocenianego przy pomocy NPIF: spadek
wartości NPIF po podaniu alergenu ≥
20% [31] lub wg innych autorów > 40%
[51] lub nawet > 50% w porównaniu do
wartości początkowej (lub po roztworze
kontrolnym) [52].
Rynometria akustyczna
Rynometria akustyczna (RA) jest najnowszą metodą spośród omawianych,
służącą do badania powierzchni przekroju jam nosowych lub ich objętości
w różnych stanach fizjologicznych i patologicznych nosa [53]. Zasada pomiaru
polega na aplikacji do jednej jamy nosowej impulsu dźwiękowego (wytworzeniu
fali ciśnieniowej w drogach nosowych),
a następnie na zarejestrowaniu fali odbitej przy pomocy mikrofonu piezoelektrycznego. Komputerowa analiza zarejestrowanych sygnałów umożliwia obliczenie powierzchni przekroju poprzecznego
lub objętości jamy nosowej w wybranym
miejscu jamy nosowej [54]. RA jest dobrze tolerowana przez dzieci, a nawet
przez noworodki [Pedersen cyt. za 55].
Jednakże artefakty występują częściej
u dzieci, niż u dorosłych, rozdzielczość
metody wynosi jedynie 3,3 mm, istnieją trudności techniczne i metodyczne
z oceną wielkości małżowin nosowych
i badania nosagardła, a sama metoda jest
droga [55]. W Polsce pierwsze próby zastosowania RA do oceny swoistych TPN
przeprowadził w latach 90. ubiegłego
wieku Samoliński [55]. RA jest metodą
o wysokiej specyficzności i czułości (odpowiednio: 93% oraz 66%) w diagnozowaniu chorych na astmę oskrzelową podejrzanych o nietolerancję aspiryny [56].
Ocena zmian drożności nosa tą metodą
podczas TPN z histaminą wydaje się być
mniej dokładna od badania NPIF, NPEF
oraz RMMA [44].
w RA: zmniejszenie powierzchni przekroju poprzecznego jamy nosowej o co
najmniej 30% w porównaniu do wartości początkowej (lub po roztworze kontrolnym) [51].
Rynospirografia
Podstawy teoretyczne i praktyczne
zastosowanie rynospirografii (RSG) zawdzięczamy Betlejewskiemu [57], który
w latach 1970-1985 opracował udoskonaloną wersję rynospirografu, tzw. elek-
trorynospirograf kliniczny [58]. Istotą tej
metody jest zastosowanie przepływomierza laminarnego ze zwężką oraz rejestracja przepływu powietrza podczas
spokojnego oddychania (oddychanie
objętością oddechową) przez nos przy
zamkniętych ustach. W czasie wdechu,
zgodnie z prawami Bernouliego i Poisulle’a, w odcinku przed zwężką pojawia
się podciśnienie, a w odcinku za zwężką
nadciśnienie. W fazie wydechu zachodzą
zjawiska odwrotne. Różnica ciśnień przenosi się przez przewody odprowadzające na membranę przetwornika ciśnienia
(kondensator membranowy). Zmiany
potencjału po jego wzmocnieniu w układzie wzmacniającym są rejestrowane na
rejestratorze jako tzw. krzywa rynospirograficzna oraz uwidoczniane na monitorze. Najważniejszym parametrem krzywej
RSG przydatnym w ocenie TPNa okazała
się amplituda krzywej rynospirograficznej
[18]. RSG została prowadzona do alergologii dziecięcej dzięki pracom ośrodka
lubelskiego pod koniec lat 80. ubiegłego
wieku [59].
Istotną zaletą rynospirografii jest prostota i taniość metody, możliwość oceny
zmian w drożności każdej z jam nosowych osobno, a przede wszystkich
możliwość badania dzieci już od 3 r. ż.
(a podczas snu dzieci młodszych) [60].
W badaniach własnych wykazano, iż
rynospirograficzna ocena wyniku TPNa
bardzo dobrze koreluje z oceną rynomanometryczną (r = 0,91, p <0,001) i pomiarem NPEF (r = 0,94, p < 0,001) [18].
w ocenie rynospirograficznej u dzieci
jest spadek wielkości amplitudy krzywej
rynospirograficznej co najmniej o 32%
w porównaniu do wartości początkowej
(lub po roztworze kontrolnym) [61].
Rynospirometria
Nazwa wskazuje, że jest to spirometria
wykonana podczas oddychania przez
nos. Do jej wykonania adaptuje się
klasyczne spirometry (np.: Vitalograph,
Bronchoscreen) przez dodanie anestezjologicznej maski twarzowej [62, 63]
lub używa się gotowych urządzeń do
rejestracji i oceny krzywej przepływobjętość, np.: abc Rhino [64]. Ocena
drożności nosa w TPNa polega na
pomiarze odpowiednich wskaźników
krzywej przepływ-objętość rejestrowa-
nej podczas oddychania nos: MEF25-75
(nasilony przepływ śródwydechowy
między 25 a 75 % pojemności życiowej płuc), PEF (szczytowy przepływ
wydechowy), FEV1 (nasilona objętość
wydechowa pierwszosekundowa) oraz
FIV0,5 (nasilona objętość wdechową
półsekundową przez nos) [63, 64, 65].
Do pomiaru tych wskaźników wymagany jest manewr maksymalnie szybkiego
i głębokiego wdechu oraz wydechu,
co może jednak fałszować pomiar za
względu na zapadanie się chrzęstnej
części nosa podczas manewru wdechowego. Zasadniczą wadą RSM jest
bezwzględna konieczność współpracy badanego, a zatem wiek dziecka
uniemożliwia stosowanie tej metody
u dzieci poniżej 6 roku życia. Obecnie
jest to metoda mająca małe znaczenie
kliniczne w ocenie TPNa, między innymi ze względu na brak standardów
interpretacyjnych.
