Fibroses pulmonaires des connectivites

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Fibrose Pulmonaire
des Connectivites
Bruno CRESTANI
Hôpital Bichat-Claude Bernard
Inserm, U 1152, Université Paris Diderot
Lung involvement in CTD
Clinically
significant
Precede/Reveal
the CTD
• Rheumatoid arthritis
2-6%
10-20 %
• SLE
1-5%
10% (IAH)
50% (Lupus Pneumonitis)
• Systemic sclerosis
40%
# 1%
• Sjögren’s syndrome
10%
?
• Mixed CTD
25%
?
• Inflammatory myopathies
# 20%
25-35%
Respiratory involvement
Parenchyme
Pleura
•
•
•
•
•
•
•
•
• Pleuritis
• Pleural Fibrosis
• Pneumothorax, hemopneumothorax
Fibrosis (± exacerbation)
Organizing pneumonia
LIP
AIP
Eosinophilic pneumonia
Upper lobe fibrosis
Amyloidosis
Rheumatoid Nodules (RA)
Vessels
• PHT
• Vasculitis
• Alveolar Hemorrhage
Airways
Respiratory Muscles
•
•
•
•
•
• Sjögren’s syndrome
Arthritis (RA)
Bronchiectasis
Bronchiolitis (follicular)
Bronchiolitis (constrictive)
Diffuse Panbronchiolitis
• Sarcoidosis
Lung involvement in CTD
• Don’t miss non specific disease
– Infection
– Lung cancer
– Pulmonary embolism
– Respiratory muscles dysfunction
– Inhalation
– Drug toxicity/hypersensitivity
– Environmental (men++)
• How to manage specific involvement ?
Lung : target of CTD
• Main cause of death in SSc
– Fibrosis + PHT : 60%
– Steen, ARD 2007
• In RA, clinically significant ILD
– affects 7-10% patients
– reduces life expectancy by 2.6 years (men) to 3.5
years (women)
– Bongartz, Arthritis Rheum 2010; Olson, AJRCCM 2011,
• PM/DM : ILD affects prognosis
– Marie, Arthritis Rheum 2005
In SSc, PH-ILD has a worse prognosis
than PH
Trad, Arthritis Rheum 2006; Mathai, Arthritis Rheum 2009
Prévalence des PID (%)
National Center for Health Statistics, USA, 1988-2004
Olson, AJRCCM 2011
Age moyen du décès
National Center for Health Statistics, USA, 1988-2004
Olson, AJRCCM 2011
L’atteinte pulmonaire de la PR est
progressive chez 30 à 50% des patients
Dawson Ann Rheum Dis 2002
– 29 patients avec fibrose TDM
– suivi > 2 ans
– Amélioration spontanée : 2
(verre dépoli)
– Progression : 34 %
• Lente ++/acutisation + rare
• Surtout si maladie plus
étendue au diagnostic ou
DLCO < 54% ou râles
crépitants
Gochuico Arch Intern Med 2008
– 21 patients avec PID TDM (parmi
64 patients) + 10 patients avec
Fibrose + PR
– suivi > 18 mois
– Progression TDM: 50 %
• Tt par MTX
• râles crépitants
• LBA : IFNγ, TGFβ1, TGFβ2,
PDGF-BB ↑
– Décès (Insuffisance
respiratoire): 14 %
Pathology
‰ All Histological patterns described in idiopathic
conditions are observed in CTD, sometimes in combination
‰ « Hybrid patterns » are consistent with underlying CTD,
particularly when bronchiolitis (follicular/chronic) is present
