Terapia_oncologica-optiuni_bazate_pe_evidente

Transcription

Colecţia
ACADEMICA
45
Seria
medicină
Lucian Miron
Conferenţiar universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Ingrith Miron
Conferenţiar universitar, Disciplina de Pediatrie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Onco-hematologie pediatrică, Spitalul Clinic „Sf. Maria” Iaşi.
Cătălin Dănăilă
Şef de lucrări, Disciplina de Hematologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Mihai Marinca
Asistent universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic rezident, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Angela Dăscălescu
Asistent universitar, Disciplina de Hematologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic specialist, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Terapia oncologică. Opţiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)
© 2008, Institutul European Iaşi, pentru prezenta ediţie în limba română
www. euroinst.ro
INSTITUTUL EUROPEAN, editură academică recunoscută de Consiliul Naţional al
Cercetării Ştiinţifice din Învăţămîntul Superior
Iaşi, str. Lascăr Catargi nr. 43, 700107, C.P. 161
[email protected]
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
1111
. – Iaşi: Institutul European, 2008
Bibliogr.
ISBN 978-973-611-538-7
Reproducerea (parţială sau totală) a prezentei cărţi, fără acordul Editurii, constituie
infracţiune şi se pedepseşte în conformitate cu Legea nr. 8/1996.
Printed in ROMANIA
LUCIAN MIRON
(editor)
TERAPIA ONCOLOGICĂ
opţiuni bazate pe dovezi
Institutul European
2008
3
Familiilor, colegilor şi pacienţilor noştri, pentru
umanitatea, compasiunea şi curajul
cu care înfruntă fiecare zi.
Introducere
Motto:
„There is no evidence that «evidence-based» care is more effective
than the best judgment of a skilled and experienced physician.”
Barry Bennett Lowitz
Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală de sănătate, ce determină
circa 12.5% din toate decesele pretutindeni în lume, procent mai mare decât cel cauzat,
de HIV/SIDA, tuberculoză şi malarie la un loc. Către anul 2020 se estimează o incidenţă
de 15 milioane de cazuri noi de neoplazii în fiecare an, dintre care 70% în ţările în curs
de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puţin pregătite să facă faţă problemei dezvoltării
cancerului şi unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu 50% mai reduse decât cele
înregistrate în ţările dezvoltate.
Practica oncologiei continuă să fie un domeniu în evoluţie rapidă, volumul de
cunoştinţe crescând în ritm accelerat comparativ cu oricare altă disciplină medicală.
Modificările în înţelegerea fiziopatologiei, diagnosticului şi tratamentului cancerelor,
asociate cu descoperirea de noi medicaţii şi terapii, şi a indicaţiilor acestora, relevante
pentru practica oncologică, au schimbat dramatic orizontul posibilităţilor terapeutice,
constrângând medicii la o permanentă necesitate de informare. Progresul, totuşi, rămâne
întotdeauna mai redus decât l-ar dori pacienţii şi oncologii, deşi studiile clinice şi
translarea rezultatelor acestora în practica clinică oferă o speranţă realistă privind
controlul cancerului în decadele următoare. Acceptarea generală a necesităţii studiilor
clinice randomizate şi testării continue de noi medicaţii, noi strategii şi noi concepte
reflectă necesitatea de a diferenţia clar ipotezele de fapte, experienţa personală de
rezultatele experimentale, cazurile anecdotice de seriile de pacienţi, şi părerile de fapte.
Această separare reprezintă fundamentul medicinei bazate pe evidenţe, iar oncologia este una
dintre specialităţile medicale cu cea mai bogată tradiţie în practicarea acesteia. De fapt,
adoptarea rapidă a medicinii bazată pe dovezi atestă orientarea ştiinţifică a oncologiei.
Practicarea medicinei pe bază de evidenţe reprezintă un principiu central care
ajută la stabilirea strategiilor terapeutice, fiind totodată extrem de utilă pentru protejarea
pacienţilor de excesele medicinei anecdotice. Totuşi, oncologia bazată pe evidenţe nu
poate rezolva toate aspectele controversate ale managementului neoplaziilor, rezultat al
complexităţii situaţiilor clinice la care practica solicită răspuns.
Cunoaşterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu înseamnă
implicit şi a face faţă problemelor emoţionale şi de adaptare la boală a pacienţilor.
Modelul bolii, care include diagnosticul clinic, cel histologic, precum şi explicarea
mecanismului fiziopatologic, trebuie să se suprapună peste cel al suferinţei, care se
referă la percepţia afecţiunii de către bolnav.
Oncologii pot fi adesea criticaţi pentru că, dorind foarte mult să salveze viaţa
pacienţilor, recurg la tratamente costisitoare. În plus, programul medicului a devenit
încărcat, faptul având repercusiuni asupra relaţiei doctor-pacient. De aici, necesitatea
unui acces rapid la informaţiile cu caracter decizional, prin intermediul ghidurilor
terapeutice. Ca urmare a acestor concepte rezultă două priorităţi: necesitatea unor
programe educative şi necesitatea unor ghiduri practice, ambele ajutând oncologul să
decidă în practica clinică zilnică şi să susţină negocierile cu ordonatorii de credite,
managerii de spital şi casele de asigurări.
Utilizarea ghidurilor practice în oncologie, în scopul orientării deciziei
terapeutice, este foarte importantă pentru calitatea îngrijirii pacienţilor şi reducerea
erorilor medicale, promovând de asemenea dezvoltarea oncologiei şi alegerea unor
standarde actuale de practică medicală în Uniunea Europeană, la pacienţii cu cancer.
Din aceste perspective, acest nou volum oferă o cale de abordare accesibilă
către un domeniu vast de informaţii – literatura oncologică. Intenţia noastră este ca
această lucrare să devină un instrument util în ameliorarea practicii oncologice zilnice, să
răspundă provocărilor datelor foarte recente din literatură, punând la dispoziţia colegilor
informaţii accesibile, care reflectă progresele, complexitatea şi limitele oncologiei ca
ştiinţă dinamică, ce tinde să conserve tot mai puţin din trecutul dogmatic.
Majoritatea capitolelor cărţii sunt împărţite în secţiunile: tumori solide,
hemopatii maligne, malignităţi pediatrice, noţiuni de practică oncologică. Se încearcă
cuprinderea localizărilor specifice neoplazice, terapiilor acestora, urgenţelor oncologice
şi tratamentului simptomatic. Capitolele se concentrează asupra ultimelor noutăţi
privind abordul multidisciplinar ale cancerului. Acolo unde au fost disponibile, au fost
incluse recomandările ghidurilor clinice de referinţă în oncologie (ESMO, ASCO,
NCCN); în caz contrar, s-a căutat cea mai bună opţiune bazată pe rezultatele studiilor
publicate în literatură.
Lucrarea de faţă încearcă să ilustreze cât mai bine posibil problemele clinice şi
de management ale cancerelor, în toată complexitatea, incertitudinea şi progresele care
caracterizează oncologia ca ştiinţă medicală modernă. Pe de altă parte, ne exprimăm
speranţa ca acest volum să devină şi o provocare pentru consultarea altor surse de
informare, mai complete.
Iaşi, decembrie 2007
Autorii
Cuprins
Secţiunea I. Principii de tratament şi strategie terapeutică (L.Miron)
Tratamente loco-regionale ............................................................................................. 14
Tratamente sistemice ..................................................................................................... 18
Alegerea tratamentului oncologic.................................................................................. 25
Evaluarea eficacităţii terapiei......................................................................................... 30
Secţiunea II. Cancerele pielii (L. Miron)
Neoplaziile cutanate non-melanice................................................................................ 35
Melanomul malign......................................................................................................... 43
Carcinomul celulelor Merkel ......................................................................................... 60
Mycosis fungoides. Sindromul Sézary .......................................................................... 62
Secţiunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)
Neoplaziile endocrine multiple...................................................................................... 65
Cancerul tiroidian .......................................................................................................... 67
Cancerul paratiroidian ................................................................................................... 74
Cancerul de corticosuprarenală...................................................................................... 77
Feocromocitomul........................................................................................................... 81
Cancerele pancreasului endocrin ................................................................................... 84
Tumorile carcinoide....................................................................................................... 89
Secţiunea IV. Cancerele capului şi gâtului (L. Miron)
Aspecte generale............................................................................................................ 94
Cancerele cavităţii orale .............................................................................................. 105
Cancerele orofaringelui ............................................................................................... 109
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical ........................................................... 112
Cancerele cavităţii nazale şi sinusurilor feţei............................................................... 114
Cancerul de nazofaringe .............................................................................................. 115
Cancerul de laringe...................................................................................................... 121
Cancerele glandelor salivare........................................................................................ 126
Alte tumori ale sferei ORL .......................................................................................... 128
Secţiunea V. Cancerele toracice (L. Miron)
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular.............................................................. 132
Cancerul bronho-pulmonar microcelular..................................................................... 147
Mezoteliomul pleural................................................................................................... 156
Cancerul timusului....................................................................................................... 163
Secţiunea VI. Cancerele digestive (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul esofagian ...................................................................................................... 169
Cancerul gastric ........................................................................................................... 182
Cancerele intestinului subţire....................................................................................... 196
Tumorile gastro-intestinale stromale ........................................................................... 201
Cancerul colo-rectal..................................................................................................... 212
Cancerul anal ............................................................................................................... 232
Cancerul hepatic .......................................................................................................... 238
Cancerul veziculei biliare ............................................................................................ 250
Cancerul căilor biliare (colangiocarcinomul) .............................................................. 254
Cancerul pancreasului exocrin..................................................................................... 260
Secţiunea VII. Cancerul mamar (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul mamar la femei............................................................................................. 273
Cancerul mamar la bărbaţi........................................................................................... 308
Secţiunea VIII. Cancerele ginecologice (L. Miron)
Cancerul vulvar............................................................................................................ 313
Cancerul vaginal .......................................................................................................... 321
Cancerul de col uterin.................................................................................................. 326
Cancerul de corp uterin................................................................................................ 339
Cancerul de trompă uterină.......................................................................................... 351
Cancerul ovarian.......................................................................................................... 353
Boala trofoblastică gestaţională ................................................................................... 370
Secţiunea IX. Cancerele uro-genitale (M. Marinca, L. Miron)
Cancerul renal.............................................................................................................. 380
Cancerul de vezică urinară........................................................................................... 393
Cancerele căilor urinare superioare ............................................................................. 404
Cancerul penisului ....................................................................................................... 409
Cancerul de prostată .................................................................................................... 414
Cancerul de testicul...................................................................................................... 431
Secţiunea X. Cancerele musculo-scheletice (L. Miron)
Sarcoamele de părţi moi .............................................................................................. 448
Osteosarcoamele.......................................................................................................... 462
Sarcomul Ewing .......................................................................................................... 471
Condrosarcomul........................................................................................................... 477
Secţiunea XI. Alte cancere (L. Miron, I. Miron)
Tumorile sistemului nervos central.............................................................................. 478
Cancerele cu punct de plecare neprecizat .................................................................... 502
Metastazele osoase ...................................................................................................... 511
Metastazele viscerale ................................................................................................... 522
Cancerele pacientului imunodeficient.......................................................................... 527
Secţiunea XII. Hemopatii maligne (C. Dănăilă, A. Dăscălescu)
Leucemiile acute.......................................................................................................... 539
Leucemia mieloidă cronică.......................................................................................... 565
Leucemia limfatică cronică.......................................................................................... 581
Boala Hodgkin............................................................................................................. 599
Limfoamele maligne non-hodgkiniene........................................................................ 617
Sindroame mieloproliferative ...................................................................................... 651
Gammapatii monoclonale............................................................................................ 666
Sindroame mielodisplazice.......................................................................................... 712
Secţiunea XIII. Cancerele pediatrice (I. Miron)
Leucemiile acute ale copilului ..................................................................................... 735
Boala Hodgkin a copilului ........................................................................................... 745
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului ......................................................... 751
Tumorile sistemului nervos central la copil................................................................. 759
Neuroblastomul ........................................................................................................... 769
Retinoblastomul........................................................................................................... 774
Nefroblastomul ............................................................................................................ 780
Hepatoblastomul şi alte tumori hepatice...................................................................... 786
Rabdomiosarcomul şi alte sarcoame de părţi moi ....................................................... 791
Secţiunea XIV. Terapia suportivă şi simptomatică (M. Marinca, I. Miron, L. Miron,
C. Dănăilă)
Durerea în cancer......................................................................................................... 799
Emeza în cancer........................................................................................................... 811
Mielosupresia la pacientul cu cancer ........................................................................... 822
Complicaţii infecţioase la pacientul cu cancer............................................................. 838
Nutriţia pacienţilor cu cancer....................................................................................... 862
Urgenţe oncologice...................................................................................................... 875
Tulburările psihologice şi psihiatrice la pacienţii cu cancer ........................................ 904
Starea terminală ........................................................................................................... 915
I. PRINCIPII DE TRATAMENT
ŞI STRATEGIE TERAPEUTICĂ ÎN CANCER
Lucian Miron
Cancerul este un termen generic, care reuneşte o varietate extrem de largă de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
În general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creşterea anarhică,
necontrolată, monoclonală a unui anumit tip de celule, ce invadează şi distrug ţesuturile
din jur şi capătă proprietatea de a coloniza alte organe şi ţesuturi, la distanţă de tumora
primară [1].
Cancerul devine o boală poligenică, în care progresia tumorală este rezultatul unor
combinaţii infinite şi continue de alterări genetice şi epigenetice în cadrul unui proces
de selecţie darwiniană, cu instalarea fenotipului malign. Aceste alterări genetice
afectează cele şase elemente caracteristice ale cancerului, definite de către Hanahan şi
Weinberg [2]:
• independenţa faţă de semnalele inhibitorii ale creşterii şi diferenţierii;
• capacitatea de proliferare necontrolată;
• sustragerea de sub controlul apoptozei;
• capacitatea de invazie;
• angiogeneza;
• metastazarea.
Fiecare din aceste trăsături se dovedeşte o ţintă eficientă şi necesară pentru diagnostic şi
terapia cancerului.
Inhibiţia multiplicării celulare – şi interceptarea creşterii tumorale – poate fi realizată la
nivele diferite, cum ar fi [3]:
• sinteza şi funcţia macromoleculară;
• organizarea citoplasmatică şi semnalele de transducţie;
• activitatea membranară;
• expresia receptorilor de suprafaţă şi funcţia acestora;
• micromediul de creştere a celulelor maligne.
În funcţie de extensia bolii, celor două categorii majore (boala localizată/extinsă locoregional şi boala metastatică) li se adresează tratamente:
• loco-regionale
− chirurgia;
− radioterapia.
• sistemice:
−
−
−
−
chimioterapia;
hormonoterapia;
agenţii biologici;
terapia genică.
Aceste modalităţi terapeutice trebuie integrate, în cadrul unui plan de tratament
multimodal, astfel încât să asigure îngrijirea optimă a fiecărui pacient în parte, utilizând
într-un mod cât mai eficient şi raţional resursele disponibile.
13
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente loco-regionale
Tratamentele loco-regionale sunt deosebit de eficiente în controlul local al evoluţiei
bolii neoplazice, jucând un rol cheie în prelungirea supravieţuirii, sau chiar în eventuala
vindecare a acesteia.
CHIRURGIA
Chirurgia reprezintă cel mai vechi tratament al cancerelor şi, până recent, singurul care
asigura vindecarea la unii pacienţi cu cancer. Actual, această modalitate îşi menţine
locul de cel mai important tratament loco-regional al cancerelor, continuând să ofere
singura speranţă de vindecare pentru majoritatea pacienţilor cu tumori solide maligne.
De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la pacienţii cu boală
malignă avansată. Chirurgia rămâne tratamentul de elecţie în cancerele pentru care nu
există alternative mai eficace şi mai sigure. Se apreciază că la > 90% dintre pacienţii cu
cancer se efectuează diverse tipuri de proceduri chirurgicale în scop diagnostic,
terapeutic sau pentru paliaţia bolii şi îngrijirea complicaţiilor acesteia [4].
Intervenţia chirurgicală este actual integrată în asociaţii cu alte forme de tratament.
Terapia multimodală a condus la posibilitatea alegerii unor tratamente mai conservatorii
(mai puţine intervenţii radicale extinse) pentru unele neoplazii (ex. cancerul mamar).
Există o tendinţă de a apela la intervenţii agresive majore pentru unele cancere avansate,
sau de a practica intervenţii conservatorii în stadiile iniţiale. De exemplu, rezecţiile
complexe de pancreas şi ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorită
progreselor tehnologiei şi creşterii tehnicităţii actului chirurgical oncologic.
Chirurgia oncologică reprezintă aplicarea principiilor chirurgicale derivate din
adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situaţiile particulare survenite în
tratamentul pacienţilor cu cancer. Diversele intervenţii chirurgicale joacă un rol
important în tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic şi terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca în totalitate tumora, maximalizând
pe cât posibil conservarea funcţiei (şi formei) organului. Aceasta implică extirparea
tumorii (cu margini în ţesut sănătos) şi a ganglionilor limfatici regionali, oferind şansele
cele mai mari de vindecare şi informaţii histologice precise (pentru prognostic) [5].
Obiectivele chirurgiei
• tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă – rol profilactic;
• stabilirea diagnosticului de certitudine şi tipului histologic al tumorii – rol diagnostic;
• determinarea extensiei reale a bolii – rol în stadializare;
• tratamentul major al tumorilor maligne – rol terapeutic:
−
−
−
−
−
−
curativ: intenţia de radicalitate oncologică, în boala localizată / extinsă loco-regional;
citoreductiv: optimizarea rezultatelor chimio- şi/sau radioterapiei, în formele avansate;
paliativ: combaterea unor simptome grave / potenţial fatale, în boala avansată/metastatică;
tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
intenţia de control (second look), evaluare sau screening terapeutic;
reconstrucţia defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv, caz în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza
acută a bolii maligne pentru realizarea unei intervenţii chirurgicale ulterioare [6].
14
RADIOTERAPIA
Radioterapia (RT) este o specialitate clinică al cărei scop este distrugerea totală sau
parţială a unei tumori maligne cu ajutorul radiaţiilor. Principiul de bază al RT este acela
de a administra o doză tumoricidă de radiaţii într-un volum-ţintă cât mai bine precizat,
pentru a proteja ţesuturile normale adiacente tumorii.
Prin radiaţie se înţelege producerea şi propagarea prin spaţiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaţiile ionizante sunt acele radiaţii
care sunt capabile să producă ioni la trecerea printr-un mediu.
Primul tip de radiaţii aplicat în practica clinică (mai întâi în diagnostic şi apoi în
tratament) au fost radiaţiile X. W. Röntgen (1845-1923) anunţa în 1895 descoperirea
unui nou tip de radiaţii ce permitea „fotografierea invizibilului”; la doar câteva luni
după aceasta, E. Grubbe a propus folosirea radiaţiilor Röntgen în tratamentul cancerului,
şi a iradiat o pacientă cu cancer mamar recidivat. RT a fost, astfel, cea de-a doua metodă
de tratament a tumorilor maligne, după chirurgie.
Rezultatele RT în primele sale decade de dezvoltare au fost modeste şi marcate de
numeroase efecte secundare severe, în special cutanate (dermatite, dispariţia pilozităţii).
Ameliorarea rezultatelor şi diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge (1920) şi mai ales după apariţia instalaţiilor de RT de
mare energie – aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare (1950). Potenţialul deplin
al RT a fost atins ulterior, odată cu progresele rapide în tehnicile de iradiere, fracţionare
şi calculul dozei în volumele tumorale ţintă. Astăzi, RT se aplică în peste 50% din
totalitatea cancerelor ca parte componentă a tratamentului multimodal, contribuind la
vindecarea a 40-50% din pacienţii cu cancer [7].
Noţiuni de fizică a radiaţiilor
Radiaţiile X şi γ fac parte din spectrul electromagnetic al radiaţiilor, alături de undele
radio, infraroşii şi ultraviolete. Radiaţiile electro-magnetice pot fi imaginate ca mici
„pachete” de energie numite fotoni. În urma impactului unui fascicul de radiaţie cu un
ţesut, energia fotonilor este cedată acestuia, producându-se ejecţia electronilor orbitali
din atomi, ceea ce determină formarea de ioni, de unde şi termenul de radiaţii ionizante.
Aceşti ioni (cel mai frecvent radicali liberi de O2) sunt compuşi instabili, toxici, capabili
să producă distrucţii la nivelul unor structuri vitale şi moarte celulară.
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se apreciază prin
calculul dozei absorbite (cantitatea de energie raportată la unitatea de masă). În prezent,
unitatea de măsură utilizată pentru doza de radiaţii este Gray-ul (1 Gy = 1 J/kg).
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de către medicul
radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi sunt:
• Tipul şi grading-ul histologic: teoretic, cu cât tumora este mai nediferenţiată, cu atât
este mai radiosensibilă (şi cu atât doza utilă va fi mai scăzută), şi invers;
• Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile
infiltrative sau ulcerate;
• Volumul tumoral: cu cât o tumoră este mai voluminoasă, cu atât doza tumoricidă
necesară este mai crescută;
• Organele critice: prezenţa unor organe extrem de sensibile la acţiunea radiaţiilor
(cristalin, măduva spinării etc.) în apropierea tumorii limitează dozele aplicate [8].
15
Elemente de radiobiologie
Organismul uman prezintă un conţinut bogat de apă, energia absorbită conducând la
producerea unor reacţii în lanţ finalizate prin apariţia unor radicali liberi şi intermediari
multiplu-reactivi ai apei, care lezează numeroase componente celulare (proteine, lipide,
ARN, ADN). Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt cele mai importante şi critice
leziuni induse de radiaţiile ionizante, care, dacă nu sunt corect şi prompt reparate,
conduc la moartea celulei. Prin acţiunea radiaţiilor sunt perturbate funcţii celulare
importante precum apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor.
Efectele clinice ale RT apar la finalul unui proces multistadial, complex, care poate fi
împărţit (didactic) în 3 etape:
• etapa fizică (10–16 sec) – fenomene de ionizare;
• etapa fizico-chimică (10–12 sec) – cuprinde 2 mecanisme distincte de acţiune:
− direct – rupturi simple sau duble ale lanţurilor ADN,
− indirect – formarea radicalilor liberi de oxigen.
• etapa biologică – are 3 componente:
− subetapa biochimică (10–6–10 sec) – reacţii de oxido-reducere,
− subetapa celulară (4-14 zile) – modificări genetice şi fenomene de moarte celulară,
− subetapa tisulară şi organică (4-30 zile) – modificări vizibile clinic.
Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în ciclul de
diviziune. Din acest motiv, RT este mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă,
de dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi mai activă asupra ţesuturilor normale cu
rată crescută de multiplicare (piele, mucoasă digestivă, folicul pilos) [9].
Clasificarea metodelor radioterapeutice
• Radioterapia externă:
− radioterapie superficială – energie mică (50-150 keV),
− radioterapie convenţională – energie medie (150-500 keV),
− radioterapie de mare energie:
telegammaterapie (cobalt-60 [60Co], cesiu-137 [137Cs]) – radiaţii γ (1.17-1.20 MeV),
accelerator liniar – radiaţii X (4-40 MeV) sau fascicule de electroni (6-20 MeV),
ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu [He] etc.).
• Brahiterapia:
− de contact – endocavitară (cervix), endoluminală (bronhii), intraluminală (intravasculară);
− interstiţială – implantarea de surse radioactive în ţesuturi.
• Radioterapia metabolică:
− injectare I.V. de radionuclizi legaţi de o moleculă cu fixare preponderentă în ţesutul-ţintă.
► Radioterapia externă (RTE)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o
distanţă oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic, RTE poate fi:
• curativă – urmăreşte vindecarea pacientului prin aplicarea unei doze de radiaţie
corespunzătoare. Se poate aplica singură sau concomitent cu chimioterapia;
• adjuvantă – aplicată înainte sau după o intervenţie chirurgicală radicală în scopul de
a îmbunătăţi rezultatele acesteia;
• paliativă – nu urmăreşte vindecarea sau creşterea supravieţuirii, ci ameliorarea
calităţii vieţii, prin combaterea principalelor simptome ale evoluţiei bolii.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la
care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joasă
(50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt folosite, împreună cu fasciculele de
16
electroni, în cazul tumorilor localizate superficial, deoarece cea mai mare parte a
energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este
acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa radiaţiei X este mai mare,
iar doza absorbită la nivelul pielii este mai mică [10].
► Brahiterapia (curieterapia)
Constă în utilizarea în scop curativ a unor surse radioactive, fie introduse direct în
ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială), fie plasate în contact cu tumora (curieterapia de
contact). În funcţie de debitul dozei, se poate clasifica în brahiterapie high-dose rate
(HDR) şi low-dose rate (LDR).
Sursele utilizate sunt materiale radioactive (izotopi) care emit în ţesutul din jur (prin
dezintegrare) radiaţii γ cu energii cuprinse 0.66-1.07 MeV. Brahiterapia se poate aplica
ca metodă unică sau asociată cu RTE [11,12].
► Radioterapia cu izotopi (metabolică)
Utilizează izotopi administraţi sistemic pentru iradierea tumorilor care prezintă afinitate
de fixare selectivă a acestora. Dezintegrarea subsecventă a izotopilor şi eliberarea de
radiaţii determină efectele clinice şi terapeutice urmărite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ: administrarea I.V. de stronţiu89 (89Sr) pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, administrarea
orală de iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi hipertiroidii, sau utilizarea
de fosfor-32 (32P) pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative [13].
17
Tratamente sistemice
Unele neoplazii (cum ar fi leucemiile şi limfoamele) se prezintă ca boli generalizate de
la debut, iar numeroase tumori solide prezintă caracteristici biologice de agresivitate
înaltă şi metastazează înainte de a fi diagnosticate, neputând fi controlate prin terapiile
locale. Pentru pacienţii din categoria de risc crescut este necesară administrarea unei
terapii sistemice, înainte sau după un eventual tratament local radical [14].
Mijloacele de tratament sistemic actuale includ citostaticele citotoxice, agenţii
hormonali, modificatorii biologici ai răspunsului imun sau terapiile pe ţinte moleculare
ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întreg organismul.
CHIMIOTERAPIA
Termenul clasic utilizat pentru a defini tratamentul cancerelor cu agenţi citostatici sau
citotoxici este chimioterapia (CHT).
Iniţial, CHT a fost terapia de elecţie a metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu
agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să
invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda.
Medicaţia citostatică clasică cuprinde acei compuşi care, administraţi la animalele de
experienţă sau la om, posedă capacitatea de a bloca proliferarea celulară tumorală.
Descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare excepţii, sub semnul empirismului,
erorilor şi lipsei studiilor dedicate. Odată cu creşterea rapidă a volumului informaţiilor
despre biologia celulară şi factorii care controlează creşterea celulară, s-a deschis însă
perspectiva descoperirii unor căi selective şi specifice de control al proliferării maligne.
Chimioterapia cancerului, ca şi cea a bolilor infecţioase, se bazează pe principiul
toxicităţii selective, după care un agent antitumoral este definit ca substanţă citotoxică
care distruge selectiv celulele tumorale, fără a le afecta pe cele normale. Majoritatea
citostaticelor îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi creşterii tumorale, dar
şi a ţesuturilor normale – de aici efectele toxice asupra tuturor celulelor cu rată rapidă de
diviziune (măduva osoasă, celulele germinale, foliculul pilos, celulele mucoaselor) [15].
Chimioterapia reprezintă una dintre modalitățile majore de tratament sistemic al cancerului, al cărei scop principal este distrugerea tuturor celulelor maligne, fără a afecta excesiv celulele normale sau a perturba procesele celulare normale [16]. Agenţii chimioterapici citotoxici reprezintă o medicaţie intens agresivă, grevată de
numeroase efecte secundare. Ţesuturile normale în diviziune sunt particular vulnerabile,
în timp ce alte forme de toxicitate survin fără relaţie cu creşterea celulară şi sunt
specifice agentului citostatic. Efectele secundare se pot subîmpărţi în acute, subacute şi
cronice. Cunoaşterea acestora este obligatorie, şi tratarea lor trebuie precedată de o
evaluare metodică a fiecărui pacient. Înaintea începerii tratamentului este necesară
evaluarea factorilor de risc, care să permită individualizarea unui program terapeutic
adaptat în funcţie de stadiul bolii.
Administrarea medicaţiei citotoxice de către un personal fără experienţă poate conduce
la compromiterea efectului benefic al chimioterapiei şi refuzul pacientului de a mai
urma acest tratament, care poate reprezenta cea mai bună şansă a sa!
Înţelegerea conceptelor de bază ale CHT este necesară pentru personalul medical care
manevrează aceste medicamente [17].
18
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate în diviziune parcurg mai multe faze, care se regăsesc atât în ţesuturile
normale cât şi în cele maligne.
Agenţii chimioterapici acţionează în general asupra uneia dintre fazele ciclului celular
(G1, S, G0 şi M). Efectele antineoplazice ale CHT se datorează în principal faptului că
tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât ţesuturile normale, şi prezintă o
fracţie mai mare de celule aflate în ciclul celular reproductiv decât acestea. Într-adevăr,
o tumoră creşte în fazele definite de modelul Gompertz:
• faza lentă: pierderi celulare crescute, necroză;
• faza exponenţială: creştere foarte rapidă, accelerată;
• faza de platou: creştere încetinită.
În general, agenţii chimioterapici sunt mult mai eficace în fazele proliferative ale
ciclului celular, şi în special în timpul fazei de creştere exponenţială [18].
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a-şi dubla
volumul. Cinetica tumorală variază în funcţie de histologie: tumori embrionare - 30 zile,
sarcoame - 40 zile, cancere epidermoide - 60 zile, adenocarcinoame - 80-90 zile.
Metastazele prezintă un timp de dedublare de 2 ori mai crescut decât tumora primitivă.
Acţiunea chimioterapicelor asupra tumorilor se desfăşoară conform legilor lui Skipper
care, deşi aplicabile numai parţial tumorilor solide maligne, au impus o serie de
principii practice valoroase:
− agenţii citotoxici acţionează conform principiului „cineticii de ordinul unu”, adică o doză de
citostatic administrată va distruge un procent constant de celule tumorale şi nu un anumit
număr absolut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodată de 100%.
− cu cât timpul de dedublare a unei tumori la începutul tratamentului este mai scurt, cu atât
răspunsul la CHT este mai bun;
− timpul de dedublare a unei tumori creşte odată cu creşterea masei tumorale, deci eficacitatea
CHT va scădea direct proporţional cu creşterea volumului tumoral;
− citostaticele fazo-dependente sunt mai active în tumorile cu ritm rapid de creştere;
− răspunsul la tratament este direct proporţional cu numărul de celule aflate în fazele
proliferative ale ciclului celular;
− citostaticele manifestă selectivitate pentru celulele tumorale, în măsura în care tumora
posedă o fracţie mai mare de celule aflate în diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea
tumorilor maligne la citostatice şi selectivitatea lor depinde de caracteristicile de creştere a
ţesutului tumoral;
− eşecul acţiunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalării rezistenţei biochimice;
− există o relaţie invers proporţională între numărul de celule tumorale şi posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin CHT;
− selecţia unui citostatic eficace implică identificarea de agenţi cu efect puternic inhibitor
asupra creşterii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale [17].
Asocierea chimioterapicelor
Pe baza cunoştinţelor despre cinetica celulară, au fost elaborate principiile moderne ale
asocierii chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie să îndeplinească trei importante
obiective, ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie:
• efect tumoricid maxim (cu toxicitate minimă pentru gazdă) pentru fiecare citostatic
din asociere;
• spectru de acţiune care include şi subpopulaţiile chimiorezistente dintr-o tumoră;
• prevenirea sau întârzierea apariţiei unor noi clone celulare rezistente la citostatic.
19
Alegerea unui protocol de polichimioterapie este condusă de următoarele principii:
• se aleg cei mai activi agenţi în monochimioterapie, de preferinţă acele citostatice ce
induc remisiunea completă;
• se aleg citostatice cu mecanisme diferite de acţiune, pentru a obţine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii;
• se vor asocia, pe cât posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezistenţă, pentru a
minimaliza instalarea rezistenţei încrucişate;
• se aleg citostatice cu profiluri de toxicitate diferite, pentru a permite asocierea în
doze optime sau aproape optime ale fiecărui citostatic;
• citostaticele trebuie administrate în doze şi scheme optime, la intervalele optime de
timp (intervalele dintre cicluri vor fi cât mai scurte posibil, dar fără a determina
toxicitate asupra ţesuturilor sensibile) [16].
Aplicaţiile clinice ale chimioterapiei
După 50 de ani de dezvoltare terapeutică, citostaticele şi-au demonstrat utilitatea prin:
• capacitatea de a vindeca singure un număr de cancere: leucemiile acute, limfoamele
maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei ORL (la adult),
tumorile cu celule germinale etc.;
• capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, în asociaţie cu radioterapia şi
chirurgia, în stadii precoce de boală (cancere de sân, ovar, osteosarcoame);
• capacitatea de a creşte speranţa de viaţă a pacienţilor cu tumori maligne în stadii
avansate (cancere de pulmon, sferă ORL).
În consecinţă, scopul administrării CHT poate fi unul din următoarele:
• curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau în asociaţie cu
alte modalităţi terapeutice;
• de control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizată
pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea
unor noi probleme evolutive şi simptome);
• paliativ: atunci când nici vindecarea, nici controlul malignităţii nu sunt posibile, CHT
poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi,
posibil, pentru creşterea calităţii vieţii sau obţinerea unui beneficiu clinic
(ameliorarea statusului de performanţă, dispariţia/diminuarea durerilor şi/sau altor
simptome, creşterea ponderală).
Chimioterapia recunoaşte în prezent următoarele forme clinice:
• Primară, de inducţie – pentru tratamentul bolii avansate sau pentru cancerele pentru
care nu există un alt abord terapeutic eficace;
• Neoadjuvantă – pentru boala localizată care ar putea fi abordată iniţial prin forme de
terapie loco-regională (chirurgia, radioterapia, sau ambele), dar acestea nu vor fi
complet eficace;
• Adjuvantă – asociată tratamentelor loco-regionale cu scop radical (curativ), pentru
combaterea apariţiei micrometastazelor;
• Instilarea directă în sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau regiuni ale
organismului afectate direct de cancer.
20
Indicaţii
• vindecarea anumitor neoplazii (Tabel 1);
• paliaţia unor simptome la pacienţii cu cancer diseminat, când beneficiile potenţiale
depăşesc efectele nefavorabile ale tratamentului;
• tratamentul pacientului asimptomatic în următoarele circumstanţe:
− cancere agresive şi tratabile (ex. leucemie acută, cancer bronho-pulmonar cu celule mici);
− tratament dovedit a scădea rata de recidivă şi a creşte intervalul liber de boală sau
supravieţuirea generală (ex. cancere de colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II,
sarcoame osteogene);
− pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie în locul uneia mutilante (ex. cancere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame) [18].
Contraindicaţii absolute
• neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu intenţie de radicalitate
sau radioterapie curativă;
• gravide (CHT se prescrie numai după întreruperea sarcinii sau, în cazuri speciale,
după primul trimestru de sarcină);
• funcţie hematologică alterată;
• insuficienţă medulară recentă;
• denutriţie / caşexie;
• comă;
• boli neoplazice în stadiul terminal.
Contraindicaţii relative
• grade severe de insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se
administrează in funcţie de valoarea constantelor biologice);
• coagulopatii;
• infecţii severe;
• tulburări psihice asociate;
• chimiorezistenţa tumorii;
• afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară
poate fi agravată de administrarea bleomicinei);
• copii de vârste <3 luni;
• vârstnici >75 de ani;
• persoane debilitate, indiferent de vârstă;
• pacienţi necooperanţi;
• depresie psihică;
• status de performanţă depreciat (ECOG <2, IK <70%);
• anemie (Hb <8g%);
• leucopenie (GA <3000/mm3);
• trombopenie (Tr <150.000/mm3);
• hiponatremie sau alte tulburări hidro-electrolitice şi metabolice severe.
Aceste contraindicaţii impun adaptarea dozelor, înlocuirea unor citostatice cu altele sau
întreruperea temporară/definitivă a tratamentului [19].
21
TABEL 1-1. Eficacitatea globală a chimioterapiei citotoxice în diverse cancere
I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin CHT citotoxică
Leucemie limfoblastică acută
Tumori germinale testiculare
Leucemie mieloblastică acută
Tumoră Wilms
Leucemie mieloidă cronică
Rabdomiosarcom embrionar
Leucemie limfatică cronică
Sarcom Ewing
Boală Hodgkin
Carcinom pulmonar microcelular (boală limitată)
Choriocarcinom
II. Neoplazii în care tratamentul multidisciplinar intensiv incluzând CHT (+/- RT) este
susceptibil să amelioreze supravieţuirea fără boală, şi adesea şi supravieţuirea generală
Tumoră Wilms
Limfoame cu grad crescut de malignitate
Rabdomiosarcom embrionar
Neoplazii testiculare
Sarcom Ewing
Carcinomul colo-rectal
Osteosarcom
Carcinom anal
Meduloblastom
Carcinomul esofagian
Neuroblastom
Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Boala Hodgkin
Unele cancere ORL
Carcinom de col uterin
III. Neoplazii în care CHT primară este în măsură să scadă numărul intervenţiilor
chirurgicale mutilante în faza local avansată
Carcinom mamar
Carcinom laringian
Osteosarcom
Carcinom de vezică urinară
Sarcom de părţi moi
Carcinom anal
Carcinom esofagian
„Cele 10 principii” ale chimioterapiei
1. Existenţa unei echipe specializate
Tratamentul citostatic corect necesită prezenţa unei echipe multidisciplinare specializate, pacienţii
urmând a fi trataţi numai după investigarea completă şi doar dacă există accesul total la serviciile
clinice şi de laborator.
2. Existenţa unei responsabilităţi definite
Chimioterapia citotoxică trebuie prescrisă, preparată şi administrată de medici, personal mediu şi
farmacişti specializaţi; toate aspectele tratamentului trebuie să fie subiectul unor proceduri şi
standarde controlate de medicii seniori.
3. Existenţa unor protocoale scrise
Prescrierea terapiei (standard sau în contextul trialurilor clinice) trebuie bazată pe protocoalele
vizate de medicii seniori; copiile protocoalelor trebuie să fie accesibile întregului corp medical,
prescrierea unor tratamente în afara lor trebuind autorizată de medici seniori cu mare experienţă.
4. Prescripţii clare
Prescripţiile trebuie să fie clare, detaliate şi trebuie să specifice:
− data începerii tratamentului;
− identitatea pacientului;
− numele şi dozele medicamentelor administrate;
− schemele de administrare;
− momentul, frecvenţa şi/sau durata administrării.
22
5. Existenţa unui personal de laborator specializat
Dozele de chimioterapie trebuie să fie preparate de un personal specializat, preferabil în farmacia
spitalului, şi trebuie să specifice:
− data preparării şi momentul expirării;
− identitatea pacientului;
− numele medicamentului, numele şi volumul diluţiei;
− doza şi modul de administrare.
6. Existenţa unui personal antrenat în administrarea medicaţiei
Medicii şi personalul mediu trebuie să fie familiarizaţi cu agenţii chimioterapici, dozele şi
schemele de administrare.
7. Evaluarea pacienţilor la debutul tratamentului
Valorile hematologice şi biochimice trebuie verificate înaintea începerii CHT şi, împreună cu
evaluarea toleranţei pacientului la terapia prescrisă, trebuie să reprezinte baza eventualelor
modificări ale tratamentului.
8. Informarea pacienţilor asupra tratamentului
Pacienţii trebuie să fie informaţi adecvat, în scris şi verbal, pentru a aprecia în mod real beneficiile
şi riscurile CHT.
9. Instrucţiuni clare pentru aparţinători
Pacienţii şi rudele lor trebuie instruiţi asupra administrării CHT orale şi a altor medicamente
(antiemetice, acid folinic după metotrexat etc.) după externare, şi trebuie atenţionaţi asupra
apariţiei efectelor secundare tardive/neaşteptate sau a infecţiilor.
10. Comunicarea cu medicul de familie
Medicul de familie trebuie informat prompt în momentul începerii CHT; obiectivele
tratamentului, detaliile relevante şi efectele secundare posibile trebuie explicate, informaţiile
trebuind actualizate permanent [17].
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia antineoplazică (HT) reprezintă o modalitate de tratament al tumorilor
hormono-dependente, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor
la nivel celular. HT este eficace în blocarea căilor de creştere a tumorilor ce provin din
ţesuturi a căror proliferare este controlată de către hormoni (hormono-dependente), cum
ar fi cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene. În ultimii
30 de ani, au devenit disponibili un număr crescut de agenţi hormonali, odată cu
înţelegerea mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, privative) – intervenţii chirurgicale, RT
sau medicamentoase – sau aditive.
În boala metastatică, răspunsurile la HT sunt limitate în timp şi se traduc într-o
diminuare a simptomelor (paliaţie), fără a tinde să modifice sau să vindece boala.
De exemplu, în cancerul de prostată trebuie avut în vedere că:
• HT nu prelungeşte supravieţuirea,
• HT ablativă (chirurgicală/medicală) se aplică numai în stadiile simptomatice,
• efectele secundare ale HT nu sunt de neglijat [21].
23
TERAPIILE BIOLOGICE
Una dintre caracteristicile fenotipului malign este capacitatea celulelor neoplazice de a
se multiplica în manieră autonomă. Componente variate ale căilor de semnal biologic de
proliferare şi/sau supravieţuire se activează sau sunt dereglate în cancerele umane.
Studiile actuale au demonstrat că o modificare moleculară reprezintă evenimentul-cheie
implicat în patogeneza specifică fiecărui cancer, ceea ce oferă posibilitatea identificării
unor noi intervenţii terapeutice. Odată cu creşterea volumului cunoştinţelor privind
carcinogeneza, s-a dezvoltat o pletoră de ţinte terapeutice moleculare în cancerele
umane, care au fost utilizate în dezvoltarea noilor terapii antineoplazice biologice,
„ţintite” (targeted). Prima dintre acestea a fost probabil reprezentată de hormonoterapia
cancerului mamar în funcţie de prezenţa receptorilor estrogenici (RE), şi respectiv, a
celui prostatic, în funcţie de prezenţa receptorilor androgenici.
Mai recent, peptidele receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR, HER2/neu)
au devenit ţinte terapeutice viabile în tumorile umane solide epiteliale (cancerele
bronho-pulmonare, de cap şi gât, mamare, colo-rectale). Descifrarea mecanismelor
cascadei transducţiei semnalelor biologice intracelulare şi a interacţiunilor proteice
complexe ce reglează ciclul celular aberant în celulele maligne s-a tradus prin apariţia
unei varietăţi de „molecule mici” sau anticorpi monoclonali cu acţiune inhibitorie a
acestor căi; astfel, s-ar permite variaţilor mediatori să dezvolte şi să restaureze controlul
ciclului celular în celulele maligne. Capacitatea de a declanşa terapeutic apoptoza în
celulele canceroase adaptate la o supravieţuire prelungită reprezintă de asemenea o cale
de abord promiţătoare în viitor. În sfârşit, angiogeneza, ca fenomen complex major ce
reflectă capacitatea celulelor maligne de a dobândi vascularizaţie proprie (evenimentcheie în proliferarea celulelor tumorale) a stimulat apariţia de noi terapii cu acţiune, fie
asupra celulei endoteliale, fie a factorilor de creştere vasculari [20].
Principalele terapii, ţintite, disponibile actual se adresează celor 6 mari arii de impact:
• inhibiţia domeniului extracelular a factorului de creştere:
− anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, Herceptin®; cetuximab, Erbitux®);
• inhibiţia căii de semnal intracelular:
− inhibitori tirozinkinazici (imatinib, Glivec®; gefitinib, Iressa®; erlotinib, Tarceva®;
lapatinib);
• blocarea căilor semnalului de transducţie:
− inhibitori ai căii de semnal ras, ai căii rapamycinei, ai farnesiltransferazei (lonafarnib –
SCH66336, Sarasar®; tipifarnib – R115777, Zarnestra®; temsirolimus – CCI-779,
everolimus – RAD-001 etc.);
• reglarea ciclului celular:
− inhibitori cdk (flavopiridol), modulatori ai ciclului celular cu efecte multiple pe punctul de
control G/S (UCN-01), activatori ai complexului E-cdk2 (E7070), inhibitori proteasomici
(bortezomib, Velcade®), ai histonacetilazei (FR901228, depsipeptid; MS-27-275);
• inducerea apoptozei:
− anticorpi TRAILRI, strategii antisens Bcl-2 (G3139), strategii de acţiune asupra p53 (ONIX015, INGN 201, Nutilins);
• antiangiogeneza:
− inhibitori ai celulelor endoteliale (thalidomid, angiostatin, endostatin, TNP-740), ai VEGF
(bevacizumab, Avastin®; sunitinib, Sutent®; vatalanib), ai receptorilor factorilor de creştere
VEGFR1, PDGFR, c-Kit (sorafenib, Nexavar®; SU5416), ai RAF1 (AG013736), ai
tirozinkinazelor PDGFR, FGFR1, VEGFR2 (SU6668, CP-547,632, AZD2171) etc.
24
Alegerea tratamentului oncologic
Decizia terapeutică constituie evenimentul cel mai important în toată terapia medicală,
necesitând competenţă, experienţă şi informare permanentă. Factorii de care depinde
alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (Tabel 2). Îngrijirea optimă a pacientului
cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului
cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice.
TABEL 1-2. Factorii care trebuie luaţi în considerare în alegerea terapiei antineoplazice
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul efectiv/preconizat la chimio- şi/sau radioterapie
Pacient
Vârsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut
SCOPUL TRATAMENTULUI
Înainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, trebuie
precizat scopul acestuia. Dacă acesta este vindecarea, strategia terapeutică este diferită
de cea aleasă în scop paliativ (simptomatic):
• când scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, în
ciuda efectelor secundare pe termen lung şi scurt, care trebuie acceptate de către
pacient;
• dacă scopul principal este paliaţia, obiectivul principal este reprezentat de calitatea
vieţii şi cel secundar de prelungirea supravieţuirii, iar toxicitatea va reprezenta
parametrul esenţial în alegerea terapiei; dacă vindecarea nu este posibilă, scopul
rezonabil este cel de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult cu o
calitate a vieţii convenabilă.
Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai bună.
25
Asemenea informaţii ajută terapeutul să aleagă programul terapeutic, şi pacientul să îl
accepte. Se recomandă ca pacientul să fie informat cu privire la scopul tratamentului, la
faptul că se ţine cont de dorinţele sale în legătură cu acesta şi dacă obiectivele acestuia
sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii ce survin uneori
când pacientul nu cunoaşte posibilităţile şi efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune obiective corecte ale tratamentului bolii neoplazice, terapeutul trebuie:
• să cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă;
• să aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi
terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv;
• să fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei;
• să fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al
cancerului tratat;
• să obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a pacientului;
• să ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat şi
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).
STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE
Medicul oncolog trebuie mai întâi să precizeze şi să verifice, cu ajutorul elementelor
disponibile, diagnosticul de neoplazie, diagnosticul de sediu primar şi de extensie a
tumorii, înaintea varietăţii histologice; mai mult, clinicianul trebuie să fie convins că
acesta este concordant cu datele clinice [21].
Ca regulă generală, trebuie să existe dovada histologică sau citologică a bolii maligne,
asociată tabloului clinic, imagistic şi biologic de neoplazie.
Diagnosticul patologic, ca şi cel clinic, reprezintă de fapt o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (şi cea mai facilă) este, de obicei,
stabilirea caracterului malign sau benign al ţesutului examinat. Deoarece majoritatea
anatomopatologilor nu afirmă diagnosticul de cancer dacă acesta nu este unul cu grad
înalt de certitudine, în general, diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul
trebuie însă să fie circumspect în faţa formulărilor de tipul „trăsături care sugerează” sau
„înalt sugestiv”, „aspecte atipice”, „discarioză majoră”, „atipii severe” etc. În asemenea
situaţii, este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual de către un al
doilea anatomopatolog (solicitarea „celei de-a doua opinii”).
Absenţa diagnosticului de cancer nu semnifică neapărat că acesta nu este prezent,
ci că nu a putut fi stabilit cu certitudine pe ţesutul disponibil şi necesită repetarea
examenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Unele cancere necesită material
biologic mai consistent pentru coloraţii speciale, evaluări imunohistologice, citometrie
de flux, examinare în microscopia electronică sau studii mai sofisticate, ca evaluarea
rearanjării genelor sau profilul genetic.
A doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer şi a
ţesutului de origine. Această precizare nu este întotdeauna necesară sau posibilă, dar
este de cele mai multe ori utilă în stabilirea terapiei adecvate şi a prognosticului [22].
Neoplaziile în care diagnosticul generic face necesară precizarea varietăţii histologice,
indispensabilă pentru stabilirea conduitei terapeutice, sunt reprezentate de: limfoame
(boala Hodgkin sau limfoamele maligne non-Hodgkin), neoplazii testiculare (tumori
seminomatoase „pure” sau non-seminomatoase), carcinoame bronho-pulmonare (microsau non-microcelulare), sarcoame de părţi moi (subtipuri histologice mai puţin
26
chimioresponsive), osteosarcoame, sarcom Ewing şi neoplasme tiroidiene (carcinoame
foliculare, papilare, nediferenţiate).