Pomiar przepływu nosowego krwi
Metody badania przepływu nosowego krwi można podzielić na bezpośrednie i pośrednie. Do metod pośrednich
należą: bezpośrednia obserwacja, kolorymetria oraz technika rozcieńczenia
radioaktywnego ksenonu, przy czym
praktycznie nie mają one zastosowania
w TPN. Metody pośrednie to: termografia nosowa oraz rynotermometria. Istotą
pierwszej metody jest ocena temperatury
twarzy (w tym nosa) kamerą termograficzną [66], druga natomiast polega na
pomiarze temperatury nosa przy pomocy specjalnego termometru donosowego [67]. Obie metody wykorzystują fakt
wzrostu temperatury nosa po donosowym podaniu alergenu czy histaminy.
Są to techniki nieinwazyjne, dobrze korelujące z pomiarem NPEF i NPIF, a termografia nie wpływa ponadto na zmianę
warunków badania [67, 68]. Ograniczone
zastosowanie pomiarów przepływu nosowego krwi do obiektywizacji TPNa
wynika z małej czułości i specyficzności
oraz wysokich kosztów badania.
Aktualne zalecenia
W oparciu o najnowsze standardy
wykonywania i oceny TPNa, aktualnie
zaleca się oceniać zmiany w drożności
nosa podczas TPNa jedną z następujących metod: RMM, RA, NPIF NPEF, RSG,
rzadziej innymi [18, 69, 70, 71].
Strona 31
Wybierając obiektywną metodę oceny
odpowiedzi nosa podczas TPN należy pamiętać o zasadniczych elementach, istot-
nie determinujących decyzję (ryc. 1).
Wybór ten powinien zależeć od:
a) celu prowokacji i oczekiwanych efektów,
b) rodzaju i techniki przeprowadzania
TPNa,
c) zakładanego stopnia obiektywności
oceny wyniku TPNa,
d) liczby planowanych TPNa (u danego
chorego i danego dnia),
e) wieku badanych osób,
f) dostępności specjalistycznej aparatury,
g) kosztów badania.
na jest ocena kliniczna w połączeniu
z jedną z obiektywnych metod oceny
drożności nosa [70,71]. Proponowane
wersje to:
1. wersja uproszczona, do wykorzystania w ambulatoryjnej diagnostyce alergologicznej, powinna zawierać metody umożliwiające ocenę jakościową
TPN o umiarkowanej powtarzalności.
Wydaje się, że wystarczy tutaj zastosowanie prostej jakościowej oceny punktowej oraz pomiar NPIF tylko w EPR.
2. wersja złożona, do wykorzystania
w ambulatoryjnej praktyce alergologicznej, powinna zawierać metody
umożliwiające ocenę jakościową i ilo-
Rycina 1. Schemat postępowania podczas planowania, prowadzenia
i oceny TPN (16, 69 w modyfikacji własnej).
prowokacja
odpowiedź
właściwy system doboru
i aplikacji czynnika
prowokującego
specyficzna, niespecyficzna
wczesna, późna
ocena
rodzaj testowanej hipotezy,
zakładany stopień obiektywności,
dostępność i koszty aparatury,
wiek badanych
wybór
odpowiedniej
metody
W pediatrii istotną rzeczą przy wybościową TPN o umiarkowanej powtarze metody obiektywizacji wyniku TPNa
rzalności. Konieczna jest tutaj rozbujest wiek dziecka, gdyż ten element dedowana ilościowa ocena punktowa
terminuje zdolność do współpracy
oraz badanie RMM lub RSG przepropodczas badania. W oparciu o własne
wadzone tylko w EPR.
doświadczenia oraz dane z literatury 3. wersja „naukowa”, do wykorzystamożna zaproponować następujący algonia w badaniach naukowych powinrytm (Tabela 6) [18].
na zawierać metody ilościowe o wyTabela 6. Wybór metody obiektywizacji wyniku TPNa w zależności od
wieku dziecka [18].
Strona 32
Wiek dziecka
Metoda obiektywnej oceny TPNa
do 5 r. ż.
> 5 r. ż.
> 7 r. ż.
RA, RSG
RA, RSG, RMMA
RA, RMMA, RSG, RMMP, NPEF, NPIF
Podsumowanie
Wydaje się, że w zależności od poziomu diagnostycznego i celu prowokacji
nosowych TPNa można przeprowadzać
w 3 wersjach. W każdej z nich koniecz-
sokiej powtarzalności. Niezbędna jest
rozbudowana ilościowa ocena punktowa oraz zastosowanie RA, RMM lub
RSG z ewentualną analizą popłuczyn
nosowych w EPR i LPR.
Piśmiennictwo
1. Bousquet J, Lebel B, Dhivert H et al.: Nasal challenge with pollen grains, skin-prick tests and specific IgE in
patients with grass pollen allergy. Clin Allergy 1987; 17: 529-536.
2. Droszcz W.: Badania mikrobiologiczne, immunologiczne, biochemiczne i alergologiczne. W: Droszcz W, Kowalski
J, Pawlicka L, Szymański A, red.: Diagnostyka chorób układu oddechowego. PZWL, Warszawa 1987; 207-258.
3. Youlten LJF.: Nasal and conjunctival provocation testing. W: Lessof MH, Lee TH, Kemeny DM, red. Allergy. An
International Textbook. J. Wiley and Sons Ltd. Chichester-New York-Brisbone-Toronto-Singapure 1987; 305-315.
4. Davies HJ.: Measurement of nasal patency using a Vitalograph. Clin Allergy 1978; 8: 517-523.
5. Samoliński B.: Testy (próby) prowokacyjne w diagnostyce alergicznego nieżytu nosa. W: Chazan R (red.):
Pneumonologia i alergologia praktyczna – badania diagnostyczne i terapia. Alfa-medica press 2001, 18.
