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Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 1 de 86
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2011 Número 1 ISSN 1745-9990
FÁRMACOS SENSIBILIZADORES DE INSULINA (METFORMINA, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, DQUIRO-INOSITOL) PARA LAS MUJERES CON SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO, OLIGOAMENORREA Y
SUBFERTILIDAD
Thomas Tang, Jonathan M Lord, Robert J Norman, Ephia Yasmin, Adam H Balen
Esta revisión debería citarse como: Thomas Tang, Jonathan M Lord, Robert J Norman, Ephia Yasmin, Adam H Balen. Fármacos sensibilizadores de
insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-quiro-inositol) para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, oligoamenorrea y subfertilidad
(Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 4 Art no. CD003053. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
RESUMEN
Antecedentes
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracteriza por anovulación, hiperandrogenemia y resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia se
asocia con un aumento del riesgo cardiovascular y el desarrollo de diabetes mellitus. Si los agentes sensibilizadores de insulina como la
metformina son efectivos para tratar las características del SOP, entonces pudieran brindar otros beneficios para la salud y no sólo tratar los
síntomas del síndrome.
Objetivos
Evaluar la efectividad de los fármacos sensibilizadores de insulina para mejorar los resultados reproductivos y los parámetros metabólicos
para las mujeres con SOP y trastornos menstruales.
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad
(Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (búsqueda septiembre 2008), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados
(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library, tercer trimestre 2008), CINAHL (búsqueda septiembre 2008),
MEDLINE (enero 1966 hasta septiembre 2008) y en EMBASE (enero 1985 hasta septiembre 2008). Todas las búsquedas se repitieron el 13
de agosto de 2009 y se localizaron 17 ECAs que están en espera de clasificación.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios que investigaron el efecto de los fármacos sensibilizadores de insulina comparados con placebo o ningún
tratamiento, o comparados con un agente de inducción de la ovulación.
Obtención y análisis de los datos
En el análisis se incluyeron 31 ensayos (2 537 mujeres), 27 de ellos utilizaron metformina e incluyeron 2 150 mujeres.
Resultados principales
No hay pruebas de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos si se utiliza sola (OR agrupado 1,00; IC del 95%: 0,16 a 6,39) o en
combinación con clomifeno (OR agrupado 1,48; IC del 95%: 1,12 a 1,95). Sin embargo, las tasas de embarazo clínico mejoraron para
metformina versus placebo (OR agrupado 3,86; IC del 95%: 2,18 a 6,84) y para metformina y clomifeno versus clomifeno solo (OR agrupado
1,48; IC del 95%: 1,12 a 1,95). En los estudios que compararon metformina y clomifeno solo no hubo pruebas de una mejoría en la tasa de
nacidos vivos (OR 0,67; IC del 95%: 0,44 a 1,02), pero el OR agrupado dio lugar a una mejoría en la tasa de embarazo clínico en el grupo de
clomifeno (OR 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,92), aunque hubo heterogeneidad significativa.
También hay pruebas de que las tasas de ovulación mejoran con metformina en las mujeres con SOP cuando se compara metformina versus
placebo (OR agrupado 2,12; IC del 95%: 1,50 a 3,0) y metformina y clomifeno versus clomifeno solo (OR agrupado 3,46; IC del 95%: 1,97 a
6,07).
La metformina también se asoció con una incidencia significativamente mayor de trastornos gastrointestinales, pero no se informaron efectos
adversos graves.
Conclusiones de los autores
Al igual que en la revisión anterior, la metformina todavía es beneficiosa para mejorar las tasas de embarazo clínico y de ovulación. Sin
embargo, no existen pruebas de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos si se utiliza sola o en combinación con clomifeno, o
cuando se compara con clomifeno. Por lo tanto, el uso de metformina para mejorar los resultados reproductivos en las mujeres con SOP
parece ser limitado.
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-quiro-inositol) para las mujeres con
síndrome de ovario poliquístico, oligoamenorrea y subfertilidad
El síndrome de ovario poliquístico afecta la menstruación, previene la ovulación y causa hirsutismo. Las mujeres con SOP también
tienen riesgo de desarrollar síndrome metabólico y tienen una mayor tasa de resistencia a la insulina comparadas con las mujeres con
peso corporal similar con ovarios normales. La resistencia a la insulina es un factor contribuyente clave en la patogenia del SOP y
empeora con el aumento de la obesidad. Sin embargo, los análisis muestran que el beneficio de utilizar un tratamiento para disminuir
los niveles de insulina como la metformina es limitado en cuanto a la mejoría en los resultados reproductivos y los parámetros
metabólicos. En particular, el uso de metformina sola o en combinación con fármacos para inducir la ovulación como el citrato de
clomifeno no aumenta las posibilidades de tener un nacido vivo. Además, el uso a largo plazo de la metformina para reducir el riesgo
de desarrollar síndrome metabólico es cuestionable.
ANTECEDENTES
Descripción de la condición
mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino frecuente que afecta al menos del 5% al 15% de las mujeres en
edad reproductiva (Adams 1986; Balen 1999; Balen 2007; Michelmore 1999; Legro 1998; Tsilchorozidou 2004). El síndrome de ovario
poliquístico se caracteriza por hiperandrogenismo, trastorno menstrual, infertilidad anovulatoria y obesidad. La obesidad a menudo
magnifica las características clínicas del SOP (Pasquali 2006). El SOP también es un trastorno heterogéneo que varía de una
presentación clásica descrita por Stein y Leventhal, (Stein 1935) con características de obesidad, amenorrea e hirsutismo, a mujeres
con ciclos normales e incluso con pruebas ecográficas de morfología ovárica poliquística (Michelmore 1999; Polson 1988). En los
últimos 15 años, una gran número de pruebas han indicado que el aumento de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensatoria desempeñan una función clave en la patogenia del SOP (Balen 1999; Diamanti-Kandarakis 2006; Legro 1998;
Tsilchorozidou 2004).
El síndrome de ovario poliquístico abarca un espectro amplio de signos y síntomas de disfunción ovárica que se han destacado en un
reciente taller de consenso en 2003 en Rotterdam (ESHRE /ASRM 2004). El panel de expertos concluyó que el SOP se mantiene
como un síndrome de disfunción ovárica donde las características fundamentales son trastorno menstrual, hiperandrogenismo y
morfología de OP. Ningún criterio de diagnóstico único (como el hiperandrogenismo o el OP) es suficiente para el diagnóstico clínico.
Los criterios de diagnóstico revisados del SOP son los siguientes, y son necesarios dos de ellos
1. Oligo o anovulación, es decir trastorno menstrual
2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo
3. OP en la ecografía
La exclusión de otras etiologías (como hiperplasia suprarrenal congénita, tumores que secretan andrógeno, síndrome de Cushing) se
realiza mediante la investigación apropiada del trastorno menstrual y el hiperandrogenismo.
El consenso de Rotterdam de 2003 también definió los criterios de diagnóstico para la morfología del OP por ecografía como 12 o más
folículos que medían de 2 mm a 9 mm de diámetro o un aumento del volumen ovárico mayor de 10 cm3, al utilizar el examen
ecográfico transvaginal. La distribución de los folículos y la descripción del estroma no son necesarias en el diagnóstico (Balen 2003).
El umbral de 12 folículos de 2 mm a 9 mm de diámetro por ovario ofreció la mejor especificidad (99%) y sensibilidad (75%) para el
diagnóstico de SOP (Jonard 2003).
La resistencia a la insulina ocurre en las mujeres delgadas y con sobrepeso con SOP, aunque hay debate sobre la proporción de
mujeres con SOP con disminución de la sensibilidad a la insulina (Cibula 2004). Al menos el 40% de las mujeres con SOP tienen
obesidad (Balen 1995) y presentan más resistencia a la insulina que las mujeres pareadas por peso con ovarios normales (Dunaif
1995; Morles 1996). La obesidad y particularmente la obesidad abdominal, indicada por un aumento del cociente cintura-cadera se
correlaciona con una reducción de la fertilidad (Lord 2002; Pasquali 2003; Zaadstra 1993), trastornos menstruales e hiperinsulinemia
(Conway 1990). La obesidad se correlaciona con un aumento de la tasa de trastornos del ciclo menstrual y de la infertilidad (Conway
1990; Kiddy 1990). La pérdida de peso mejora el perfil endocrino y los ciclos menstruales, así como la probabilidad de ovulación y de
un embarazo sano (Huber-B 1999; Kiddy 1992; Pasquali 1989).
Las mujeres con SOP con resistencia a la insulina presentaban un nivel significativamente más alto de testosterona y un aumento de
la prevalencia de hirsutismo que las que presentaban SOP no resistente a la insulina (Legro 2006). Además, las mujeres con SOP
resistente a la insulina también tuvieron una menor tasa de ovulación y tienen una mayor probabilidad de desarrollar resistencia al
clomifeno en comparación con las pacientes con SOP no resistente a la insulina. Robinson y cols., (1993) informaron que las mujeres
con SOP que presentaban trastornos menstruales tuvieron una menor sensibilidad a la insulina que los controles; aunque las
pacientes con ciclos regulares presentaron una sensibilidad a la insulina normal, similar a los controles (Robinson 1993).
Además, las mujeres con SOP presentan un riesgo mayor de desarrollar diabetes tipo II (Legro 2006) y la prevalencia se exacerba por
la obesidad. Dahlgren y cols., (1992) fueron los primeros en informar un estudio de seguimiento a largo plazo sobre las mujeres con
SOP después de la resección ovárica en cuña (Dahlgren 1992). Comparadas con los controles, las mujeres con SOP mostraron un
aumento marcado en la prevalencia de obesidad central, niveles más altos de insulina en ayunas y una prevalencia mayor de diabetes
(Dahlgren 1992). Legro y cols., (1999) informaron que la prevalencia de intolerancia a la glucosa fue del 31,3% y el 7,5% de la
población índice presentaba diabetes no diagnosticada, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Legro
1999). Norman y cols., (2001) realizaron un estudio prospectivo en 67 mujeres con SOP con un período de seguimiento promedio de
6,2 años (Norman 2001). El informe reveló que el 9% de las mujeres con glucemia normal al inicio desarrollaron intolerancia a la
glucosa y el 8% adicional desarrolló diabetes tipo II, con una tasa de conversión del 2,6% por año. Además, el 59% de las mujeres con
SOP con intolerancia a la glucosa al inicio desarrolló diabetes tipo II, con una tasa de conversión del 8,7% por año. Asimismo, las
mujeres con obesidad y SOP (IMC > 30 kg/m2 ) tuvieron un aumento diez veces mayor del riesgo de desarrollar intolerancia a la
glucosa o diabetes tipo II en comparación con las mujeres sin obesidad con SOP con un IMC menor de 25 kg/m2.Tabla 1 Ver Tabla 1
El síndrome de ovario poliquístico también comparte muchas manifestaciones metabólicas clínicas y anormales comunes con el
síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un grupo de factores de riesgo que da lugar a un aumento del riesgo de
enfermedades cardiovasculares (Apridonidze 2005; Dokras 2005; Ford 2004; Isomaa 2001) y diabetes tipo II (Hansen 2006). Los
pacientes con síndrome metabólico pueden tener un aumento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares con un cociente de
riesgos instantáneos de 1,37 (IC del 95%: 1,02 a 1,85); 1,29 (IC del 95%: 0,95 a 1,59) para la mortalidad por cardiopatía coronaria;
1,68 (IC del 95%: 0,86 a 3,27) para la mortalidad por accidente cerebrovascular en comparación con los pacientes sin el síndrome
(Ford 2004). La prevalencia del síndrome metabólico entre las mujeres con SOP se calculó casi dos veces mayor que en la población
general (43% versus 24%) (Apridonidze 2005). La prevalencia también varía entre diferentes grupos étnicos y puede estar influenciada
por la prevalencia de antecedentes de resistencia a la insulina (Hahn 2007; Park 2007; Shroff 2007; Soares 2007; Weerakiet 2007).
Además, las mujeres con SOP con síndrome metabólico tienden a tener mayores IMC, circunferencia de la cintura, presión arterial,
glucemia en ayunas y concentración de insulina que las que no lo presentan (Ehrmann 2006). Estos resultados indican que las
mujeres con SOP y síndrome metabólico tienen una mayor resistencia a la insulina. Por lo tanto, el SOP no sólo afecta con frecuencia
la salud reproductiva, sino también plantea riesgos significativos potenciales a largo plazo para la salud.
Descripción de la intervención
Los principales agentes sensibilizadores de insulina son la metformina (un fármaco antihiperglucémico de biguanida) y las
tiazolidinedionas incluida la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona. Las tiazolidinedionas son un ligando selectivo del receptor Y
activado proliferador de perioxisomas del factor de transcripción nuclear Son fármacos estándar ampliamente disponibles para el
tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI). Aunque los mismos disminuyen los niveles de azúcar
elevados en las personas con diabetes, cuando se les administra a las personas sin diabetes sólo bajan los niveles de insulina; no
provocan cambios en los niveles de glucemia. También se estudian actualmente otros agentes sensibilizadores de insulina como Dquiro-inositol, que media la acción de la insulina (Nestler 1999).
Hasta hace poco la troglitazona también se utilizó como un tratamiento para las personas con diabetes y en algunos ensayos que
incluían mujeres con SOP. Sin embargo, durante su comercialización se informaron casos poco frecuentes de daño hepático. El daño
hepático generalmente fue reversible, pero se informaron casos muy poco frecuentes de insuficiencia hepática que provocaron la
muerte o el trasplante hepático (Graham 2003). La lesión ocurrió después del tratamiento con troglitazona a corto y a largo plazo. La
troglitazona se retiró del mercado en marzo de 2000 (FDA 2002).
La rosiglitazona y la pioglitazona no conllevan el mismo grado de riesgo de hepatotoxicidad y se utilizan con frecuencia en ensayos
clínicos con mujeres con SOP. Sin embargo, estos dos fármacos se clasifican como fármacos categoría C en el embarazo según la
FDA debido al riesgo potencial de provocar restricción del crecimiento fetal en los experimentos en animales (Yki-Jarvinen 2004). Una
alta incidencia de aumento de peso entre los usuarios obstaculiza aún más su uso en las mujeres con obesidad y SOP (Ortega-G
2005; Baillargeon 2004).
De qué manera podría funcionar la intervención
El aumento de la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y la obesidad tienen una repercusión significativa sobre los ciclos
menstruales y la salud reproductiva. Es lógico suponer que el tratamiento que logre una caída en las concentraciones de insulina
sérica deberá mejorar los síntomas y los resultados del embarazo en las mujeres con SOP.
Por qué es importante realizar esta revisión
La revisión Cochrane anterior sobre el uso de fármacos sensibilizadores de la insulina para el SOP indicó que la metformina es un
tratamiento efectivo para la anovulación en las mujeres con SOP (Lord 2003). Sin embargo, las poblaciones de estudio en la revisión
tuvieron un amplio rango de IMC. Por lo tanto, fue difícil interpretar los hallazgos cuando todos los resultados se combinaron para el
análisis. Además, la mayoría de los estudios incluidos tuvo una muestra relativamente pequeña; el número más alto en el
reclutamiento (94 mujeres) se observó en el estudio realizado por (Fleming 2002). En años recientes se han realizado ECAs mucho
más grandes con un poder estadístico apropiado (Legro 2007; Moll 2006; Tang 2006) que se han informado después de la publicación
de la revisión. Por lo tanto, se decidió actualizar el metanálisis original con la inclusión de los ensayos recientes entre enero de 2003 y
septiembre de 2008. También se intentó estratificar las poblaciones de estudio en los grupos con obesidad (IMC mayor de 30 kg/m2) y
sin obesidad (IMC menor de 30 kg/m2). Lo anterior puede ayudar a reducir la heterogeneidad en el análisis.
Esta revisión es una actualización de una revisión anterior (Lord 2003).
OBJETIVOS
Evaluar la efectividad de los fármacos sensibilizadores de insulina para mejorar los resultados reproductivos y los parámetros
metabólicos para las mujeres con SOP y trastornos menstruales.
MÉTODOS
Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Ensayos controlados verdaderamente aleatorios. No se incluyeron ensayos cuasialeatorios. De los estudios cruzados (crossover) sólo
se incluyeron los datos de la primera fase.
Tipos de participantes
Mujeres con SOP oligo/anovulatorio según los criterios de diagnóstico recientes fijados por el consenso Rotterdam (ESHRE /ASRM
2004).
Tipos de intervenciones
1) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento.
2) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona conjuntamente con un agente de inducción de la ovulación versus el agente de inducción de
la ovulación
3) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona versus clomifeno
Como la troglitazona se retiró del mercado, los estudios que incluyeron troglitazona se excluyeron de la revisión actual.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
z
Tasa de nacidos vivos
z
Tasa de embarazo clínico
z
Tasa de ovulación
z
Frecuencia menstrual
Resultados secundarios
z
Aborto espontáneo
z
Embarazo múltiple
z
Índice de masa corporal (IMC)
z
Circunferencia de la cintura y cociente cintura-cadera
z
Presión arterial
z
Testosterona sérica
z
Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica
z
Nivel de glucemia en ayunas
z
Niveles de insulina en ayunas
z
Colesterol HDL
z
Colesterol
z
Nivel de triglicéridos
z
Eventos adversos (efectos secundarios gastrointestinales)
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
La búsqueda bibliográfica intentó localizar ensayos controlados aleatorios informados en inglés y otros idiomas. La búsqueda original
se realizó en 2003. Las búsquedas de actualización se completaron el 11 de septiembre de 2008. Se hicieron búsquedas en el
Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual
Disorders & Subfertility Group) (búsqueda septiembre 2008), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library, tercer trimestre 2008), MEDLINE (enero 1966 hasta 11 septiembre
2008), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (1982 hasta septiembre, semana 1, 2008) y en EMBASE (enero 1985
hasta 11 septiembre 2008). Se hicieron búsquedas en todas las bases de datos electrónicas mediante las siguientes palabras clave:
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
Metformin
Rosiglitazone
Pioglitazone
Troglitazone
D-chiro-Inositol
Insulin-lowering
Hypoglycemic agents
Biguanides
Plasminogen Activator Inhibitor-1
Hyperandrogenism
Hyperinsulinaemia
Búsquedas electrónicas
Ver Apéndice 1; Apéndice 2; Apéndice 3; Apéndice 4
Búsqueda de otros recursos
También se realizó una búsqueda manual en las secciones de referencia de todos los ensayos obtenidos. En julio de 2001 el revisor
anterior (JML) estableció contacto con las 12 compañías farmacéuticas enumeradas en el British National Formulary como fabricantes
o distribuidoras de metformina, rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona para solicitar datos relevantes sobre todos los ECAs en sus
expedientes, incluidos los ensayos no publicados.
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
Tres revisores (JM Lord, IH Flight y RJ Norman) realizaron la revisión anterior, dos de los cuales trabajan en medicina reproductiva
(JML, RJN). Otros tres revisores (T Tang, E Yasmin, AH Balen) realizaron esta actualización. Se empleó la estrategia de búsqueda
descrita anteriormente para obtener los títulos y, cuando fue posible, los resúmenes de los estudios potencialmente relevantes para
esta revisión. TT y EY revisaron los títulos y los resúmenes y excluyeron los estudios que eran claramente no elegibles, pero trataron
de exagerar en la inclusión, en lugar de correr el riesgo de perder estudios relevantes. Se obtuvieron las copias de los artículos
completos. Dos revisores (TT y AHB) evaluaron de manera independiente si los estudios cumplían con los criterios de inclusión; las
discrepancias se resolvieron mediante discusión. Cuando los informes contenían información insuficiente para tomar una decisión
acerca de la elegibilidad, se solicitó información adicional a los autores.
