klainfelterio sindromas, reumatoidinis artritas ir akromegalija
Transcription
klainfelterio sindromas, reumatoidinis artritas ir akromegalija
klinikinës praktinës apþvalgos KLAINFELTERIO SINDROMAS, REUMATOIDINIS ARTRITAS IR AKROMEGALIJA: KLINIKINIS ATVEJIS IR LITERATŪROS APŽVALGA KLINEFELTER‘S SYNDROME, RHEUMATOID ARTHRITIS AND ACROMEGALY: CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW Ieva Talijūnienė1, Inesa Ramanauskienė2,3, Loreta Cimbalistienė1,4, Irena Butrimienė2,3 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centras Valstybinio mokslinių tyrimų instituto Inovatyvios medicinos centras 3 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Reumatologijos, traumatologijos-ortopedijos ir rekonstrukcinės chirurgijos klinika 4 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra 1 2 Centre for Medical Genetics of Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos State Research Institute, Innovative Medicine Centre 3 Vilnius University Medical Faculty Rheumatology, Orthopedics and Reconstructive Surgery Clinic 4 Department of Human and Medical Genetics of the Faculty of Medicine of Vilnius University 1 2 SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: Klainfelterio sindromas, reumatoidinis artritas, autoimuninės ligos, akromegalija, X chromosomos inaktyvacija. Klasikinis Klainfelterio sindromo variantas (kariotipas 47,XXY) yra dažniausia su lytinėmis chromosomomis susijusi patologija. Kiti Klainfelterio sindromo tipai, kai nustatoma daugiau nei viena papildoma X chromosoma, yra reti ir literatūroje mažai aprašyti. Klainfelterio sindromu sergantys vyrai turi panašią riziką sirgti autoimuninėmis ligomis kaip ir moterys. Manoma, kad didesnę šių ligų riziką lemia lytinių hormonų metabolizmo sutrikimas ir su papildoma X chromosoma susijęs genų-dozės efektas. Nors Klainfelterio sindromu sergantiems vyrams būdingas aukštesnis nei vidutinis ūgis, nėra būdinga akromegalija ir mums nepavyko rasti literatūroje aprašyto atvejo, kai Klainfelterio sindromu sergančiam asmeniui nustatyta akromegalijos diagnozė. Pateikiame klinikinį atvejį, kai pacientui nustatytas retas Klainfelterio sindromo variantas (48,XXXY), reumatoidinio artrito ir akromegalijos diagnozė. ABSTRACT Key words: Klinefelter‘s syndrome, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, acromegaly, X chromosome inactivation. The classical variant of Klinefelter’s syndrome is a pathology mostly associated with sex chromosomes. Other types of Klinefelter’s syndrome, when more than one extra X chromosome is diagnosed are rare with very few cases described in literature. Both men with Klinefelter’s syndrome and women have a similar risk of autoimmune diseases. It is assumed that the higher risk of these diseases is linked to metabolic disorder of sex hormones as well as influenced by an extra X chromosome-linked gene dosage. Although men with Klinefelter’s syndrome have higher than average height, however acromegaly is not characteristic. No data was found in medical literature where man with Klinefelter’s syndrome would have been diagnosed with acromegaly. This article presents a clinical situation where patient is diagnosed with rare Klinefelter’s syndrome (48,XXXY) type, rheumatoid arthritis and acromegaly. ĮVADAS Klainfelterio sindromas (KS) – įgimtas sindromas, kuriam būdingas hipogonadizmas ir nevaisingumas. KS yra dažniausias vyriškos lyties diferenciacijos sutrikimas, kurio metu nustatoma viena ar daugiau papildomų X chromosomų. 