5. Borum P, Gronborg H, Brofeldt S et al.: Nasal reactivity in rhinitis. Eur J Respir 1983; 64 (Suppl.128): 65-71.
6. Boyd G.: Allergic conditions of the nose in asthmatic patients. W: Mackay I, red. Rhinitis. Mechanisms and management. Royal Society of Medicine Services Limited. London, New York 1989; 225-230.
7. Baraniuk JN.: Neural mechanism in allergic rhinitis. Satellite Symposium. XVI ICACI’97. 1997 (Abstracts); 6-14.
8. Brofeldt S, Mygind N, Sorensen CH et al.: Biochemical analysis of nasal secretions induced by methacholine,
histamine and allergen provocations. Am Rev Respir Dis 1986; 113: 1138-1142.
9. Corrado OJ, Gould CAL, Kassab JY et al.: Nasal response of rhinitis and non-rhinitis subjects to histamine and
methacholine: a comparative study. Thorax 1986; 41: 863-868.
10.Raphael GD, Meredith SD, Baraniuk JN et al.: The pathophysiology of rhinitis. II. Assessment of the sources of
protein in histamine-induced nasal secretions. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 791-800.
11.Clark PS.: The diagnosis of perennial rhinitis due to house dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus) demonstrated by nasal provocation tests. Ann Allergy 1987; 59: 25-28.
12.Wagenmann M, Baroody FM, Cheng CC et al.: Bilateral increases in histamine after unilateral allergen challenge.
Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 426-431.
13.Wang D, Clement P.: Assessment of early- and late-phase nasal obstruction in atopic patients after nasal allergen
challenge. Clin Otolaryngol 1995; 20: 368-373.
14.Wihl JA.: Methods for assessing nasal reactivity. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl.128): 175-179.
15.Druce HM, Schumacher MJ.: Nasal provocation challenge. Report of the Committee on Upper Airway Allergy. J
Allergy Clin Immunol 1990; 86: 261-264.
16.Lebel B, Bousquet J, Morel A et al.: Correlation between symptoms and the threshold for release of mediators in
nasal secretions during nasal challenge with grass-pollen grain. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-877.
17.Emeryk A.: Rynospirograficzna ocena testu prowokacji nosowej u dzieci chorych na astmę oskrzelową.
PRIMOOFFSET sc. Lublin, 2000, 64-85.
18.Fernandes FR, Sele D, Naspitz C et al.: Diagnostic value of nasal provocation testing and rhinomanometry in
allergic rhinitis. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: 184-188.
19.Corren J, Adinoff AD, Irvin C.: Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen. J
Allergy Clin Immunol 1992; 89: 611-618.
20.Bachert C, Berdel D, Enzmann H et al.: Richtlinien fur die Durchfuhrung von nasalen Provokationstests mit
Allergen bei Erkrankungen der oberen Luftwege. Allergologie 1990; 13: 53-55.
21.Castells M, Schwartz LB.: Tryptase levels in nasal-lavage fluid as an indicator of the immediate allergic response.
J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 348-355.
22.Belia V, Peralta G, Oddo S et al.: Applicability of a simple nasal provocation tests in etiologic diagnosis of bronchial asthma. Respiration 1984; 45: 81-87.
23.Bousquet J i wsp.: Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę. Raport ARIA. Medycyna Praktyczna 2002; 7:
1-263.
24.Druce HM.: Nasal provocation challenge-strategies for experimental design. Ann Allergy 1988; 60: 191-195.
25.Pipkorn U, Karlsson G, Enerback L.: Nasal mucosal response to repeated challenge with pollen allergen. Am Rev
Respir Dis 1989; 140: 729-736.
26.Botey J, Gutierrez V, Pena MJ et al.: Specific IgE antibodies in nasal secretions: correlation with serum values and
clinical tests. Ann Allergy 1993; 70: 26-29.
27.Andersson M, Kogerer B, Andersson P et al.: Allergen-induced nasal hyperreactivity appears unrelated to the size
of the nasal and dermal immediate allergic reaction. Allergy 1987; 42: 631-637.
28.Castells M, Schwartz LB.: Tryptase levels in nasal-lavage fluid as an indicator of the immediate allergic response.
J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 348-355.
29.Nacleiro RM, Meier HL, Adkinson NF et al.: In vivo demonstration of inflammatory mediator release following
nasal challenge with antigen. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl.128): 26-32.
30.Osterballe O.: Nasal and skin sensitivity during specific immunotherapy with two major allergens 19, 25 and
partially purified extract timothy grass pollen. Allergy 1982; 37: 169-174.
31.Wihl JA.: Methodological aspects of nasal allergens challenges based on a tree-year tree pollen immunotherapy
study. Allergy 1986; 41: 357-364.
32.Malm L.: Measurement of nasal patency. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 19-23.
33.Ghaem A, Dessanges JP, Lockhart A et al.: Exploration par Rhinomanometrie des malades atteints d’allergie
respiratoiret. Bull Eur Physiopathol Respir 1986; 22: 443-449.
34.Schumacher MJ.: Rhinomanometry. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 711-718.
35.Tawfik B, Sullivan KJ, Chang HK.: A new method to measure nasal impedance in spontaneously breathing adults.
J Appl Physiol 1991; 71: 9-15.
36.Samoliński B, Krzeski A, Nyckowska J.: Zasady badania jam nosowych techniką rynomanometrii aktywnej.
Otolaryng Pol 1994; 48: 92-107.
37.Clement PAR, Hirsch C.: Rhinomanometry - A review. Otorhinolaryngology 1984; 46: 173-191.