‰ UIP in CTD may not exactly replicate idiopathic UIP with :
ƒ fewer FF
ƒ smaller honeycombing
ƒ more inflammation with more germinal centers
‰ LIP is mostly observed in CTD (Sjögren’s syndrome)
Colby, Clin Chest Med 1998; Flaherty, AJRCCM 2003; Tansey, Histopathology 2004; Song, Chest 2009
Pathology
SSc PM/DM
UIP
++
NSIP ++++
SjS RA
SLE MCTD
++
+
++
+
+
++++
+
+
++
++
OP
+
++
+
+
+
-
DAD
+
++
+
+
++
-
LIP
-
-
+++
-
-
-
(Tzelepis, ERJ 2008)
Scleroderma
80 biopsies :
- NSIP
77%
- cellular
25%
- fibrotic
75%
- UIP
7,5%
- « End stage lung »
7,5%
- others
7,5%
(Bouros, AJRCCM 2002;165:1581-6)
Inflammatory Myopathies
Marie
Yousem°
AJRCCM 2001
Douglas
ERJ 2003
Arthritis 2005
Mod Pathol
n=22
n=17
n=11
2010, n=20
DAD
2
0
0
10 (5+5)*
NSIP
18
11
2/5/4
4
2
Organizing Pneumonia
1
2
2
1
UIP
1
2
5
7
LIP
-
1
-
-
Unclassifiable
-
1
-
-
cellular/mixed/fibrotic
Cottin
Other patterns : DIP (Grau, 1996); Vasculitis (Lakhanpal, ARD 1987)
(°) : anti-Jo1
* : 5 DAD+UIP (3) or fNSIP (2)
Sjögren’s Syndrome
• Retrospective japanese/korean series
• 33 patients with primary SjS, clinical respiratory involvement and histology
• 31 lung biopsies, 2 autopsies
–NSIP
20
• Cellular
• Fibrotic
1
19
–Bronchiolitis
–Lymphoma
4
4
61%
12%
12%
- LIP ?
25-50 % LIP = SjS
- UIP ?
– UIP 6/9
– (Yamadori, Rheumatol Int 2002)
–3 with amyloidosis
–Amyloidosis
–« Fibrosis »
2
3
6%
9%
(Ito, AJRCCM 2005)
Rheumatoid arthritis
Surgical biopsies series
UIP
NSIP
Organizing
Pneumonia
DAD
LIP
DIP
Others*
Tanaka Lee
2004
2005
Kocheril Atkins Park
2005
2006 2007
Total
(%)
2
10
2
1
5
1
39 (40%)
41 (42%)
13 (13%)
10
6
1
1
1
1
2
8
10
9
18
10
1
1
1
2
* : nodules, emphysema
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
• 2 principaux types d’atteinte
PINS
UIP (PIC, Pneumopathie interstitielle commune)
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
• Bonne corrélation anatomo‐radiographique
PINS
Infiltrat inflammatoire
Homogénéité lésionnelle
Fibrose
Tanaka et al. Radiology 2004
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
• Bonne corrélation anatomo‐radiographique
PINS
Infiltrat inflammatoire
Homogénéité lésionnelle
UIP
Foyers fibroblastiques
Fibrose mutilante
Tanaka et al. Radiology 2004
Fibrose
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
• Bonne corrélation anatomo‐radiographique
PINS
UIP
Fibrose
Foyers fibroblastiques
Fibrose mutilante
Tanaka et al. Radiology 2004
Diagnostic UIP TDM :
rayon de miel
Fleischner Society
Amas de kystes de 3-10 mm de diamètre (jusqu’à
25mm)
avec une paroi bien visible
habituellement en position sous-pleurale,
Hansell, Radiology 2008
Cortico‐sensibilité
Infiltrat inflammatoire
Homogénéité lésionnelle
Reconnaître le rayon de miel
5/5
3/5
1/5
4/5
Concordance
Inter-obs.
