Inmaculada López DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE

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TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO (TAR):
mecanismo de acción, descripción de familias
farmacológicas, indicaciones y efectos
secundarios.
INHIBIDORES DE PROTEASA
INHIBIDORES DE FUSIÓN/ENTRADA
INHIBIDORES DE INTEGRASA
Inmaculada López Rodríguez
Farmacéutica de Hospital
Hospital Lucus Augusti
Lugo
DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS: Inhibidores de
proteasa, inhibidores de fusión/entrada e inhibidores de la
integrasa
RAL
ddC
ZDV
ddI
NVP
TDF
ABC
EFV
d4T
3TC
ETR
FTC
’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08
NRTI
SQV
NFV
LPV/r
NNRTI
IP
Inhibidores
entrada
ATV
DRV
FPV
RTV
IDV
APV
TPV
ENF
Integrase
inhibitor
24 antirretrovirales aprobados, 6 familias distintas
MVC
secundarios.
INHIBIDORES DE PROTEASA
DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS
ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa
Tasa de mortalidad en España por VIH/SIDA total y por sexos,
1981-2008.
Fuente: Registro Nacional de Mortalidad. INE. Elaborado por el
Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III
Principio activo
Nombre comercial
SAQUINAVIR (SQV)
INVIRASE
INDINAVIR (IDV)
CRIXIVAN
RITONAVIR (RTV)
NORVIR
NELFINAVIR (NFV)
VIRACEPT
AMPRENAVIR
AGENERASE
LOPINAVIR/r (LPV)
KALETRA
ATAZANAVIR (ATV)
REYATAZ
FOSAMPRENAVIR (FPV) TELZIR
TIPRANAVIR (TPV)
APTIVUS
DARUNAVIR (DRV)
PREZISTA
MECANISMO DE ACCIÓN
Los IP del VIH actúan como inhibidores competitivos de las proteasas del virus VIH-1 y
VIH-2 necesarias para la ruptura de polipéptidos y consecuente maduración, dando
lugar a viriones no infecciosos.
ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa
EFICACIA CLÍNICA
PACIENTES NAIVE
SAQUINAVIR
(SQV)
PACIENTES PRETRATADOS
GEMINI: SQV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD
INDINAVIR (IDV)
NELFINAVIR
(NFV)
SOLO
M98-863
LOPINAVIR/r
(LPV)
ARTEMIS
ABT-730: LPV/r QD VS LPV/r BID NO INFERIORIDAD
CASTLE
GEMINI
ATAZANAVIR
(ATV)
CASTLE: ATV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD
BMS-089
FOSAMPRENAVIR
(FPV)
NEAT
SOLO
KLEAN: FPV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD
TIPRANAVIR
(TPV)
1182.33: TPV/r vs LPV/r NO DEMOSTRÓ NO
INFERIORIDAD de TPV/r
RESIST 1 y 2 : TPV/r vs ≠IP/r en pacientes muy
pretratados SUPERIORIDAD de TPV/r
DARUNAVIR
(DRV)
ARTEMIS: DRV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD (48 sem) y
SUPERIORIDAD de DRV/r (96 y 192 sem)
POWER 1 y 2: DRV/r vs ≠IP/r en pacientes muy
pretratados SUPERIORIDAD de DRV/r
TITAN: DRV/r vs LPV/r en 1ª línea de rescate
SUPERIORIDAD de DRV/r.
POSOLOGÍA ADULTOS
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
SAQUINAVIR
(SQV)
Adultos
SQV/r 1.000/100 mg BID con comidas grasas
INDINAVIR (IDV)
Adultos y niños ≥ 4 años
IDV 800 mg TID en ayunas, 1 o 2 h antes de las
comidas. Se recomienda hidratación abundante
para evitar la nefrolitiasis
IDV/r 400/100 mg BID o 800/100-200 mg BID
NELFINAVIR
(NFV)
Adultos y niños ≥3 años
NFV 750 mg TID o 1.250 mg BID con comidas
grasas
LOPINAVIR/r
(LPV)
Adultos y niños > 2 años
LPV/r 400/100 mg BID, con o sin alimentos
800/200 mg QD se puede usar en pacientes con
menos de 3 mutaciones asociadas a IP
ATAZANAVIR
(ATV)
ATV/r 300 /100 mg QD con comidas
FOSAMPRENAVIR
(FPV)
FPV/r 700/100 mg BID con o sin alimentos
TIPRANAVIR
(TPV)
Adultos y adolescentes > 12
años ampliamente
pretratados y con virus
resistente a varios IP
TPV/r 500/200 mg BID. La administración con
comida mejora su absorción y tolerancia
DARUNAVIR
(DRV)
Naïve y previamente tratados sin mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir: DRV/r 800/100
mg QD
Pretratados: DRV/r 600/100 mg BID
RECOMENDACIONES GUÍAS
GESIDA 2012
DHHS 2011
IP de inicio:
EACS 2011
IP de rescate:
GESIDA
2012
EFECTOS ADVERSOS
DE CLASE:
Intolerancia gastrointestinal
El más importante: puede ser limitante del tto
Dislipemia
70% de pacientes
Requiere con frecuencia tto hipolipemiante
ATV, FPV < ATV/r, SQV/r, DRV/r < FPV/r, LPV/r, TPV/r
Resistencia a la insulina
ATV, ATV/r, DRV, SQV < NFV, LPV/r, FPV, TPV < IDV, RTV
Lipodistrofia
40-50% de pacientes
Aumento de grasa cervical, dorso-cervical anterior, grasa de la
mama y obesidad centrípeta y/o la pérdida de grasa en mejillas,
glúteos y extremidades
ESPECÍFICOS:
•Hiperbilirrubinemia: es común en pacientes que reciben ATV e IDV. Generalmente no requiere la interrupción del
tratamiento en ausencia de elevación concomitante de los las transaminasas hepáticas.