În afara tipurilor histologice, care prezintă „reputaţii” diferite în termenii
chimiosensibilităţii, mai multe detalii predictive (pentru răspunsul la CHT) sunt
atribuite gradului de diferenţiere tumorală – element preţios în justificarea administrării
CHT, de exemplu în adenocarcinoamele colo-rectale (gradul redus de diferenţiere se
corelează cu rate de răspuns crescute la 5-fluorouracil) sau în cazul sarcoamelor de părţi
moi (gradul de diferenţiere este un element predictiv mai important decât subtipul
histologic). Un element util ar fi precizarea vitezei de creştere a tumorii, stabilită fie
anamnestic, fie prin compararea examenelor imagistice anterioare, ştiut fiind că
citostaticele citotoxice sunt mai eficace în tumorile cu ritm rapid de creştere [23,24].
STADIALIZAREA
Precizarea stadiului bolii este instrumentul de decizie în privinţa tipului de terapie:
adjuvantă, neoadjuvantă, paliativă. Extensia tumorală contribuie la alegerea unei terapii
oncologice în general (ex. în cancerul mamar – invazia ganglionilor axilari [N+/No], în
melanomul malign – nivelele Clark, în carcinoamele gastro-intestinale – gradul de
invazie a peretelui etc.).
Este cunoscut că în stadiile I şi II intenţia terapiei este în general curativă, în timp ce în
stadiile III şi IV, scopul terapiei este, în principal, paliativ. Iniţial, chimioterapia a fost
utilizată numai cu scop paliativ, atunci când chirurgia şi radioterapia nu mai erau
considerate eficace. Odată cu progresul cunoştinţelor despre biologia tumorală şi cu
demonstrarea conceptului conform căruia metastazarea, poate fi un eveniment precoce
în istoria naturală a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit evident
conceptul de terapie adjuvantă, care s-a dovedit eficace în stadiile curabile, contribuind
la creşterea semnificativă a numărului de pacienţi vindecaţi. În aceste situaţii, medicul
trebuie să verifice pe baza dovezilor disponibile dacă actul chirurgical a fost radical sau
nu, pentru a preciza rolul chimioterapiei (adjuvantă sau primară). Cu alte cuvinte, se vor
căuta dovezi în sprijinul faptului că tumora a fost rezecată în limite de siguranţă
oncologică înaintea prescrierii unui tratament activ. În caz de dubiu este bine să se
consulte un oncolog medical şi/sau un radioterapeut înainte de a se recomanda cu
dezinvoltură un tratament oncologic. Stadiul bolii neoplazice reprezintă şi elementul
principal de discriminare (dar nu şi singurul!) în algoritmurile terapeutice propuse de
ghidurile oncologice.
Prezenţa eventualelor complicaţii cauzate de localizările neoplazice în sedii strategice
poate contribui la alegerea unui tratament local de urgenţă (de exemplu, chirurgia sau
radioterapia paliativă) înaintea instituirii unui tratament specific stadiului bolii. Este
cazul clasic al fracturilor pe os patologic (ex. în carcinomul mamar, bronho-pulmonar,
renal, mielomul multiplu), metastazelor cerebrale (ex. în carcinomul bronho-pulmonar
microcelular, melanomul malign) sau sindromului de compresiune de cavă superioară
(ex. în carcinoame bronho-pulmonare, limfoame maligne). Controlul simptomelor şi
semnelor determinate de complicaţia respectivă este oportun când există premisa
fundamentală pentru a se putea continua cu o terapie activă, farmacologică sau nu, care
să poată avea un impact semnificativ asupra supravieţuirii pacientului.
27
STATUSUL DE PERFORMANŢĂ
Statusul de performanţă (performance status, PS) al pacientului se referă la nivelul de
activitate de care acesta este capabil. PS s-a dovedit un indicator prognostic şi predictiv
independent de stadiul bolii şi tipul histologic, care reflectă condiţiile de comorbiditate
ce influenţează evoluţia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu 2 scale de apreciere a statusului de performanţă:
• scala Karnofsky este eşalonată în 10 nivele de activitate (100-0%), cu avantajul unei
aprecieri mai nuanţate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de memorat şi de a face
discriminări mai puţin utile clinic;
• scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conţine doar 5 nivele de
activitate (0-5), prezentând avantajul facilităţii superioare de utilizare, cu păstrarea
utilităţii clinice a categoriile delimitate [24].
Criteriile de apreciere a scalelor menţionate (prezenţa simptomatologiei, nivelul de
activitate fizică posibil, gradul de imobilizare la pat) discriminează pacienţii în cei cu
status bun de performanţă şi cei cu status depreciat, care răspund mai rar la tratament şi
supravieţuiesc mai puţin. Statusul de performanţă este un criteriu foarte important de
decizie terapeutică; indiferent de stadiul bolii şi tipul histologic, statusul de performanţă
depreciat este un obstacol major, care contraindică terapia oncologică activă. La
pacientul vârstnic, decizia de administrare a terapiei este dictată în primul rând de
statusul de performanţă şi nu de variabila vârstă.
Statusul de performanţă este de asemenea un element de evaluare a rezultatelor terapiei,
fiind o parte componentă a noţiunii de beneficiu clinic (a se vedea mai jos).
DECIZIA TERAPEUTICĂ BAZATĂ PE EVIDENŢE
Toţi oncologii consideră studiile clinice şi terapiile experimentale ca o parte integrală şi
inseparabilă a oncologiei. Acceptarea largă a necesităţii studiilor clinice prospective şi
testării continue de noi terapii, noi strategii şi concepte subliniază importanţa clarificării
şi diferenţierii ipotezelor de fapte, experienţei personale de rezultatele experimentale şi
opiniilor de rezultate. Această separaţie reprezintă baza medicinei bazate pe evidenţe,
iar oncologia este una din specialităţile cu cele mai bogate tradiţii în practicarea
acesteia. Ideea centrală a medicinei bazate pe evidenţe este ierarhizarea calitativă a
dovezilor relevante în elaborarea deciziei terapeutice [26].
În alegerea unui tratament, oncologul va face apel la cunoştinţe bazate pe standardele de
terapie actuale şi mai puţin pe experienţa personală. Standardele de tratament sunt
bazate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor
erori sistematice [27].
Principiul medicinei bazate pe dovezi este extrem de util pentru protejarea pacienţilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu al deciziei bazate pe evidenţe este
observarea atentă a observaţiilor disponibile. După conturarea unui scenariu bazat pe un
set de date clinice, se va proceda la identificarea punctelor slabe şi completarea acestor
date fie cu informaţii clinice adiţionale, fie prin căutarea în literatură, sau ambele.
Etapele deciziei terapeutice sunt:
• asocierea datelor clinice;
• etiologia;
• manifestările clinice ale bolii;
• testele diagnostice şi diagnosticul diferenţial;
• prognosticul;
28
• terapia;
• prevenţia;
• experienţa pacientului;
• ameliorarea practică.
Ulterior, se pot formula etapele de tratament, care vor conţine patru componente:
descrierea ţintelor terapeutice de interes, tipurile de intervenţie terapeutică, compararea
intervenţiilor şi a rezultatelor acestora [28].
Cunoaşterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu înseamnă, totuşi,
că facem faţă tuturor problemelor terapeutice secundare acestuia, şi nici celor
emoţionale şi de adaptare la boală ale pacienţilor. Modelul bolii propriu-zise, care
presupune diagnostic clinic, histologic, explicarea mecanismului fiziopatologic etc.,
trebuie să se suprapună peste cel al suferinţei, care se referă la percepţia afecţiunii de
către bolnav. Majoritatea protocoalelor actuale standardizează, pe cât posibil, diversele
aspecte diagnostice, terapeutice şi de urmărire pentru a reduce heterogenitatea
caracteristicilor biologice ale unui pacient oncologic [29].
Oncologia bazată pe dovezi este definită ca „utilizarea conştientă, explicită şi judicioasă
a celor mai bune dovezi despre tratamentul individual al pacienţilor”. Decizia se
bazează pe nivelele de evidenţă (Tabel 5). Pentru majoritatea neoplaziilor, numai
studiile mari randomizate trebuie considerate ca bază pentru modificarea practicilor
standard. Există o tendinţă (în creştere) de utilizare a ghidurilor bazate pe dovezi – care
pot asista oncologul în selectarea variatelor opţiuni de tratament aplicabile în situaţiile
întâlnite în practică – elaborate de American Society of Clinical Oncology (ASCO),
European Society for Medical Oncology (ESMO) şi alte organizaţii [30,31].
Ghidurile bazate pe evidenţe şi grade de recomandare nu trebuie confundate cu
consensurile terapeutice (recomandările colectivelor de experţi), care nu sunt bazate pe
dovezi şi au o valoare mult mai redusă.
Se preferă administrarea tratamentului standard şi nu a celui care pare seducător în
lumina rezultatelor „ultimului” studiu din literatură [29].
TABEL 1-3. Nivelele de evidenţă şi gradele de recomandare [30,31]
Nivel
I
III
IV
V
Sursa evidenţelor
Studii mari, de înaltă calitate şi cu mare putere statistică, randomizate, sau meta-analize ale
studiilor randomizate care prezintă rezultate statistice concordante
Studii cu putere redusă, inadecvate, cu posibile erori sau care prezintă rezultate statistic
neconcordante
Studii nerandomizate, cu braţ de control concomitent
Studii nerandomizate, cu un braţ de control istoric (studii de fază II, cu un singur braţ)
Recomandări ale comisiilor de experţi (consens), comunicări de cazuri, studii retrospective
Grad
A
B
C
D
Recomandare
Există evidenţe de nivel I / date concordante din studii multiple de nivel II-IV
Există evidenţe de nivel II-IV şi datele sunt, în general, concordante
Există evidenţe de tip II-IV dar datele sunt, în general, neconcordante
Există evidenţe reduse sau empirice, nesistematice
II
29
Evaluarea eficacităţii terapiei
Odată chimioterapia iniţiată, se impune evaluarea periodică a eficacităţii sale, în general
în termenii răspunsului tumoral. Intenţia secundară este evaluarea noţiunii de neoplazie
„rezistentă”, utilizată în alegerea tratamentului de salvare (linia a doua). Pacientul
pretratat trebuie considerat diferit faţă de cel naiv (netratat), la care terapia trebuie să
inducă regresia tumorală maximă şi, în anumite tipuri histologice, chiar vindecarea. Din
contra, la pacientul la care boala progresează, în alegerea celei de-a doua linii de
tratament trebuie să se ţină cont de faptul că procentele de regresie atinse sunt net
inferioare (în general, de ordinul a 20-30%) faţă de cele obţinute cu linia I. Pentru mai
multe neoplazii (ex. sarcoame de părţi moi, osteosarcoame etc.), noţiunea de
chimioterapie de linia a doua (sau „de salvare”) nu există. Tratamentul bolii recidivate
impune şi precizarea noţiunii de recidivă chimiorezistentă (în general, când nu se obţine
nici un răspuns sau boala recidivează la un interval < 3 luni după terminarea primei linii
de terapie) sau recidivă chimiosensibilă (la un interval >3 luni). Acest interval de timp
până la recidivă reprezintă un element decizional asupra tipului de CHT, de exemplu în
cancerele ovariene şi bronho-pulmonare small cell [16].
Alegerea unui protocol de CHT are în vedere un anumit rezultat, care trebuie măsurat
imediat sau tardiv. Rezultatele imediate vor trebui apreciate după primele 2-3 cicluri, iar
cele tardive la sfârşitul CHT şi ulterior, când se va efectua un bilanţ în termenii
răspunsului la tratament (modificarea dimensiunilor tumorale, a markerilor tumorali sau
ai altor modificări obiective care reprezintă beneficiul terapeutic), ai unor modificări
subiective (calitatea vieţii) şi ai supravieţuirii pacienţilor [17].
► Răspunsul terapeutic
Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar
numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă
evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante).
Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de
probabilitate de vindecare.
Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii (OMS). În ultimii ani, răspunsurile au început să fie clasificate după noul
sistem de evaluare a criteriilor în tumorile solide – RECIST (Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors) promovat de Therasse et al. (JNCI 2000).
Specificările pentru evaluarea răspunsului tumorilor solide pot fi rezumate astfel:
• evaluarea tumorilor solide se bazează numai pe măsurarea celui mai mare diametru
tumoral (măsurare unidimensională!);
• leziunile canceroase sunt considerate măsurabile numai când diametrul cel mai mare
măsurat prin tehnici convenţionale este ≥ 2 cm, sau ≥ 1 cm când este măsurat prin
examen CT spiral; pleurezia sau ascita nu constituie leziuni măsurabile;
• precizia determinărilor este dependentă de alegerea metodei de investigaţie (trebuie
să fie reproductibilă la evaluări succesive), de utilizarea acesteia, precum şi de
modalitatea de interpretare, astfel încât să se definească cel mai bun răspuns general;
• încărcătura tumorală generală este reprezentată de totalitatea leziunilor tumorale
alese ca ţinte terapeutice măsurabile, în timp ce toate celelalte leziuni (măsurabile sau
nu) sunt consemnate, dar nu incluse în evaluarea răspunsului [24].
30
Modificările în suma celor mai mari diametre tumorale (Dmax) ale tuturor leziunilor
alese ca ţintă vor defini statusul de răspuns (Tabel 4), care trebuie confirmat printr-o
nouă evaluare după un interval minim de 4 săptămâni.
TABEL 1-4. Comparaţia între criteriile OMS şi RECIST ale răspunsului tumorile solide
RECIST
OMS
Leziuni-ţintă: Dmax măsurabil, nr. Boală măsurabilă: Dmax măsurabil, fără a
≤5 pentru un organ, ≤10 în total
se specifica nr. maxim de leziuni
Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
Răspuns complet Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
(RC)
Răspuns
obiectiv (Dmax)
Scăderea cu ≥30% a sumei Dmax
ale tuturor leziunilor-ţintă
Creşterea cu ≥20% a sumei Dmax
ale tuturor leziunilor-ţintă,
sau
Apariţia de noi leziuni
Boală staţionară Nici un criteriu de RP/BP
(BS)
Răspuns parţial
(RP)
Boală progresivă
(BP)
Scăderea cu ≥50% a sumei Dmax ale
tuturor leziunilor-ţintă
Creşterea cu ≥25% a Dmax a uneia/ mai
multor leziuni,
sau
Apariţia de noi leziuni
Nici o schimbare semnificativă
Alte modificări obiective pot apărea şi pot fi uşor apreciate (dar nu şi măsurate!) în
boala evaluabilă; aceasta nu constituie o categorie a criteriilor RECIST.
De exemplu, modificările neurologice secundare tumorilor cerebrale primare nu pot fi
măsurate, dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a
severităţii afectării neurologice poate fi cel utilizat în clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute).
► Markerii tumorali
Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi
un mijloc de a evalua răspunsul tumoral sau de a monitoriza apariţia recidivei; exemple
(aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) şi gonadotrofina chorionică
umană (βHCG) (choriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigen specific prostatic,
PSA; α-fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt în general mai
puţin fideli şi utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determină singur
progresia bolii după linia I de tratament în cancerul ovarian avansat.
► Modificările subiective şi calitatea vieţii
Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte 3 parametri obiectivi uşor de evaluat: statusul de
performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi scăderea ponderală.
Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o durată
de cel puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectivă de evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic [25].
Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru de
orientare şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie nefavorabilă,
sub forma percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare a calităţii vieţii s-au
dovedit a fi un factor independent de predicţie a răspunsului tumoral şi supravieţuirii în
anumite cancere, şi sunt componente importante ale răspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calităţii vieţii este cel mai fidel indicator al supravieţuirii.
31
O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către clinician
sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările subiective şi o
calitate acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai mare importanţă decât un
răspuns obiectiv după un tratament oncologic activ. Mai mult, dacă acest răspuns nu se
asociază şi cu o ameliorare subiectivă, pacientul nu va fi convins că tratamentul este
util. Totuşi, pacientul va trebui informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine,
datorată agresivităţii terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung.
De exemplu, în cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienţilor vor accepta toxicitatea secundară ca
preţ al unei posibile vindecări a cancerului, însă această atitudine depinde totuşi de severitatea şi
durata simptomelor, afectarea funcţională şi percepţia bolii în faza acută. Când CHT este
administrată cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt mai puţin dispuşi să tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar după CHT paliativă se pot obţine
ameliorări obiective, adesea asociate cu ameliorări subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare continuă
a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii, se va ţine cont
de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi sociale ale familiei şi
pacientului, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog.
Decizia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importanţă vitală.
Oncologul medical poate fi adesea criticat pentru că, dorind foarte mult să salveze
pacientul, nu a ştiut să aprecieze corect momentul întreruperii tratamentului citotoxic.
Calitatea vieţii este adesea ameliorată la pacienţii responsivi la CHT şi alte tratamente
oncologice, dar se poate deteriora mai rapid când tumora nu răspunde la terapie şi
pacientul prezintă toxicitate secundară. În circa 50% din cazurile nevindecabile, decizia
de sistare a terapiei este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial.
Recunoaşterea şi evaluarea toxicităţii secundare a terapiei
Oncologul trebuie să fie familiarizat cu toxicitatea secundară cea mai probabilă într-un
anumit protocol, dar şi cu efectele secundare mai puţin frecvente. Predicţia toxicităţii
secundare poate fi un element de alegere a protocolului terapeutic, mai ales la pacienţii
vârstnici sau care au antecedente de efecte secundare severe la tratament. În acelaşi
timp, terapeutul trebuie să fie pregătit să prevină toxicitatea severă şi să trateze
complicaţiile care nu pot fi prevenite.
► Supravieţuirea
Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului să supravieţuiască
mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer. Ca parametru de evaluare
a eficacităţii unui tratament, supravieţuirea, deşi cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil să se aştepte perioade lungi de timp
pentru aprecierea supravieţuirii. Astfel, pentru CHT adjuvantă, unde nu există ţinte
terapeutice de apreciere a răspunsului la tratament, supravieţuirea rămâne cea mai bună
măsură a eficacităţii terapeutice, dar urmărirea acestui parametru necesită ani până la
obţinerea unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi măsurarea
supravieţuirii fără boală, sau a supravieţuirii fără recidivă.
Pentru CHT neoadjuvantă, răspunsul tumoral şi rezecabilitatea sunt determinanţi parţiali
ai eficacităţii tratamentului, deşi supravieţuirea generală rămâne şi în aceste cazuri
obiectivul principal ale terapiei antineoplazice [18].
32
În concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie să ţină cont de factori multipli. În
prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă, chiar dacă nu
întotdeauna potenţial curabilă, tratamentul primar trebuie ales cu maximă atenţie. În
cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi asociate, cu speranţă de viaţă
limitată, alegerea terapiei trebuie să fie particular justificată în tentativa de a oferi o
paliaţie consistentă, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii, dar fără efecte
colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include următoarele întrebări:
• Trebuie tratat cancerul respectiv, şi dacă da, care este scopul tratamentului:
vindecarea, prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor?
• Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
• Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă?
• Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului?
• Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei? [30]
Abordul raţional al pacientului cu cancer este un abord pluridisciplinar. Beneficiile
potenţiale vor fi apreciate în funcţie de creşterea tumorală şi vor fi fixate obiective
realiste de îngrijire care să urmărească în primul rând calitatea vieţii. Deşi pacientul
reprezintă arbitrul final, familia şi medicul terapeut trebuie să participe şi să comunice
în cursul procesului decizional terapeutic.
Chimioterapia şi noile terapii moleculare alimentează o speranţă ferventă pentru
pacienţi şi familiile lor dar, deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii,
intenţia tratamentului rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor. A supraevalua
rolul chimioterapiei, a persista cu „cure” nenumărate reprezintă de multe ori un alt
pericol. Administrarea chimioterapiei „la cerere” reflectă cedarea oncologului medical
în faţa presiunii pacientului şi a anturajului, care caută speranţă în situaţii disperate.
Când vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi obţinută, un tratament
paliativ competent trebuie să devină scopul medicului oncolog.
Comparativ cu alte subspecialităţi, poate mai tradiţionaliste, oncologia este o ramură
tânără, vibrantă şi progresivă a medicinei, care conservă relativ puţine legături cu
trecutul dogmatic, ridicând probleme complexe în faţa medicilor implicaţi şi a
pacienţilor lor [32].
Bibliografie
Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science
of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4.
Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347:1593-1603.
Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic
science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:349-75.
Rosenberg SA. Principles of surgical oncology – general issues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:243-267.
Sabel MS, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:58-73.
Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management:
a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8.
Conell PP, Martel MK, Hellman S. Principles of radiation oncology. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:267-294.
Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:9-20.
33
Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:41-57.
Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:44-49.
Bloomer VD, Hellman S. Normal tissue responses to radiation therapy. N Engl J Med 1975;293:80.
Nagy V, Ghilezan N. Metode de tratament. In: Ghilezan N, ed. Curs de oncologie – Universitatea de medicină
şi farmacie „Iuliu Haţieganu”, Catedra de oncologie-radioterapie 1999:63-84.
LeBougeois JP, Cavadaura J, Eschwege F. Radiothérapie oncologique. Paris: Herman 1992.
Bonadonna G. Principi clinici de chimioterapia. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:361-412
Perry MC, Clay M, Donebower RC. Chemotherapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:483-537.
Takimoto Ch. Principles of chemotherapy. In: Pazdur R Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:21-38.
Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:3-37.
Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
Bădulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazică. Bucureşti: Editura Medicală,
1999.
Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90.
Miron L. Citostaticele, modificatorii biologici şi hormonoterapia uzuală: clasificare, utilizare, toxicitate. In:
Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:38-74.
Skeel RT. Selection of treatment for the pacient with cancer. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:26-45.
Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:75-88.
Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:177-183.
DeVoto E, Kramer BS. Evidence-based approach to oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 3-14.
Fervers B, Philip T, Haugh M, et al. Clinical practice guidelines in Europe: time for European cooperation for
cancer guidelines. Lancet Oncol 2003;4:139-140
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and long term medical complications of treatment.
In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:26-45.
Tannok IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer
2003;1(6):93-101.
Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer
2003;1(6):55-65.
American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer
treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:VII-IX.
34
Neoplaziile cutanate non-melanice
II. CANCERELE PIELII
Lucian Miron
Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea derivă din
neuroectoderm şi mezoderm, şi este formată din 3 straturi: epiderm, derm şi hipoderm.
Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare şi structuri ale acestor
straturi. Expunerea pielii la factorii de mediu prezintă o importanţă particulară deoarece
o mare varietate de carcinogeni interferă direct cu componentele genetice ale
structurilor pielii, conducând la un număr crescut de cancere cutanate.
CP se clasifică în neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) şi melanoame (MMC) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele pielii (CP) reprezintă cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvenţa
şi prognosticul depinzând de forma histologică.
Incidenţa acestora se află în creştere constantă, dar decesele prin CP reprezintă < 0,1%
din totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezintă 96% din CP (restul de 4% fiind
reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia NCNM sunt:
• expunere la radiaţii solare, arsenic (boala Bowen);
• iradiere terapeutică (pentru acnee sau hirsutism);
• imunosupresie;
• infecţii: virusul papiloma uman (HPV):
tipurile 5 şi 8 – carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ şi invazive;
tipurile 16 şi 18 (transmitere sexuală) – CSC genitale şi anale.
• inflamaţii cronice:
fistule, dermatită de stază, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice;
• factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid);
• oncogene amplificate şi mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare:
p53 (50-100%) [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic, implică examinarea pielii în totalitate, inclusiv a:
− scalpului, urechilor, palmelor, plantelor, pielii interdigitale;
− leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor;
Biopsia cutanată a leziunilor suspecte este obligatorie:
− excizională (tumori mici);
− incizională (tumori mari).
Biopsia superficială (scalpel) se poate utiliza în leziuni ulcero-nodulare, chistice.
35
CANCERELE PIELII
Caracteristici generale:
−
−
−
−
−
−
diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu;
aspect clinic: papulă sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom;
ulceraţie şi hemoragie posibilă;
frecvent în ariile de expunere solară cronică;
evoluţie lentă, progresivă, cu simptomatologie absentă sau modestă;
metastazare: rară în formele bazocelulare (CBC), mai frecventă în cele spinocelulare (CSC)
[4].
Există două tipuri principale de NCNM:
− carcinoamele bazo-celulare (CBC):
80% din totalul CP;
− carcinoamele spino-celulare (CSC):
16% din totalul CP.
Carcinoamele bazo-celulare
• tumora malignă cea mai frecventă a pielii (75-84%);
• la vârstele avansate, cu istoric de expunere solară, la radiaţii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielită; pot surveni şi la tineri;
• în faza iniţială: mică papulă translucidă, aparent denivelată, cu telangiectazii fine, cu
creştere lentă şi progresivă;
• în fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
− forma nodular-ulcerată (45%):
uzual localizată în aria capului şi gâtului;
piele lucioasă, de culoare roz, papulă translucidă cu margini perlate rotunjite,
telangiectazii: unele leziuni sunt pigmentate ca melanoamele;
invadează în suprafaţă şi profunzime osul şi cartilajul; ulceraţie frecventă („ulcus
rodens”);
varianta nodulară: nodozitate deprimată central şi cu margini rotunjite, sângerânde;
− forma infiltrativă (8-10%);
− forma superficială (35%):
uneori multifocală, afectează frecvent trunchiul;
leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagră, eventual cu noduli tumorali;
se extinde în suprafaţă şi plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid;
− forma morfeică sau sclerodermiformă (9%):
obişnuit afectează faţa;
aspect „cicatricial” (pete gălbui, infiltrative, cu margini ivorii, rău delimitate);
histologic: arii de fibroză densă morphea-like;
prezintă rata de recidivă cea mai crescută după tratament;
− alte forme:
tipul keratozic (cap, gât), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul
de culoare albastră-verzuie localizat pe faţă).
Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular)
• mai frecvent la vârstnici;
• leziuni precursoare:
−
−
−
−
keratoză solară,
keratoză arsenicală,
radiodermită cronică,
leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV).
• sedii frecvent afectate: spatele, faţa, gâtul; leziuni unice / multiple;
36
• faza iniţială: leziune papuloasă / nodulară de culoare roşie-roz, fermă, neregulată, cu
margini ridicate, keratoză superficială, uneori ulcerată; aspect de nodul cutanat ferm,
indurat sau infiltrativ;
• fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crustă
keratozică sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale;
• boala Bowen este o formă de CSC care constă din placarde mici eczematoide
(histologic: carcinoame in situ) [6].
STADIALIZARE
Stadiul bolii la prezentare reprezintă un element important de prognostic.
Clasificarea clinică TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a
suferit modificări faţă de ediţia a V-a (1997) [7].
TABEL 2-1. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi determinată
Tis
carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To
fără existenţa tumorii primare
T1
tumoră ≤ 2cm în diametrul maxim
T2
tumoră > 2 cm dar < 5 cm în dimensiunile maxime
T3
tumoră > 5 cm în dimensiunile maxime
T4
tumoră ce invadează structurile profunde (cartilaj, schelet, muşchi, os)
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evidenţiată
No
fără prezenţa invaziei ganglionare regionale
N1
metastaze în ganglionii limfatici regionali
pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M
No - Examinarea histologică trebuie să includă minim 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiu 0
Tis
Stadiu I
T1
Stadiu II
T4
Stadiu III
Orice T
Stadiu IV
Orice T
No
No
No
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorită evoluţiei
lente şi posibilităţilor precoce de diagnostic.
În leziunile limitate, primul tratament poate obţine vindecarea definitivă în 80-90% din
cazuri; tratarea recidivelor determină un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieţuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorită
recidivelor locale, dar şi prin metastaze regionale [8].
37
CANCERELE PIELII
Scopul tratamentului este eliminarea completă a tumorii, cu consecinţe funcţionale şi
cosmetice cât mai reduse posibil.
Chirurgia reprezintă principala modalitate terapeutică, atât pentru CBC, cât şi pentru
CSC in situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Excizia chirurgicală (sub anestezie locală) oferă şanse crescute de vindecare atât
pentru CBC cât şi pentru CSC (potenţial metastatic mai mare!), asigurând margini de
excizie adecvate şi obţinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
• Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguranţă mai înguste
decât melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm în ţesut sănătos sunt
suficiente în majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
• Chirurgia plastică poate fi necesară pentru a acoperi defectul postoperator.
• Trebuie examinaţi ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica când
sunt identificate adenopatii.
• Când există dovada unei excizii largi (cu margini de rezecţie probate ca histologicnegative) se recomandă supravegherea periodică riguroasă, fără tratament adjuvant.
• Excizia chirurgicală a tumorii primare în CBC determină o rată de recidivă de 4,8%
la 5 ani (2,9% dacă dimensiunea leziunii este < 5 mm).
• Procedura Mohs este o tehnică chirurgicală progresivă ce permite excizia treptată a
tumorii până ce sunt obţinute margini de rezecţie negative [9]:
− excizia cu margini foarte înguste a tumorii şi procesarea prin examene extemporanee la
gheaţă succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecţie;
− tehnică cu durată mai redusă decât chirurgia clasică, dar foarte laborioasă;
− standard actual în SUA pentru leziunile cu risc crescut şi recidivele NCNM.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este un tratament eficace şi relativ uşor de suportat al NCNM, care
determină rate de vindecare >90% (apropiate de cele obţinute prin intervenţia
chirurgicală).
Se recomandă în leziunile cu risc scăzut / mediu, localizate în sedii critice, în care
excizia chirurgicală ar determina mutilări şi desfigurare.
Se utilizează energii variabile, de la ortovoltaj până la fascicule de electroni.
Modalităţi terapeutice:
− radioterapia de contact
4-10 şedinţe; puţin utilizată actual datorită limitelor tehnice (radiaţii puţin penetrante);
− electrono-radioterapia externă
doze totale (DT) 20-30 Gy fracţionate în 6-8 săptămâni; penetranţă >2-5 mm (CBC infiltrative);
− curieterapia interstiţială cu Iridium-192
3-4 şedinţe; în mod special adaptată la grosimea şi sensibilitatea ţesutului iradiat.
• Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy în 10 fracţii. DT şi dozele zilnice
se cresc cu 10-15% dacă se utilizează electroni şi se adaugă boost pentru electronii cu
energii scăzute.
• RT profilactică a ariilor ganglionare regionale nu este necesară, datorită riscului
redus de diseminare locală. RT postoperatorie este indicată dacă sunt afectaţi mai
mulţi ganglioni sau dacă există extensie extracapsulară / perineurală.
38
• Răspunsul nefavorabil după RT este foarte probabil în leziunile infiltrative ale osului
sau cartilajului.
TABEL 2-2. Radioterapia în NCNM
Doza şi mărimea câmpului
Mărimea tumorii
Margini
Doze şi fracţionare
< 20 mm
≥ 20 mm
5-10 mm
15-20 mm
40-50 Gy, 250-300 cGy/fr
60-66 Gy, 200 cGy/fr
Contraindicaţiile RT
• genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
• bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate în special de electrocoagulare şi criochirurgie.
Electrodesicaţia şi chiuretajul lezional (EDC)
Iniţial, se practică chiuretarea largă a leziunii, repetată cu chiurete mari şi mici, pentru
citoreducţia ţesutului moale, urmată de electrodesicaţia de la bază spre periferie pentru a
distruge celulele reziduale. Se aplică 2 până la 4 cicluri, în funcţie de localizarea şi
profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plăgii în al doilea timp, cu cicatrice
atrofică hipopigmentată. În cazul în care chiuretajul trebuie extins spre ţesutul
subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomandă excizia largă a leziunii.
Dezavantajul EDC este absenţa mostrei chirurgicale care să permită examinarea
marginilor şi obţinerea datelor privind profunzimea histologică a invaziei. EDC este o
metodă terapeutică puţin documentată; unele studii mici atestă rate de recidivă de 3,7%.
Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experienţa operatorului. Procedura este
uşor de practicat şi în ambulatoriu, cu morbiditate minimă, dar cu dezavantajele sus
menţionate.
• EDC este un tratament primar eficient în CBC cu risc scăzut, carcinoamele in situ de
mici dimensiuni sau în CSC minim-invazive în localizări de risc redus (tumorile
superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau în boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizează aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de
temperaturi de îngheţ profund (–195.5°C), rezultând distrucţie şi necroză tisulară, cu
vindecare în al doilea timp. Se utilizează cicluri de câte 2 aplicaţii. Cele mai frecvente
efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea şi eritemul; pot surveni necroză şi
condrită. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obţinute prin EDC.
• Criochirurgia reprezintă un tratament relativ eficace în CBC de risc scăzut ca şi în
unele CSC. Se poate recomanda la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la
chirurgia clasică (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau în
CBC de tip morfeic); este contraindicată în carcinoamele sclerozante [12].
39
CANCERELE PIELII
Tratamentul topic şi intralezional
Ocazional, pacienţii se prezintă cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate
complet (particular frecvente la cei imunosupresaţi).
• Chimioterapia topică cu 5-fluorouracil (5-FU) (cremă 1% sau 5% x 2/zi, ≥ 6-8
săptămâni) poate determina rezultate mai ales în keratozele solare şi CBC.
Este de dorit a se obţine un efect inflamator, iar dacă acesta nu survine, concentraţia
medicamentului, frecvenţa aplicării sau durata tratamentului trebuie crescute.
Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacţii alergice şi risc de cancer cutanat.
Permite progresia în profunzime a leziunii, în timp ce la suprafaţă aceasta lasă impresia
unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomandă în anumite cazuri de boală
Bowen şi de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puţine, număr mic de pacienţi) nu susţin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
• Injectarea directă intralezională de interferon-α (IFN-α) 1,5 U x 3/săptămână a
determinat rezultate bune în CBC, dar determină o rată crescută de recidive precoce
(tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi utilă în formele recidivate
local după chirurgie şi/sau RT [13].
Evidenţele actuale nu susţin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar în NCNM!
Terapia cu laser şi fotodinamică
Laserul cu dioxid de carbon (CO2) este o metodă distructivă, ca şi electrodesicaţia şi
chiuretajul. Terapia fotodinamică implică administrarea unui drog (sistemic sau topic) şi
activarea sa ulterioară prin lumină (diode laser şi non-laser: lămpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug
selectiv celulele ţintă.
• Terapia cu laser şi fotodinamică se asociază cu un risc crescut după orice expunere
solară, mai ales la persoanele care trăiesc în climate calde. În unele studii se notează
o rată crescută de eşec comparativ cu chirurgia, criochirurgia şi RT.
Datele actuale de eficacitate nu susţin utilizarea terapiei fotodinamice în tratamentul
CBC sau CSC in situ şi invazive, în absenţa unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvantă în CBC şi CSC nu are un rol confirmat. Totuşi, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezintă activitate
semnificativă; nu există însă date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distanţă pot apare la circa 2% din pacienţii CSC şi la 0,1% din pacienţii
cu CBC. Nu există terapii standard eficace în formele metastatice de NCNM, iar studiile
din literatură sunt puţine.
• Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandată în tratamentul NCNM
metastatice, când chirurgia nu mai este curativă, cu rate de răspuns >70%. Au fost
raportate unele rezultate în urma asocierii de IFN-α sau acid 13-cis-retinoic
(isotretinoin) [16].
40
TABEL 2-3. Chimioterapia în NCNM metastatice
Cisplatin
75 mg/m²
5-Fluorouracil
350 mg/m²
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (perfuzie continuă)
ziua 1
zilele 1-4
Cisplatin
75 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
Se repetă la fiecare 3 săptămâni
I.V. (perfuzie 1h)
I.V.
ziua 1
ziua 1
Tratamentul bolii recidivate
În situaţia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecări în 80% din
cazuri. Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienţii cu CSC şi la mai
puţin de 1% din pacienţii cu CBC; sunt mai frecvente în cancerele celulelor Merkel, dar
sunt neobişnuite în sarcoamele pielii.
• Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primară, cu
mai puţin de 5% recidive locale.
• Nu există un rol esenţial pentru disecţia ganglionară regională profilactică [17].
URMĂRIRE
Pacienţii cu NCNM necesită o urmărire periodică de lungă durată de către oncolog.
• Măsurile de protecţie solară (haine, creme-ecran) sunt eficace în prevenirea
keratozelor actinice.
• Pacienţii trebuie instruiţi să practice lunar autoexaminarea şi să se prezinte la medic
în cazul suspiciunii de recidivă.
• Examenul clinic periodic (la 3 luni în primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va
include examinarea ariilor ganglionare regionale.
• Recidivele pot apare mai ales în primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea
expusă la soare. Circa 36% dintre pacienţi prezintă riscul de a dezvolta un al doilea
CBC în primii 5 ani de la diagnostic. CSC prezintă un potenţial clar de metastazare,
pacienţii trebuind evaluaţi periodic, un interval de timp nedefinit.
• Tratamentul în stadii precoce determină vindecarea cu morbiditate minimă [18].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:17171744.
Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. În: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130.
Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
41
CANCERELE PIELII
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology
2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas.
În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary
basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the
literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously
treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.
42
Melanomul malign
Melanomul malign
Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin
transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce
sintetizează pigmentul melanină [1].
Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele
decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne
nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani
mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3].
EPIDEMIOLOGIE
• Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere.
• În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/100.000 locuitori/an, iar în S.U.A. sunt
diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100.000 locuitori/an – al 6-lea cancer ca
frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17
cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse.
• Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt
cancer cu excepţia celui pulmonar.
Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor.
• Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să
crească la pubertate, până la 65-70 ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este
de 50 ani, cu 10-15 ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon).
• Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă.
Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an în ţările
mediteraneene, până la 12-17 cazuri/100.000 locuitori/an în ţările nordice) [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt următorii:
• Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu
ten palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.
• Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii
− Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă, multiple, la vârste
tinere, asociate adesea cu nevii displazici.
− Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere
autosomal dominantă, cu expresie şi penetranţă incompletă.
• Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici,
congenitali sau melanocitici dobândiţi). Nevii congenitali giganţi prezintă un risc
foarte crescut de transformare în MMC; excizia acestora se recomandă ori de câte ori
este posibil.
Leziunile genetice frecvente în melanom sunt:
− precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p
− tardive: deleţia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23
Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificări (N-ras, Ha-ras), ca şi
mutaţii ale genei supresoare p53 [5].
43
CANCERELE PIELII
EVOLUŢIE
Modificările melanocitelor producătoare de melanină, ce migrează în piele, mucoase (şi
coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare, determină apariţia MM.
Localizări rare - circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.
− MMC localizat în talpă sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagră.
− MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazează de
predilecţie la nivelul ficatului;
− MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei;
− MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală; 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi
5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].
Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în
MMC cu creştere verticală.
Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul,
plămânul, sistemul nervos central şi glandele suprarenale. În circa 5% din cazuri,
pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.
Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozită,
ginecomastie, anomalii neurologice [2,6].
DIAGNOSTIC
Examen fizic
Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC; trebuie
inspectate şi zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea orală, regiunea anală şi
genitală. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate
grupele ganglionare accesibile [4].
• modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului;
• apariţia unei leziuni cutanate noi – mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani,
când apariţia de nevi noi este rară.
Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în „regula ABCDE” [3]:
A - asimmetry - leziune asimetrică;
B - border - margini neregulate;
C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate;
D - dimension - diametru > 6 mm;
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă > 1 cm.
Examene paraclinice
• Biopsia leziunii primare – în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.
Recomandări ESMO 2005/2007:
„Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii, cu limite de siguranţă în
tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este
întotdeauna preferabilă; se evită biopsiile incizionale sau prin „ciupire”, criochirurgia şi
electrodesicaţia.
Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în
milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologică a marginilor de
rezecţie, prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extensia regresiei” [20].
44
Melanomul malign
MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice:
– MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, roşu,
alb), cu margini neregulate, localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului.
– MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la bărbaţi, sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o
formă relativ simetrică; au o creştere rapidă. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent,
punând probleme de diagnostic diferenţial.
– MMC lentiginos (10%)
Survine fără predilecţie de sex, fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm), plană, în
special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile
precursoare sunt cunoscute sub denumirile „lentigo malign” sau „pistrui Hutchinson”.
– MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici şi asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor şi subungveal. Melanoamele subungveale pot fi
foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare; prezenţa de pigment melanic
subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].
Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
• Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi
diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin. Dacă examenul citologic este pozitiv se
realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară, însă un examen citologic negativ
nu exclude metastazarea în ganglionii regionali.
• Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă
invadarea ganglionilor limfatici, chiar fără semne clinice. De aceea, tehnica detectării
ganglionului „santinelă” (prima staţie limfatică) este extrem de eficace.
• Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi.
Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte
tumori cu origine histologică imprecisă [1,2].
STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
• examinarea fizică - atenţie specială la grupele ganglionare. metastazele în tranzit
(între leziunea primară şi adenopatia regională), manifestările clinice sistemice
(pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor;
• excluderea bolii metastatice - radiografie toracică standard, ecografie abdominală;
• teste de laborator - hemoleucogramă, LDH, fosfatază alcalină.
Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de
nivelul Clark şi Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1),
prezenţa ulceraţiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
45
CANCERELE PIELII
TABEL 2-4. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC
Nivel Clark
Clark I
Clark II
Clark III
Clark IV
Clark V
Extensia tumorii
Profunzime Breslow
tumora limitată la epiderm (in situ)
0.1 mm
tumora invadează dermul papilar
0.1-1 mm
tumora extinsă dincolo de dermul papilar,
dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm
tumora invadează dermul reticular
2-4 mm
tumora invadează grăsimea subcutană
> 4 mm
Supravieţuire la 5 ani
100%
85%
65%
50%
15%
Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii, în funcţie de gradul invaziei în raport cu
straturile pielii. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt ≤
0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 şi >4 mm.
Recent (ASCO 2000), în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite:
• T1 corespunde unei leziuni <1 mm
• T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm
• T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm
• T4 corespunde unei leziuni >4 mm
TABEL 2-5. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]
T (tumora primară)
To
melanom in situ
Tis
hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă; leziune neinvazivă (nivel Clark I)
T1
tumoră ≤ 1 mm în profunzime
T1a
T1b
T2
fără ulceraţie şi nivel Clark II-III
cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V
tumoră > 1 mm, dar ≤ 2 mm în profunzime
T2a
T2b
T3
fără ulceraţie
cu ulceraţie
tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime
T3a
T3b
T4
fără ulceraţie
cu ulceraţie
tumoră > 4 mm în profunzime
T4a
T4b
fără ulceraţie
cu ulceraţie
N (adenopatiile regionale)
No
fără adenopatii regionale metastatice
N1
metastază în 1 ganglion
micrometastaze
N1a
N1b
N2
macrometastaze
metastază în 2-3 ganglioni
N2a
N2b
N2c
N3
micrometastaze
macrometastaze
metastaze în tranzit sau metastaze satelite, fără metastaze în ganglionii regionali
≥ 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze în tranzit / satelite, cu
metastaze în ganglionii regionali
M (metastazele la distanţă)
Mo
fără metastaze la distanţă
M1
cu metastaze la distanţă
metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă, cu valori normale ale LDH
M1a
M1b
M1c
46
metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH
metastaze în alte viscere, sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH
Melanomul malign
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b-2a
Stadiul IIA
T2b-3a
Stadiul IIB
T3b-4a
Stadiul IIC
T4b
Stadiul III
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
No
N1-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factori prognostici în MMC sunt:
• în stadiile I şi II: indicele Breslow, ulceraţia, localizarea şi sexul masculin;
• în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor;
• în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora, invadarea
ganglionilor regionali;
• în stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind
cel mai important factor prognostic în MMC.
MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. Circa 85% din
MMC în stadiile I şi II sunt curabile. 40-50% din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă
la 5 ani, iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2].
Excizia leziunii primare
Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să
se facă în limite oncologice de siguranţă:
−
−
−
−
tumoră in situ: excizie la 0.5 cm distanţă;
profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă;
profunzime 1-2 mm: excizie la ≤ 2 cm distanţă;
profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă.
• Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic; dacă se dovedeşte că sunt
infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicată reintervenţia [10].
Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice.
În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât, este
importantă confirmarea anatomo-patologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1,2,13].
Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la
distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională.
Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat
de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2).
47
CANCERELE PIELII
TABEL 2-6. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC
Număr de ganglioni invadaţi
0
1-3
≥4
Supravieţuire la 5 ani
75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ)
50%
25%
Disecţia ganglionară completă
• Standard, presupune excizia şi analiza a ≥10 ganglioni inghinali, ≥15 ganglioni
axilari, ≥15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii
submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat.
• În regiunea inghinală, se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă
există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt
pozitivi.
• Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este
pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv.
MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali
foarte mică (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă,
însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi
imagistice) regulate [12].
Leziune cutanată
pigmentară suspectă
Biopsie excizională
(melanom)
Ganglioni nepalpabili
Indice Breslow < 1 mm
Nivel Clark ≤ III
Indice Breslow ≥ 1 mm
Nivel Clark > III
Biopsia ggl.-santinelă +
excizie ≥ 2 cm
Excizie ≥ 1 cm
Ganglioni negativi
Leziune primară ≤ 4 mm
Observaţie
Ganglioni palpabili
Excizie ≥ 2 cm +
limfadenectomie
Trial-uri clinice
Ganglioni pozitivi
Leziune primară > 4 mm
Trial-uri clinice
Limfadenectomie
FIGURA 2-1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II)
[după Karakousis N, 2001].
48
Melanomul malign
Rezecţia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
• Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieţuire postoperatorie redusă.
• Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical, şi aceasta doar în
cazul în care sunt unice [2].
Astăzi, radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC.
• Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă, RT postoperatorie poate
determina un beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în
circumstanţe precum:
−
−
−
−
−
−
melanoame ale capului şi gâtului,
adenopatii regionale multiple,
afectarea ganglionilor glandei parotide,
invazie ganglionară extracapsulară,
recidivă locală,
metastaze cerebrale.
• RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele
osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale
diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia
tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat
Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a
chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. Hipertermia şi
hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide.
− Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie, tratament paliativ în MMC recidivat sau
MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare, ulceraţie sau edem).
− Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina,
factorul de necroză tumorală (TNFα), interferon.
− Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice, creşterea controlului local, scăderea
ratei de metastaze în tranzit, rezoluţia edemului, sângerărilor sau ulceraţiei, diminuarea
durerii.
− Dezavantaje: cost crescut, procedură chirurgicală laborioasă, ischemia membrului, miopatie,
neuropatie, supresie medulară, evenimente embolice relativ frecvente.
− Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală, reducerea metastazelor regionale/ în tranzit,
dar nu şi a celor sistemice, fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale.
PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni
satelite (stadiul IIIC) ale extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ
la un regim cu melfalan şi TNFα.
Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici
sunt în curs.
Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de
orice fel în MMC, acesta fiind o neoplazie capricioasă, uneori cu regresie spontană.
49
CANCERELE PIELII
Monochimioterapia
Dintre agenţii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi, nitrozureele
şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în MMC.
► Agenţii alkilanţi
®
Dacarbazina (Daltrizen , DTIC)
2
250 mg/m
2
850 mg/m
I.V.
I.V.
zilele 1-5
ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi), respectiv ≤10% (în studiile recente multicentrice)
Durata mediană a răspunsului 4 luni
Supravieţuire la 5 ani <2%
− efecte secundare majore: greaţă şi vărsături; efecte hematologice modeste [1,2,4]
®
Temozolomid (Temodal , TMZ)
150-200 mg/m
2
P.O.
zilele 1-5
− nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC, cu excepţia unei creşteri
marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].
► Nitrozureele
Carmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni.
2
150 mg/m
2
100-130 mg/m
I.V.
P.O
ziua 1
zilele 1-15
2
I.V.
ziua 1
2
I.V.
ziua 1
I.V. (perfuzie 3h)
I.V. (perfuzie 1h)
ziua 1
ziua 1
RR 15-20%
Fotemustin (Muphoran®, FTMU)
RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1]
► Alcaloizii de Vinca
Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%)
− se folosesc în polichimioterapie.
► Sărurile de platină
Cisplatin (C-DDP)
100 mg/m
RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi)
Carboplatin (CBDCA)
400 mg/m
RR 15%
► Taxanii
®
®
Paclitaxel (Taxol , Onxol )
®
Docetaxel (Taxotere )
135-215 mg/m
2
60-100 mg/m
2
RR 10-15% [1,2,3]
Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu
durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, însă nici unul nu a demonstrat un
impact cert asupra supravieţuirii. În acelaşi timp, toxicitatea (mielosupresia, greaţa,
vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukină-2 (IL-2) sau interferon
alfa (IFN-α2a, IFN-α2b) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi, posibil, supravieţuirea.
50
Melanomul malign
TABEL 2-7. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4]
DI(T)
DTIC
2
250 mg/m
2
850 mg/m
2
Temozolomid
150 mg/m
Interferon alfa
3 x 10 MU
I.V. (perfuzie scurtă)
P.O.
S.C.
DCBT „Dartmouth”
2
DTIC
220 mg/m
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m ).
2
I.V.
BCNU
150 mg/m
2
2
P.O.
CCNU
60-100 mg/m
2
2
I.V.