38.Ghaem A, Martineaud JP, Lockhart A et al.: Nasal provocation test. Bull Eur Physiopathol Respir 1986; 22
(Suppl.8): 1106s.
39.Emeryk A, Górnicka G, Żywicka G.: Propionian flutikazonu (Flixonase) w terapii pyłkowego nieżytu nosa u
dzieci. Post Aerozoloterapii 1995; 3: 7-14.
40.Testa B, Mesolella C, Testa F et al.: Comparison of STP and NPT in the ascertainment of nasal mucosa as shock
organ. Rhinology 1996; 34: 160-162.
Strona 33
41.Taylor G, Path D, Macneil AR et al.: Assessing degree of nasal patency by measuring peak expiratory flow rate
through the nose. J Allergy Clin Immunol 1973; 52: 193-198.
42.Phagoo SB, Pride NB.: Assessment of nasal patency by nasal peak flow: effects of coexisting bronchial obstruction.
Eur Respir J 1991; 4 (Suppl.14): 583s.
43.Hellgren J, Jarlstedt J, Dimberg L et al.: A study of some current methods for assessment of nasal obstruction. Eur
Respir J 1996; 9 (Suppl.23): 18s.
44.Baki A, Ucar B.: Diagnostic value of the nasal provocation test with Dermatophagoides pteronyssinus in childhood
asthma. Allergy 1995; 50: 751-754.
45.Inacio FC, Vinhas de Sousa A, Couto A et al.: Nasal provocation tests in asthma: comparative study of different
methods. Allergol Immunopathol 1987; 15: 244s.
46.Wihl JA, Malm L.: Rhinomanometry and nasal peak expiratory and inspiratory flow rate. Ann Allergy 1988; 61: 50-55.
47.Gleeson MJ, Youlten LJF, Shelton DM et al.: Assessment of nasal airway patency: a comparison of four methods.
Clin Otolaryngol 1986; 11: 99-107.
48.Youlten LJF.: The peak nasal inspiratory flow meter: a new instrument for the assessment of the response to immunotherapy in seasonal allergic rhinitis. Allergol Immunopath 1980; 8: 344-349.
49.Enberg RN.: The reproducibility of peak nasal inspiratory flow (PNIF). Ann Allergy 1989; 62: 247-250.
50.Terrien MH, Rahm F, Spertini F.: Comparison of two antihistamines, terfenadine vs fexofenadine, in a nasal
provocation test with allergen: a double-blind cross-over study. Allergy 1998; 53 (Suppl.): 109s.
51.Jimenez-Timon S, Vigaray J, Cimarra M et al.: Nasal challenge in patients allergic to Alternaria. Allergy 1997; 52
(Suppl.): 208-209.
52.Lenders H, Pirsig W.: Diagnostic value of acoustic rhinometry: patients with allergic and vasomotor rhinitis compared with normal controls. Rhinology 1990; 28: 5-9.
53.Hilberg O, Jackson AC, Swift DL et al.: Acoustic rhinometry: evaluation of nasal cavity geometry by acoustic
reflections. J Appl Physiol 1989; 66: 295-303.
54.Samoliński B.: Analiza wyników rynometrii akustycznej na potrzeby diagnostyki rynoalergologicznej. Praca
habilitacyjna. Akademia Medyczna w Warszawie, 1998.
55. Casadevall J, Mullol J, Picado C.: Acoustic rhinometry in the diagnosis of aspirin-induced asthma by lysine-aspirin challenge. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 476s.
56.Betlejewski S.: Obiektywne badanie drożności nosa w eksperymencie i klinice. Część II. Otolaryng Pol 1972; 26: 381-390.
57.Betlejewski S, Kończal W, Sobecki Z.: Elektrorynospirograf kliniczny. Otolaryng Pol 1984; 38: 543-547.
58.Emeryk A.: Rhinospirography as a new method estimation of the nasal provocation test in asthmatic children. The
Congress of Allergology and Clinical Immunology of the Socialist Countries (Abstracts). Warsaw-Jachranka 1988; 115s.
59.Emeryk A, Tuszewski T.: Rynospirograficzna metoda badania oddechu u małych dzieci. Ped Pol 1986; 61: 270-274.
60.Emeryk A.: Rhinospirographic method of estimation of variability of nasal airflow in children. Ann Univ Marie
Curie Sklodowska 2002; 57: supl. 9, 61-71.
61.Chmielik M.: Wpływ oporu nosa na czynność układu oddechowego dzieci z przerosłym migdałkiem gardłowym
i migdałkami podniebiennymi. Przegl Ped 1980; 10: 445-447.
62.Davies HJ.: Measurement of nasal patency using a Vitalograph. Clin Allergy 1978; 8: 517-523.
63.Rhinomanometr-abcRhino.: Instrukcja obsługi. AbcMED Sp. z o.o. Kraków 1992.
64.Inacio FC, Vinhas de Sousa A, Couto A et al.: Nasal provocation tests in asthma: comparative study of different
methods. Allergol Immunopathol 1987; 15: 244s.
65.Kuś J.: Możliwość zastosowania termografii do oceny reakcji alergicznej podczas nosowej próby prowokacyjnej u
chorych na astmę oskrzelową. Pneum Pol 1979; 67: 543-551.
66.Seppey M, Hessler C, Bruchez M et al.: Use of external thermography in a nasal provocation test. Allergy 1988;
43 (Suppl.): 106-109.
67.Kuś J, Krakówka P.: The effectiveness of nasal provocation tests for the diagnosis of atopic bronchial asthma.
Allergol Immunopathol 1983; 11: 233-241.
68.Melillo G, Bonini S, Cocco G et al.: Provocation tests with allergens. Allergy 1997; 52: suppl. 5-36.
69.Malm L, Gerth-van-Wijk R, Bachert C.: Guidelines for nasal provocations with aspects on nasal patency, airflow,
and airflow resistance. Rhinology 1999; 37: 133-135.