1942 metais pirmą kartą šį sindromą aprašė gydytojas Harry Klinefelteris [1]. KS nustatomas 1 iš 1000 vyriškosios lyties naujagimių [2]. Lytinių chromosomų aneuploidiją daugeliu atvejų lemia chromosomų neišsiskyrimas tėvo ar motinos gametogenezės metu. Klasikinei KS formai būdingas 47,XXY kariotipas, nedidelei pacientų daliai nustatomas mozaikinis 46,XY/47,XXY kariotipo variantas. Retai Ieva Talijūnienė Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos Santariškių g. 2, Vilnius [email protected] 280 Copyright © 2010 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved. teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3), 280–286 p. klinikinës praktinës apþvalgos pasitaiko ir kiti lytinių chromosomų aneuploidijų tipai – 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY. Kliniškai KS pasireiškia lytinio brendimo laikotarpiu. Fenotipiniai KS požymiai yra ginekomastija, mažos sėklidės, azoospermija, eunuchoidinė kūno sandara, neproporcingai ilgos rankos ir kojos, mažas veido ir kūno plaukuotumas. Sergantiems KS būdingas didesnis polinkis sirgti autoimuninėmis ligomis. Kliniškai KS pasireškia nevienodai stipriai, todėl dažnai sindromas nėra diagnozuojamas arba nustatomas tik suaugusiems, iškilus vaisingumo problemoms. Šiame straipsnyje pateikiame naujausius literatūros duomenis ir trijų patologijų derinį, kai pacientui buvo nustatytas retas KS variantas (48,XXXY), akromegalija ir reumatoidinis artritas. KLINIKINIS ATVEJIS 24 metų vyras, sergantis reumatoidiniu artritu, hospitalizuotas į Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų (VUL SK) Reumatologijos skyrių diagnozei patikslinti ir gydymui koreguoti. Atvykęs ligonis skundėsi riešų, plaštakų proksimalinių savųjų pirštų, delninių pirštų, alkūnių, klubų, kelių, pečių sąnarių skausmais, sutinimu ir rytiniu sustingimu, trunkančiu iki 30 minučių. Šių sąnarių skausmai ir patinimas tęsiasi apie dvejus su puse metų. Prieš dvejus metus, buvus plaštakų smulkiųjų sąnarių artritui, rentgenologiniams plaštakų smulkiųjų sąnarių artrito požymiams, radus teigiamus reumatoidinį faktorių (RF, 59,6 IU/ml) ir antikūnus prieš ciklinį citrulinizuotą peptidą (ACCP, 659,6 RU/ml), neigiamą žmogaus leukocitų antigeną B27 (ŽLA–B27), buvo nustatyta seropozityvaus reumatoidinio artrito diagnozė ir paskirtas gydymas steroidais (metilprednizolonu 4 mg/d.). Išlikus rytiniam sąnarių sustingimui ir artritui, po pusės metų papildomai paskirtas metotreksatas – 5 mg per savaitę. Negavus teigiamo gydymo efekto, po kelių mėnesių steroidų dozė buvo padidinta iki 8 mg per dieną, o metotreksato dozė – iki 15 mg per savaitę. 2008 metų gegužės mėnesį, įtariant endokrinologinę patologiją, ligonis tirtas Kauno medicinos universiteto klinikose. Pacientas konsultuotas endokrinologo ir genetiko. Atlikus kariotipo tyrimą iš periferinio kraujo leukocitų, nustatytas 48,XXXY kariotipas. Buvo rasta žema testosterono koncentracija (3,87 nmol/l), padidėję liuteinizuojančio hormono (LH, 26,46 IU/l) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH, 87,28IU/l) titrai. Kitų tirtų hormonų (somatomedino (IGF-I), kortizolio, prolaktino, skydliaukę stimuliuojančio (TTH) ir somatotropinio hormonų (STH)) aktyvumas normalus. Suformuluota KS, hipergonadotropinio hipogonadizmo diagnozė. Rekomenduota pakaitinė hormonų terapija testosterono injekcijomis, kurią ligonis tęsė vienerius metus. Po metų pacientas pakartotinai konsultuotas endokrinologo – visi hormoniniai tyrimai buvo teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) normos ribose. Vėliau dėl finansinių priežasčių pacientas testosterono vartojimą nutraukė. Pacientas kontaktiškas, aukšto ūgio, asteniško kūno sudėjimo (ūgis 203 cm, svoris 75 kg, KMI 18 kg/m²) (1 ir 2 pav.). Neproporcingai ilgos ir plonos rankos bei kojos, padidėjusios plaštakos ir pėdos. Siauri pečiai ir dubuo, ginekomastija, hipogenitalizmas, menkas plaukuotumas ant veido, krūtinės ir pažastų srityje. Apatinio žandikaulio prognacija, platūs tarpai tarp dantų. Skydliaukėje apčiuopiami mazgeliai abiejose skiltyse. Širdies veikla ritmiška, girdėti sistolinis I laipsnio ūžesys, ŠSD 97 k/min., AKS 120/70 mmHg. Plaučiuose alsavimas vezikulinis, be karkalų. Skausmingi, sutinę riešų, plaštakų proksimaliniai savieji pirštų, delniniai pirštų, alkūnių, kelių sąnariai. Pečių sąnarių judesiai apriboti dėl skausmų. Yra abiejų plaštakų III–IV pirštų fleksinės kontraktūros, dešiniojo šlaunikaulio distalinio galo lateralinės pusės deformacija (egzostozė). 