C-DDP
25 mg/m
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m )
Tamoxifen
20 mg/zi
P.O.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
zilele 2-7
sau
şi
şi/sau
zilele 1-3
şi
ziua 1
sau
zilele 1-15
şi
zilele 1-3
şi
zilele 1-42
BOLD
Bleomicin
15 U
2
Vincristin
1 mg/m
2
CCNU
80 mg/m
2
DTIC
200 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
zilele 1,4
zilele 1,5
zilele 1,5
zilele 1-5
CVD (MD Anderson)
2
C-DDP
20 mg/m
2
Vinblastin
1.6 mg/m
2
DTIC
800 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
ziua 1
• Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a
celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi
un nivel redus al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice
Monoterapia
Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic:
Interferon alfa (IFN-α2a, Roferon®; IFN-α2b, Intron-A®)
• Uzual: 3 MU/m2 S.C. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente)
dozele mari (20 MU/m2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale
dozele reduse (<5 MU/m² S.C.) - mai mult efect imunostimulator
− RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b
high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
51
CANCERELE PIELII
Interferon pegilat (pegIFN)
− studii în curs (EORTC18991 – rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen
lung a pegIFN în MMC stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă, dar
nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă).
Interleukina 2 (IL-2)
• High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15´) la fiecare 8 ore, în total 14 doze:
− Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lungă durată); sedii cutanate: RR 50%;
− Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune, retenţie lichidiană,
hipoperfuzie hepatică şi renală, edem pulmonar);
− administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental.
• 18 MU/m² I.V. (24h), zilele 1-5
necesită supraveghere atentă
În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire
(pentru orice doză), IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard, iar în
prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament.
Sorafenib
− inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care
evocă actual atenţie substanţială în terapia MMC metastatic [19].
Oblimersen
− nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 mARN, inhibând-o, şi astfel creşte sau
reface apoptoza indusă de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.
Asocierea agenţilor biologici
Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu.
• IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat
avantaje în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia, faţă de monoterapie.
• Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns
mai crescute [18].
• Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.
• Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele
infiltrante tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a
ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi
complexitatea administrării.
Biochimioterapia
Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure
justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice, sub numele de
biochimioterapie sau chimioimunoterapie.
• Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC
metastatic a condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate
consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α).
Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns,
timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale; efectele secundare toxice
sunt însă mai frecvente şi mai severe [12,13, 19].
52
Melanomul malign
TABEL 2-8. Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4]
BOLD + IFN-α
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa
3 x 10 MU
S.C.
CVD + IL-2 + IFN-α
CVD (vezi mai sus)
2
I.V. (perfuzie continuă 96h)
Interleukină 2
9 MU/m /zi
2
S.C.
Interferon alfa
5 MU/m
Filgrastim (G-CSF) 5 µg/kg
S.C.
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri).
zilele 2-7
zilele 1-4
zilele 1-5,7,9,11,13
zilele 7-16
Ciclofosfamid + IL-2, doză moderată
2
Ciclofosfamid
350 mg/m
I.V.
ziua 1
2
I.V.
ziua 4-8,11-15
Interleukina-2
22 MU/m
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 săptămâni.
− Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC
monoterapie vs. DTIC + oblimersen – creşterea supravieţuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei
fără boală (3.1 vs. 1.6 luni) şi ratelor de răspuns (13.5% vs. 7.5%) în al doilea grup, mai
semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20].
− Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu
MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
• Excizie radicală cu margini de rezecţie minime, dar libere de invazie tumorală.
Stadiul I
• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm:
− Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. 4-5 cm, în termenii
recidivelor locale, dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale.
− Din contra, reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere
statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs. 11%, p<0.001) şi a numărului
de zile de spitalizare.
• Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic.
• Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de
grosime intermediară şi/sau ulcerate:
− Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie
regională şi/sau terapie adjuvantă, cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5.2%)
− Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].
Stadiul II
• Leziuni cu grosime 2-4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie ≤ 2 cm;
• Leziuni cu grosime > 4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm):
− Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată).
• Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile);
− Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale.
53
CANCERELE PIELII
• Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă:
− Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi
exceptaţi de la limfadenectomia regională, sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă.
Stadiul III
• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi
localizare) – poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată).
• Limfadenectomie regională radicală.
Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni
pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se
recomandă în practica curentă.
• Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o
ameliorare a supravieţuirii.
• Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a
demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1].
• Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. Au fost testate trei
tipuri de administrare a IFN în adjuvanţă [11]:
a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m2 x 3/săptămână) – impact asupra intervalului liber
de boală (DFS) în stadiul III, cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II, dar fără
beneficiu de supravieţuire generală; nu se recomandă a fi utilizat decât în studii clinice.
Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza.
− În ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în
adjuvanţă. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S.U.A..
b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m2 x 3/săptămână) – activitate prezentă, dar
nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952)
c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/săptămână) – rămâne experimentală
şi nu este utilizată în practica curentă, datorită rezultatelor controversate (un singur
studiu pozitiv).
− Trialul ECOG1684: IFN-α2b în MMC stadiile IIB şi III, doză „de inducţie” 20 MU/m² I.V. x
5/7, 4 săptămâni, apoi doză „de menţinere” 10 MU/m² S.C. x 3/7, 48 săptămâni;
toxicitate semnificativă (hepatică, neurologică, astenie, sindrom pseudogripal);
rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. 37% la 5 ani),
dar nu şi a supravieţuirii generale, comparativ cu braţul de control.
− 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în
observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin au demonstrat numai un beneficiu
modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1
din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut
(stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10,16,17,18].
Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi, nici o modalitate
particulară de administrare nu poate fi considerată ca „standard”. Numeroşi terapeuţi
sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene
de pacienţi cu MMC), care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca
stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.
În MMC stadiul II, supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose şi
observaţie este de 44%, 40%, şi respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare
54
Melanomul malign
a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament
(HR=1.0; p=0.995) (I,A).
• Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S.U.A. şi de EMEA în
Europa pentru melanomul de “risc crescut” (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu
este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa), datorită:
− absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală;
− toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi);
− costului foarte ridicat (95.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years, QALY],
în stadiul IIIB, şi 76.068$ per QALY în stadiul IIIC) [2,26].
• Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient, luând în considerare
toxicitatea secundară previzibilă, substanţială, care limitează atât acceptabilitatea
pacientului cât şi a medicului. Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice
cu terapie adjuvantă [27].
Stadiul IV
Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit.
Chirurgia
• Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici – limfadenectomie regională paliativă
• Metastaze izolate în plămân, tub digestiv, os sau creier - rezecţie paliativă (cu
supravieţuiri ocazionale pe termen lung).
Radioterapia
• Rol paliativ în metastazele cerebrale, osoase şi viscerale (eficacitate variabilă).
Tratamentul sistemic
MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toţi pacienţii în
acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice.
• Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină, carmustin şi lomustin în MMC metastatic
sunt de aproximativ 10-20%. Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni), iar
remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt:
alcaloizii de Vinca, sărurile de platină şi taxanii.
− Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de
răspuns (22-45%) faţă de cele obţinute prin monoterapie, dar fără impact demonstrat asupra
supravieţuirii generale, şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută.
• Terapiile biologice nu au demonstrat, de asemenea, nici un beneficiu de
supravieţuire. Totuşi, unele citokine pot determina răspunsuri obiective.
• Sunt aşteptate cu interes rezultatele studiilor cu noi molecule (sorafenib, oblimersen).
− Asociaţia sorafenib, paclitaxel, carboplatin nu ameliorează supravieţuirea fără progresie
(PFS) sau RR faţă de CHT singură în linia II de tratament (Agarwala, studiu de fază III).
− Asocierea sorafenib cu DTIC prezintă o tendinţă de ameliorare a PFS şi RR faţă de
dacarbazina singură în linia I de tratament (McDermott, ASCO 2007).
Recomandare ESMO 2007: „Circa 30 de studii randomizate de fază III conduse în ultimii
20 ani au investigat impactul polichimioterapiei, asocierii tamoxifen, IFN-α low- şi highdose, IL-2, factorilor de creştere granulocitari (G-CSF, GM-CSF), în toate combinaţiile
agenţilor sus-menţionaţi. Deşi există actual o multitudine de dovezi că aceste asociaţii
cresc toxicitatea, nu există nici una asupra unui beneficiu semnificativ obţinut în
termenii ratelor de răspuns, supravieţuirii fără boală şi ai supravieţuirii generale” [29].
55
CANCERELE PIELII
Metastazele la nivelul SNC
Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare),
fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. Supravieţuirea mediană este de
2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%.
• Radioterapia – beneficii modeste;
• Rezistenţă extremă la terapia sistemică, datorită imposibilităţii traversării BHE:
− asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi, 6 săptămâni, la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală
totală (whole brain) DT 30 Gy, 2 săptămâni – rezultate dezamăgitoare;
− monoterapia cu temozolomid – rezultate încurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40%;
− substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α – studii în curs.
Boala recidivată
Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori, printre care terapia anterioară,
localizarea recidivei etc. Dacă este posibil, pacienţii trebuie introduşi în studii clinice.
• Rezecţia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacienţi selecţionaţi
este cea mai eficientă metodă. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii.
• Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia.
• Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici.
MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR
Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul, vulva şi vaginul, anusul şi rectul.
MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu
sunt microstadializate, datele de prognostic neoperând în acelaşi mod.
• Tratamentul MMM primare – cât mai conservator posibil, cu excizia totală obţinând
margini libere, dar evitând rezecţiile radicale.
• Terapie sistemică postoperatorie (frecvent, MMM prezintă metastaze la diagnostic).
MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR
Este o malignitate rară, care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV, irisul de culoare deschisă, bronzarea
dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom.
Diagnosticul este frecvent incidental, la individul asimptomatic (vizită de rutină la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia
nu trebuie întreprinsă, diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opţiunile terapeutice includ:
• observaţia fără tratament;
• brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I);
• iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni);
• rezecţia locală sau enucleerea.
Diseminarea este numai hematogenă, cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală
metastatică).
Prognosticul este în general nefavorabil, cu decesul prin boală metastatică [30].
56
Melanomul malign
Tratamentul bolii localizate
„În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la
0.5 cm distanţă pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2
mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-III,A). Unele abateri pot fi necesare
pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche).
Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa
adenopatiilor clinice nu se recomandă (II,B).
Biopsia ganglionului santinelă, cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali
când acesta a fost găsit pozitiv, poate fi utilă, dar se recomandă a fi efectuată numai de
echipele din centrele cu experienţă în această procedură.
Până în prezent, nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia
adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a
intervalului liber de boală, dar nu şi a supravieţuirii generale. Acest rezultat trebuie
judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III,A).
Chimio- şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice.
Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale şi imunoterapia
este controversată (III,B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice.
Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini
adecvate, când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului).
Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare).
Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la
toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III,C).
Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate
prin procedura de perfuzie a membrului izolat, utilizând melfalan sau factorul de
necroză tumorală (TNF) (II-III,C). Totuşi, această procedură necesită o intervenţie
chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. În aceste
circumstanţe, poate fi recomandată radioterapia (V,D).
Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă
menţionată. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual.
Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a
supravieţuirii în boala metastatică. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu
dacarbazină, vindesină, temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de
performanţă (III,C), la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere.
Până în prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-au dovedit
superioare monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III.
Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu
status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate.
Radioterapia poate fi luată în considerare, mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau
osoase simptomatice, localizate” [18].
57
CANCERELE PIELII
PROGNOSTIC
• Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani, şi de 45% la 10
ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii
cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pT1, respectiv 20-30% în pT3.
• La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I, recidiva survine în ganglionii regionali
în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare. Atunci când sunt
prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+), supravieţuirea la 5 ani este de
25%, faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%). Prognosticul la 10 ani este
particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării.
• Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, şi
numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an; pacienţii cu recidive cerebrale,
hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%), iar
supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni.
• Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru
un singur sediu, 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate).
URMĂRIRE
• Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică.
• Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge
sau examinări imagistice, inclusiv ecografie, examen CT, IRM sau PET.
„Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali, consideraţi de risc crescut pentru
MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Pentru melanomul localizat cu grosime
Breslow < 1.5 mm, urmărirea va dura >5 ani, şi 10 ani pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale,
inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, şi la 6-12 luni
ulterior.
Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete
artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate, să-şi
autopalpeze grupele ganglionare periferice” [14].
Melanomul malign îşi păstrează renumele de „cenuşăreasă” a oncologiei, rămânând în
prezent aproape singura neoplazie cu rezultate terapeutice nesatisfăcătoare în stadiile
avansate, care pune la grea încercare oncologul medical, motiv pentru care continuă să
reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. Deoarece nu
există un tratament standard real, toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi
pentru includerea în studiile clinice.
Bibliografie
1.
2.
3.
58
Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF,
eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
Melanomul malign
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous
melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and
melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130.
Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of
Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients
with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and
mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer
Future, 2004;3:76-82.
Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. În: 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:523-554.
Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105(5):1774-1799.
Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed.
Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer
1997;79(12):2361-2370.
Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-441.
Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol
1999;71(4):209-213.
Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma.
J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448.
Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf
melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science
2002:195-211.
Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press 2006:460.
59
CANCERELE PIELII
Carcinomul celulelor Merkel
Carcinomul celulelor Merkel (CCM) este o tumoră cutanată neuroendocrină foarte rară,
cu originea în stratul bazal al epidermului.
EPIDEMIOLOGIE
• CCM este de circa 20 de ori mai frecvent la rasa caucaziană (sexul masculin >
feminin), afectând persoanele cu vârsta mediană între 65-70 ani.
• Expunerea solară este un factor de risc.
DIAGNOSTIC
Clinic: tumoretă albăstrie / roşiatică, moale, care creşte rapid în dimensiuni în câteva
săptămâni-luni. Cele mai frecvente sedii sunt faţa, gâtul (50%) şi extremităţile (40%).
Histopatologic: celule mici, albastre, cu citoplasma clară şi nuclei hipercromatici [1].
EVOLUŢIE
În general, CCM prezintă o tendinţă de evoluţie agresivă, recidivantă, oarecum similară
cu aceea a MMC sau carcinoamelor pulmonare microcelulare (CBPM).
− Majoritatea pacienţilor prezintă recidive în decursul a 12 luni de la tratamentul iniţial;
acestea pot fi locale sau pot afecta ganglionii regionali, cu metastaze viscerale tardive.
− Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: plămânul, ficatul şi oasele [2].
Raritatea acestor tumori explică absenţa studiilor clinice. Managementul optim al
acestor tumori rămâne controversat.
• Totuşi, terapia „standard” pentru CCM include excizia chirurgicală cu margini de
siguranţă ≥ 2 cm, dacă este posibil, urmată de limfadenectomia regională.
Tehnica ganglionului-santinelă pare a avea un rol în această situaţie, un rezultat negativ
evitând morbiditatea unei chirurgii extensive.
Deşi sunt tumori chimio- şi radiosensibile, rolul tratamentului adjuvant în boala
localizată este incert.
• Datorită riscului de recidivă locală, se poate recurge la radioterapie (RT) la nivelul
leziunii primare şi a ganglionilor regionali [3].
• Chimioterapia (CHT) adjuvantă nu are un rol confirmat. În boala metastatică, două
protocoale par a fi mai utilizate: CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) sau EP
(cisplatin, etoposid), în dozele utilizate în cancerul bronho-pulmonar microcelular.
− Ratele de răspuns pentru aceste regimuri sunt de circa 60% [4,5].
PROGNOSTIC
Rezultatele tratamentului sunt dependente de stadiul bolii la momentul prezentării [6]:
• boală localizată cu ganglioni negativi: supravieţuire la 5 ani > 90%;
• boală localizată cu ganglioni pozitivi: supravieţuire la 5 ani de 50-60%;
• boală metastatică: supravieţuire mediană de 9 luni.
60
Carcinomul celulelor Merkel
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Spiller WF, et al. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodessication. J Am Acad
Dermatol 1984;11:808.
Wilder RB, et al. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer 1991;68:2134.
Boyer JD, et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs
micrographic surgery and adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002;47:885.
O'Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic
surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997;23:929.
Brissett AE, et al. Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head & Neck
2002;24:982.
Payene A. Merkel cell carcinoma. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology.
2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2006:446.
61
CANCERELE PIELII
Mycosis fungoides. Sindromul Sézary
Un spectru variat de limfoame B şi T pot lua naştere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un număr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, în evoluţia lor. Mycosis
fungoides/sindromul Sézary, limfom T cutanat derivat din celulele T helper cu
imonofenotip CD4, este cel mai frecvent dintre acestea [1].
EPIDEMIOLOGIE
Mycosis fungoides (MF) este o formă rară de limfom (500 de cazuri/an în S.U.A. şi 2%
din toate cazurile noi de LMNH), predominant la bărbaţi (vârsta mediană de 60 ani).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Mycosis fungoides/sindromul Sézary sunt considerate 2 manifestări ale aceleiaşi boli.
• Mulţi pacienţi pot avea un interval simptomatic de până la câţiva ani, până la
stabilirea diagnosticului. Prima manifestare poate fi un rash cutanat eritematos,
câteodată pruriginos sau ca o arsură; uneori apar pete cutanate mici sau plăci limitate.
Ulterior boala se extinde (plăci generalizate, ulceraţii şi tumori cutanate), iar tardiv
apar diseminări extracutanate. Pot fi prezente eritrodermie şi adenopatii.
• Sindromul Sézary este de fapt faza leucemică a MF (celule limfomatoase circulante
în secreţiile periferice, eritrodermie generalizată şi celule Sézary în sânge).
Evoluţia bolii poate fi variabilă, de la afectări cutanate minore (numai tegumentare), la
metastaze viscerale extinse în ficat, plămâni, splină şi tractul gastro-intestinal.
Prezentarea clasică a MF progresează pe parcursul a patru faze distincte [4]:
− faza prediagnostică – erupţie eritematoasă maculară asimptomatică, în arii expuse la soare
(trunchi bronzat); durata până la diagnostic de câţiva ani; nu poate fi confirmată bioptic;
− faza de pete – papule palpabile, eritematoase şi eczematoide (aspect histologic sugestiv);
− faza de plăci – leziuni eritematoase palpabile;
− faza tumorală – infiltratul dermic extins dincolo de dermul superior.
Investigaţii paraclinice
• Biopsia
În faza precoce („premicotică”), nu indică aspecte specifice (cea mai precoce leziune
este stadiul de pată, care poate mima o serie de patologii limfohistiocitice benigne). În
stadii mai avansate (placă, tumoră sau eritrodermie), apar leziuni mai sugestive:
−
−
−
−
acantoza şi parakeratoza epidermului;
infiltrat limfocitic la nivelul dermului, care şterge joncţiunile dintre acesta şi epiderm;
infiltrarea în bandă cu celule limfoide atipice a dermului papilar;
exocitoza (migrarea) celulelor limfoide atipice în epiderm, unde se pot agrega în infiltrate
celulare caracteristice („în cuiburi”) la nivelul dermului (microabcese Pautrier).
Ganglionii afectaţi prezintă aspecte asemănătoare.
• Sub aspect citologic, celulele neoplazice sunt extrem de heterogene ca dimensiuni:
mici (asemănătoare limfocitelor normale), intermediare şi mari. În stadiile precoce
predomină celulele mici, iar în restul, cele intermediare şi mari.
În sindromul Sézary, sunt prezente în sânge celule atipice cu dimensiuni intermediare
sau mari, cu un nucleu lobulat, cerebriform şi raport nucleo-citoplasmatic crescut [2].
62
Mycosis fungoides / Sindromul Sézary
• Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt limfocite T mature CD2+, CD3+, CD5+; o
treime sunt CD7+, iar majoritatea cazurilor sunt CD4+, mult mai rar CD8+ [3].
• Din punct de vedere citogenetic, există o rearanjare clonală a genelor TCR.
STADIALIZARE
Stadializarea se efectuează după sistemul TNM (B) şi se bazează pe nivelul de invazie
cutanată şi prezenţa petelor, plăcilor sau tumorilor.
TABEL 2-9. Sistemul TNM de stadializare pentru mycosis fungoides* [4]
T (tumora primară)
T1
leziuni limitate sau plăci pe < 10% din suprafaţa totală a pielii
T2
leziuni sub formă de pete/plăci pe > 10% din suprafaţa totală a pielii
T3
tumori vegetante
T4
eritroderma, cu afectarea generalizată a pielii
No
fără ganglioni clinic palpabili
N1
adenopatii palpabile, dar histologic negative
N2
adenopatii nepalpabile, dar histologic pozitive
N3
adenopatii palpabile şi histologic pozitive
Mo absenţa afectării viscerale
M1 cu afectare viscerală
B (celulele din sângele periferic)
Bo
absenţa afectării sângelui periferic
B1
afectarea sângelui periferic
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T1-2
Stadiul IIB
T3
Stadiul IIIA
T4
Stadiul IIIB
T4
Stadiul IVA
Orice T
Stadiul IVB
Orice T
No
No
N1
No-1
No
N1
N2-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
*Simptomele B nu au o menţiune specială în acest sistem
În funcţie de extensie, s-a stabilit o stadializare a bolii (TNMB) care reprezintă şi un
factor de prognostic:
• stadiile I şi IIA – boala limitată la piele – prezintă o evoluţie excelentă (supravieţuire
la 5 ani 80-90%, supravieţuire mediană 11 ani). Circa 10% din pacienţii cu MF în
stadiul IA pot progresa spre stadii mai avansate;
• stadiile IIB şi III prezintă o supravieţuire mediană de 3-4 ani (supravieţuire la 5 ani
60-70%, şi respectiv 40-50%);
• stadiul IV (MF generalizată) prezintă aspectul unei boli cronice care recidivează
(supravieţuire la 5 ani 25-35%).
63
CANCERELE PIELII
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar pacienţii cu
afectare extracutanată necesită combinaţii chimioterapice.
Boala cu leziuni strict cutanate
Opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• radioterapia cu electroni;
• asocierea radiaţiei ultraviolete cu o substanţă fotosensibilizantă - psoralen (PUVA);
• fotofereza extracorporală;
• aplicaţii topice de gel cu bexarotene sau de nitrogen muştar (mecloretamină).
Terapia locală poate conduce la obţinerea remisiunii complete şi vindecare potenţială.
Leziunile în plăci sunt mai bine tratate prin RT cu electroni, deoarece PUVA şi nitrogen
muştarul sunt mai puţin capabile să penetreze leziunile profunde.
La pacienţii cu recidivă după un tip de terapie locală se va aplica o altă modalitate
terapeutică topică, de obicei cu obţinerea controlului local al bolii.
Boala cu leziuni viscerale
• Terapia cu interferon alfa (IFN-α) 3 MU/zi x 3/săptămână SC administrat continuu
sau gradual (creştere până la o doză totală de 18 MU) poate determina rate de răspuns
(RR) de până la 60%.
• Asocierea IFN-α cu retinoizi (ex. bexaroten 150 mg/zi) a fost testată cu scop
imunostimulator.
Boala transformată în limfom B cu celule mari / boala refractară
• Asocierea clasică CHOP (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin, prednison) pare mai
puţin activă în acest tip de limfom non-Hodgkin.
• Analogii de purină (fludarabina, pentostatin) pot determina RR de 20-70%.
• Gemcitabina (1200 mg/m2/zi, zilele 1,8,15) sau doxorubicin liposomal (Caelyx®)
(20-40 mg/m2 la fiecare 2-4 săptămâni) determină RR de 80% la pacienţii refractari.
• Denileukin difitox (Ontak®, o proteină de fuziune între toxina difterică şi IL-2) a fost
aprobată în boala refractară, înregistrând RR de 30-70% [2].
• Un studiu randomizat care a comparat RT externă cu electroni şi polichimioterapia
cu terapiile topice secvenţiale a demonstrat o ameliorare a ratelor de răspuns prin
terapia agresivă, dar nu şi o creştere a supravieţuirii generale, chiar şi la pacienţii
refractari [5].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
64
Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: rewiew and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2908-2925.
Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:404-406.
Zelanetez AD, Horwitz S. The non-Hodgkin’s lymphomas. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1265-11266.
Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomised trial comparing combination electron-beam
radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J
Med 1989;32(26):1784-1790.
Neoplaziile endocrine multiple
III. CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Lucian Miron
Cancerele glandelor endocrine reprezintă < 1% din totalitatea neoplaziilor umane.
Neoplaziile endocrine multiple
Neoplaziile endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) sunt sindroame
ereditare cu transmitere familială dominantă, ce reunesc mai multe cancere ale glandelor
endocrine. Sunt recunoscute 2 categorii: MEN I şi MEN II.
MEN I
= sindromul Wermer / sindromul genei supresoare menin (crs 11q13) [1]
• Tumori pituitare (adenom ACTH-sintetizant/ nefuncţional, prolactinom)
− asociază boala Cushing, acromegalie, tulburări de vedere, hipertiroidism, amenoree,
diagnosticul fiind biochimic, prin examene CT şi IRM.
− Tratament: rezecţie trans-sfenoidală (cel mai frecvent) sau radioterapie (rar, tumori foarte
mari); bromocriptină.
• Tumori insulare pancreatice (maligne/benigne: gastrinom, VIPom, insulinom etc.).
− Tratament: chirurgical (gastrinom) sau medical.
• Hiperplazie paratiroidiană
− Diagnostic: nivel seric crescut de calciu ionic şi PTH.
− Tratament (optim): excizia a 3.5-4 glande paratiroide ± autogrefă [2].
• Tumori rare (carcinoid bronşic/ timic/ gastro-intestinal, lipom, adenom tiroidian/
adrenocortical şi, rareori, carcinom adrenocortical; sindrom carcinoid) [2].
− Tratament: chirurgical (dacă este posibil); ± chimioterapie; octreotid; simptomatic.
MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
• Carcinom medular tiroidian (CMT)
− survine la vârste de 5-25 ani, înaintea feocromocitomului şi paratiroidismului primar.
• Feocromocitom (bilateral).
− Tratament: adrenalectomie laparoscopică (de elecţie).
• Hiperplazie paratiroidiană.
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociază frecvent status corporal marfanoid, sindrom Cushing
(sinteză ectopică de ACTH de către un carcinom medular tiroidian sau un
feocromocitom), boltă palatină bombată, pes cavus, diverticuli şi sugar-loaf skull [4].
• Carcinom medular tiroidian.
• Feocromocitom (bilateral).
• Ganglioneurinoame mucoase (buze, limbă, pleoape) şi gastro-intestinale multiple.
65
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
66
Carlson HE. Endocrine neoplasms. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1018-1025.
Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.
Cancerul tiroidian
Cancerul tiroidian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele tiroidiene (CT) sunt neoplazii relativ rare, reprezentând mai puţin de 2% din
totalitatea cancerelor umane.
Cancerele tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin şi majoritatea cazurilor survin
între 25-65 ani. Incidenţa acestei neoplazii a crescut în ultima decadă [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerele tiroidiene sunt:
• Iradierea terapeutică în copilărie (timus, acnee, amigdalită, anomalii tiroidiene), cu
interval de latenţă de la 5 până la 20 de ani de la iradiere.
• Expunerea la radiaţii consecutiv unui accident nuclear (mai ales la copii).
• Istoricul personal de guşă, istoricul familial de boală tiroidiană.
• Sexul feminin, rasa asiatică [6,7].
HISTOLOGIE
Cancerele tiroidiene sunt clasificate în 5 tipuri principale:
• Carcinoame diferenţiate - includ formele papilare (75-80%) şi foliculare (11%):
− 90% din CT (0.8% din totalitatea neoplaziilor umane);
− derivate din celulele foliculare producătoare de tiroglobulină.
• Carcinoame cu celule Hurthle (3%):
− variantă a carcinoamelor foliculare, considerate de unii autori ca entitate separată.
• Carcinoame medulare (5-10%):
− derivate din celulele C parafoliculare - sintetizează calcitonina, CEA (imunoreactive).
• Carcinoame anaplazice sau nediferenţiate (2-5%);
• Limfoame (5%);
• Carcinosarcoame.
Tipul celular reprezintă un determinat important în prognosticul cancerului tiroidian, dar
managementul clinic ia în considerare 2 categorii: bine şi respectiv slab diferenţiat.
− În funcţie de tipul histologic, CT prezintă evoluţii clinice foarte diferite: tumorile
diferenţiate (papilare, foliculare) cresc lent şi sunt adesea vindecabile, cele puţin diferenţiate
(medulare, anaplazice) au evoluţie agresivă şi prognostic nefavorabil [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienţi asimptomatici pot fi diagnosticaţi cu CT la momentul tiroidectomiei efectuate
pentru o cauză benignă [4].
• Tumefacţia asimptomatică a regiunii tiroidiene, cu creştere lentă (forma diferenţiată),
sau rapidă (forma nediferenţiată); teste funcţionale tiroidiene normale.
• Adenopatii cervicale cu sau fără prezenţa unui nodul tiroidian palpabil.
• Simptome de compresiune odată cu creşterea nodulilor în dimensiuni [3]:
− modificări ale vocii (comprimarea laringelui sau invazia nervului laringian recurent);
− durere la nivelul gâtului sau disfagie (în cazurile avansate).
67
• Nodul tiroidian/ la baza limbii (restanţa ductului tireoglos) la examinarea de rutină.
− Majoritatea pacienţilor (80%) prezintă un nodul palpabil unic, nedureros, alţii au o glandă
mărită de volum, de consistenţă normală sau multinodulară.
• Tumoră voluminoasă ce infiltrează pielea gâtului şi determină simptome respiratorii
(cancer anaplazic).
• Tumoră dură, frecvent cu invazie vasculară (carcinom medular tiroidian [CMT]).
CMT se prezintă sub două forme: sporadice şi familiale. În forma familială, tumora este
întotdeauna bilaterală, asociată cu tumori benigne sau maligne ale altor organe
endocrine, frecvent reunite în sindromul MEN 2A sau MEN 2B [4].
Investigaţii paraclinice (examene complementare)
• Radiografia toracică standard, ecografia hepatică şi scintigrafia osoasă (de rutină,
pentru evidenţierea eventualelor metastaze).
• Dozarea calcitoninei prezintă o importanţă decisivă numai în CMT.
• Examenul scintigrafic tiroidian (de elecţie) cu 131I sau 99Tc (iradiere mai redusă):
− noduli „calzi” (inclusiv cei 20% pentru care riscul de CT este foarte scăzut, sub 3%);
− noduli „reci” (frecvenţa CT = 10%).
• Ecografia tiroidiană - valoare mediocră în diagnosticul de malignitate [5]:
− sensibilitate mare (evidenţierea formaţiunilor nepalpabile, ghidarea puncţiei cu ac fin în
formaţiunile de volum redus), dar specificitate redusă (distincţia dintre nodulii solizi [a
priori mai suspecţi] şi cei cu conţinut lichidian).
Cel mai bun prognostic este determinat de diagnosticul prin screening înainte de apariţia
masei tumorale tiroidiene palpabile [6].
STADIALIZARE
Clasificarea utilizată actual este aceea a sistemului TNM propus de UICC în 1997 şi
modificat în 2002 (ediţia a 6-a) [7].
TABEL 3-1. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor tiroidiene
T (tumora primară)
To
fără semne de tumoră primară
Tx
tumora primară nu poate fi evaluată
T1
tumoră ≤ 2 cm sau mai puţin în dimensiunile maxime, limitată la tiroidă
T2
tumoră de 2-4 cm în diametrul maxim limitată la tiroidă
T3
tumoră > 4 cm în diametrul maxim limitată la tiroidă sau tumoră de orice dimensiune cu
extensie minimă extratiroidiană (ex. muşchi sternocleidomastoidian / ţesut peritiroidian)
T4
tumoră de orice dimensiune, extinsă dincolo de capsula tiroidiană
T4a
T4b
invazia ţesuturilor moi, laringelui, traheei, esofagului sau nervului recurent
invazia fasciei prevertebrale sau înglobarea arterei carotide / vaselor sangvine mediastinale
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate T4:
T4a
T4b
carcinom anaplazic intratiroidian - rezecabil chirurgical
carcinom anaplazic extratiroidian - nerezecabil chirurgical
N (adenopatiile regionale) - compartimentul central, latero-cervical şi mediastinal superior
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No
fără ganglioni regionali
N1
ganglioni regionali prezenţi
N1a
N1b
68
metastaze ganglionare în nivelul IV (pretraheal, paratraheal şi prelaringian/ ganglioni delfieni)
metastaze unilaterale, bilaterale, controlaterale sau în mediastinul superior
Cancerul tiroidian
Mx
metastazele la distanţă nu pot fi determinate
Mo
M1
metastaze la distanţă prezente
Clasificarea patologică (pTNM)
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor cT, cN şi cM.
pNo – Examinarea histologică a unui grup selectiv de ganglioni cervicali va include ≥ 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Se recomandă a fi efectuată separat pentru fiecare tip histologic:
Papilar sau folicular
- La vârste < 45 ani Stadiul I
Orice T Orice N
Stadiul II
Orice T Orice N
Mo
M1
- La vârste ≥ 45 ani T1
No
T2
No
T3
No
T1-3
N1a
Stadiul IVA
T4a
No-1a
T1-4a
N1b
Stadiul IVB
T4b
Orice N
Stadiul IVC
Orice T Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Medular
Similar CM papilar sau folicular la vârste ≥ 45 ani
Anaplazic
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate în stadiul IV
Stadiul IVA
T4a
Orice N Mo
Stadiul IVB
T4b
Orice N Mo
Stadiul IVC
Orice T Orice N M1
EVOLUŢIE
Cancerele tiroidiene grupează entităţi foarte diverse, de la formele cu evoluţie lentă, cu
prognostic relativ favorabil, până la forme rapid progresive, care angajează prognosticul
vital.
În formele diferenţiate, este posibilă o supravieţuire lungă, chiar de câteva decenii !
• Metastazele în ganglionii cervicali se întâlnesc în circa 45% din carcinoamele
papilare şi în 60% din carcinoamele nediferenţiate.
− Cel mai frecvent sunt interesaţi ganglionii lanţului jugular superior, mediu şi inferior.
• Calea hematogenă este practic unica modalitate de diseminare a carcinoamelor
foliculare.
• Metastazele pe cale hematogenă apar frecvent în carcinoamele nediferenţiate şi în
stadiile tardive ale carcinoamelor papilare şi medulare.
− Localizarea la distanţă interesează frecvent plămânii şi oasele. Mai rare sunt localizările
hepatice, renale, cerebrale şi cutanate [8].
69
PROGNOSTIC
Prognosticul tumorilor tiroidiene depinde de:
• Tipul histologic
CT papilare prezintă un prognostic bun. Supravieţuirea pacienţilor cu CT foliculare este mai
redusă, de aproximativ 75% la 5 ani şi de 60% la 10 ani.
Pentru CMT nu există date de supravieţuire la distanţă, datorită rarităţii acestor forme; se
consideră totuşi că prognosticul este mai nefavorabil faţă de formele foliculare, dar net superior
faţă de CAT. Evoluţia este lentă, cu supravieţuire relativ lungă chiar şi în formele avansate.
Prognosticul CAT este nefavorabil. Supravieţuirea la 1 an este de circa 20% şi la 5 ani de 10%.
Factorii care afectează negativ prognosticul formelor diferenţiate în termenii ratelor de recidivă şi
ai supravieţuirii sunt:
− vârsta < 40 ani;
− mărimea nodulului tiroidian > 5 cm vs. ≤ 2.5 cm, extensia dincolo de capsula tiroidiană;
− prezenţa simptomelor (disfonie, disfagie) sau a metastazelor la distanţă;
− absenţa încorporării radionuclidului 131I (noduli „reci” la scintigrafia tiroidiană);
− tiroidectomia subtotală vs. tiroidectomia totală pentru tumorile de 1.5cm [9].
• Stadiul neoplaziei
Dacă neoplazia este limitată la tiroidă, supravieţuirea la 5 ani este de 85-95%, la 10 ani fiind
asemănătoare cu aceea a persoanelor normale. Totuşi, în aceste cazuri sunt posibile recidive
tardive (chiar după 12 ani), în special când tiroidectomia este subtotală. Prognosticul este mai
nefavorabil în stadii avansate invazive, dar nu este modificat de prezenţa metastazelor limfatice.
• Vârsta pacientului
Prognosticul este în general mai bun la vârstele tinere. Pacienţii tineri, chiar cu metastaze osoase
şi pulmonare, pot supravieţui decenii (30% supravieţuire la 10 ani) [15].
CARCINOAMELE PAPILARE ŞI FOLICULARE TIROIDIENE
Stadiile I şi II
• Chirurgia este tratamentul de elecţie, opţiunile chirurgicale fiind tiroidectomia totală
şi lobectomia. Decizia este determinată de vârsta pacientului şi de mărimea
nodulului. Prognosticul după rezecţia incompletă (ex. excizia nodulului tiroidian)
este mai puţin favorabil decât dacă tiroidectomia totală ar fi efectuată de la debut.
− Lobectomia
se poate aplica doar la anumiţi pacienţi cu risc scăzut (femei < 45 ani cu pT1 [<1 cm] No), având
incidenţa cea mai redusă a complicaţiilor, dar circa 5-10% dintre pacienţi vor prezenta recidive.
− Tiroidectomia totală
indicată datorită bilateralităţii frecvente şi posibilei asocieri a formei anaplazice multicentrice;
asociată cu incidenţă înaltă a hipoparatiroidismului, care poate fi prevenit doar prin păstrarea unui
relicvat de ţesut tiroidian controlateral (necesită monitorizare scintigrafică).
• Administrarea de 131I radioactiv postoperator (ablativ)
determină scăderea ratelor de recidivă;
poate fi asociat cu tratamentul de substituţie cu hormoni tiroidieni exogeni [10].
Stadiul III
• Tiroidectomia totală cu excizia ganglionilor cervicali afectaţi clinic.
• Administrarea de 131I postoperator (dacă tumora fixează izotopul).
• Radioterapia externă (dacă tumora nu captează 131I).
70
Cancerul tiroidian
Stadiul IV
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: ganglionii limfatici, plămânul şi oasele.
Tratamentul adenopatiilor metastatice este adesea curativ. Tratamentul metastazelor
viscerale poate determina o paliaţie semnificativă.
• Administrarea de doze ablative de 131I (dacă metastazele captează izotopul).
• Radioterapia externă (la pacienţii cu leziuni localizate neresponsive la 131I).
• Supresia hormonilor tiroidieni prin administrarea de tiroxină (T4) (la anumiţi
pacienţi cu leziuni ce nu captează 131I).
• Rezecţia metastazelor izolate, mai ales a celor simptomatice (dacă nu captează 131I).
• Terapii experimentale cu noi agenţi terapeutici (la pacienţii ce nu sunt responsivi la
131
I), dar numai în cadrul unor studii clinice. Numeroase trialuri de fază II (axitinib,
motesanib, vandetanib, sorafenib, gefitinib) au determinat rezultate promiţătoare în
cancerul tiroidian [10].
• Chimioterapia (în formele difuze ce nu prezintă indicaţii pentru alte tratamente).
− Citostaticul de elecţie în monoterapie este doxorubicin (este inclus uzual şi în protocoalele
de polichimioterapie); bleomicina a dovedit de asemenea o oarecare activitate [11].
TABEL 3-2. Protocoale de chimioterapie în carcinoamele tiroidiene
2
I.V.
ziua 1
2
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
Doxorubicin
60-70 mg/m
RR 25-30%
Doxorubicin
60-75 mg/m
2
Cisplatin
75 mg/m
RR 25-30%
Aşa cum s-a menţionat mai sus, tratamentul de elecţie pentru carcinomul anaplazic
tiroidian este cel chirurgical. Chimioterapia este o alternativă recomandată, dar este în
continuare necesară optimizarea eficacităţii sale [12].
CARCINOAMELE MEDULARE TIROIDIENE
• Tiroidectomia totală cu disecţia ganglionilor regionali centrali – de elecţie:
− potenţial de vindecare atât în formele primare, cât şi în cele recidivate;
− hipercalcitoninemia postoperatorie este un fenomen frecvent.
• Radioterapia externă:
− eficacitate redusă asupra tumorii primare; utilizată mai ales în metastazele osoase;
− în cazuri selectate, se poate indica postoperator, pentru boala macroscopică remanentă, în
scopul maximalizării controlului local;
− ocazional, CMT captează meta-iodo-benzil-guanidină (MIBG), la care se poate lega 131I.
• Chimioterapia:
− rol foarte limitat; au fost testate citostatice precum: cisplatin, ciclofosfamid, dacarbazină,
doxorubicin, 5-fluorouracil, streptozocin, vincristin şi vindesin, cu eficacitate redusă.
Alte opţiuni terapeutice sunt experimentale, în cadrul unor studii clinice [7].
71
CARCINOAMELE ANAPLAZICE TIROIDIENE
Carcinoamele anaplazice (nediferenţiate) tiroidiene (CAT) pot fi subclasificate în carcinoame cu
celule mici sau cu celule mari. Ambele se prezintă clinic ca mase tumorale de consistenţă dură,
imprecis delimitate, care cresc rapid şi invadează structurile învecinate tiroidei, dar CAT cu celule
mici sunt mai agresive, apar la vârste avansate şi trebuie diferenţiate (imunohistochimic) de
limfoame. Focarele microscopice de CAT identificate în carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate
prezintă un prognostic nefavorabil.
Opţiunile terapeutice sunt limitate, iar supravieţuirea la 5 ani este foarte redusă. Decesul survine
de regulă prin evoluţie locală necontrolată, în decurs de luni de la momentul diagnosticului.
• Chirurgia
− Rezecţie locală agresivă (dacă este tehnic posibilă).
− Tiroidectomie totală (pentru reducerea simptomelor locale determinate de masa tumorală)
dacă evoluţia bolii rămâne locală (eventualitate foarte rară).
Există puţine date care să susţină rolul rezecţiei la pacienţii cu CAT de dimensiuni mari, dar se
pare că există un rol benefic prin rezecţia tumorilor mici (< 5 cm).
− Traheotomia este adesea necesară.
• Administrarea de 131I – CAT fixează foarte slab radioizotopul, ca atare această
modalitate nu are un rol în tratament.
• Radioterapia externă – eficacitate foarte redusă:
− RT postoperatorie se poate lua în considerare la unii pacienţi cu tumori rezecate complet;
− RT paliativă se utilizează mai frecvent, pentru controlul local al formelor inoperabile sau
metastatice simptomatice; >80% din pacienţi vor avea un răspuns parţial, cu durată scurtă;
− sindromul de compresiune de cavă superioară reprezintă o indicaţie urgentă de RT.
• Chimioterapia – nu se cunoaşte terapia sistemică care să reducă mortalitatea CAT.
− Monochimioterapia (doxorubicin, posibil paclitaxel) poate determina răspunsuri parţiale la
anumiţi pacienţi (30%). Asocierea doxorubicin cu cisplatin pare să fie mai activă decât
monoterapia; totuşi, beneficiul este limitat iar durata răspunsului este redusă [13].
Cancerele tiroidiene recidivate / metastatice
Aproximativ 10-30% din pacienţii cu CT vor prezenta recidive tumorale locale şi/sau
metastaze. Alegerea tratamentului în acest caz depinde de mai mulţi factori între care:
−
−
−
−
capacitatea de captare a 131I;
tratamentul anterior;
sediul recidivei;
particularităţi individuale.
• Chirurgia şi/sau administrarea ablativă de 131I pot fi utilizate pentru controlul
recidivelor locale, metastazelor ganglionare sau chiar al celor la distanţă.
− Circa 50% din pacienţii trataţi pentru recidivă obţin interval liber de boală (mai ales
recidivele loco-regionale clinic inaparente, detectate prin scintigrafia cu 131I).
Peste 25% din metastazele de CT bine diferenţiate nu captează 131I. La aceşti pacienţi
se vor utiliza alte tehnici de evaluare a recidivei precum: scintigrafia cu 201Ta, IRM şi
imagistica cu acid dimercaptosuccinic pentavalent.
• În aceste cazuri se recurge la radioterapia externă pentru controlul simptomelor
datorate recidivelor tumorale locale.
• Chimioterapia poate obţine răspunsuri parţiale ocazionale şi de scurtă durată.
• Este necesară continuarea studiului unor noi modalităţi terapeutice, dar numai în
cadrul unor trialuri clinice controlate [14].
72
Cancerul tiroidian
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
LiVolsi VA. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA, ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery,
nuclear medicine, and radiotherapy. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:127-175.
Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2001:1834-1840.
Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
Colson YL, Carty SE. Medullary thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1993;14(2):73-81.
American Joint Committee on Cancer. Thyroid. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:77-87.
Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
Erlichman CH, Loprinzi R. Hormonal therapy. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997:395-404.
National Cancer Institute. Thyroid cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol
1998;7:695-701.
Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. New Engl J Med 1994;331(13):828-835.
Fareau GG, Vassilopoulou-Selin R, Lustig R. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMPMedica
Oncology 2007:83-101.
73
Cancerul paratiroidian
Hiperparatiroidismul primar (HPtP) este o circumstanţă clinică frecventă, cu incidenţă
de 27 cazuri/100000 locuitori. La majoritatea pacienţilor cu HPtP, cauza o reprezintă un
adenom sau alte tumori benigne ale paratiroidelor (85%), a doua cauză fiind hiperplazia
difuză (13%). Doar 1-3% din HPtP sunt cauzate de cancerul paratiroidian.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele paratiroidiene (CPt) sunt neoplasme rare, prezente începând cu decada a patra
de viaţă, cu frecvenţă egală la ambele sexe, cu apariţie sporadică, dar şi ca boală
autosomală dominantă (forme multifocale, ce survin la persoane mai tinere) [1,2].
Etiologia CPt este obscură. Nu se poate demonstra implicarea iradierii terapeutice sau
accidentale ca factor etiologic [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CPt este dificil de diferenţiat de un adenom benign, putând fi suspectat în prezenţa:
• unei mase tumorale palpabile (cervicală joasă/ paratraheală);
− noduli de consistenţă fermă, de culoare cenuşie, majoritatea > 2 cm (dar dimensiunea
singură nu este suficientă pentru diagnostic!), cu greutatea medie de 4 g;
• afectării renale:
− poliurie, polidipsie, litiază ± colică renală;
• leziunilor osoase clinice şi/sau radiologice:
− osteoporoză, chişti corticali, deformări osoase, fracturi spontane pe os patologic;
• afectării digestive:
− constipaţie, greţuri şi vărsături, dispepsie, ulcer peptic, pancreatită recurentă, anorexie;
• parezei unilaterale de coardă vocală (disfonie), dispneei, stridorului şi tusei iritative:
− secundare invaziei nervului laringeu;
• somnolenţei, asteniei fizice şi psihice, modificărilor mentale [4,5,6,7].
• hipercalcemie severă (> 14-16 mg/dl) ± hipercalciurie:
− pacienţii par să tolereze relativ bine nivelele crescute de calciu, până la apariţia nefropatiei şi
bolii osoase (uneori concomitente);
• nivele serice crescute de parathormon (PTH) x 2N:
− stabilesc diagnosticul de HPtP !
• examen CT:
− evaluarea extensiei bolii la nivelul gâtului şi excluderea metastazelor pulmonare [8].
Examen histologic
La momentul explorării chirurgicale pot lipsi semnele de malignitate locală (aderenţa de
trahee, tiroidă, nervul laringeu). Microscopic, dacă nu există semne de invazie
capsulară/ vasculară, diagnosticul poate rămâne ambiguu.
Rareori sunt diagnosticate tumori maligne nefuncţionale, care se prezintă ca formaţiuni
la nivelul gâtului, cu evoluţie similară cu a tumorilor funcţionale.
74
Cancerul paratiroidian
STADIALIZARE
Datorită incidenţei scăzute a CPt, nu a fost formulat un sistem de stadializare. De
asemenea, nici mărimea tumorii şi nici statusul ganglionilor limfatici nu par importante
ca markeri prognostici în această neoplazie.
Pacienţii sunt consideraţi a prezenta două stadii de boală [3,4]:
• Cancerul paratiroidian localizat:
Afectarea glandelor paratiroide cu sau fără invazia ţesuturilor adiacente.
• Cancerul paratiroidian metastatic:
Diseminarea dincolo de ţesuturile adiacente (în ganglionii limfatici, plămân, ficat, os, pleură,
pericard şi pancreas) [6].
Tratamentul chirurgical îşi găseşte o indicaţie fermă în cancerele paratiroidiene local
invazive sau numai nodulare. În prezenţa oricărui nodul paratiroidian asociat cu
hiperparatiroidism se recomandă explorarea chirurgicală.
• Extirparea chirurgicală trebuie să fie optimală (maximum posibil) ± autogrefă.
− Ruptura capsulei glandulare poate favoriza însămânţarea tumorală şi expune pacientul la
riscul de recidivă locală, chiar dacă tumora este benignă.
− Rezecţia în bloc a lobulului tiroidian ipsilateral este frecvent necesară.
− Dezavantaje potenţiale: perioada de hipocalcemie între autotransplant şi începerea
funcţionării autogrefei; instalarea unei hipercalcemii ce necesită excizia grefei.
• Citoreducţia tumorală repetată poate fi o metodă de control local al tumorii, dar şi al
hipercalcemiei.
• Disecţia extinsă a ganglionilor limfatici nu afectează prognosticul [1].
Timpul mediu de apariţie a recidivelor postoperatorii este de 3 ani, dar se pot înregistra
şi intervale libere de boală de 10 ani. Sediile cele mai frecvente ale recidivei sunt
regiunea cervicală (glanda tiroidă, nervul laringian, esofag, trahee) şi plămânii [9].
• Recidivele cervicale necesită reintervenţii iterative prin abord lateral (anterior de
muşchiul sternocleidomastoidian), pentru conservarea nervului laringeu.
• Metastazele pulmonare (chiar difuze şi bilaterale) pot beneficia de rezecţii limitate
paliative, în scopul ameliorării calităţii vieţii, şi posibil al normalizării calcemiei sau
creşterii supravieţuirii [10].
Radioterapia adjuvantă sau singură este în curs de evaluare clinică.
Chimioterapia are un rol limitat.
• Agenţii utilizaţi sunt dacarbazina, 5-fluorouracil şi ciclofosfamid [16].