70.Litvyakova LKI, Baraniuk JN.: Nasal provocation testing: a review. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 355-365. n
KOMUNIKAT
Uprzejmie informujemy, że
alergeny do testów prowokacyjnych
Strona 34
produkcji Allergopharma Joachim Ganzer KG można zamawiać w firmie
Nexter Sp z o. o.
Cena brutto jednego alergenu lub roztworu
kontrolnego wynosi 135 PLN. Czas oczekiwania
na realizację zamówienia - ok. 2 tygodni. Lista
dostępnych alergenów jest podobna do oferty
testów skórnych i można ją znaleźć w Katalogu
Produktów Alergenowych oraz na stronie
www.nexter.pl
Testy skórne w praktyce – nowe techniki
wykonania testów
Pomimo postępu, który dokonał się
w immunodiagnostyce w ciągu ostatnich
lat punktowe testy skórne pozostają jedną
z najczęściej stosowanych metod diagnostycznych w codziennej praktyce lekarza
alergologa. Umożliwiają nam one zbadanie korelacji informacji uzyskanych od pacjenta w trakcie zbierania wywiadu i wynikających z innych badań dodatkowych.
W poprzednich numerach „Alergologii
Współczesnej” przedstawiono podstawowe informacje dotyczące techniki wykonania i interpretacji testów skórnych (SPT)
[1] oraz wyniki badań nad wykorzystaniem
jednego lancetu do wykonania serii testów
u jednego
pacjenta
[2, 3]. Ze względu na
duże znaczenie praktyczne i popularność
testów skórnych wiele
ośrodków
prowadzi badania, których
celem jest udoskonalenie tej metody diagnostycznej. Nelson
i wsp. [4] zbadali powtarzalność wyników,
liczbę prób fałszywie
dodatnich i fałszywie
ujemnych przy wykorzystaniu dostępnych na rynku amerykańskim urządzeń
do nałożenia testów
skórnych typu „Multitest” (MultiTest II,
Duo Tip – Test, Quintest, DermaPik) .
Przewagą tych metod jest łatwość wykonania i zdecydowanie szybszy czas nałożenia
prób. Wykazano jednak znaczącą różnicę
w wielkości reakcji skórnych, liczbie reakcji
fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych,
które w zależności od stosowanej metody
wahały się od 0% do 12% (! ) . Do podobnych wniosków doszli Illi i wsp. [5] porównując zastosowanie różnych metod SPT
w badaniach epidemiologicznych. Wyniki
cytowanych prac potwierdzają słuszność
zaleceń Europejskiej Akademii Alergologii
i Immunologii Klinicznej, według których
do testów skórnych powinny być stosowane lancety specjalnie zaprojektowane do
tego celu [6]. Gwarantuje to odpowiednią
powtarzalność wyników i redukuje ryzyko
uzyskania fałszywie pozytywnego lub fałszywie negatywnego wyniku.
Jednym z etapów procesu wykonywania testów skórnych, który może zostać
zmodyfikowany, jest sposób nakładania
testowanych ekstraktów alergenowych.
W badaniach przeprowadzonych w naszym ośrodku [7] porównaliśmy dwie
metody SPT: zmodyfikowaną i tradycyjną,
którą potraktowano jako metodę wzorcową. W metodzie tradycyjnej nakłuwano
za pomocą jednorazowego lancetu naskórek przez wcześniej nałożoną kroplę alergenu. Metoda zmodyfikowana polegała
na tym, że tuż przed
nakłuciem lancet zanurzano w roztworze
testowanego alergenu. Standaryzowane
ekstrakty alergenów
firmy Allergopharma,
roztwór kontroli dodatniej (0,1% histamina) i kontroli ujemnej
umieszczono
w 96
– dołkowej komorze
(Nunc, Dania), po 60 µl
roztworu w dokładnie
oznakowanym dołku.
Badaną grupę stanowiło 21 alergików.
U każdego z badanych
wykonanojednocześnie
testy skórne na przedramionach obiema metodami. Zastosowano zalecane okresy karencji leków mogących wpływać na reaktywność skóry. Wyniki odczytano po 15
minutach. Analiza statystyczna wykazała
brak istotnej różnicy pomiędzy wynikami uzyskanymi za pomocą obu metod.
Współczynnik zmienności dla histaminy
(CV) , który jest jednym z zalecanych sposobów weryfikacji różnych metod wykonywania testów skórnych [8], wyniósł dla
metody tradycyjnej 12,9%, a dla badanej
22%, co jest wartością zbliżoną do zalecanej (CV20%) . Zaobserwowano trzy reakcje fałszywie dodatnie: 2 w metodzie tradycyjnej i 1 w medodzie zmodyfikowanej.
Analiza ekonomiczna wykazała, że metoda badana jest tańsza, co wynika z ponad
M. Kupczyk,
A. Zawodnik,
P.Kuna
Klinika Pneumonologii
i Alergologii IMW UM
w Łodzi
Strona 35
dwukrotnie niższego zużycia ekstraktów
alergenowych (Tabela 1) .
Podsumowując, wyniki przedstawionego badania wykazują, że zaproponowana metoda wykonywania punktowych testów skórnych może być uznana
za alternatywę dla metody tradycyjnej.
W metodzie zmodyfikowanej ominięty
jest etap nakładania wielu kropli testo-
wanych alergenów, co skraca czas badania. Nie ma też problemu spływania
nałożonych kropli alergenu, co w praktyce niekiedy bardzo utrudnia prawidłowe wykonanie testów skórnych. Istotny
wydaje się również czynnik ekonomiczny, gdyż jesteśmy świadkami epidemii
chorób alergicznych i wzrostu zapotrzebowania na ich diagnostykę.