• Nefrolitiasis por depósito tubular de cristales: ocurre con IDV y menos comúnmente con ATV.
• Anomalías de conducción cardíaca: (bloqueo aurículo-ventricular) se desarrollan en el 5% de los pacientes que
recibieron ATV y se han comunicado con otros IP (RTV, LPV/r, NFV).
• Elevaciones de las transaminasas hepáticas: puede ocurrir en pacientes en tratamiento con TPV (no se recomienda
su uso en pacientes coinfectados con VHB o VHC)
RESISTENCIAS
Los IP presentan, en general, barrera genética alta y precisan de la acumulación de
mutaciones para que aparezca resistencia.
 MUTACIONES PRINCIPALES O PRIMARIAS: En el lugar de acción de la proteasa o
muy próximas.
MUTACIONES SECUNDARIAS O MENORES: Implican aa alejados del sitio de unión de
la proteasa.
La aparición de resistencia puede deberse a varias mutaciones secundarias junto con
una mutación primaria o a la acumulación de múltiples mutaciones secundarias.
La potenciación con RTV a dosis bajas (100-200 mg) (para reducir el
metabolismo intestinal y hepático y aumentar así los niveles séricos de los IP) mejora
el perfil de resistencias.
RESISTENCIA CRUZADA entre IP.
DRV/r y TPV/r presentan mayor barrera genética, seguidos de LPV/r.
RESISTENCIAS
Guía de resistencias a los antirretrovirales 2010, Red de Investigación en SIDA
INTERACCIONES
Metabolización por el CYP3A4: Elevado potencial de interacciones con inductores e
inhibidores del CYP3A4
Inhibidores del citocromo P450: RTV>IDV=LPV/r>NFV>APV>SQV
Numerosas contraindicaciones de coadministración con otros medicamentos
Información detallada disponible en:
Fichas técnicas
Guías y documentos de consenso: GESIDA, EACS, DHHS
secundarios.
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de fusión
Antagonistas de correceptores CCR5
Maraviroc (MVC)
Se une al correceptor CCR5 de los linfocitos, provocando un
cambio conformacional en éste que impide su unión a la
proteína gp120 del virus, necesaria para la fase siguiente de
entrada del virus
Inhibidores de la fusión
Enfuvirtida (ENF, T-20)
Bloquea la fusión entre las membranas del virus y de la
célula diana al unirse a la proteína gp41 de la envuelta del
virus
Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10598-602. Westby M ,et al. Antivir. Chem. Chemother. 2005; 16:339-354.
ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión
ENFUVIRTIDA
EFICACIA CLÍNICA
Estudios TORO 1 y 2:
Pacientes pretratados, con fracaso y
resistencias a las 3 familias de
antirretrovirales existentes entonces
(ITIAN, ITINAN e IP) aleatorizados a
recibir TBO o Enfuvirtida + TBO.
48 semanas: Superioridad de
resultados de eficacia al incluir T-20 en
tratamientos de rescate
2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment (13-16 julio, París) 2003
ENFUVIRTIDA
INDICACIONES
Enfuvirtida está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado los tratamientos
con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales: IP, ITINAN e ITIAN, o que
tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos.
No está recomendado para su uso en niños menores de 6 años debido a que los datos sobre seguridad y
eficacia disponibles no son suficientes.
GESIDA 2012:
DHHS 2011:
ENFUVIRTIDA
POSOLOGÍA
OLIGOPÉPTIDO: No se puede administrar vo
Administración SC
ADULTOS Y ADOLESCENTES ≥ 16 AÑOS: 90 mg, 2 veces al día
NIÑOS ≥ 6 AÑOS Y ADOLESCENTES : Dosificación en función del peso
corporal (experiencia limitada)
ENFUVIRTIDA
EFECTOS ADVERSOS
FRECUENTES
Reacciones en el lugar de inyección (96 % pacientes estudios TORO),
en su mayoría leves/moderadas.