1 pav. 24 metų vyras, sergantis KS(48,XXXY), RA, akromegalija 281 klinikinës praktinës apþvalgos 3 pav. Plaštakų rentgeno nuotrauka 2 pav. Fenotipiniai požymiai: akių hipotelorizmas, apatinio žandikaulio prognacija, siauri pečiai, asteniška kūno sandara Laboratoriniai tyrimai. Atlikus bendrąjį kraujo ir šlapimo tyrimus, pakitimų nenustatyta. Rastas padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG 47 mm/val.), C reaktyvus baltymas (CRB) ir antistreptolizinas (ASO) normos ribose. Nustatytas padidėjęs augimo hormono (STH-8,1mIU/l ) bei somatomedino (IGF-575,3 ng/l) aktyvumas. Instrumentiniai tyrimai. Plaštakų ir pėdų rentgeno nuotraukose pastebima ulnarinė deviacija delniniuose pirštų ir padiniuose pirštų sąnariuose, nežymiai susiaurėję tarpfalanginiai sąnariniai tarpai (3 ir 4 pav.). Atlikus sąnarių ultragarsinį tyrimą, buvo nustatytos os lunatum erozijos be sinovito požymių, nežymus skysčio kiekis abiejų plaštakų II, IV delniniuose pirštų sąnariuose, abiejų riešų periartikulinių audinių paburkimas. Širdies echokardiografinis tyrimas – nustatyta I laipsnio aortos vožtuvo ir mitralinio vožtuvo nesandarumas. Įtariant hipofizės adenomą, atliktas galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), tačiau pakitimų nenustatyta. Vidaus organų ir skydliaukės ultragarsinis tyrimas – vidaus organuose pakitimų nerasta, skydliaukėje pastebimi iki 22x58 mm mazgai. Pacientas pakartotinai konsultuotas gydytojo genetiko VUL SK Medicininės genetikos centre. Kadangi pacientui pastebėti ir kiti fenotipiniai požymiai bei ligos, kurie nėra būdingi KS, nuspręsta pakartotinai atlikti kariotipo tyrimą. Patvirtinta KS diagnozė (48,XXXY kariotipas) (5 pav.), stambių chromosomų struktūros persitvarkymų nenustatyta. Pacientui atliktas intelektinių gebėjimų įvertinimas psichodiagnostine Raveno standartinių progresuojančių matricų metodika. 282 4 pav. Pėdų rentgeno nuotrauka Ligonio intelektiniai gebėjimai labai prasti (2,3 procentilės), protinis atsilikimas įvertintas kaip vidutinis. Po mėnesį taikyto pakaitinio hormoninio gydymo testosteronu pakartotinai konsultavo gydytojas endokrinologas. Buvo nustatytas padidėjęs LH – 34,9 U/l (norma 1,14–8,75 U/l) ir FSH – 63,6 U/l (norma 0,95–11,95 U/l) aktyvumas, testosterono, prolaktino, STH aktyvumas – normos ribose. Suformuluota galutinė klinikinė diagnozė: seropozityvus reumatoidinis artritas, lėtai progresuojanti eiga, aktyvumas – II laipsnio, rentgenologinė stadija – II, funkcijos nepakankamumas – II laipsnio; akromegalija, KS, hipergonadotropinis hipogonadizmas, difuzinė mazginė struma. Paskirtas gydymas steroidais ir pakaitinis hormoninis gydymas testosteronu. teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) klinikinës praktinës apþvalgos 5 pav. Kariotipas 48,XXXY DISKUSIJA Genetiniam disbalansui tarp vyrų ir moterų, susijusiam su X chromosoma, išlyginti ankstyvoje embriono vystymosi stadijoje viena iš dviejų moters X chromosomų, esančių diploidinėse ląstelėse, yra inaktyvuojama. Kadangi ši inaktyvacija yra atsitiktinė, diploidinės ląstelės yra mozaikinės, turinčios arba iš tėvo, arba iš motinos paveldėtą aktyvią X chromosomą. Atsitiktinė X chromosomos inaktyvacija sumažina galimų mutacijų iš tėvo