Tratamentul simptomatic
Tratamentul medical vizează cel mai grav şi frecvent simptom în CPt: hipercalcemia, şi
poate fi dificil dacă tumora nu poate fi înlăturată.
Poate fi necesară terapia cronică cu bisfosfonaţi asociată cu hidratare energică [14,15].
Managementul hipercalcemiei este discutat pe larg în capitolul „Urgenţe oncologice”.
75
TABEL 3-3. Bisfosfonaţii în tratamentul hipercalcemiei din cancerele paratiroidiene
®
Zoledronat (Zometa )
®
Pamidronat (Aredia )
4 mg
30-90 mg
I.V.
I.V.
zilele 1-7(1-30), în funcţie de calcemie
zilele 1-7(1-30), în funcţie de calcemie
PROGNOSTIC
Cel mai bun factor prognostic pentru supravieţuire rămâne prezenţa sau absenţa
metastazelor. Supravieţuirea la 5 ani este de 80% la pacienţii fără metastaze şi de 30%
la cei cu metastaze la momentul diagnosticului, aceste date subliniind importanţa
diagnosticului precoce, în faza localizată a bolii [1].
Decesul se produce mai curând prin complicaţiile hipercalcemiei decât prin evoluţia
tumorii maligne. Boala în faza metastatică poate avea o evoluţie lentă, dar şi astfel, circa
50% din pacienţi decedează în primul an [17,18,19].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
76
Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
Clayman GL, Gonzalez HE, El-Naggar A, et al. Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary
management. Cancer 2004;100(5):900-905.
Douglas LF. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1763-1770.
Fraker DL. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
Fraker DL: Update on the management of parathyroid tumors. Curr Opin Oncol 2000;12(1):41-48.
Shane E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):485-493.
Busaidy NL, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26(8):716-726.
Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Parathyroid carcinoma: features and difficulties
in diagnosis and management. Surgery 1983;94(6):906-915.
Sandelin K, Auer G, Bondeson L, et al. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases.
World J Surg 1992;16(4):724-731.
Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991;15(6):738-744.
Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with
profound hypercalcemia. Surgery 1987;101(6):649-660.
Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in
43 patients. Medicine 1992;71(4):197-205.
Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, et al. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery
1993;114(5):882-892.
Collins MT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid
carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(4):1083-1088.
Strewler GJ. Medical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am
2000;29(3):523-539.
Cohn K, Silverman M, Corrado J, et al. Parathyroid carcinoma: the Lahey Clinic experience. Surgery
1985;98(6):1095-1100.
Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999;8(3):155-165.
Sandelin K. Parathyroid carcinoma. Cancer Treat Res 1997;89:183-192.
Pasieka JL. What's new in general surgery: endocrine surgery. J Am Coll Surg 2004;199(3):437-445.
Chow E, Tsang RW, Brierley JD, et al. Parathyroid carcinoma - the Princess Margaret Hospital
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):569-572.
Fareau GG, et al. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:97-99.
Cancerul de corticosuprarenală
Cancerele de corticosuprarenală (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale sunt neoplazii
rare cu originea în celulele adrenale corticale, cu diferenţiere histologică şi funcţională
completă sau parţială; aproximativ 50-60% din aceste tumori sintetizează steroizi
funcţionali (inclusiv cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sinteză
absentă în formele anaplazice).
EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezintă 0,05-0,2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune o incidenţă de
0,6-1,7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile de circa 0,2% din decesele
prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în plămân, ficat şi
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic şi histologic este dificil.
Examen clinic
• sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%);
• sindroame de virilizare / feminizare;
• pubertate precoce;
• hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5].
• teste de laborator adecvate
• orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen CT sau IRM:
− – Tumorile > 5 cm prezintă o probabilitate crescută de a fi maligne şi trebuie excizate.
− – Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumoră asimptomatică depistată în urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0,6% din examenele CT abdominale);
– majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8,7% din autopsii), funcţionale sau nu;
– tratamentul este chirurgical.
STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizează sistemul propus de
AJCC în 2002 [1].
TABEL 3-4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS
T (tumora primară)
Tx
tumora nu poate fi evidenţiată
T1
tumoră < 5 cm, fără invazie locală
T2
tumoră > 5 cm, fără invazie locală
T3
tumoră de orice dimensiune local invazivă, fără afectarea organelor adiacente
T4
tumoră de orice dimensiune, ce invadează organele adiacente
77
No
fără invazia ganglionilor regionali
N1
cu ganglionii regionali invadaţi
Mo fără invazia ganglionilor la distanţă
M1 cu metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T3
T1-2
Stadiul IV
T3-4
Orice T
No
No
No
N1
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Date retrospective (608 pacienţi) au relevat următoarea distribuţie pe stadii a CCS la
diagnostic: stadiul I 3%, stadiul II 29%, stadiul III 20%, stadiul IV 49% [7].
• Chirurgia este tratamentul de elecţie la momentul diagnosticului şi trebuie luată de
asemenea în consideraţie la momentul recidivei. Rezecţii chirurgicale repetate ale
metastazelor au demonstrat ameliorarea supravieţuirii [8].
• În curs de evaluare.
• Mitotan (o,p-DDD) – singurul tratament convenţional acceptat în prezent.
− Doza uzuală iniţială = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescută pentru a obţine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai în absenţa toxicităţii gastrointestinale, neuromusculare şi
cutanate inacceptabile)
− Nu se va utiliza dacă nu se identifică ţinta terapeutică (metastaze măsurabile).
− Pacienţii ce nu răspund la mitotan nu au tendinţa să răspundă nici la alte citostatice.
− Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fără impact asupra
supravieţuirii.
− Poate ameliora excesul producţiei de hormoni (80% dintre pacienţi) [9,10].
• Alţi agenţi chimioterapici (cisplatin, ciclofosfamid, etoposid, doxorubicin) –utilizaţi
în asociaţii cu sau fără mitotan.
− RR 18-30%, dar avantajul asupra mitotan nu este clar [1].
• Suramin – derivat sulfonat cu acţiune citotoxică în CCS metastatice/ inoperabile:
− Sunt necesare studii suplimentare.
• Ketoconazol (Nizoral®) – antifungic utilizat în doze de 800 mg/zi, pentru a scădea
nivelele de cortizol.
• Aminoglutetimid – în doze de 1-2 g/zi, este utilizat în acelaşi scop, ca şi metopirona
(mextirapon) 1-4 g/zi, singure sau în asociere cu mitotan.
78
TABEL 3-5. Protocoale de chimioterapie în CCS
CAP
Ciclofosfamid
600 mg/m²
Adriamicin
60 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
FAP
Cisplatin
120 mg/m²
Adriamicin
60 mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-2
ziua 1
zilele 1-3
MEP
Cisplatin
100 mg/m²
Etoposid
100 mg/m²
Mitotan
4 g/zi
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-3
zilnic
Stadiile I şi II
• Excizia chirurgicală completă – standard
− Supravieţuirea pe termen lung pentru tumorile nefuncţionale este comparabilă cu a celor
funcţionale.
• Excizia ganglionilor regionali normali clinic (sampling) nu se recomandă.
• Radioterapia adjuvantă şi chimioterapia adjuvantă (mitotan) – în curs de evaluare
(nu au făcut proba ameliorării supravieţuirii).
Stadiul III
• Excizia chirurgicală completă a tumorii cu sau fără disecţia ganglionilor limfatici
regionali (în funcţie de prezenţa sau nu a invaziei la examenul clinic) – standard.
• Alternative terapeutice în curs de investigaţie:
− RT (DT 45-50 Gy pe zona afectată) în tumorile nerezecabile;
− CHT primară (mitotan 10-12 g/zi perioadă îndelungată).
Stadiul IV
• CHT paliativă:
− mitotan (administrarea îndelungată – limitată de toxicitatea digestivă şi neurologică);
− cisplatin şi doxorubicin pot determina RR de până la 30%;
− cercetarea altor asociaţii citostatice, dar numai în cadrul unor studii clinice [10].
• RT paliativă (metastaze osoase).
• Excizia chirurgicală a recidivelor locale şi a localizărilor metastatice, mai ales a
celor funcţionale (hormono-secretante), când aceasta este tehnic posibilă.
− Pacienţii cu recidivă, deşi consideraţi incurabili, pot atinge supravieţuiri de 5 ani.
− Morbiditatea consecutivă rezecţiei tumorilor recidivate poate fi substanţială [12].
79
PROGNOSTIC
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în plămân, ficat şi
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului. În
general, prognosticul este nefavorabil pentru tumorile nerezecabile / metastatice [3].
Pentru toţi pacienţii, supravieţuirea este de 10-35 % la 5 ani şi < 10% la 10 ani [11].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
80
Norton JA. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed.
Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. În: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. – ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.
Feocromocitomul
Feocromocitomul
Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu originea în
celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%) sau în ganglionii simpatici
extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre
deosebire de tumorile extraadrenale.
EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe şi la toate grupele de vârstă, dar incidenţa
maximă se înregistrează în decadele 4 şi 5 de viaţă.
10% dintre feocromocitoame survin în cadrul unor sindroame ereditare cu transmitere
autosomal dominantă sau nonereditare, cum ar fi MEN II (nemaligne), sindromul von
Hippel-Lindau (cu hemangioblastom cerebelos, angioame retiniene şi policitemie) şi
boala von Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0,1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterială.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienţii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la hipertensiunea arterială
(HTA) necomplicată, paroxistică, permanentă şi/sau refractară, până la criza
hipertensivă cu risc vital, infarctul de miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul
clinic „clasic” de HTA poate surveni în 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee,
paloare, tahicardie, palpitaţii şi diaforeză).
• Măsurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test diagnostic) şi
al metaboliţilor acestora (acidul vanil mandelic – AVM, metanefrina) (mult mai
sensibilă decât dozarea catecolaminelor totale).
• Măsurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive datorită
descărcărilor prin reacţiile de stres fiziologic):
− evaluarea catecolaminelor serice după supresia cu clonidină – utilă şi mai convenabilă;
− testele dinamice – foarte rar utilizate în practica clinică.
• Hipermetabolism cu nivele normale de T4.
• Examenele CT şi IRM sunt procedurile actuale de elecţie pentru tumori ≥ 1 cm.
• Scintigrafia cu 131I-metil-iodo-benzil-guanidină (131I-MIBG) şi somatostatin
determină o imagine „funcţională”, foarte utilă în depistarea leziunilor oculte
controlaterale/ extraadrenale; poate evidenţia metastazele osoase, dar scintigrafia cu
99
Tc este mai sensibilă.
Sensibilitatea generală = 87% (78% în FEO sporadice, 91% în FEO maligne, 94% în FEO
familiale). Specificitatea = 100% (toate categoriile de FEO).
Diagnostic histologic
Diferenţierea histologică între ţesutul benign şi cel malign de feocromocitom este foarte
dificilă şi adesea imposibilă; diagnosticul necesită prezenţa metastazelor ganglionare,
hepatice, osoase sau în alte sedii.
81
TABEL 3-6. Diagnosticul diferenţial al feocromocitomului
HTA esenţială / hiperadrenergică / paroxistică, eclampsie
Miocardită, aritmie (cel mai frecvent tahicardie paroxistică)
Tireotoxicoză
Glomerulonefrită
Pseudofeocromocitom (după consum de morfină, cocaină, amfetamine, LSD, fenotiazide etc.)
Sevraj (alcoolic sau de clonidină), atacuri de panică, hemicranie
Consum excesiv de cofeină
Menopauză
Chirurgia reprezintă singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregătirea preoperatorie se va realiza prin:
• blocarea α-adrenergică:
− iniţial – fenoxibenzamina (Terazosin®) 10 mg x 2-3/zi P.O.
determină creşterea volumului plasmatic total la pacienţii cu feocromocitom.
− 2 săptămâni preoperator – α-blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi) sau
α+β-blocante (labetalol 60-160 mg/zi);
− dacă tahicardia depăşeşte 100/min – β-blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.):
propranolol nu va fi introdus niciodată înaintea α-blocantelor (vasoconstricţia provocată determină
agravarea hipertensiunii).
• corectarea hipovolemiei:
− plasma expanders (12h preoperator) şi înlocuirea pierderilor (postoperator).
Intervenţia chirurgicală clasică cu abord posterior sau lateral – necesită de obicei o
incizie largă pentru a expune glanda suprarenală. Se preferă însă abordul anterior
(reduce manipulările de expunere ale glandei, ce ar determina riscuri crescute în FEO).
Adrenalectomia laparoscopică – recent introdusă, dar cu eficacitate încă confirmată.
Metastazele localizate în ţesutul moale, sau cele viscerale (în ficat sau plămân) pot fi
rezecate chirurgical cu succes când sunt unice sau localizate.
• Tratamentul cu doze mari de 131I-MIBG (concentrată activ în celulele de FEO) a
demonstrat unele rezultate în termenii reducerii dimensiunilor tumorale şi scăderii
nivelului de catecolamine (RR 40%), dar răspunsurile nu sunt de durată.
− asocierea 131I-MIBG cu CHT are efecte aditive asupra încetinirii evoluţiei tumorii.
• Radioterapia externă (DT 40-50 Gy) poate creşte controlul local în tumorile
inoperabile şi poate fi utilizată pentru tratamentul metastazelor osoase [17].
Experienţa privind polichimioterapia în FEO este redusă.
• Protocoalele cu doxorubicină nu au determinat rezultate eficace. Asocierea CVD
(ciclofosfamidă, vincristină, dacarbazină) determină răspunsuri parţiale
semnificative, dar nu ameliorează supravieţuirea. Protocolul a fost oarecum
abandonat datorită toxicităţii şi variabilităţii răspunsurilor.
82
Feocromocitomul
TABEL 3-7. Polichimioterapia în feocromocitom
CVD
Ciclofosfamidă
750 mg/m²
Vincristină
1,4 mg/m²
Dacarbazină
600 mg/m²
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,2
RR 80%, cu durate de 28 luni.
• Tratamentul cu streptozocin (Zanoson®) şi 131I-MIBG determină succese limitate.
− reducerea AVM în 73% din cazuri şi regresia semnificativă a dimensiunii tumorale.
− nivelele serice de cromogranin A – monitorizarea răspunsului la tratament.
• α- şi β-blocantele sunt necesare pentru menţinerea stabilităţii hemodinamice şi pentru
a preveni morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii chimiotrataţi.
• α-metil-L-tirozina (Metyrosin®) este un agent care inhibă tirozin-hidroxilaza (enzimă
implicată în biosinteza catecolaminelor), permiţând utilizarea unor doze mai reduse
de α-blocante; este eficace în prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
În unele cazuri hipersecreţia necontrolată de catecolamine scapă blocajului
farmacologic, cu apariţia de crize hipertensive fatale.
• Criza hipertensivă va fi tratată cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10 µg/kg/min I.V.,
perfuzie continuă) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu excepţia pacienţilor cu semne
de hipovolemie) sau cu β-blocant / antiaritmic în caz de tahicardie / tahiaritmie.
PROGNOSTIC
Datele actuale indică rate de supravieţuire la 5 ani de 36% la pacienţii cu FEO.
Bibliografie
1.
Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.
83
Cancerele pancreasului endocrin
Tumorile pancreasului endocrin (ale celulelor insulare pancreatice: insulinom,
gastrinom, glucagonom, VIPom, somatostatinom, PPom, carcinoid) aparţin grupei
tumorilor neuroendocrine, care acoperă un spectru larg de neoplasme precum: cancerul
bronho-pulmonar cu celule mici, cancerul de col uterin, carcinomul medular tiroidian,
carcinoidele, tumora Merkel).
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori foarte rare, cu o incidenţă mai redusă de 10 cazuri/ 1.000.000/ an.
• Insulinoamele sunt cele mai frecvente (1 caz/ 1.000.000/ an), iar gastrinoamele le
succed la distanţă mică. Celelalte tumori insulare sunt extrem de rare [1].
HISTOLOGIE
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate primar în funcţie de sindroamele clinice
asociate [2].
• 80% dintre aceste tumori sintetizează în exces unul sau mai multe peptide active, cel
mai frecvent: glucagon, insulină, serotonină sau hormon adrenocorticotrop, şi rareori
peptid vasoactiv intestinal (VIP), somatostatină sau hormoni tropi de creştere; 20%
sunt nefuncţionale.
• Pot surveni ca tumori izolate, sau în cadrul sindroamelor endocrine cu transmitere
autosomală dominantă – MEN I (54% gastrinoame, 21% insulinoame, 3%
glucagonoame şi 1% VIPoame; circa 1/4 dintre gastrinoame sunt asociate cu
sindromul MEN I) [3].
DIAGNOSTIC
Principalele simptome ale carcinoamelor insulare sunt în funcţie de tipul histologic al
acestora [4].
TABEL 3-8. Tumori endocrine pancreatice
Celulă insulară
Alfa
Beta
Delta
D
A -> D
Agent activ secretat
Glucagon
Insulină
Somatostatin
Gastrină
Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)
şi/sau alţi mediatori neidentificaţi
Serotonină (5-HT)
ACTH
MSH
Celule interacinare Agent activ secretat
F
Polipeptid pancreatic (PP)
EC
5-HT
84
Tumora şi sindromul
Glucagonom (diabet, dermatită)
Insulinom (hipoglicemie)
Somatostatinom (diabet)
Gastrinom (ulcer peptic)
VIPom (sindrom WDHA: diaree apoasă,
hipokalemie, aclorhidrie)
Carcinoid
Boală Cushing
Hiperpigmentare
Tumora şi sindromul
Sindroame hormonale multiple
Carcinoid
Gastrinomul
• Determină simptome de ulcer peptic şi diaree severă în cadrul sindromului ZollingerEllison (ulcere duodenale multiple rezistente la tratament).
• 60% din gastrinoame sunt maligne, 90% prezentând metastaze hepatice la momentul
diagnosticului; alte sedii secundare includ abdomenul, ganglionii retroperitoneali,
peritoneul, osul şi plămânul [5].
• 80-90% din gastrinoame sunt tumori mici, survenind la nivelul capului pancreasului.
• Vârsta medie de apariţie este > 60 ani.
• Prezintă valori ale gastrinei crescute la > 500 pg/ml (v.n. 150 pg/ml).
− Dacă este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrină nu sunt crescute, se va
recurge la teste de stimulare: calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determină atingerea unor
valori x 2-3N la pacienţii cu gastrinom.
− Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofică, vagotomia, staza antrală după
gastrojejunostomia tip Bilroth II, hiperplazia de celule G [1,2,6].
• Teste secretorii gastrice:
BAO:MAO ≥ 0.6 (Basal Acid Output:Maximal Acid Output);
BAO ≥ 10 mmoli/h;
overnight AO ≥ 100 mmoli;
testul secretinei pozitiv (1-2 U/kg I.V. bolus);
creşterea HCG.
Insulinomul
• Determină hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienţii sunt
adeseori supraponderali.
• Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului şi cozii pancreasului.
• Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) decât maligne (10%); 10% sunt multifocale,
iar metastazarea este predominant hepatică [4].
• Tumorile maligne sunt adesea mici, în timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
• Survin la vârste cuprinse între 40-60 ani.
• Prezintă valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
• Manifestările cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet,
atrofie musculară severă, hiperaminoacidurie, tromboză venoasă profundă (50%
dintre pacienţi), ulceraţii orale şi scădere ponderală.
• 70% dintre tumori sunt maligne.
• Prezintă nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
• Determină sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoasă,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoză metabolică.
• Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
• Diareea refractară poate răspunde la trifluoperazină (stealazină) (38 mg/zi) sau
carbonat de litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot
scădea nivelele de VIP şi reduce diareea.
• Supravieţuirea mediană este de 2,5 ani [7].
85
Somatostatinomul
• Determină diabet zaharat, diaree, steatoree, aclorhidrie gastrică, pierdere ponderală şi
litiază biliară.
• 90% sunt tumori maligne.
• Debutează la vârsta adultă, cu diabet.
• Prezintă nivele crescute de STH.
PPomul
• Polipeptidul pancreatic PP este o proteină care are ca efect principal inhibarea
contractilităţii veziculei biliare.
• Majoritatea se prezintă ca mase tumorale pancreatice nefuncţionale, silenţioase
biochimic.
• Tumorile benigne trebuie excizate; cele maligne răspund la octreotid şi streptozocin.
GRFomul
• Determină acromegalie (fără prezenţa tumorii hipofizare sau fără masă tumorală
abdominală).
• Sunt tumori mari cu originea fie în pancreas (1/3), fie în plămân.
• Prezintă nivele crescute de GRF.
• Rezecţia chirurgicală se va practica ori de câte ori este posibil; octreotid este eficace
în scăderea nivelelor de GRF [8].
STADIALIZARE
Nu există un sistem de stadializare general acceptat pentru tumorile celulelor insulare
pancreatice, dar acestea se pot clasifica logic în:
• Tumori localizate la un singur sediu;
• Tumori localizate în multiple sedii;
• Tumori metastazate în ganglionii regionali sau alte sedii la distanţă [5].
Ecografia intraoperatorie pancreatică este utilă pentru localizarea tumorilor.
• Terapia de elecţie în tumorile pancreatice localizate (benigne / maligne) este exereza
chirurgicală, uneori prin rezecţii extinse.
• Chirurgia citoreductivă trebuie preconizată la toţi pacienţii cu tumori maligne
nerezecabile în totalitate, ori de câte ori este posibilă.
• Hepatectomia parţială la pacienţii cu metastaze limitate la un lob nu este
recomandată.
Chimioterapia (CHT) se recomandă la pacienţii cu boală metastatică, atât pentru
citoreducţie tumorală cât şi pentru combaterea simptomelor endocrinologice.
Prezenţa metastazelor hepatice nu justifică per se administrarea CHT – unii pacienţi pot
supravieţui mulţi ani (ex. 4 ani în gastrinoame) dacă simptomele bolii sunt controlate.
86
CHT este în general rezervată pacienţilor cu boală progresivă hepatică documentată sau
fără controlul simptomelor după tratamentul cu octreotid sau alte medicaţii.
• Streptozocin (nitrozuree non-mielosupresivă cu efecte diabetogene la animal) este cel
mai activ agent chimioterapic în monoterapie (RR = 40-50%).
• Doxorubicin şi 5-fluorouracil sunt de asemenea agenţi activi.
• Asocierea streptozocin cu doxorubicin determină rate superioare de răspuns (69%),
timp de progresie tumoral (20 luni) şi supravieţuire (2,2 ani) aproximativ similare
faţă de combinaţia streptozocin–5-fluorouracil.
Streptozocin
500 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1,22
Afectarea renală (nivele de creatinină crescute >2 mg/dl) după acest protocol poate
apăre la 30% dintre pacienţi; greţurile şi vărsăturile survin la circa 60% dintre pacienţi,
iar leucopenia la 75% dintre pacienţi (10% prezintă GA < 100/µl); stomatita este rară, şi
sunt posibile anomalii ale funcţiilor hepatice.
TABEL 3-9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii fază II)
Protocol
Streptozocin + 5-FU
Streptozocin + doxorubicin
Cisplatin + etoposid
Dacarbazină
Paclitaxel
Răspunsuri obiective (%)
45-63
40-69
50
9
7
Durată (luni)
18-36
12-24
9
6
5
• Embolizarea arterială hepatică este utilă la anumiţi pacienţi atent selecţionaţi, cu sau
fără chimioterapie ulterioară [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-α) se recomandă ca tratament de a doua linie:
• În doze de 5 MU/m2 x 3/săptămână poate induce scăderea secreţiei excesive
hormonale şi diminuarea tumorilor, putând controla simptomele şi modificările
biochimice la 45% din pacienţii care nu prezintă efect de masă tumoral.
• Unele studii au comunicat RR de 50%.
• Gastrinom – supresia secreţiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de
protoni (omeprazol, lansoprazol etc.) în doze optime individualizate şi reevaluate
periodic (doza de debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate în mai multe
prize zilnice).
• Insulinom – măsuri dietetice, supresia insulinică cu diazoxid (inhibitor al eliberării de
insulină) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi în caz de eşec la diazoxid [10].
• Somatostatinom – analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin®) 50 µg
S.C. x 2/zi [11].
87
• VIPom – analogii de somatostatin sunt tratamentul de elecţie pentru pacienţii care
sunt în aşteptarea chirurgiei:
− ameliorarea simptomatică (>80% din cazuri) se asociază întotdeauna cu reducerea
concentraţiilor plasmatice de VIP, indicând o acţiune directă a analogilor de somatostatin
asupra intestinului subţire [13].
• Glucagonom – analogi de somatostatin:
− ameliorare simptomatică în aproximativ 90% din cazuri, mai ales în rash ritematos migrator;
− ameliorare biochimică în 60% din cazuri;
− mai puţin eficace în combaterea diabetului şi pierderii ponderale [13,14].
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniţial; au fost comunicate
supravieţuiri la 5 ani de 73% în cazul tumorilor operabile [12].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
88
Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. În: Pazdur R,
ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical
course and the role of surgery. Surgery 1984;96(6):1027-1037.
Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery
1993;114(6):1175-81.
Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2015-2034.
Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and
the gastrinoma. JAMA 1994;271:1429-1435.
Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the
pancreas. Surg Gynecol Obstetr 1993;176(5):507-518.
Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. În: Preiss J, ed. Oncology Pocket
guide, Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid
tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin
Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid
tumors. Anti-Cancer Drugs 2006,17:601-608.
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul
APUD, cu profile hormonale diferite în funcţie de sediul de origine.
În funcţie de originea embriologică, TC pot fi clasificate după diferitele diviziuni ale
intestinului din care au provenit [1,2]:
• TC ale intestinului anterior – localizări: bronhii (12%), stomac (8%) şi timus
− sintetizează hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonină);
• TC ale intestinului mediu – localizări: apendice (40%), intestin subţire (27%)
− sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină) – determină sindromul carcinoid tipic;
• TC ale intestinului posterior – localizare: rect (13%)
− nu sintetizează serotonină
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacienţi, reprezintă evenimentul-urgenţă al TC
şi este tipic pentru localizările ileale şi apendiculare, dar rareori poate apare şi în
carcinoidele rectului.
Se datorează sintezei de 5-hidroxitriptofan (şi absenţei enzimelor care îl transformă în serotonină
sau triptofan), şi de alţi hormoni peptidici şi citokine. Datorită masei tumorale în general reduse şi
clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar în TC avansate, cu metastaze
hepatice masive [3,4].
• Manifestări cardiace: aritmii, cardiopatii (11-66%, datorate fibrozei endocardice).
• Manifestări respiratorii: sindrom asthma-like (3-8%) sau wheezing (bronhospasm).
• Modificări cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoţii şi consumul de alcool
(flush), hiperkeratoză şi pigmentare.
• Semne de disfuncţie motorie intestinală: diaree, dureri abdominale.
• Simptome de pelagră (rareori): diaree, dermatită şi demenţă.
• Dozarea acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA, metabolit al serotoninei) în urină
(>30 mg/dl) sau a serotoninei serice.
• Investigaţii imagistice (examen CT, IRM, angiografie, scintigrafie cu substanţe de
receptor octreotid sau MIBG) [5].
Examen histologic
Tumorile sunt formate din lanţuri monomorfe de celule mici, rotunde, cu nuclei
uniformi şi citoplasmă acidofilă. Există mai multe variante histologice (argentafin,
mucinos, mixt cu adenocarcinom), dar diferenţierea între carcinoidul malign şi cel
benign nu poate fi realizată doar pe baza histologiei.
Diagnosticul neechivoc de malignitate este determinat numai de prezenţa invaziei în
ganglionii limfatici sau a bolii metastatice la distanţă [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM corespunde originii tumorii primare.
89
• Este tratamentul de elecţie al TC, care poate fi curativ la un număr mare de pacienţi
cu carcinoide de apendice, rect, plămân, deoarece metastazele sunt rare.
• La pacienţii cu tumori carcinoide ale intestinului subţire şi colonului, metastazele
hepatice şi osoase sunt frecvente, majoritatea cu simptome tardive. Evoluţia clinică
este extrem de variabilă la aceşti pacienţi (majoritatea tumorilor prezintă o creştere
foarte lentă), dar intervenţia chirurgicală va avea în unele cazuri doar rol paliativ.
• Rezecţia metastazelor hepatice este asociată cu o supravieţuire la 5 ani de 80% [7].
• TC sunt responsive numai la doze foarte mari de radioterapie (RR = 40-50%).
• Obţine un efect paliativ şi analgetic la pacienţii cu osteoliză [8].
• TC sunt în general chimiorezistente.
Chimioterapia citotoxică trebuie utilizată predominant la pacienţii cu tumori nerezecabile, cu
capacitate proliferativă crescută, sugerată de un index de proliferare crescut (Ki67 > 10-15%) şi
de o creştere tumorală rapidă. Pacienţii cu TC de intestin subţire cu sindrom carcinoid clasic, cu
index proliferativ redus (Ki67 < 2%), nu beneficiază de tratament citotoxic. Datorită evoluţiei
posibil lungi, indicaţia de tratament citostatic va fi propusă numai la pacienţii cu progresie
obiectivată rapidă a bolii cu afectare hepatică funcţională, cu simptome clinice prezente, semne
prognostice nefavorabile şi cu excreţie urinară de 5-HIAA > 150 mg/zi [9].
• Agenţi chimioterapici precum doxorubicin, 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina C,
ciclofosfamida, metotrexat şi streptozocin au demonstrat numai o activitate limitată;
nici noile citostatice (paclitaxel, gemcitabină) nu au o valoare substanţială.
− Ratele generale de răspuns în tumorile carcinoide de origine intestinală sunt de 41%, cu o
durată mediană a răspunsului de 7 luni la pacienţii cu status bun de performanţă. Ratele de
răspuns pentru asocierea streptozocin cu ciclofosfamidă sau 5-FU sunt de 25-35%, cu o
durată a răspunsului mai redusă de 9 luni.
− Ratele de răspuns obţinute cu asocierea streptozocin cu 5-FU sau doxorubicin în tumorile
carcinoide pancreatice sunt de 40-70%. În TC clasice de intestin subţire, aceeaşi asociaţie
induce răspunsuri de durată scurtă în < 10% din cazuri.
− În tumorile anaplazice cu capacitate proliferativă crescută (Ki67 > 15%), asociaţii cu
cisplatin şi etoposid au determinat rate de răspuns de 67% şi o tendinţă de ameliorare a
supravieţuirii.
Tratamentul sistemic: Analogii de somatostatin
Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru
somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
În general obţin ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu
50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de pacienţi
au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă.
Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică.
• Octreotid (Sandostatin®) 100-600 µg/zi S.C. în 2-4 prize (dozele trebuie titrate în
funcţie de simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în
60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri [10].
90
Tumorile carcinoide
• Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin LAR®), 20-30
mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel®), 60-120 mg/lună I.M.
prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu eliberare rapidă.
Practic, se începe cu octreotid cu eliberare imediată 30-50 µg x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea
toleranţei la analogii de somatostatin), ulterior 4 săptămâni (pentru atingerea unei concentraţii
constante), după care se continuă fie cu octreotid cu eliberare lentă 20 mg/lună, fie cu
somatubulină 90 mg/lună; dacă simptomele reapar până la următoarea doză, se reduce intervalul
de administrare la 2-3 săptămâni.
Când un pacient dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatin (poate surveni după 9-12
săptămâni de tratament), se vor creşte dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lentă, 150 mg
somatubulin); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapidă. Interferon-alfa
(IFN-α) poate reprezenta o alternativă pentru recâştigarea sensibilităţii receptorilor de tip 2 pentru
somatostatin (după 2-3 luni de administrare).
În clinică, forma LAR este larg utilizată pentru controlul pe termen lung al simptomelor, iar
formele cu eliberare imediată (soluţie apoasă) sunt frecvent utilizate ca medicaţie „de salvare”
pentru controlul simptomelor acute. La doze de octreotid LAR de 30 mg/lună, mai mult de 40% din
pacienţi necesită octreotid S.C. „de salvare”, şi mai mult de 40% din pacienţi necesită creşterea
dozelor. Măsurarea frecventă a nivelelor de octreotid poate fi utilă pentru a ghida terapia la
pacienţii cu simptome puţin controlate sau la cei la care se înregistrează creşterea tumorală [19].
• Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice.
• SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică; prezintă un
timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de
somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [11,12].
• SMS201-995pa LAR este un analog de somatostatin care permite administrarea
lunară (20-30 mg/doză), ameliorând calitatea vieţii şi acceptabilitatea terapiei [18].
Tratamentul sistemic: Interferon-alfa
Interferon-alfa (IFN-α) poate fi administrat la pacienţii în eşec după octreotid, cu rate de
răspuns simptomatic şi biochimic în 40-70%, răspunsuri biochimice în 40-60%,
reducere semnificativă a tumorii în 10-12% şi boală stabilă la 35% din pacienţi.
• Doza de IFN-α recomandată este de 3-9 MU/zi S.C. la fiecare 2 zile sau, în formula
pegilată cu eliberare lentă, de 100 µg/zi S.C. săptămânal.
• Doza trebuie titrată individual, utilizând ca reper numărătoarea leucocitelor: dacă GA
<3 x 109/l, atunci doza de IFN-α este optimă.
Efectele secundare principale sesizate au fost sindromul flu-like (aproape 100% din cazuri),
astenia fizică moderată (~50%), şi reacţiile autoimune (~ 15%) [13].
Asocierea IFN-α cu un analog de somatostatin
Studiile nerandomizate indicau un efect benefic al acestei asocieri; studii recente randomizate nu
susţin aceste observaţii precoce, dar rezultatele au fost grevate de numărul redus de pacienţi.
Toleranţa IFN-α a fost ameliorată de utilizarea concomitentă cu analogii de somatostatin, şi date
experimentale indică o stimulare a expresiei receptorilor de somatostatin tip 2 de către IFN-α.
Din aceste motive, asocierea rămâne în curs de studiu [14].
Tratamentul tumorilor carcinoide poate exacerba sindromul carcinoid în cursul primei
zile de tratament. În această situaţie pot fi utilizaţi antagoniştii serotoninergici
(ciproheptadină, metisergid) şi octreotid [15].
91
TABEL 3-10. Protocoale terapeutice în tumorile carcinoide maligne
Streptozotocin
500 mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-5
şi
sau
Octreotid
100-150 µg x 2/zi
Octreotid depot
20 mg/zi
Se repetă săptămânal, 4 săptămâni
S.C.
I.M.
zilnic
zilele 1,8,15...
sau
Interferon α
3-6 MU/zi
10 MU/zi
S.C.
S.C.
zilnic
zilele 1,3,5
sau
20-30 mg
3-6 MU/zi
10 MU/zi
I.M.
S.C.
S.C.
ziua 14 -28
zilnic
zilele 1,3,5
Se repetă săptămânal.
Regim recomandat actual:
Octreotid
Interferon-α
sau
Alte metode terapeutice
Embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice
• Utilizarea Ivalon sau Gelaspon pudră, cu sau fără CHT (ex. doxorubicin) poate fi o
opţiune la pacienţii cu tumori carcinoide sau cu carcinoame insulare pancreatice care
prezintă predominent metastaze hepatice, sau care sunt intens simptomatici [18].
• Poate determina o bună paliaţie în cazul metastazelor hepatice, mai ales a celor
simptomatice izolate, unde se pot obţine remisiuni pe termen lung.
Noi medicaţii
O nouă abordare terapeutică promiţătoare este bazată pe inhibarea receptorului EGF cu
gefitinib (Iressa®), care induce in vitro blocarea progresiei în ciclul celular şi apoptoza
celulelor din tumorile maligne neuroendocrine.
PROGNOSTIC
Prognosticul poate fi estimat numai la acei pacienţi care pot fi supravegheaţi atent,
deoarece evoluţia bolii este foarte variabilă.
• Stadiul bolii la debut este considerat principalul factor prognostic şi condiţionează
supravieţuirea.
Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă, rămânând
localizate la nivelul intestinului subţire; speranţa de viaţă este asemănătoare cu cea a
populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor complet
rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din pacienţii cu
tumori abdominale rezecabile şi circa 30% din pacienţii cu boală metastatică hepatică
sunt în viaţă la 5 ani.
Odată cu apariţia sindromului carcinoid (semnifică de obicei prezenţa metastazelor),
supravieţuirea mediană este de circa 3 ani, iar supravieţuirea globală la 5 ani de
aproximativ 25% [16].
92
Tumorile carcinoide
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg 1994;179(2):231-48.
Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and
prognosis. N Engl J Med 1987;317(27):1699-1701.
Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid
tumors. Arch Surg 1983;118(5):537-42.
Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340(11):858-868.
Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and
mastocytosis. În: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, eds. Williams’ Textbook of Endocrinology. 9th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998:1711-1731.
Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum
1994;37(5):482-491.
Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol
1983;1(11):727-740.
Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79(4):813-829.
Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with
gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg 1995;180(4):427-432.
Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label
subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17(2): 600-606.
Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110(1):35-50.
Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on
tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94(5):
1381-1387.
Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
Benson Al B, III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy.
7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:369-270.
Benson III A.B, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins
WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. CMPMedica Oncology 2007: 306310.
Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide
blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31:392-400.
93
CANCERELE CAPULUI ŞI GÂTULUI
IV. CANCERELE CAPULUI ŞI GÂTULUI
Lucian Miron
Aspecte generale
Cancerele capului şi gâtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) şi
reprezintă o varietate largă de boli maligne cu originea în celulele mucoasei tractului
aero-digestiv superior [1].
TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului şi gâtului
________________________________________________________________________________________
Buze
Baza limbii
Limbă mobilă
Gingii
Planşeu bucal
Palat
Cavitate orală
Parotidă
Glande salivare mari
Amigdale
Orofaringe
Rinofaringe
Sinus piriform
Hipofaringe
Inel Waldayer
Cavitate nazală
Sinus nazal
Glotă
Supraglotă
Laringe
Ureche mijlocie
________________________________________________________________________________________
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele ORL reprezintă 10-15% din totalitatea neoplaziilor şi determină 4-5% dintre
toate decesele prin cancer. Incidenţa brută în ţările Uniunii Europene este de 34,6
cazuri/100.000 locuitori/an şi mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.
Majoritatea pacienţilor sunt mai vârstnici de 50 ani iar incidenţa creşte cu vârsta;
raportul bărbaţi femei este de 2,5:1 [2].
ETIOLOGIE
• Fumatul creşte riscul de cancer ORL de 5-25 de ori.
• Consumul de alcooluri tari creşte riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.
− Împreună, fumatul şi alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori faţă de populaţia generală.
• Alţi factori: imunosupresia, infecţii virale (HPV, EBV – cancere de nazofaringe),
expunerea solară prelungită (cancere de buze), ocupaţionali (nichel – cancere de
nazofaringe şi etmoid, radiu – cancere de antrum nazal, iperită – cancere de sfenoid,
crom – cancere de sinusuri şi nazofaringe, rumeguş – cancere de etmoid), radiaţiile
(cancere de tiroidă şi glande salivare), deficitul de vitamina A şi marijuana [3].
Conceptul cancerizării în câmp presupune expunerea prelungită a mucoasei orale şi faringiene la
carcinogeni, ceea ce favorizează apariţia şi dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei.
Există un risc de 2-6% pe an de apariţie a unei a doua neoplazii de sferă ORL, sincronă sau
metacronă; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieţuitorii cancerelor ORL.
EVOLUŢIE
Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia ţesuturilor adiacente şi metastaze în
ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distanţă sunt rare [3].
94
Aspecte generale
Circa 34% din cancerele orale şi faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate şi
10% se prezintă ca boală metastatică [4].
Specificul drenajului limfatic (sistematic şi previzibil) împarte regiunea anatomică a
capului şi gâtului în mai multe nivele. Cunoaşterea regiunilor de drenaj este importantă
pentru localizarea tumorii primare, mai ales în prezenţa adenopatiilor cervicale cu
punct de plecare neprecizat, precum şi în planificarea extensiei rezecţiei gâtului (Fig. 1).
Aceste nivele sunt următoarele [5]:
− nivelul I – ganglionii submentonieri şi submandibulari;
− nivelul II – ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaţia
carotidei, şi posterior la marginea posterioară a muşchiului sternocleidomastoidian;
− nivelul III – ganglionii jugulari mijlocii, aflaţi în regiunea delimitată superior de osul hioid,
şi inferior de cartilajul cricoid;
− nivelul IV – ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitată superior de cartilajul cricoid
până la marginea superioară a claviculei;
− nivelul V – ganglionii localizaţi în triunghiul posterior delimitat anterior de muşchiul
sternocleidomastoidian, posterior de muşchiul trapez şi inferior de claviculă;
− nivelul VI – ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid până la marginea
superioară a manubriului sternal inferior;
De notat că metastazele sunt rare la acest nivel în absenţa metastazelor în regiunile centrale.
− nivelul VII – ganglionii localizaţi inferior de marginea suprasternală în mediastinul superior.
Muşchiul sternocleidomastoidian
Osul hioid
Cartilajul tiroidian
Membrana
crico-hioidiană
VII
după AJCC Cancer Staging Manual, 2002
FIGURA 4-1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Anamneza include:
• istoricul de cancer familial;
• istoricul fumatului (număr de pachete/an, durată, status actual);
• consumul de alcool (cantitate şi tip de băuturi);
• evidenţierea altor factori de risc [8].
95
Simptomele variază în funcţie de localizarea tumorală:
• cavitate bucală: glosodinie, senzaţie de corp străin determinată de o tumefacţie/ mică
ulceraţie ce sângerează în cursul traumatismelor minore;
• orofaringe: odinofagie;
• hipofaringe: disfagie progresivă (iniţial intermitentă, ulterior permanentă);
• nazofaringe: pareză de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie;
• laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7].
Examenul fizic va include:
• inspecţia atentă a pielii scalpului, urechilor, nasului şi buzelor; palparea regiunii
latero-cervicale, cavităţii orale, cercetarea capacităţii de deschidere a gurii (trismus),
palparea bimanuală a limbii şi evaluarea mobilităţii acesteia, palparea planşeului
bucal; examinarea atentă a nervilor cranieni;
• examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioară şi posterioară, laringoscopie
directă sau indirectă, etc.):
− vizualizează cavitatea orală/ nazală, nazo-, oro- şi hipofaringele, laringele, esofagul cervical
şi traheea proximală;
− esenţial în stabilirea prezenţei şi extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.
Investigaţii imagistice (de stadializare):
• Radiografia pulmonară.
• Ecografia de părţi moi a capului şi gâtului (anumite cazuri).
• Examenul CT – recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice.
• Examenul IRM – poate completa examenul CT.
• Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – utilizată tot mai frecvent pentru
depistarea tumorilor inaparente la CT / restanţelor tumorale postoperatorii [2,9].
Examen histologic
Când sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fi
diagnosticat şi biopsiat la aproximativ 80% dintre pacienţi. În restul cazurilor, se
recomandă biopsia ganglionară [2,6].
− Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate şi specificitate de aproape 99%),
deoarece biopsia chirurgicală deschisă poate fi detrimentală pentru controlul local, creşte
diseminarea la distanţă şi scade supravieţuirea.
90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite de
diferenţiere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se întâlnesc extrem de rar.
Carcinoamele mixte, adenoid-chistice şi muco-epidermoide provin în general din
glandele salivare [5,6].
STADIALIZARE
În 2002, sistemul TNM a fost revizuit de către AJCC/UICC pentru a reflecta noile date
privind stadializarea, strategiile terapeutice şi aprecierea rezultatelor în cancerele ORL.
• Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comună pentru toate
localizările, cu excepţia cancerelor nazofaringelui
• Stadiul IV este divizat în trei grupe: boala avansată dar rezecabilă (IVA), boala local
avansată nerezecabilă (IVB) şi boala metastatică (IVC) [10,11].
96
Aspecte generale
Pacienţii cu boală nerezecabilă prezintă un prognostic nefavorabil, cu supravieţuire de
mai puţin de 25% după chimio-radioterapia definitivă. Există diferite definiţii ale bolii
nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]:
− Hipofaringe: extensie dincolo de linia mediană a peretelui posterior faringian sau fixare la
spina cervicală.
− Laringe: extensie directă la muşchi înconjurători/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotică.
− Cavitate orală: extensie atât de mare, încât reconstrucţia funcţională nu este posibilă.
− Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia totală
recomandată.
− Amigdală: extensie la regiunea pterigoidiană (exprimată clinic prin prezenţa trismusului) sau
dincolo de linia mediană a peretelui posterior faringian sau direct în ţesuturile moi ale
gâtului.
− Adenopatii cervicale fixate la vasele gâtului (carotidă), mastoidă, baza craniului sau coloana
vertebrală cervicală.
TABEL 4-2. Stadializarea generală a cancerelor ORL (exc.: cancerul de nazofaringe).
T (tumora primară)
Tx
To
fără evidenţa tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumoră < 2 cm în diametrul maxim
T2
tumoră > 2 cm, dar < 4 cm în diametrul maxim
T3
tumoră > 4 cm în diametrul maxim
T4
tumora invadează structurile adiacente, definite în funcţie de sediul anatomic
Nx
invazia în ganglionii regionali nu poate fi determinată
No
fără metastaze în ganglionii regionali
N1
metastaze într-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni ≤ 3 cm
N2
metastaze în ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii
bilaterale sau controlaterale < 6 cm în dimensiunile maxime
N2a
N2b
N2c
N3
metastaze într-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm
metastaze multiple în ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm
metastaze în ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cm
metastaze în ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cm
Mo
absenţa metastazelor la distanţă
M1
cu prezenţa metastazelor la distanţă
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IVA
T1-3
T4a
Stadiul IVB
Orice T
T4b
Stadiul IVC
Orice T
No
No
No
N1
No-1
N2
No-2
N3
orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
97
PROGNOSTIC
Fără tratament, supravieţuirea mediană este de circa 4 luni.
• Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul
diagnosticului. Supravieţuirea la 5 ani pentru stadiul I depăşeşte 80%, dar se reduce
la 40% în stadiile III-IV. Prezenţa adenopatiilor palpabile la nivelul gâtului scade
supravieţuirea cu 50%, la aceeaşi dimensiune a tumorii (T).
• Gradul de diferenţiere (G) prezintă o importanţă prognostică mai redusă.
• Un factor major de risc este existenţa unui cancer ORL în antecedente. După 3 ani,
dezvoltarea unui nou cancer (plămân, altă localizare ORL) devine principala cauză
de morbiditate şi mortalitate [2,14].
• Continuarea fumatului şi consumului de alcool creşte expunerea la carcinogeni şi
scade toleranţa la tratament.
• Cu excepţia carcinoamelor nazofaringiene şi de glande salivare, majoritatea
recidivelor survin în primii 2-3 ani după tratament [13].
Tratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalităţilor terapeutice depinzând
de stadiul şi sediul bolii, preferinţa pacienţilor şi rezultatul funcţional [12].
În general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienţii cu cancere ORL
în stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor.
Pentru mai mult de 60% dintre pacienţii cu boală local avansată (stadiul III şi IV cu Mo)
se recomandă combinarea acestor două opţiuni.
Chimioterapia este în general rezervată pacienţilor cu boală metastatică sau recidivată
[2,3,4,5,13].
Chirurgia reprezintă principala modalitate de tratament al cancerelor ORL.
• Procedura presupune excizia tumorii primare şi a extensiei loco-regionale (invazie
locală, adenopatii).
La nivelul tumorii primare, exereza trebuie să fie completă, cu margini de siguranţă
oncologică de mai mulţi milimetri în toate direcţiile. Acest deziderat este relativ simplu
de îndeplinit în cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obţinut la tumorile
extinse decât cu preţul unor dilacerări importante, ce vor necesita intervenţii reparatorii
(chirurgie plastică) în acelaşi timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmetic
acceptabil şi menţinerea funcţiei [3,4,5].
Radioterapia (RT) este la fel de eficace ca şi chirurgia ca modalitate unică de tratament
în stadiile iniţiale de cancere ORL (ex. T1-2).
Alegerea tratamentului în aceste stadii depinde de calitatea vieţii, rezultatele cosmetice
şi opţiunile terapeutice disponibile în caz de recidivă.
În tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociată cu chirurgia. În general RT
postoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior şi creştere
minimă a supravieţuirii) [11].
98
Aspecte generale
Radioterapia postoperatorie
• Indicaţii – pacienţii cu risc crescut de recidivă:
− tumori T4, margini de rezecţie înguste (< 5 mm) sau pozitive;
− invazie perilimfatică sau perivasculară.
− adenopatii multiple sau voluminoase şi/sau cu invazie extracapsulară [14].
• Tehnică: mare varietate de tipuri de fracţionare – DT medii de la 50 Gy/3 săptămâni
până la 70 Gy/7 săptămâni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile):
− Studiile randomizate privind RT hiperfracţionată accelerată ca modalitate primară de
tratament în boala local-avansată au demonstrat creşterea controlului local, dar fără sau doar
cu o creştere minimă a supravieţuirii.
− Tipurile de RT (doză, fracţionare, indicaţiile de brahiterapie) variază în funcţie de
localizarea specifică şi de tipul de RT (definitivă sau adjuvantă).
• Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de
recidivă crescut, de la aproximativ 50% la 15%.
Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mare
precizie în administrarea tratamentului. Tehnicile conformaţionale şi Intensity
Modulated Radiation Therapy (IMRT) permit astăzi o iradiere adaptată la volumele-ţintă, cu protecţia mai bună a ţesuturilor din jur (dar cu cât etalarea este mai scurtă,
cu atât sunt mai intense reacţiile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cu
cele obţinute prin RT convenţională [12,13,14].