acceptable
Kappa: 0.58
2/5
Watadani, Radiology 2013
Reconnaître le rayon de miel
Cas difficiles (29%)
3/5
Bronchectasies par traction
3/5
Emphysème
Kystes larges
Watadani, Radiology 2013
• N=34 :
• RA (18), SSc (12), SjS, PM/DM, MCTD, Overlap CTD
– 5-10% SSc + ILD
– 12-20% RA + ILD
• As compared to CTD-ILD w/o Emphysema
–
–
–
–
–
–
–
–
–
↑ Male
↑ Current/Former smokers
↑ Cumulative (pack-years)
Preserved FVC
↓ FEV1/FVC ratio
↓ DLCO
↓ PaO2
↑ UIP HRCT pattern
↑ syst PAP (Doppler)
(PHT occured only in SSc pts)
67% vs 29%
88% vs 39%
39 vs 23
85% vs 71%
73% vs 81%
46% vs 53%
9.9 vs 10.7 kPa
47% vs 26%
44 mmHg vs 33 mmHg
(Cottin et al. Arthritis Rheum 2011;63:295)
Critères TDM de PINS
Forme typique
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Verre dépoli ± réticulations intralobulaires, bronchectasies de traction
Rayon de miel absent ou mineur
Topographie basale symétrique
Respect relatif des zones sous-pleurales (20%)
Silva, Radiology 2008
Corticosensibilité
PO
PINS
-
+
LIP DIP DAD
2004
2008
UIP
Pronostic UIP associée aux connectivites
meilleur que UIP idiopathique (FPI)
(Song, Chest 2009)
Contrary to idiopathic IP,
Histology is not associated with prognosis in CTD
(Park, AJRCCM 2007)
… but in RA ?
(Brown KK, PATS 2007)
• Biopsies pulmonaires chirurgicales :
– Biais d’indication
– Echantillon non représentatif de la maladie
globale
• TDM :
– Explore la totalité du poumon
– Peut être réalisé chez tous les patients
– Répétable
SLB
or explant
UIP (5)
NSIP (2)
UIP (5)
NSIP (1)
(Kim, ERJ 2010; 35:1322-8)
HRCT pattern
Non UIP/RA
6.6 yrs
Mortality
Female
DLCO (%)
Definite UIP
pattern
HR
0.3
0.96
2.3
P=0.04
UIP/RA
UIP/IPF
(Kim, ERJ 2010;35:1322-8)
3.2 yrs
HRCT
Mortality
HR
Honeycombing 2.6
Traction
2.1
bronchiectasis
An UIP pattern on HRCT associates
with a poor prognosis
Trend for survival
(P=0.06)
Likely NSIP
• NSIP>UIP
• Intermediate : NS
Indeterminate
Definite UIP
(Kim, ERJ 2010;35:1322-8)
An UIP pattern on HRCT associates
with a poor prognosis in RA
5 years survival
•UIP
•NSIP
•OP
•Bronchiectasis
•Bronchiolitis
•DAD
Tsuchiya, ERJ 2010
36%
93%
60%
87%
89%
20%
Combined HRCT/LFT score-SSc
Goh, AJRCCM 2008
Faut-il biopsier si l’aspect scannographique est
évocateur de PINS ou indéterminé ?
• la plupart des experts recommandent de ne pas
biopsier dans le contexte de connectivite
• biopsie réservée aux aspects atypiques,
inhabituels, suspects
• Nodules inexpliqués ou évolutifs
• Aspect TDM incompatible avec les formes habituelles
• Présence d’adénopathies inhabituelles par leur
nombre, leur taille ou leur territoire
• Pleurésie inexpliquée…
Exacerbation aigüe
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Aggravation respiratoire développée en <1 mois
Dommage alvéolaire diffus (Pneumopathie organisée)
Hyperdensités en verre dépoli ±condensations
Exclusion d’autres causes: infection, œdème pulmonaire, médicaments
Collard, AJRCCM 2007
Exacerbation in CTD-ILD
•
•
•
•
First identified in IPF
Now well recognized in other IIPs and CTD-ILD
HRCT : GGO + Consolidation on underlying ILD
Pathology
– DAD on pre-existing ILD (the worst prognosis)
– Organizing Pneumonia, focal
– Profuse and large Fibroblastic foci on underlying fibrosis
