Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus

Actualizacion en Infeccion por
Citomegalovirus: lo que debemos saber
CIRENA - HUV
Miguel Ángel Osorio Ruiz
Cartagena, noviembre 18 de 2012
Declaro que no tengo conflicto de intereses
en la presente conferencia, ni soy
patrocinado por la industria farmacéutica
para la realización de la misma.
Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus
Las células infectadas son grandes
(citomegálica) y contienen inclusiones
intranucleares y citoplasmáticas
Distribución universal por evidencia
serológica
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Infecciones de larga Latencia-Reactivación
Intermitente
Infección
•
•
•
•
Fibroblastos
Macrófagos
Leucocitos
Células epiteliales
Múltiples Serotipos
Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)
La Infección Congénita por CMV
• La infección viral congénita más común
• ~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
• 15% "sintomático"
• 85% "asintomático"
• Impacto en la salud pública en Estados Unidos:
• ~ 40.000 bebés nacen infectados cada año
• > 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61
Infección congénita por CMV
Porcentaje de Mujeres Embarazadas que
conocen estas Enfermedades
El citomegalovirus (CMV) del 22%
El parvovirus B19 del 32%
La toxoplasmosis congénita del 37%
Síndrome de rubéola congénita (SRC) del 53%
Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%
Espina Bífida del 76%
Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%
Síndrome de Muerte Súbita Infantil (SIDS) del 94%
Síndrome de Down del 97%
VIH-SIDA del 98%
0%
20%
40%
CDC
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
60%
80%
100% 120%
CMV: Transmisión Perinatal
En Útero:
• La infección primaria materna: 40%
• Recurrentes (reacción): 0,2%
• La re-infección: ?%
Durante el parto: 30-50% (reactivación)
Después del parto:
• La lactancia materna (30% -70%); recién nacido prematuro
• Transfusión de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)
Horizontales (adquirida en UCI s): raro
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Fuentes de Contagio
Contacto
Orina
Semen
Secreciones Vaginales
Leche materna
Virus Fácilmente eliminado por Calor . Jabón , Desinfectantes
Factores de Riesgo
Exposición a Niños – Lactantes
Bajo nivel socioeconómico
Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections
Semin Perinatol 31:10-18 © 2007
Epidemiología
Seroprevalencia
• Situación Socioeconómica
• Contactos Sexuales
• Lactancia Materna
 Seroprevalencia Países Subdesarrollados 80-95%
Prevalencia 0.15 – 2 %
Citomegalovirus Congénito
Infección Primaria  Afección RN 40%
Reinfeccion
 Afección RN 1%
Infección y Severidad de RN varia según Edad Gestacional
Afección Fetal
30 – 40% de los hijos infectados – Madre con Infección Primaria
10 – 15% sintomáticos
20 – 30% mueren
90% de los sobrevivientes
con secuelas
10% de los sobrevivientes
normales
85 – 90% asintomático
5 – 10% con secuelas
 Audición
85 – 95% normales
Clasificación de Infección CMV
Congénita
(Aislamiento de virus < 3 Semanas
Ocurrió en 0.5 -2.2%
De todos los recién nacidos vivos
Mujer de alto
grupo socioeconómico
50% Inmune
Mujer de bajo
grupo socioeconómico
50%
10%
No inmune
Infección Maternal: 1-5%
Infección Fetal: 50%
S.D.O.M
90% Inmune
Clasificación de Infección CMV
Perinatal
(Aislamiento de virus > 3 Semanas
10% Sintomático
S.D.O.M
90% Asintomático
No Enfermedad
Fisiopatología de la enfermedad por CMV
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011
Fisiopatología
Prevención Infección
Materna Vacuna
Tratamiento
Perinatal
X
X
Leucocito
Materno
infectado
Adhesion a
Cel
SincitioTrofo
blastoCitotrofoblas
to –
Infeccion
Placentaria
Diseminacion
Hematogena
fetal
Afeccion
SNC fetal
Daño en el Feto y el Recién Nacido
• EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios
en la migración neuronal, malformaciones.
• EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo
procesos inflamatorios
• CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y
transfusiones: NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO
• Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO
UNA SEPSIS
Organos Blancos en El SRIS Fetal
Anormalidades
Hematológicas
Activación
Endocrina
Disfunción
Cardiaca
Injuria
Pulmonar
Disfunción
Renal
Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006
Enzimas
Digestivas
Piel
Factores que Determinan Pobre Pronostico
Congnoscitivo
• Microcefalia
• Anormalidades en el CAT Cerebral
•
•
•
•
Lesiones múltiples
Ventriculomegalia
Calcificaciones
Atrofia Cerebral
• Carga viral
Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007
Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático
Asintomático
% (N = 104)
% (n = 330)
Corioretinitis
20
2
IQ <70
55
4
Microcefalia
38
2
Convulsiones
23
1
Paresia / parálisis
13
0
Muerte
6
0,3
Algunas secuelas
90
10
Secuelas
Stagno, 1994
Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático
Asintomático
% (N = 104)
% (n = 330)
Perdida Auditiva:*
0
0
Neurosensorial
58
7
Bilateral
37
3
Mod - profundo
27
2
22-65%
8-15%
Secuelas
Total:
Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006
Fallas en la Audición
• PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ
• 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.
• 30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento
• EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA
SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER
TARDÍA: De 6 meses a 6 años
Patogénesis de Perdida de Audición
Secundario a CMV
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:
FACTORES DEL HUESPED
• Susceptibilidad genética
• Estado de diferenciación
DETERMINANTES VIRALES
• Trofismo por el tejido
• Factores de virulencia
• Polimorfismo genético
Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN
NIÑOS CON INFECCIÓN POR CMV. CLINICA
CAUSADAS POR:
•
•
•
•
•
Corioretinitis
Retinitis pigmentaria
Cicatriz de la mácula
Atrofia óptica
Defectos cortical - central
Hallazgos al Examen Físico
Alta mortalidad perinatal
•
•
•
•
•
•
Hepatoesplenomegalia
Microcefalia
Retardo Crecimiento Intrauterino
Ictericia, Petequias
Anormalidades Neurológicas
Coriorretinitis
Secuelas Neurológicas
• Perdida de Audición
• Retardo Mental
• Perdida de la Visión
Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Diagnóstico Infección Fetal
Métodos
Invasivo
• Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal
• Cordocentesis 1-2 % perdida fetal
No invasivo
• Ecografia
baja sensibilidad
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol
31:10-18 © 2007
Diagnóstico Infección Fetal
Amniocentesis
LA sem 20-22
Mayor sensibilidad
Orina fetal  carga viral
Liquido Amniótico
PCR + DNA viral
POSITIVO
PCR cuantitativa
Severidad de Infección
≤ 10³ copias
Bajo riesgo secuelas
El CMV Congénito: diagnóstico
• Aislamiento del virus: orina o saliva
• PCR: orina, sangre, líquido cefalorraquídeo
• CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en
Leucocitos
• La infección congénita requiere la detección de virus en las
primeras 2-3 semanas de edad.