Radioterapia preoperatorie
• Indicaţii: pacienţii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilităţii, precum cele
cu adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate
iniţial nerezecabile;
• Tehnică: DT 40-50Gy/4-5 săptămâni;
• Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare decât după RT
postoperatorie [9,11].
Radioterapia definitivă
Se recomandă în:
• tumora primară şi masele tumorale ganglionare nerezecabile – DT ≥ 70 Gy (2 Gy/zi);
• staţiile ganglionare cu risc scăzut de invazie – DT ≥ 50 Gy (2 Gy/zi).
Cancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapia
citotoxică poate să obţină vindecarea; în formele local avansate se poate obţine doar
ameliorarea supravieţuirii, în asociaţie cu chirurgia sau radioterapia.
Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin
(RR=15-30%), paclitaxel şi gemcitabină [6].
Ratele de răspuns globale depăşesc rar 30-35%, iar supravieţuirea la 1 an este < 30%.
Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaţii de neoadjuvanţă, adjuvanţă (?),
paliaţie şi concomitenţă cu radioterapia [15].
99
TABEL 4-3. Protocoale de chimioterapie recomandate în cancerele sferei ORL [6]
Neoadjuvanţă (inducţie) ± concomitenţă:
PF
Cisplatin
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 30’)
5-Fluorouracil
1000 mg/m²
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
zilele 1-5
GC
Gemcitabină
1000 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
I.V.
zilele 1,8
ziua 1
TPF
2
Docetaxel
75 mg/m
Cisplatin
100mg/m²
5-Fluorouracil
1000 mg/m²
I.V.
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
zilele 1-4
Paliaţia bolii recidivate:
PF
Cisplatin
100 mg/m²
5-Fluorouracil
1000 mg/m²
PDC
Paclitaxel
175 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
Cisplatin
75 mg/m²
Carboplatin
AUC 5 (300 mg/m²) I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
DP
Docetaxel
75 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
ziua 1
ziua 1
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (perfuzie 3h)
şi
sau
DFC
Docetaxel
75 mg/m²
5-Fluorouracil
2600 mg/m²
I.V. (perfuzie 24h)
Carboplatin
AUC 5 (300 mg/m²) I.V.
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri).
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15
ziua 1
PCF
Paclitaxel
175 mg/m²
Cisplatin
100 mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
ziua 2
zilele 2-6
I.V. (perfuzie 3h)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. înainte de ifosfamidă
I.V. la 4h după ifosfamidă
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
şi
şi
ziua 1
ziua 1
sau
TIC/ TIP
Paclitaxel
Ifosfamidă
MESNA
175 mg/m²
1000 mg/m²
400 mg/m²
200 mg/m²
Carboplatin
AUC 6
Cisplatin
60 mg/m²
100
Aspecte generale
Paliaţia bolii metastatice:
PF (vezi mai sus)
PFL
Cisplatin
25 mg/m²
5-Fluorouracil
800 mg/m²
Leucovorin
500 mg/m²
I.V.
I.V. (perfuzie 24h)
I.V.
zilele 1-5
zilele 2-6
zilele 2-6
Paliaţia la pacienţii cu status de performanţă depreciat:
Metotrexat monoterapie
Metotrexat
50 mg/m²
P.O.
zilele 1,(8),15
În caz de mucozită severă se va administra:
Leucovorin
15 mg
P.O. la 24h după MTX (4 doze unice la fiecare 6h)
► Chimioterapia de inducţie (primară, neoadjuvantă)
Tratamentul „standard” pentru pacienţii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fost
chirurgia urmată de radioterapie. În ciuda rezecţiei chirurgicale adecvate, cu margini
negative, şi a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidenţa recidivelor locale),
ratele de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu cancere ORL local avansate rămâneau în
jur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducţie a fost preconizată în scopul ameliorării
rezultatelor, reprezentând cea mai importantă modificare în terapia carcinoamelor local
avansate ale sferei ORL în ultimii 30 de ani [17].
După două decenii de experienţă se pot formula următoarele concluzii asupra utilizării
CHT de inducţie în cancerele ORL:
• nu demonstrează diferenţe semnificative statistic în ameliorarea supravieţuirii
generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singură;
• determină creşterea RR de la 70% la 90% din cazuri (răspunsuri complete de la 20%
la 50%) la pacienţii trataţi cu regimuri pe bază de cisplatin; răspunsul patologic
complet poate fi documentat la 25-60% dintre pacienţii cu răspuns clinic complet,
aceştia fiind singurii care prezintă şi un avantaj de supravieţuire;
• poate determina creşterea procentelor de conservare a organului, este un factor
predictiv de răspuns la radioterapia ulterioară şi poate ameliora calitatea vieţii;
• frecvenţa metastazelor la distanţă (expresia eşecului terapiei) este mai scăzută [19].
► Chimio-radioterapia concomitentă
Chimio-radioterapia este considerată „standardul de aur” la pacienţii cu forme local
avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienţii cu cancere laringiene.
Asocierea va fi rezervată pacienţilor cu risc crescut (margini de rezecţie histologic
pozitive sau foarte apropiate de tumoră, ≥ 2 ganglioni invadaţi sau extensie tumorală
extracapsulară) cu stare generală bună, care sunt informaţi şi acceptă toxicitatea
secundară posibil severă [2,3,9].
• determină rate de răspuns (RR) de 65-70%, creşterea intervalului liber de boală şi un
beneficiu de supravieţuire la 5 ani de 8% [18];
• creşte considerabil toxicitatea acută şi tardivă, inclusiv rata deceselor asociate la 1%
dintre pacienţi (studiul MACH-NC);
• strategia actuală: CHT de inducţie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) → RT concomitentă
cu cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (în special docetaxel:
regimul TPF) determină un beneficiu confirmat de supravieţuire [18,20].
101
Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecţie pentru asocierea concomitentă cu
radioterapia la pacienţii cu cancere ale sferei ORL, în unul din următoarele regimuri:
− high-dose: Cisplatin 100 mg/m² I.V., 3 cicluri la fiecare 3 săptămâni;
− săptămânal: Cisplatin 40 mg/m² I.V. săptămânal;
− în perfuzie continuă: Cisplatin 40 mg/m² + 5-FU 600 mg/m²/zi I.V. perfuzie continuă,
săptămânile 1-6 de RT, şi ulterior alte 2 cicluri.
Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca „bine tolerate” [22].
Carboplatin prezintă aceleaşi proprietăţi radiosensibilizante şi obţine RR similare cu
asocierea cisplatin–RT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractivă este
administrarea de carboplatin 100 mg/m² (AUC 1.5) I.V. săptămânal [15].
Gemcitabina asociată cu RT determină RR crescute, dar şi o creştere apreciabilă a
toxicităţii secundare, în special mucozita şi stenoza esofagiană.
Taxanii singuri sau asociaţi cu alţi agenţi concomitent cu RT determină RR de 65%, dar
efectele secundare, în special mucozita, sunt problematice.
► Chimioterapia adjuvantă
Pacienţii cu risc redus (margini de rezecţie tumorală negative, stadii No-1, fără extensie
extracapsulară) nu beneficiază de chimioterapie adjuvantă [21].
Chimioterapia adjuvantă nu a demonstrat avantaje confirmate în termenii oncologiei
bazate pe dovezi [22].
► Chimioterapia paliativă
În cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, în
general, pacienţilor cu stare generală bună, cu leziuni măsurabile în progresie,
simptomatice, care solicită un tratament (fără a se neglija asocierea unei terapii
simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).
Prognosticul pacienţilor cu boala recidivată ce nu mai pot fi trataţi chirurgical/
radioterapic şi al celor cu boala metastatică la distanţă rămâne nefavorabil în ciuda
tratamentului chimioterapic paliativ [23].
• RR obţinute sunt mediocre (15-30%), iar durata răspunsului este de 3-5 luni;
supravieţuirea este puţin modificată, cu preţul unei toxicităţi crescute.
Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil şi bleomicin, şi
mai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomerază I şi
ifosfamida (Tabel 2). Deşi determină RR mai crescute decât monoterapia, asocierile
citostatice nu ameliorează supravieţuirea.
• Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referinţă în
literatura anglo-saxonă: în cazurile de recidivă locală inaccesibilă chirurgical, după
terapia de inducţie fără MTX, la pacienţi vârstnici, cu neuropatii periferice (exclud
tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuză CHT pe bază de cisplatin sau
taxani, cu complianţă şi posibilităţi de urmărire mai reduse, cu stare generală
depreciată sau cu evoluţie metastatică (supravieţuire 6 luni). Este un tratament bine
tolerat, ce poate fi administrat în regim ambulator, determinând RR de 10-20%.
• Pemetrexed (Alimta®) 500 mg/m², un nou antimetabolit antifolic cu ţintă multiplă,
utilizat în tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determină RR de 26%,
cu durată mediană de 3,8 luni, şi o supravieţuire mediană de 6,4 luni (rezultate
asemănătoare cu cele ale agenţilor utilizaţi actual) [23].
102
Aspecte generale
• Capecitabina (Xeloda®) prezintă activitate redusă în monoterapia cancerelor ORL
recidivate; totuşi, un studiu de fază I, recent publicat, demonstrează că terapia
paliativă cu asocierea capecitabină–cisplatin este fezabilă şi cu activitate moderată
(RR 41.2%, cu o durată mediană de 8 luni, timp median până la progresie de 5,5 luni
şi supravieţuire mediană de 7,3 luni).
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Mai mulţi agenţi biologici au demonstrat rezultate promiţătoare în cancerele ORL, în
studii de fază II.
• Receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din
pacienţii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].
Gefitinib (Iressa®) este o moleculă mică ce inhibă tirozinkinaza EGFR prin legarea
competitivă la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive şi
facilitează efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed şi doxorubicin) în diverse tipuri de
neoplazii, rezultând regresia completă a tumorilor xenogrefate.
Într-un studiu de fază II, gefitinib 500 mg/zi în administrare continuă a obţinut RR de 10.6% şi un
control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash şi diaree ca unice simptome secundare. O observaţie
interesantă a acestui studiu a fost aceea că toxicitatea cutanată este un factor predictiv al
răspunsului favorabil la tratament.
Erlotinib (Tarceva®) este de asemenea o moleculă mică ce inhibă porţiunea
tirozinkinazică a EGFR, utilizată în formele avansate/ metastatice de cancere ORL în
doză de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanată (rash) şi diareea sunt cele mai frecvente
toxicităţi. Nu a fost observată o corelaţie între expresia EGFR şi răspunsul la
tratamentul cu erlotinib.
Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric care se leagă competitiv de
domeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF şi factorului TGF-alfa).
Tratamentul standard presupune o doză de încărcare de 400 mg/m2/săptămână I.V.,
urmat de o doză de menţinere de 250 mg/m2/săptămână I.V [26].
Cetuximab monoterapie determină rate de răspuns de circa 13% şi controlul simptomelor la 46%
din pacienţii cu forme recidivate şi/sau metastatice de boală care progresează după CHT cu
derivaţi de platină. Răspunsurile sunt comparabile cu cele obţinute prin asocierea cetuximab şi
combinaţii cu platină la aceşti pacienţi [64].
Cetuximab a fost testat în studii de fază III (123 pacienţi), în asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-a
demonstrat o ameliorare a RR, dar nu au fost observate diferenţe în timpul de supravieţuire fără
boală sau supravieţuirea generală faţă de placebo.
În asociaţie cu RT, cetuximab a demonstrat următoarele, comparativ cu RT singură: creşterea
semnificativă a supravieţuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces,
creşterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% a
riscului de progresie [26].
Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR şi anti-HER2/neu), a fost utilizat în
studii de fază I.
103
• Calea reglatoare a proteasomilor controlează degradarea proteinelor, ciclul celular şi
apoptoza.
Bortezomib (Velcade®), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitate
citotoxică şi de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL.
Un studiu cu doze în creştere de bortezomib şi RT concomitentă la pacienţii cu cancere ORL
recidivate (candidaţi la reiradiere de salvare) este în curs de desfăşurare, iar datele preliminare
indică o activitate antitumorală promiţătoare.
În concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense
cercetări. În ciuda introducerii noilor agenţi citostatici, nu s-au obţinut avantaje de
supravieţuire şi indexul terapeutic rămâne nefavorabil.
Există argumente serioase privind terapiile moleculare în cancerele ORL; în special
EGFR pare a fi o ţintă atractivă pentru tentativele terapeutice [27].
Tratamentul simptomatic şi de susţinere
Principalele probleme de îngrijire a pacienţilor cu cancere ORL sunt:
• durerea (în tumori compresive / invazive): antalgice;
• mucozitele (în special în situaţiile de utilizare concomitentă a CHT şi RT):
modificatori de pH, eventual antifungice;
• nefro-/ototoxicitatea (pacienţi trataţi cu protocoale pe bază de cisplatin): neurotrofice;
• xerostomia (după RT capului şi gâtului): pilocarpină, preparate de salivă artificială;
• tulburările de nutriţie (disfagia, pierderea ponderală şi caşexia): suport nutriţional,
posibil gastrostomă [2,11].
Planul de tratament
„Trebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, în funcţie de statusul de
performanţă al pacientului. Statusul nutriţional al pacienţilor trebuie corectat şi menţinut.
Reabilitarea dentiţiei şi igiena orală exemplară sunt indicate înaintea radioterapiei.
Tumori rezecabile
Tratamentul standard actual în tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare şi
de extensia (stadiul) bolii.
În stadiile precoce (I-II), opţiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (externă
sau brahiterapia), cu rezultate similare în controlul loco-regional. Totuşi, aceste date
sunt bazate numai pe studii retrospective.
Opţiunile terapeutice standard în tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu
radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin la
pacienţii cu factori de risc crescut (extensie extracapsulară şi rezecţie R1) (I,A).
Chimioterapia neoadjuvantă urmată de radioterapie permite conservarea organului la
pacienţii cu cancere laringiene şi hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidaţi la
laringectomie totală (I,A). Această modalitate de tratament nu prezintă un impact asupra
supravieţuirii fără boală sau a supravieţuirii generale (I,A). Într-un studiu randomizat,
chimio-radioterapia determină rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHT
de inducţie a fost reconsiderat odată cu evaluarea asociaţiilor de taxani-cisplatin.
104
Aspecte generale
Tumori nerezecabile
Este recomandată chimio-radioterapia, care este superioară radioterapiei singure în
termenii ratelor de răspuns, supravieţuirii generale şi a supravieţuirii fără boală, deşi cu
preţul unei toxicităţi crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rămân standard
pentru chimio-radioterapia concomitentă.
Radioterapia administrată concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de
supravieţuire faţă de radioterapia singură (studiu ce a inclus atât pacienţi cu tumori
rezecabile cât şi cu tumori nerezecabile).
Chimioterapia de inducţie urmată de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu
comparativ cu radioterapia singură (studiu randomizat). Totuşi, într-un alt studiu cu
urmărire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de
supravieţuire la pacienţii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvantă
utilizând regimuri cu taxani-platină au demonstrat o ameliorare a supravieţuirii.
Recidiva loco-regională şi boala metastatică
Pentru majoritatea pacienţilor, chimioterapia paliativă este opţiunea standard.
Administrarea de metotrexat săptămânal poate fi considerată o opţiune acceptabilă (I,B).
Deşi asociaţiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determină rate
mai crescute de răspuns decât monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un
beneficiu de supravieţuire (II,B)” [2,66].
URMĂRIRE
Modalităţile de urmărire post-terapeutică optimă a pacienţilor cu cancere ORL nu sunt
clare. Scopul urmăririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.
Pacienţii cu cancere ale sferei ORL trataţi cu intenţie curativă trebuie urmăriţi prin
examene clinice la fiecare 1-3 luni, în primului an după tratament, la 2-4 luni în anul 2,
la 3-6 luni în anii 3-5 şi la fiecare 6-12 luni ulterior.
Rezultatele examinării fizice vor orienta spre alte investigaţii: radiografia toracică
(controversată!), ecografia abdominală, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoasă,
examinările endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. În cazul în care glanda
a fost inclusă în câmpul de iradiere, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei
tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 şi 5 ani [2].
Prevalenţa crescută a abuzului de alcool şi fumat la aceşti pacienţi creează premisele
dezvoltării celei de a doua neoplazii şi altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).
105
Cancerele cavităţii orale
DIAGNOSTIC
Elementele esenţiale pentru diagnostic sunt:
• ulceraţie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeţei mucoaselor, adesea asociate cu
durere şi sângerare minimă;
• adenopatii submandibulare şi/sau latero-cervicale (frecvenţă variabilă în funcţie de
localizare).
În fazele avansate se constată 4 aspecte principale [3]:
• formele vegetante (15-20%)
• formele ulcerate pure (20-25%)
• formele infiltrante pure (10-15%)
• forma mixtă (40-60%)
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizată este aceea TNM propusă de
AJCC/UICC în 2002 (Tabel 1) [28].
CANCERELE DE BUZĂ INFERIOARĂ
Cancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeţei „roşului buzelor” (vermillon) (95%
din cazuri) şi mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide.
Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem până la mase tumorale vegetante,
ulcerate, cu distrucţie osoasă sau musculară [5].
În tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II şi III), chirurgia şi RT determină rezultate
echivalente, alegerea metodei de tratament depinzând de rezultatele cosmetice scontate
şi de rezultatele funcţionale. În caz de invazie a comisurii se preferă RT (mai
avantajoasă decât chirurgia). Dacă există distrucţie osoasă sau pierdere substanţială de
ţesut normal, se preferă chirurgia cu reconstrucţie.
• În stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenţie chirurgicală limitată,
radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs).
• Leucoplazie severă, displazie şi carcinom in situ: vermilectomie.
• Tis şi T1 (< 1 cm): radioterapie (RT externă, brahiterapie, aplicare de izotopi pe
suprafaţă, implant) sau chirurgie (rezecţie minimală) – ambele sunt eficace.
• T1-4 (> 1 cm): radioterapie – obţine rezultate cosmetice şi funcţionale mai bune
decât chirurgia, dacă nu există distrucţia tisulară de vecinătate.
• În CB local avansate rezecabile (stadiile III şi IV cu Mo), este indicată chirurgia
urmată de RT, sau RT definitivă cu sau fără CHT (la pacienţii cu boală rezecabilă în
orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv în funcţie de preferinţa
pacientului, rezultatul cosmetic şi toxicitatea tratamentului) [3,9].
• CB de dimensiuni mari sau cu diferenţiere redusă: radioterapie.
• Adenopatii submandibulare, submentoniere şi subdigastrice prezente: rezecţie
chirurgicală cu limfadenectomie.
106
Cancerele cavităţii orale
Recidivele survin în funcţie de dimensiunile tumorii şi extensie, putând fi locale (10%
din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dacă stadiul iniţial a fost No, 45% dacă
existau adenopatii palpabile şi voluminoase la momentul diagnosticului) [29].
• Recidiva ganglionară poate fi controlată prin limfadenectomie extinsă (disecţia largă
a gâtului).
CANCERELE LIMBII
Cancerele limbii (CL) sunt reprezentate în 75% din cazuri de carcinoame ale porţiunii
mobile a limbii (2/3 anterioare). Vârsta medie de debut este de 60 ani. Incidenţa este
mai crescută la bărbaţi (raport M/F = 3:1) [32].
În leziunile de mici dimensiuni ale porţiunii mobile a limbii se recomandă excizia largă
locală ce se poate efectua trans-oral.
În leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), atât chirurgia cât şi RT determină rezultate
acceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singură (implante interstiţiale) fie la asociaţia
cu radioterapia externă. În tumorile T2 cu infiltrare minimă se preferă RT pentru a
conserva funcţia organului. Chirurgia este rezervată pacienţilor cu recidivă după RT.
Limfadenectomia cervicală profundă poate fi luată în considerare când a fost utilizată
anterior brahiterapia primară.
În tumorile profund infiltrative cele mai bune opţiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaţia
acestora. În stadiul IV, opţiunea terapeutică este RT paliativă; la anumiţi pacienţi se
poate discuta chirurgia (glosectomie totală ± laringectomie) cu RT postoperatorie.
Ratele de răspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), şi respectiv 25% (T3) [34].
• În tumorile mici (< 1 cm), opţiunile terapeutice cuprind: rezecţia chirurgicală cu
închidere primară, brahiterapia interstiţială, RT externă (rareori utilizată).
• În tumorile T1 sau T2, decizia terapeutică poate implica: rezecţia chirurgicală (dacă
mutilarea este minimă), RT externă sau brahiterapia interstiţială (în funcţie de
opţiunea pacientului, statusul funcţional, factori psihosociali).
• Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecţii chirurgicale (preferabilă când
mandibula este invadată de tumoră, în carcinoamele verucoase, la pacienţi
necooperanţi), urmată de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.
CANCERELE PLANŞEULUI BUCAL
Cancerele planşeului bucal (CPB) reprezintă aproximativ 15% din totalitatea cancerelor
cavităţii orale. Circa 80% din pacienţii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1),
dar incidenţa la sexul feminin este în creştere. 2/3 din pacienţi sunt mari fumători şi
50% sunt alcoolici.
Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine diferenţiate, cu
aspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatică determină adenopatii
submandibulare, ganglionii lanţului jugular fiind invadaţi numai în stadiile avansate.
Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei şi extensia
dincolo de cavitatea orală [34].
Aproximativ 40% dintre pacienţii cu cancere de planşeu lingual pot fi vindecaţi. Circa
20% dintre aceştia vor prezenta o a doua tumoră primară (50% tot în sfera ORL) [35].
107
• Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie în tumorile T1-2 (<2 cm) superficiale
(afectează numai mucoasa); un obstacol major în calea unei excizii corecte îl
constituie mandibula.
• Din acest motiv, o alternativă în această situaţie o reprezintă RT externă (DT 60-70
Gy), cu rezultate comparabile cu intervenţia chirurgicală. În tumorile de mici
dimensiuni (<3 cm), fără aderenţă la osul maxilar, se indică brahiterapia interstiţială,
posibilă chiar şi în cazul unei interesări linguale [14].
• În cancerele avansate (T2 >3 cm, T3-T4) este recomandată asocierea dintre RT
externă (DT 30-40 Gy) sau brahiterapia interstiţială şi CHT.
• Rezecţia chirurgicală completă ar necesita o intervenţie “compozită”: rezecţia
mandibulei, inclusiv o glosectomie parţială, şi disecţia ganglionilor cervicali.
• Pentru cancerele ce invadează mandibula prin alveolele dentare, se poate recomanda
mandibulectomie marginală (înlăturarea marginii osului, cu prezervarea continuităţii
mandibulei) [30].
• Când tumora interesează ţesutul osos sau este aderentă de planurile profunde,
brahiterapia este contraindicată (nu pot fi tratate corect decât tumori < 3 cm) şi este
preferabilă chirurgia extinsă. Prezenţa adenopatiilor cervicale este de natură să
grăbească începerea tratamentului chirurgical.
• RT postoperatorie va include şi ariile ganglionare submentoniere, submandibulare şi
jugulo-carotidiene bilateral. Dacă adenopatiile sunt fixe (> 5 cm), este de preferat RT
preoperatorie [36].
CANCERELE GINGIEI
Diagnosticul clinic de leziune malignă a gingiei nu prezintă dificultăţi, dar trebuie
confirmat prin biopsie. De multe ori, pacienţii remarcă apariţia bolii cu ocazia unei
extracţii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrări protetice dentare.
Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaţie, asociată unei
otalgii reflexe şi trismus în cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.
• În tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea.
Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenţii chirurgicale succesive [4].
• La pacienţii cu T1, pot fi propuse intervenţii chirurgicale conservatoare (rate de
control 60%) [31].
• Dacă tumora este extinsă sau invazia osoasă este evidentă (clinic sau radiologic),
terapia recomandată este cea chirurgicală, asociată cu RT postoperatorie [9,11].
• Când sunt prezente metastazele ganglionare, este necesară disecţia ganglionară
cervicală radicală sau conservatoare efectuată „în bloc”, când tumora primitivă este
localizată inferior, şi separat, când este situată superior.
• Limfadenectomia profilactică este indicată la pacienţii în stadiile T2-T4 cu No, în
toate cazurile în care se procedează la intervenţia chirurgicală.
108
Cancerele orofaringelui
DIAGNOSTIC
Cancerele orofaringelui reprezintă circa 1% din totalitatea tumorilor maligne şi
aproximativ 15% din neoplaziile capului şi gâtului (ORL).
Localizările tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdaliană (fosa şi pilierii
posteriori), palatul moale, pereţii laterali faringieni între pliurile faringo-epiglotice şi
nazofaringe.
Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt:
• odinofagie cu otalgie reflexă frecventă;
• mobilitatea redusă sau deviaţia limbii;
• prezenţa unei formaţiuni vegetante, unei ulceraţii sângerânde cu marginile dure sau
unei infiltraţii submucoase profundă de consistenţă dură;
• adenopatie laterocervicală în lanţul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].
Tratamentul poate include chirurgia primară şi radioterapia (RT) postoperatorie în
tumorile mai mici, sau RT primară asociată cu chimioterapia (CHT) în stadiile III-IV;
chirurgia poate fi rezervată pentru metastazele ganglionare sau ca terapie „de salvare” în
boala persistentă.
Controlul local este de 95% în tumorile T1, 85% în tumorile T2, 50-75% în tumorile T3,
şi 20% în cele T4 [34].
• Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversând
mandibula; exerezele pe căile anatomice nu permit decât rareori un gest oncologic
radical. Intervenţia de bază este bucofaringectomia transmandibulară, aceasta putând
fi lărgită către limbă sau către vălul palatin, şi necesitând uneori plastie cu lambouri
miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).
În cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervicală homolaterală trebuie realizată
sistematic, chiar şi în absenţa adenopatiilor palpabile.
• Radioterapia externă exclusivă este metoda terapeutică de elecţie în carcinoamele
orofaringiene T1 şi T2, mai ales când sunt infiltrative.
Volumele-ţintă de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, până la DT
minime de 50 Gy. Tumora primară va primi o doză suplimentară până la 65-75 Gy, în
funcţie de talia şi aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limbă, cu infiltraţie
premandibulară profundă, prezintă contraindicaţii pentru RT exclusivă [30].
După chirurgia de exereză, trebuie administrată sistematic iradiere externă posterioară,
atât pe patul tumoral, cât şi pe ariile ganglionare [36].
• Chimio-radioterapia este un standard acceptabil în cancerul orofaringian local
avansat, atunci când se doreşte prezervarea organului. Studiile randomizate au
demonstrat ameliorarea semnificativă atât a controlului loco-regional, cât şi a
supravieţuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singură.
Toxicitatea tratamentului asociat presupune însă ca pacienţii să prezinte un status bun
de performanţă şi resurse psiho-sociale adecvate [35].
109
Stadiile I şi II
Opţiunile terapeutice curente sunt:
• Chirurgia, modalitate terapeutică preferabilă când deficitul funcţional este minim
(cazul cancerelor de pilier amigdalian).
• Radioterapia, ce poate fi preferată când se prevede existenţa unui deficit funcţional
major (cazul tumorilor bazei limbii).
Stadiul III
Tratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Sunt
în curs de evaluare clinică:
• Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie);
• Chimioterapia în asociaţie cu radioterapia;
• Radioterapia cu modalităţi de hiperfracţionare şi/sau brahiterapia;
• Utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni
dezvoltarea tumorilor secundare ale căilor aero-digestive.
Stadiul IV
Tratamentul este complex şi reclamă un abord pluridisciplinar. Standardul terapeutic
este radioterapia şi/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dacă este fezabilă).
CANCERELE BAZEI LIMBII
Cancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate în porţiunea
orofaringelui delimitată anterior de V-ul papilar lingual şi posterior de epiglotă.
Majoritatea pacienţilor se prezintă cu durere şi disfagie; alte semne frecvente sunt:
adenopatiile cervicale, pierdere ponderală, otalgie şi trismus.
Examinarea bimanuală concomitent cu palparea digitală reprezintă momentul esenţial al
examenului fizic. Aproximativ 70% din pacienţii cu leziuni T1 de bază a limbii prezintă
adenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice creşte direct
proporţional cu stadiul T, atingând 85% pentru leziunile T4 [37].
Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat al bolii la diagnostic.
• Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecţie chirurgicală (carcinoame
spinocelulare bine diferenţiate, tumori primare de mici dimensiuni, după radioterapie,
dacă aceasta nu obţine remisiune completă sau în caz de recidivă) sau prin
radioterapie (determină deficit funcţional mai redus), fie externă (DT 60-70 Gy) fie
brahiterapie (în cazurile cu extensie limitată sau în tumorile vegetante ce nu
interesează planurile profunde).
• Intervenţia chirurgicală conservatoare poate găsi indicaţii ca alternativă la
brahiterapia interstiţială, mai ales când neoplazia este localizată pe linia mediană.
Exereza radicală este mai uşor de executat dacă tumora interesează porţiunea laterală a
limbii fără a depăşi linia mediană; intervenţia se execută prin faringotomie laterală (mai
bine după rezecţia hemimandibulei). În acelaşi timp operator este recomandată
limfadenectomia „de principiu” (chiar în absenţa adenopatiilor clinic aparente).
110
• În boala avansată poate fi necesară rezecţia totală a bazei limbii cu laringectomie
totală/ supraglotică. Rezecţia laringiană limitată determină fenomenul de aspiraţie
recurentă, dificil de suportat de către pacienţi; laringectomia totală poate constitui
ulterior unica soluţie pentru a izola căile aeriene de secreţiile orale.
• RT externă singură / în asociaţie cu brahiterapia poate fi soluţia optimă în aceste
cazuri, mai ales dacă tumora este aproape de linia mediană, şi poate fi curativă.
RT externă a orofaringelui comportă inevitabil iradierea unei mari părţi a cavităţii orale şi a
faringelui, determinând mucozită şi edem. Din acest motiv, este necesară o planificare atentă a
iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrată nu trebuie să fie < 60 Gy pe întreg
câmpul, indiferent de schemele de fracţionare, iar până la 70 Gy RT se administrează pe un volum
limitat numai la tumoră.
• RT externă poate fi utilizată şi ca tratament paliativ, în formele avansate (T4) [38].
Controlul local se obţine în 85-90% din tumorile T1, 75% în T2 şi 65% în T3 [34].
CANCERELE LOJEI AMIGDALIENE
Cancerele amigdalei şi pilierului amigdalian (loja amigdaliană) sunt cele mai frecvente
tumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind să invadeze
precoce capsula, loja amigdaliană, pilierii (în special cel anterior). La momentul
prezentării, 55% din pacienţii cu tumori de loja amigdaliană prezintă adenopatii N2-3 şi
frecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecventă
tendinţă de metastazare dintre cancerele ORL.
Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderală.
Diagnosticul diferenţial va lua în considerare: limfoame, tuberculoză, micoze, lues,
angină Plaut-Vincent. În aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].
• Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singură) este recomandată pentru tumorile T1-2.
Regiunea gâtului trebuie inclusă în planul de tratament.
• Stadiile avansate necesită asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy).
Controlul local poate fi obţinut în 95% din cazuri în tumorile T1, 85% în cele T2, 50%
în cele T3 şi în 20% din cazurile T4 [34].
CANCERELE PALATULUI MOALE
Tumorile maligne ale palatului moale sunt mai puţin frecvente decât cele ale amigdalei
sau ale bazei limbii, dar tind să fie difuze şi multifocale. Circa 30-50% dintre pacienţi se
prezintă cu adenopatii palpabile bilaterale. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecvent
afectaţi. Afectarea ganglionară în tumorile T1 variază între 0 şi 15%.
• Carcinoamele palatului moale sunt tratate de elecţie cu RT definitivă, deoarece
tumorile sunt adesea difuze şi prezintă risc de afectare bilaterală.
• Leziunile circumscrise, de mici dimensiuni, pot fi ocazional tratate chirurgical.
În tumorile T1-2 se obţin vindecări în 90%, şi respectiv 77% din cazuri. Ratele de
supravieţuire la 5 ani ating 86% în stadiul II, 59% în stadiul III şi 39% în stadiul IV [34].
111
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale hipofaringelui (situate între un plan superior care trece prin osul
hioid, şi un altul inferior prin marginea cartilajului tiroid) reprezintă circa 0.6% din
totalul tumorilor maligne şi 7-10% din cele ORL. Mai mult de 95% sunt carcinoame
epidermoide.
Elementele principale care sugerează diagnosticul de cancer al hipofaringelui sunt:
• disfagia (iniţial ocazională), odinofagia, disfonia, otalgia reflexă (frecventă);
• adenopatia cervicală (frecventă: 25% la debut, 50% în total).
Cancerele hipofaringelui au o evoluţie în general gravă, datorită diagnosticului frecvent
tardiv şi a frecvenţei metastazelor ganglionare şi viscerale [36].
Tratamentul constă în asocierea dintre chirurgia radicală (faringectomie parţială sau
totală, sau faringolaringectomie totală) şi RT externă adjuvantă, sau într-o iradiere
definitivă, eventual concomitentă cu CHT.
• Rezecţia chirurgicală presupune de regulă şi evidarea ganglionară jugulo-carotidiană
de aceeaşi parte cu tumora.
În stadii iniţiale (T1,No-1), tratamentul poate fi conservator – rezecţie parţială a sinusului piriform
afectat şi a unei părţi a structurii supraglotice a laringelui şi reconstrucţie imediată cu partea
restantă a faringelui (sau RT externă definitivă). În tumorile peretelui posterior, cu extensie
limitată, se poate preconiza, dar în cazuri rare, chirurgia limitată cu repararea plastică a faringelui
în mai mulţi timpi. Neoplaziile extinse necesită un tratament chirurgical mutilant
(laringofaringectomie totală sau parţială), asociat cu o morbiditate crescută.
• Rezultatele modeste la distanţă au sugerat asocierea postoperatorie a RT cu doze
crescute (60-65 Gy în 6-7 săptămâni) [3,4,8].
• Radioterapia definitivă cu energie înaltă (DT 60-65 Gy) trebuie utilizată în leziunile
T2. Suplimentarea de doză (boost) se poate administra pe câmpuri mai reduse (focar
tumoral) până la DT 70-75Gy. Tumorile exofitice de mici dimensiuni ale peretelui
faringian posterior (T1±T2) pot fi de asemenea obiectul RT exclusive.
• Este în curs de evaluare chimio-radioterapia concomitentă, aplicată carcinoamelor
esofagului toracic cu rezultate încurajatoare.
Se recomandă administrarea a 2 cicluri de CHT cu 5-FU şi cisplatin în săptămânile 1 şi 4, după
efectuarea RT până la DT 50 Gy. Această modalitate ar permite conservarea funcţiei organului, cu
rezultate egale cu intervenţia chirurgicală în termenii ratelor de supravieţuire.
• O altă strategie terapeutică aflată actual în studiu este chimioterapia de inducţie
(neoadjuvantă); pacienţii care obţin răspuns complet după 2-3 cicluri ar urma să
beneficieze de RT definitivă, restul necesitând tratament chirurgical [57].
• În formele avansate, tratamentul este pur paliativ (terapie de suport) [24].
Ratele de control local sunt de 65-80% în stadiul T1-2 şi de 50% în stadiul T3-4 [56].
Tumorile de mici dimensiuni, fără adenopatii metastatice, prezintă o supravieţuire la 5 ani de
70%; în formele avansate, aceasta nu depăşeşte 25%. Un prognostic mai modest este înregistrat în
tumorile esofagului cervical (supravieţuire la 5 ani 10-15%), fiind însă net favorabil în cazurile de
fără metastaze ganglionare (No) sau la distanţă [14].
112
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical
Stadiul I
• Laringofaringectomia cu disecţia ganglionilor cervicali (limfadenectomia cervicală)
rămâne considerată terapia standard.
• Larigofaringectomia parţială sau rezecţia unilaterală pot avea succes în conservarea
vocii doar în localizările tumorale din sinusurile piriforme (peretele lateral superior).
• RT postoperatorie cu doze mari este recomandată de majoritatea terapeuţilor.
Stadiul II
• Laringofaringectomia cu limfadenectomie cervicală, asociată cu RT postoperatorie,
este obligatorie în tumorile T2. Unele tumori T2 de mici dimensiuni pot fi tratate (cu
rezultate similare) numai prin iradiere.
• Există opinii în favoarea administrării preoperatorii a RT (doze mari pe sediul
tumorii primare şi pe ambele arii ganglionare cervicale, incluzând ganglionii
cervicali laterali şi retrofaringieni), în scopul creşterii controlului local al bolii.
• CHT preoperatorie este studiată în trialurile clinice cu scopul de a creşte controlul
tumorii, supravieţuirea şi, în plus, şansele de conservare a funcţionalităţii. Au fost
utilizate mai multe citostatice, dar nici unul nu a demonstrat până în prezent o
ameliorare semnificativă a rezultatelor.
Stadiul III
• Asocierea chirurgiei cu RT (adesea preoperatorie) este opţiunea terapeutică standard.
• La pacienţii cu forme local avansate de boală rămâne în curs de evaluare asocierea
CHT cu RT. Nu este cunoscută până în prezent cea mai bună modalitate de asociere
CHT-RT, şi nici un protocol de CHT nu poate fi recomandat ca optim.
Stadiul IV
Forme rezecabile
• Asocierea chirurgiei cu RT postoperatorie a devenit standard.
• CHT neoadjuvantă poate creşte şansele de conservare a funcţiei laringelui.
Forme nerezecabile (invazia larigelui, cartilajului tiroid, ţesuturilor moi ale gâtului)
Opţiunile terapeutice standard actuale sunt:
• RT definitivă;
• CHT-RT concomitentă (deşi nu ameliorează supravieţuirea generală, creşte ratele de
conservare a organului) – cea mai bună modalitate de asociere nu este cunoscută.
• RT hiperfracţionată cu sau fără CHT – în curs de studiu.
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice actuale sunt:
• rezecţia chirurgicală (în cazul eşecului după RT), dacă este tehnic posibilă;
• RT (eşecului după chirurgie), dacă nu a fost utilizată deja în doze totale curative;
• chirurgia “de salvare”, dacă este tehnic posibilă;
• CHT pentru recidivele la distanţă [34].
113
Cancerele cavităţii nazale şi sinusurilor feţei
DIAGNOSTIC
Epidemiologia, istoria naturală, simptomele frecvente de debut, riscul de metastazare
ganglionară şi prognosticul cancerelor foselor nazale sau al sinusurilor feţei sunt
asemănătoare cu celelalte cancere ale sferei ORL.
Majoritatea sunt carcinoame epidermoide şi cel mai frecvent prezintă o creştere lentă,
cu o incidenţă crescută a metastazării la distanţă.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer al foselor nazale sau al sinusurilor
feţei sunt următoarele:
• rinoree, obstrucţie nazală;
• epistaxis major sau în cantitate mică, recurent;
• tumoră vegetantă sau ulcerată vizibilă rinoscopic;
• deformarea şi tumefierea faciesului sau a zonei alveolare superioare;
• opacifierea cavităţii sinusale, cu sau fără distrucţia peretelui osos (la examenul
radiologic).
Majoritatea tumorilor sinusale se prezintă ca boală avansată şi ratele de vindecare sunt
reduse (sub 50%). Afectarea ganglionară este rară (20%) [7].
STADIALIZARE
Carcinoamele cavităţii nazale şi ale sinusurilor paranazale sunt foarte frecvent
diagnosticate în stadii foarte avansate, datorită evoluţiei localizării relativ silenţioase a
tumorii, ca atare terapia fiind rareori curativă.
Tratamentul urmează aceleaşi reguli generale ca şi cel din cancerele cavităţii orale.
• Când este fezabilă, rezecţia chirurgicală reprezintă opţiunea terapeutică de elecţie.
• În tumorile parasinusale şi ale foselor nazale de mici dimensiuni, intervenţia
chirurgicală radicală urmată de radioterapie postoperatorie (mai ales când
marginile de rezecţie sunt reduse) reprezintă tratamentul de elecţie.
• Pentru tumorile sinusurilor etmoid şi sfenoid se preferă radioterapia (RT) externă
singură (definitivă).
• În cazul tumorilor local avansate, RT preoperatorie va fi sau nu urmată de ablaţia
chirurgicală, în funcţie de răspunsul tumoral şi accesibilitatea tehnică.
• Pentru tumorile avansate nerezecabile, RT externă definitivă este tratamentul
standard recomandat actual.
• CHT neoadjuvantă poate fi recomandată înaintea altor modalităţi terapeutice
susceptibile să modifice vascularizaţia tumorală, dar nu este considerată un standard,
cu excepţia prezenţei bolii metastatice, unde rolul său este paliativ [34].
114
Cancerul de nazofaringe
Carcinomul nazofaringian (CNF) diferă de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa CNF rămâne crescută în unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia de
Sud-Est şi Africa de Nord [3].
ETIOLOGIE
CNF survin într-un context diferit (consumul de alcool şi tabagismul nu sunt factori de
risc obligatorii) şi se asociază frecvent cu o infecţie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiind
al doilea cancer uman cu etiologie virală presupusă după cel hepatic. Rolul infecţiei cu
EBV în CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putând juca de
asemenea un rol [14].
DIAGNOSTIC
Prezentarea clinică a acestei neoplazii este foarte diversă; cel mai frecvent, tumora se
dezvoltă iniţial în pereţii nazofaringelui fără a determina nici un simptom (explicând
diagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervicală cu
creştere rapidă.
Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include:
• semne de obstrucţie nazală şi dificultate în respiraţie, hipoacuzie;
• adenopatii cervicale superioare (nivel II şi V, frecvent bilaterale) şi posterioare (75%);
• semne neurologice şi/sau radiologice de invazie a bazei craniului, pareză de nervi
cranieni (frecvent perechile II-VI şi IX-XII), cefalee cronică;
• otită medie recurentă, tinitus, durere şi epistaxis;
• nivele crescute de IgA anti-capsida virală EBV, ce reprezintă un marker tumoral şi
un factor prognostic! [42].
STADIALIZARE
AJCC/UICC în 2002 [28].
TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNF
T (tumora primară)
Tx
To
absenţa tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumoră limitată la nazofaringe
T2
tumoră extinsă la ţesuturile moi
T2a
T2b
tumoră extinsă la orofaringe şi/sau cavitatea nazală, fără extensie parafaringeală*
tumoră cu extensie parafaringeală*
T3
T4
tumoră cu invazie a structurilor osoase şi/sau sinusurilor paranazale
tumoră cu extensie intracranială şi/sau implicarea nervilor cranieni, invazia fosei
infratemporale, hipofaringelui, orbitei sau spaţiului masticator
(*extensie parafaringeală = infiltraţie tumorală postero-laterală, depăşind fascia faringo-bazilară)
115
Distribuţia şi impactul prognostic al metastazelor ganglionare regionale ale CNF (în special tipul nediferenţiat) sunt
diferite faţă de alte cancere ale sferei ORL şi justifică utilizarea unei alte clasificări N.
Nx
No
N1
N2
N3
adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
absenţa adenopatiilor regionale
adenopatie(i) unilaterală(e)* ≤ 6 cm, superioare faţă de fosa supraclaviculară**
adenopatii bilaterale ≤ 6 cm, superioare faţă de fosa supraclaviculară**
adenopatie(i)* > 6 cm şi/sau extensie în fosa supraclaviculară**
N3a
adenopatie(i) > 6 cm
N3b
orice adenopatie inclusă (total sau parţial) în fosa supraclaviculară
(* ganglionii de pe linia mediană sunt consideraţi ipsilaterali)
(**fosa supraclaviculară [relevantă pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiulară descrisă iniţial în
clasificarea stadială Ho, definită prin 3 puncte: a) marginea superioară a extremităţii sternale a claviculei, b)
marginea superioară a extremităţii externe a claviculei, şi c) punctul de unire al gâtului cu umărul. Trebuie notat că
această regiune include aşadar porţiunile caudale ale nivelelor IV şi V)
Mo
M1
prezenţa metastazelor la distanţă
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
T1-2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
Orice T
Stadiul IVC
Orice T
No
No
No
No
N1
N2
No-2
No-2
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
HISTOLOGIE
Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) împarte CNF în trei tipuri:
• tip I (carcinom scuamos keratinizat) - potenţialul cel mai crescut de diseminare
loco-regională (80-90% ganglioni regionali clinic pozitivi) şi potenţial redus de
metastazare la distanţă; mai frecvent în Europa;
• tip II (carcinom scuamos nekeratinizat) - potenţial crescut de metastazare la distanţă;
• tip III (carcinom nediferenţiat – undifferetiaded uarcinoma of nasopharyngeal type,
UCNT) - potenţial mare de diseminare limfatică (60% ganglioni clinic pozitivi) [40].
PROGNOSTIC
• Stadiul TNM este factorul prognostic central (dar stadializarea este controversată,
deoarece simultan cu sistemul AJCC/UICC este utilizată şi clasificarea Ho).
• Pacienţii cu ganglioni regionali invadaţi (N+) prezintă un risc crescut de metastaze la
distanţă (os, plămân, ficat) – risc de metastazare la 10 ani de 33% în stadiul N1 şi
respectiv de 70% în stadiul N2-3 – şi scăderea supravieţuirii.
• Prezenţa invaziei bazei craniului şi a nervilor cranieni se corelează cu riscul crescut
de recidivă locală după chimioterapie.
• Nivelul pozitiv al ADN EBV şi tipul histologic OMS I se corelează pozitiv cu
răspunsul la RT şi supravieţuirea [41].
116
CNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% în stadiile T1, 80%
în T2, 70% în T3 şi 50% în T4; supravieţuire mediană fără recidivă la 5 ani de 30-75%),
şi prezintă o trăsătură unică între carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile!
• De obicei, rezecţia tumorii primare nu este recomandată, deoarece nu se pot obţine
margini de rezecţie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat
pentru adenopatiile care nu regresează după RT sau reapar după un RC clinic.
• Radioterapia cu energii înalte singură este tratamentul de elecţie în stadiile I-II (T12,No,Mo), determinând o supravieţuire la 10 ani de 98%.
• În studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmată de 2-3
cure de CHT cu cisplatin şi 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieţuirii generale
faţă de RT singură (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul
standard în stadiile III şi IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43].
− Tehnic, tratamentul necesită o acurateţe particulară, deoarece trebuie administrate doze
crescute (60-70 Gy) în volume ample, cu o configuraţie inegală, într-o regiune cu structură
variată: oase, părţi moi, structuri vasculare şi nervoase.
− Dozele totale şi limitele câmpurilor de iradiere sunt stabilite individual în funcţie de
mărimea, sediul tumorii primare şi adenopatiilor.
− Etalarea prelungită a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se
preferă administrarea unor doze mai mari, în intervale relativ scurte de timp.
− Sechelele post-radioterapie, potenţial severe (radiodermită, mucozită, ulceraţii locale,
ocazional necroză, retinopatie, fibroza ţesuturilor moi şi modificări ale urechii medii), pot fi
evitate prin planning-ul 3-D modern.
TABEL 4-5. Protocol RTOG de chimio-radioterapie concomitentă în CNF
_______________________________________________________________________________
Cisplatin
100 mg/m²
zilele 1,22,43 concomitent cu
RT tip shrinking field, 70 Gy în 35-39 fracţiuni, 1.8-2.0 Gy/zi, 5 zile/săptămână
urmată de
Cisplatin
80 mg/m²
zilele 71,99,127
şi
5-Fluorouracil
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 34h)
zilele 71-74,99-102,127-130
_______________________________________________________________________________
• Indicaţiile chimioterapiei în CNF sunt următoarele:
− cazuri cu metastaze generalizate;
− cazuri cu recidivă loco-regională în care RT nu mai este posibilă;
− forme local avansate ale tipurilor histologice OMS II şi III (în cadrul unor asocieri
terapeutice) [42].
• Citostaticele eficace în CNF sunt: doxorubicin, ciclofosfamid, ifosfamid, bleomicin
şi cisplatin; mai recent, la acestea s-au adăugat paclitaxel şi gemcitabina.
Capecitabina este în curs de testare în studii clinice.
• În carcinoamele nediferenţiate, rezultate bune sunt obţinute cu asociaţiile de:
vincristin, doxorubicin şi ciclofosfamid (VAC) sau cisplatin şi 5-fluorouracil (PF),
iar, mai recent, bleomicin, epirubicin şi cisplatin (BEC).
• Terapiile multitarget pe factorul de creştere endotelial (VEGF) şi inhibitorii kinazici
au demonstrat unele rezultate în trialurile clinice de fază I. Terapia cu cetuximab este
actual în curs de studiu [26].
117
Stadiile I şi II
• RT conformaţională cu doze crescute a tumorii primare (şi profilactic pe ariile
ganglionare) reprezintă tratamentul de elecţie. Limfadenectomia înaintea iradierii
primare (50% din recidive sunt ganglionare la pacienţii fără iradiere cervicală
profilactică) este posibilă, dar fără beneficiu probat.
Dozele preconizate în carcinoamele spinocelulare bine/moderat diferenţiate cu tendinţă
crescută la recidivă locală sunt de minim 65 Gy în 7-8 săptămâni (în nici un caz mai
puţin de 55 Gy în 6-7 săptămâni).
Pentru carcinoamele slab/ nediferenţiate mai puţin controlabile loco-regional este
indicată o suplimentare a DT cu 5-10 Gy (poate fi administrată şi cu ajutorul
brahiterapiei interstiţiale), în cazul persistenţei locale a bolii.
În boala avansată (cu interesarea spaţiilor parafaringiene şi a bazei craniului, T3-T4), se
iradiază întreg volumul-ţintă menţionat, crescând dozele la limita toleranţei, deoarece
rezultatele obţinute pot fi surprinzător de bune în termenii ameliorării simptomelor
locale (60% răspunsuri complete) şi ai maximalizării duratei remisiunii obţinute (30% la
3 ani).