ar motinos paveldėtoje X chromosomoje poveikį. Iš kelių tūkstančių genų, esančių X chromosomoje, 10 proc. lieka aktyvūs inaktyvuotoje X chromosomoje, todėl asmenys, turintys dvi X chromosomas, turi dvi aktyvias šių genų kopijas. X chromosomos inaktyvacijos procesas yra kompleksinis ir pradedamas tuomet, kai diploidinėse ląstelėse yra daugiau nei viena X chromosoma [3]. Sudėtingus inaktyvacijos procesus reguliuoja X chromosomos inaktyvacijos centras Xic (X inactivation center).Ypač svarbus yra XIST (X inactive – specific transcript) genas, kurį ekspresuoja tik neaktyvi X chromosoma [4]. Neaktyviai X chromosomai būdingi specifiniai histoninių baltymų pokyčiai bei deoksiribonukleorūgšties (DNR) metilinimo reakcijos. DNR metilinimas yra pagrindinis veiksnys, užtikrinantis ir palaikantis inaktyvuotos X chromosomos stabilumą ir per daugybę mechanizmų slopinantis teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) genų ekspresiją. Dėl DNR metilinimo daugelis X chromosomos genų yra supresuoti. Esant sutrikdytam DNR metilinimui, atsiranda galimybė aktyvuoti neaktyvią X chromosomą, nulemiančią dvigubai didesnę joje esančių genų ekspresiją asmenims, turintiems dvi X chromosomas. Ryškiai sutrikdyta X chromosomos inaktyvacija nustatyta sistemine raudonąja vilklige (SRV), sistemine skleroze (SS), Sjogreno sindromu, autoimuniniu tiroiditu sergantiems pacientams [5]. Manoma, kad X chromosomoje yra grupė genų, turinčių įtakos SRV išsivystymui. Sutrikdyta X chromosomos inaktyvacija bei šių genų demetilinimas lemia didesnį moterų polinkį sirgti SRV [5]. Sergančių SRV pacientų CD4+ (T-limfocitų pagalbininkų/induktorių) ląstelių DNR yra ryškiai hipometilinta. Defektyvus šių ląstelių DNR metilinimas yra reikšmingas SRV patogenezei. Nustatyta, kad asmenims, kuriems pasireiškė SRV, yra smarkiai padidėjusi metilinimui jautrių genų ekspresija (tokių kaip integrino alfa L grandinės genas ITGAL (CD11), perforino 1 genas PRF1, navikų nekrozės faktoriaus superšeimos genas TNFSF7 (CD70)) [6]. Įrodytas didesnis SRV paplitimas tarp vyrų, sergančiųjų KS, palyginti su bendrąja populiacija [7]. 1969 metais aprašyti pirmieji SRV, mišrios jungiamojo audinio ligos atvejai, susiję su KS [8]. KS, kai nustatomas 47,XXY kariotipas, dažnis yra 1 iš 283 klinikinës praktinës apþvalgos 1000 vyriškos lyties naujagimių, o KS varianto su 48,XXXY kariotipu dažnis yra nuo 1 iš 17000 iki 1 iš 50000 gimusių berniukų [2, 9]. Kiekviena papildoma X chromosoma lemia ryškesnius specifinius dismorfologinius požymius ir didesnius psichomotorinio vystymosi sutrikimus. Nustatyta, kad su kiekviena papildoma X chromosoma KS sergantiems asmenims intelekto koeficientas (IQ) mažėja 15–16 balų, o labiausiai pažeidžiama yra ekspresyviosios kalbos sritis [10]. Vyrams, kuriems nustatytas 47,XXY kariotipas, sindromo pasireiškimas labai varijuoja ir neretai vienintelis fenotipinis požymis yra mažos sėklidės. Tuo tarpu vyrams, kuriems nustatytas 48,XXXY kariotipas, būdingi stipriau išreikšti fenotipiniai požymiai, tokie kaip aukštas ūgis, akių hipertelorizmas, plati nosies nugarėlė, radioulnarinė sinostozė, penkto piršto klinodaktilija, maža varpa ir sėklidės. Šių asmenų IQ svyruoja nuo 40 iki 60 balų, stipriai atsiliekant kalbos raidai. Paprastai 48,XXXY vyrai apibūdinami kaip pasyvūs, tačiau linkę bendradarbiauti, neagresyvūs, jiems būdingas nebrandus elgesys, atitinkantis žemą IQ [10–12]. KS būdingų klinikinių požymių atsiradimą sąlygoja sumažėjusi androgenų sekrecija ir padidėjęs estradiolio (E2) ir testosterono santykis bei dėl sutrikusios Leidigo ląstelių funkcijos padidėjęs gonadotropinių hormonų aktyvumas. Hormoninės reguliacijos sutrikimas lemia klinikinį KS pasireiškimą: hipergonadotropinį