Tabela 1. Analiza ekonomiczna – porównanie metody tradycyjnej
i zmodyfikowanej
metoda tradycyjna
metoda
zmodyfikowana
liczba nakłuć z 60 µl roztworu
alergenowego
15*
36
cena ekstraktu alergenowego
niezbędnego do 100 nakłuć
5,7 PLN**
2,4 PLN**
cena ekstraktu alergenowego
niezbędnego do przetestowania
1000 pacjentów
684 PLN***
288 PLN ***
* 4,08 µl – średnia objętość jednej kropli wyliczona jako średnia z 70 kropli;
** cena jednej 3 ml butelki większości ekstraktów to 43 PLN
*** 12 nakłuć w zestawie u jednego pacjenta
(na potrzeby publikacji w języku polskim ceny przedstawiono w PLN na podstawie cennika dostępnego on-line na stronach Nexter Sp z o. o. (www.nexter.pl)
z dnia 09.05.03).
Piśmiennictwo:
1. Wiśniewska-Barcz B, Orłowska E.: Testy skórne w diagnostyce alergologicznej. Alergologia Współczesna 2001;
4(09):15.
2. Kupczyk M, Kupryś I, Górski P, Kuna P.: Not one lancet for multiple SPT. Allergy 2001; 56:256.
3. Kupczyk M, Kuna P.: Czy można stosować jeden nożyk do wykonania serii testów u jednego pacjenta, wycierając
go przed kolejnymi nakłuciami? Alergologia Współczesna 2003; 6(12):17.
4. Nelson H, Lahr J, Buchmeier A, McCormick D.: Evaluation of devices for skin prick testing. J Allegy Clin Immunol
1998; 101:153-6.
5. Illi S, Garcia-Marcos L, Hernando V, Guillen JJ, Liese A, von Mutius E.: Reproducibility of skin prick test results in
epidemiologic studies: a comparison of two devices. Allergy 1998; 53:353-358.
6. Allergen standarisation and skin tests. Position paper. Allergy 1993; 48(suppl.14): 48.
7. Zawodniak A, Kupczyk M, Górski P, Kuna P.: Comparison of standard and modified SPT method. Allergy 2003;
58:257-259.
8. Dreborg S, Basomba A, Belin L i wsp.: Biological equilibration of allergen preparations: methodological aspects
and reproducibility. Clinical Allergy 1987; 17:537-550.
Strona 36
Czy wiesz, że…
... ogrzanie w kuchence mikrofalowej redukuje alergenowość jabłka.
U 4 pacjentów uczulonych na jabłko
wykonano doustną próbę prowokacyjną z użyciem świeżego owocu i jabłka
poddanego ogrzaniu przez 2 minuty
przy 800W. Wszyscy pacjenci tolerowali jabłko ogrzane w kuchence mikrofalowej. Analogicznie wypadły wyniki testów skórnych; dodatnie odczyny uzyskano ze świeżym owocem, nie
stwierdzono reakcji na ogrzane jabłko.
W badaniu immunoblot stwierdzono
dwa białka wiążące IgE - o masie 42
i 36 kD - w wyciągu z ogrzanego jabłka,
podczas gdy w świeżym owocu identyfikowano tylko alergen o masie 42 kD.
Tak więc ogrzanie w kuchence mikrofalowej poprawia tolerancję jabłka
u uczulonych pacjentów. Wystąpienie
tolerancji można przewidzieć wykonując testy punktowe prick-prick.
Nowy alergen o masie 36 kD, powstały w czasie ogrzewania, jest prawdopodobnie pozbawiony znaczenia klinicznego.
…prażone orzechy laskowe nadal
wywołują objawy u wrażliwych pacjentów. Zbadano 17 pacjentów uczulonych
na pyłek brzozy z dodatnią podwójnie
ślepą, kontrolowaną placebo próbą
prowokacyjną (DBPCFC) z surowymi
orzechami laskowymi. Orzechy poddano prażeniu przez 40 minut w temp.
140°C. U 5 osób DBPCFC z prażonymi orzechami była nadal pozytywna.
Zgłaszane objawy były na ogół łagodne
i ograniczały się do zespołu alergii jamy
ustnej. Wyniki badania wskazują na potrzebę starannego znakowania żywności na obecność niewielkich ilości orzechów, nawet pomimo poddania ich długotrwałej obróbce termicznej.
…rekombinowane białko transferowe lipidów jest już wykorzystywane
do celów diagnostycznych. W numerze
11. „Alergologii Współczesnej” opisywaliśmy nowo odkryty panalergen roślinny - białko transferowe lipidów.
Rekombinowane białko orzecha laskowego (Cor a 8) wykorzystano do
badania immunoblot z surowicami 26
hiszpańskich pacjentów. W 18 przypadkach stwierdzono obecność sIgE dla Cor
a 8, z czego 13 pacjentów było uczulonych monowalentnie na ten alergen.
Potwierdza to znaczenie kliniczne białka transferowego lipidów, szczególnie
wśród pacjentów z krajów śródziemnomorskich.
W innym badaniu potwierdzono, że rekombinowane białko transferowe lipidów
brzoskwini i jabłka (Pru p 3, Mal d 3) ma
identyczną z alergenem natywnym zdolność wiązania sIgE i może być przydatne
do celów diagnostycznych.
…opisano przypadek sezonowego zespołu nerczycowego skojarzonego z sezonowym alergicznym nieżytem nosa.
U 36-letniej pacjentki występowały
przez 3 kolejne lata nawroty zespołu
nerczycowego w sezonie pylenia traw.
Towarzyszyło im zapalenie spojówek,
blokada i wyciek z nosa, kichanie.
W każdym przypadku stosowano leczenie wysokimi dawkami prednizonu,
uzyskując zupełne ustąpienie objawów
zespołu nerczycowego.