Rezultate interesante au fost obţinute recent în cazurile local avansate tratate prin
bifracţionarea zilnică a dozei (2 fracţii de 1.6 Gy la interval de 4 ore); la 5 ani controlul
local se menţine la 77% din cazuri.
Stadiile III şi IV
• Radio-chimioterapia concomitentă reprezintă standardul actual, conferind un
beneficiu de supravieţuire generală la 5 ani de 6%, şi de supravieţuire fără eveniment
la 5 ani de 10% faţă de RT singură, dar şi o creştere semnificativă a toxicităţii acute
şi tardive. Deşi ratele de supravieţuire cu acest standard sunt în unele cazuri aproape
duble (67% supravieţuire la 5 ani), circa 50% din pacienţi nu pot completa protocolul
terapeutic datorită toxicităţii secundare severe!
• RT convenţională cu doze crescute pe tumora primară şi adenopatiile clinic prezente
se poate administra la pacienţii cu status de performanţă depreciat, care nu tolerează
sau refuză tratamentul asociat [43].
• Limfadenectomia cervicală (eventual bilaterală) este recomandată numai dacă
adenopatiile persistă după radioterapie sau în caz de recidive, şi numai dacă tumora
primară este controlată.
• Utilizarea CHT postoperatorii rămâne în curs de studiu.
• CHT de inducţie (neoadjuvantă) cu protocoalele „clasice” nu a demonstrat o
ameliorare a supravieţuirii generale, în ciuda reducerii semnificative a recidivelor
locale şi la distanţă (4 studii de fază III), şi nu se recomandă actual!
Noile citostatice (taxani, gemcitabină) au demonstrat o eficacitate crescută ca tratament
de inducţie în cancerele ORL, în asociaţie cu cisplatin şi 5-FU. Sunt însă necesare studii
de fază III pentru a demonstra definitiv eficacitatea acestora.
Circa 60% dintre pacienţii în stadiile III şi IVA-B dezvoltă metastaze, în ciuda unui
răspuns iniţial bun la tratament. Ca şi cei diagnosticaţi per primam în stadiul IVC (M1),
aceşti pacienţi pot beneficia de chimioterapie primară (RR 30-50%).
118
Boala recidivată
• Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT externă cu doze
limitate pe câmpuri reduse şi/sau brahiterapie interstiţială sau intracavitară) ca
suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dacă dozele administrate
anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung.
• Rezecţia recidivei poate avea unele rezultate la pacienţi selectaţi.
• În cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordată chirurgical, se
pot încerca radioterapia şi/sau chimioterapia paliativă.
TABEL 4-6. Chimioterapia paliativă pentru boala recidivată sau metastatică [43]
2
Docetaxel
100 mg/m
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (RR 27-42%)
I.V. (perfuzie > 1h)
ziua 1
Metotrexat
I.V.
ziua 1
60 mg/m²
Gemcitabină
1250 mg/m²
I.V.
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (eventual în asociaţie cu RT).
zilele 1,8,15
Ifosfamid
2000-3000 mg/m² I.V.
®
Uromitexan (MESNA )
60-100% din doza de ifosfamidă
zilele 1-4
zilele 1-3
Vinorelbină
30 mg/m²
I.V.
ziua 1
Se repetă săptamânal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a răspunsului 12,7 luni)
Topotecan
1.5 mg/m²
I.V.
zilele 1-5
Capecitabină
2500 mg/m²
P.O.
zilele 1-15
Recomandări ESMO 2007:
Tratamentul bolii localizate
„Radioterapia (RT) reprezintă principala opţiune, fiind o componentă esenţială a
tratamentului cu intenţie curativă în carcinoamele de nazofaringe (CNF) nediseminate.
Stadiile IA şi IIA se recomandă a fi tratate prin RT singură, iar stadiile III şi IV prin
chimio-radioterapie (CHT-RT) concomitentă urmată de chimioterapie (CHT) adjuvantă
(I,A). CHT-RT concomitentă poate fi luată în considerare în stadiul IIB de boală (III,B).
RT se efectuează pe câmpuri mari, care includ tumora primară, regiunile adiacente
considerate de risc pentru diseminare microscopică şi ambele părţi ale gâtului. RT
selectivă este recomandată în stadiul No de boală. Prin consens, se va administra o doză
totală de 70 Gy pentru eradicarea tumorilor voluminoase şi doze de 50-60 Gy pe
regiunile cu risc potenţial. Pentru minimalizarea riscului de toxicitate tardivă (în special
la nivelul structurilor neurologice adiacente), nu se recomandă hiperfracţionarea (>2 Gy/
fracţie) şi hiperfracţionarea (1.6 Gy/fracţie) (III,A).
119
Agentul chimioterapic utilizat concomitent cu RT este cisplatin (I,A).
Nu a fost înregistrat un avantaj de supravieţuire pentru CHT adjuvantă singură, în timp
ce asocierea concomitentă a RT cu CHT adjuvantă cu cisplatin şi 5-fluorouracil s-a
demonstrat a fi benefică (I,A).
Tratamentul bolii recidivate sau metastatice
Recidivele locale de dimensiuni reduse sunt potenţial curabile; principala problemă o
reprezintă alegerea terapiei adecvate: nasofaringectomia, brahiterapia, radiochirurgia,
RT stereotaxică, RT cu intensitate modulată sau o asociaţie între chirurgie şi RT, cu sau
fără CHT concomitentă. Deciziile terapeutice vor fi adaptate fiecărui pacient, luând în
considerare: volumul, localizarea şi extensia tumorii recidivate (III,B).
Recidiva regională este tratată prin disecţia radicală a regiunii cervicale (dacă este
rezecabilă), asociată sau nu cu brahiterapie postoperatorie (pe catetere plasate
intraoperator) (III,B).
În CNF metastatice, CHT se va lua în considerare la pacienţii cu status adecvat de
performanţă. Cisplatin şi 5-fluorouracil sunt agenţii citostatici utilizaţi curent în prima
linie de tratament. Alte citostatice active includ: paclitaxel, gemcitabina şi capecitabina,
care pot fi utilizate atât în monoterapie cât şi în asociaţii (IV,C)”
URMĂRIRE
Recomandare ESMO 2007:
„Urmărirea pacienţilor cu CNF include: examinarea periodică a nazofaringelui şi
regiunii gâtului, investigarea funcţiei nervilor cranieni şi, evaluarea simptomelor
sistemice pentru identficarea metastazelor la distanţă” [66].
120
Cancerul de laringe
Cancerul de laringe
DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:
•
•
•
•
disfagia progresivă cu odinofagie (localizări supraglotice), dispneea (forme avansate);
prezenţa rară a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut;
evoluţia progresivă silenţioasă şi lentă până la afonie şi obstrucţie respiratorie;
predominanţa netă la sexul masculin (20:1), fumători şi consumatori de alcool [44].
STADIALIZARE
AJCC/UICC în 2002 (Tabel 1). Atât stadializarea TNM, cât şi decizia terapeutică în
cancerul laringian ţin cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic
şi subglotic [28].
Decizia terapeutică în cancerele laringelui este dificilă deoarece trebuie avut în vedere
echilibrul între riscul vital şi conservarea funcţiei; tendinţa de a oferi pacienţilor un
tratament conservator poate asocia un risc crescut de recidivă, ce poate fi însă diminuat
prin controale periodice (suficient motivate în cazurile ce nu au beneficiat de terapii
radicale). Recidiva locală poate fi bine controlată prin mijloacele terapeutice existente,
dacă diagnosticul este stabilit precoce.
• Intervenţia chirurgicală parţială (conservatorie), funcţională, asociată cu RT
postoperatorie, determină rezultate asemănătoare cu chirurgia radicală mutilantă.
• Eficacitatea RT este proporţională cu integritatea organului (vascularizaţie optimă) şi
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puţin curabile prin
RT, aceasta fiind contraindicată în cazurile de invazie a cartilajului. Deficienţele de
vascularizaţie expun la risc major de condrită şi necroză după RT postoperatorie.
Alterările tisulare împiedică controlul corect clinico-endoscopic.
• În carcinoamele laringiene în stadiul T3No, după 3 cicluri de chimioterapie primară
cu C-DDP şi 5-FU, se poate opera o împărţire a pacienţilor în două categorii: cei ce
vor beneficia de o intervenţie conservatoare (responsivi la CHT şi RT) şi cei ce
trebuie propuşi pentru intervenţie radicală (neresponsivi) [50].
CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE
• Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parţială.
Tehnica cea mai indicată este laringectomia orizontală supraglotică (rezecţia 1/3
superioare a cartilajului tiroid şi a conţinutului său – corzile vocale false, epiglota,
pliurile aritenocricoglotice – trecând razant de comisura anterioară şi prin fundul
ventriculului); aceasta conservă vorbirea şi deglutiţia, însă nu este bine tolerată la
pacienţii cu disfuncţii respiratorii (risc de aspiraţie).
• Pacienţii cu tumori T1-T2 la distanţă de planul glotic pot fi trataţi prin RT externă
exclusivă (DT 65-70 Gy). RT determină un control local la 80% din pacienţi, evitând
pe cât posibil corzile vocale, dar cu condiţia de a nu scădea DT [46].
121
• Tumorile supraglotice cu extensie la glotă, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate
prin laringectomie totală urmată de RT postoperatorie [47].
Laringectomia totală constă în extirparea completă a laringelui, valeculelor, cartilajelor
cricoidiene, urmată de reconstrucţia căii digestive (separată de cea respiratorie) prin
tubulizarea faringelui şi anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funcţiile laringelui
sunt abolite. Laringectomia totală este indicată în tumorile avansate (T2-T3) şi în cadrul
intervenţiilor „de salvare” pentru cancerele restante după RT.
• În tumorile avansate (T3) exofitice, RT externă singură constituie alternativa de
elecţie; chirurgia poate fi păstrată ca intervenţie „de salvare”. La pacienţii inoperabili,
RT obţine controlul local în 35% cazuri [36].
• În toate situaţiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabilă.
Circa 1/3 din tumorile fără adenopatii clinic evidente prezintă metastaze ganglionare
microscopice. În tumorile limitate (T1-2) se recomandă disecţia bilaterală selectivă
(sampling) pentru stadializare.
Prezenţa adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaţie de chirurgie, indiferent de
mărimea tumorii iniţiale.
• În tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determină
creşterea ratelor de control local şi a posibilităţii de tratament chirurgical conservator.
Controlul local poate fi obţinut în 95-100% din cazuri în tumorile T1, în 80-85% din
cazuri în T2, în 65-75% din cazuri în T3 şi în < 50% din cazuri în T4. Ratele de
vindecare pentru cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% din
pacienţii cu cancere T3 pot fi vindecaţi, în timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor deceda
prin evoluţia neoplaziei. Prezenţa metastazelor ganglionare scade nivelele de
supravieţuire la 5 ani la 40-60% [47,48].
CANCERELE LARINGIENE GLOTICE
Glota reprezintă sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60%
dintre acestea sunt diagnosticate în stadiul T1 şi 20% în T2. Păstrarea mobilităţii corzii
vocale presupune prezenţa invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocale
adevărate sunt sărace în vascularizaţie limfatică, fapt ce va determina o raritate a
prezenţei adenopatiilor latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depinde
de extensia tumorii.
• În carcinoamele in situ, opţiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping,
cordectomie, hemilaringectomie verticală), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe
un câmp limitat exclusiv la regiunea glotică, fără iradiere ganglionară profilactică).
Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie şi RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a doua
intervenţie chirurgicală. Recidivele multiple ridică suspiciunea unei componente infiltrative
tumorale şi necesită o abordare terapeutică mai agresivă.
• Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parţială, fie prin RT definitivă
(DT 65-70 Gy). În carcinoamele glotice localizate, RT cu intenţie curativă este
preferată în locul chirurgiei (mai puţine sechele), iar în stadiul T2No este metoda
terapeutică de elecţie [38].
• Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotică a fost laringectomia, dar în
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniţial RT preoperatorie, urmate
de laringectomie “de salvare” în prezenţa bolii reziduale [44].
122
Cancerul de laringe
• Cancerele glotice care fixează corzile vocale (T3-4) trebuie să facă obiectul unei
chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmată de iradierea postoperatorie
sau, în scopul unei bune conservări a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
• Chimioterapia de inducţie urmată de RT definitivă este o altă alternativă terapeutică,
care determină prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacienţi cu cancer
laringian avansat, dar nu ameliorează supravieţuirea [49].
• Chimio-radioterapia determină rate crescute de succes în conservarea laringelui şi
supravieţuire mai crescută decât CHT de inducţie şi este recomandată ca tratament de
elecţie în cancerele local extensive [50].
• Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesită tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% în tumorile T1, 80% în T2,
50% în T3, 40% în T4. Prezenţa adenopatiilor regionale reduce drastic supravieţuirea.
CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE
Cancerele subglotice sunt rare, reprezentând circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind să fie puţin diferenţiate şi cu expresie clinică tardivă (silenţioase),
peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate în stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaţia limfatică şi incidenţa metastazelor
ganglionare latero-cervicale este de 20-30%.
• Tratamentul va include laringectomie totală, cu disecţia ganglionilor regionali.
• Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandată în boala avansată.
Vindecarea în stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacienţi. Majoritatea
recidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)
sunt de 40%. Controlul local se obţine în mai puţin de 25% din cazuri.
Stadiul I
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene supraglotice:
• Radioterapia externă singură.
• Laringectomie supraglotică; laringectomia totală poate fi rezervată pacienţilor ce nu
vor tolera complicaţiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea externă ar trebui preferată datorită rezultatelor mai bune, a păstrării vocii şi
posibilităţii intervenţiilor chirurgicale „de salvare” la pacienţii a căror boală a recidivat
local [40].
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene glotice:
• Cordectomie (pacienţi foarte bine selecţionaţi cu leziuni T1 superficiale şi limitate).
• Laringectomia parţială/ totală sau hemilaringectomie (pe consideraţii anatomice). În
anumite circumstanţe, poate fi indicată vaporizarea cu laser.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene subglotice:
• Radioterapia externă singură; chirurgia este rezervată în cazul eşecului radioterapiei
sau pentru pacienţii care nu pot fi uşor evaluaţi după radioterapie.
123
Stadiile II şi III
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene supraglotice:
• Radioterapia externă singură (leziuni de mici dimensiuni).
• Laringectomie supraglotică / totală (în funcţie de localizarea leziunii, starea clinică a
pacientului şi experienţa echipei); va fi precedată de selecţia atentă a pacienţilor,
pentru a asigura o funcţie respiratorie şi de deglutiţie adecvată postoperator.
La fel ca şi în stadiul I, iradierea ar trebui preferată.
• Radioterapie postoperatorie (margini de rezecţie pozitive sau prea înguste).
• În curs de evaluare clinică:
− Radioterapia hiperfracţionată – pentru a ameliora ratele de control tumoral şi a diminua
toxicitatea tardivă asupra ţesutului normal.
− Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) – pentru prevenirea dezvoltării altor tumori
primare ale tractului aerodigestiv superior.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene glotice:
• Laringectomie totală/ parţială sau hemilaringectomie (pe consideraţii anatomice).
• În anumite circumstanţe, poate fi indicată microchirurgia cu laser.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene subglotice:
• Radioterapia externă singură; chirurgia este rezervată cazurilor în eşec după
radioterapie, sau pentru pacienţii care nu pot fi uşor evaluaţi după radioterapie.
Stadiul IV
• Laringectomia totală cu RT postoperatorie este opţiunea terapeutică standard [34].
Boala recidivată
• Pacienţii pot fi candidaţi la terapii de salvare după RT singură (laringectomie) sau
chirurgie (radioterapie externă).
• Reiradierea pentru salvarea laringelui după radioterapie a determinat supravieţuiri pe
termen lung la anumiţi pacienţi; această conduită poate fi utilizată în recidivele de
dimensiuni mici după RT, în special la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi
pentru laringectomie.
Rezultatele terapiei de salvare după asocierea chirurgiei şi RT sunt nefavorabile.
• Chimioterapia paliativă este recomandată la pacienţii ce nu răspund la asocierea
chirurgie şi RT numai în cadrul unor studii clinice (39).
Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare vizând conservarea
completă a vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenţial), RT hiperfracţionată etc.
În 2006, ASCO a elaborat un Ghid de practică clinică pentru conservarea laringelui,
care recomandă următoarele:
„Toţi pacienţii cu cancer laringian T1-T2 trebuie trataţi iniţial cu intenţia de conservare
a organului. Tumorile T1-T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie
(cu rezultate similare de supravieţuire). Alegerea tratamentului se va face în funcţie de
factori depinzând de pacient şi disponibilitatea mijloacelor de susţinere.
124
Cancerul de laringe
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece
aceasta conduce la rezultate funcţionale nefavorabile. Excizia chirurgicală cu margini
foarte reduse de siguranţă şi RT postoperatorie nu este o tehnică acceptabilă actual.
La pacienţi selecţionaţi cu stadiul III de boală, T2N+, se preferă chimio-radioterapia
concomitentă (de elecţie: cisplatin) când laringectomia totală ar reprezenta singura
opţiune chirurgicală sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfăcătoare.
La majoritatea pacienţilor cu T3 sau T4 fără invazie tumorală prin cartilagiu în
ţesuturile moi, abordul cu intenţia de a conserva laringele presupune utilizarea chimioradioterapiei concomitente postoperator.
Nu există date suficiente care să susţină utilizarea chimioterapiei de inducţie
(neoadjuvantă) înaintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent
cu o RT cu fracţionare modificată.
RT singură la pacienţii la care chimio-radioterapia nu este posibilă rămâne o opţiune cu
supravieţuire similară dar cu şansă mai scăzută de conservare a laringelui” [51].
125
Cancerele glandelor salivare
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale glandelor salivare alcătuiesc un grup separat de cancere (diferite
epidemiologic de carcinoamele tradiţionale ale căilor aero-digestive superioare), care
reprezintă circa 3% din toate cancerele sferei ORL [58].
Glandele salivare sunt de două tipuri: majore (parotide, submandibulare, sublinguale) şi
minore (diseminate la nivelul mucoasei tractului aero-digestiv superior) [14].
Elementele esenţiale pentru diagnostic includ :
• nodul tumoral subcutanat/ submucos, dur, adesea asimptomatic, uneori dureros;
• evoluţie lentă sau creşterea rapidă a unui nodul prezent de mai mulţi ani [7].
Caracteristica generală a acestor tumori este creşterea lentă (cu excepţia carcinomului
nediferenţiat). Sunt relativ frecvente evoluţii ale unor tumori benigne care după ani (şi
chiar decenii) dobândesc aspecte de malignitate.
Absenţa simptomelor dureroase, a ulceraţiilor şi a altor perturbări particulare face ca
pacientul să se prezinte tardiv la medic, uneori chiar şi în prezenţa semnelor evidente de
malignitate.
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor glandelor salivare sunt benigne, tipul histologic cel mai frecvent
fiind adenomul pleiomorf (creştere foarte lentă, paucisimptomatic, frecvent la nivelul
glandelor parotide).
Aproximativ 20-25% dintre tumorile glandelor parotide, 35-40% dintre cele
submandibulare, 50% dintre cele palatine şi 95-100% dintre cele sublinguale sunt
maligne.
Varietăţile histologice ale carcinoamele glandelor salivare sunt următoarele, în ordinea
frecvenţelor relative:
−
−
−
−
−
−
−
−
carcinom mucoepidermoid (35%);
carcinom adenoid chistic (cilindrom) (25%);
adenocarcinom (25%);
carcinom pleiomorf (12%);
carcinom nediferenţiat (10%);
carcinomul epidermoid (5-10%);
carcinomul acinos şi papilifer (4%);
tumori diverse şi rare limfoame non-hodgkiniene (1-5%) [60,61].
Carcinoamele glandelor salivare sunt împărţite histologic în tumori:
• cu grad scăzut de malignitate (low-grade): majoritatea carcinoamelor mucoepidermoide, carcinoamele cu celule acinice;
• cu grad crescut de malignitate (high-grade): restul carcinoamelor mucoepidermoide,
carcinoamele adenoid chistice, cele epidermoide, pleiomorfice, nediferenţiate şi
tumorile mixte [61,62].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizată este aceea TNM, propusă de
126
Cancerele glandelor salivare
Tratamentul tumorilor glandelor salivare este în principal cel chirurgical; chimio- şi
radioterapia nu prezintă decât un rol paliativ sau adjuvant în anumite cazuri.
Majoritatea neoplasmelor parotidiene (75%) sunt puţin agresive, cu evoluţie clinică
previzibilă, fiind tratate cu succes prin parotidectomie superficială sau parţială. Pacienţii
cu leziuni în stadiul T1-2 prezintă o probabilitate foarte mare de supravieţuire la 5 ani
(70-95%), spre deosebire de cei cu stadii T3-4 (20-30%) [64].
• Neoplaziile cu grad redus de malignitate T1-T2 (carcinoamele cu celule acinice şi
cele mucoepidermoide low-grade) sunt tratate numai prin parotidectomie (cu
protejarea nervului trigemen) cu margini de siguranţă oncologică. Nu se recomandă
terapie adjuvantă datorită istoriei naturale a acestor tumori.
• Toate tumorile high-grade şi cele low-grade de dimensiuni mari vor fi tratate prin
parotidectomie totală şi excizia ganglionilor limfatici clinic palpabili.
În tumorile high-grade, chirurgul va practica obligatoriu disecţia ganglionilor
postero-laterali ai gâtului (nivelele II-V), chiar dacă nu sunt clinic aparenţi, datorită
incidenţei foarte crescute a micrometastazelor în aceste grupe.
Radioterapia şi/sau chimioterapia postoperatorie pot ameliora supravieţuirea la aceşti
pacienţi.
Pentru localizările la nivelul glandelor salivare minore, posibilităţile de rezecţie depind
de localizare.
• Principiul general este acela de a practica excizia chirurgicală cu extensie maximă
posibilă, în ciuda posibilului aspect fals de tumoră bine localizată, prezent în special
în carcinoamele adenoid chistice.
• Prezenţa metastazelor ganglionare impune limfadenectomia „în bloc” cu tumora
primară. Tratamentul profilactic al ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat în carcinoamele adenoid chistice şi cele pleiomorfe, dar poate fi util în
carcinoamele mucoepidermoide şi adenocarcinoame [63].
• Rolul radioterapiei este minim în cancerele glandelor salivare.
• Rolul chimioterapiei este limitat la boala recidivată, nerezecabilă sau metastazele la
distanţă. Nu există o chimioterapie standard pentru glandele salivare.
• Regimurile utilizate mai frecvent (cisplatin, carboplatin, antracicline, taxani,
ciclofosfamid şi 5-fluorouracil) determină unele răspunsuri la 14-30% dintre pacienţii
cu adenocarcinoame sau carcinoame mucoepidermoide, dar impactul asupra
supravieţuirii este necunoscut.
• Pacienţii cu boală recidivată/ progresivă, cu status bun de performanţă, trebuie
recomandaţi pentru participarea la studii clinice [34].
127
Alte tumori ale sferei ORL
SARCOAME DE PĂRŢI MOI
Sarcoamele de părţi moi ale sferei ORL sunt tumori relativ rare, heterogene, ce pot
surveni în orice localizare. Dintre acestea, 80% sunt diagnosticate la adult şi 20% la
copil. Foarte rar, sarcoamele ORL pot surveni după iradierea în antecedente a capului
şi/sau gâtului, având un prognostic mai nefavorabil decât sarcoamele primare.
Debutul clinic se produce sub formă de mase tumorale submucoase sau subcutanate
nedureroase. La nivelul hipofaringelui şi nazofaringelui, simptomele de debut pot fi:
paralizii de nervi cranieni, disfagie, obstrucţie de căi respiratorii.
Gradul de diferenţiere tumorală (G) reprezintă cel mai important factor prognostic.
Sarcoamele de grad crescut de malignitate (high-grade) precum: histiocitomul fibros
malign, angiosarcomul, sarcomul angiogenic, osteosarcomul, neurofibrosarcomul tind
să fie local agresive, diseminează de-a lungul structurilor neuro-vasculare,
aponevrozelor şi osului, şi prezintă un risc crescut de metastazare (mai ales în plămân,
os, SNC şi ficat). Boala metastatică survine fără invazia ganglionară. Ratele de
supravieţuire generală în sarcoamele ORL se apropie de 60%.
Tratamentul depinde de stadiu, vârsta pacientului, tipul tumoral, sediul neoplaziei.
• Rezecţia în bloc a tumorii, cu margini largi în ţesutul sănătos, reprezintă dezideratul
principal (adesea imposibil datorită proximităţii structurilor vitale).
• RT postoperatorie şi/sau brahiterapia adjuvantă pot ameliora controlul local, chiar şi
în sarcoamele agresive. Indicaţiile majore sunt sarcoamele high-grade sau cu margini
pozitive, tumorile mai mari de 5 cm şi boala recidivată.
• Sarcoamele de părţi moi şi osteosarcoamele ar putea beneficia de chimio-radioterapia
adjuvantă sau neoadjuvantă [3,9,14].
MELANOAME
Melanoamele mucoaselor reprezintă mai puţin de 1,5% dintre toate melanoamele; circa
50% dintre acestea survin la nivelul capului şi gâtului (sfera ORL). Sediul cel mai
frecvent afectat este palatul moale.
Vârsta de debut este 60-70 ani. Circa 1/3 din aceste tumori sunt amelanotice.
Melanoamele mucoase ORL pot fi multiple, pot prezenta leziuni satelite sau invazie
angio-limfatică şi pot metastaza, manifestând un comportament mai agresiv decât restul
melanoamelor; adenopatiile latero-cervicale pot fi observate la 50% din pacienţi.
• Rezecţia chirurgicală rămâne baza tratamentului pentru melanoamele ORL localizate
sau avansate loco-regional.
• Limfadenectomia profilactică nu este recomandată!
• RT poate fi utilizată în adjuvanţă (margini de rezecţie pozitive) sau ca metodă
paliativă (recidivă locală sau nerezecabilitate). RT adjuvantă nu a demonstrat un rol
în ameliorarea supravieţuirii.
• Nu se recomandă iradierea profilactică ganglionară!
• Chimioterapia şi imunoterapia paliativă sau adjuvantă au fost studiate, dar efectul
acestor terapii asupra supravieţuirii nu a fost definit. Supravieţuirea generală la 5 ani
este în medie de 17% (0-48%) [14].
128
Alte cancere ale sferei ORL
CANCERE CU PUNCT DE PLECARE NEPRECIZAT
Carcinoamele cu punct de plecare neprecizat reprezintă 9% din cancerele ORL.
• O adenopatie ganglionară latero-cervicală superioară (jugulară) cu histologie de
carcinom (cu excepţia ganglionilor supraclaviculari) indică o localizare posibilă a
tumorii primare la nivelul sferei ORL. O adenopatie supraclaviculară semnifică de
obicei diseminarea de la un cancer infraclavicular (toracic sau abdominal).
• Metastazele cu punct de plecare neprecizat considerate de origine ORL sunt tratate
prin disecţie chirurgicală şi radioterapie.
• Regimurile de chimioterapie cu cisplatin determină rezultate superioare.
Abordul terapeutic al metastazelor ganglionare latero-cervicale este prezentat pe larg în
capitolul dedicat metastazelor cu punct de plecare neprecizat.
Prognosticul este aproximativ echivalent cu cel al tumorilor primare cu acelaşi status N.
Supravieţuirea la 5 ani variază de la 30% la 50% la pacienţii trataţi definitiv [3,4].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64.
Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. În: DeVita VT Jr, Hellman
S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:662-732.
Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx,
oral cavity, and oropharynx. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
Andrew JR, Glisson BS, Horowitz EM, et al. Head and neck tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology, 2004:39-86.
Miron L. Cancerele capului şi gâtului. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Egal,
2001:89-178.
Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. În: Bonadonna G. Medicina
Daly-Schweitzer N. Cancers des noises aerodigestives superieurs. În: Daly-Schweitzer N, ed.
Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:215-247.
Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. În: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006: 444-528.
American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. În: AJCC cancer staging manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:27-98.
Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997:346-354.
Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and
two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and
neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98.
O’Sullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss, 1999:341-358.
Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31.
Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer
Control 2002;9(5):387-399.
Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy
regimen for squamous cell head and neck cancer; a systemic review of the published literature with
subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589.
Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.
Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x39-x41.
Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44.
Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann
Oncol 2004;15:7-11.
129
21. Licitra L, Locati LD, Bossi P. Head and neck cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv 267-iv 273.
22. Manam R, Al-Sarraf M. Head and neck cancer. În: Giaccone G, Schilsky R, Sondel P, eds. Cancer
chemotherapy and biological response modifiers. Annual 20. Amsterdam: Elsevier Science;2002:1-16.
23. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and
neck squamous carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949-955.
24. DeConti RC. Carcinomas of the head and neck. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:197-230.
25. Quan H, Hershock D, Sewell D, Weber S. Cancer of the head and neck. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1497-1583.
26. Licitra L, Locati L, Bossi P. Biological agents in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x45-x48.
27. Cohen EW. Targeted therapies in squamous cell carcinoma of the head and neck. În: American Society of
Clinical Oncology 28th Annual Meeting Educational Book, New Orleans, 2004:319-324.
28. American Joint Committee on Cancer. Lip and oral cavity. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
29. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999:122-146.
30. Yorozu A, Sykes AJ, Slevin NJ. Carcinoma of the hard palate treated with radiotherapy: a retrospective
review of 31 cases. Oral Oncol 2001; 37(6):493-7.
31. National Cancer Institute. Oral cavity cancer - NCI (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
32. Million RR, Cassisi NJ. General principles for treatment of cancers in the head and neck: selection of
treatment for the primary site and for the neck. În: Million RR, Cassisi NJ, eds. Management of head and
neck cancer: a multidisciplinary approach. 1st ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1984:43.
33. Munro AJ. Chemotherapy for head and neck cancer. În: Souhami RL, Tannock I, Hohenberger P, eds.
Oxford textbook of oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2002:1345
34. Parker RG, Rice DH, Casciato DA. Head and neck cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:143-168.
35. Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, et al. Comprehensive management of head and neck tumors. 2nd
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.
36. Weber AL, Romo L, Hashmi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic,
and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003;13(3):443-464.
37. American Joint Committee on Cancer. Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). În:
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:31-46.
38. Laramore GE. Radiation therapy of head and neck cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989.
39. National Cancer Institute. Hypopharynx cancer - NCI (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
40. Fandi A, Bachouchi M, Azil N et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol 2000;18:1324-1330.
41. Spano JP, Busson P, Atlan D, et al. Nasopharyngeal carcinomas: an update. Eur J Cancer 2003;39:21212135.
42. Guigai J, Teman S, Bourhis J, et al. Nasopharyngeal carcinoma and therapeutic management: the place of
chemotherapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x304-x307.
43. Cobzeanu MD. Cancerul de laringe. Iaşi: Editura Ars Longa, 1999.
44. American Joint Committee on Cancer. Larynx. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:47-57.
45. Institutul Oncologic “I.Chiricuţă” Cluj Napoca. Cancerele ORL. În: Colecţia enciclopedică oncologică.
Cluj Napoca, 1979;4:13-318.
46. Spaulding CA, Krochak RJ, Hahn SS, et al. Radiotherapeutic management of cancer of the supraglottis.
Cancer 1986;57(7):1292-1298.
47. MacKenzie RG, Franssen E, Balogh JM, et al. Comparing treatment outcomes of radiotherapy and
surgery in locally advanced carcinoma of the larynx: a comparison limited to patients eligible for surgery.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):65-71.
48. Kiess MS, Lewin JS, Laccourrye O, Myers JN. Preservation of the larynx: what are the current standards
of care? În: American Society of Clinical Oncology 29th Annual Meeting Educational Book. New
Orleans, 2004:331-338.
49. Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, et al. Head and neck: management of the neck. În: Perez CA,
Brady L, eds. Principles and practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott
Company, 2004:790.
130
Alte cancere ale sferei ORL
50. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
51. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. ASCO Clinical Practice Guideline for the use of larynx
preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24:3693-3704.
52. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single cycle chemotherapy selects patients with advanced laryngeal
cancer for combined chemoradiation: a new treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;26:593-598.
53. Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, et al. Combined postoperative radiotherapy and weekly
cisplatin infusion for locally advanced head and neck carcinoma: final report of a randomized trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004.
54. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
55. Godballe C, Jørgensen K, Hansen O, et al. Hypopharyngeal cancer: results of treatment based on
radiation therapy and salvage surgery. Laryngoscope 2002;112(5):834-838.
56. Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Hypopharyngeal squamous cell carcinoma: treatment results in 138
consecutively admitted patients. Acta Oncol 2000;39(4):529-536.
57. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al. Diagnosis and classification of salivary neoplasms:
pathologic challenges and relevance to clinical outcomes. Acta Otolaryngol 2002;122(7):758-764.
58. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1991.
59. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinicopathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 2002;
9(7):688-695.
60. Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumors. Oral Dis 2002;8(5):229-240.
61. Seifert G, Donath K. Hybrid tumors of salivary glands. Definition and classification of five rare cases.
Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(4):251-259.
62. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al. Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment
strategies. Head Neck 1997;19(2):126-133.
63. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al. Salivary gland neoplasms: general considerations. În: Ellis GL,
Auclair PL, Gnepp DR, eds. Surgical pathology of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders,
1991:135-164.
64. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter pase II study to
evaluate efficacy an toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic
squamous cell carcinoma of head and neck whofailed to respond to platimum-based therapy. J Clin Oncol
2007;25(16):2171-2177.
65. Pinto HA. Carcinoma of the head and neck. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.7th ed.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:213-235.
66. Pivot X, Villanueva C. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Minimum clinical
recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii65-ii66.
67. Chaan ATC, Hui EP, Leunig SF. Nasofaryngeal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii67-ii68.
131
CANCERELE TORACICE
V. CANCERELE TORACICE
Lucian Miron
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în
termenii incidenţei şi mortalităţii. Incidenţa CBP în Uniunea Europeană este de
52,5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48,7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri
noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este de 82,5/100.000
bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul feminin de
23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22,3 cazuri/100.000 femei/an [1].
Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei, este
atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată la sexul
feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare. Supravieţuirea la
5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3].
În România, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de 59,29/100.000
locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12,4/100.000 locuitori/an la femei. În cadrul
mortalităţii specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei.
CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) şi cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].
HISTOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele
pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice
distincte, incluzând carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul şi carcinomul
cu celule mari (nediferenţiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună
deoarece prezintă aspecte biologice, clinice şi terapeutice similare.
TABEL 5-1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]
I. Carcinom scuamocelular (50%)
epidermoid
cu celule fusiforme
II. Adenocarcinom (15%)
acinar
papilar
mucinos
bronhiolo-alveolar
III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)
cu celule mari
cu celule mici
cu celule clare
IV. Adenoscuamos
132
DIAGNOSTIC
Examen clinic
O minoritate de pacienţi se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică.
Semnele clinice şi simptomele CBP pot fi împărţite în 4 categorii, în funcţie de origine:
• creşterea tumorală locală: tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing,
pneumonită cu febră şi tuse productivă etc.;
• extensia regională: disfonie, obstrucţie traheală, disfagie, dispnee, pareză de nerv
frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de venă cavă superioară etc.;
• diseminarea metastatică: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter,
deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.;
• sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie,
dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].
Investigaţii de stadializare şi apreciere a factorilor de risc:
• radiografie toracică;
• examen CT toracic şi abdominal superior;
• examen neurologic şi examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
− doar în cazuri simptomatice;
• scintigrama osoasă
− în prezenţa durerilor osoase şi/sau creşterii fosfatazei alcaline/ calciului seric;
• bronhoscopie (evaluare endoscopică a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru
citologie, biopsie endobronşică);
• examen anatomo-patologic al aspiratului bronşic şi/sau al fragmentului bioptic;
• mediastinoscopie cu biopsie ganglionară:
− pacienţi operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm în diametrul cel mai mic (examen CT);
− biopsia endobronşică este negativă sau nu s-a putut efectua;
• biopsie pleurală/ citologie din lichidul pleural
− în cazul pleureziilor asociate unor opacităţi pulmonare;
• biopsie (ghidată CT) pentru a exclude boala metastatică la pacienţi operabili cu
leziuni izolate evidenţiate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic;
• statusul funcţional respirator
− pentru pacienţii cu indicaţie chirurgicală;
• determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabilă (sunt nespecifici şi
nu au valoare diagnostică şi în urmărire) [8].
STADIALIZARE
Pacienţii cu CBPNM trebuie stadializaţi conform sistemului TNM (ediţia a 6-a) adoptat
de AJCC/UICC în 2002 [8].
TABEL 5-2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi evaluată; sau
tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lavaj bronşic, dar care nu
poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie
To
133
CANCERELE TORACICE
Tis
T1
T2
T3
T4
carcinom in situ
tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie
(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)*
tumoră cu oricare dintre următoarele caracteristici:
- are > 3 cm în cea mai mare dimensiune
- invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină
- invadează pleura viscerală
- este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea
hilară, dar nu cuprinde întregul plămân
tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: peretele toracic
(inclusiv “tumora de sulcus superior”), diafragmul, pleura mediastinală, pericardul parietal;
sau tumoră în bronhia principală la < 2 cm de carină, dar fără invazia acesteia;
sau atelectazie/ pneumonită obstructivă a întregului plămân
tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob pulmonar;
sau tumora cu pleurezie malignă**
* O tumoră superficială de orice dimensiuni cu componenta invazivă limitată la peretele bronşic, care se poate
extinde proximal până la bronhia principală, este de asemenea clasificată ca T1.
** Majoritatea pleureziilor maligne asociate cu CBP sunt datorate tumorii. Totuşi, multiple examinări citopatologice
ale lichidului pleural sunt uneori negative pentru neoplazie; în aceste cazuri, lichidul nu este hemoragic şi nu este
exsudat. Când aceste elemente paraclinice şi raţionamentul clinic contribuie la concluzia că pleurezia nu este
datorată tumorii, aceasta trebuie exclusă ca element de stadializare şi pacientul trebuie încadrat ca T1, T2 sau T3.
Nx
ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
No
fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1
metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare
N2
metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali
N3
metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari
Mx
Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo
Metastaze la distanţă absente
M1
Metastaze la distanţă prezente
Notă: M1 include nodulii tumorali separaţi într-un alt lob (ipsilateral sau controlateral).
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥6 ganglioni hilari şi mediastinali
Gruparea pe stadii
Cancer ocult
Tx
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T1
Stadiul IIB
T2
T3
Stadiul IIIA
T3
T1-3
Stadiul IIIB
Orice T
T4
Stadiul IV
Orice T
134
No
No
No
No
N1
N1
No
N1
N2
N3
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
În 2007, The International Association for Study of Lung Cancer (IASLC) a lansat
proiectul de revizuire a stadializării TNM, pe baza datelor valide ale studiului a mai
mult de 100.000 pacienţi [40]. Autorii propun trei recomandări importante care să fie
luate în consideraţie pentru noua stadializare TNM, ediţia a VI-a:
- reclasificarea diseminării pleurale (pleurezie malignă / noduli pleurali) din T4 în M1a;
- subclasificarea M1 prin adăugarea şi a nodulilor în plămânul controlateral ca M1a;
- subclasificarea M1 în metastaze la nivel pleural (M1a) şi în afara plămânului (M1b).
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic favorabil în stadiile iniţiale (I, II şi III rezecabile:)
• mărimea tumorii;
• prezenţa sau absenţa metastazelor în ganglionii regionali;
• vârsta > 60 ani;
• sexul masculin;
• posibilitatea practicării unei rezecţii radicale (pneumectomie, lobectomie,
segmentectomie).
Factorii de prognostic nefavorabil în stadiile avansate (III nerezecabile şi IV):
• statusul de performanţă depreciat;
• pierderea ponderală > 10% în 6 luni înaintea diagnosticului;
• prezenţa simptomelor sistemice;
• valorile crescute ale LDH seric şi scăzute ale hemoglobinei;
• sexul masculin;
• histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, faţă de carcinoamele
epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].
Factorii corelaţi cu un prognostic nefavorabil în general:
• prezenţa simptomelor pulmonare;
• dimensiunile tumorii > 3 cm;
• histologia non-epidermoidă;
• metastazele multiple ganglionare;
• invazia vasculară;
• numărul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
• În majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obţinută numai printr-o rezecţie
chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15-20% din cazuri.
• Stadiile localizate (I, II şi IIIA) sunt considerate ca operabile şi trebuie tratate cu
chirurgie în primă intenţie. Procedura chirurgicală standard este lobectomia sau
bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecţia segmentară prezintă
un risc substanţial de recidivă locală).
135
CANCERELE TORACICE
• Radioterapia (RT) toracică, considerată ca tratament standard pentru CBP local
avansate inoperabile determină un impact limitat asupra supravieţuirii, şi obţine
remisiuni pe termen lung în numai 10% din cazuri [2].
• RT postoperatorie ameliorează supravieţuirea la pacienţii în stadiile II şi III de
CBPNM supuşi chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezintă efect detrimental la
pacienţii cu boală No şi N1 rezecată. RT poate fi benefică la pacienţii cu N2 şi
detrimentală la pacienţii cu status N1 şi când se asociază cu chimioterapia.
• Rezultatele obţinute de RT singură în formele local avansate sunt nesatisfăcătoare:
supravieţuire medie 9-13 luni, supravieţuire la 2 ani 15-20% şi la 5 ani 3-5% [7].
• Asocierea concomitentă a chimioterapiei (CHT) la RT creşte supravieţuirea în
formele local avansate de CBP [11,12].
− Două studii randomizate au demonstrat că chirurgia nu ameliorează supravieţuirea în
comparaţie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenţială sau concomitentă definitivă la
pacienţii cu CBPNM în stadiul III.
− O meta-analiză concluzionează că administrarea concomitentă a CHT-RT ameliorează
supravieţuirea, dar cu preţul unei toxicităţi importante (esofagita acută); în ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT-RT concomitentă nu este o strategie mai costisitoare.
• La pacienţii în stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT
concomitentă, se va utiliza secvenţial CHT urmată de RT accelerată (poate obţine
rezultate favorabile).
• RT de tip involved field reprezintă standardul actual la pacienţii cu CBPNM în stadiul
III (incidenţă scăzută a pneumonitei, ameliorarea supravieţuirii). Deşi dozele mai
mari de RT sunt fezabile la pacienţii în stadiul III selectaţi, nu există dovezi pentru a
susţine utilizarea de rutină a dozelor mai mari de 64-66 Gy în CHT-RT concomitentă.
Chimioterapia a devenit în ultima decadă un tratament-cheie al CBPNM avansate.
Chimioterapia primară
Chimioterapia (CHT) bazată pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieţuirii,
controlul simptomelor şi o calitate a vieţii superioară comparativ cu tratamentul
simptomatic (best supportive care) la pacienţii cu boală avansată; deşi ameliorarea
supravieţuirii este semnificativă statistic, acest avantaj este mic şi este limitat numai la
pacienţii cu stare generală bună (IK >70%, ECOG PS 0-2).
• Cisplatin prezintă un discret avantaj faţă de carboplatin în termenii supravieţuirii şi
ratelor de răspuns, fără o creştere a incidenţei efectelor toxice severe [15,35].
• Asocierile citostatice cu cisplatin determină rezultate mai bune decât monoterapia în
termenii ratelor de răspuns (RR), timpului până la progresie (TTP) şi supravieţuirii
generale [13]:
− risc de deces redus cu 26% în stadiile IIIB şi IV;
− supravieţuire mediană crescută cu 6-9 luni în stadiul IV (supravieţuire la 1 an – 20-30%).
• Datele disponibile actual indică faptul că sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT
pentru a obţine supravieţuirea optimală, cu o toxicitate minimă.
• Chimioterapia „de menţinere” este încă în curs de studiu.
• Noile asocieri citostatice (cu gemcitabină, taxani şi vinorelbină) sunt mai bine
tolerate, determină RR şi supravieţuire cel puţin similare sau mai bune în CBPNM
avansate decât monoterapia/ asociaţiile de cisplatin cu citostatice de generaţia I.
136
Dubletele de săruri de platină cu citostatice de generaţia III sunt regimurile de
referinţă actuale, cel puţin la pacienţii cu status bun de performanţă selectaţi, atât în
stadiile avansate cât şi în cele precoce [14,22].
• Într-un studiu pe 1.725 pacienţi (Scagliotti G, 2007), asociaţia pemetrexed şi cisplatin
în linia I de tratament a pacienţilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat
supravieţuire generală, rate de supravieţuire fără progresie şi de răspuns similare cu
asociaţia gemcitabină şi cisplatin (GC), însă cu tolerabilitate mai bună şi administrare
mai convenabilă [38] .
TABEL 5-3. Citostatice active în CBPNM [9]
Citostatic
Vinorelbină
Docetaxel
Pemetrexed
Cisplatin
Etoposid
Vinblastin
Mitomicin C
Gemcitabină
Paclitaxel
Carboplatin
Ifosfamid
Vindesin
Categoria
Generaţia III
Generaţiile I şi II (“clasice”)
• Nici una dintre asocierile cu derivaţi de platină şi noii agenţi nu pare semnificativ
superioară celorlalte în studiile mari randomizate.
• Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabină [DG],
paclitaxel-gemcitabină [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate
echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleranţă mai bună, reprezentând o alternativă
viabilă la pacienţii care prezintă contraindicaţii pentru administrarea de cisplatin [16].
− Un singur studiu mare de fază III (TAX 326), din cele 4 întreprinse până în prezent, a
demonstrat un beneficiu în termenii supravieţuirii, ratei de răspuns şi calităţii vieţii pentru
regimul docetaxel-cisplatin faţă de vinorelbină-cisplatin în linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
− Monoterapia cu docetaxel reprezintă o opţiune adecvată la pacienţii vârstnici, fragili sau la
cei cu status de performanţă nefavorabil [36].
• Asocierile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de supravieţuire faţă de
dubletele cu derivaţi de platină şi sunt mai toxice.
• Costul ridicat al noilor combinaţii impune o evaluare critică a utilizării acestora.
Terapia standard actuală a CBPNM avansate trebuie să fie o asociere de 2 citostatice, iar
selecţia acestora trebuie să fie bazată pe toxicitate, cost, disponibilitate şi experienţă.
• Pacienţii vârstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu şi cei cu status de
performanţă nefavorabil (ECOG PS >1). Aceştia pot fi candidaţi pentru monoterapie
cu citostatice de generaţia III sau posibil cu noii agenţi ţintiţi (ex. erlotinib),
inhibitorii de tirozinkinază EGFR fiind la fel de activi ca şi CHT la pacienţii cu
vârste >70 de ani.
• Supravieţuirea reprezintă un parametru de măsură mai adecvat a eficacităţii
tratamentului decât răspunsurile obiective.
137
CANCERELE TORACICE
• Factorii prognostici corelaţi favorabil cu răspunsul la CHT şi supravieţuirea sunt:
ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vârsta > 70 ani, terapia cu
cisplatin. Vârsta nu este un factor prognostic pentru supravieţuire! [17,18,19].
Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul primar al stadiilor II şi stadiul IIIA (cN0-1) este rezecţia chirurgicală.
Totuşi, chiar după o rezecţie completă, ratele de vindecare sunt dezamăgitoare, făcând
necesară CHT şi RT adjuvantă.
• Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) în formele rezecabile de CBPNM, în
termenii supravieţuirii generale şi supravieţuirii fără boală, sunt clar dovedite, şi sunt
independente de alţi factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieţuire
generală de la 5% la 15% la 5 ani, şi CHT adjuvantă este recomandată actual la pacienţii
cu ECOG PS bun cu CBPNM în stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu şi în stadiul I).
• Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m²) şi vinorelbină pare cea mai activă în adjuvanţă.
• Chimioterapia de întreţinere (menţinere) nu conferă un avantaj de supravieţuire.
TABEL 5-4. Protocoale de chimioterapie recomandate în CBPNM [8]
Linia I de tratament
PG / CG
Cisplatin
100 mg/m²
Carboplatin
AUC 5
Gemcitabină
1000 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8,(15)
I.V.
ziua 1
zilele 1,(8),(15)
sau
RR 30-54%, supravieţuire mediană 8-14 luni
VLB + C-DDP
Cisplatin
80-120 mg/m²
Vinorelbină
30 mg/m²
RR şi supravieţuire crescute (35-51% vs. 14%, 9,3 luni vs. 7,2 luni) faţă de vinorelbina singură
PV
Cisplatin
120 mg/m²
Vinblastin
6 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1,8
I.V.
ziua 1
ziua 1
I.V. (perfuzie 24h)
I.V.
ziua 1
ziua 1
RR 20-25%, supravieţuire mediană 6,5 luni
PC
Paclitaxel
225 mg/m²
Carboplatin
AUC 5-7
PP
Paclitaxel
135 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
RR 27-52%, supravieţuire mediană 9,6-10 luni
138
EP
Cisplatin
60-100 mg/m²
Etoposid
120 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
RR 20-30%, supravieţuire mediană 6,5 luni
CE
Carboplatin
300 -375 mg/m²
Etoposid
100-130 mg/m²
RR 10-30%
PCis
2
Pemetrexed*
500 mg/m
I.V.
2
I.V.