• Rice Am J Clin Pathol 2003; Parambil, Chest 2005; Churg Am J Surg
Pathol 2007
Exacerbation of CTD-ILD
• RA ++
• May be the first manifestation of the disease
• Poor Prognosis
– 2 SSc, 1 SLE (3 NSIP)
– 4 RA, 2 PM (2 UIP, 1 NSIP, 2 OP)
autopsy
Survival : 2/6
– Parambil, Chest 2006;130:553
– 3 Sjögren’s syndrome
Survival : 0/3
– Parambil, Chest 2006;130:1489
– 3 RA, 1 SSc
(3 UIP, 1 NSIP)
Survival : 0/4
– Park, Chest 2007;132:214
– 5 RA, 1 SjS
(3 UIP, 2 NSIP)
Survie : 1/6
– Suda Respir Med 2009
Incidence
CTD-ILD with SLB (N=83)
- RA (25), SjS (17)
- SSc (13)
- PM/DM/ADM (21)
- SLE : 4, MCTD, Still (3)
Associated with
- age
- RA
Follow up : 6 years (± 5.6)
Æ 6 EA (7,2%)
Æ RA (5), SjS (1)
Æ deaths : 5/6
Suda, Respir Med 2009
ILD and anti-TNF
Différentes molécules et différentes maladies :
• PR et infliximab
3 patients
Ostor, BMJ 2004
• Sclérodermie et adalimumab
Allanore, ARD 2006
• Etanercept
Peno-Green, Chest 2002
ILD and anti-TNF
Hagiwara, J Rheumatol 2007
• 25 cases
• Infliximab > etanercept, adalimumab
• Acute or sub-acute
• Within 3 months after initiation
• Prexisting ILD in # 50%
• With death in 10/25
– 8/13 if pre-existing ILD
• Not confirmed in anti-TNF registries
– Wolfe, Scand J Rheumatol 2007
• Increased mortality in RA-ILD with biothérapies ( x 4)
• Watson, Ann Rheum Dis 2005
Rituximab induced ILD
(Lioté, ERJ 2009)
•
•
•
•
•
•
•
•
Rare (< 0.03%)
2 months after initiation
2 weeks after last infusion
No dose-effect
Skin rash
Mild eosinophilia
BAL : increased CD4/CD8
Steroid sensitive
(Soubrier, JBS 2008;75:362)
Rituximab induced ILD
(Lioté, ERJ 2009)
Anti-aminoacyl tARN synthetase
antibodies (ARS)
• Commonly included in « Inflammatory myopathies specific Ab »
• ILD # 50-75%
•
•
•
•
•
•
•
•
Histidine
Threonine
Alanine
Isoleucine
Glycine
Asparagine
Phenylalanine
Tyrosine
anti-Jo1
anti-PL7
anti-PL12
anti-OJ
anti-EJ
anti-KS
anti-Zo
anti-YRS
20%
3-5%
3%
< 3%
< 3%
<5%
<1%
<1%
PM-DM
PM-DM
PM-DM
PM-DM
Anti-Jo1
(Evans, Clin Chest Med 1998;19:613) (Troyanov, Medicine 2005)
Antisynthetases Syndrome
• 2F / 1M
• ILD
incidence: 2/ millions; all ages
50-100%
– Acute, sub-acute, chronic
• Peripheral muscles involvement
50-100%
– Absent in 25-50% cases
– Sometimes atypical (pharyngeal muscles)
– Chronic (95%)
•
•
•
•
•
Non destructive Polyarthritis
Mechanics hands
Raynaud’s phenomenon
General signs
Association to another CTD
60-100%
20-70%
60-90%
Æ 30% (SjS++)
(Imbert-Masseau, Joint Bone Spine 2003; 70:161-8; Troyanov, Medicine 2005; Tillie, Thorax 2007;
Fischer, Respir Med 2009; Kalluri, Chest 2009; Hervier, Rheumatology 2010; Hervier, ERJ 2011;
Relative variété de
présentation et de
pronostic
How specific is the antisynthetase Syndrome ?
• ILD and anti-PM-Scl (n=9) or anti-ARS (n=12)
– CTD :
• anti-PM-Scl : DM(2), limited SSc (2), RA (1), UCTD (2), overlap Sd (1)
• Anti-ARS : PM (4), CADM (1), DM (1), RA (1), UCTD (5)
– ILD pattern similar (NSIP)
Anti-PM-Scl
– Similar chronic evolution
Mechanics hands :
22%
Raynaud’s phenomenon :
33%
Arthralgia :
67%
↑ CPK
33%
Clinical muscle involvement:
0
Malignancy :
0
ILD preceded CTD
1/9
Anti-ARS
25%
33%
75%
44%
42% *
0
4/12
Lega et al. J Rheumatol 2010
How specific is the antisynthetase Syndrome ?