• Dried Blood Spot (DBS) CMV
• PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
N Engl J Med. 2011 June 2
Evaluación de RN Asintomático con
Diagnóstico de Infección Congénita por CMV
• Leucocitos, plaquetas
• Pruebas de función hepática
• Ecografía cerebral
• Evaluación visual: diagnóstico, seguimiento a los 3-6
meses
• Evaluación auditiva: 6 meses 1 y 3 años
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Prevención Infección Materna
NEJM.ORG March 19 del 2009
Tratamiento Perinatal
Prevención de infección fetal
• Reduce carga viral Fetal -- Placentaria
Afección Fetal instaurada  menor eficiencia
• Mejora circulación placentaria
• Mejora niveles de IgG fetal
• Disminuye inflamación Placentaria
Tratamiento Perinatal
CMV Globulina Hiperinmune
•
•
•
•
•
 Efectos Patogenicos Virales
 Respuesta Inmune Fetal   Daño Tisular
 Carga Viral
 Mejora Flujo Placentario
No Efectos adeversos
Tratamiento Perinatal
NEJM.ORG septiembre 29 del 2005
Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003
157 embarazadas infección primaria confirmada
Seroconversión
Grupo Tratamiento  Amniocentesis LA + PCR CMV
Grupo Prevención  no se Realizo amniocentesis
• Se presumio NO infección Fetal
Tratamiento Perinatal
Grupo tratamiento
• Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos
Grupo Prevención
• Inmunoglobulina Mensual
Tratamiento Perinatal
Resultados
Grupo Tratamiento
• 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC∞- 0.27;
P=0.001
• Disminución afección fetal 98 %
Grupo Prevención
•
6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P=
0,04
• Disminución Infección Fetal 68 %
Tratamiento Perinatal
Tamaño de Muestra No concluyente
Estudios de costo efectividad
•
•
•
•
Prevalencia 0,2 – 2 %
Seroconversión 2%
Infección Fetal 40 %
Afectación Fetal 15%
Estudios Aleatorizados doble ciegos
CMV congénito: tratamiento?
• “Datos limitados en los recién nacidos con enfermedad
sintomática por CMV congénito que afectan al SNC.
Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir
parenteral, para la protección contra el deterioro de la
audición y neurodesarollo.
• "La terapia no se recomienda sistemáticamente a causa
de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al
tratamiento prolongado por vía intravenosa en los RN,
con un medicamento que causa neutropenia en una
proporción significativa“.
Red Book 2009
CMV congénito: tratamiento?
• "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con
enfermedad sintomática por CMV que afectan el
SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del
primer mes de vida”
• Existe controversia en los expertos, si la perdida de la
audición aislada debería ser clasifica como un
síntoma del SNC.
Red Book 2009
Profilaxis y Tratamiento
• Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
• Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y
compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6
semanas, a 6 mgs/k/ día
• Mejoró la audición espontánea comparado a los controles
después de 6 meses
• Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21%
del grupo tratado
• Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007
Cambios en Audición Entre el Nacimiento y 6
Meses de Edad
Grupo con Ganciclovir
Grupo NO tratado
Empeoramiento
100%
59%
41%
Mejoría o
NO cambio
P < 0.01
 > 36.7 dB
J Pediatr 2003;143:16-25
Cambios en Audición Entre Nacimiento y ≥ 1
Año de Edad
Grupo con Ganciclovir
*21%
Grupo NO tratado
Empeoramiento
32%
79%
Mejoría o
NO cambio
*25 dB
P < 0.01
68%
 > 30.6 dB
J Pediatr 2003;143:16-25
• El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición
normal y previene su deterioro luego de 6 meses.
• Puede producir un efecto funcional en la prevención
de deterioro de la audición en los ≥ 1 año.
• Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir
desarrollaron neutropenia.
Fase I / II evaluación farmacocinética del
valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007
•
•
•
•
24 recién nacidos (edad < 30 días; UTSW, 9 sujetos)
El peso al nacer > 1200 g
Edad gestacional > 32 semanas
PK Población: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV
(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /
dosis cada 12 horas PO
• Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de
valganciclovir para "sintomática" la infección congénita
por CMV
CMV: Prevención
• Precauciones básicas: Higiene de las manos
• Transfusión de productos sanguíneos:
• Donantes Seronegativos
• Filtros que remuevan leucocitos
• Inmunoprofilaxis
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Seguimiento del RN con CMV Congénito
• Terapia ocupacional y del lenguaje
• Audiológica: audífonos, implantes cocleares
• Oftalmológico: agudeza visual, estrabismo, retinitis
• NUTRICIONAL: sonda de gastrostomía, obesidad y aspiración
• Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del
sueño, rendimiento escolar
• Apoyo a la familia
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Conclusiones
• Infección perinatal que mas secuelas neurológicas
genera
• Difícil Prevención Primaria
• Tamizaje a todas las Embarazadas
• Identificar
• Infección Materna
• Infección Fetal
• Afectación Fetal
Gracias