Cisplatin
75 mg/m
Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri.
ziua 1
ziua 1
DOC + C-DDP
Docetaxel
75 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
Pacienţi cu indice de performanţă scăzut
Vinorelbină monoterapie
Vinorelbină
30 mg/m²
zilele 1,8
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (supravieţuire mediană 28 luni vs. 21
săptămâni, ameliorează calitatea vieţii)
Gemcitabină monoterapie
Gemcitabină
1000-1250 mg/m²
zilele 1,8,(15)
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor în
70% şi a statusului de performanţă în 44% din cazuri, reducerea numărului de zile de spitalizare, scăderea
necesităţii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).
Linia a II-a de tratament
Docetaxel monoterapie
2
Docetaxel
75 mg/m
I.V.
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).
ziua 1
RR 15%, supravieţuire mediană 7,5 vs. 4,6 luni, supravieţuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)
Pemetrexed monoterapie
2
Pemetrexed*
500 mg/m
P.O.
ziua 1
Supravieţuire mediană 8,3 luni
*Necesită suplimentare de acid folic 350-1.000 µg/zi P.O. zilnic şi vitamina B12 1000 µg/zi I.M. la fiecare 9
săptămâni, precedând cu 1-2 săptămâni debutul terapiei şi continuând până la 3 săptămâni după terminarea ei.
Chimioterapia de linia a II-a
Dacă boala progresează după sau în cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a
doua linie de CHT, dar numai dacă statusul de performanţă al pacientului rămâne bun
(ECOG PS 0-2); aceasta ameliorează boala simptomatică şi creşte supravieţuirea la
anumiţi pacienţi [21].
139
CANCERELE TORACICE
Puţine citostatice pot fi considerate eficiente în linia a II-a [21].
• Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni este recomandat la pacienţi
cu CBPNM recidivat/progresiv (rezistenţă la cisplatin), cu status de performanţă
adecvat (ECOG PS <2).
− Doza de 33,3-40 mg/m²/săptămână (timp de 6 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, sau timp de
3 săptămâni cu 1 săptămână pauză) se poate utiliza la pacienţii cu risc crescut de toxicitate
hematologică sau cu neutropenie febrilă după schema la 3 săptămâni.
− Administrarea săptămânală de docetaxel (sau vinorelbină) în linia a II-a de tratament pentru
CBPNM este bine tolerată [7,22].
• Pemetrexed (Alimta®) – antifolat multitarget – determină rezultate echivalente cu
docetaxel în linia a II-a de tratament a CBPNM, şi cu un profil toxic mai favorabil
(toxicitate de grad III/IV mai redusă: neutropenie cu durată > 5 zile, neutropenie
febrilă, infecţii, anemie, trombocitopenie, astenie, greţuri, vărsături, diaree, tulburări
neurosenzoriale) [7,37].
• Gemcitabina a demonstrat de asemenea rezultate pozitive în CBPNM tratate
prealabil (RR 6-20%, supravieţuire mediană 3.9-7.8 luni).
• Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
au prezentat rezultate destul de încurajatoare, în special la femei, nefumători, asiatici
şi în adenocarcinoame.
− Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 şi 2 au demonstrat că asocierea terapiei
anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-cisplatin) nu ameliorează supravieţuirea decât la nefumători.
Erlotinib (Tarceva®) 150 mg/zi P.O. determină RR 12%, creşterea supravieţuirii (6,7
luni vs. 4,7 luni) şi a calităţii vieţii; este bine tolerat şi uşor de administrat (studiul
BR21) şi reprezintă o alternativă mai puţin toxică şi eficientă, eventual în asociere cu
docetaxel sau pemetrexed.
TABEL 5-5. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu erlotinib
Criterii de includere:
- documentare histopatologică a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
- nefumători
- status de performaţă ECOG 0-2
- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puţin 1 linie cu derivaţi de platină)
- documentarea prin examen CT a răspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)
Criterii de excludere:
- metastaze cerebrale simptomatice
- pacienţi cu progresie în timpul CHT
Nu se administrează concomitent cu CHT sau ca tratament de întreţinere după CHT!
- progresia bolii
- toxicitate inacceptabilă
Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. În caz de progresie tumorală, tratamentul va fi întrerupt.
Gefitinib (Iressa®) 250 mg/zi P.O. determină RR 10-20% şi ameliorarea simptomelor la
43% din pacienţii cu CBPNM trataţi cu multiple linii de CHT, dar nu şi un beneficiu de
supravieţuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat şi diaree [24].
140
Recentul studiu randomizat de fază III INTEREST (1.466 de pacienţi), care a comparat gefitinib
cu docetaxel la pacienţii cu CBPNM local avansat/metastatic pretrataţi cu derivaţi de platină, a
demonstrat non-inferioritatea gefitinib în supravieţuirea generală, şi în acelaşi timp o toxicitate
mai redusă şi o calitate a vieţii mai bună (scăderea numărului de transfuzii de sânge/trombocite).
De asemenea, în acest studiu s-a constatat că numărul de cópii genice (testul FISH) nu este
predictiv pentru răspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).
Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacienţi simptomatici
selecţionaţi care nu sunt candidaţi la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.
ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK în curs de studiu, care determină rezultate
superioare faţă de gefitinib.
• Agenţii antivasculari (endostatin, angiostatin, combrestatin-A4-fosfat, ZD6126) au ca
ţintă potenţială celulele endoteliale. De asemenea, agenţi care vizează căile multiple
de control al creşterii tumorale, oferind un potenţial beneficiu în asociere cu CHT
(YD6474 [vandetinib], sunitinib şi sorafenib) sunt în curs de studiu în CBPNM [22].
Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin®) a fost evaluat în CBPNM avansate în
asociere cu CHT (studiu ECOG în curs); rezultatele preliminarii indică răspunsuri
obiective şi supravieţuire mediană mai crescute în braţul tratat cu bevacizumab vs. cel
tratat numai cu CHT [31].
Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 săptămâni este recomandat actual ca tratament
de linia I la pacienţii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1,
care nu prezintă invazie vasculară, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom
epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburări de coagulare.
Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabinăcisplatin) ameliorează supravieţuirea faţă de CHT singură şi tinde să devină un nou
standard terapeutic în CBPNM de tip epidermoid.
Scopul tratamentului în stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calităţii
vieţii şi paliaţia simptomelor; în acest scop se vor recomanda şi alte mijloace de
tratament paliativ potenţial benefice, cum ar fi radioterapia şi chirurgia [29].
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să ţină seama de păstrarea calităţii vieţii
la nivelul maxim posibil.
• Pacienţii cu status de performanţă depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderală şi
comorbidităţi asociate la momentul diagnosticului prezintă un prognostic nefavorabil,
cu o speranţă de viaţă de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie
sau radioterapie; în aceste situaţii se recomandă tratamentul simptomatic şi/sau
antalgic (best supportive care, BSC).
• Combaterea simptomelor este importantă în toate stadiile bolii; acestea includ
simptomele secundare terapiilor oncologice (greaţa, vărsăturile, astenia etc.) şi cele în
relaţie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia
(afectare cerebrală, neuropatia periferică) şi confuzia mentală (efecte metabolice).
• Tratamentul antiemetic este esenţial la pacienţii care primesc CHT şi trebuie
administrat în funcţie de potenţialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazează în
principal pe medicaţia antiserotoninergică (ondansetron, granisetron).
• Anxietatea este o problemă frecventă la pacienţii cu cancer, fiind amplificată în cazul
CBP de senzaţia de lipsă de aer; se vor administra anxiolitice şi/sau sedative.
141
CANCERELE TORACICE
Evoluţia pacienţilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibilă, cu o
supravieţuire mediană de 4 luni şi o rată de supravieţuire la 1 an de 10-15% [25].
TABEL 5-6. Recomandările NCCN de tratament în CBPNM
STADIUL I
Chirurgie (± RT adjuvantă)
RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT adjuvantă după chirurgie
iChemoprevenţie în adjuvanţă
iTerapie fotodinamică endoscopică
STADIUL II
Chirurgie (± RT adjuvantă)
RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT neoadjuvantă înainte de chirurgie
iCHT adjuvantă ± alte terapii după chirurgie
iRT adjuvantă după chirurgie
STADIUL IIIA
Boala nerezecabilă
RT ± CHT
RT singură (cazuri selecţionate)
Boala rezecabilă
Chirurgie ± RT/ CHT
Chirurgie singură (cazuri selecţionate)
Trialuri clinice
iTratament multimodal
STADIUL IIIB
Boala nerezecabilă
CHT + RT
RT (pacienţi cu IK redus)
CHT (pacienţi cu pleurezie malignă)
Boala rezecabilă
CHT + RT → rezecţie chirurgicală extinsă
Trialuri clinice
iDiferite tipuri de fracţionare a RT
iRadiosensibilizatori
iAnticorpi monoclonali
STADIUL IV
iTratament multimodal
RT paliativă
CHT pe bază de săruri de platină
Chirurgie → CHT ± RT (tumori rezecabile, MTS cerebrală unică)
Terapie laser endobronşică ± brahiterapie (leziuni obstructive)
Trialuri clinice
iNoi regimuri de CHT
Stadiile I şi II
•
•
•
•
Chirurgia rămâne tratamentul standard în stadiile iniţiale ale CBPNM.
CHT adjuvantă trebuie luată în considerare (II,A).
RT postoperatorie (adjuvantă) nu se recomandă (I,A) [25].
Iradierea curativă ca singură modalitate de tratament poate induce o supravieţuire la
5 ani de până la 40% la pacienţi selectionaţi în stadiul I de boală, şi trebuie luată în
considerare pentru pacienţii inoperabili pe criterii medicale, aflaţi în stadiul I-II.
142
Stadiul III
Stadiul IIIA rezecabil
• CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
• Intervenţia chirurgicală iniţială, urmată de tratament adjuvant (CHT/RT) este o
opţiune recomandabilă.
• CHT adjuvantă a crescut semnificativ supravieţuirea faţă de chirurgia singură.
• RT postoperatorie (pentru pacienţii pN2) previne apariţia recidivei locale, dar fără
impact evident asupra supravieţuirii [26].
Stadiul IIIA nerezecabil şi stadiul IIIB fără pleurezie
• CHT pe bază de derivaţi de platină şi RT toracică (DT 60-65 Gy) reprezintă
standardul actual (I,A).
• CHT neoadjuvantă urmată de iradiere a crescut supravieţuirea faţă de RT singură.
• CHT concomitentă cu RT este mai eficientă decât tratamentul secvenţial, dar cu
preţul unei toxicităţi mai mari, de aceea se va administra pacienţilor selectionaţi.
• CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmată de intervenţie chirurgicală
pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacienţi selecţionaţi.
Stadiul IIIB cu pleurezie
• CHT similară cu cea recomandată în stadiile IV.
• Pleurodeză chimică, în cazuri selecţionate.
Stadiul IV
Tratamentul de linia I
• Monoterapia cu vinorelbină, gemcitabină, taxani este recomandată pentru pacienţii
vârstnici şi/sau cu status de performanţă ECOG 2 [24].
• Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienţilor cu status de performanţă
ECOG > 2.
• RT cu intenţie paliativă poate fi recomandată pentru anumite localizări metastatice
(III,C).
Recomandare ESMO 2005/2007:
„Combinaţiile sărurilor de platină (cisplatin/carboplatin) cu citostatice de generaţia a
III-a (vinorelbină, gemcitabină sau taxan) prelungesc supravieţuirea, ameliorează
calitatea vieţii şi controlează simptomele bolii la pacienţii cu status de performanţă
ECOG 0-1 (I,A), fiind superioare protocoalelor «clasice»” [1,27,28].
Tratamentul de linia a II-a
• Gefitinib vs. placebo ca tratament de întreţinere după chimio-radioterapie (SWOG
0023) determină un efect detrimental asupra supravieţurii (23 vs. 35 luni).
Recomandare ESMO 2005/2007: „Tratamentul sistemic de linia a II-a (docetaxel,
pemetrexed, erlotinib) ameliorează simptomele bolii şi prelungesc supravieţuirea la
categorii selecţionate de pacienţi. Ratele de răspuns la erlotinib sunt mai crescute la
nefumători, femei, adenocarcinoame şi pacienţii din Asia” [1,41].
143
CANCERELE TORACICE
The American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publicat în 1997 un ghid de
recomandări terapeutice bazat pe dovezi privind formele nerezecabile de CBPNM
(stadiile III şi IV), ghid actualizat în 2004 [24]:
Stadiul III nerezecabil
„CHT în asociaţie cu RT definitivă este recomandată la pacienţi selectaţi (status de
performanţă 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie să fie o asociere de 2 citostatice, bazată pe săruri de platină.
Asocierile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament.
La pacienţii vârstnici, sau la pacienţii cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susţin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt
recomandate după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.
În absenţa datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienţii candidaţi la CHTRT, stabileşte durata CHT (asociaţii pe bază de platină) la 2 până la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine să fie începută imediat după stabilirea diagnosticului de CBPNM
nerezecabil. Amânarea CHT până la deteriorarea statusului de performanţă sau apariţia
pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieţuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandată la pacienţi selectaţi; prelungeşte supravieţuirea şi este mai
adecvată la pacienţii cu status bun de performanţă (0, 1, şi posibil 2 ECOG/Zubrod).
Chimioterapia administrată în stadiul IV trebuie să fie o asociere de 2 citostatice bazată
pe săruri de platină. Asocierile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie
de tratament.
La pacienţii vârstnici, sau la cei cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susţin administrarea monoterapiei.
CHT de linia a I trebuie limitată la 4 cicluri la pacienţii neresponsivi la tratament; nu pot
fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.
Dacă se optează pentru CHT, aceasta trebuie iniţiată atât timp cât pacientul prezintă încă
un status bun de performanţă.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat după
eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.” [23].
URMĂRIRE
Urmărirea post-terapeutică optimă a pacienţilor cu CBP utilizând mijloace imagistice
este controversată.
„Evaluarea răspunsurilor este recomandată după 2-3 cicluri de CHT, prin repetarea
investigaţiilor imagistice iniţiale.
La pacienţii trataţi cu intenţie curativă se vor efectua anamneza şi examenul fizic la
fiecare 3 luni în primii 2 ani şi, ulterior, la fiecare 6 luni. Evaluările imagistice nu sunt
indicate de rutină” [1,41].
144
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos, 2005:182-217.
Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin:
Springer-Verlag, 1999.
Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii şi practică. Cluj-Napoca: Editura Medicală
Universitară „Iuliu Haţieganu”, 2003.
Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:167-181.
Horvat T, Dediu M, Ţârlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000.
Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practică clinică şi tratament. Iaşi:
EditDan, 2002.
National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version
– 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,
Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului ghid practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III nonsmall-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer – update 2004. Lung Cancer 2005;50:129137.
Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.
Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3-9.
Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101-x107.
Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
145
CANCERELE TORACICE
29. Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:
Bădulescu F. Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4-S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7-S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847-857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007;2(6):S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042-1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonaïve
patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS-03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized,
open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.
146
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se
distinge net din punct de vedere clinic, biologic şi terapeutic faţă de celelalte subtipuri
histologice de CBP [1].
EPIDEMIOLOGIE
• CBPCM reprezintă aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidenţa bolii
fiind în scădere cu 2-5% din anii ´80 (de la 17.4% în 1986 la 13,8% în 1998).
HISTOPATOLOGIE
The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus în 1988 o
nouă clasificare patologică a CBPCM, considerând 3 categorii diferite; această
clasificare patologică a fost recunoscută şi de către OMS:
• forma „pură” cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) – peste 90% din cazuri;
• forma intermediară (cu celule mici şi variante de celule mari) – 4-6% din cazuri;
• forma combinată (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau
adenocarcinom) –1-3% din cazuri.
Subtipurile histologice de CBPCM nu prezintă diferenţe clinice sau prognostice
importante.
Tumorile carcinoide atipice şi CBPCM cu diferenţiere neuroendocrină prezintă
caracteristici genetice şi o evoluţie clinică distincte de celelalte forme de CBPCM [3].
DIAGNOSTIC
Majoritatea pacienţilor cu CBPCM prezintă o leziune pulmonară identificabilă, deşi în
aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate în sedii extrapulmonare (cap şi gât,
esofag, colon, col uterin şi altele).
Semnele şi simptomele frecvente în CBPCM sunt datorate:
• tumorii primare şi extensiei locale:
−
−
−
−
−
tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie;
pneumonită obstructivă;
adenopatie hilară;
sindromul de compresiune de venă cavă superioară (SCVCS) – 10% dintre pacienţi;
compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul
(disfagie).
• metastazelor la distanţă:
−
−
−
−
cefalee, tulburări de echilibru, perturbări vizuale;
icter, creşteri ale enzimelor hepatice;
invazie medulară cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie;
pierdere ponderală, anorexie.
• sindroamelor paraneoplazice:
−
−
−
−
hiponatremie (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA);
sindromul Cushing, datorat secreţiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
ataxie cerebeloasă, neuropatie subacută senzorială, alte sindroame neurologice;
sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].
147
CANCERELE TORACICE
Aproximativ 2/3 dintre pacienţi prezintă metastaze la distanţă la diagnostic. Sediile cele
mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) şi măduva osoasă; un
număr semnificativ de metastaze se poate observa în organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie să includă [2,10]:
• anamneză detaliată şi examinarea fizică completă;
• radiografie toracică, examen CT toraco-abdominal (mai ales dacă se va propune RT);
• bronhoscopia (pentru confirmare histologică, şi/sau dacă examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonară);
• hemoleucogramă, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic.
„Investigaţiile stadiale complete sunt recomandate numai dacă pacientul este candidat la
chimio-radioterapie sau recrutat într-un studiu clinic. În caz contrar, stadializarea va
consta numai în diferenţierea boală limitată / boala extensivă.
La pacienţii simptomatici sau cu anomalii identificate la examenul fizic care sugerează
prezenţa metastazelor, sunt recomandate şi alte explorări: sccintigrafia osoasă, examenul
CT sau IRM cerebral şi biopsia osoasă. Odată ce unul din aceste teste este pozitiv
(detectează metastaze), nu este necesară efectuarea unor explorări adiţionale (V,D)” [32].
STADIALIZARE
Deşi CBPCM prezintă o tendinţă de metastazare rapidă, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toţi pacienţii în momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca
boală localizată (40%) şi extinsă (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform căruia CBPCM prezintă următoarele forme anatomo-clinice [8]:
• boala limitată (BL) – extensie tumorală limitată numai la un hemitorace ± ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari şi supraclaviculari homolaterali),
putând fi cuprinsă într-un câmp de iradiere toracică tolerabil:
− la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţii cu CBPCM au BL;
− supravieţuirea mediană este de 16-24 luni, pacienţii prezentând un prognostic mai bun.
• boala extinsă (BE) – extensie tumorală în afara regiunii supraclaviculare, incluzând
ganglionii la distanţă şi oricare altă metastază: creier, os, măduvă osoasă etc.:
− supravieţuirea mediană este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieţuirea
fără boală pe termen lung este rară.
O altă clasificare mai puţin utilizată este clasificarea Marburg:
• boală foarte limitată (stadiul I TNM) – tumoră fără afectarea unui hemitorace întreg,
cu sau fără adenopatii homolaterale;
• boală limitată (stadiul I-III TNM) – afectarea unui hemitorace întreg, cu sau fără:
adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale
homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fără citologie malignă);
• boală extinsă tip I (stadiul III-IV TNM) – afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea
inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie şi/sau pericardită malignă,
pareză de nerv recurent (disfonie) şi/sau frenic (relaxare diafragmatică obiectivată
radiologic), SCVCS, adenopatie supraclaviculară homo-/controlaterală;
• boală extinsă tip II (stadiul IV TNM) – toţi pacienţii cu metastaze hematogene [9].
148
PROGNOSTIC
CBPCM prezintă o evoluţie clinică rapidă, cu apariţia bruscă a simptomelor şi
metastazelor, şi deces rapid.
Cei mai importanţi factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieţuire
prelungită sunt: stadiul limitat de boală, sexul feminin, statusul bun de performanţă, o
funcţie bună cardio-pulmonară, hepatică şi renală.
Metastazele hepatice şi afectarea SNC la momentul diagnosticului conferă un
prognostic nefavorabil. În general, pacienţii care tolerează dificil tratamentul agresiv
prezintă o morbiditate crescută şi rareori ating 2 ani de supravieţuire fără boală; totuşi,
pacienţii cu un status de performanţă scăzut pot prezenta un beneficiu după tratamentul
paliativ şi o prelungire a supravieţuirii după tratament [11].
Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaţionale (3.270 pacienţi) identifică
drept principale variabile cu impact prognostic în CBPCM netrataţi anterior stadiul
iniţial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performanţă şi valorile LDH seric.
Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescută [12].
• O perioadă îndelungată de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiţie de
excludere de la intervenţia chirurgicală. În ultimii ani, numărul indicaţiilor
chirurgicale a crescut progresiv, de la abordul formelor periferice până la acela al
formelor local avansate cu restanţă tumorală după chimioterapie.
• Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală se face după criterii similare cu cele
aplicate în formele non-microcelulare.
• În rare circumstanţe (mai puţin de 10% dintre pacienţii cu CBPCM), chirurgia
primară poate juca un rol în tratamentul pacienţilor cu boală foarte limitată (stadii I-II
confirmate prin mediastinoscopie); în aceste situaţii, la intervenţia chirurgicală se va
asocia CHT [14].
• CBPCM este radiosensibil; RT determină regresia tumorii primare şi a adenopatiilor
în 90% din cazuri.
• Iradierea îşi găseşte indicaţii la marea majoritate a pacienţilor, atât ca radioterapie
toracică (RTT) în formele localizate de boală (DT 50-60 Gy), cât şi ca iradiere
profilactică a encefalului (IPC) [13].
• În prezent, asocierea concomitentă precoce a RTT în cursul chimioterapiei (CHT)
(după 1-2 cicluri) reprezintă standardul pentru majoritatea pacienţilor cu CBPCM cu
boală limitată la un hemitorace [18].
− În boala limitată, meta-analize recente (2.100 pacienţi) au indicat că RTT cu CHT
concomitent creşte cu 25% controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%,
ameliorează supravieţuirea la 3 ani cu 5,4% (14,3% vs. 8,9%) şi pe cea la 5 ani cu 20% faţă
de CHT singură, dar nu aduce nici un beneficiu la pacienţi > 65 ani [15,23].
Rezultatele diminuează dacă RTT concomitentă se amână cu > 9 săptămâni.
− Totuşi, amânarea RTT după al II-lea ciclu de CHT este justificată la pacienţii cu tumori mari
şi/sau funcţie pulmonară afectată, când un răspuns la primele două cicluri de CHT ar
permite administrarea RTT pe un câmp mai redus [16,17,18].
149
CANCERELE TORACICE
• Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienţii cu remisiune completă
(RC) după tratament în boala limitată de CBPCM (reduce riscul de apariţie a
metastazelor cerebrale şi ameliorează supravieţuirea):
− Doza optimă şi timpul de administrare a IPC rămân incerte; mai frecvent, doza totală nu
depăşeşte 30 Gy (fracţii 2.5 Gy).
− Efectul IPC la pacienţii cu BE şi la cei fără RC la chimioterapie este încă neclar [19].
Datorită indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la
CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active în CBPCM (Tabel 5 şi 6).
Chimioterapia (CHT) reprezintă principala modalitate terapeutică în toate stadiile de
CBPCM dar, deşi adesea tumora este teoretic vindecabilă prin CHT (răspuns favorabil
în 80% din cazuri), recidiva este foarte frecventă (mai puţin de 10% din cazuri
supravieţuiesc după 2 ani) [2].
Un număr redus de pacienţi rămân în remisiune completă la 3 ani de la debutul
tratamentului şi pot fi consideraţi vindecaţi. În studiile recente, rata de vindecare este
apreciată la 3% pentru toate stadiile.
TABEL 5-7. Agenţi chimioterapici activi în CBPCM
Citostatic
Rate de răspuns (%)
Citostatic
Rate de răspuns (%)
Ifosfamid
50
Metotrexat
35
Teniposid
50
Doxorubicin
30
Etoposid
40
Hexametilmelamină
30
Carboplatin
40
Vindesin
30
Ciclofosfamid
40
Cisplatin
15
Vincristin
35
Lomustin
15
_______________________________________________________________________________
• Mai multe asocieri chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fără a exista,
până recent, diferenţe semnificative între un protocol şi altul. Protocolul cel mai
frecvent utilizat este etoposid-cisplatin (EP), datorită eficienţei şi profilului său toxic
favorabil. Asociaţia carboplatin-etoposid prezintă o activitate probabil echivalentă,
dar este cu certitudine mai bine tolerată (indice terapeutic mai bun).
• Noi citostatice s-au impus recent în tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina,
vinorelbina şi derivaţii de camptotecin (irinotecan şi topotecan) [16].
− Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieţuire
decât într-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lună, dar cu toxicitate secundară
importantă) [24].
• Intensitatea iniţială a dozei de CHT este importantă.
• Durata optimă a CHT este de 4-6 cicluri (sau încă 2 cicluri din momentul obţinerii
celui mai bun răspuns tumoral). O durată mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici
un beneficiu!
• În boala limitată, tratamentul de întreţinere după terminarea chimioterapiei nu a
ameliorat supravieţuirea fără progresie (vandetanib vs. placebo, în studiul de fază II
randomizat NCICCTG BR20).
150
TABEL 5-8. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate în CBPCM [17]
EP
Etoposid
100-120 mg/m²/zi
Cisplatin
75- 80 mg/m²
Etoposid
100 mg/m²/zi
Cisplatin
25 mg/m²/zi
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-3
zilele 1-3
CE
Carboplatin
AUC 5-6
Etoposid
100 mg/m²/zi
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
sau
RR 60-80% (RC 10-15%), supravieţuire mediană 10-12 luni
IP
2
Irinotecan
60 mg/m
2
Cisplatin
60 mg/m
I.V.
I.V.
zilele 1,8,15
ziua 1
CAV
Ciclofosfamid
1000 mg/m²
Doxorubicin
45 mg/m²
Vincristin
1.4 mg/m² (Dmax 2 mg/ciclu)
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
CAV alternativ cu EP
Se repetă câte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 săptămâni.
ACE (AIE)
Ciclofosfamid
750 mg/m²
Ifosfamid
2000 mg/m²
Doxorubicin
40-50 mg/m²
Etoposid
100-120 mg/m²
I.V.
I.V. (perfuzie 30´)
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-5
ziua 1
ziua 1-3
sau
RR 70-80% (RC 40%), supravieţuire mediană 14 luni (BL) şi respectiv 9 luni (BE).
CAVE
Ciclofosfamid
1000 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
Vincristin
1.5 mg/m²
Etoposid
60 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
ICE
Ifosfamid
5.000 mg/m²
®
40-60% din doza de ifosfamid
MESNA
Carboplatin
300- 400 mg/m²
Etoposid
100-120 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1 -3
VIP
2
Etoposid
75 mg/m
Ifosfamid
1200 mg/m²
Cisplatin
20 mg/m²
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (perfuzie 1h)
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
151
CANCERELE TORACICE
Topotecan monoterapie
Topotecan
100 mg/m²
Etoposid oral (terapie paliativă sau „de salvare”)
Etoposid
50 mg x 2/zi
P.O.
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-6 cicluri, în funcţie de răspuns).
zilele 1-3
zilele:1-5
RR 85% (RC 10%) la pacienţii netrataţi; RR 47% (RC 12%) la pacienţii prealabil trataţi
Boala limitată
• Se preferă asocierile cu cisplatin faţă de cele cu carboplatin, deoarece nu există
certitudinea eficacităţii similare a celor două săruri de platină în CBPCM-BL. Se vor
administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri în caz de răspuns). Impactul intensificării dozei
(terapia high-dose) este incert, deşi unele studii relevă supravieţuiri medii mai lungi.
• RTT creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată tuturor pacienţilor
cu boală limitată [22].
• Asocierea chimio-radioterapiei se poate face în următoarele moduri:
− concomitent (concurent) – 3 din 4 studii: ameliorarea supravieţuirii;
− secvenţial – 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieţuirii;
− alternant
(tehnica
„sandwich”:
CHT–CHT–RT–CHT–RT–CHT–CHT–CHT)
supravieţuire la 3 ani 20-30%.
–
Actual, rezultatele cele mai bune se obţin prin asocierea concomitentă precoce de CHT
(protocol EP) şi RT în regim hiperfracţionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].
„Regimurile standard de chimioterapie sunt bazate fie pe etoposid-platină, fie pe
ciclofosfamidă-doxorubicin şi se administrează timp de 4-6 cicluri (I,A).
Chimioterapia de menţinere nu determină o ameliorare substanţială a supravieţuirii.
Regimul etoposid-cisplatin este unanim considerat ca standard (state-of-the-art) în boala
limitată, în special deoarece poate fi asociat cu iradierea concomitentă, cu toxicitate
acceptabilă (II,A).
RT toracică creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată la toţi pacienţi
cu boală limitată. Mai multe studii sugerează că RT toracică trebuie iniţiată precoce
(după primele 1-2 cicluri ) în cursul chimioterapiei. (II-III,A).
Iradierea craniană profilactică (ICP) este indicată la pacienţii cu boală limitată care
înregistrează remisiune completă, deoarece reduce riscul de metastaze cerebrale şi
ameliorează supravieţuirea (II,B).” [20,32].
Rezultate scontate în boala limitată:
−
−
−
−
−
152
rate de răspuns (RR): 85-95%;
răspuns complet (RC): 50-60%;
supravieţuire mediană (SM): 14-20 luni;
supravieţuire la 2 ani: 15-40%;
supravieţuire fără semne de boală (DFS): 12 luni [21].
Boala extinsă
Tratamentul CBPCM-BE se bazează aproape exclusiv pe CHT.
• Opţiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt următoarele [24]:
−
−
−
−
−
−
EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin);
CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin);
ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid);
ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid);
IP (cisplatin-irinotecan);
carboplatin-irinotecan – RR mai bune (34% vs. 24%) şi prelungire semnificativă a
supravieţuirii faţă de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007].
• Alte regimuri determină rezultate similare, dar au fost mai puţin studiate sau mai
puţin utilizate [25]:
−
−
−
−
CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin);
CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin);
etoposid monoterapie;
PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel).
• Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile să
fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].
„Chimioterapia cu aceleaşi regimuri ca în boala limitată (BL), 4-6 cicluri, ameliorează
supravieţuirea la pacienţii cu boală extensivă şi reprezintă cea mai eficace cale de
ameliorare a simptomelor clinice (II,A).
În Europa, asociaţiile cu doxorubicin (CAV) au fost până de curând standard în boala
extinsă, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceşti
pacienţi (II,A)” [20].
Boala recidivată
Pacienţii cu CBPCM trataţi prealabil care recidivează prezintă un prognostic particular
nefavorabil, cu supravieţuiri de aproximativ 3 luni.
Recomandare ESMO 2005: „Pacienţii cu recidivă după prima linie de tratament trebuie
avuţi în vedere pentru chimioterapia de linia a II-a (III,B)” [20].
• Recidiva locală la pacienţii fără iradiere toracică prealabilă este cel mai bine tratată
prin RTT paliativă.
• Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienţii cu CBPCM
recidivată.
• Monoterapia cu noii agenţi chimioterapici în linia a II-a poate obţine răspunsuri în >
30% din cazuri.
• Practic, în faţa recidivei de CBPCM se vor diferenţia pacienţii [26,27]:
− refractari (fără răspuns sau cu recidivă la un interval < 3 luni de la CHT de linia I);
− non-refractari (cu recidivă la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I).
La pacienţi refractari, opţiunile terapeutice sunt:
− tratament simptomatic (best supportive care, BSC);
− noi agenţi, în curs de studiu sau aprobaţi în practica curentă.
153
CANCERELE TORACICE
La pacienţii non-refractari pot fi aplicate următoarele variante de tratament al bolii
recidivate [28,29]:
−
−
−
−
reinducţie cu terapia de linia I (pacienţii cu răspuns iniţial la CHT bazată pe cisplatin);
etoposid P.O.;
protocolul CAV;
topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual înregistrat pretutindeni în CBPCM recidivat):
Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieţuirii vs. best supportive care, chiar şi la
subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performanţă slab şi în boala
refractară. Prezintă o activitate echivalentă cu protocolul CAV (supravieţuire mediană
25 săptămâni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie,
astenie etc.); ambele sunt însă asociate cu toxicitate hematologică substanţială.
− gemcitabina I.V.:
Gemcitabina a demonstrat, atât în CBPCM chimiosensibil, cât şi în formele rezistente, o
activitate similară cu topotecan (boală sensibilă, RR 16.7%; boală rezistentă, RR 5.6%,
supravieţuire mediană 5.6 luni), şi un profil toxic mai favorabil.
− noi agenţi.
URMĂRIRE
”Evaluarea răspunsului post-terapeutic este recomandată cel puţin la finalul
tratamentului, prin repetarea explorărilor imagistice radiografice iniţiale.
Nu există nici o evidenţă că urmărirea pacienţilor asimptomatici cu cancere bronhopulmonare small cell este necesară.
La pacienţii care supravieţuiesc pe termen lung monitorizarea pe durată mai lungă este
justificată de riscul de apariţie a celei de-a doua localizări.
O examinare specifică este indicată numai când situaţia clinică o impune” [20,32].
Strategiile terapeutice din CBPCM tind să conveargă cu cele din CBPNM:
• asocierea chimio-radioterapie reprezintă standardul în formele localizate;
• în boala avansată, metastatică, asocierile de două citostatice sunt relativ similare;
• există o asemănare remarcabilă în termenii supravieţuirii [30].
Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) îşi păstrează caracteristica de
neoplazie de extrem interes clinic, datorită numeroaselor probleme biologice şi
terapeutice pe care le suscită.
Tratamentul CBPCM tinde să se apropie de cel al formelor non-microcelulare:
• în boala limitată, CHT iniţială (3-4 cicluri) şi RT concomitentă;
• în boala extinsă, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conţine cisplatin:
CHT este rar curativă, cu excepţia pacienţilor cu stadii limitate de boală, ce sunt
candidaţi la asocierea CHT cu RT toracică; numai o minoritate dintre pacienţi pot
beneficia de CHT „de salvare”.
Deşi supravieţuirea este ameliorată semnificativ prin administrarea chimioterapiei,
majoritatea pacienţilor decedeazã în decurs de 1 an de la momentul diagnosticului.
Datorită acestui fapt, în CBPCM, chimioterapia este în primul rând un tratament cu scop
paliativ.
154
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.
Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer.
Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.
Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.
Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21.
Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.
Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.
Horvat T, Dediu M, Târlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000:377-386.
Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer
(SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992.
Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the
subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on
Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.
Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.
Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice şi de tratament. Iaşi: EditDan 2002.
Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT,
eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.
Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:182-217.
Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică, Iaşi:
Editura Egal, 2001:695-679.
Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions.
Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.
Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB,
Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.
Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.
Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.
Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid
practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.
Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer
1994;10(suppl.2):25-30.
Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin
Oncol 2004;16:136-140.
National Cancer Institute – Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment
Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.
Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.
Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119
Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.
Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.
Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772.
Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
155
CANCERELE TORACICE
Mezoteliomul pleural
Mezotelioamele, tumori primitive ale seroaselor care derivă din celulele mezoteliale de
înveliş, se prezintă adesea cu sediu pleural (60-70%, cea mai frecventă tumoră a
pleurei), uneori peritoneal (30-35%) şi mult mai rar pericardic sau la nivelul vaginalei
testiculului.
Mezotelioamele sunt împărţite în 3 mari categorii [2]:
• forma difuză, cu malignitate înaltă şi evoluţie rapidă (75% din cazuri);
• forma localizată, solitară, cu agresivitate înaltă (10% din cazuri);
• forma „benignă”, cu evoluţie lentă, potenţial rezecabilă (15% din cazuri).
EPIDEMIOLOGIE
Mezoteliomul pleural (MP) este un neoplasm agresiv care, deşi rar în populaţia
generală, reprezintă cea mai frecventă neoplazie pleurală. Incidenţa în populaţia
generală este de 15 cazuri la 1 milion de bărbaţi şi de 2 cazuri la 1 milion de femei. În
Marea Britanie şi Germania incidenţa este de 1,25 cazuri/100.000 locuitori/an şi
respectiv de 1,1 cazuri/100.000 locuitori/an [2].
Vârsta medie de apariţie a mezotelioamelor pleurale este 58-60 de ani.
Raportul M/F este de 3-4:1; predominanţa masculină se explică prin expunerea
profesională (65-94% dintre pacienţi), în timp ce la femei expunerea este în special
datorată mediului domestic (6-35%) [3].
ETIOLOGIE
• Expunerea ocupaţională la azbest este un factor etiologic bine stabilit (70-80% din
cazuri la bărbaţi, şi mult mai rar la femei).
• Virusul simian 40 (SV40) şi predispoziţia genetică au fost implicate în etiologia unor
MP [4].
HISTOLOGIE
Se disting două forme macroscopice de MP:
• forma solitară;
• forma difuză, cu afectarea întregii pleure viscerale şi parietale.
Metastazele pe cale limfatică sau sanguină sunt descoperite la necropsii în 50-70% din
cazuri. În cazul expunerilor la azbest se observă adesea plăci pleurale [1,2,3].
Diagnosticul histopatologic al MP este dificil. Se pot distinge următoarele forme
histologice:
• epitelială sau tubulo-papilară (45-50%), cu aspecte uneori asemănătoare unui
adenocarcinom metastatic;
• sarcomatoasă sau fibrosarcomatoasă (20-25%), ce necesită diagnostic diferenţial cu
hiperplazia mezotelială benignă – aspectul fiind de sarcom, mixofibroadenosarcom
sau fibrosarcom;
• nediferenţiată (10%), cu aspecte dificil de diferenţiat de un carcinom bronhioloalveolar sau o metastază carcinomatoasă;
• mixtă (20%), cu aspecte ale tipului tubulo-papilar şi franc sarcomatoase [6].
156
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MP includ:
• dureri toracice (dorsale) rebele;
• dispnee progresivă;
• revărsat pleural de aspect hemoragic;
• febră, disfagie, pierdere ponderală, caşexie, astenie;
• osteoartropatie hipertrofică pneumică [7].
Interesarea peretelui toracic în totalitate („cuirasă”) conduce la o diminuare a extensiei
peretelui toracic până la imobilitate completă. Sindromul mediastinal (invazie difuză şi
compresiunea structurilor mediastinale) apare în special în formele avansate, ca şi
interesarea abdominală sau difuziunea pericardică sau la plămânul controlateral.
• Diagnosticul este de obicei sugerat (tumoră pleurală unilaterală, pleurezie, eventual
context anamnestic) de investigaţiile imagistice (radiografie/ examen CT toracic).
• Randamentul slab al examenului citologic al lichidului pleural (pozitivitate < 3%) şi
biopsiei transparietale (< 33%) fac necesare pleuroscopia (80%) sau toracotomia
exploratorie, diagnosticul histologic fiind susţinut şi de analizele imunohistochimice.
• Sunt recomandate unele examene biochimice din lichidul pleural: nivele ale LDH >
600 UI/l şi ale acidului hialuronic > 120 g/ml pot fi sugestive [7].
STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC 1997 propune o clasificare a mezotelioamelor (aplicată
însă numai tumorilor pleurale), care a fost completată în 2002.
TABEL 5-9. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a mezoteliomului pleural [8]
T (tumora primară)
Tx
To
T1
tumoră limitată la peretele homolateral şi/sau pleura viscerală
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumora afectează pleura parietală homolaterală (mediastinală, diafragmatică); fără afectarea
pleurei viscerale
focare de invazie tumorală a pleurei viscerale
tumora invadează una din următoarele structuri: pleura viscerală (invazie confluentă,
incluzând scizura), muşchiul diafragmatic, parenchimul pulmonar homolateral
tumora invadează una dintre următoarele: fascia endotoracică, grăsimea mediastinală,
ţesutul moale parietal (invazie focală solitară), pericard (invazie non-transmurală)
tumora se extinde direct la următoarele structuri: pleura controlaterală, plămânul
controlateral, peritoneul, organele intra-abdominale, ţesuturile cervicale.
Nx
No
fără metastaze în ganglionii regionali (intratoracici, scalenici şi supraclaviculari)
N1
metastaze ganglionare mediastinale şi/sau hilare homolaterale, inclusiv extensia directă
N2
metastaze în ganglionii subcarinali şi/sau mediastinali homolaterali sau mamari interni
N3
metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, mamari interni sau hilari şi/sau
supraclaviculari homolaterali sau controlaterali, sau scalenici.
157
CANCERELE TORACICE
Mx
metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo
M1
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N şi M.
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IV
T4
Orice T
Orice T
No
No
No
N1-2
No-2
Orice N
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Mezotelioamele pleurale se prezintă ca neoplazii cu evoluţie în general rapidă şi fatală.
Evoluţia MP este în strânsă relaţie cu tipul histologic.
Prognosticul pacienţilor cu MP avansat este nefavorabil, cu o supravieţuire generală
mediană < 7,6 luni (cel mai frecvent 12-15 luni de la debutul simptomatologiei, 8-10
luni de la momentul diagnosticului) şi o supravieţuire la 5 ani < 1% [2].
Tratamentul multimodal, iniţiat cât mai precoce posibil, poate obţine rezultate
superioare (10% supravieţuire la 5 ani).
• MP de tip epitelial (mai ales variantele bine diferenţiate) este asociat cu o
supravieţuire de peste 2 ani de la diagnostic.
• În cadrul acestui subtip, pleurezia poate regresa temporar, uneori complet, deoarece
foiţele pleurale tind progresiv să se colabeze până la simfizare datorită proliferării
neoplazice.
• Formele histologice mixte sau sarcomatoase prezintă o evoluţie rapid fatală.
• MP metastazează rareori dar majoritatea pacienţilor se prezintă cu boală avansată.
• Difuziunea bolii poate avea loc în sens median (interesare mediastinală, cu
împingerea traheei, coborârea diafragmului, afectare hepatică) sau periferică (invazia
peretelui costal, noduli subcutanaţi, metastaze în ganglionii bronşici sau hilari [1/3
din cazuri], axilari şi supraclaviculari).
Sunt consideraţi factori prognostici favorabili:
• vârsta tânără;
• statusul bun de performanţă;
• durata simptomelor > 6 luni;
• forma localizată a bolii.
Teoretic, excizia chirurgicală reprezintă unica posibilitate terapeutică pentru tratamentul
mezotelioamelor localizate. În realitate, 1/3 din pacienţii cu forme localizate recidivează
după intervenţia chirurgicală. Din acest motiv, strategia terapeutică constă din asocierea
chirurgiei cu radio- şi chimioterapia.
158
În forma difuză, opţiunile terapeutice sunt reduse şi în prezent nu există o strategie
terapeutică bine precizată. Diversele modalităţi terapeutice utilizate (chirurgia,
radioterapia, izoterapia endocavitară, chimioterapia) nu par să modifice evoluţia
naturală a bolii.
Tratamentul agresiv al MP presupune frecvent un abord pluridisciplinar.
Se utilizează o varietate de proceduri chirurgicale, iar indicaţia acestora depinde de
extensia bolii, performanţa şi statusul funcţional al pacientului şi experienţa echipei
medicale [2].
• Pleurectomia radicală, fără rezecţia diafragmului, nu poate fi considerată radicală în
sens oncologic (nu excizează complet toate organele invadate de tumoră) [3,9].
• Pneumectomia extrapleurală cu excizia în bloc a diafragmului şi pericardului oferă
posibilitatea extirpării complete a tumorii; este în general asociată cu chimioterapia
şi/sau radioterapia, necesitând o echipă pluridisciplinară [2].
• Pleuro-pneumectomia este rezervată doar pacienţilor cu MP în stadiul I, cu tumori
încapsulate şi subtipul histologic epitelial pur. În cazurile cu radicalitate operatorie
adevărată, rezultatele pleuro-pneumectomiei sunt satisfăcătoare: supravieţuire de
25% la 2 ani şi de 5 % la 5 ani [3].
Extensia bolii dincolo de spaţiul pleural parietal (stadiul II sau mai mare) exclude
radicalitatea intervenţiei chirurgicale şi determină alegerea unei intervenţii paliative
(pleurectomie parietală, decorticare pleurală, pleurodeză, drenaj pleural, reexpansiune
pulmonară).
Absenţa unui spaţiu pleural pentru chirurgie semnifică stadiul III sau IV, în care
pacientul va fi propus pentru radioterapie (RT) [6,7,9].
• Radioterapia (RT) convenţională are un rol limitat, deoarece este imposibil să se
atingă doze mari de iradiere pe parenchimul pulmonar subjacent. RT externă este
considerată în prezent un mijloc terapeutic paliativ, capabil să controleze durerea şi
pleurezia. Dozele totale de RT externă preconizate oscilează între 20-40 Gy în 4
săptămâni. Tehnicile moderne de RT pot fi administrate cu intenţie curativă după
pneumectomia extrapleurală. RT profilactică a demonstrat că poate reduce incidenţa
metastazelor locale.
• Radioterapia intracavitară utilizează 198Au datorită calităţii sale de a emite particule β
cu penetraţie maximă de 2-3 mm şi a afinităţii sale pentru ţesutul pleural. Dozele
utilizate oscilează în general între 50-100 mCi, repetate la intervale de 3-6 luni [2].
• Terapia asociată (brahiterapie intraoperatorie cu 125I sau 192Ir), urmată – la 4-6
săptămâni după intervenţia chirurgicală – de RT externă (DT 45 Gy, 4 săptămâni)
poate obţine durate de supravieţuire mediane de circa 20 săptămâni, o supravieţuire
la 2 ani de 65% şi la 1 an de 40%.
• Asociaţiile chimio-radioterapie, cum ar fi doxorubicin (15 mg/m²) cu RT în doze
reduse (DT 17-26 Gy) nu determină rezultate superioare faţă de administrarea de
doxorubicin singur (rate de supravieţuire de 29% la 1 an şi de 12 % la 2 ani).
159
CANCERELE TORACICE
Datele actuale asupra chimioterapiei (CHT) sunt controversate, datorită absenţei
studiilor prospective randomizate asupra eficacităţii diferitelor protocoale. De
asemenea, nu au fost efectuate studii randomizate care să compare CHT cu terapia
simptomatică (best supportive care) în MP.
Pentru majoritatea pacienţilor cu mezoteliom pleural malign, CHT sistemică rămâne
unica opţiune de tratament activ. Din nefericire, numai puţine citostatice pot induce un
beneficiu în termenii răspunsului, şi aceasta la un număr redus de pacienţi [10].
• Doxorubicin a fost considerat o lungă perioadă ca fiind citostaticul de referinţă (rate
de răspuns de 20%). Alte citostatice considerate active sunt epirubicin, sărurile de
platină, mitomicina C, ifosfamid, ciclofosfamid, vinorelbina, paclitaxel, gemcitabina,
taxanii, derivaţii de camptotecin, antimetaboliţii (metotrexat, etatrexat, raltitrexed,
pemetrexed); acestea prezintă însă o activitate modestă în monoterapie şi nici unul nu
poate fi recomandat ca standard terapeutic [2,3,10,13].
• Asocierile citostatice (ex. gemcitabină cu cisplatin, pemetrexed cu cisplatin)
ameliorează simptomatologia, calitatea vieţii şi (în unele cazuri) supravieţuirea, în
comparaţie cu monoterapia, la pacienţii cu status bun de performanţă.
Rezultatele unui studiu randomizat care a comparat cisplatin singur vs. cisplatin cu pemetrexed
(Alimta®) sunt încurajatoare, indicând că asocierea este eficace şi poate fi candidată ca nou
standard de tratament al MP, mai eficace decât alte asocieri uzuale (cisplatin-gemcitabină) [11].
• Terapiile biologice, cu inhibitori de receptori ai factorilor de creştere vascular
endotelial (anti-VEGF – bevacizumab) sau derivat plachetar (anti-PDGF) au
demonstrat de asemenea o oarecare activitate în asociere cu CHT.
• Datorită rezultatelor puţin favorabile ale terapiilor actuale în MP, aceşti pacienţi vor
fi încurajaţi să participe în studiile clinice cu noi medicaţii [14].
TABEL 5-10. Chimioterapia sistemică utilizată actual în MP
Cisplatin-Pemetrexed
Cisplatin
75 mg/m²
Pemetrexed
500 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
Notă
Profilaxia efectelor secundare necesită suplimentare vitaminică (vitamină B12 1000 µg I.M la fiecare 9 săptămâni şi
acid folic 350-1000 µg zilnic, până la 3 săptămâni după terminarea terapiei) şi premedicaţie cu corticosteroizi
(dexametazonă 4 mg x 2/zi, zilele -1, 1 şi 2)
Cisplatin-Raltitrexed
2
Cisplatin
80 mg/m
I.V.
ziua 1
Raltitrexed
3 mg/m²
I.V.
ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (dacă pemetrexed nu este disponibil).
GC
Gemcitabină
1000 mg/m²
Cisplatin
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1,8,15
ziua 1
• CHT intracavitară ((intrapleurală sau intraperitoneală)), mai ales pe bază de cisplatin,
a determinat rezultate interesante (RR 63%, fără a ameliora supravieţuirea).
160
Terapia paliativă
Calitatea vieţii pacienţilor cu MP este afectată de: durere, dispnee, tuse iritativă şi
pierdere ponderală.
La pacienţi cu boală avansată (stadiile III şi IV) al căror status de performanţă este
compromis, unica posibilitate terapeutică este paliativă, având ca obiective controlul
durerii datorate invaziei peretelui toracic sau al dispneei determinate de revărsatele
pleurale recidivante.
• Chimioterapia poate uneori oferi paliaţia simptomelor şi creşterea calităţii vieţii.
• Radioterapia (DT 20-40 Gy, 4 săptămâni) se poate utiliza în scop antalgic.