Extracción y manejo de los datos
El resumen de los ensayos incluidos se presenta en la tabla de estudios incluidos. Esta información incluye:
Características de los estudios
1. Método de asignación al azar
2. Cegamiento de la asignación al tratamiento
3. Calidad de la ocultación de la asignación
4. Número de mujeres asignadas al azar
5. Ubicación, duración y momento del ensayo
Características de las mujeres
1. Media de la edad, IMC, testosterona y niveles de insulina y glucemia en ayunas.
2. Criterios de inclusión y exclusión del estudio
3. Tasa de abandonos
Intervenciones
1. Tipo de fármaco sensibilizador de insulina
2. Co-intervención como clomifeno o asesoramiento del estilo de vida
Resultados
1. Ovulación
2. Mediciones antropométricas (IMC, cociente cintura-cadera, presión arterial)
3. Hormonas (testosterona, SHBG)
4. Marcadores metabólicos (glucemia en ayunas, insulina en ayunas, perfiles de lípidos)
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Las búsquedas se realizaron como se describe en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions).
1) Generación de secuencia
z
Adecuada (por ejemplo, números aleatorios generados por un sistema informático, tabla de números aleatorios)
z
Inadecuada (métodos sistemáticos como alternancia, asignación según el número de historia clínica, fecha de presentación o
fecha de nacimiento)
z
Incierta (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de generación de la secuencia)
2) Ocultación de la asignación
z
Adecuada (por ejemplo, asignación al azar central, sobres oscuros cerrados secuencialmente numerados)
z
Inadecuada (por ejemplo, ensayo abierto, asignación según el número de historia clínica, fecha de presentación o fecha de
nacimiento)
z
Incierta (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de ocultación de la asignación)
3) Cegamiento
z
Adecuado (estudio doble ciego: las participantes, los profesionales y los evaluadores estaban cegados)
z
Inadecuado (no cegado)
z
Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del nivel de cegamiento)
(4) Análisis de los datos de resultado incompletos
z
Adecuado (por ejemplo, no hubo datos que faltaran, se informaron los motivos para los datos que faltaban y hubo poca
probabilidad de que influyeran sobre los resultados o los datos faltantes estaban equilibrados entre los grupos)
z
Inadecuado (por ejemplo, no se abordaron los motivos de los datos que faltaban, es probable que los datos que faltaban
afectaran los resultados o los datos se analizaron por protocolo)
z
Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del detalle del resultado incompleto)
5) Informe de medidas de resultado selectivas
z
Adecuado (por ejemplo, el protocolo del estudio estaba disponible, se informaron las medidas de resultado preespecificadas)
z
Inadecuado (por ejemplo, el protocolo del estudio no estaba disponible y no se informaron las medidas de resultado
preespecificadas)
z
Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de informe de las medidas de resultado)
Una tabla resumen del riesgo de sesgo se puede encontrar en la sección "Figuras" Figura 1 y Figura 2.
Medidas del efecto del tratamiento
Se utilizó el odds ratio (OR) como medida del efecto para cada resultado dicotómico y la diferencia de medias ponderada (DMP) para
cada resultado continuo.
Unidad de análisis
Sólo se utilizaron los datos de la primera fase de los ensayos cruzados (crossover) (antes del cruzamiento) cuando el período de
lavado fue menor de dos meses para reducir el efecto de arrastre del tratamiento. La justificación es que la oligoamenorrea se acepta
generalmente como una duración del ciclo menstrual de más de cinco a ocho semanas. Por lo tanto, el período de lavado del efecto
del tratamiento sobre la ovulación idealmente debe ser mayor de ocho semanas.
Manejo de los datos que faltaban
Cuando fue posible, se solicitó información a los autores sobre los datos que faltaban. Cuando esta información no estaba disponible,
para realizar el análisis se utilizó el número original de mujeres asignadas al azar.
Evaluación de la heterogeneidad
La heterogeneidad refleja cualquier tipo de variabilidad entre los estudios en una revisión sistemática. Un efecto del tratamiento
consistente entre los estudios incluidos indica que hay homogeneidad suficiente para el análisis agrupado. I2 se utiliza para cuantificar
la inconsistencia entre los estudios, donde un valor < 25% indica una heterogeneidad baja; mientras que los rangos del 25% al 50% y
más del 75% indican una heterogeneidad moderada y alta, respectivamente.
Síntesis de los datos
Los análisis estadísticos se realizaron según las guías estadísticas para los revisores desarrolladas por la Colaboración Cochrane y
publicadas en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions). El análisis estadístico se realizó con la Versión 5 del Review Manager proporcionada por el Grupo Cochrane de
Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group).
El odds ratio (OR) se utilizó como medida del efecto para cada resultado dicotómico con intervalos de confianza del 95%, mediante el
método de Mantel-Haenszel; mientras que las diferencias continuas entre los dos grupos se presentaron como una diferencia de
medias ponderada (DMP) con intervalos de confianza del 95%. Inicialmente se utilizó para el análisis un modelo de efectos fijos; a
menos que hubiera una heterogeneidad significativa y en ese caso se utilizó el análisis de efectos aleatorio para reducir la
heterogeneidad.
Se utilizó el gráfico en embudo (funnel plot) para evaluar el sesgo de publicación.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
De ser posible, los estudios se dividieron en dos grupos, con IMC medio mayor o menor de 30 kg/m2.
Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad después de excluir los estudios (El-Biely 2001; Gerli 2003; Hwu 2005; Moghetti 2000; Nestler
1998; Onalan 2005a; Onalan 2005b; Sturrock 2002; Zain 2008) con generación de la secuencia, ocultación de la asignación o método
de cegamiento inciertos. La exclusión de estos estudios no alteró el análisis de los efectos del tratamiento con metformina sobre los
resultados reproductivos. Además, la única alternancia en los resultados bioquímicos ocurrió en el nivel de insulina en ayunas. La
metformina no mejoró la concentración de insulina en ayunas en el grupo de mujeres con SOP sin obesidad (DMP -4,39 mUI/l; IC del
95%: -9,72 a 0,94), sin una mejoría significativa en la heterogeneidad.
RESULTADOS
Descripción de los estudios
Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de
clasificación; Características de los estudios en curso.
Ver Características de los estudios incluidos y Características de los estudios excluidos para los detalles completos de los ensayos.
En la revisión anterior, Lord 2003, 24 ensayos controlados aleatorios cumplieron los criterios de elegibilidad iniciales. Se excluyeron
nueve estudios, por lo que en el análisis se incluyeron 15 estudios. Sin embargo, cuatro (Azziz 2001; Kocak 2002; Nestler 1996;
Pasquali 2000) de 15 se excluyeron del análisis actual debido a que la generación de la secuencia fue inadecuada.
Resultados de la búsqueda
En el período de la actualización entre enero de 2003 y septiembre de 2008 se identificaron 37 ECAs y posteriormente se excluyeron
17. Todas las búsquedas se repitieron el 13 de agosto de 2009 y se localizaron 17 ECAs que están en espera de clasificación, ver
"Estudios en espera de clasificación".
Estudios incluidos
De los 20 estudios incluidos, 16 ensayos evaluaron los beneficios de utilizar metformina en mujeres con SOP. Uno de los 16 ensayos
comparó los grupos metformina y rosiglitazona con el grupo placebo (Baillargeon 2004). Además, tres estudios (Hoeger 2004a; Hoeger
2004b; Maciel 2004a; Maciel 2004b; Onalan 2005a; Onalan 2005b) subdividieron el análisis de los datos en grupos con obesidad y sin
obesidad. Estos resultados se introdujeron por separado en el metanálisis. Los cuatro estudios restantes incluidos investigaron los
efectos de los otros sensibilizadores de insulina (dos rosiglitazona, uno pioglitazona, uno D-quiro-inositol). Rautio 2007 es el mismo
estudio clínico informado anteriormente en Rautio 2006 (estudio primario). Por lo tanto, sólo se incluyeron en el análisis los hallazgos
nuevos.
La mayoría de los estudios incluidos fue doble ciego excepto Hwu 2005 y Nestler 1998. En general, tres estudios fueron ensayos
cruzados (crossover) (Kelly 2002; Sturrock 2002; Trolle 2007). Sólo se analizó la primera fase de Sturrock 2002 ya que se consideró
que el período de lavado fue corto (cuatro semanas). Aunque el estudio de Kelly 2002 y Trolle 2007 también fueron cruzados
(crossover), hubo un período de lavado de ocho semanas y ninguna mujer quedó embarazada durante el período del ensayo. Por lo
tanto, se decidió incluir los datos publicados de estos estudios después del período de cruzamiento (segunda fase).
Los estudios incluidos se originaron de varios países como Venezuela, Brasil, Alemania, Egipto, RU, Italia, EE.UU., Taiwán, Irán,
Turquía, Malasia, Holanda, Hong Kong, Finlandia y Dinamarca.
Pacientes
El número de mujeres en los estudios varió de 16 a 626, con un promedio de 89,7. En la revisión actual se agregaron 2 051 mujeres (1
676 metformina, 375 otros sensibilizadores de insulina). Al incluir todas las mujeres de la revisión anterior (Lord 2003), 2 537 mujeres
con SOP se asignaron al azar en 31 estudios y el 75,2% de ellas presentaba un IMC medio mayor de 30 kg/m2. Todas las mujeres
tenían una duración del ciclo menstrual mayor de 35 días. La edad promedio de las mujeres fue 27,3 años de edad, con
concentraciones medias de insulina en ayunas de 18,27 mUI/l (rango 6,3 a 44,3) y niveles de testosterona de 2,72 mol/l (rango 0,57 a
6,190).
Tipo de intervención
Dieciséis ensayos compararon metformina sola con placebo o ningún tratamiento; mientras que 11 estudios investigaron los beneficios
de utilizar metformina combinada con clomifeno sobre los resultados reproductivos. El asesoramiento específico sobre la modificación
del estilo de vida se incluyó en el protocolo del estudio en cuatro ensayos (Hoeger 2004b; Lord 2006;Tang 2006; Zain 2008).La
duración de los ensayos varió desde cuatro hasta 48 semanas, con un promedio de 19,4 semanas. La dosis diaria media de
metformina fue 1500 mg.
Medidas de resultado primarias
La mayoría de los ensayos informó embarazos, pero las tasas de nacidos vivos sólo se informaron en seis estudios. Los dos estudios
más grandes que informaron la tasa de nacidos vivos son Legro 2007; Moll 2006. Sólo un estudio, (Legro 2007) definió la tasa de
nacidos vivos como una medida de resultado primaria. Además, 19 estudios informaron ovulación confirmada por los niveles de
progesterona sérica (17) o por ecografía (dos). Asimismo, 12 estudios informaron el cambio del patrón menstrual.
Estudios excluidos
En este período de actualización se excluyeron 17 estudios publicados. Los datos del estudio Glintborg 2006, Glintborg 2008a,
Glintborg 2008b se han publicado anteriormente (Glintborg 2005). Asimismo, algunos de los resultados de los estudios Gerli 2007y
Palomba 2006 incluyeron datos publicados anteriormente. En siete estudios se encontró una generación inadecuada de la secuencia
(Brettenthaler 2004; Frazadi 2006; Khorram 2006; Ramzy 2003;Refaie 2005;Sahin 2004;Shobokshi 2003). Rouzi 2006) sólo comparó
rosiglitazona y clomifeno con metformina y clomifeno; mientras que Azziz 2003; Guyatt 2004; Legro 2003 investigaron los efectos de la
troglitazona en mujeres con SOP.
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Ver Figura 1 para el riesgo de sesgo y Figura 2 para un resumen del riesgo de sesgo.
El análisis de sensibilidad se realizó sólo con la inclusión de los datos de los estudios con generación de la secuencia, ocultación de la
asignación y método de cegamiento adecuados.
Asignación
De los 31 estudios incluidos se consideró que tres ensayos tenían una generación de la secuencia incierta (Nestler 1998; Onalan
2005a; Sturrock 2002) y la ocultación de la asignación fue incierta en seis estudios (El-Biely 2001;Gerli 2003; Hwu 2005; Moghetti
2000; Onalan 2005a; Zain 2008).
Cegamiento
El método de cegamiento era incierto en tres estudios (El-Biely 2001; Gerli 2003; Onalan 2005a); mientras que un ensayo fue un
estudio no cegado (Zain 2008).
Efectos de las intervenciones
Como es de esperar en este grupo diverso de poblaciones de estudio hubo heterogeneidad en algunos de los resultados. Los mismos
se analizan dentro de cada una de las secciones a continuación.
1. Metformina versus placebo o ningún tratamiento
1.1 Tasa de nacidos vivos
No existen pruebas de que la metformina mejore la tasa de nacidos vivos cuando se utiliza sola (OR 1,00; IC del 95%: 0,16 a 6,39)
(Análisis 1.1).
1.2 Tasa de embarazo clínico
La tasa de embarazo clínico al comparar metformina con placebo mostró pruebas de beneficio (OR 3,86, IC del 95%: 2,18 a 6,84; p =
0,00001). No hubo heterogeneidad significativa y el gráfico en embudo (funnel plot) parece ser aceptable. Figura 3 El beneficio parece
limitarse al grupo sin obesidad, aunque el número de ensayos con mujeres sin obesidad fue pequeño (Análisis 1.2).
1.3 Tasa de ovulación
La metformina mejoró la tasa de ovulación. (OR 2,12, IC del 95%: 1,50 a 3,00; p = 0,0001) y el número necesario a tratar (NNT) de 8,3
que es similar al informe anterior (Lord 2003). El beneficio se observó en los grupos con obesidad y sin obesidad (Análisis 1.3). El NNT
en el grupo con obesidad aumenta a 10. El grado de heterogeneidad también mejoró cuando el análisis se realizó en el grupo con
obesidad. En general, el gráfico en embudo (funnel plot) pareció ser simétrico (Figura 4) e indicó sesgo de publicación pequeño.
1.4 Patrón menstrual
La metformina mejoró marginalmente el patrón menstrual, con un odds ratio de 1,72 (p = 0,01; IC del 95%: 1,14 a 2,61) (Análisis 1.4).
Se observó heterogeneidad significativa en el análisis, la cual se debe a un ensayo grande Tang 2006. Debido al escaso número de
ensayos incluidos no fue posible realizar un análisis de subgrupos.
1.5 Embarazo múltiple
Ningún estudio informó las tasas de embarazo múltiple
1.6 Aborto espontáneo
Sólo un estudio informó las tasas de aborto espontáneo y no hubo pruebas de un efecto. Análisis 1.5
1.7 Índice de Masa Corporal
No hubo pruebas de un efecto de la metformina sobre el IMC. (DMP -0,25; IC del 95%: -0,94 a 0,43). Además, no se observó
heterogeneidad ni sesgo de publicación (Análisis 1.6).
1.8 Circunferencia de la cintura
No hubo pruebas de un efecto de la metformina en la circunferencia de la cintura (DMP 0,51; IC del 95%: -3,0 a 4,64).
1.9 Cociente cintura-cadera
Hubo pruebas de un efecto pequeño de la metformina sobre el cociente cintura-cadera. (DMP -0,01; IC del 95%: -0,01 a 0,00). La
magnitud de la heterogeneidad y los gráficos en embudo (funnel plots) fueron aceptables.
1.10 y 1.11 Presión arterial: sistólica y diastólica
La metformina redujo la presión arterial sistólica con una diferencia de medias ponderada (DMP) de -3,80 mmHg (IC del 95%: -7,00 a 0,60). Sin embargo, no se observó un beneficio similar en la presión arterial diastólica. El grado de heterogeneidad en el análisis fue
aceptable.
1.12 Testosterona
La metformina redujo la testosterona total sérica, con una DMP de -0,60 nmol/l (p < 0,00001; IC del 95%: -0,73 a -0,47) Análisis 1.11
Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa, por lo que el análisis se estratificó adicionalmente en grupo con obesidad y
sin obesidad. La magnitud de la reducción pareció ser mayor entre las mujeres sin obesidad comparadas con las mujeres con
obesidad y SOP (DMP -1,79 versus -0,29 mol/l). Análisis 1.11 La heterogeneidad mejoró en el grupo con obesidad; aunque
permaneció significativa en el grupo sin obesidad. Por lo tanto, se empleó un método de metarregresión para evaluar los factores de
confusión (IMC, dosis diaria de metformina y duración del período de tratamiento) que pueden influir en los resultados. Sin embargo,
ninguno de estos factores pudo explicar el grado de heterogeneidad (no se muestran los datos). El análisis de regresión lineal no pudo
demostrar cualquier correlación entre el IMC medio inicial y las concentraciones medias de insulina en ayunas entre todos los estudios
incluidos (no se muestran los datos). Además, no se observó una correlación positiva entre las concentraciones medias iniciales de
insulina en ayuna y las concentraciones medias de testosterona (no se muestran los datos). Estos datos indicaron que la
heterogeneidad puede ser causada por la prevalencia de antecedentes diferentes de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina
entre poblaciones de estudio diferentes (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004).
1.13 Globulina ligadora de hormonas sexuales
La metformina no mejoró los niveles de SHBG sérica en los grupos sin obesidad o con obesidad.Análisis 1.12
1.14 Insulina en ayunas
A diferencia de la revisión anterior, la metformina no redujo el nivel de insulina en ayunas, con una DMP de -3,38 mUI/l (p = 0,27; IC
del 95%: -3,38 a 0,04). Análisis 1.13 También hubo una heterogeneidad significativa. El análisis se estratificó adicionalmente en
grupos sin obesidad y con obesidad. La metformina redujo significativamente la concentración de insulina en ayunas en el grupo sin
obesidad (DMP -5,65 mUI/l; IC del 95%: -10,25 a -1,06) (Análisis 2.3), pero no en las mujeres con obesidad y SOP (DMP -2,47 mUI/l;
IC del 95%: -6,88 a 1,93). El análisis de metarregresión no pudo demostrar una repercusión de los factores de confusión (IMC, dosis
diaria de metformina y duración del tratamiento) sobre el resultado. Una vez más, fue probable que la heterogeneidad estuviera
causada por la prevalencia de antecedentes diferentes de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina entre poblaciones de estudio
diferentes. El gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (Figura 5).
1.15 Glucemia en ayunas
El efecto de la metformina sobre los niveles de glucemia en ayunas fue pequeño en los grupos sin obesidad y con obesidad, con una
heterogeneidad moderada en el análisis (Análisis 1.14). El gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (Figura 6).
1.16; 1.17; 1.18 Lípidos (colesterol HDL, colesterol total, triglicéridos)
En general la revisión actual mostró que la metformina no tuvo efectos sobre las concentraciones de lípidos séricos Análisis 1.15;
Análisis 1.16 Análisis 1.17
1.19 Eventos adversos
En coherencia con la revisión anterior, las pacientes del grupo de metformina tuvieron una incidencia significativamente mayor de
efectos secundarios gastrointestinales en comparación con el grupo placebo.
2. Metformina con inducción de la ovulación versus inducción de la ovulación sola
No hay pruebas de que la metformina en combinación mejora la tasa de nacidos vivos cuando se utiliza con citrato de clomifeno
(Análisis 2.1).
Cuando se combinó con clomifeno, las mujeres que tomaron metformina tuvieron una tasa de embarazo significativamente mejor
comparadas con las que tomaron clomifeno solo (OR 1,48, IC del 95%: 1,12 a 1,95; p = 0,0001) (Análisis 2.2), aunque se observó un
grado moderado de heterogeneidad. El gráfico en embudo (funnel plot) fue aceptable (Figura 7).
También hubo un efecto significativo para la metformina combinada con clomifeno versus clomifeno solo. (OR 3,46; IC del 95%: 1,97 a
6,07; p < 0,0001) Se observó heterogeneidad significativa en el grupo de ensayos cuando no fue definido el estado de sensibilidad al
clomifeno (Análisis 2.3). Por el contrario, como es de esperar el grupo con resistencia al clomifeno pareció ser homogéneo, con un
valor de I2 del 0% comparado con el 85% en el grupo con sensibilidad no definida al clomifeno. El gráfico en embudo (funnel plot)
también indicó sesgo de publicación, que se debió a dos ECAs grandes (Legro 2007; Moll 2006). La heterogeneidad no cambió
cuando el análisis se estratificó en grupo sin obesidad (NNT 9,1) y grupo con obesidad (NNT 7,7) (Análisis 2.4).