• In caucasians, some HLA haplotype 8.1 alleles correlate with
the presence of anti-PM-Scl or anti-ARS antibody
• Oddis, Arthritis Rheum 1992; Chinoy, Arthritis Res Ther 2006
• HLA DRB1*03 governs the presence of ILD, irrespective of the
type of auto-Ab
– In PM/DM
• Chinoy, Arthritis Res Ther 2006
– in SSc and MCTD
• Gendi, Arthritis Rheum 1995; Briggs, Lancet 1991
Æ It is conceivable that the HLA haplotype correlates
better than the subtype of antibody with the clinical
phenotype
Anti-CADM-140 antibody
• Recognizes the IFN induced with helicase C domain
protein 1 (IFIH1), one of the Retinoic acid inducible
gene 1 (RIG-I)-like receptor : antiRIG1
• Also known as anti-MDA5
(melanoma differentiation-associated gene 5)
• Specific for DM (clinically amyopathic DM)
– 35% - 53% of DM
– 73% of C-ADM
• Usually not associated with other auto-Ab nor
malignancy
Sato, Arthristis Rheum 2009; Nakashima, Rheumatology 2010; Gono, Rheumatology 2010;
Hoshino, Rheumatology 2010
Anti-CADM-140 antibody
• ILD > 90%
– Rapidly progressive (54%)
– Poorly responsive to treatment
• 6/7 died in 6 months (Nakashima, 2010)
• 5 years survival : 62% (Gono, Rheumatology, 2010)
Nakashima, Rheumatology 2010; Hoshino, Rheumatology 2010; Gono, Rheumatology 2010;
Koga, Rheumatology 2012
Anti-CADM-140 antibody
• PID = 75%
• DM ou CADM
• Sévérité moindre dans les séries
occidentales
Chen, Arthritis Care Res 2013; Hall, Arthritis Care Res 2013
Quel traitement en cas de « fibrose pulmonaire » ?
• Peu de données scientifiquement validées
– SSc : un peu plus
– SGS, PR, Myopathies inflammatoires: séries
• Qui ?
– Si symptomatiques et/ou progression
– Efficacité peu probable en cas de nid d’abeille isolé
• Quel Tt ?
– Corticoïdes +/- immunosuppresseurs
• Cyclophosphamide; ciclosporine; azathioprine;
mycophenolate…
– Place des biothérapies non définie
• Ne contre-indique pas le methotrexate
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
• Bonne corrélation anatomo‐radiographique
PINS
UIP
Foyers fibroblastiques
Fibrose mutilante
Tanaka et al. Radiology 2004
Fibrose
Cortico‐sensibilité
Infiltrat inflammatoire
Homogénéité lésionnelle
Cortic + Cyclophosphamide dans la PINS
fibrosante idiopathique
•Solumedrol IV 1g/j x3j/sem x 4 sem
27 FPI
12 PINS fibrosantes
•CPM oral : 1-2 mg/kg.j et Pred 20 mg/j 1j/2
•Durée moyenne: 21 mois
(Kondoh, ERJ 2005)
Amélioré
Stable
Aggravé
15%
33%
81%
67%
4%
0%
12 mois
FPI
PINS
Suivi
15%
67%
52%
33%
33%
0%
FPI
PINS
0%
42%
26%
33%
74% (décés : 67%)
25%
Bolus
FPI
PINS
SSc - Synthèse des essais
cyclophosphamide
SLS
• N=158
• CYC per os
vs Placebo
• 12 mois
• CVF initiale: 68%
• CVF: + 2,5%
(Tashkin, NEJM 2006)
FAST
• N=45
• Pred+CYC IV 6 mois / AZA
vs Pred + placebo
• 12 mois
• CVF initiale: 80%
• CVF : + 4,2%
(Hoyles, Arthritis Rheum 2006)
Stabilisation de la fonction respiratoire dans une série ouverte
de 29 patients
(-10% CVF, -15% DLCO)
– IV 6 mois, puis relai : azathioprine
(Berezné, Arthritis Rheum 2005)
• Réserver le cyclophosphamide aux patients