Generalmente, la adición de ENF al tratamiento antirretroviral
optimizado no aumentó la frecuencia ni la gravedad de la mayoría de las
reacciones adversas, siendo diarrea y náuseas los siguientes en
frecuencia.
Resto de efectos adversos y anomalías
en pruebas de laboratorio: ficha técnica
ENFUVIRTIDA
RESISTENCIAS
 Barrera genética típicamente baja, desarrollándose resistencia al
fármaco con solo una mutación.
 No presenta resistencia cruzada con otras clases de antirretrovirales.
 Mutaciones en el gen env (región HR1 y HR2 de gp41)
INTERACCIONES
 Escaso riesgo de interacciones farmacocinéticas al metabolizarse por
catabolismo en sus aa constituyentes.
MARAVIROC
TEST DE TROPISMO
El VIH puede utilizar en su acceso a las células humanas el correceptor CCR5, el CXCR4 o ambos
PACIENTES NAIVE: Predominio de virus R5 trópicos (80% aprox)
ENFERMEDAD AVANZADA: 50% de virus no presentan tropismo R5
DETERMINACIÓN DE TROPISMO:
• ANTES DE INICIO DE TTO CON MVC: Únicamente activo en poblaciones virales con tropismo
CCR5
•SI FALLO VIROLÓGICO EN TTO CON MVC
TEST FENOTÍPICO: TROFILE TM ES: ↑ sensibilidad, ↑ coste, ↑ complejidad.
TEST GENOTÍPICO: Secuenciación región V3 envuelta viral. Alternativa rápida, barata y accesible.
Wensing AMJ et al. Consensus statement of the European guidelines on clinical management of HIV-1 tropism
testing. 10th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. 7–11 November 2010. Glasgow. Abstract
O121. Published in Journal of the International AIDS Society 2010, 13(Suppl 4): O50doi: 10.1186/1758-2652-13S4-O121.
GESIDA 2012:
MARAVIROC
EFICACIA CLÍNICA
Estudios MOTIVATE 1 y 2:
Pacientes pretratados con tropismo
CCR5, expuestos previamente a al
menos 3 clases de antirretrovirales
(ITIAN, ITINAN, IP, ENF) o con
resistencias a por lo menos 1 miembro
de 3 de las clases, aleatorizados a
recibir:
TBO
MVC 300 mg QD + TBO
MVC 300 mg BID + TBO
48 semanas: Superioridad de
resultados de eficacia para el brazo
MVC 300 mg BID + TBO.
MARAVIROC
EFICACIA CLÍNICA
Ensayo A4001029: Pacientes pretratados con tropismo CXCR4 o mixto
No se demostró ni superioridad ni no inferioridad de MVC + TBO frente a TBO solo.
 Estudio MERIT: Pacientes sin tratamiento previo con tropismo CCR5
Se comparó MVC versus Efavirenz, en combinación con lamivudina/zidovudina
Semana 48: MVC no demostró no inferioridad frente a efavirenz (posible influencia de la
sensibilidad del test de tropismo CCR5 disponible entonces).
Reanálisis posterior, con test de tropismo más sensible: No inferioridad de MVC frente
a Efavirenz.
MARAVIROC
INDICACIONES
MVC está indicado para el tratamiento en combinación con otros agentes antirretrovirales,
de pacientes adultos pretratados infectados solo por VIH-1 con tropismo CCR5 detectable.
GESIDA 2012: Además de tratamiento de rescate, lo recomienda como alternativa de
inicio en situaciones muy concretas:
EACS 2011: Incluye MVC en regímenes alternativos de inicio para pacientes con
tropismo CCR5.
DHHS 2011: Incluye MVC en “regímenes aceptables” de inicio
MARAVIROC
EFECTOS ADVERSOS
MÁS FRECUENTES
Las reacciones adversas
comunicadas con más frecuencia
en los ensayos fueron náuseas,
diarrea, fatiga y dolor de cabeza.
Resto de efectos adversos y anomalías
en pruebas de laboratorio: ficha técnica
MARAVIROC
RESISTENCIAS
2 MECANISMOS:
Cambio en el uso del correceptor: Selección de virus con tropismo CXCR4
 Cambios en diferentes regiones de la glucoproteína de la envuelta gp120,
especialmente en la region V3, en ausencia de un cambio en el uso del correceptor:
Selección de virus resistentes con tropismo CCR5.
Actualmente no están bien definidas las mutaciones clave debido a la alta variabilidad
de la secuencia V3 y al bajo nº de muestras analizadas.
MARAVIROC
INTERACCIONES
MVC es sustrato de la glicoproteína-P y del citocromo CYP3A4 : Elevado potencial de
interacciones.