3. Metformina versus citrato de clomifeno
No hubo pruebas de que la metformina fuera mejor que clomifeno para mejorar la tasa de nacidos vivos (OR 0,67; 0,44 a 1,02) aunque
se observó heterogeneidad significativa (Análisis 3.1). Cuando el análisis se realizó sólo con los datos de Legro 2007 y Zain 2008 que
incluyeron predominantemente mujeres con obesidad y SOP en sus estudios, se encontró que el tratamiento con clomifeno tuvo
abrumadoramente una mejor tasa de nacidos vivos que con metformina sola, con una homogeneidad mucho mayor (no se muestran
los datos). Los resultados del estudio de Palomba 2005 demostraron un beneficio del tratamiento sobre la tasa de nacidos vivos en
mujeres sin obesidad con SOP que tomaron metformina como primer tratamiento comparadas con las que tomaron clomifeno solo
(Análisis 3.1).
Comparada con clomifeno solo, la metformina dio lugar a una mayor tasa de embarazo clínico en el grupo sin obesidad. Sin embargo,
se observó un efecto opuesto del tratamiento en el grupo con obesidad (Análisis 3.2).
3.3 Tasa de ovulación
Comparado con metformina el clomifeno produjo una tasa de ovulación mayor en las mujeres con obesidad y SOP Análisis 3.3.
3.4 Eventos adversos (efectos secundarios, embarazo múltiple, aborto espontáneo)
Además, la metformina no aumentó las tasas de embarazo múltiple ni de aborto espontáneo cuando se utilizó en combinación con
clomifeno. Asimismo, comparada con clomifeno solo, la metformina no redujo las tasas de aborto espontáneo ni embarazo múltiple,
aunque el número total de embarazos fue relativamente pequeño (Análisis 3.4;Análisis 3.5).
4 D-quiro-inositol
En la revisión actual se incluyó otro ensayo (Gerli 2003) además de Nestler 1999. Sin embargo, el número de mujeres aún es escaso.
Sería difícil establecer cualquier conclusión basada en los hallazgos actuales.
5 Tiazolidinedionas
Se incluyeron cuatro ensayos más en la revisión actual. Como es de esperar, debido al retiro del mercado de la troglitazona, el
fármaco utilizado en los ensayos fue rosiglitazona o pioglitazona.
En general, las tiazolidinedionas mejoran la tasa de ovulación y el patrón menstrual sin otros beneficios clínicos ni bioquímicos. Lo que
es más importante, las tiazolidinedionas inducen un aumento del peso (Análisis 5.3).
6 Pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento
Sólo un estudio informó esta comparación y no hubo pruebas de un efecto sobre cualquier resultado. Glintborg 2005
DISCUSIÓN
Resumen de los resultados principales
El metanálisis indicó que la metformina fue efectiva para lograr ovulación en las mujeres con SOP y también mejoró las tasas de
embarazo. Además, las tasas de ovulación y embarazo fueron mayores en las mujeres con SOP que recibieron tratamiento combinado
con metformina y clomifeno que en las mujeres que tomaron clomifeno solo. Sin embargo, estos beneficios no se reflejaron en las
tasas de nacidos vivos.
La metformina tiene un efecto significativo en la reducción de los niveles de insulina en ayunas; sin embargo, la reducción sólo se
observó en el grupo sin obesidad (IMC < 30 kg/m2). También se observó un efecto del tratamiento sobre la concentración de
testosterona sérica; pero la magnitud de la reducción fue mayor en el grupo sin obesidad comparado con el grupo con obesidad. La
metformina no tiene efectos sobre los perfiles de lípidos séricos. La metformina también se asoció con una incidencia
significativamente mayor de trastornos gastrointestinales pero no se produjo un aumento en la incidencia de efectos adversos como
aborto espontáneo y embarazo múltiple.
Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas
La eficacia de la metformina en el SOP fue descrita por primera vez por Velazquez 1997 y varios estudios observacionales pequeños y
a menudo de corta duración realizados posteriormente mostraron resultados variables. La mayoría de los estudios aleatorios ha
incluido solamente un escaso número de participantes. De hecho, en una revisión sistemática realizada por Costello 2003, nueve de
12 estudios publicados sobre los efectos de la metformina sola en el ciclo menstrual de las mujeres con SOP tuvieron un tamaño de
muestra menor de 30 mujeres. La revisión Cochrane anterior realizada por Lord 2003 incluyó casi 1 000 mujeres de 15 ECAs. Sin
embargo, en la mayoría de los estudios el tamaño de muestra fue relativamente pequeño y el más grande incluyó 94 mujeres (Fleming
2002). Desde la última revisión se incluyeron en la presente revisión 20 ECAs adicionales (más de 2 000 mujeres) y los dos más
grandes fueron Moll 2006y Legro 2007 con un tamaño de muestra de 225 y 626 mujeres respectivamente.
Al igual que en la revisión anterior, la metformina aún es beneficiosa para mejorar la ovulación espontánea, con un NNT de 8,3. En un
análisis de subgrupos se observó beneficio en el grupo con obesidad con un IMC mayor de 30 kg/m2 y en el grupo sin obesidad. Lo
anterior puede dar lugar a una mejoría en el embarazo clínico en el grupo de pacientes con obesidad con un NNT de 14,2. Sin
embargo, es dudoso que este beneficio marginal sea significativo en cuanto a la tasa de nacidos vivos; especialmente debido a que la
obesidad tiene una repercusión negativa significativa sobre los resultados del embarazo.
Además, la metformina mejora marginalmente los patrones menstruales y no mejora la reducción del peso.
La metformina reduce los niveles de testosterona sérica en el grupo sin obesidad y la reducción parece ser marginalmente significativa
en el grupo con obesidad. La metarregresión no apoya que la dosis diaria ni la duración del tratamiento con metformina tienen un
efecto sobre la magnitud de la reducción de los niveles de testosterona. El hiperandrogenismo ovárico es controlado parcialmente por
la hiperinsulinemia, por lo que la reducción inadecuada de las concentraciones de insulina inducida por la metformina en las mujeres
con obesidad y SOP puede ser una razón por la que la reducción de la testosterona es menos acentuada en el grupo con obesidad.
Por el contrario, la metformina reduce significativamente los niveles de insulina en ayunas en el grupo sin obesidad.
El clomifeno se emplea tradicionalmente como el tratamiento de primera línea en la inducción de la ovulación para las mujeres con
anovulación y SOP. La tasa de embarazo acumulada está entre el 50% y el 60% después de seis ciclos de tratamiento (Laven 2006).
Se ha observado que la tasa de ovulación en las mujeres con SOP que toman metformina con clomifeno es significativamente mejor
que en las que toman clomifeno solo. En el análisis de subgrupos las pacientes que previamente desarrollaron resistencia al clomifeno
lograron una mejor respuesta al tratamiento combinado comparadas con las mujeres que no presentaron resistencia al clomifeno o
tenían un estado no definido. Además, la heterogeneidad fue baja en el análisis de la tasa de ovulación en el grupo con resistencia al
clomifeno y el gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (no se muestran los datos). Por lo tanto, la resistencia al
clomifeno puede ser un factor discriminatorio útil para predecir la respuesta al tratamiento combinado.
Cuando se utiliza el IMC como un factor discriminatorio, el número de ciclos necesarios a tratar en los grupos sin obesidad y con
obesidad es alto, 9,1 y 7,7 respectivamente. Debido a que generalmente la mayoría de las pacientes recibirían sólo seis ciclos de
tratamiento con clomifeno en la práctica clínica, el beneficio de la terapia combinada con metformina parece ser limitado. Lo anterior
puede explicar por qué las tasas clínicas de embarazo no mejoran significativamente con el tratamiento combinado comparado con el
uso de clomifeno solo en las mujeres sin obesidad con SOP, ya que este grupo de pacientes tiende a responder al tratamiento con
clomifeno mejor que el grupo con obesidad. Por el contrario, el NNT es menor en el grupo de mujeres con obesidad y SOP, lo que
puede reflejar el hecho de que las tasas de embarazo también son mejores para las que han recibido tratamiento combinado. Por otro
lado, se necesita precaución al interpretar estos hallazgos ya que hubo heterogeneidad moderada en el análisis. Es probable que la
heterogeneidad se haya debido a que en el análisis se combinaron pacientes con resistencia al clomifeno y sensibilidad al clomifeno.
Sería difícil separar los dos grupos antes del análisis ya que el estado no siempre se definió en los ensayos. Desafortunadamente, la
mejoría en la tasa de embarazo no repercutió en la tasa de nacidos vivos (Análisis 2.1).
Moll 2006 informó que las tasas de ovulación, las tasas de embarazo y las tasas de nacidos vivos no mejoraron con el tratamiento
combinado cuando se comparó con el uso de clomifeno solo. No hubo diferencias en las tasas de aborto espontáneo ni en la
proporción de mujeres que desarrollaron resistencia al clomifeno entre los dos grupos. Sin embargo, un número significativo de
mujeres presentó efectos secundarios al tomar metformina. El estudio concluyó que el efecto de la metformina sobre la ovulación no
es suficientemente fuerte para mejorar las tasas altas de ovulación con la monoterapia con clomifeno en mujeres sin obesidad con
SOP (Moll 2006).
Aunque el estudio de Legro 2007 informó un aumento en las tasas de ovulación al agregar metformina durante el tratamiento con
clomifeno, las tasas de nacidos vivos no fueron significativamente diferentes entre el tratamiento combinado y la monoterapia con
clomifeno. Legro 2007 también mostró que el IMC tiene una repercusión negativa significativa sobre las tasas de nacidos vivos
acumuladas y que las complicaciones adversas del embarazo como la preeclampsia y la diabetes gestacional fueron altas entre las
mujeres con obesidad y SOP. Aunque hubo una mejoría significativa en la resistencia a la insulina en el grupo que tomó metformina y
clomifeno comparado con el grupo con clomifeno solo, lo anterior se debió en gran parte a un aumento significativo de la resistencia a
Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 10 de 86
la insulina en el grupo de clomifeno. No hubo cambios significativos en los niveles de insulina en ayunas y la resistencia a la insulina
dentro del grupo metformina y clomifeno combinados al final del período del ensayo.
El metanálisis actual mostró que la metformina mejora las tasas de ovulación en las mujeres con SOP. Por lo tanto, éste se puede
considerar un tratamiento de primera línea para las mujeres con SOP con infertilidad anovulatoria, como alternativa al clomifeno. Sin
embargo, también se demostró que las tasas de ovulación, embarazo y nacidos vivos fueron significativamente mejores en las mujeres
que tomaron clomifeno comparadas con las que tomaron metformina como monoterapia (Análisis 3.3; Análisis 3.2 Análisis 3.1). Por el
contrario, Palomba 2005 demostró que las tasas de ovulación no fueron diferentes entre las mujeres sin obesidad con SOP (IMC
medio de 27 kg/m2) que tomaron metformina y clomifeno. Además, las tasas de embarazo clínico fueron mejores en el grupo de
metformina, con una tendencia positiva para las tasas de nacidos vivos. La discrepancia se puede deber a la diferencia en las
poblaciones de estudio con diferentes IMC. Además, un estudio más grande posterior realizado por los mismos investigadores no pudo
mostrar beneficios del uso de metformina en lo que se refiere a las tasas de ovulación, las tasas de embarazo, las tasas del aborto
espontáneo ni las tasas de embarazo acumuladas (Palomba 2007) ).
El metanálisis actual también demostró que la metformina reduce las concentraciones de testosterona sérica, en particular entre las
mujeres sin obesidad con SOP. La misma puede ser útil para tratar a las mujeres con SOP e hirsutismo. Sin embargo, este efecto
clínico se informa con poca frecuencia en los ensayos clínicos (Lord 2003). Harborne 2003) realizó un ensayo controlado aleatorio que
comparó los efectos del tratamiento entre metformina y Dianette (etinil estradiol 35 umg, acetato de ciproterona 2 mg) sobre el
hirsutismo en 52 mujeres con SOP. Los resultados mostraron que la metformina es potencialmente un tratamiento efectivo para el
hirsutismo moderado a grave, según la puntuación de Ferriman-Gallwey y los métodos de autoevaluación de las pacientes. Sin
embargo, se encontró que las pacientes que recibieron Dianette presentaron una reducción significativamente mayor de las
concentraciones de testosterona sérica comparadas con las que recibieron metformina. Una revisión Cochrane reciente de Costello
2007 indicó que estaban disponibles datos limitados para comparar el efecto de la metformina con los anticonceptivos orales
combinados sobre el hirsutismo y el acné. Por otro lado, los anticonceptivos orales combinados son más efectivos para reducir las
concentraciones de testosterona sérica (DMP 0,54; IC del 95%: 0,22 a 0,86) y el índice de andrógeno libre (DMP 3,69; IC del 95%:
2,56 a 4,83). Por lo tanto, es poco probable que la metformina reemplace a los anticonceptivos orales combinados como tratamiento
de primera línea para el hirsutismo.
La sensibilidad a la insulina se correlaciona positivamente con las concentraciones séricas de SHBG (Kiddy 1992; Morles 1996;
Robinson 1993; Jaynagopal 2003; Tang 2006) ). Los niveles de SHBG sérica y la circunferencia de la cintura se han considerado
marcadores substitutivos fiables para la resistencia a la insulina (Jaynagopal 2003). Como ninguno de estos dos parámetros cambió
significativamente en el presente análisis, estos resultados indicaron que no hubo mejorías reales en la sensibilidad a la insulina en la
población estudiada, especialmente entre el grupo con obesidad.
Una gran cantidad de pruebas indica que la pérdida de peso mejora la frecuencia menstrual, la sensibilidad a la insulina y los niveles
del andrógeno y SHBG (Butzow 2000; Crave 1995 ;Dunaif 1996; Hoeger 2001; Holte 1995; Huber-B 1999; Kiddy 1989; Kiddy 1990;
Kiddy 1992); aunque el efecto sobre los perfiles de lípidos es menos claro cuando las pacientes permanecen con sobrepeso a pesar
de la pérdida de peso (Hoeger 2004b). Despres 2001) indicó que una reducción de peso del 5% al 10% puede dar lugar a la pérdida
del 30% de la masa grasa visceral que es la grasa metabólicamente activa, clave para la resistencia a la insulina. Además, a menudo
el éxito de los tratamientos de fertilidad es menor en el grupo de mujeres con obesidad, con o sin SOP (Hamilton-Fairley1992;
Zaadstra 1993; Hassan 2004). Cedergren 2004) realizó un estudio poblacional prospectivo en 3 480 madres con obesidad mórbida
(IMC mayor de 40 kg/m2 ) y el estudio demostró que tienen una incidencia mayor de resultados adversos del embarazo comparadas
con el grupo de peso normal: preeclampsia (4,82; IC del 95% 4,04 a 5,74), nacimiento de mortinatos (2,79; IC del 95% 2,49 a 2,90),
sufrimiento fetal (2,52; IC del 95% 2,12 a 2,99), muerte neonatal precoz (3,41; IC del 95% 2,07 a 5,63) y grande para la edad
gestacional (3,82; IC del 95% 3,50 a 4,16). Todas estas pruebas enfatizan firmemente el beneficio de la pérdida de peso en los
resultados reproductivos, metabólicos y del embarazo. Como la metformina es menos efectiva en las mujeres con obesidad y SOP la
modificación del estilo de vida debe ser el tratamiento de primera línea y formar una parte integral en el tratamiento de las mujeres con
obesidad y SOP que presentan infertilidad (Norman 2002; Norman 2004).
No obstante, aún se necesitan datos a largo plazo sobre el uso de la metformina para las mujeres con SOP para reducir el riesgo de
desarrollar diabetes o síndrome metabólico. Este análisis no mostró que la metformina sea beneficiosa para mejorar la pérdida de
peso, la sensibilidad a la insulina ni los perfiles de lípidos. Es poco probable que la magnitud de la reducción de la presión arterial
sistólica (DMP -3,80 mmHg) sea clínicamente significativa. Por lo tanto, es poco probable que un tratamiento profiláctico a largo plazo
con metformina prevenga la progresión. El grupo Diabetes Prevention Program Research estudió más de 3 000 pacientes con
obesidad (IMC medio 34 kg/m2 ) con un período de seguimiento promedio de 2,8 años (Knowler 2002). Los autores informaron que los
grupos de metformina e intervención en el estilo de vida (7,8 y 4,8 casos por 100 persona años respectivamente) disminuyeron la
incidencia de diabetes comparados con el grupo placebo (11 por 100 persona años). Sin embargo, el grupo de intervención en el estilo
de vida logró una reducción significativamente mejor comparado con el grupo de metformina (58% versus 31%). Además, la pérdida
de peso moderada inicial en el grupo de metformina no fue sostenible después de tres años de seguimiento. Por el contrario, en el
grupo de estilo de vida una pérdida de peso promedio del 4% todavía se mantuvo después de cuatro años de seguimiento. Asimismo,
el Finnish Diabetes Prevention Study también demostró que la pérdida de peso mejoró la sensibilidad a la insulina, la circunferencia de
la cintura y los niveles de triglicéridos séricos en 150 mujeres con obesidad e intolerancia a la glucosa, comparadas con los controles
(Uusitupa 2000). Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis reciente (Gillies 2007). Esta revisión también concluyó que las
intervenciones en el estilo de vida fueron más efectivas en mujeres con obesidad y el efecto del tratamiento con metformina no se
mantuvo después que el mismo se interrumpió.
Con respecto al uso de rosiglitazona y pioglitazona en las mujeres con SOP, con un número limitado de ensayos, el análisis mostró
que estos fármacos mejoran la tasa de ovulación. Por otro lado, estos fármacos se clasifican como categoría C (FDA 2002). Una alta
incidencia de aumento de peso entre las usuarias obstaculiza aún más su uso en mujeres con obesidad y SOP (Ortega-G 2005;
Baillargeon 2004). Más recientemente también ha habido inquietudes con respecto a la conexión entre rosiglitazona y un aumento del
riesgo de infarto de miocardio (Lago, 2007). Por lo tanto, es poco probable que las tiazolidinedionas tengan una función importante en
el tratamiento de las mujeres con SOP.
Los hallazgos también concuerdan con el consenso reciente en el tratamiento de la infertilidad relacionada con el SOP (grupo del taller
de consenso de SOP de 2007 patrocinado por ESHRE/ASRM) (ESHRE/ASRM 2008). El tratamiento de primera línea para la
infertilidad anovulatoria es el clomifeno; aunque a las mujeres con obesidad de les debe recomendar modificar el estilo de vida.
Calidad de las pruebas
En general, ocho de los 31 estudios incluidos (819 de 2 537 mujeres) se calificaron con generación de la secuencia, ocultación de la
asignación o cegamiento inciertos. Por lo tanto, la mayoría de los estudios incluidos fueron metodológicamente sólidos. Además, el
análisis de sensibilidad en los estudios con generación de la secuencia, ocultación de la asignación y método de cegamiento
adecuados no alteró los resultados clínicos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El metanálisis sólo es válido si las mujeres incluidas de todos los estudios representan la misma población general. Aunque se incluyó
un gran número de participantes en la revisión actual y las mujeres incluidas también cumplieron los criterios de diagnóstico de
Rotterdam revisados recientemente para SOP (ESHRE /ASRM 2004), aún se observó una heterogeneidad significativa en el análisis,
en particular en los resultados bioquímicos incluso después del ajuste para el IMC, la dosis de metformina y la duración del
tratamiento. La heterogeneidad no cambió después del análisis de sensibilidad. Lo anterior se puede explicar por el hecho de que el
grupo étnico influye sobre la prevalencia y la magnitud de la resistencia a la insulina (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004). Por lo
tanto, la combinación de ensayos de diferentes poblaciones de estudio introduciría heterogeneidad, a pesar del hecho de que todos
cumplieron los criterios de diagnóstico del SOP.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Al igual que en la revisión anterior (Lord 2003), la metformina no mejora las tasas de nacidos vivos a pesar de que mejora las tasas de
ovulación. Además, la metformina no induce pérdida de peso y tiene poca repercusión sobre los parámetros metabólicos.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Al igual que en la revisión anterior, la metformina todavía es beneficiosa para mejorar las tasas de embarazo
clínico y de ovulación. Sin embargo, no hay pruebas de que la metformina mejore la tasa de nacidos vivos si se
utiliza sola o en combinación con clomifeno. Además, la metformina tiene un efecto limitado sobre la pérdida de
peso y los parámetros metabólicos (insulina y los perfiles de lípidos), especialmente en las mujeres con obesidad y
SOP. Por lo tanto, el uso de metformina para mejorar los resultados reproductivos o reducir el riesgo de desarrollar
síndrome metabólico en las mujeres con SOP parece ser limitado. Además, la obesidad tiene una repercusión
negativa significativa sobre los resultados del embarazo Legro 2007. Por lo tanto, a las mujeres con obesidad que
presentan anovulación y SOP se les debe recomendar cambiar el estilo de vida antes del tratamiento de fertilidad
(El Thessaloniki ESHRE/ASRM patrocinó el grupo del taller de consenso de SOP, 2007) ESHRE/ASRM 2008.