qui dégradent leur fonction respiratoire
• Traitement d’entretien à discuter
azathioprine
MMF / tacrolimus
MTX
Liossis, Rheumatology 2006; Swigris, Chest 2006; Pope, Arthritis Rheum 2001; Morton,
Rheumatology 2000
Cyclophosphamide
PM/DM
Yamasaki,
Rheumatology 2007
Score TDM
Après
Capacité vitale
Avant
Rituximab in SSc-ILD
14 patients
- 8 : Rituximab
S0, S24
- 6: Conventional Tt
Daoussis, Rheumatol Int 2010
Rituximab in SSc-ILD - long term
Daoussis, Clin Exp Rheumatol 2012
5 patients en échec de CPM
Rituximab 500 mg
S0, S2, M3,6,9,12
Moazedi-Fuerst, Scand J Rheumatol 2014
Jordan, Ann Rheum Dis 2014
*
Antisynthetase Syndrome
and Severe ILD, Progressive
N=11
*
*
Ground Glass
Resolution : 4/11
Decrease : 1/11
LFTs
Improved CVF: 6/11
Improved DLCO: 3/11
*
*
*
(Sem, Rheumatology 2009)
Rituximab in CTD-ILD
8 patients
5 PM/DM, 2 UCTD, 1 SSc
Keir, Eur Respir J 2012; Keir Respirology 2014 (seconde série : 33 pts)
Traitements anti-fibrosants
1. Echec du bosentan dans la
Sclérodermie avec fibrose 1
2. Echec de l’imatinib dans l’atteinte
cutanée de la Sclérodermie 2
3. Toxicité de l’imatinib dans dans la
Sclérodermie avec fibrose 3
1Seibold,
Arthritis Rheum 2010; 2Prey, Br J Dermatol 2012; 3Saggar, AJRCCM 2010
Nintedanib
Inhibiteur de tyrosine kinases (n=12)
Hilberg, Cancer Res 2008
125.3 mL/year
(95% CI: 77.7, 172.8)
p<0.0001
Mean (SE) observed change from baseline in FVC (mL)
Adjusted annual rate (SE) of decline in FVC (mL/year)
PRIMARY EFFICACY ENDPOINT IN INPULSIS-1
Nintedanib 150 mg bid
Placebo
0 2 4
6
12
298
200
292
194
24
Week
36
52
No. of patients
Nintedanib 150 mg bid (n=309)
Placebo (n=204)
Nintedanib
Placebo
303
202
301
198
284
192
274
187
250
165
Pirfenidone (Esbriet°)
King, NEJM 2014
King, NEJM 2014
Pooled All-cause Mortality (Week 52):
Treatment group curves diverge early and continue
separating throughout the study period
HR 0.52 (95% CI 0.31–0.87)*
P=0.011†
Placebo (N=624)
Cumulative Risk of
Death
(%)
Pirfenidone (N=623)
Month
Patients at Risk, n
623
624
Pirfenidone
Placebo
618
619
609
603
596
586
509
490
* Cox proportional hazards model
† Log-rank test
Applicabilité aux Fibroses des
Connectivites ?
• Physiopathologie différente
– Susceptibilité génétique : MUC5B
• Borie, Plos One 2013
• Certains patients ?
– UIP et PR
• Imagerie et Pc comparable aux FPI
– Sclérodermie progressive
– Toutes les fibroses/connectivites avec Fibrose
progressive ?
• Combinaison avec I°S ou biothérapies ?
• Tolérance ? Coût ?
75
Transplantation pulmonaire
• 2009 (cumulatif): Connectivites : 168 patients aux USA
(0.8%)
– (396 Sarcoïdoses; 3108 IPF)
• Éventuellement si:
–
–
–
–
âge <65 ans (< 60 ans ?)
Peu d’atteintes extra-respiratoires (stables et contrôlées)
Absence de dysfonction diaphragmatique
Problème = RGO Æ infections / bronchiolite
• Quand ?
– Pas de recommandation spécifique
– PINS : DLCO < 35% ou diminution de la DLCO > 15% de la
valeur prédite
– Nathan SD,Chest. 2005;127:1006-16
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