hipogonadizmą, azoospermiją, ginekomastiją, sumažėjusį kūno plaukuotumą bei kitus požymius. Atliekant laboratorinius tyrimus pacientams nustatomas padidėjęs FSH ir LH aktyvumas, sumažėjęs testosterono aktyvumas. Pacientams, sergantiems KS, rekomenduojama pradėti pakaitinį gydymą testosteronu sulaukus 12 metų, didinant dozę atsižvelgiant į amžines hormonų aktyvumo normų ribas [13]. Nustatytas ryšys tarp KS ir daugelio autoimuninių ligų, tokių kaip SRV, RA, SS, polimiozitas, mišri jungiamojo audinio liga, antifosfolipidinis sindromas, ankilozinis spondilitas, juvenilinis reumatoidinis artritas, jaunų žmonių uždegiminė žarnų liga, autoimuninis tiroiditas, vaskulitas, taip pat dažnai nustatomas teigiamas lupus antikoaguliantas [14–33]. Sergantiems KS nustatomi padidėję antikūnų prieš skydliaukės, sėklidžių, smegenų audinius titrai [34, 35]. Reumatinių ligų, tokių kaip RA, SRV, Sjogreno sindromas, dažnis yra panašus tarp moterų ir KS sergančių vyrų [9]. Manoma, kad KS sergantiems pacientams didesnė autoimuninių ligų rizika yra susijusi su santykinai padidėjusiu estrogenų ir sumažėjusiu androgenų aktyvumu. Atliktas tyrimas, kurio metu buvo lyginama pacientų, sergančių KS, idiopatiniu hipogonadotropiniu hipogonadizmu ir kontrolinės grupės neuroendokrininiai imuniniai bei autoantikūnų tyrimai. Gauti rezultatai rodo, kad pacientams, sergantiems KS, dažniau nei kitų dviejų grupių tiriamiesiems nustatomi ekstrahuoti bran284 duolio antigenų antikūnai (anti-ENA) ir antikardiolipininiai antikūnai (AKA) [36]. Žemi testosterono titrai vyrams su lytinių liaukų hipofunkcija skatina reumatinės ligos išsivystymo riziką, o vyrams su normalia lytinių liaukų veikla ir reumatine liga testosterono kiekio sumažėjimas susijęs su padidėjusiu testosterono metabolizmu aktyvuotoje imuninėje sistemoje [37]. Vyrų, sergančių reumatinėmis ligomis (tokiomis kaip RA, SRV, SS) ir turinčių normaliai funkcionuojančias lytines liaukas, kraujo serume nustatytas mažesnis testosterono ir didesnis E2 aktyvumas [36, 38–43]. Šių pacientų uždegiminiuose audiniuose rasta gausi infiltracija makrofagais, kurie turi hormoninius receptorius ir su aromatazės pagalba testosteroną bei androstendioną paverčia estronu ir E2 [42, 43]. Vietiniu aromatazės suaktyvėjimu galima būtų paaiškinti sumažėjusį androgenų bei padidėjusį estrogenų aktyvumą, nustatomą sergant RA [43]. Evoliuciškai nulemtu imunologiniu dimorfizmu tarp vyrų ir moterų galima iš dalies paaiškinti didesnį moterų polinkį sirgti autoimuninėmis ligomis. Atlikti moksliniai tyrimai, leidžiantys steroidinius hormonus vertinti kaip imuninio atsako moduliatorius [44, 45]. Literatūroje pateikti lytinių hormonų ir imuninės sistemos tyrimų rezultatai patvirtina, kad žmogaus organizme estrogenai didina CD4+ (T-limfocitų pagalbininkų/induktorių) ląstelių skaičių, tuo tarpu androgenai mažina CD4+ ląstelių skaičių bei CD4+ / CD8+ (T- limfocitų citotoksinių/supresorių) ląstelių santykį ir didina CD8+ ląstelių skaičių bei jų aktyvumą [46–48]. Literatūroje skelbiami tyrimų rezultatai parodė, kad asmenims, sergantiems KS, ryškus testosterono koncentracijos sumažėjimas susijęs su padidėjusiomis imunoglobulinų (IgG, IgA, IgM), interleukinų (Il-2, Il-4) koncentracijomis ir absoliučiu CD3+ T limfocitų, CD4+ skaičiaus bei CD4+/ CD8+ santykio sumažėjimu [49]. Tuo tarpu asmenims, sergantiems KS ir reumatine liga, sumažėjęs testosterono aktyvumas susijęs su mažu CD3+ ir CD4+ kiekiu bei CD4+/ CD8+ santykio padidėjimu [50]. Įrodyta, kad testosterono aktyvumo sumažėjimas skatina tiek humoralinį, tiek ląstelinį imunitetą. Yra atlikta tyrimų, rodančių, kad pakaitinė androgenų terapija sumažina imuninės sistemos aktyvumą bei pagerina autoimuninės ligos eigą [49, 50]. Mums nepavyko rasti