W testach skórnych stwierdzono
umiarkowane odczyny z pyłkami traw
i drzew oraz słabo dodatnie z pyłkiem ambrozji, roztoczami i pleśniami.
Biopsja nerek ujawniła „zmiany minimalne” z mezangialnymi depozytami
IgM. W sezonie pylenia traw dobowa
utrata białka z moczem wyniosła 7,7 g.
Ziarna pyłku mogą wywołać miejscową reakcję nadwrażliwości typu
I w obrębie narażonych błon śluzowych. Jednakże nawracający, sezonowy
J. Nizio-Mąsior
Nexter/ Allergopharma
Strona 37
zespół nerczycowy u opisanej pacjentki
sugeruje, że absorpcja i nerkowa depozycja pyłków może wywołać również
kłębkowe zapalenie manifestujące się
zespołem nerczycowym. Skuteczne leczenie steroidami systemowymi skłania
do stosowania profilaktycznej steroidoterapii w sezonie pylenia.
Przeciwwskazana jest natomiast immunoterapia, z uwagi na ryzyko wyzwolenia nawrotu zespołu nerczycowego.
Strona 38
…objawy pyłkowicy mogą nasilić się
w czasie pobytu w krajach śródziemnomorskich.
Sezon urlopowy wiąże się z dużą częstością wyjazdów do krajów śródziemnomorskich. Nie zawsze jest to pobyt nad samym
morzem, gdzie ekspozycja na wszelkie
pyłki roślin jest niewielka. Warto więc
wiedzieć, jakie są podobieństwa i różnice
w narażeniu na alergeny pyłkowe w stosunku do naszej strefy klimatycznej.
W rejonie Morza Śródziemnego
można wyróżnić trzy sezony pylenia:
n zimowy (od grudnia do końca
marca), kiedy w atmosferze dominują
pyłki drzew z rodziny Cupressaceae
(cyprys i jałowiec), Corilaceae (leszczyna), Acaciae, Betulaceae (brzoza).
n letni (od kwietnia do lipca); pylą
trawy (które są główną przyczyną objawów pyłkowicy), parietaria i oliwka. Od marca do maja pyli również
platan, szczególnie w południowej
Francji i Hiszpanii.
n sezon późnego lata - jesieni (od sierpnia do października) z drugim, mniej
nasilonym szczytem pylenia parietarii,
niekiedy traw. W atmosferze pojawiają się pyłki chwastów, takich jak bylica i Chenopodiaceae (komosa).
Parietaria, pospolity chwast obecny
na wybrzeżu Hiszpanii, południowej
Francji, Włoch, Chorwacji, Albanii i Gre-
cji, należy do wspólnej rodziny z pokrzywą – Urticaceae. Jak dotychczas
brak jednoznacznego potwierdzenia reaktywności krzyżowej obu gatunków.
Pacjenci uczuleni na pokrzywę mogą
jednak odczuwać zaostrzenie objawów
po narażeniu na pyłek parietarii, który
pojawia się w atmosferze wczesną wiosną i utrzymuje do października.
W ostatnich latach szczegółowo
scharakteryzowano strukturę alergenową pyłku oliwki, wykazując liczne podobieństwa z alergenami pyłkowymi
Europy Środkowej (patrz: tabelka na
następnej stronie).
Do wyjaśnienia pozostaje znaczenie kliniczne obserwowanych homologii, ale u części wrażliwych pacjentów uczulonych na trawy, drzewa lub chwasty, pyłek oliwki może
wywołać dolegliwości.
W ostatnich latach obserwuje się
wzrost występowania brzozy na
obszarach parkowych, szczególnie
w północnych Włoszech. Jej szczyt
pylenia pojawia się w kwietniu, nieco
wcześniej niż w Polsce. Opóźnione
w stosunku do naszego klimatu
jest natomiast pylenie bylicy i babki
– przypada na koniec lata i jesień.
Masa
Częstość sIgE
Symbol
Funkcja
cząsteczkowa
u uczulonych
alergenu
biologiczna
(kDa)
pacjentów (%)
Ole e 1
18/20
60 - 90
Ole e 2
15
Profilina
20
Ole e 3
9
Białko
wiążące
wapń
20 - 25
Ole e 4
32/36
Ole e 5
16
Ole e 6
6
Ole e 7
10
Ole e 8
Ole e 9
Homologiczne
alergeny
pyłkowe
Rodzina Oleaceae:
Fra e 1(jesion), Syr v 1(lilak),
Lig v 1(ligustr) - wysoka
reaktywność krzyżowa.
Alergeny nie spokrewnionych
pyłków (trawy - Lol p 11,
babka - Pla l 1,
komosa - Che a 1) mimo podobieństwa budowy słabo reagują krzyżowo.
80
35
-
15
-
45
Art v 3 (bylica),
Par j 1 (parietaria)
19
Dysmutaza
nadtlenkowa
Białko
transferowe
lipidów
Kalmodulina
Bet v 2 (brzoza), Cyn d 12,
Phl p 12 (trawy),
Hel a 2 (słonecznik)
Bet v 4 (brzoza), Cyn d 7,
Phl p 7 (trawy), Aln g 4
(olcha), Syr v 3 (lilak),
Fra e 3 (jesion)
-
15
Jun o 2 (jałowiec)
45
β-glukanaza
-
-
Opracowano na podstawie:
1. Skamstrup Hansen K., Ballmer-Weber BK., Lüttkopf D. i wsp.: Roasted hazelnuts - allergenic activity evaluated
by double-blind, placebo-controlled food challenge. Allergy 2003; 58: 132-138.