Implicaciones para la investigación
Estudios observacionales han indicado que la metformina puede reducir el riesgo de aborto espontáneo en el
primer trimestre. Si lo anterior fuera cierto, entonces es posible que la metformina dé lugar a una tasa mayor de
nacidos vivos que otros métodos de inducción de la ovulación, aunque no sea más efectiva que los otros métodos
para inducir la ovulación. Una revisión sistemática reciente indicó que la metformina puede dar lugar a una
respuesta folicular más previsible a la inducción de la ovulación, lo que reduce teóricamente el riesgo de
hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples (Costello 2006). Es necesario explorar estas observaciones en
ensayos controlados aleatorios más grandes que informen, como medidas de resultado definidas, las tasas de
nacidos vivos y el riesgo de aborto espontáneo y embarazos múltiples. Aunque no existen pruebas actuales de
que la metformina sea teratogénica, si se utiliza ampliamente para tratar la anovulación entonces es posible que
aparezcan efectos poco frecuentes. Por lo tanto, el tratamiento con metformina se debe mantener bajo vigilancia
continua y se deben informar los resultados adversos.
El grupo étnico influye sobre la magnitud de la resistencia a la insulina (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004). Los
ensayos futuros deben subdividir el análisis según el origen étnico. Lo anterior puede reducir la heterogeneidad en
el metanálisis.
Algunas mujeres con SOP se pueden beneficiar del uso de los sensibilizadores de insulina. Se necesitan más
investigaciones para mejorar la selección de las pacientes.
Hay algunas pruebas de que las modificaciones en el estilo de vida tienen un efecto positivo sobre la reanudación
de la ovulación y la reducción del riesgo de desarrollar diabetes. Por lo tanto, los ensayos se deben centrar en la
repercusión a largo plazo de los cambios en el estilo de vida y el uso de los sensibilizadores de insulina para
modular el riesgo de desarrollar síndrome metabólico.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece a los autores correspondientes de los siguientes ensayos que invirtieron tiempo en responder las solicitudes de datos
adicionales, algunos de de ellos realizaron análisis repetidos para esta revisión:
Chou 2003
Fleming 2002
Glintborg 2005
Hoeger 2004a; Hoeger 2004b
Hwu 2005
Jakubowicz 2001
Legro 2007
Lord 2006
Malkawi 2002
Moghetti 2000
Nestler 1997
Nestler 1998
Nestler 1999
Ng 2001
Rautio 2006
Sturrock 2002
Trolle 2007
Vandermolen 2001
Yarali 2002
También se agradece al Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad en Auckland, y en particular a su Jefa de
redacción Jane Clarke, por toda su ayuda y apoyo. También se agradece a Rafael Perera del Centro Cochrane del RU por el
asesoramiento estadístico.
DATOS Y ANÁLISIS
Comparación 1. Metformina versus placebo o ningún tratamiento
Título del subgrupo o resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del
efecto
1 Tasa de nacidos vivos
2
50
Odds ratio (M-H, efectos fijos,
IC del 95%)
1.0 [0.16, 6.39]
2 Tasa de embarazo clínico
6
479
IC del 95%)
3.86 [2.18,
6.84]
2.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2
3
250
IC del 95%)
4.41 [2.24,
8.66]
2.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2
3
229
IC del 95%)
2.78 [0.95,
8.12]
3 Tasa de ovulación
13
875
IC del 95%)
2.12 [1.50,
3.00]
4
417
IC del 95%)
2.33 [1.43,
3.81]
9
458
IC del 95%)
1.94 [1.20,
3.15]
4 Mejoría en el patrón menstrual
8
427
IC del 95%)
1.72 [1.14,
2.61]
1
23
IC del 95%)
21.15 [1.01,
445.00]
7
404
IC del 95%)
1.57 [1.03,
2.41]
5 Tasa de abortos espontáneos
1
51
IC del 95%)
0.30 [0.06,
1.59]
6 Índice de masa corporal (kg/m2)
14
504
Diferencia de medias (IV,
efectos fijos, IC del 95%)
-0.04 [-0.29,
0.22]
5
143
-0.03 [-0.30,
0.25]
9
361
-0.08 [-0.82,
0.66]
7 Circunferencia de la cintura (cm)
2
153
0.51 [-3.62,
4.64]
8 Cociente cintura-cadera
8
408
-0.01 [-0.01, 0.00]
3
113
-0.01 [-0.01, 0.00]
5
295
-0.00 [-0.02,
0.02]
9 Presión arterial: sistólica (mmHg)
8
379
-3.59 [-5.13, 2.04]
3
96
-3.52 [-5.29, 1.76]
5
283
-3.80 [-5.00, 0.60]
10 Presión arterial: diastólica (mmHg)
7
292
-0.14 [-1.35,
1.07]
3
96
-0.21 [-1.55,
1.13]
4
196
0.18 [-2.65,
3.02]
11 Testosterona sérica (nmol/l)
16
607
-0.60 [-0.73, 0.47]
5
143
-1.79 [-2.07, 1.51]
11
464
-0.29 [-0.43, 0.15]
12 Globulina ligadora de hormonas
sexuales sérica (nmol/l)
15
549
-1.23 [-3.89,
1.43]
4
111
-5.72 [-17.48,
6.04]
11
438
-0.99 [-3.72,
1.75]
13 Insulina en ayunas (mUI/l)
14
526
-3.38 [-6.81,
efectos aleatorios, IC del 95%) 0.04]
4
85
-5.65 [-10.25, efectos aleatorios, IC del 95%) 1.06]
10
441
-2.47 [-6.88,
14 Glucemia en ayunas (mmol/l)
14
549
-0.15 [-0.25, 0.05]
4
111
-0.13 [-0.31,
0.05]
10
438
-0.16 [-0.27, 0.04]
15 Colesterol total (mmol/L)
9
510
-0.12 [-0.30,
0.06]
15.1 Pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2
4
253
-0.06 [-0.33,
0.20]
15.2 Pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2
5
257
-0.17 [-0.42,
0.08]
16 Colesterol HDL (mmol/l)
9
472
-0.10 [-0.27,
4
253
0.06 [-0.16,
5
219
-0.22 [-0.44,
17 Niveles de triglicéridos (mmol/l)
9
329
0.13 [-0.05,
0.31]
3
53
0.00 [-0.33,
0.34]
6
276
0.18 [-0.03,
0.40]
18 Eventos adversos (efectos
secundarios gastrointestinales)
5
IC del 95%)
Subtotales
solamente
18.1 Náuseas y vómitos
3
73
IC del 95%)
3.91 [0.98,
15.64]
18.2 Trastornos gastrointestinales
(diferentes de náuseas y vómitos)
4
253
IC del 95%)
9.23 [4.18,
20.37]
Comparación 2. Metformina combinada con un agente de inducción de la ovulación versus un agente de inducción de la
ovulación solo
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del
efecto
1 Tasa de nacidos vivos
4
752
Odds ratio (M-H, efectos
fijos, IC del 95%)
1.05 [0.75,
1.47]
1
225
fijos, IC del 95%)
0.62 [0.33,
1.17]
3
527
fijos, IC del 95%)
1.31 [0.87,
1.96]
8
976
fijos, IC del 95%)
1.48 [1.12,
1.95]
3
333
fijos, IC del 95%)
1.19 [0.74,
1.90]
5
643
fijos, IC del 95%)
1.67 [1.18,
2.36]
3 Tasa de ovulación (agrupada por la
sensibilidad al clomifeno)
11
2668
fijos, IC del 95%)
1.76 [1.51,
2.06]
3.1 SOP y sensibilidad al clomifeno
1
56
fijos, IC del 95%)
3.55 [0.65,
19.37]
3.2 SOP y resistencia al clomifeno
5
179
fijos, IC del 95%)
4.86 [2.43,
9.74]
3.3 SOP y sensibilidad al clomifeno no definida
5
2433
fijos, IC del 95%)
1.65 [1.40,
1.94]
4 Tasa de ovulación (agrupada por IMC)
11
2668
fijos, IC del 95%)
1.76 [1.51,
2.06]
4.1 IMC < 30 kg/m2
5
525
fijos, IC del 95%)
1.61 [1.13,
2.31]
4.2 IMC ≥ 30 kg/m2
6
2143
fijos, IC del 95%)
1.80 [1.51,
2.14]
5 Eventos adversos (aborto espontáneo,
embarazo múltiple, efectos secundarios)
5
1828
fijos, IC del 95%)
2.07 [1.49,
2.87]
5.1 Tasa de embarazo múltiple
4
665
fijos, IC del 95%)
0.50 [0.12,
2.02]
5.2 Tasa de abortos espontáneos
5
745
fijos, IC del 95%)
1.48 [0.90,
2.43]
5.3 Náuseas y vómitos
1
418
fijos, IC del 95%)
3.40 [2.08,
5.54]
5.4 Trastornos gastrointestinales (diferentes de
náuseas y vómitos)
0
0
fijos, IC del 95%)
No estimable
Comparación 3. Metformina versus citrato de clomifeno
Título del subgrupo o
resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del
efecto
1 Nacidos vivos
3
600
Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.67 [0.44, 1.02]
95%)
1.1 Pacientes con IMC < 30
kg/m2
1
100
Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 4.94 [1.99,
95%)
12.26]
1.2 Pacientes con IMC > 30
kg/m2
2
500
95%)
3
600
95%)
kg/m2
1
100
95%)
kg/m2
2
500
95%)
3
2470
95%)
kg/m2
1
426
95%)
kg/m2
2
2044
95%)
4 Tasa de abortos
espontáneos
3
145
95%)
5 Embarazo múltiple
3
145
95%)
Comparación 4. D-quiro-inositol versus placebo o ningún tratamiento
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del
efecto
1 Ovulación
2
327
aleatorios, IC del 95%)
5.38 [0.70,
41.31]
1
44
Diferencia de medias (IV, efectos 0.5 [-0.86, 1.86]
fijos, IC del 95%)
1
44
Diferencia de medias (IV, efectos -0.01 [-0.05,
fijos, IC del 95%)
0.03]
1
44
fijos, IC del 95%)
1.85]
5 Presión arterial: diastólica (mmHg)
1
44
Diferencia de medias (IV, efectos -4.0 [-7.26, fijos, IC del 95%)
0.74]
1
44
fijos, IC del 95%)
0.11]
1
44
Diferencia de medias (IV, efectos 69.44 [34.97,
fijos, IC del 95%)
103.91]
1
44
fijos, IC del 95%)
3.43]
1
44
fijos, IC del 95%)
0.43]
10 Colesterol HDL (mmol/l)
1
44
Diferencia de medias (IV, efectos No estimable
fijos, IC del 95%)
11 Colesterol mmol/L)
1
44
fijos, IC del 95%)
0.53]
12 Niveles de triglicéridos (mmol/l)
1
44
fijos, IC del 95%)
1.83]
Comparación 5. Rosiglitazona versus placebo o ningún tratamiento
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del
efecto
1
64
Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC
del 95%)
31.0 [3.76,
255.30]
1
30
Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC
del 95%)
13.0 [2.07,
81.48]
2
78
Diferencia de medias (IV, efectos
fijos, IC del 95%)
0.70 [0.42,
0.97]
2
78
fijos, IC del 95%)
-0.01 [-0.02, 0.00]
1
52
fijos, IC del 95%)
-2.0 [-3.95, 0.05]
6 Presión arterial: diastólica (mmHg) 1
52
fijos, IC del 95%)
-0.20 [-1.72,
1.32]
2
78
aleatorios, IC del 95%)
-29.23 [-96.85,
38.39]
1
26
fijos, IC del 95%)
-6.06 [-15.30,
3.18]
2
78
fijos, IC del 95%)
-0.20 [-0.42,
0.03]
10 Colesterol
1
26
fijos, IC del 95%)
-0.20 [-0.21, 0.19]
11 Colesterol HDL
1
26
fijos, IC del 95%)
-0.20 [-0.21, 0.19]
12 Niveles de triglicéridos
1
26
fijos, IC del 95%)
1.0 [0.89, 1.11]
Comparación 6. Pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del
efecto
1
30
Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC 8.0 [1.52,
del 95%)
42.04]
1
28
fijos, IC del 95%)
3.42]
3 Circunferencia de la cintura
1
28
Diferencia de medias (IV, efectos 2.0 [-6.18,
fijos, IC del 95%)
10.18]
1
28
fijos, IC del 95%)
0.06]
1
28
fijos, IC del 95%)
0.92]
1
28
fijos, IC del 95%)
12.09]
1
28
fijos, IC del 95%)
2.52]
APÉNDICES
Appendix 1. Cochrane Central Register of controlled Trials search strategy
1
Polycystic Ovary Syndrome/ (433)
2
PCOS.ti,ab,sh. (400)
3
polycystic ovar$.ti,ab,sh. (679)
4
PCOD.ti,ab,sh. (21)
5
(stein-leventhal or leventhal).tw. (5)
6
(ovar$ adj (scelerocystic or polycystic or degeneration)).tw. (1)
7
or/1-6 (732)
8
Metformin/ (717)
9
metformin.ti,ab,sh. (986)
10
(dimethylbiguanidium or dimethylguanylguanidine or glucophage or glucovance).tw. (20)
11
exp Hypoglycemic Agents/ (7385)
12
Thiazolidinediones/ (588)
13
glitazone$.tw. (8)
14
Rosiglitazone.tw. (313)
15
Pioglitazone.tw. (255)
16
Troglitazone.tw. (137)
17
exp Inositol/ (176)
18
D-chiro-Inositol.tw. (7)
19
chiro-Inositol.tw. (7)
20
mesoinositol.tw. (0)
21
myoinositol.tw. (12)
22
exp Biguanides/ (1835)
23
Biguanides.tw. (34)
24
Plasminogen Activator Inhibitor 1/ (374)
25
Plasminogen Activator Inhibitor-1.tw. (370)
26
Hyperandrogenism/dt [Drug Therapy] (30)
27
Hyperinsulinism/dt [Drug Therapy] (41)
28
or/8-27 (9371)
29
7 and 28 (305)
30
limit 29 to yr="2007 - 2008" (44)
31
from 30 keep 1-44 (44)
Appendix 2. Embase search strategy
1
2
3
4
PCOD.ti,ab,sh. (240)
5
6
7
or/1-6 (8379)
8
Metformin/ (12873)
9
10
11
12
13
glitazone$.tw. (413)
14
15
16
17
exp Inositol/ (4156)
18
19
20
21
22
Biguanides.tw. (390)
23
24
25
or/8-24 (163424)
26
7 and 25 (2494)
27
Controlled study/ or randomized controlled trial/ (2753652)
28
double blind procedure/ (70455)
29
single blind procedure/ (7792)
30
crossover procedure/ (20632)
31
drug comparison/ (81252)
32
placebo/ (117925)
33
random$.ti,ab,hw,tn,mf. (418919)
34
latin square.ti,ab,hw,tn,mf. (1108)
35
crossover.ti,ab,hw,tn,mf. (35541)
36
cross-over.ti,ab,hw,tn,mf. (12004)
37
placebo$.ti,ab,hw,tn,mf. (168499)
38
((doubl$ or singl$ or tripl$ or trebl$) adj5 (blind$ or mask$)).ti,ab,hw,tn,mf. (115781)
39
(comparative adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. (15369)
40
(clinical adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. (580842)
41
or/27-40 (3266047)
42
nonhuman/ (3111789)
43
animal/ not (human/ and animal/) (14473)
44
or/42-43 (3115483)
45
41 not 44 (1929416)
46
26 and 45 (1345)
47
limit 46 to yr="2007 - 2008" (276)
48
from 47 keep 1-276 (276)
Appendix 3. Medline search strategy
1
2
3
4
PCOD.ti,ab,sh. (250)
5
6
7
or/1-6 (8643)
8
Metformin/ (3658)
9
10
11
12
13
glitazone$.tw. (351)
14
15
16
17
exp Inositol/ (18805)
18
19
20
21
22
exp Biguanides/ (12299)
23
Biguanides.tw. (728)
24
25
26
27
28
or/8-27 (189246)
29
7 and 28 (1603)
30
randomized controlled trial.pt. (265053)
31
controlled clinical trial.pt. (80080)
32
randomized.ab. (173399)
33
placebo.ab. (109661)
34
cross-over studies/ (22944)
35
(crossover or cross-over or cross over).tw. (41912)
36
clinical trials as topic.sh. (143239)
37
randomly.ab. (125889)
38
trial.ti. (77086)
39
or/30-38 (627764)
40
humans.sh. (10677356)
41
39 and 40 (567707)
42
41 and 29 (298)
43
limit 42 to yr="2007 - 2008" (62)
44
from 43 keep 1-62 (62)
Appendix 4. CINAHL search strategy
1
2
3
4
PCOD.ti,ab,sh. (6)
5
6
7
or/1-6 (641)
8
Metformin/ (810)
9
10
11
12
13
glitazone$.tw. (42)
14
15
16
17
exp Inositol/ (71)
18
19
20
21
22
exp Biguanides/ (0)
23
Biguanides.tw. (30)
24
25
26
27
28
or/8-27 (9852)
29
7 and 28 (153)
30
exp clinical trials/ (65690)
31
Clinical trial.pt. (34656)
32
(clinic$ adj trial$1).tw. (14932)
33
((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. (8801)
34
Randomi?ed control$ trial$.tw. (12680)
35
Random assignment/ (19281)
36
Random$ allocat$.tw. (1338)
37
Placebo$.tw. (12174)
38
Placebos/ (4676)
39
Quantitative studies/ (4228)
40
Allocat$ random$.tw. (77)
41
or/30-40 (90210)
42
41 and 29 (38)
43
limit 42 to yr="2007 - 2008" (10)
44
from 43 keep 1-10 (10)
NOVEDADES
Última actualización evaluada: 12 de agosto de 2009.
Fecha
Evento
Descripción
12 de
Se requirió una nueva
junio de cita y las conclusiones
2008
han sido modificadas
La revisión se adaptó al nuevo formato. Se añadieron 21 nuevos ECAs a la
revisión: Baillargeon 2004, Chou 2003, Eisenhardt 2006, Gerli 2003, Glintborg
2005, Hoeger 2004a and b, Karimzadeh 2007, Legro 2007, Lord 2006, Maciel
2004a and b, Moll 2006 Onalan 2005a y b, Palomba 2005, Rautio 2006, Rautio
2007, Tang 2006, Trolle 2007 y Zain 2008.
Se hicieron algunos cambios en la metodología en conformidad con RevMan 5 y se
agregó una nueva comparación (metformina versus clomifeno).
Los estudios que utilizaron la troglitazona se extrajeron porque este fármaco se ha
retirado del mercado debido a inquietudes sobre la seguridad.
ANTECEDENTES
Primera publicación del protocolo: Número 2, 2001
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2003
Fecha
Evento
Descripción
7 de diciembre de 2006 Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas
Modificación importante
CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
JML: Búsqueda primaria de la bibliografía, evaluación inicial y análisis de la calidad de los ensayos, obtención de datos, análisis,
borrador inicial de la revisión completa (versión de 2003)
IF: Desarrollo del protocolo, verificación de la búsqueda bibliográfica, evaluación secundaria y análisis de la calidad de los ensayos
(cegado), revisión de la obtención y el análisis de los datos, revisión del primer borrador de la revisión completa (versión de 2003)
RN: Desarrollo del protocolo, árbitro final para resolver las diferencias en la evaluación de la calidad entre otros revisores, terminación
de la revisión final, experto en contenido y experto Cochrane (versión de 2003)
TT: búsqueda bibliográfica, evaluación de los ensayos, obtención y análisis de los datos en el período de actualización (enero de 2003
a febrero de 2007). Preparación de la revisión verificada (versión de 2008).