literatūroje skelbiamų duomenų, kad KS sergantiems asmenims būtų būdinga akromegalija. Šiais metais aprašytas RA ir KS klinikinis atvejis, labai panašus į mūsų pateiktą [51]. APIBENDRINIMAS Vyrams, sergantiems KS, didesnį polinkį sirgti autoimuninėmis ligomis lemia hormonų disbalansas bei su X chromosoma susijęs genų-dozės efektas. Vyrų, sergančių KS ir reumatinėmis ligomis, tokiomis kaip RA, SRV, Sjogreno sindromas, dažnis yra panašus į šių ligų paplitimą tarp moteorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) klinikinës praktinës apþvalgos terų. Kadangi lytiniai hormonai iš dalies sąlygoja autoimuninės ligos atsiradimą bei lemia jos eigą, hipogonadizmo atveju šis ryšys yra ypač įdomus. Labiau išreikštas imuninis atsakas nustatytas tiek idiopatinio hipogonadotropinio hipogonadizmo (IHH), tiek KS, kurio metu pasireiškia hipergonadotropinis hipogonadizmas, atvejais [36]. Lytinių hormonų įtaka autoimuniniams procesams yra neabejotina, tačiau dar būtini galutiniai įrodymai. Norint nustatyti papildomus lyčių skirtumus ir kompleksines moterų polinkio sirgti autoimuninėmis ligomis priežastis, vis plačiau diskutuojama apie su papildoma X chromosoma susijusio genų-dozės efekto įtaką autoimuninių ligų atsiradimui ir panašiam šių ligų dažniui tarp 47,XXY vyrų ir 46,XX moterų [5, 52–55]. Nustatyta, kad toje pačioje etninėje grupėje 47,XXY vyrai ir 46,XX moterys turi vienodą riziką sirgti SRV, o 45,XO moterys turi panašią ligos atsiradimo riziką kaip ir 46,XY kariotipo vyrai. Taigi didesnė ligos atsiradimo rizika yra dėl su X chromosoma susijusio genų-dozės efekto ir ją lemia ne asmens lytis, bet X chromosomų skaičius [56]. Kadangi su KS susiję hormonų pokyčiai bei genetiniai veiksniai turi įtakos tiek autoimuninės ligos atsiradimo rizikai, tiek jos eigai, gydymo taktikai numatyti labai svarbus savalaikis KS diagnozės nustatymas. Reumatine liga sergantis vyras, turintis vaisingumo problemų ar kitų KS būdingų klinikinių požymių, turėtų būti konsultuojamas gydytojo genetiko dėl galimos šio sindromo diagnozės patvirtinimo. LITERATŪRA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Klinefelter HF JR, Reifenstein EC Jr, Albright FJ. Syndrome characterized by gynecomastia aspermatogenes withaut A-Leydigism and increased excretion of follicle stimulating harmone. Clin Endocrinol Metab. 1942; 2: 615–27. Hammerton JL, Canning N, Ray M, Smith S. A cytogenetic survey of 14,069 newborn infants. Insidence of chromosome abnormalities. Clin Genet. 1975; 8: 223–43. Avner P, Heard E. X-chromosome inactivation: counting, choice and initiation. Nat Rev. 2001; 2: 59–67. Xu N, Tsai CL, Lee JT. Transient homologous chromosome pairing marks the onset of X inactivation. Science. 2006; 311: 1149–52. Invernizzi P, Pasini S, Selmi C, Gershwin ME, Podda M. Female predominance and X chromosome defects in autoimmune diseases. J Autoimmun. 2009. 33(1): 12–6. Ballestar E, Esteller M, Richardson BC. The epigenetic face of systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2006; 176: 7143– 47. Scofield RH, Bruner GR, Namjou B, Kimberly RP, RamseyGoldman R et al. Klinefelter‘s syndrome (47, XXY) in male systemic lupus erythematosus patients: support for the notion of agene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum. 2008; 58(8): 2511–17. Ortiz-Neu C, LeRoy EC. The coincidence of Klinefelter‘s syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1969; 12: 241–6. Visootsak J, Graham JM., Jr Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis. 2006; 24: 42. teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) 10. Linden MG, Bender BG, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics. 1995; 96: 672–82. 