Se recomienda ajuste de dosis de
MVC cuando se coadministra con
inductores y/o inhibidores del CYP3A4.
Ficha técnica de maraviroc
secundarios.
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa
Principio activo
Nombre comercial
RALTEGRAVIR (RAL)
ISENTRESS comp 400 mg
ELVITEGRAVIR (GS 9137)
------------
DOLUTEGRAVIR (GSK572)
------------
Familia de antirretrovirales de más reciente comercialización (Europa: año
2008)
Actividad frente a cepas del VIH resistentes a las familias clásicas y frente a
cepas salvajes.
RALTEGRAVIR inhibe la actividad de la integrasa, evitando la
integración del genoma del VIH en el genoma de la célula
huésped, necesaria para la replicación viral.
Activo frente a VIH-1 y a VIH-2.
RALTEGRAVIR
EFICACIA CLÍNICA
 Pacientes ampliamente
pretratados con fracaso virológico:
BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2
RAL 400 mg BID + TBO, comparado con
placebo + TBO
Semana 96: RAL +TBO presenta eficacia
inmunológica y virológica potentes y
superiores a TBO.
14 th CROI Feb 8-12 2009, Montreal, Canada
RALTEGRAVIR
EFICACIA CLÍNICA
 Pacientes sin tratamiento
previo: STARTMRK
Comparación de eficacia y seguridad de RAL
bid y efavirenz qd , ambos combinados con
emtricitabina+tenofovir en pacientes naïve.
156 semanas:
No inferioridad de raltegravir frente a
efavirenz como tratamiento de inicio.
18th CROI February 27 - March 2, 2011
Boston, MA
RALTEGRAVIR
INDICACIONES
Tratamiento, en combinación con otros antirretrovirales de la infección por VIH-1 en
adultos.
Inicialmente aprobado para tratamiento de pacientes pretratados que presentaban
signos de replicación viral del VIH-1 a pesar de su tratamiento y posteriormente se
amplió la indicación a pacientes sin tratamiento previo.
GESIDA 2012, EACS 2011, DHHS 2011:
RAL 400 mg BID combinado con TDF/FTC es una de las opciones recomendadas de
inicio de tratamiento antirretroviral (A-I).
RALTEGRAVIR
EFECTOS ADVERSOS
COMUNES: Diarrea, alteraciones dermatológicas (rash y herpes zóster), cansancio y
trastornos del sueño(insomnio, sueños extraños)
GRAVES: Se recomienda especial vigilancia en caso de osteonecrosis, miopatía,
rabdomiolisis y síndrome de reactivación inmunitaria
EMA recomienda especial vigilancia de aparición de neoplasias, si bien parece que
los tipos y tasas de cáncer en pacientes a tratamiento con RAL son los esperables en
población con inmunodeficiencia intensa.
RALTEGRAVIR
RESISTENCIAS
Único fármaco de un nueva familia
No resistencias cruzadas con otros
antirretrovirales
BARRERA GENÉTICA BAJA
asociar siempre a otros fármacos activos
2 o más MUTACIONES confieren resistencia:
•N155H
•Q148 cambio por H, K o R
•Y143R
RALTEGRAVIR
INTERACCIONES
 Gran variabilidad farmacocinética intra e interindividual
 No es sustrato del citocromo P450 ni inhibe el transporte mediado por la
glucoproteína P
Principal vía de eliminación: Glucuronidación mediada por UGT1A1:
Rifampicina: Evitar administración conjunta y si es inevitable, considerar
duplicar dosis de RAL
IP del VIH: No se requiere ajuste de dosis de RAL
 IBPs concentración plasmática de RAL: Utilizar RAL con medicamentos que
aumenten el pH gástrico sólo si es imprescindible.
ELVITEGRAVIR (GS 9137)
 Administración QD
 Metabolización por CYP3A4
necesidad de potenciación RITONAVIR/COBICISTAT
 Resistencia cruzada con RAL
 Ensayos clínicos:
•Potenciado con RITONAVIR y en combinación con otros antirretrovirales
•En pacientes naive, formando parte de un combo que contiene
ELVITEGRAVIR+COBICISTAT+EMTRICITABINA+TENOFOVIR
 Desarrollado por Gilead
DOLUTEGRAVIR (GSK572)
 Administración QD (naive) /BID (resistencia a RAL), sin necesidad de potenciación
 2ª GENERACIÓN: Activo frente a cepas del VIH resistentes a RAL
 Combo en estudio: DOLUTEGRAVIR+ABACAVIR+LAMIVUDINA
 Desarrollado por ViiV
Soriano V et al. Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) treatment of subjects with raltegravir (RAL) resistance: viral suppression at week 24 in
the VIKING study. 13th European AIDS Conference, Belgrade, 2011.
¡MUCHAS GRACIAS!

Inmaculada López DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE

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