EY: verificación de la búsqueda bibliográfica y evaluación secundaria de los ensayos (versión de 2008)
AB: evaluación secundaria y análisis de la calidad de los ensayos. Revisión y cumplimiento de la revisión final verificada (versión de
2008)
DECLARACIONES DE INTERÉS
Ninguno declarado.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos internos
z
Peninsula Medical School, UK.
z
University of Adelaide, Australia.
z
Department of Reproductive Medicine, Leeds, UK.
Recursos externos
z
No sources of support supplied
DIFERENCIAS ENTRE EL PROTOCOLO Y LA REVISIÓN
In the updated review, the title was changed from 'Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for
polycystic ovary syndrome' to 'Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with
polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility'.
The outcome measures were restructured. One new comparison was added (Metformin versus clomifene).
Studies using troglitazone were excluded.
INFORMACIÓN DE CONTACTO
Authors: Thomas Tang2, Jonathan M Lord3, Robert J Norman4, Ephia Yasmin5, Adam H Balen1
1United
2St
Leeds Teaching Hospitals, Reproductive Medicine and Surgery, RMU, Clarendon Wing, Leeds general Infirmary, Leeds, UK
James University Hospital, Academic Unit of Paediatrics,Obstetrics and Gynaecology, Level 9, Gledhow Wing, Leeds, UK
3Peninsula
Medical School, Royal Cornwall Hospital, , Truro, UK
4University
of Adelaide, Obstetrics & Gynaecology, Level 6, Medical School North,, Frome Road, Adelaide, Australia
5The
General Infirmary of Leeds, Reproductive Medicine Unit, Clarendon Wing, United Leeds Teaching Hospitals N.H.S. Trust, Leeds,
UK
Contact: Adam H Balen1 [email protected]. Editorial group: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group (HMMENSTR)
INDEX TERMS
Medical Subject Headings (MeSH)
*Thiazolidinediones; Anovulation [ *drug therapy ]; Chromans [ therapeutic use ]; Hypoglycemic Agents [ *therapeutic use ]; Inositol
[ therapeutic use ]; Metformin; Ovulation Induction; Polycystic Ovary Syndrome [ *complications ]; Randomized Controlled Trials as
Topic; Thiazoles [ therapeutic use ]
MeSH check words
Female; Humans
REFERENCIAS
( * indica la publicación principal del estudio)
REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN
Baillargeon 2004 {published data only}
Baillargeon JP, Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Nestler JE. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination,
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Chou KH, von Eye Corleta H, Capp E, Spritzer PM. Clinical, metabolic and endocrine parameters in response to metformin in obese
women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind and placebo-controlled trial. Hormone and Metabolic Research
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Eisenhardt 2006 {published data only}
Eisenhardt S, Schwarzmann N, Henschel V, Germeyer A, von Wolff M, Hamann A, et al. Early effects of metformin in women with
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Hoeger 2004a {published data only}
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modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study.. Fertility and Sterility 2004;
82: 421-9.
Hoeger 2004b {published data only}
Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle
modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study.. Fertility and Sterility 2004;
82: 421-9.
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Maciel 2004a {published data only}
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Maciel 2004b {published data only}
Maciel GA, Soares Junior JM, Alves da Motta EL, Abi Haidar M, de Lima GR, Baracat EC. Nonobese women with polycystic ovary
syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertility and Sterility 2004; 81: 355-60.
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Onalan G, Goktolga U, Ceyhan T, Bagis T, Onalan R, Pabuccu R. Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of
women who will benefit from metformin therapy: obese, lean, hyper or normoinsulinemic?. European Journal of Obstetrics, Gynecology,
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TABLAS
CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS
Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]
Baillargeon 2004
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Venezuela
METHOD OF RANDOMISATION: fixed block of 8 randomisation which was performed in the
investigational pharmacist.
BLINDING: Double
NUMBER RANDOMISED: 128
Participants
SUMMARY: non-obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea < 8 periods per year, hyperandrogenism total
testosterone > 2.43nmol/l.
Normal prolactin and TFT, fasting insulin <15microIU/mL and fasting glucose to insulin ration over
4.5.
Normal OGTT.
Hormonal contraceptives were not used before the trial.
EXCLUSION CRITERIA: late onset adrenal hyperplasia, hypertension. Previous insulin-sensitizer
users.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP:
Mean age (SD) metformin 27.7(4.7), rosiglitazone 27.9(5.16), placebo 27.2(4.9)
Mean BMI (SD) metformin 24.6(1.1), rosiglitazone 24.3(1.4), placebo 24.6(1.9)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) metformin 6.3(5.8), rosiglitazone 11.2(5.6), placebo 7.9(2.0)
Mean total testosterone mol/L (SD) metformin 3.8(2.0), rosiglitazone 3.5(1.9), placebo 4.67(2.0)
DROP OUTS- 4 (12.5%) in the metformin arm, 10 (31.3%) in the rosiglitazone group and 2 (6.3%)
in the placebo group.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg, Rosiglitazone 4mg or placebo tablets twice daily.
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: None
Outcomes
OVULATION: weekly progesterone measurement with a level over 4ng/ml was considered to be
ovulation.
ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, WHR, blood pressure.
HORMONES: testosterone, SHBG, free testosterone, DHEAS
METABOLIC MARKERS: fasting glucose, AUCglucose and fasting glucose to insulin ratio.
OTHERS: menstrual pattern
Notes
This study randomised 128 women into 4 groups (metformin alone, rosiglitazone alone, combined
metformin and rosiglitazone, placebo alone). The combined group was included in our analysis.
The metformin and rosiglitazone groups were analysed separately. The results from these two
groups were compared with the same group of women who took placebo.
Women were predominantly European emigrants to Venezulea of Caucasian race.
Due to delays in the delivery of the drug rosiglitazone to the research centre, this results in a higher
dropout rates in this group after the participants being randomised.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Chou 2003
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Brazil
METHOD OF RANDOMISATION: Patients were randomised by a third party by using a table
with random numbers (odd number assigned for the metformin group, even number assigned
for the placebo group).*
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 menstrual cycles), clinical or
biochemical hyperandrogenism.
BMI over 30
Non-smoker. Patients had not used any medication three months before the start of the trial.
EXCLUSION CRITERIA: Renal or liver disease. CAH (serum 17-hydroxyprogesterone over 12
ng/dl one hour after 0.25mg ACTH intramuscular injection).
Mean age (SD) 24(5), 24.5(6.1)
Mean BMI (SD) 35.6(4.9), 37.4(6)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 44.3(21.6), 46.8(41.4)
Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.02(0.70), 2.41(1.1)
DROP OUTS- One in each arm (protocol violation)
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS
DURATION: three months
CO-INTERVENTIONS:
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR, blood pressure*
HORMONES: Testosterone, SHBG*
METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, cholesterol, LDL, HDL and triglyceride.*
OTHERS: Menstrual pattern
Notes
This study was designed to evaluate the benefit of using metformin in obese women (BMI>30)
with PCOS. Three patients in each arm were found to have glucose intolerance according to
WHO criteria.
The results of the women who dropped out from the study were excluded from the analysis.
* information kindly provided by the author that was not in the original paper.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Eisenhardt 2006
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Germany
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers with randomisation in
block of 6. The code was sealed by a third party until the end of the study period.
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (cycle length >35days or less than 9 periods per year)
or amenorrhoea (cycle length >12weeks), PCO on USS (Rotterdam consensus 2003), Clinical or
biochemical hyperandrogenism (testosterone >2.1nmol/l or androstenedione >10.1nmol/l).
Age between 21 to 36 years old.
EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, diabetes, thyroid disease, CAH, Cushings's
syndrome.
Medications that influence hormonal profiles or anti obesity drugs within 6 months before the start
of the study.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP:*
Median age 27, 29.7
Median BMI 28.9, 32.4
Median fasting insulin (mIU/L) 20.0, 22.0
Median testosterone (mmol/l) 1.59, 1.66
DROP OUTS- One in the metformin arm, two in the placebo arm. Details were not given.
Interventions
DURATION: 12 weeks
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, weight*
HORMONES: Testosterone, androstenedione, SHBG, oestradiol, DHEAS, LH, FSH.*
METABOLIC MARKERS: glucose, insulin, AUC glucose, AUC insulin*
OTHERS: Hirsutism, menstrual pattern*
Notes
The objective of this study is to evaluate the effects of metformin in women with PCOS according
to the status of insulin resistance. Insulin resistance is defined as fasting glucose to insulin ratio
less than 4.5. Thirty-two out of 45 women (71.1%) were classified as insulin resistant PCOS.
Insulin resistant PCOS women responded better than non-insulin resistant PCOS women in terms
of improvement in menstrual cyclicly.
The results were presented in median and range. Hence, these data was not able to be included
in the meta-analysis. We are currently still waiting for a reply from the author for the converted
results in a format of mean and standard deviation.
*= still awaiting for a reply from the author
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
Adequate sequence Yes
generation?
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome No
data addressed?
All outcomes
Free of selective
reporting?
Yes
El-Biely 2001
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Egypt
METHOD OF RANDOMISATION: Computer based, blocked (block size not stated)
BLINDING: not stated; presumed to be unblinded
Participants
SUMMARY: PCOS, obese
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea, ultrasound findings of >=10 ovarian cysts
measuring 2-8mm around a dense stroma), hyperinsulinaemia (fasting insulin >30mIU/L),
BMI >28kg/m2,
Waist:hip ratio >0.85,
Normal semen analysis,
No tubal disease
EXCLUSION CRITERIA: Diabetes mellitus, thyroid dysfunction, raised prolactin
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (+/- SD) 26.4(4.5), 25.7(4.3)
Mean BMI (+/- SD) 28.7(5.9), 27.4(3.6)
Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 39.3(8.1), 39.2(8.5)
Mean total testosterone mmol/L (+/- SD) 3.1(2.1), 3.0(1.5)
DROPOUTS: Only as a result of pregnancy (13 from metformin group, 4 from no metformin)
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: Metformin 500mg tds, no treatment
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg on days 5-9, increased each cycle if not ovulated by
50mg up to a maximum of 150mg.
hCG 10,000IU given to trigger ovulation.
Outcomes
OVULATION: by serum progesterone (>15.9nmol/L) nine days after hCG
METABOLIC MARKERS: Fasting insulin
OTHERS: Pregnancy,
Number of mature follicles,
Diameter of largest follicle,
Premature ovulation rate,
Ovarian hyperstimulation syndrome (not defined)
Notes
The inclusion criteria did not include previous response to clomiphene. Overall, 65% of those
receiving clomiphene and placebo ovulated (compared to 85% of those receiving clomiphene
and metformin).
This trial reported a significantly higher mean number of mature follicles in the metformin group
(3.1 versus 1.9, P<0.0001), but a significantly lower rate of ovarian hyperstimulation syndrome
(4 vs. 31, P<0.001).
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Fleming 2002
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: UK
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated randomisation by pharmacy in blocks of
four.
BLINDING: Double blind
Participants
SUMMARY: PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <8 cycles per year, exclusion of other
endocrinopathy, ultrasound finding of PCO),
Age<35
EXCLUSION CRITERIA: diabetes mellitus,
adrenal hyperplasia,
thyroid dysfunction,
hyperprolactinaemia,
medication likely to influence hormonal profiles.
Mean BMI (+/- SD) 34.2(8.6), 35.0(8.2)
Mean total testosterone mol/L (+/- SD) 3.0(1.5), 3.8(1.6)
DROP OUTS - 30(32%), with 22 in the treatment arm and 8 in the placebo, mainly due to
gastrointestinal side-effects in metformin group. Overall, 58% of the metformin arm completing the
trial and 83% of the placebo arm. Included in intention-to-treat analysis.
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: Metformin 850mg bd, placebo
DURATION: 12-16 weeks.
CO-INTERVENTIONS: First week of treatment at 850mg od.
Outcomes
OVULATION: by twice weekly serum oestradiol. Where oestradiol>300pmol/L, LH and
progesterone (>8nmol/l in >=2 successive samples defined ovulation*) were determined.
ANTHROPOMETRIC: BMI,
Waist:hip ratio
REPRODUCTIVE HORMONES: Total testosterone,
Free testosterone,
Androstenedione,
Oestradiol,
SHBG,
FSH,
LH
METABOLIC MARKERS: fasting glucose,
fasting insulin,
area under curve of insulin during GTT,
Leptin,
Inhibin-B
Cholesterol,
HDL,
LDL,
VLDL,
Triglycerides
OTHERS: Ovarian ultrasound,
pregnancy
Notes
Diagnostic criteria different to other trials - using U/S not hyperandrogaenemia (although 90% did
have raised androgens, and mean entry free androgen index 10 with 5% CI 8.6). Subgroup
analysis showed that those who ovulated in response to metformin had significantly lower
androgens.
High rate of background ovulation (64% on placebo ovulated at some stage).
*= Information kindly provided by the author that was not in the original paper.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
generation?
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome Yes
data addressed?
All outcomes
Free of selective
reporting?
Yes
Gerli 2003
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Italy
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers table.*
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCO on USS, oligomenorrhoea (cycle length >40 days or less than 8 cycles
per year) or amenorrhoea, clinical and biochemical hyperandrogenism.
Age < 35
EXCLUSION CRITERIA: CAH, Thyroid dysfunction, hyperprolactinemia.
Mean age (SD) 28.6(10.1), 29.2(9.3)
Mean BMI (SD) 34.2(14.8), 35(15.4)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 16.7(22), 18.4(24.2)
Mean total testosterone mol/L (SD) 3.0(2.3), 3.8(2.4)
DROP OUTS- Significantly more women withdrew in the treatment group (n=15) compared with the
placebo group (n=5). Reasons not given.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Inositol 100mg or placebo tablet twice daily
DURATION: 16 weeks
Outcomes
OVULATION: Progesterone > 6nmol/l
ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR*
HORMONES:
METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUCinsulin, leptin, cholesterol, VLDL cholesterol, LDL
cholesterol, HDL cholesterol, triglyceride.*
OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy*
Notes
This is the largest study being published so far on the effects of inositol on ovarian function and
metabolic factors in women with PCOS. Patients were recruited from gynaecology, endocrine and
infertility outpatient clinics in the study centre. Nearly half of the women presented with history of
infertility. However, only 42 patients declared a wish to conceive before the start of the trial.
Therefore, it would be difficult to interpret the pregnancy rate accurately.
We are currently waiting for a reply from the author regarding the details of randomization technique
and the method of concealment. Furthermore, the author is going to provide the biochemical and
hormonal results in a format of mean and standard deviation.
*= awaiting for further information from the author
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
No
Description
Free of selective Yes
reporting?
Glintborg 2005
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Denmark
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated numbers. Randomization was conducted
in the local pharmacist. The code was kept in the pharmacist department until the end of the trial.*
BLINDING: Double*
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (cycle length longer than 35 days), free testosterone >
0.035nmol/l or clinical evidence of hirsutism.
Fasting insulin level greater than 50 pmol/l and or BMI over 30.
Patients stopped oral contraceptives for at least 3 months before the trial.
Normal TFT and prolactin levels.
EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, hypertension, renal dysfunction, heart disease or abnormal
liver function tests.
Mean age (SD) 32(2.4), 34(2.25)
Mean BMI (SD) 33.4(3.3), 33.6(5.9)
DROP OUTS- Two in total. One in the placebo group due to pregnancy. Another subject in the
treatment group experienced side effect from pioglitazone (ankle oedema, anxiety, dizziness). No
serious side effects were reported in this study and all women had normal liver function tests at
the end of the trial.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Pioglitazone 30mg or placebo once daily
DURATION: 16 weeks
CO-INTERVENTIONS:
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR, waist circumference
HORMONES: testosterone, SHBG, free testosterone
METABOLIC MARKERS: fasting insulin
OTHERS: menstrual pattern, hirsutism
Notes
The main objective of this study was to investigate the effect of pioglitazone on growth hormone
levels in women with PCOS. The secondary endpoint measures include changes in arthropometric
and hormonal parameters.
The patients were recruited from the local endocrine and infertility clinics. All the women were
instructed to use barrier contraception combined with spermatocidal cream provided by the
department throughout the trial period due to the potential risks in pregnancy.
No serious side effects were reported. All participants had normal liver functions at the end of the
trial period.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
generation?
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Hoeger 2004a
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING:USA
METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random number, randomisation conducted by
the pharmacy department.*
BLINDING: Double
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea with less than 6 menses per year and evidence of
hyperandrogenism),BMI over 25, normal TSH, prolactin and FSH concentrations.
No hormonal treatment within 2 months before the trial commenced.
EXCLUSION CRITERIA: Adrenal disease.
Mean age (SD) 29.5(6.4), 27.1(4.5)
Mean BMI (SD) 37.1(4.9), 37.1(4.6)
Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.1(0.8), 2.0 (0.60)
DROP OUTS- 3 (33.3%) in the metformin arm and 2 (22.2%)in the placebo arm at 24 months of the
trial.
Interventions
MAIN INTERVENTION: metformin 850mg b.d. or placebo
DURATION: 24 months
CO-INTERVENTIONS: No life style modification
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, hirsutism
HORMONES: Total testosterone, SHBG, FAI, AUCglucose, AUCinsulin, fasting glucose, fasting
insulin*
METABOLIC MARKERS:
OTHERS: menstrual pattern*
Notes
This trial was designed to investigate the combined effects of metformin and intensive lifestyle
modification in overweight women with PCOS. The women were recruited through a direct
advertisement, referral from physician and reproductive endocrinology outpatient clinic in the same
study centre. The women were randomised into four groups (metformin alone, placebo alone,
combined life-style changes and metformin and life-style changes alone). We decided to separate the
analysis into two groups; metformin versus placebo (Hoeger 2004a) and combined life-style and
metformin versus life-style (Hoeger 2004b).
We also decided to analysis the results for those completed the trial at 24 weeks as there were too
many drop-out patients at the end of the trial period at 48 weeks.
*=information kindly provided by the author that was not in the original paper.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Hoeger 2004b
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING:USA
METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random number, randomisation conducted by
the pharmacy department.*
BLINDING: Double
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea with less than 6 menses per year and evidence of
hyperandrogenism),BMI over 25, normal TSH, prolactin and FSH concentrations.
No hormonal treatment within 2 months before the trial commenced.
EXCLUSION CRITERIA: Adrenal disease.
Mean age (SD) 30.4(5.4), 27.1(4.3)
Mean BMI (SD) 41.7(6.2), 40(7.4)
DROP OUTS- 4(44.4%) in the metformin/life-style arm and 2 (18.2%)in the placebo/lifestyle arm at 24
months of the trial.
Interventions
MAIN INTERVENTION: metformin 850mg BD or placebo
DURATION: 24 months
CO-INTERVENTIONS: Life-style modification program aiming for a reduction of calorie intake by 5001000kcal per day. All women were provided with an individual healthy balanced meal plan. The
lifestyle team consisted of a dietitian and exercise physiology.
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, hirsutism
HORMONES: Total testosterone, SHBG, FAI, AUCglucose, AUCinsulin, fasting glucose, fasting
insulin*
METABOLIC MARKERS:
OTHERS: menstrual pattern*
Notes
This trial was designed to investigate the combined effects of metformin and intensive lifestyle
modification in overweight women with PCOS. The women were recruited through a direct
advertisement, referral from physician and reproductive endocrinology outpatient clinic in the same
study centre. The women were randomised into four groups (metformin alone, placebo alone,
combined life-style changes and metformin and life-style changes with placebo). We decided to
separate the analysis into two groups; metformin versus placebo (Hoeger 2004a) and combined lifestyle and metformin versus life-style (Hoeger 2004b).
We also decided to analysis the results for those completed the trial at 24 weeks as there were too
many drop-out patients at the end of the trial period at 48 weeks.