2. Santaolalla M., Baeza ML., Zapatero L. i wsp.: Tolerance to apple after microwave heating. J Allergy Clin Immunol
2003; 111: 352. *
3. Schocker F., Lüttkopf D., Cistero-Bahima A. i wsp.: Recombinant hazelnut LTP, Cor a 8: a useful tool in the in
vitro diagnosis of hazelnut allergy. J Allergy Clin immunol 2003; 111: 248.*
4. Zuidmeer L., Rafalska I., Tellez-Besoli N. i wsp.: Production of recombinant apple and peach LTP in Pichia
pastoris. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 325.*
5. Betschel SD., Vadas P.: Seasonal nephrotic syndrome associated with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin
Immunol 2003; 111: 178*
6. D’Amato G. Liccardi G.: Allergenic pollen and urban air pollution in the Mediterranean area. ACI International
2003; 15: 73-78.
7. Lombardero M., Obispo T., Calabozo B. i wsp.: Cross-reactivity between olive and other species. Role of Ole e
1-related proteins. Allergy 2002; 57: Suppl. 71: 29-34.
* Prace przedstawione w postaci posterów w trakcie 60. Zjazdu Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii
Klinicznej w dn. 7-12.03.2003r. n
Strona 39
Zasady przyjmowania i ogłaszania prac
w „Alergologii Współczesnej”.
Redakcja zwraca się z prośbą do wszystkich Autorów pragnących zamieścić swe
prace na łamach „Alergologii Współczesnej”
o dokładne zapoznanie się z niniejszymi zasadami i ścisłe ich przestrzeganie:
1. „Alergologia Współczesna” zamieszcza
prace omawiające postępy w alergologii
ze szczególnym uwzględnieniem problemów swoistej immunoterapii. Są to:
- prace poglądowe,
- streszczenia prac oryginalnych łączące się z zagadnieniami alergologicznymi,
- obserwacje kazuistyczne,
- streszczenia z czasopism zagranicznych,
- listy do Redakcji,
- sprawozdania ze zjazdów naukowych.
2. Prace należy nadsyłać na dyskietkach
3,5”, płytach CD-R w programie MS
WORD lub pocztą e-mail na adres firmy
Nexter ([email protected]) lub redaktora
naczelnego ([email protected]) .
3. Objętość pracy (łącznie z piśmiennictwem, tabelami i rycinami) nie powinna przekraczać 20 stron maszynopisu.
4. Tekst musi być napisany z podwójnym odstępem między wierszami (dotyczy to także piśmiennictwa, tabel itd.).
Zastosowane skróty powinny być objaśnione albo w tekście, albo w przypisie.
5. Prace powinny być przygotowane
starannie, zgodnie z zasadami pisowni
polskiej, ze szczególną dbałością o komunikatywność i polskie mianownictwo medyczne.
6. Na początku pracy należy podać
pełne imię i nazwisko autora (autorów), tytuł pracy po polsku, nazwę instytucji, z której praca pochodzi.
7. Piśmiennictwo powinno być uszeregowane alfabetycznie wg nazwisk
autorów i tytułów prac zbiorowych (w
przypadku wydawnictw zwartych) .
8. Każda pozycja piśmiennictwa musi zawierać:
I. w przypadku wydawnictwa ciągłego
(artykułu z czasopisma): a) nazwisko
autora i inicjał jego imienia, b) tytuł
pracy, c) skrót tytułu czasopisma,
d) rok, tom, numer czasopisma,
numery stron (od - do), na których
znajduje się praca. W przypadku
Strona 40
kilku autorów pracy należy
podać nazwisko i inicjał imienia
pierwszych 3. ch z nich oraz skrót „i
wsp.”. np. Wiśniewski T., Kowalski
J., Bogdańska L. i wsp.: Alergeny
wziewne. Alergol. Wsp., 12, 3, 5-9,
II. w
przypadku
wydawnictwa
zwartego (publikacji książkowej):
a) nazwisko autora i inicjał jego
imienia, b) tytuł książki, c) nazwę
wydawnictwa, d) miejsce i rok
wydania. np. Kowalski A.: Postępy
w Alergologii, Medpress, 2000,
Warszawa,
III. w przypadku wydawnictwa
zwartego zbiorowego: a) nazwisko
i inicjał imienia autora cytowanego
rozdziału, b) tytuł rozdziału, c)
literę „w:”, d) tytuł dzieła, z którego
rozdział pochodzi, e) nazwisko
i inicjał imienia redaktora dzieła,
skrót w nawiasie (red.) f) nazwę
wydawnictwa, g) miejsce i rok
wydania, h) strony, na których
znajduje się praca. np Kowalski
A,: Alergeny wziewne w „Postępy
w Alergologii”, B. Kamiński (red),
PZWL, Warszawa 2002, 53-58.,
IV. w tekście pracy powołanie na
źródło należy zaznaczyć liczbą
odpowiadającą pozycji tego źródła
w spisie piśmiennictwa. Liczbę
źródeł należy ograniczyć do ok. 30.
9. Ryciny. Materiał ilustracyjny mogą stanowić fotografie lub rysunki kreskowe,
czarno-białe lub w kolorze, utrwalone
na nośniku elektronicznym (dyskietka)
10. Należy dodatkowo podać dokładny adres
pierwszego autora (służbowy i prywatny),
numer telefonu oraz adres e-mail.
11. Do pracy należy dołączyć oświadczenie, że praca nie została równocześnie złożona w redakcji innego czasopisma.
12. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawiania mianownictwa i usterek stylistycznych oraz dokonywania skrótów
bez uzgodnienia z Autorem.
13. Za prace zamówione przez Redakcję
wypłacane są honoraria.
14. Autor otrzymuje bezpłatnie 1 egzemplarz zeszytu, w którym opublikowano jego pracę. n

Pobierz plik - Nexter Sp. z oo

Transcription

Similar documents

Filatelista 1986.16

Pobierz plik PDF