11. Visootsak J, Aylstock M, Graham JM. Klinefelter syndrome and its variants: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr. 2001; 40: 639–51. 12. Visootsak J, Rosner B, Dykens E, Tartaglia N, Graham JM. Adaptive and Maladaptive Behavior of Males with Sex Chromosome Aneuploidy. J Investig Med. 2006; 54: S280. 13. Laura J. Mirkinson, Ronald Ceruti, Ildy M. Katona. Klinefelter’s syndrome and juvenile chronic arthritis. Clin Rheumatol. 2005; 25: 62–64. 14. Kim W, Sequeira W. Vasculitis in Klinefelter’s syndrome. Ann rheum Dis. 1992; 51: 1266–67. 15. Williams DE, Engel MB, Forbes AP. Thyroiditis and gonadal dysgenesis. New Engl J Med. 1964; 270: 805–810. 16. Ortie-Neu C, Le Roy EC. The coincidence of Klinefelter’s syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1969; 12: 241–46. 17. Tsumg SH, Heckman MG. Klinefelter’s syndrome, immunological disorders, and malignant neoplasm. Arch Pathol. 1974; 98: 351–54. 18. Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Systemic lupus erythematosus associated with Klinefelter’s syndrome. Arthritis Rheum. 1997; 20: 18–22. 19. Lahita RG, Bradlow L, Fishman J, Kunkel HG. Estrogen metabolism in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982; 25: 843–846. 20. Durand JM, Quiles N, Kaplanski G, Soubeyrand J. Lupus anticoagulant and Klinefelter’s syndrome. J Rheumatol. 1993; 20: 920–921. 21. O’Donoghue DJ. Klinefelter’s syndrome associated with systemic sclerosis. Postrheumatic/autoimmune diseases. Postgrad Med J. 1982; 58: 575–576. 22. Nowlin NS, Zwillich SH, Brick JE, Carson HE. Male hypogonadism and scleroderma. J Rheumatol. 1985; 12: 605–606. 23. De Keyser F, Mielants H, Veys EM. Klinefelter’s syndrome and scleroderma. J Rheumatol. 1989; 16: 1613–14. 24. Kobayashi S, Shimamoto T, Taniguchi O, Hashimoto H, Hirose S. Klinefelter’s syndrome associated with progressive systemic sclerosis: Report of a case and review of the literature. Clin Rheumatol. 1991; 10: 84–86. 25. Kobayashi S, Yamamoto S, Tanaka M, Hashimoto H, Hirose S. Klinefelter’s syndrome and rheumatoid arthritis. Report of a case and review of the literature. Clin Rheumatol. 1994; 13: 500–503. 26. Couloumere J, Ayraud N, Cohen J, Ziegler G. Syndrome de Klinefelter associe a une spondylarthrite ankylosante. Rheumatologie. 1975; 27: 261. 27. Armstrong RD, MacFarlane DG, Panayi GS. Ankylosing spondylitis and Klinefelter’s syndrome: does the X chromosome modify disease expression? Br J Rheumatol. 1985; 24: 277–281. 28. Murakami M, Kishino B, Fushimi H, Sakata Y, Matsuyuki Y. The first report of Klinefelter’s syndrome associated with polymyositis. J Jap Soc Intern Med. 1988; 77: 60–65. 29. Balestrazzi P, Ferraccioli GF, Ambanelli U, Giovannelli G. Juvenile rheumatoid arthritis in Turner’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1968; 4: 61–62. 30. Scammell AM. Juvenile onset inflammatory bowel disease. Is more common in people with Turner’s syndrome [letter]. BMJ. 1994; 309: 606. 31. French MAH, Hughes P:Systemic lupus erythematosus and Klinefelter’s syndrome. Ann Rheum Dis. 1983; 42: 471–473. 32. Nowlin NS, Zwillich SH, Brick JE, Carlson HE. Male hypogonadism and scleroderma. J Rheumatol. 1985; 12: 605–606. 33. Ishihara K, Yoshimura M, Nakao H, Kanakura Y, Kanayama Y, Matsuzawa Y. T cell abnormalities in mixed connective tissue disease complicated with Klinefelter’s sindrome. Internal Med. 1994; 33: 714–717. 34. Engleberth O, Charavat J, Jezkova Z, Raboch J. Autoantibodies in chromatin positive men. Lancet. 1966; ii:1194. 285 klinikinës praktinës apþvalgos 35. Valloton MB, Forbes AP. Autoimmunity in gonadal dysgenesis and Klinefelter’s syndrome. Lancet. 1967; i: 648–651. 36. Oktenli C, Yesilova Z, Kocar IH, Musabak U, Ozata M, Inal A, et al. Study of autoimmunity in Klinefelter’s syndrome and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Journal of Clinical Immunology. 