*=information kindly provided by the author that was not in the original paper.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Hwu 2005
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Taiwan
METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random numbers, block of two randomization
process*
BLINDING: Unblinded*
Participants
SUMMARY: clomiphene resistant PCOS
INCLUSION CRITERIA: oligomenorrhoea (less than six menses per year), clinical or biochemical
hyperandrogenism (total testosterone over 2.42nmol/l), PCO on USS (12 or more follicles 2-9mm in
diameter per ovary).
clomiphene resistance was defined as no follicular development after 2 cycles up to 150mg
clomiphene treatment for 5 days.
EXCLUSION CRITERIA: Not mentioned
Mean age (SD) 29.07(4.45), 27.8(3.75)
Mean BMI (SD) 25.27(3.3), 24.11(3.58)
Mean fasting insulin mIU/L (SD)
DROP OUTS- None
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg t.d.s. per day versus no treatment. Metformin was
commenced on day one after induced menstruation followed by a 5 days course of clomiphene
150mg treatment from day 13 of the cycle. When there were evident of follicles over 12 mm in
diameter three days after the last dose of clomiphene, metformin was continued until the dominant
follicles reached 20mm. Intramuscular hCG 5000 IU was then administrated and the patients were
instructed to have intercourse in the following two days
DURATION: One cycle
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 150mg, hCG 5000IU (Pregnyl; Organon, Holland)
Outcomes
OVULATION: Confirmed by USS and serum progesterone over 5ng/ml on day 7 after hCG injection.
ARTHROPOMETRIC:
HORMONES:
METABOLIC MARKERS:
OTHERS: Pregnancy and miscarriage rates.
Notes
This study is to evaluate the effect of a short course of metformin as a co-therapy in ovulation
induction with clomiphene 150 mg in women with PCOS who developed clomiphene resistance in the
previous treatment cycles. Compared with the other included studies, clomiphene treatment was
commenced at day 13 of the menstrual cycle rather than at early follicular phase.
Intramuscular hCG (5000IU) was used to trigger ovulation when a dominant follicle reached a
diameter of 20mm.
The sequence of allocation was not concealed and this study was unblinded. Therefore, bias cannot
be excluded.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Blinding?
All outcomes
No
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Jakubowicz 2001
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Venezuela (63% Caucasian, 31% Hispanic, 4% Arabic, 2% South American Indian)
METHOD OF RANDOMISATION: sequentially numbered, identical containers of identical
drugs*
BLINDING: double blind
Participants
SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene sensitive
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <=8 cycles per year,
elevated free testosterone,
exclusion of other endocrinopathy,
ultrasonographic finding of PCO),
ovulation with clomiphene 150mg (demonstrated by serum progesterone >12.7pmol/l and
ultrasound)
EXCLUSION CRITERIA: adrenal hyperplasia,
diabetes mellitus,
failure to ovulate with clomiphene as described above, medication that could affect insulin
sensitivity*.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (+/- SD) 27(5.1), 27(4.7)
Mean BMI (+/- SD) 31.8(1.5), 31.7(1.4)
DROP OUTS - After randomisation, 8 (14%), 2 in metformin arm and 6 in placebo. Not included
in analysis.
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: metformin 500mg tds, placebo
DURATION: 4-5 weeks prior to clomiphene, then for a further 19 days after commencing
clomiphene
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 150mg for 5 days
Outcomes
OVULATION: by serum progesterone >12.7pmol/L and ultrasound. Ovulation checked on two
occasions on day 23: once after metformin/placebo cycle and once after subsequent
metformin/placebo with clomiphene.
Waist:hip ratio
Free testosterone, Androstenedione, DHEAS,
17-beta oestradiol,
SHBG
fasting insulin,
area under curve of insulin and glucose during GTT
OTHERS: Glycodelin,
IGFBP-1,
Endometrial thickness,
Endometrial vascular penetration,
Resistance index of uterine spiral arteries
Notes
Women that were given metformin and ovulated received an extra week's course of treatment
when compared with the placebo group.
High drop out rate between recruitment and randomisation (24%) as only those who ovulated
with clomiphene prior to randomisation were included.
The primary outcome measures are not relevant to this review, but the other parameters
reported are.
It is assumed that the units quoted for testosterone are mmol/dl and not mmol/l.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
No
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Karimzadeh 2007
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Iran
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated sequences that was sealed in envelopes
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Non obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Rotterdam criteria 2003
EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, CSH, thyroid disease, Cushings syndrome,
androgen secreting tumour.
Mean age (SD) 27.2 (6.8), 28.6 (7.4)
Mean BMI (SD) 28.3 (3.18), 29.5 (4.75)
DROP OUTS- Not mentioned
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg tds, Placebo
DURATION: 3 months
CO-INTERVENTIONS: Nil
Outcomes
OVULATION: Progesterone over 10ng/ml
METABOLIC MARKERS: Cholesterol, triglycerides
OTHERS: pregnancy
Notes
Women were recruited from a single centre. The primary objective of this study was to investigate
the effect of metformin on lipid profile. The duration of the trial was relatively short. Therefore, it
was difficult to ascertain the reliability on both of the ovulation rates and the improvement in
menstrual patterns.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
generation?
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
No
Free of selective
reporting?
Yes
Kelly 2002
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: UK
METHOD OF RANDOMISATION: Randomization was conducted by the pharmacist using cointossing technique (block of four).
BLINDING: Double blind, placebo-controlled cross over study.
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 cycles per year), hyperandrogenism (total
testosterone > 3.6nmol/l). Patients had previously failed to respond to a six months course of
Dianette (ethinlyestradiol 35ug, cyproterone acetate 2mg) treatment for hirsutism.
No women were on treatment for hirsutism.
EXCLUSION CRITERIA: CAH, hyperprolactinaemia, androgen secreting tumour.
Mean weight 94.3 kg
Mean total testosterone mmol/L 3.2 mmol/l
DROP OUTS- Only 10 out of 16 (62.5%) completed the two phases. Three were non-compliance
and the other three in the placebo arm withdrew due to lack of effect in the first phase.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS for 6months followed by an 8
weeks washout period. The patients crossed over the treatment after the washout period.
DURATION: 14 months
CO-INTERVENTIONS: none
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, WHR, blood pressure.
HORMONES: Testosterone, SHBG, androstenedione, DHEAS.
METABOLIC MARKERS: LDL cholesterol, triglyceride.
OTHERS: Menstrual pattern.
Ferriman-Gallwey score was used to measure hirsutism.
Hair growth velocity was calculated by dividing the mean length of the hairs by the shaving interval
(days) giving a rate in mm per day. All the measurements were conducted by the same author.
Notes
This study was published in 2002. The objective was to ascertain the effect of metformin on
hirsutism in women with PCOS. Although this was a cross over study, there was a 8 weeks
washout period and no women became pregnant during the trial period. We, therefore, decided to
include the published data of this study after the cross over period (second phase).
The inter-measure coefficient of variance for the Ferriman-Gallwey score was 4.3% and intrameasure coefficient of variance for hair growth velocity was 0.6%.
Although this study was double-blind placebo-controlled trial, caution is needed to interpret the end
of trial Ferriman-Gallwey scores as only four out of the ten participants completed this cross over
study consented not to shave through out the trial period.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Legro 2007
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: USA
METHOD OF RANDOMISATION: A large multi-centre randomised placebo-controlled study.
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 8 periods per year), biochemical
hyperandrogenism (elevated testosterone level documented within the previous year on the basis of
local laboratory results).
Women should have at least one proven patent fallopian tube. Normal uterine cavity. Normal semen
analysis (sperm concentration >20million per ml).
EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, CSH, thyroid disease, Cushings's syndrome, androgen
secreting tumour.
Mean age (SD) 28.3 (4.0), 27.9(4.0), 28.1(4)
Mean BMI (SD) 34.2(8.4), 36.0(8.9), 35.6(8.5)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 22.4(30), 22.6(20.7), 24(28.4)
Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.21(0.98), 2.13(1.1), 2.13(0.87)
DROP OUTS- 49 (23.7%) in the metformin and clomiphene group, 55(26.3%) in the placebo and
clomiphene group, 72(25.7%) in the metformin group. The differences were not significant.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Two extended release metformin 500mg or two placebo tablets twice daily.
DURATION: Up to six cycles or 30 weeks
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg or second matching placebo tablet was commenced
concurrently from day 3 to 7 of the cycle. When women had no or poor response, the dose was
increased by 50 mg or one additional placebo tablet with the maximum dose of 150mg or three
placebo tablets.
Outcomes
OVULATION: Progesterone over 5ng/ml
ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR
HORMONES: Testosterone, SHBG
METABOLIC MARKERS: insulin, proinsulin, glucose
OTHERS: Pregnancy, live birth, miscarriage, side effects, serious adverse events in pregnancy
Notes
This is the largest randomised controlled trial being published so far on the effects of metformin on
women with PCOS. A total of 626 infertile women with PCOS were randomised into three groups
(metformin and placebo, metformin and clomiphene, clomiphene and placebo).
The sample size calculation was based on the live birth rates. The secondary outcomes included the
rate of pregnancy loss, singleton birth and ovulation.
Based on the initial sample size calculation, 678 was needed to detect a 15% absolute difference in
live birth rates with a power of 80% and a type I error of 0.05. Due to limitations in the supplying
metformin and the matching placebo tablets, the number of required women was reduced to 626.
This was approved after the assessment by the data safety and monitoring board. Because the
observed live birth rate was lower than projected, the number of recruited participants (626) was
sufficient to detect a 15% difference with the same magnitude of power and type I error.
The backgrounds of the participants were relatively heterogeneous. Two-third of the participants was
white and about one-third was Hispanic or Latino origin. Only 40% of the women have not had
previous exposure to metformin or clomiphene.
Ovulation was confirmed when two consecutive measurements of progesterone levels > 5ng/ml in
one to two weeks apart.
Ultrasound monitoring of ovarian response was not included in the study protocol. Ovulation
triggering with hCG and intrauterine insemination were not employed in this study.
Metformin combined with clomiphene did not achieve a better live birth rate compared with
clomiphene therapy. The metformin group was found to have a significantly inferior pregnancy and
live birth rates compared with the combined therapy (metformin and clomiphene) and the clomiphene
groups. This study also demonstrated that BMI poses a significant negative impact on live births.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Lord 2006
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: UK
METHOD OF RANDOMISATION: Randomisation was conducted centrally by computer at the
hospital pharmacy department using a block with sequential numbers. The code was kept sealed
until the trial was completed.*
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 periods per year), biochemical
hyperandrogenism (free androgen index >5.0)
Age between 18-40.
EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, thyroid disease, hyperprolactinaemia, CAH.
The use of ovulation induction agents or drugs that could affect insulin metabolism within two
months before the start of the trial.
Mean age (SD) 27.76 (4.89), 30.63(4.84)
Mean BMI (SD) 33.74 (6.74),36.37 (7.46)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 21.57 (15.54), 18.85 (6.04)
Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.60 (0.78), 2.74 (0.65)
DROP OUTS- Three women in the metformin group and one in the placebo were excluded after
they were assigned to the group (patients did not meet the inclusion criteria). Furthermore, three (2
due to pregnancy and 1 lost to follow up) in the metformin arm and five (3 due to pregnancy and 2
lost to follow up) in the placebo arm did not complete the study.
Overall, 6 (27.2%) in the metformin group and 6 (27.2%) in the placebo group withdrew from the
study after they have been randomised.
Interventions
DURATION: 12 weeks
CO-INTERVENTIONS: General advice on diet and exercise.
Outcomes
OVULATION: Progesterone >30nmol/l
ARTHROPOMETRIC: The distributions of subcutaneous and visceral fat were measured by areal
planimetry (CT scan).
Weight, BMI, waist circumference, WHR, blood pressure
HORMONES: Testosterone, SHBG, DHEAS
METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride
OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy
Notes
This study is to ascertain the effects of metformin on metabolic parameters, visceral and
subcutaneous fat distributions in women with PCOS.
The fat distribution was measured with areal planimetry (CT scan). There were no significant
changes in any of the measures of fat distribution between the metformin and the placebo groups.
Although, metformin significantly reduced serum cholesterol concentrations, treatment effects on
androgens, insulin, triglycerides, ovulation and pregnancy were not observed.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Maciel 2004a
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Brazil
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers.
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: non-obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: amenorrhoea or oligomenorrhoea (less than 6 periods in a year), clinical or
biochemical hyperandrogenism. USS evident of PCO was not part of the diagnostic criteria.
Age between 17 and 32.
EXCLUSION CRITERIA: Other causes of amenorrhoea. Use of lipid-lowering drugs, antidiabetic
medications or hormonal contraception within three months of the recruitment.
Cushing's syndrome, CAH, androgen secreting tumours, diabetes, renal or hepatic disease.
Mean age (SD) 22.5(5), 19.9(1.1)
Mean BMI (SD) 25.3(5.5), 25.1(4.5)
DROP OUTS- The details of the drop-outs were not available.
Interventions
DURATION: six months
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, blood pressure.
HORMONES: Testosterone, SHBG, free testosterone, androstenedione.
METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUC insulin, AUCglucose, cholesterol, LDL, HDL and
triglyceride.
OTHERS: Menstrual pattern, hirsutism
Notes
The primary objective of this study was to compare the clinical, hormonal and biochemical effects of
metformin therapy in the obese PCOS group (BMI>30) with the non-obese group (BMI<30). The
results of the obese group were entered separately in the analysis (see Maciel 2004b for detail).
The results indicated that non-obese patients responded better than obese patients with PCOS to
metformin 1.5g per day. Non-obese women experienced an improvement in menstrual cyclicity,
decrease in serum androgen levels and fasting insulin concentrations; whilst, obese women showed
a significant reduction of free testosterone levels. Caution is needed to interpret the results as 5 of
the original 34 enrolled patients did not complete the trial and these findings were not included in the
analysis.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
No
Description
reporting?
Maciel 2004b
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Brazil
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers.
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: amenorrhoea or oligomenorrhoea (less than 6 periods in a year), clinical or
biochemical hyperandrogenism. USS evident of PCO was not part of the diagnostic criteria.
EXCLUSION CRITERIA: Other causes of amenorrhoea. Use of lipid-lowering drugs, antidiabetic
medications or hormonal contraception within three months of the recruitment.
Cushing's syndrome, CAH, androgen secreting tumours, diabetes, renal or hepatic disease.
Mean age (SD) 20.5(5.4), 21.1(1.7)
Mean BMI (SD) 37.2(4.8), 35.8(3.7)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 22.6(11.6) 20.9(4.6)
Mean total testosterone nmol/L (SD) 4.1(0.8), 3.5(2.4))
DROP OUTS- The details of the drop-outs were not available.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet t.d.s.
DURATION: six months
CO-INTERVENTIONS:
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, blood pressure.
HORMONES: Testosterone, SHBG, free testosterone, androstenedione.
METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUC insulin, AUCglucose, cholesterol, LDL, HDL and
triglyceride.
OTHERS: Menstrual pattern, hirsutism
Notes
The primary objective of this study was to compare the clinical, hormonal and biochemical effects of
metformin therapy in the obese PCOS group (BMI>30) with the non-obese group (BMI<30). The
results of the non-obese group were entered separately in the analysis (see Maciel 2004a for detail).
The results indicated that non-obese patients responded better than obese patients with PCOS to
metformin 1.5g per day. Non-obese women experienced an improvement in menstrual cyclicity,
decrease in serum androgen levels and fasting insulin concentrations; whilst, obese women showed
a significant reduction of free testosterone levels. Caution is needed to interpret the results as 5 of
the original 34 enrolled patients did not complete the trial and these findings were not included in the
analysis.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
No
Description
reporting?
Malkawi 2002
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Jordan
METHOD OF RANDOMISATION: centralised randomisation process with women receiving a
sequential number*.
BLINDING: double blind*
Participants
SUMMARY: PCOS, clomiphene resistance
INCLUSION CRITERIA: Ultrasound findings of polycystic ovaries together with three of:
oligomenorrhoea <6 cycles in preceding year, Ferriman-Gallwey score >7, hyperandrogaenemia
[free testosterone, androstenedione, DHEAS], elevated LH or LH:FSH > 2. clomiphene resistance
defined as failure to ovulate with 150mg day 5-9 for 3 months. Normal uterine cavity and patent
tubes on hysterosalpingography. Normal semen analysis.
EXCLUSION CRITERIA: raised prolactin, adrenal hyperplasia, thyroid dysfunction, Cushing's
syndrome.
Mean BMI (+/- SD) 27.5(4.1), 27.8(3.3)
DROPOUTS: Nil
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: Metformin 850mg bd, placebo
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg day 5-9 in the first cycle, increasing by 50mg up to 200mg
in each subsequent cycle until ovulation achieved.
Outcomes
OVULATION: serum progesterone on day 21 and 28 >15.9nmol/l.
Notes
Units of testosterone assumed to be ng/ml.
OTHERS: pregnancy
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Description
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Moghetti 2000
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Italy
METHOD OF RANDOMISATION: Sequentially numbered, identical containers of identical drugs*.
Participants
SUMMARY: PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <=6 cycles per year or anovulation confirmed
with luteal-phase progesterone, hyperandrogenaemia (either raised serum androgens, or clinical
hyperandrogenaemia*). Exclusion of other endocrinopathy).
EXCLUSION CRITERIA: adrenal hyperplasia,
Cushings,
androgen secreting tumour,
concomitant disease,
taking any medication.
Mean BMI (+/- SD) 27.1(5.0), 32.6(3.8)
Mean total testosterone nmol/L (+/- SD)* 2.9(0.6), 2.4(0.6)
DROP OUTS - Nil*
Interventions
DURATION: 26 weeks
CO-INTERVENTIONS: No modification in usual eating habits
Outcomes
Waist:hip ratio
REPRODUCTIVE HORMONES: Free testosterone,
Androstenedione,
DHEAS,
SHBG,
FSH,
LH,
fasting insulin,
120 minute insulin and glucose levels after GTT,
Insulin sensitivity,
Cholesterol,
HDL,
LDL,
Triglyserides,
Systolic blood pressure,
Diastolic blood pressure
OTHERS: Menstrual pattern,
17-alpha-hydroxyprogesterone response to buserelin
Notes
Placebo group had significantly higher BMI (P<0.05) at baseline and higher fasting insulin (N/S),
but similar insulin sensitivity. Metformin group had higher androgens (N/S).
Mild side effects in 5 in metformin group and 2 in placebo group
It is assumed that the figures quoted in the publication are for standard errors.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
generation?
Blinding?
All outcomes
Yes
data addressed?
All outcomes
Free of selective
reporting?
Yes
Moll 2006
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Holland, multicentre
METHOD OF RANDOMISATION: computer generated blocks of four.
Participants
SUMMARY: PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCOS (according to Rotterdam consensus), normal FSH concentrations.
EXCLUSION CRITERIA: age over 40, abnormal liver function tests or creatinine levels over
95umol/l, history of heart disease, history of male factor infertility with total motile sperm count less
than 10X106,
Mean age (SD) 27.9 (3.7), 28.4(4.7)
Mean BMI (SD) 28.5(7.1), 27.8(6.7)
Mean total testosterone nmol/L (SD) 3.49(3.68), 3.55 (3.54)
DROP OUTS-No significant difference in the drop rates, 28 (25%) in the metformin arm, 21 (18%)
in the placebo arm.
Interventions
MAIN INTERVENTION: metformin 2000mg per day (increased from 500mg to 2000mg over a
period of 7 days in order to limit the side effects) or placebo
DURATION: All women received metformin or placebo for one month before starting clomiphene
treatment (a maximum of 6 cycles for those who ovulated with clomiphene).
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg from day 3 (spontaneous menstruation) or day 5
(progestogen induced menstruation) for a period of 5 days. If ovulation did not occur with this
dose, clomiphene was increased with steps of 50mg with a maximum of 150mg a day in the next
cycles.
Outcomes
OVULATION: progesterone over 14nmol/l in the second half of menstrual cycle, biphasic basal
body temperature curve, follicular diameter over 16mm on TVUSS or pregnancy.
ARTHROPOMETRIC:
HORMONES:
METABOLIC MARKERS:
OTHERS: pregnancy, miscarriage and clomiphene resistance
Notes
A large multicentre RCT. The sample size calculation was based on the ovulation rate. In total,
228 women were initially screened and three were subsequently excluded. One hundred and
eleven women were randomised to receive metformin and clomiphene; whilst 114 received
placebo and clomiphene.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Description
generation?
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Nestler 1998
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: USA (3 participants), Venezuela (54 participants), Italy (4 participants)*
METHOD OF RANDOMISATION: centralised randomisation process*.
BLINDING: Single blind - patient blinded
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <6 cycles per year, hyperandrogenaemia
(elevated free testosterone), exclusion of other endocrinopathy, ultrasound finding of PCO),
BMI>28.
taking any medication for previous 2 months.
Mean BMI (+/- SD) 32.3(4.7), 32.2(5.1)
Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 19(11.8), 22(30.6)
DROP OUTS - None
Interventions
DURATION: 34 days, then those who did not ovulate continued for a further 19 days
CO-INTERVENTIONS: Those that did not ovulate after 34 days had clomiphene 50mg for 5
days and continued metformin / placebo for a total of 53 days.
Outcomes
OVULATION: by serum progesterone (>=25.6nmol/L) measured on days 14, 28, 35 (and 44 &
53 in those that went on to receive clomiphene).
Waist:hip ratio
Free testosterone,
Androstenedione,
DHEAS,
SHBG,
17-beta oestradiol
fasting insulin,
Notes
89% of participants were recruited in Venezuela.
Most of the outcome measures were only reported for those that failed to ovulate during the
metformin vs. placebo phase of the trial. These have not been included in the analysis as a
further analysis to include all participants was not possible.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
No
Description
Nestler 1999
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Venezuela (White 73%, Hispanic 16%, Afro-Hispanic 4.5%, Arabic 4.5%, Asian 2%)
METHOD OF RANDOMISATION: Drug & placebo packaged at same time and labelled
according to subject number. Randomisation in blocks of four.
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <=8 cycles per year, hyperandrogenaemia
(elevated free testosterone)* or hirsutism (physician reported - subjective)*, exclusion of other
endocrinopathy),
BMI>28.
taking any medication for previous 2 months.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (+/- SD) 29(6), 26(5)
Mean BMI (+/- SD) 31.3(2.4), 31.0(2.2)
Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 35(40), 38(51)
Mean total testosterone mmol/l (+/- SD) 3.14(1.64), 2.79(1.50)
DROP OUTS - None
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: D-chiro inositol 1200mg od, placebo
DURATION: 6 weeks; those who ovulated continued for a further 2 weeks.
CO-INTERVENTIONS: No change in usual eating habits, physical activity or lifestyle.
Outcomes
OVULATION: by serum progesterone (>=25nmol/l) weekly.
Waist:hip ratio
Free testosterone,
Androstenedione,
DHEAS,
SHBG,
17-beta oestradiol
fasting insulin,
area under curve of insulin and glucose during GTT,
Systolic blood pressure,
Diastolic blood pressure,
Cholesterol,
HDL,
LDL,
Triglycerides
OTHERS: LH response to leuprolide,
17-alpha-hydroxyprogesterone response to leuprolide
Notes
All women had ultrasound features of PCO, but this was not an inclusion criteria.
None of the participants had diabetes mellitus, but 10 (23%) had impaired glucose tolerance (6
in treatment arm, 4 in placebo arm).
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
No
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Ng 2001
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Hong Kong (Chinese women)
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated list in sealed envelopes.
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (irregular cycles of <=21 days or >=35 days and cycle-to-cycle
variation of >4 days*, anovulation with mid-luteal progesterone<16nmol/L whilst taking clomiphene
100mg for five days over three cycles, exclusion of other endocrinopathy (raised prolactin, thyroid
disorder*), ultrasound findings of PCO),
Age<40,
Day 2 FSH<10,
Bilateral patent tubes demonstrated by laparoscopy,
Normal semen parameters.
EXCLUSION CRITERIA: taking any sex hormones in previous 3 months,
smokers,
renal impairment.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP*: Mean age (+/- SD) 30.4(2.1), 31.2(2.6)
Mean BMI (+/- SD) 25.5(4.6), 23.5(4.4)
Mean total testosterone mol/L (+/- SD) 2.0(0.9), 1.6(1.2)
DROP OUTS - 5(25%), 3 in placebo arm, 2 in metformin. Analysis on intention-to-treat.
Interventions
DURATION: 3 months. Those who did not ovulate continued for a further cycle.
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 100mg for five days was given after 3 months if there was no
ovulation.
Outcomes
OVULATION: by serum progesterone (>16nmol/l) weekly.
ANTHROPOMETRIC: BMI
Androstenedione,
DHEAS,
SHBG,
FSH,
LH
fasting insulin,
120 minute glucose levels after GTT,
fasting leptin,
cholesterol,
HDL,
LDL,
triglycerides
Other: Live birth
Notes
The BMI was lower than in other trials.
In spite of the fact that anovulation and clomiphene resistance was an inclusion criteria, 7 out of 9
women taking placebo ovulated (3 with placebo alone, and 4 out of the 6 remaining in the trial who
had clomiphene and placebo).
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Onalan 2005a
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Turkey
METHOD OF RANDOMISATION:*
BLINDING: Double*
NUMBER RANDOMISED: 139 were randomised into six main group according to the fasting
glucose/insulin ratio (with a level less than 4.5 classified as hyperinsulinemia) and BMI (<25, 25-29.9
and > 30).
Participants
SUMMARY: Non-obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 periods per year), clinical hyperandrogenism
(Ferrriman-Gallwey score > 7) and or biochemical hyperandrogenism (free testosterone >4ng/dl).
EXCLUSION CRITERIA: Other causes of hyperandrogenism, Cushings' syndrome, CAH,
hyperprolactinaemia, thyroid dysfunction
Mean age (SD) Hyperinsulinemic lean 25.7(4.9), 24.2(4.7); hyperinsulinaemic overweight 27.5(5.7),
24.8(6.6); normoinsulinemic lean 26.4(4.1), 27.1(4.8); normoinsulinemic overweight 24.6(4.8), 27.3
(4.4).
Mean BMI (SD) Hyperinsulinemic lean 21.55(3.07), 21.8(1.76); hyperinsulinaemic overweight 28.4
(0.7), 28.4(0.9); normoinsulinemic lean 21.6(2.25), 21.96(1.52); normoinsulinemic overweight 28.1
(1.0), 28.2(0.7).
Mean fasting insulin mIU/L (SD) Hyperinsulinemic lean 20.5(0.68), 22.0(3.95); hyperinsulinaemic
overweight 22.7(3.0), 23.1(6.0); normoinsulinemic lean 14.9(2.2), 15.6(2.52); normoinsulinemic
overweight 14.6(1.5), 13.8(1.6).
DROP OUTS- 15 in total, mainly due to gastro-intestinal side effects.*
Interventions
MAIN INTERCENTION: Metformin 850mg or placebo tablet twice daily
DURATION: 6 months
Outcomes
OVULATION: progesterone > 5ng/ml
ARTHROPOMETRIC: BMI, weight, WHR*
HORMONES: Testosterone, free testosterone, androstenedione, DHEAS, cortisol.*
METABOLIC MARKERS: glucose, insulin, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride.*
OTHERS: Hirsutism*
Notes
The objective of this study is to investigate the effects of hyperinsulinemia (Fasting glucose/insulin
ratio <4.5mg/10-4 U and obesity (BMI>30) on the responses to metformin treatment in women with
PCOS. There were six subgroups, normoinsulinemic lean (BMI <25), overweight (BMI 25-29.9) and
obese (BMI?30); hyperinsulinemic lean (BMI <25), overweight (BMI 25-29.9) and obese (BMI?30).
The results of the non-obese sub-groups (Onalan 2005a) were entered separately from the obese
sub-group (Onalan 2005b) in the meta-analysis.
We are currently waiting for a reply from the author regarding the details of randomisation and
concealment. Additionally, the author was also asked to provide further information of the
arthropometric, hormonal and metabolic results at the end of the trial period.
*= still waiting for author's reply.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Onalan 2005b
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Turkey
METHOD OF RANDOMISATION:*
BLINDING: Double*
NUMBER RANDOMISED: 139 were randomised into six main group according to the fasting
glucose/insulin ratio (with a level less than 4.5 classified as hyperinsulinemia) and BMI (<25, 25-29.9
and ? 30).
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 periods per year), clinical hyperandrogenism
(Ferrriman-Gallwey score > 7) and or biochemical hyperandrogenism (free testosterone >4ng/dl).
EXCLUSION CRITERIA: Other causes of hyperandrogenism, Cushings' syndrome, CAH,
hyperprolactinaemia, thyroid dysfunction
Mean age (SD) Hyperinsulinemic obese 25.1(3.6), 28.4(6.9); normoinsulinemic obese 31.8(4.0)
Mean BMI (SD) Hyperinsulinemic obese 31.7(1.9), 34.9(3.5); normoinsulinemic obese 31.6(1.1),
32.2(3.2)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) Hyperinsulinemic obese 27.8(10.3), 23.3(2.8); normoinsulinemic
obese 18.8(2.3), 21.2(1.3)
DROP OUTS- 15 in total, mainly due to gastro-intestinal side effects.*
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or placebo tablet twice daily
DURATION: 6 months
Outcomes
OVULATION: progesterone > 5ng/ml
ARTHROPOMETRIC: BMI, weight, WHR*
HORMONES: Testosterone, free testosterone, androstenedione, DHEAS, cortisol.*
METABOLIC MARKERS: glucose, insulin, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride.*
OTHERS: Hirsutism*
Notes
The objective of this study is to investigate the effects of hyperinsulinemia (Fasting glucose/insulin
ratio <4.5mg/10-4 U and obesity (BMI>30) on the responses to metformin treatment in women with
PCOS. There were six subgroups, normoinsulinemic lean (BMI <25), overweight (BMI 25-29.9) and
obese (BMI?30); hyperinsulinemic lean (BMI <25), overweight (BMI 25-29.9) and obese (BMI?30).
The results of the non-obese sub-groups (Onalan 2005a) were entered separately from the obese
sub-group (Onalan 2005b) in the meta-analysis.
We are currently waiting for a reply from the author regarding the details of randomisation and
concealment. Additionally, the author was also asked to provide further information of the
arthropometric, hormonal and metabolic results at the end of the trial period.
*= still waiting for author's reply.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Description
reporting?
Palomba 2005
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Italy
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random allocation sequence in double
block
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Non-obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: National Institutes of Health criteria, age 20-34 year old,
BMI<30kg/m2, tubal patency confirmed by hysterosalpingogram, normal semen analysis.
EXCLUSION CRITERIA: metabolic disorders, hepatic or renal dysfunction, thyroid disease,
hyperprolactinemia, Cushing?s syndrome, CAH, hormonal drugs, pelvic diseases, previous
pelvic surgery.
Mean age (SD) 26.4(2.9), 25.9(2.7)
Mean BMI (SD) 27.0(2.9), 26.7(2.8)
Mean fasting insulin mIU/L (SD) 19.5 (5.4), 20.4(5.6)
Mean total testosterone mol/L (SD) 3.12(1.04), 3.47(1.0)
DROP OUTS- 5 in the metformin group and 3 in the metformin/clomiphene group
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or matched placebo tables twice daily
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 150mg or matched placebo tablets, Day 3 to 7 of the cycle
and and timed intercourse.
Outcomes
OVULATION: USS follicular tracking
Notes
This study was designed to compare the effectiveness of metformin and clomiphene treatment
as a first-line therapy in non-obese anovulatory women with PCOS.
Pregnancy, ovulation
The primary end point measure was the pregnancy rate.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Rautio 2006
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Finland
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers (block of 5).
Randomisation was conducted within the department.*
BLINDING: Double*
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCOS was defined according to the Rotterdam consensus 2003. PCO
on USS. Oligomenorrhoea or amenorrhoea, clinical (Ferriman-Gallwey score >7) or biochemical
(testosterone >2.7nmol/l) hyperandrogenism.
BMI>25
EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, abnormal liver function tests, smokers, history of alcohol
abuse, hormonal drugs or drugs known to affect lipid metabolism.
Mean age (SD) 26.7(1.1), 30.1(2.1)
Mean BMI (SD) 33.1(5.8), 33.6(3.7)
DROP OUTS- Three (20%) in the rosiglitazone group (2 due to pregnancy); one (6.6%) in the
placebo group (personal reasons).
Interventions
MAIN INTERVENTION: Rosiglitazone 4 mg for two weeks followed by 4mg twice daily for four
months or placebo.
DURATION: Four months
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR*
HORMONES: Testosterone, SHBG, androstenedione, DHEAS,
METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUC insulin, AUCglucose*, fasting C-peptide, insulin
resistance measured by euglycaemic hyperinsulinaemic clamp test
OTHERS: Hirsutism, menstrual pattern
Notes
The objective of this study was to assess the effects of rosiglitazone in obese women with
PCOS. All the patients were recruited from a single endocrine clinic.
All the participants were advised to use some form of non-hormonal contraception during the
study as rosiglitazone is a category C drug.
Rosiglitazone improves menstrual cyclicly, insulin resistance and hyperandrogenism.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Rautio 2007
Methods
See Rautio 2006
Participants
See Rautio 2006
Interventions
See Rautio 2006
Outcomes
See Rautio 2006
Notes
This study has been previously published (see Rautio 2006). Only the new data was
included in the meta-analysis.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome data
addressed?
Yes
Description
All outcomes
Free of selective reporting?
Yes
Sturrock 2002
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: UK
METHOD OF RANDOMISATION: performed by pharmacy*.
Participants
SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene resistance
INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea cycle >40 days for 6 months, anovulation
demonstrated by day 20-22 progesterone <=10nmol/L, lack of response to clomiphene 100mg for
5 days with U/S showing endometrial thickness <=5mm and no ovarian follicle >=14mm Age 1840
EXCLUSION CRITERIA: raised prolactin, adrenal hyperplasia, thyroid dysfunction, medication
known to affect insulin action*.
BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP*: Mean age (+/- SD) 29.1(4.3), 31.1(3.7)
Mean BMI (+/- SD) 34.2(4.0), 35.0(3.6)
DROPOUTS: 4(40%) from metformin arm and 4(44%) from placebo arm*. Not included in
analysis.
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: Metformin 500mg tds, placebo
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: First week of treatment at 500mg od, second at 500mg bd and third at
500mg tds. Those that did not ovulate after 3 months had clomiphene 50mg days 2-6, increased
to 100mg for a total of three cycles
Outcomes
OVULATION: by monthly serum progesterone (>10nmol/L) and presence of follicle >=14mm on
ovarian ultrasound*.
ANTHROPOMETRIC: Weight, BMI, Waist:hip ratio
REPRODUCTIVE HORMONES: Total testosterone, Free androgen index, SHBG
METABOLIC MARKERS: fasting glucose, fasting insulin, Insulin resistance, Beta-cell function
Systolic blood pressure, Diastolic blood pressure
OTHERS: pregnancy, menstrual cycle, Ferriman-Gallwey score
Notes
This was designed as a cross-over trial, with six months in the treatment / placebo arm followed
by a 1 month washout and then a three month crossover. In this review, only the first phase is
considered.
The inclusion criteria were simply for clomiphene-resistant anovulation and not specifically PCOS.
However only two women did not have ultrasound criteria of PCOS, and 75% had a raised free
androgen index*.
In this review, only those participants who had a raised free androgen index are included in the
analysis*.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Description
Incomplete outcome No
data addressed?
All outcomes
Free of selective
reporting?
Yes
Tang 2006
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: UK
METHOD OF RANDOMISATION: A multi-centre randomised placebo controlled trial. The
randomization was performed by the research pharmacy department centrally. Using a random
table, a block of 4 randomization technique was employed in the study. Medications were supplied
centrally from the research pharmacy department. The code was kept in the pharmacy department
until the end of the trial period.
BLINDING: Double
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: PCO on USS (> 10 cysts 2-8mm in diameter), oligomenorrhoea (cycle
length >35 days) or amenorrhoea (no period in six months).
BMI >30
Normal semen analysis and the subject should have at least one proven patent fallopian tube.
EXCLUSION CRITERIA: Concurrent hormone therapy within previous 6 weeks, metabolic or
chronic disease, renal or liver disease, diabetes, CAH, androgen secreting tumour.
Mean age (SD) 29.7(3.7), 29.8(3.8)
Mean BMI (SD) 37.6(5.0), 38.9(9.5)
DROP OUTS- 11 (15.9%) in the metformin arm, 6 (8.1%). The difference was not significant.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or placebo tablet once twice daily.
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: Life-style modification (combination of diet and exercise) aiming to reduce
500kcal per day.
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: BMI, weight, WHR, blood pressure.
HORMONES: Total testosterone, SHBG
METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, total cholesterol, triglyceride.
OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy.
Notes
A large multi-centre randomised placebo controlled study was conducted to investigate the
combined effects of the life-style modification and the use of metformin in obese women with PCOS
(BMI>30). A total of 8 centres in UK took part in the recruitment.
All the patients were recruited from the infertility clinics. The ethnic origin of the participants was not
recorded.
Both the metformin and the placebo groups experienced improvement in weight loss and in
menstrual pattern. However, the differences between the two groups were not significant. Patients
in the metformin arm showed a greater reduction in total testosterone levels compared with women
in the placebo arm.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Trolle 2007
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Denmark
METHOD OF RANDOMISATION: Random number table
BLINDING: Double, cross over
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Rotterdam criteria, age between 18-45 years old
EXCLUSION CRITERIA: elevated serum gonadotropins levels, hyperprolactinaemia, diabetes,
abnormal thyroid, renal or liver functions, pregnancy, a wish for fertility treatment.
Mean age 32 year old
Mean BMI 33.8 kg/m2
Mean fasting insulin 9.50 mIU/L
Mean total testosterone 2.89 mmol/L
DROP OUTS- Two in each group.
Interventions
MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or placebo twice daily
DURATION: 6 months
CO-INTERVENTIONS: No
Outcomes
ARTHROPOMETRIC: Weight, systolic blood pressure*
HORMONES: Testosterone*
METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, HDL*
Notes
This is a single centre randomised, double-blinded, placebo controlled cross-over study to assess
the effects of metformin on menstrual frequency and metabolic parameters. Women were
randomised to receive either metformin or placebo tablets for 6 months. After a 3 months wash-out
period, the women received the alternate treatment.
Women who wished for fertility treatment were excluded.
* information kindly provided by the author that was not in the original article.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
Yes
Free of selective
reporting?
Yes
Methods
RANDOMISED TRIAL
Description
Vandermolen 2001
SETTING: USA, multicentre
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generation in blocks of 6.
Participants
SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene resistance
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <6 cycles per year, anovulation with clomiphene
150mg for 5 days confirmed by progesterone<4ng/ml or amenorrhoea by day 35,
hyperandrogaenemia [elevated androstenedione, free testosterone or total testosterone]* or
hirsutism, exclusion of other endocrinopathy, ultrasound findings of PCO),
Age 18-35,
Tubal patency if previous pelvic surgery or infection
abnormal renal or liver function, medication known to affect insulin action*.
Mean BMI (+/- SD) 37.6(14.3), 38.4(8.2)
Mean total testosterone nmol/L (+/- SD) 2.90(0.8), 3.04(1.42)
DROP OUTS - Drop outs were one from each arm (7%); one in the placebo arm ovulated in
response to clomiphene but was excluded owing to non-compliance. Not included in analysis.
Interventions
DURATION: 7 weeks initially, then those who did not ovulate continued for a further 6 cycles.
CO-INTERVENTIONS: Those that did not ovulate after 7 weeks had clomiphene 50mg for 5 days.
If ovulation did not occur the dose was increased to 100mg then 150mg for a total of 6 cycles.
No change in usual eating habits, physical activity or lifestyle.
Outcomes
OVULATION: Serum progesterone>=12.7nmol/l on days 10, 20, 30 and 40 (and days 21 and 28 of
subsequent cycles if received clomiphene).