2002, May; 22 (3): 137–143. 37. Spector TD, Ollier W, Perry LA et al. Free and serum testosterone levels in 276 males: a comparative study of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and healthy controls. Clin Rheumatol. 1989; 29: 1843–46. 38. Cutolo M, Straub R: Recent aspects of gonadal hormones and neurotransmitter interactions with synovial cells in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 657–661. 39. Cutolo M, Wilder R: Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am. 2000; 26: 825–839. 40. Jimenez-Balderas FJ, Tapia-Serrano R, Fonseca ME, Arellano J, Beltran A et al. High frequency of association of rheumatic/ autoimmune diseases and untreated male hypogonadism with severe testicular disfunction. Arthritis Res. 2001; 3: 362–367. 41. Goldstein EJ, Fritzer MJ. Review: the role of the thymus-hypothaliamus-pituitary-gonadal axis in normal immune processes and autoimmuninty. J Rheumatol. 1987; 14: 982–990. 42. Straub RH, Zeuner M, Antiniou E, Scholmerich J, Lang B. Dehydroepiandrosterone sulfate is positively correlated with soluble interleukin 2 receptor and soluble intercellular adhesion molecule in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1996; 23: 856–861. 43. Cutolo M, Balleari E, Giusti M, Intra E, Accardo S. Androgen replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991; 34: 1–5. 44. Cutolo M, Sulli A, Seriolo B, Accardo S, Masi AT: Estrogens, the immune response and autoimmunity. Clin Exp Rheumatol. 1995; 13: 217–226. 45. Wilder R: Neuroendocrine-immune system ineractions and autoimmunity. Annu Rev Immunol. 1995; 13: 307–338. 46. Paavonen T, Aronen H, Pyrhonen S, et al: The effects of antiestrogen therapy on lymphocyte functions in breast cancer patients.APMIS. 1991; 99: 163–170. 286 47. Olsen NJ, Kovacs WJ: Gonadal steroids and immunity. Endocr Rev. 1996; 17: 369–384. 48. Zofkova I, Kancheva RL, Hampl R: A decreasing CD4+/CD8+ ratio after one month of treatment with stanazol in postmenapausal women. Steroids. 1995; 60: 430–433. 49. Kocar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengul A, Ozdemir I. The effect of testosterone replacement treatment on immunological features of patients with Klinefelter’s syndrome. Clin Exp Immunol. 2000; 121: 448–452. 50. Bizzarro A, Valentini G, Di Martino G, DaPonte A, De Bellis A, Iacono G. Influence of testosterone therapy on clinical and immunological features of autoimmune diseases associated with Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 32–36. 51. Al-Arfaj HF. Case report. Klinefelter‘s syndrome and rheumatoid arthritis: report of a case and review of the literature. Intern J Rheum Dis. 2010; 13: 86–88. 52. Amr H. Sawalha, John B. Harley, R. Hal Scofield. Autoimmunity and Klinefelter‘s syndrome: When men have two X chromosomes. Journal of autoimmunity. 2009; 33: 31–34. 53. Rovenský J. Rheumatic diseases and Klinefelters sindrome. Autoimmun rev. 2006; 6(1): 33–6. 54. Dieudé P. Rheumatic diseases: environment and genetics. Joint Bone Spine. 2009, doi:10.1016/ j.jbspin.2009.10.002. 55. Ozcelik T, Uz E, Akyerli CB, Bagislar S, Mustafa CA, Gursoy A et al. Evidence from autoimmune thyroiditis of skewed X-chromosome inactivation in female predisposition to autoimmunity. European Journal of Human Genetics. 2006; 14: 791–797. 56. Sawalha AH, Harley JB, Scofield RH. Autoimmunity and Klinefelter‘s syndrome: When men have two X chromosomes. Journal of autoimmunity. 2009; 33: 31–34. Gautas 2010 m. gegužės 6 d., aprobuotas 2010 m. liepos 5 d. Submitted May 6, 2010, accepted July 5, 2010. teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)