ANTHROPOMETRIC: Weight,
BMI
Free testosterone,
Androstenedione,
DHEAS,
SHBG,
Oestradiol,
FSH,
LH,
17-alpha hydroxyprogesterone
fasting insulin,
OTHERS: live birth, pregnancy
Notes
Although obesity was not an inclusion criteria, the mean BMI was high in this study although similar
in both arms.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate
sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete
outcome data
addressed?
All outcomes
No
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Yarali 2002
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Turkey
METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated numbers. Centralised randomisation
process*.
Participants
INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea <6 cycles per year, anovulation confirmed
with progesterone <5ng/ml, testosterone >2.4nmol/l, exclusion of other endocrinopathy,
ultrasound findings of PCO),
clomiphene resistance to 250mg for 5 days for up to 6 months,
Normal HSG or laparoscopy within 6 months
Cushings,
medication known to alter insulin action,
previous gonadotrophin treatment,
Infertility other than that caused by PCOS,
previous pelvic surgery
Mean BMI (+/- SD) 28.6(4.0), 29.6(4.8)
Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 15.5(21.4), 11(5.5)
DROP OUTS - 2(6%) from the metformin / placebo part of the trial owing to pregnancy. They
were excluded from analysis.
Interventions
MAIN INTERVENTION: One of: metformin 850mg bd, placebo
DURATION: 6 weeks initially, then those who did not ovulate continued for one cycle.
CO-INTERVENTIONS: Those that did not ovulate after 6 weeks had recombinant FSH in a low
dose step-up protocol.
No change in usual eating habits.
Outcomes
OVULATION: Serum progesterone>15.9nmol/l weekly.
Waist:hip ratio
Free testosterone,
Androstenedione,
DHEAS,
Oestradiol,
FSH,
LH,
17-alpha hydroxyprogesterone
METABOLIC MARKERS: fasting insulin,
area under curve of insulin and glucose during GTT,
Insulin sensitivity,
Leptin
OTHERS:
Live birth, pregnancy
duration of rFSH stimulation,
total dose of FSH,
Oestradiol on day of hCG,
Monofollicular development,
cycle cancellation rate,
Notes
Free testosterone was significantly higher in the metformin group. Fasting insulin was nonsignificantly higher with a wide SD compared with placebo.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Adequate sequence
generation?
Yes
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
Yes
Incomplete outcome
data addressed?
All outcomes
No
Free of selective
reporting?
Yes
Description
Zain 2008
Methods
RANDOMISED TRIAL
SETTING: Malaysia
METHOD OF RANDOMISATION: Picking a card out of a box
BLINDING: unblinded
Participants
SUMMARY: Obese PCOS
INCLUSION CRITERIA: Newly diagnosed with PCOS (Rotterdam criteria), age <40 year old.
EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, hepatic or renal dysfunction, heart disease, abnormal semen
analysis (WHO criteria)
Mean age (SD) 27.8(3.6), 29.6(4.3), 29.3(4.9)
Mean BMI (SD) 33.9(3.6), 32.9(4.2), 33.0(4.1)
Mean total testosterone nmol/L (SD) 0.57(0.1), 0.41(0.45), 0.77 (0.14)
DROP OUTS- 4 (9.5%) in the metformin group, 2 (4.9%) in the clomiphene group and 3 (7.3%) in
the combined metformin and clomiphene group.
Interventions
MAIN INTERVENTION: metformin 1500mg per day
DURATION: Six months
CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg from day 2 to 6 of the cycle. When women not
responded to the treatment, the dose increased by 50mg with the maximum dose of 200mg.
All the women were offered dietary advice.
Outcomes
OVULATION: USS follicular tracking
HORMONES: Testosterone
OTHERS: Live birth pregnancy, miscarriage
Notes
This study was designed to compare the live birth rates in women received clomiphene,
metformin and combined clomiphene and metformin treatments. Placebo tablets were not used in
this unblinded randomised controlled trial. Therefore, potential bias may be introduced.
Most women are Malay (about 90%).
Analysis was based on analysis per protocol, not ITT.
Risk of bias
Item
Authors' judgement
Allocation
concealment?
Yes
Blinding?
All outcomes
No
Description
data addressed?
All outcomes
Free of selective
reporting?
Yes
Baseline characteristics given in order of main intervention (drug, placebo).
Where the trial protocol included a statement such as, "all patients had ultrasound features of PCOS" then this has been
included as an inclusion criteria (unless the authors specifically state that it was not in which case it is recorded under
notes).
ABBREVIATIONSTable 2:
BMI - Body mass index
CI - Confidence interval
CT - Computerised tomography scan
DHEAS - Dehydroepiandrosterone sulphate
FSH - Follicle stimulating hormone
GTT - Glucose tolerance test
HbA1C - Glycosylated haemoglobin
HDL - High density lipoprotein cholesterol
IGFBP-1 - Insulin growth factor binding protein 1
LDL - Low density lipoprotein cholesterol
LH - Luteinising hormone
rFSH - Recombinant follicle stimulating hormone
SD - Standard deviation
SE - Standard error of the mean
SHBG - Sex hormone binding globulin
VLDL - Very low density lipoprotein cholesterol See Table 2
Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]
Study
Reason for exclusion
Azziz 2001
Randomised double blind study comparing troglitazone (150mg, 300mg, 600mg daily) with placebo.
Randomisation method was unclear and no reply from the author.
Troglitazone has been withdrawn from the market due to risk of hepatic damage.
Azziz 2003
Randomised double blind study comparing troglitazone (150mg, 300mg, 600mg daily) with placebo.
Brettenthaler
2004
Randomised trial comparing Pioglitazone 30mg with placebo tablet once daily on non-obese women
with PCOS.
Effect on insulin resistance, hyperandrogenism and ovulation.
Carmina 2004 Randomised trial in normoandrogenic anovulatory women comparing metformin (1.5g) with placebo.
Participants were women with normal androgen levels and presented with chronic anovulation.
However, only 79% had PCOS.
Crave 1995
Randomised double-blind trial comparing metformin 850mg bd with placebo.
Participants were women with hirsutism and obesity but not necessarily anovulation. 67% had regular
menses. 63% had polycystic ovaries on ultrasound.
The results indicated that weight loss induced by a hypo calorific diet led to improvements in insulin and
androgen levels, but that metformin gave no additional benefit over diet.
De Leo 1999
Randomised trial in women with clomiphene-resistant PCOS having 75IU FSH for ovulation induction,
comparing pre-treatment with metformin 500mg tds with no metformin pre-treatment.
The aims and outcome measures were different from the other included trials (main outcome measures
were number of FSH ampoules, days of treatment and markers of ovarian hyperstimulation). The trial
reported treatment cycles rather than patients, and combined the results of each group in a cross-over
type analysis. Therefore the data was not suitable for inclusion in this meta-analysis.
Dunaif 1996
Randomised double-blind trial in women with PCOS comparing troglitazone 200mg and troglitazone
400mg daily.
Elter 2002
Randomised trial in non-obese women with PCOS comparing metformin and the combined oral
contraceptive (ethinyl oestradiol / cyproterone acetate) with the combined contraceptive alone.
Frazadi 2006
A randomised study comparing metformin with placebo on women with PCOS.
This trial only randomised for dose of troglitazone, and did not have a placebo or no-treatment arm.
This trial did not compare metformin with placebo, no treatment or an ovulation induction agent.
Neither sequence generation nor allocation concealment were clearly defined in the study.
No reply from the author.
Gerli 2007
The results were previously published in Gerli 2003.
Glintborg
2006
Randomised trial in obese women with PCOS comparing pioglitazone 30mg with placebo.
The results were previously published in Glintborg 2005.
Glintborg
2008a
Glintborg
2008b
Guyatt 2004
Randomised trial in obese women with PCOS comparing troglitazone 150mg, 300mg, or 600mg with
placebo.
Hou 2000
Non-English trial in women with clomiphene-resistant PCOS, comparing metformin with the Chinese
herbal formula tiangui fang.
The results were previously published in Azziz 2001b.
The paper makes no mention of randomisation and has therefore been classified as a controlled clinical
trial. Ovulation was assessed by menstrual cyclicity and basal body temperature change but not by a
biochemical method.
This trial did not have a placebo or no-treatment arm, and the only significant result reported was a
reduction in testosterone and BMI in the tiangui fang arm compared with baseline.
Ibanez 2002
Randomised trial in lean, young women with anovulation, hyperinsulinaemia, and hyperandrogenaemia.
It had three arms: metformin only, flutamide only and metformin and flutamide together.
This trial was not included because it had no placebo arm, and the anti-androgen flutamide is not an
ovulation induction agent.
Khorram 2006 Randomised trial comparing combined clomiphene and metformin with clomiphene on ovulation in
women with PCOS.
Inadequate randomisation (picking a card out of a box), unclear allocation concealment and the study
was un-blind. Therefore, high risk of bias.
Kocak 2002
Randomised trial comparing combined clomiphene and metformin with clomiphene on ovulation in
clomifene resistance women with PCOS.
Inadequate randomisation and sequence generation (Sequential by order of admission. Admission
determined by day of menses. Allocation performed by nurse blinded to the study. Odd numbers
allocated metformin, even numbers allocated placebo.
Legro 2003
This is part of the trial published previously by Azziz 2001.
Mantzoros
1997
Randomised double-blind trial in women with PCOS comparing troglitazone 200mg and troglitazone
400mg daily.
This trial only randomised for dose of troglitazone, and did not have a placebo or no-treatment arm.
MorinRandomised trial in obese women with PCOS comparing metformin 500mg bd and 1g bd with
Papunen 2000 combined oral contraceptive (ethinyl oestradiol / cyproterone acetate).
This trial was not blinded and did not compare metformin with placebo, no treatment or an ovulation
induction agent.
Nestler 1996
A randomised patient blind trial comparing metformin with placebo on women with PCOS.
Inadequate sequence generation (pieces of paper listing "drug" or "placebo" were placed into a hat) and
unclear allocation concealment.
Nestler 1997
Partially randomised trial in lean women with PCOS comparing metformin 500mg tds with placebo.
The method of randomisation was initially by pulling pieces out of a hat, but then continued as an
observational study. The trial was initially single blind, with the patient blinded.
The published data included both randomised and non-randomised participants, and an analysis to
include only the randomised participants was not possible.
Palomba 2006 Randomised, double-blind, trial comparing clomiphene with metformin on ovarian vascularity in women
with PCOS.
Some of the participants have been included in the previous study (Palomba 2005).
Pasquali 2000 A randomised double blind study comparing metformin with placebo on women with PCOS.
Inadequate sequence generation (drug & placebo packaged and labelled according to subject number)
and unclear on allocation concealment.
Ramzy 2003
An open labelled randomised trial comparing metformin 500mg t.d.s with placebo 6 weeks prior to
clomiphene treatment. In addition, randomisation was performed using alternate number. These factors
introduced significant bias.
Refaie 2005
A randomised study comparing clomiphene/metformin with clomiphene/placebo.
Rouzi 2006
Randomised trial comparing clomiphene and metformin with clomiphene 1.5 g and rosiglitazone 4mg in
clomiphene resistant women with PCOS.
Sahin 2004
A randomised study comparing clomiphene/metformin with clomiphene alone.
Neither sequence generation nor allocation concealment were clear. No reply from the authors.
This trial did not compare metformin/clomiphene with clomiphene/placebo.
Neither sequence generation nor allocation concealment were clear. No reply from the authors.
Shobokshi
2003
The objective of this study was to compare the effects of combined rosiglitazone and clomiphene with
clomiphene monotherapy. Since placebo was not employed in the trial, both the clinician and
participants were not blinded. Therefore, bias may exist in this study.
The method of randomization and concealment were not clearly stated. We are currently still waiting for
a response from the author.
Características de los estudios en espera de evaluación [ordenados por ID del estudio]
Aigner 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Aroda 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Ben Ayed 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Cataldo 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Chaudhury 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Cheang 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Cho 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Costantino 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Glintborg 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Jensterle 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Kjotrod 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Korman 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Papaleo 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Papaleo 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Siebert 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Wei 2008
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Zain 2009
Methods
RCT
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]
PCOSMIC 2009
Trial name or
title
Polycystic ovary syndrome:metformin for infertility with clomiphene
Methods
A multicentre double-blind parallel randomised trial
Participants
Women with PCOS according to Rotterdam consensus criteria
Interventions
Women with BMI > 32kg/m2 are randomised to receive either metformin 500mg t.d.s. or placebo.
Women with BMI < or = 32 kg/m2 are randomised to receive either metformin 500mg t.d.s, clomifene
or metformin combined with clomifene.
Outcomes
live birth
Starting date
2003
Contact
information
Johnson N, University of Auckland Department of Obstetrics and Gynaecology, New Zealand. Email:
n.johnson @auckland.ac.nz
Notes
Table 1. Conversion Factors
Convert from
Convert to
Conversion factor
Cholesterol
mg/dl
mmol/L
0.026
Triglycerides
mg/dl
mmol/L
0.11
Insulin
pmol/L
mIU/L (=microIU/ml)
0.1667
Glucose
mg/dl
mmol/L
0.056
Progesterone
ng/ml
nmol/L
3.18
Testosterone
ng/dl
nmol/L
0.03467
Androstenedione
ng/dl
nmol/L
0.0349
Oestradiol
ng/dl
pmol/L
36.71
17-beta oestradiol
ng/dl
pmol/L
36.71
Dehydroepiandrosterone sulphate
microg/dl
micromol/L
0.02714
Sex hormone binding globulin
microg/dl
nmol/L
34.7
Standard deviation
Standard error
Standard deviation
Sqrt n
Confidence Intervals
Confidence Intervals
Standard error
(upper limit - lower limit) / 3.92
Table 2. Abbreviations Used
Abbreviation
Definition
BMI
Body mass index
CI
Confidence interval
CT
Computerised tomography scan
DHEAS
Dehydroepiandrosterone sulphate
FSH
Follicle stimulating hormone
GTT
Glucose tolerance test
HbA1C
Glycosylated haemoglobin
HDL
High density lipoprotein cholesterol
IGFBP-1
Insulin growth factor binding protein 1
LDL
Low density lipoprotein cholesterol
LH
Luteinising hormone
NIDDM
Non insulin dependent diabetes mellitus
NNT
Number needed to treat
PAI-1
Plasminogen activator inhibitor 1
PCOS
Polycystic ovary syndrome
RCT
Randomised controlled trial
rFSH
Recombinant follicle stimulating hormone
SD
Standard deviation
SE
Standard error of the mean
SHBG
Sex hormone binding globulin
VLDL
Very low density lipoprotein cholesterol
vs
Versus
MD
Weighted mean difference
FIGURAS
Figure 1
Methodological risk of bias graph: review authors' judgments about each methodological quality item presented as
percentages across all included studies.
Figure 2
Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included
study.
Figure 3
Funnel plot of comparison: 1 Metformin versus placebo or no treatment, outcome: 1.2 Clinical pregnancy rate.
Figure 4
Funnel plot of comparison: 1 Metformin versus placebo or no treatment, outcome: 1.3 Ovulation rate.
Figure 5
Funnel plot of comparison: 1 Metformin versus placebo or no treatment, outcome: 1.14 Fasting insulin (mIU/L).
Figure 6
Funnel plot of comparison: 1 Metformin versus placebo or no treatment, outcome: 1.15 Fasting glucose (mmol/L).
Figure 7
Funnel plot of comparison: 2 Metformin combined with ovulation induction agent versus ovulation induction agent alone,
outcome: 2.2 Clinical pregnancy rate.
Analysis 1.1
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 1 Live birth rate.
Analysis 1.2
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 2 Clinical pregnancy rate.
Analysis 1.3
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 3 Ovulation rate.
Analysis 1.4
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 4 Improved menstrual pattern.
Analysis 1.5
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 5 Miscarriage rate.
Analysis 1.6
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 6 Body Mass Index (kg/m2).
Analysis 1.7
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 7 Waist circumference (cm).
Analysis 1.8
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 8 Waist-hip ratio.
Analysis 1.9
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 9 Blood pressure - systolic (mm Hg).
Analysis 1.10
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 10 Blood pressure - diastolic (mm Hg).
Analysis 1.11
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 11 Serum testosterone (nmol/L).
Analysis 1.12
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 12 Serum sex hormone-binding globulin (nmol/L).
Analysis 1.13
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 13 Fasting insulin (mIU/L).
Analysis 1.14
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 14 Fasting glucose (mmol/L).
Analysis 1.15
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 15 Total cholesterol (mmol/l).
Analysis 1.16
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 16 HDL Cholesterol (mmol/L).
Analysis 1.17
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 17 Triglyceride levels (mmol/L).
Analysis 1.18
Comparison 1 Metformin versus placebo or no treatment, Outcome 18 Adverse events (gastrointestinal side effects).
Analysis 2.1
Comparison 2 Metformin combined with ovulation induction agent versus ovulation induction agent alone, Outcome 1 Live
birth rate.
Analysis 2.2
Comparison 2 Metformin combined with ovulation induction agent versus ovulation induction agent alone, Outcome 2 Clinical
pregnancy rate.
Analysis 2.3
Comparison 2 Metformin combined with ovulation induction agent versus ovulation induction agent alone, Outcome 3
Ovulation rate (grouped by sensitivity to clomiphene).
Analysis 2.4
Ovulation rate (grouped by BMI).
Analysis 2.5
Adverse events (miscarriage, multiple pregnancy, side effects).
Analysis 3.1
Comparison 3 Metformin versus clomiphene citrate, Outcome 1 Live birth.
Analysis 3.2
Comparison 3 Metformin versus clomiphene citrate, Outcome 2 Clinical pregnancy rate.
Analysis 3.3
Comparison 3 Metformin versus clomiphene citrate, Outcome 3 Ovulation rate.
Analysis 3.4
Comparison 3 Metformin versus clomiphene citrate, Outcome 4 Miscarrage rate.
Analysis 3.5
Comparison 3 Metformin versus clomiphene citrate, Outcome 5 Multiple pregnancy.
Analysis 4.1
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 1 Ovulation.
Analysis 4.2
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 2 Body Mass Index (kg/m2).
Analysis 4.3
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 3 Waist-hip ratio.
Analysis 4.4
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 4 Blood pressure - systolic (mm Hg).
Analysis 4.5
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 5 Blood pressure - Diastolic (mm Hg).
Analysis 4.6
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 6 Serum testosterone (nmol/L).
Analysis 4.7
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 7 Serum sex hormone-binding globulin (nmol/L).
Analysis 4.8
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 8 Fasting insulin (mIU/L).
Analysis 4.9
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 9 Fasting glucose (mmol/L).
Analysis 4.10
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 10 HDL Cholesterol (mmol/L).
Analysis 4.11
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 11 Cholesterol (mmol/L).
Analysis 4.12
Comparison 4 D-chiro-inositol versus placebo or no treatment, Outcome 12 Triglyceride levels (mmol/L).
Analysis 5.1
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 1 Ovulation rate.
Analysis 5.2
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 2 Improved menstrual pattern.
Analysis 5.3
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 3 Body Mass Index (kg/m2).
Analysis 5.4
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 4 Waist-hip ratio.
Analysis 5.5
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 5 Blood pressure-systolic (mm Hg).
Analysis 5.6
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 6 Blood pressure-diastolic (mm Hg).
Analysis 5.7
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 7 serum sex hormone-binding globulin (nmol/L).
Analysis 5.8
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 8 Fasting insulin (mIU/L).
Analysis 5.9
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 9 Fasting glucose (mmol/L).
Analysis 5.10
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 10 Cholesterol.
Analysis 5.11
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 11 HDL Cholesterol.
Analysis 5.12
Comparison 5 Rosiglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 12 Triglyceride levels.
Analysis 6.1
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 1 Improved menstrual pattern.
Analysis 6.2
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 2 Body Mass Index (kg/m2).
Analysis 6.3
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 3 Waist circumference.
Analysis 6.4
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 4 Waist-hip ratio.
Analysis 6.5
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 5 Serum testosterone (nmol/L).
Analysis 6.6
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 6 Serum sex hormone-binding globulin (nmol/L).
Analysis 6.7
Comparison 6 Pioglitazone versus placebo or no treatment, Outcome 7 Fasting insulin (mIU/L).
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

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