• Durerea va fi tratată cu medicaţie antalgică, la care poate fi asociată cordotomia sau
alte metode antalgice intervenţionale.
• În pleureziile recidivante se poate preconiza toracoscopia cu talcaj, care însă trebuie
rezervată pacienţilor la care parenchimul pulmonar nu este compromis de tumoră şi
permite o expansiune pulmonară suficientă.
• Evacuarea pleureziei cu introducere intrapleurală de citostatice sau citokine este de
asemenea capabilă să reducă extensia tumorală pe suprafaţa pulmonară a pleurei şi să
contribuie la reexpansionarea parenchimului pulmonar.
• Se poate realiza spontan o situaţie de echilibru (pulmon fix în poziţie intermediară
între expansiune şi colaps) care opreşte producţia de lichid II [2,3].
Stadiul I (localizat)
Opţiunile terapeutice sunt:
• Rezecţia chirurgicală în bloc (incluzând structurile contigue) cu margini largi de
rezecţie; rezecţia chirurgicală a formelor polipoide sesile asigură un potenţial maxim
de vindecare;
• Pneumectomia extrapleurală;
• RT paliativă;
• CHT intracavitară după rezecţie sau terapia multimodală (în curs de evaluare).
Stadiile II-IV
Opţiunile terapeutice în boala extinsă includ:
• Tratament simptomatic (inclusiv drenajul pleural/peritoneal);
• Rezecţia chirurgicală paliativă (pleurectomia sau decorticarea, numai la pacienţi
selectaţi), cu sau fără RT postoperatorie;
• RT paliativă;
• CHT paliativă:
− asocierea pemetrexed cu cisplatin este considerată un standard la pacienţii cu MP
simptomatic cu status bun de performanţă (ECOG PS 0-1); asocierea raltitrexed cu cisplatin
poate fi o alternativă [14].
− monoterapia cu cisplatin poate fi o opţiune pentru pacienţii cu status de performanţă la
limită, dar cu funcţie renală conservată.
• Chimioterapia intracavitară (intrapleurală sau intraperitoneală) determină reducerea
tranzitorie a dimensiunilor maselor tumorale la unii pacienţi [2].
161
CANCERELE TORACICE
Boala recidivată
• Tratamentul recidivelor mezoteliale impune utilizarea unor agenţi sau proceduri
neutilizate în prima linie. Nu există tratamente standard care să amelioreze
supravieţuirea sau controlul simptomelor.
URMĂRIRE
Urmărirea pacienţilor cu MMP constă în evaluare clinică, cu atenţie particulară la
simptomele toracice ce indică necesitatea efectuării examenului CT toracic [15].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Pass HI, Vogelzang N, Hahn S, et al. Therapy for malignant pleural mesothelioma. In: Chang AE, ed.
Aisner J, Belani ChB, Aisner SC. Tumors of the pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York, Elsevier Churchill Livingstone 2004:1745-1786.
Aisner J, Antman KH, Belani CP. Pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:1153-1188.
Pass HI, Vogelzang NJ, Hahn SM, et al. Management of mesothelioma. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: 7th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, 2005: 1687-1716.
Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al. Pleural mesothelioma. Ann Thor Surg 1987;43(1):113-120
Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e del´mediastino. In: Bonnadonna G, ed. Oncologia
medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:927-937.
Vogelzang NJ. Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol
1992;19(4):64-71.
Robin LH, Wittekind Ch. Pleural mesothelioma. In: Robin LH, Wittekind Ch. AJCC/UICC Classification
of malignant tumors. 6th ed. New York Wiley Liss 2005:104-111
Miron L. Mezotelioamele pleurale. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi:
Editura ERP Tehnopress 2003:95-100.
Ong ST, Vogelzang NJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review. J Clin Oncol
1996;14(3):1007-1017.
Vogelzang N, Ruthhoven JJ, Symanovski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.
Vorobiof DA. Progress in the medical management of malignant mesothelioma. In: Proceeding Book of
The 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2004:112-122.
Weissmann LB, Antman KH. Incidence, presentation and promising new treatments for malignant
mesothelioma. Oncology 1989;3(1):67-72.
Ellis P, Davies AM, Evans WK, et al. Use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural
mesothelioma; a systematic review and practice guideline. J Thor Oncol 2006;1(6):591-601.
Manengold C, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i32-i34.
162
Cancerul timusului
Cancerul timusului
Termenul de timom desemna clasic „ansamblul tumorilor timusului”, actual fiind
rezervat numai tumorilor timice epiteliale. Caracterul încapsulat sau invaziv se traduce
prin termenii de timom benign, respectiv malign.
EPIDEMIOLOGIE
Timoamele sunt cele mai frecvente tumori ale mediastinului anterior; survin tipic la
adulţi (>30-40 ani), în mod egal la femei şi bărbaţi, şi sunt foarte rare la copil [1].
Este recunoscută relaţia dintre timoame şi miastenia gravis, care apare la 30-50% dintre
pacienţii cu timom; pe de altă parte, doar 15% dintre pacienţii care suferă de miastenia
gravis vor fi diagnosticaţi cu o tumoră timică.
HISTOLOGIE
Timoamele sunt tumori cu creştere lentă, de joasă malignitate, limfo-epiteliale, cu celule
mari, anaplazice, epidermoide. Clasificarea histologică cea mai frecvent utilizată este:
• timoame cu predominanţă limfocitară;
• timoame cu predominanţă epitelială;
• timoame cu compoziţie mixtă limfo-epitelială (75%).
În ciuda aspectelor histologice, se acceptă că originea celulelor neoplazice este în
celulele timice epiteliale şi nu în limfocit [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Timoamele maligne prezintă o evoluţie clinică foarte variabilă, putând rămâne
asimptomatice perioade lungi de timp, caz în care sunt descoperite cu ocazia unui
control radiologic toracic ocazional (30-40% din cazuri).
• În absenţa simptomelor de miastenia gravis, suspiciunea diagnostică poate fi
determinată de prezenţa simptomelor de compresiune mediastinală (stridor,
bronhospasm, compresiune bronşică, disfonie, durere retrosternală).
• radiografie toracică, examen CT sau IRM, ecografie transesofagiană;
• scintigrafia osoasă;
• LDH, AFP, HCG, CEA (pentru excluderea unei tumori germinale extragonadice);
• imunoglobulinele, imunoelectroforeza, anticorpii anti-muşchi striat;
• mediastinoscopia cu histologie (adesea tumora nu poate fi identificată);
• toracotomia sau puncţia CT ghidată;
• testul cu mestinon (dacă este posibil).
Particularităţi
• perturbări imunologice paraneoplazice (70%): miastenia gravis (50%), hipo-γglobulinemia (5-10%) şi alte boli autoimune;
• perturbări endocrine (15%);
• cancere metacrone (10%) [3].
163
CANCERELE TORACICE
STADIALIZARE
Nu există un sistem standard de stadializare TNM a timoamelor, stadializarea fiind în
principiu chirurgicală.
În Europa este mai răspândită clasificarea chirurgicală utilizată de Grupul de Studiu al
Tumorilor Timice (GETT), derivată din clasificarea Wilkins-Masaoka (1981), care se
bazează pe relaţia strânsă între tumoră, integritatea capsulei sale şi gestul chirurgical.
TABEL 5-11. Clasificarea stadială clinică (Masaoka) a timoamelor maligne [4]
Stadiul
I
II
III
IVA
IVB
Extensia bolii
tumoră macroscopic complet încapsulată şi fără invazie microscopică a capsulei
tumoră cu invazie macroscopică a ţesutului adipos sau a pleurei mediastinale, sau cu
invazie microscopică a capsulei înconjurătoare sau pleură
tumoră cu invazie macroscopică în organele vecine (pericard, plămân, marile vase)
diseminare pleurală sau pericardică
metastaze limfatice sau hematogene
EVOLUŢIE
Timoamele maligne metastazează foarte rar în ganglionii regionali sau la distanţă; sunt
descrise localizări secundare latero-cervicale, pulmonare, hepatice, renale si cerebrale.
Extensia tumorală poate fi complicată de sindrom mediastinal (compresiune traheală,
esofagiană, obstrucţia venei cave superioare) [5].
Raritatea tumorilor timice nu permite în momentul actual definirea integrării optime a
celor trei modalităţi terapeutice majore: chirurgia, radioterapia şi chimioterapia. Decizia
terapeutică se va lua în funcţie de extensia bolii [10].
Majoritatea timoamelor sunt diagnosticate şi stadializate în faza în care se poate
recomanda intervenţia chirurgicală, care reprezintă de altfel tratamentul de elecţie la
pacienţii diagnosticaţi cu timom (indiferent de prezenţa sau absenţa miasteniei gravis),
sau care prezintă o tumoră mediastinală suspectă în acest sens.
Rezecţia chirurgicală completă reprezintă baza terapiei timoamelor maligne, şi cel mai
important factor predictiv al supravieţuirii pe termen lung.
• Timectomia radicală (rezecţia completă) poate fi practicată la toţi pacienţii în stadiile
I, II şi la circa 27-44% dintre cei în stadiul III de boală.
• Tumorile în stadiul IVA pot fi rareori rezecate complet, dar la aceşti pacienţi se poate
practica o chirurgie de citoreducţie (debulking) şi radioterapie (RT) postoperatorie,
cu sau fără chimioterapie (CHT).
• Când rezecţia chirurgicală este incompletă, trebuie întotdeauna urmată de iradierea
postoperatorie (DT 40 Gy, cu boost de 10 Gy pe patul tumoral), din cauza riscului de
recidivă locală [1,2].
164
Cancerul timusului
Timoamele sunt tumori radiosensibile, radioterapia (RT) fiind utilizată pentru a trata
toate stadiile de boală, ca şi recidiva tumorală.
Dozele de RT utilizate variază de la 30 Gy la 60 Gy, în fracţii de 1,8-2,0 Gy, în 3 până
la 6 săptămâni. S-a demonstrat că dozele mai mari de 60 Gy nu ameliorează controlul
local al bolii [1,2].
• În stadiul localizat (I), RT adjuvantă nu ameliorează rezultatele excelente obţinute
prin chirurgie singură (80% supravieţuire la 10 ani).
• În stadiile invazive (II şi III), RT adjuvantă scade ratele de recidivă locală după
rezecţia chirurgicală completă (de la 28% la 5%). Totuşi, în timoamele în stadiul II,
RT adjuvantă nu se recomandă ca tratament de rutină.
• În stadiile extensive (III şi IVA), RT postoperatorie după o rezecţie chirurgicală
incompletă ameliorează controlul local (de la 50% la 70% în stadiul III) şi
supravieţuirea la 5 ani (de la 20% la 50% în timoamele în stadiul IVA).
Experienţa acumulată în ultimii 15 ani demonstrează chimiosensibilitatea timomului.
Circa 30% din pacienţii cu timoame invazive dezvoltă metastaze la distanţă după
chirurgie şi RT, fiind candidaţi la chimioterapia citotoxică (CHT), ca şi cazurile
inoperabile şi pacienţii cu rezecţie incompletă sau cu o recidivă ce nu poate fi tratată cu
RT subsecventă [6].
• Sunt considerate active, în ordine, cisplatin, ifosfamid, antraciclinele, ciclofosfamid
şi CCNU. Răspunsuri parţiale tranzitorii au fost obţinute şi sub tratamentul cu
corticosteroizi, care sunt capabili de a determina regresia timomului (ex. prednison se
asociază protocoalelor de CHT în doze de 40-60 mg/zi P.O.) [1].
Rămâne încă incert dacă asocierile de citostatice sunt mai eficace decât
monochimioterapia.
• Experienţa cea mai mare este întrunită de protocolul PAC (cisplatin, adriamicin,
ciclofosfamid); utilizând acest regim în asociere cu radioterapia (DT 45 Gy în 15
fracţii) într-o serie de 30 de pacienţi în stadiul IV sau cu recidivă după chirurgie şi
RT, s-au obţinut rate de răspuns obiectiv (RR) de 70%, inclusiv 3 răspunsuri
complete (RC), cu durata medie de menţinere a răspunsului (TTP) de 12 luni şi o
supravieţuire la 5 ani de 32%.
• Asocierile PEV (cisplatin, epirubicin, etoposid) sau ADOC (cisplatin, doxorubicin,
vincristin, ciclofosfamid) determină de asemenea rate de răspuns crescute (RR 92%,
din care RC 16/37) [10].
• Asocierea ciclofosfamid, vincristin, CCNU şi prednison are o activitate particulară
(RR > 50%, cu durată de 35 săptămâni).
• Asocierea EP (etoposid şi cisplatin) a determinat răspunsuri la 56% dintre pacienţii
trataţi (9/16), cu TTP mediu de 3.4 ani şi o supravieţuire mediană de 4.3 ani [2].
• La pacienţii fără risc de cardiomiopatie, asocierile de trei citostatice (cisplatin,
epirubicin, etoposid) par să determine cele mai bune rezultate în termenii răspunsului
complet şi supravieţuirii.
165
CANCERELE TORACICE
TABEL 5-12. Asocierile de chimioterapie uzuale în timomul malign [10]
PAC
Cisplatin
50 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
Ciclofosfamid
500 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
PEV
Cisplatin
75 mg/m²
Epirubicin
100 mg/m²
Etoposid
100 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-3
ADOC
Doxorubicin
40 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
Vincristin
0,6 mg/m²
Ciclofosfamid
700 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 3
ziua 4
PE
Cisplatin
60 mg/m²
Etoposid
120 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia preoperatorie, urmată de rezecţie chirurgicală şi de RT postoperatorie
reprezintă un abord multimodal aplicabil în tumorile de mari dimensiuni, însă potenţial
rezecabile, putând fi preconizată şi la pacienţii inoperabili, sau ca terapie de salvare.
Rolul chimioterapiei neoadjuvante în timomul malign rămâne însă neclar în prezent.
Noi concepte terapeutice
Chimioterapia high-dose
Timoamele invazive au fost tratate recent cu succes cu chimioterapie high-dose urmată
de transplant de celule stem periferice (peripheral blood stem cells, PBSC), aparent bine
tolerată şi eficace în timoamele avansate nerezecabile.
În literatură se citează un singur caz tratat cu protocolul high-dose ICE (ifosfamid,
carboplatin, etoposid), urmat de PBSC în asociere cu regimul ADOC.
Chimioterapia high-dose rămâne în curs de studiu.
Terapiile biologice
Rituximab (MabThera®), anticorp monoclonal împotriva antigenului CD20 (exprimat pe
anumite subseturi de timocite), a cărui administrare în limfoamele maligne determină
depleţia pe termen lung a celulelor B, fără a creşte semnificativ riscul infecţiilor, este de
interes şi în tratamentul timoamelor.
Interleukina-2 (IL-2) nu a determinat efecte notabile la 14 pacienţi cu timoame spre
deosebire de un singur caz raportat.
166
Cancerul timusului
Terapia antiangiogenică
Administrarea de 5,6-dimetil-xantenonă (DMXAA) şi acid flavonic (FAA) în asociaţie
cu agentul imunomodulator B7.1 (costimulator al proliferării celulelor T pe calea CD28)
a fost utilizată pentru distrugerea vascularizaţiei tumorale pe modele animale cu timom
(tumori EL-4 pe linia murină C57BL/6).
Terapia genică
Strategii de terapie genică sunt în curs de studiu în timoame [8].
Timoamele non-invazive
Timoamele sunt neoplazii cu creştere lentă, care determină rar metastaze extratoracice,
dar tind să invadeze structurile mediastinale şi organele adiacente.
• Chirurgia este tratamentul standard al timoamelor încapsulate (60% din cazuri),
intervenţia radicală fiind crucială pentru prognostic.
Rezecţia radicală este obişnuit curativă pentru timoamele non-invazive, însă prezintă un
risc crescut de recidivă locală (pleurală, pericardică, diafragmatică).
Calea de abord chirurgicală recomandată este sternotomia mediană; calea de abord
cervicală trebuie evitată din cauza riscului crescut de recidive.
Toracotomia poate fi necesară pentru abordul tumorilor recidivate.
• RT, eventual în asociere cu CHT, se recomandă la pacienţii cu tumori non-invazive
incomplet rezecate sau în cazurile inoperabile.
• Administrarea postoperatorie a RT nu ameliorează rezultatele pentru tumorile în
stadiile I şi II rezecate complet [9].
Dozele de RT postoperatorie sunt cuprinse între 35-45 Gy (fracţii de 1,8-2,0 Gy/zi, în
3-6 săptămâni). Dozele mai mari nu ameliorează rezultatele, dar cresc riscul apariţiei
complicaţiilor, în special când se utilizează câmpuri de iradiere extinse (mai frecvent în
stadiul III) [1].
Timoamele invazive
Circa 40% dintre timoame sunt invazive la debut şi necesită un tratament combinat.
• Chirurgia constă în rezecţia „în bloc” a tumorii, când aceasta este posibilă.
La pacienţii cu miastenia gravis, mortalitatea operatorie poate fi minimalizată (de la 20
la 6%) prin monitorizarea funcţiei respiratorii.
• După rezecţia chirurgicală se recomandă RT postoperatorie, indiferent dacă exereza a
fost sau nu completă, în special în stadiile III şi IVA [8].
Studiile clinice retrospective au indicat o creştere a controlului local şi a supravieţuirii
prin adăugarea RT postoperatorii.
• În stadiile inoperabile (III şi IV) cu obstrucţia venei cave, cu afectare pleurală şi
implanturi pericardice, RT definitivă (DT 45-60 Gy, 5-6 săptămâni) poate obţine un
control local în 60-90% din cazuri.
Din cauza riscului crescut de efecte adverse tardive, DT >60 Gy nu sunt recomandate.
167
CANCERELE TORACICE
PROGNOSTIC
Prognosticul timoamelor maligne după tratamentul chirurgical este nefavorabil: tumora
tinde să recidiveze local şi să metastazeze prin contiguitate sau la distanţă.
Recidivele sunt semnalate la 6% din pacienţii cu timoame încapsulate şi la 36% dintre
cei cu tumori invazive.
Supravieţuirea globală la 5 ani este de circa 60% (cu controlul miasteniei gravis la 50%
dintre pacienţi). În timoamele localizate, după rezecţie completă şi radioterapie,
supravieţuirea la 5 şi 10 ani este de 85%, şi respectiv 80%; în tumorile invazive aceste
procente scad la 35-50%.
Factorii de prognostic nefavorabil sunt:
• depăşirea capsulei;
• prezenţa miasteniei gravis (50% din cazurile ce recidivează după chirurgie) [1,2,3]
Prezenţa miasteniei gravis şi a altor sindroame paraneoplazice nu influenţează per se
supravieţuirea. La unii pacienţi cu timoame poate surveni un al doilea cancer (10%),
fapt care trebuie luat în consideraţie în urmărire.
Bibliografie
1.
Krupnik AS, Shrager JB. Mediastinum. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer 2006:650-655.
2. Cameron BR, Loehrer PJ, Thomas ChR Jr. Neoplasms of the mediastinum - Thymic neoplasms. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 848-852.
3. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e del’mediastino. In: Bonadonna G, ed. Medicina
4. Masaoka A, Monden Y, Nkahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their
clinical stages. Cancer (Phila) 1981;48:2485-2492..
5. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive
thymoma following radiation therapy. J Clin Oncol 1994;12(7):1484-1490.
6. Ariaratnam LS, Kalnicki S, Mincer F, et al. The management of malignant thymoma with radiation
therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1979;5(1):77-80.
7. Miron L. Cancerul timusului. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: ETP
Tehnopres, 2003:33-36.
8. Giaconne G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. Ann Oncol 2000;11(suppl.3): 245-247.
9. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac
Surg 2002;74:1033-1037.
10. Miron L. Cancerul timusului. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Kolos 2005:245-258.
168
Cancerul esofagian
VI. CANCERELE DIGESTIVE
Lucian Miron, Mihai Marinca
Cancerele tubului digestiv reprezintă circa 20% dintre toate cancerele viscerale şi
determină 25% dintre decesele prin cancer, fiind în creştere constantă ca frecvenţă de
mai multe decenii, în special în ţările cu nivel socio-economic crescut. Totuşi, în cadrul
acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezintă istorii naturale diferite: scăderea
incidenţei cancerelor gastrice şi de colon, de exemplu.
Deşi există modificări preneoplazice caracteristice, precum şi factori de risc bine
cunoscuţi, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rămâne puţin performant, marea
majoritate a acestora fiind descoperite tardiv.
Tratamentul chirurgical rămâne mijlocul terapeutic principal în oncologia digestivă.
Totuşi, ţinând cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte
tratamente asociate, în special cele radio-chimioterapice.
Chimioterapia singură nu este curativă la pacienţii cu boală clinic metastatică. Recent,
noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) şi noile molecule „ţintite” şi-au demonstrat
eficacitatea, lărgind sfera de acţiune terapeutică în cancerele digestive considerate iniţial
chimiorezistente.
Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezintă circa 1% dintre toate cancerele şi 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea înaltă rivalizează cu cea prin cancer pancreatic
şi este de circa 4 ori mai crescută faţă de a cancerelor rectale. Incidenţa brută (6,6/
100.000 locuitori/an) şi mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt în creştere în
Uniunea Europeană; vârsta medie de apariţie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
În întreaga lume sunt consemnate în prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar există o
marcată variaţie geografică; regiunile cu incidenţă crescută includ China (Linxian), Iran,
Franţa şi Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung şi consumul de alcool sunt factorii cei mai importanţi de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastroesofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozanţi
• sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoză palmo-plantară, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
• sindrom Plummer-Vincent (anemie feriprivă, disfagie, fald esofagian) (10%);
• esofag scurt (5%);
• esofagită peptică (1%);
• boală celiacă, achalazie, infecţii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sferă
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioară a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmată de 1/3 medie (toracic superior, 37%) şi cea superioară (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) şi se localizează în 1/3
superioară; adenocarcinoamele (5%) se localizează aproape exclusiv în 1/3 inferioară.
În numeroase ţări vestice, incidenţa adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal şi
joncţiune gastroesofagiană – tipic la nivelul esofagului Barett) este în creştere rapidă,
incidenţa carcinoamelor scuamocelulare fiind în scădere.
Clasificarea Siewert subîmparte tumorile joncţiunii gastroesofagiene în 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) şi tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele şi mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• semne precoce: disfagie progresivă, pierdere ponderală rapidă, senzaţie de presiune
retrosternală, durere iradiată interscapular în timpul deglutiţiei;
• semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatică, regurgitaţie, tuse;
• examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caşexie sau hepatomegalie.
• esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
• tranzit esofagian baritat: stenoză neregulată, lacună sau imagine de adiţie;
• radiografie toracică;
• ecografie abdominală;
• examen CT toraco-abdominal:
− extensie peri-esofagiană aortică, traheo-bronşică şi/sau în ganglionii paraesofagieni şi
mediastinali;
− metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) şi suprarenaliene;
• scintigrafie osoasă şi/sau examen CT cerebral – doar în cazul apariţiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
• examen prin IRM – rezultate similare cu examenul CT;
• fibroscopie traheo-bronşică: extensie bronşică de vecinătate (necesară în tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagiană);
• endoscopie cu ultrasunete (EUS) – poate completa informaţiile obţinute prin
examenul CT:
− profunzimea invaziei;
− metastazele în ganglionii periesofagieni (50%);
− depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
• tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - utilă atunci când examenul CT este negativ
pentru boala metastatică, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacienţi) [7];
• mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
În Europa este utilizată clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, în timp ce în
S.U.A. este utilizată cea elaborată de AJCC; aceste două stadializări sunt foarte
apropiate.
Ediţia a 6-a a stadializării TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificări clasificărilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este importantă împărţirea esofagului în segment cervical
(18 cm de la arcada dentară), toracic superior (21 cm) şi toracic inferior (32 cm).
TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene
T (tumora primară)
To
fără semne de tumoră esofagiană primitivă
Tis
carcinom in situ
T1
tumoră ce invadează lamina proprie sau submucoasa
T2
tumoră ce invadează musculatura proprie
T3
tumoră ce invadează adventicea
T4
tumoră ce invadează structurile adiacente
No
N1
Mo
fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1
cu prezenţa metastazelor la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a
- M1b
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a
- M1b
metastaze în ganglioni celiaci
alte metastaze la distanţă
nu se aplică
alte metastaze la distanţă/ în ganglionii non-regionali
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinală va include ≥ 6 ganglioni
profunzi.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
T2-3
Stadiul IIB
T1-2
Stadiul III
T3
T4
Stadiul IV
Orice T
Stadiul IVA
Orice T
Stadiul IVB
Orice T
No
No
No
N1
N1
Orice N
Orice N
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
M1a
M1b
Diagnostic diferenţial
• tumori esofagiene benigne;
• stenoza esofagiană post caustică;
• achalazia cardiei;
• cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
CE se extinde pe cale limfatică, prin contiguitate sau pe cale hematogenă.
Diseminarea limfatică poate fi submucoasă sau intramurală, pe o distanţă de 5-10 cm de
tumora primară şi la ganglionii regionali. Când tumora se localizează în porţiunea medie
a esofagului sunt interesaţi (2/3 cazuri) şi ganglionii subdiafragmatici. Dacă tumora
primară se localizează în porţiunea terminală a esofagului, ganglionii pericardiali şi
coronarieni sunt afectaţi în peste 80% cazuri.
În fazele avansate de evoluţie, complicaţiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stângi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
Chirurgia este mijlocul cel mai important în tratamentul CE cu extensie locală sau
loco-regională şi reprezintă cea mai bună şansă pentru vindecare, paliaţia disfagiei
şi/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecţii radicale largi (Ro, margini de
rezecţie > 5 cm în ţesut sănătos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regională
(esofagectomie transtoracică/ transhiatală/ toracică totală, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radicală în bloc, rezecţie endoesofagiană endotoracică).
Există o relaţie demonstrată între volumul rezecţiei tumorale şi rezultatele obţinute,
rezecţia incompletă prezentând doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenţia de elecţie în CE constă în excizia "în bloc" a tractusului esofagian, cu ≥ 10 cm de ţesut
sănătos în amonte şi aval de neoplazie. Concomitent se extirpă întreg ţesutul mediastinal posterior
care înconjoară esofagul. În funcţie de experienţa chirurgicală, se va practica limfadenectomia
lărgită prin extensia de la plexul celiac (inferior) până la vasele pulmonare (superior). În general,
pacienţii cu CE cervicale nu sunt consideraţi candidaţi pentru rezecţia locală [3,4].
Vârsta singură nu mai reprezintă o contraindicaţie a chirurgiei.
Controverse:
• tipul de intervenţie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
• extensia rezecţiei (axială, radială, limfatică);
• metodele de reconstrucţie;
• validitatea conceptului de esofagectomie „de salvare” [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieţuirea pe termen lung nu depăşeşte
25% dacă sunt invadaţi ganglionii regionali. La pacienţii la care rezecţia completă este
posibilă (25-30%), supravieţuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieţuirea generală la 5
ani la pacienţii cu CE operaţi variază între 5 şi 20% [10].
Chirurgia paliativă
• Laserterapia endoscopică pentru combaterea obstrucţiei şi/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesită dilataţie mecanică prealabilă, în şedinţe repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirină creşte energia
laser absorbită de tumoră, dar se asociază cu riscul de fotosensibilizare generalizată
(durează 4-6 săptămâni).
172
Cancerul esofagian
• Dilatarea esofagiană poate fi eficace în combaterea disfagiei la peste 90% din
pacienţi. Efectul său este însă temporar (durată medie ≤ 4 săptămâni).
• Protezarea endoesofagiană este necesară la circa 15% dintre pacienţii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uşor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rată de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durată a răspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaţii precoce şi tardive este de 10-20%.
Avantaje: creşte capacitatea de înghiţire a salivei, permite alimentaţia orală, reduce
riscul de aspiraţie prin fistulă esotraheală.
Dezavantaje: perforaţie, dislocare, necroză, simptome de reflux, sângerare, senzaţie de
corp străin, preţ de cost foarte crescut.
Contraindicaţii: localizare tumorală la mai puţin de 2 cm de sfincter, speranţă de viaţă <
6 săptămâni, pacient necooperant.
• Dieta constă în eliminarea alimentelor care blochează esofagul sau aderă la locul de
fixare a protezei.
• Stent-urile pot fi utilizate cu succes înainte sau după chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agravează iniţial disfagia [1,3,4].
• Sondele de gastrostomă sunt necesare pentru nutriţia enterală numai cu indicaţii
precise (a se vedea capitolul „Nutriţia la pacientul oncologic”) [11,12].
Radioterapia externă
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
• Radioterapia externă (RTE) poate fi utilizată în tumorile inoperabile cu extensie
inferioară, cu intenţie curativă la 5-10% din cazurile fără metastaze sau fistule
traheo-bronşice (DT ≥ 50-60 Gy, fracţionare convenţională).
• RTE cu intenţie curativă este recomandată şi în cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaţii medicale, sau cu o localizare anatomică care face dificil abordul
chirurgical.
Persistenţa sau recidiva tumorii primare după RTE se întâlnesc în 56-85% din cazuri.
Pacienţii care răspund la RTE pot fi propuşi pentru rezecţia chirurgicală.
Supravieţuirea pacienţilor trataţi cu RTE singură nu s-a modificat substanţial în ultimele
două decade: ratele de supravieţuire la 1, 2 şi 5 ani sunt de 33%, 8% şi respectiv, 7%, iar
supravieţuirea mediană este de circa 12 luni.
Radioterapia singură este considerată paliativă, şi se recomandă la pacienţii incapabili să
tolereze chimio-radioterapia concomitentă [1].
Studiile randomizate nu au demonstrat că RTE preoperatorie singură ar aduce un
beneficiu la pacienţii cu CE; aceasta nu determină o creştere semnificativă a procentelor
de rezecabilitate şi nici a supravieţuirii globale.
• Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomandă în afara studiilor clinice şi
nu-şi găseşte indicaţii în practica curentă actuală [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
RTE ca singură modalitate terapeutică postoperatorie nu a confirmat beneficii în CE.
• Este indicată, dacă rezecţia chirurgicală este incompletă, sau marginile de rezecţie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidivă (de la 35% la 10%) la pacienţii cu
ganglioni negativi după rezecţia curativă, fără efect aparent pe supravieţuire [10,14].
Brahiterapia
• Brahiterapia de paliaţie poate fi utilizată numai în anumite cazuri bine selecţionate ca
tratament simptomatic şi poate fi preconizată în completarea RTE sau ca alternativă
terapeutică la pacienţii prealabil trataţi cu RTE.
• Paliaţia este obţinută în 50-90% din cazuri.
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu există nici
o diferenţă în rezultatele pe termen lung între acestea şi adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativă
Chimioterapia (CHT) reprezintă frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociată cu chirurgia, RT sau protezarea esofagiană în scopul combaterii disfagiei.
Agenţii chimioterapici utilizaţi în monoterapie determină rate de răspuns (RR) de 15-25%
(răspunsuri parţiale, de scurtă durată – 2-5 luni), fără impact asupra supravieţuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani creşte RR (până la 45-80%), durata
răspunsului (7 luni), dar şi toxicitatea secundară, fără a ameliora însă supravieţuirea; rezultatele
rămân nesatisfăcătoare [12].
• Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), atât în boala localizată cât şi pentru paliaţia bolii metastatice.
În prezent, datele care să clarifice rolul CHT în formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatică, intensivă, rămâne o alternativă de preferat la vârstnici sau la
pacienţii cu stare generală alterată [21].
TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate în cancerul esofagian
PF
Cisplatin
75-100 mg/m²
5-Fluorouracil
1000 mg/m²/zi
I.V.
ziua 1
zilele1-4(5)
PFC
Cisplatin
75-100 mg/m²
I.V.
5-Fluorouracil
1000 mg/m²/zi
Paclitaxel
175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h)
ziua 1
zilele1-4(5)
ziua 1
RR 37.7%
IP
Irinotecan
65 mg/m²) I.V.
Cisplatin
30 mg/m²
I.V.
RR 57%
174
ziua 1
zilele 1,8,15,22
Cancerul esofagian
Esofagectomia este asociată cu morbiditate perioperatorie considerabilă, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limitează uneori opţiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvantă a fost evaluată în două studii care au inclus numai pacienţi cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferenţe în termenii supravieţuirii.
• Chimioterapia postoperatorie nu este recomandată ca practică de rutină (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o creştere a rezecabilităţii, fără
creşterea mortalităţii şi morbidităţii operatorii; rata recidivelor la distanţă a fost
considerabil redusă cu CHT neoadjuvantă, dar recidiva locală a rămas nemodificată.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală
(şi 2 cicluri postoperator, dacă pacientul prezintă răspuns histologic sau boală
staţionară). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea în CHT preoperatorie [19].
Ratele de răspuns la polichimioterapia neoadjuvantă pot depăşi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacienţi pot obţine răspuns histologic complet; totuşi, supravieţuirea
nu este ameliorată în CE epidermoide comparativ cu chirurgia singură (studiu pe 440 de
pacienţi). În ciuda beneficiilor teoretice potenţiale, sunt necesare alte studii care să
demonstreze avantajul CHT preoperatorii în supravieţuirea pacienţilor cu CE rezecabil.
• În adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard în Marea
Britanie şi unele ţări de Europa, în timp ce în S.U.A. acesta este chirurgia singură sau
chimio-radioterapia definitivă (fără chirurgie).
• În cancerele epidermoide esofagiene în stadii potenţial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvantă singură nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fără comorbidităţi, cu
status bun de performanţă, stadiu avansat şi dorinţă de a fi tratat în manieră agresivă,
chimio- şi/sau radioterapia preoperatorie poate fi propusă după o discuţie cu pacientul.
Pacienţii vârstnici, sau medical compromişi, care sunt incapabili să tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi trataţi chirurgical [10].
• Chimio-radioterapia concomitentă este considerată actual standard de tratament
pentru pacienţii cu CE nerezecabil, sau o alternativă la chirurgie în CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfăcătoare după chirurgia imediată, datorate în mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenţia asupra tratamentelor asociate (chimioradioterapia) preoperator, mai ales în stadiile II-III de CE. Această modalitate rămâne
controversată, datorită atât dificultăţii de a dispune preoperator de o stadializare corectă,
cât şi rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fără chirurgie sunt comparabile cu cele
obţinute prin chirurgia singură [12].
Când se preconizează un tratament preoperator, este necesară o stadializare mai
agresivă, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesară montarea unei sonde de gastrostomă pentru nutriţie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obţinerea de răspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacienţi, ca şi o creştere a supravieţuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitentă a chimio-radioterapiei determină efecte secundare importante
cu impact profund asupra stării de nutriţie a pacientului.
CHT-RT concomitentă este o cauză majoră a sindromului anorexie-caşexie la pacienţii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriţionale este un principiu de
tratament în CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvantă
• Chimio-radioterapia adjuvantă rămâne în curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvantă a fost testată într-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacienţi) ce demonstrează ameliorarea supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii la
3 ani numai la pacienţii cu limfadenectomie extensivă (D2) şi CHT-RT. Totuşi, se
remarcă toxicitatea hematologică severă (grad 3/4 la 54% dintre pacienţi) şi toxicitatea
digestivă (grad 3/4 la 33% dintre pacienţi).
Recomandări NCCN 2006: „Pacienţii cu adenocarcinoamele joncţiunii eso-gastrice trataţi
chirurgical trebuie să primească CHT-RT postoperatorie dacă stadiul iniţial este IB sau
mai mare, mai ales dacă tumora invadează ganglionii limfatici regionali.” [22].
Chimio-radioterapia definitivă
Chimio-radioterapia definitivă trebuie utilizată la pacienţii cu contraindicaţii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), în cazul lipsei de experienţă a chirurgului toracic în practicarea
esofagectomiei sau al preferinţei pacientului/ medicului către un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evidenţiat o creştere a procentelor de răspuns cu o
supravieţuire mai lungă după asocierea CHT cu cisplatin şi 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieţuire la 5 ani de 27% vs. 0% după RT singură, supravieţuire
mediană 14.1 vs. 9.3 luni) [12].
TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitentă în CE
5-Fluorouracil
Cisplatin
1000 mg/m²
75mg/m²
I.V.
Radioterapie
2.0 Gy/zi 5 zile/săptămână
zilele 1-4,29-32,50-53,71-74
zilele 1,29,50,71
săptămânile 1-5 (DT 50 Gy)
Pacienţii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezintă un răspuns
local crescut şi scăderea frecvenţei recidivelor, însă cu preţul unei toxicităţi secundare
crescute (esofagită, neuropatii, leucopenii).
Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe în 44% din cazuri şi cu risc
vital în 20% din cazuri, faţă de 25%, şi respectiv 3%, la pacienţii trataţi cu RT singură.
Esofagita este universală şi face necesară susţinerea nutriţională, prin plasarea unei
sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenterală este dificilă datorită
administrărilor cvasicontinue de CHT în protocoalele de mai sus).
Din aceste motive, administrarea concomitentă a CHT-RT poate fi propusă numai
pacienţilor cu vârste tinere, cu status de performanţă bun, cu stare de nutriţie acceptabilă
şi care îşi asumă o toxicitate secundară întotdeauna severă [21].
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt în curs de studiu în cancerele esofagiene şi
gastrice: anticorpii monoclonali şi inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de creştere epidermal (EGFR, prezent în 70% dintre CE epidermoide) şi ai
factorului vascular endotelial de creştere (VEGF, prezent în 50% dintre CE) şi reglatorii
ciclului celular.
• Studiile actuale evaluează rolul TKI de EGFR cu administrare orală (gefitinib,
Iressa®; erlotinib, Tarceva®), şi respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF
(bevacizumab, Avastin®) în CE, ca o componentă a tratamentului preoperator.
• Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi ţintiţi
direct prin molecule mici (mai active când se asociază cu CHT sau/şi RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat în studiile clinice; un studiu actual
de fază II testează asocierea docetaxel săptămânal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienţii cu cancere eso-gastrice avansate.
• Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
reglează ciclul celular şi este supraexprimat în cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprimă nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizează rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitivă şi toleranţă bună la aceşti
pacienţi.
• Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea medicaţiei AINS ar putea reduce
incidenţa CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzimă indusă de
citokine, factori de creştere şi oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
în ţesuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care să investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienţii cu esofag Barett.
Terapia de susţinere
Prevalenţa tulburărilor nutriţionale, valoarea lor predictivă privind incidenţa şi
severitatea complicaţiilor în timpul tratamentului este bine stabilită la pacienţii cu CE.
Terapia de susţinere (paliativă) ocupă un loc important în tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesită paliaţie fiind disfagia şi durerea, cu împiedicarea
aportului alimentar. Incidenţa tulburărilor nutriţionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstrucţiei mecanice, anorexiei dar şi alterărilor metabolice (sindromul de
anorexie-caşexie). Terapia oncologică activă contribuie la deteriorarea statusului
nutriţional (radioterapia poate induce esofagită, ulterior fibroză şi strictură;
chimioterapia induce greţuri, vărsături, anorexie; intervenţiile chirurgicale interferează
cu anatomia normală, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriţional).
Un număr redus de studii au abordat tratamentul nutriţional la pacientul cu cancer
esofagian. Deşi acestea raportează ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balanţă
azotată, albumină serică), nu au demonstrat ameliorarea supravieţuirii sau scăderea
mortalităţii asociate suplimentării nutriţionale.
Evaluarea nutriţională reprezintă primul pas în identificarea şi tratamentul tulburărilor
nutriţionale, şi include: anamneza nutriţională, examinarea fizică, curba ponderală, şi
parametrii biofizici. În majoritatea cazurilor, nutriţia enterală este preferată datorită
conservării integrităţii intestinale, scăderii riscului de complicaţii post-terapeutice şi a
preţului de cost.
177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obţine prin:
• Intervenţii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
• Radioterapie externă (DT 40-45 Gy), fie singură, fie în asociere cu chimioterapia,
(oferă paliaţia disfagiei la 80% dintre pacienţi, iar 50% o menţin până la deces).
• Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) – dacă pacienţii necesită
paliaţie rapidă.
• Brahiterapie endocavitară – dacă radioterapia externă nu este posibilă.
• Nutriţie parenterală – utilitate neclară la pacienţii trataţi chimio-radioterapic (nu se
recomandă ca tratament de rutină).
Decizia de a aplica nutriţia enterală sau parenterală la pacienţii cu boală avansată,
incurabilă necesită reconsiderarea atentă a scopului şi indicaţiei intervenţiei nutriţionale.
Terapia de susţinere nutriţională nu trebuie administrată la pacienţii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puţin paliativ) eficace; aceştia vor fi mai bine
trataţi cu analgezice şi îngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriţională precoce şi abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranţei la tratament a pacienţilor cu CE trataţi chimio-radioterapic [23].
Stadiul I
• Chirurgia radicală reprezintă tratamentul standard (supravieţuirea la 3 ani este de
75% în cazul unei rezecţii complete, dar nu depăşeşte 25% dacă sunt invadaţi
ganglionii regionali).
• Pacienţii care din motive medicale nu pot suferi intervenţia chirurgicală vor fi supuşi
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
• În cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutină.
• Chirurgia singură nu este alegerea optimă, dacă rezecţia completă a tumorii nu este
posibilă (30% dintre tumorile T3, şi 50% dintre tumorile T4). În aceste situaţii, se
recomandă RT postoperatorie pentru a creşte controlul local. Supravieţuirea pe
termen lung rareori depăşeşte 15% chiar în cazul rezecţiei complete.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
Stadiul IIB
• Se poate propune rezecţia chirurgicală iniţială, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare
la pacienţii cu afectare ganglionară.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
• Chimioterapia primară concomitentă cu radioterapia s-a dovedit benefică (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
• Rezecţii chirurgicale paliative pot fi luate în considerare pentru toate leziunile T3.
178
Cancerul esofagian
„Pacienţii cu boală local-avansată ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, şi în
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creşterea ratelor de rezecţie completă
tumorală, creşterea controlului local şi ameliorarea supravieţuirii (I,B). Totuşi, chimioradioterapia preoperatorie poate creşte mortalitatea postoperatorie. Pacienţii cu răspuns
tumoral iniţial la chimio-radioterapie ar putea să nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui trataţi numai prin chimio-radioterapie definitivă (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bună opţiune terapeutică (II,B). În prezent, nu este clar dacă RT creşte supravieţuirea
comparativ cu chimioterapia singură, şi care pacienţi nu ar beneficia de chirurgie” [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienţii cu CE vor prezenta metastaze şi
sunt candidaţi la terapia paliativă. Pacienţii cu boala metastatică prezintă o supravieţuire
medie de 6 luni.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
• Montarea unui stent esofagian
• Laserterapia endoluminală (distrucţie tumorală prin electrocoagulare).
• Radioterapia cu sau fără intubare intraluminală şi dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracţie,
zilele 1-5, săptămânile 1-3).
• Brahiterapia intraluminală.
• Chimioterapia – răspunsuri parţiale la pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
− Până în prezent, nu sunt disponibile date care să clarifice rolul chimioterapiei în formele
metastatice de cancer esofagian.
− Se administrează regimuri de CHT similare cu cele utilizate în carcinoamele gastrice, sau în
carcinoamele epidermoide de sferă ORL, dar cu răspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociată cu o prelungire a supravieţuirii.
• Terapia simptomatică (alternativă recomandabilă la vârstnici sau la pacienţii cu stare
generală alterată).
„Tratamentul în stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrată numai la
anumiţi pacienţi (III,B).
Protezarea (stent) esofagiană poate fi cost-eficientă pentru restaurarea nutriţiei orale
(III,B). Disfagia este rapid combătută după montarea stent-ului, dar o ameliorare pe
termen lung a disfagiei se poate obţine cu RT paliativă în doză unică de 12 Gy sau prin
brahiterapie intracavitară (II,B)” [20].
Boala recidivată
Recidivele esofagiene prezintă probleme dificile de paliaţie.
Opţiunile terapeutice în aceste situaţii se bazează pe tratamentele de susţinere şi cele
simptomatice.
Excepţional, pot fi utilizate RT sau CHT.
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
• prezenţa invaziei ganglionare (în special celiacă – M1a, depistată prin EUS)
• prezenţa metastazelor la distanţă [4]
Cancerul esofagian rămâne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieţuirea medie
nu depăşeşte 12 luni, iar la 5 ani mai sunt în viaţă mai puţin de 10% dintre pacienţi.
Atunci când tumora este diagnosticată în stadiile iniţiale şi când posibilitatea de rezecţie
completă este crescută, supravieţuirea la 5 ani creşte la 20-25% (experienţa ţărilor
orientale, Japonia şi China).
CE poate fi vindecat atunci când este diagnosticat în stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieţuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate după chirurgie se concretizează în supravieţuiri la 5 ani între
10-20%; radioterapia poate determina supravieţuiri la 5 ani de 20% [1].
URMĂRIRE
Nu există un standard de supraveghere la pacienţii cu CE avansat loco-regional. Se
practică examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliţii, testele hepatice la fiecare 4 luni în primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
şi apoi anual.
Radiografia toracică, examenul CT abdominal/ toracic şi endoscopia digestivă
superioară se vor solicita când aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.
„Nu există dovezi că urmărirea regulată după tratamentul iniţial influenţează
rezultatele. Vizitele de urmărire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de
nutriţie şi psiho-sociale ale pacientului” [20].
Bibliografie
1.
Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. În: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell’ esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.
181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezintă a doua cauză de deces prin cancer în lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa
şi mortalitatea CG (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate
regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an.
Incidenţa CG în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a
şaptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est
şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa CG este epidemică. În
Japonia, incidenţa CG este maximă (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima
cauză de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezintă aproximativ 930.000 de
cazuri noi şi determină mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociaţi cu risc crescut de CG sunt:
• nutriţionali:
−
−
−
−
consumul scăzut de grăsimi şi proteine;
consumul de carne sau peşte sărat;
consumul crescut de nitraţi;
dieta săracă în vitaminele A şi C.
• de mediu:
− preparare insuficientă a mâncării;
− lipsa refrigerării;
− dietă hidrică săracă;
− profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni;
− fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală cu apariţia CG
• sociali:
− condiţie socio-economică precară.
• iatrogeni:
− intervenţii chirurgicale anterioare pe stomac, în special pentru ulcer gastric.
! tipul intervenţiei nu influenţează riscul relativ.
• infecţioşi:
− Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32%
din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.
• genetici:
− anomalii ale genei p53, observate în > 60% din CG;
− alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate;
− amplificarea oncogenei c-met în CG avansat [2].
• leziuni premaligne:
−
−
−
−
182
gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier);
anemia pernicioasă;
indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia).
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: „Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopică / chirurgicală, iar histologia se va formula în acord cu clasificarea OMS.”
Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nediferenţiate, cu celule “în inel cu pecete”); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă 2-3% din toate tumorile gastrice, şi sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distală în 40% din cazuri, proximală în
35% din cazuri şi la nivelul corpului gastric în 25% din cazuri.
• Clasificarea histologică (Lauren):
− tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici în submucoasă);
− tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate în arii de gastrită
atrofică sau metaplazie intestinală);
− tipuri mixte.
• Clasificarea anatomică macroscopică:
− tipul cu diseminare superficială, focală (polipoidă, aspect fungic sau ulcerativ);
− tipul infiltrativ (linita plastică).
• Clasificarea Societăţii Japoneze de Endoscopie (JES):
− tip I (polipoid sau pseudotumoral);
− tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
− tip III (cancer asociat cu ulcer adevărat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• astenie;
• dureri minime (jenă, disconfort) epigastrice şi/sau abdominale;
• disfagie (CG cardial);
• pierdere ponderală, anorexie/saţietate precoce (linita plastică);
• eructaţii,vărsături (CG antral);
• hematemeză (10-15%), melenă/hemoragii oculte în materiile fecale;
• masă tumorală palpabilă în epigastru;
• adenopatie metastatică supraclaviculară stângă (semnul Virchow-Troisier) sau axilară
stângă (semnul Irish);
• noduli subcutanaţi periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
• hepatomegalie, icter, ascită (stadiu foarte avansat, incurabil);
• sindroame paraneoplazice:
−
−
−
−
−
−
−
achantosis nigricans (55%);
polimiozita, dermatomiozita;
eritem circinat, pemfigoid;
demenţa, ataxia cerebeloasă;
tromboza venoasă idiopatică;
sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
semnul Lesser-Trélat.
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaţii paraclinice:
• anemie hipocromă hiposideremică;
• anemie Biermer;
• markerii tumorali:
− antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut în 40-50% din cazuri (util în urmărirea
pacienţilor, nu însă şi în screening);
− alfa-fetoproteina (AFP) şi CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienţii cu CG.
• radiografia abdominală cu substanţă de contrast (BaSO4) nu facilitează biopsia (în
75% din cazuri), dar prezintă avantajul non-invazivităţii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
− pierderea mobilităţii peretelui gastric;
− defecte de umplere (imagini lacunare);
− alterări ale mucoasei cu imagine de ulceraţie şi/sau zonă extinsă de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastică).
• tomografia computerizată (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
− extensiei tumorii primare;
− implicării ganglionilor limfatici regionali;
− metastazelor la distanţă.
• ecografia endoscopică (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementară examenului CT, excelentă pentru evaluarea:
− extensiei în profunzime;
− statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
• scintigrafia osoasă se efectuează în scopul detectării metastazelor osoase, la pacienţi:
− simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
− asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
• gastrofibroscopia:
− prezenţa tumorii de diferite aspecte (vegetantă, ulcerată, linita plastică);
− tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramurală la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterări funcţionale (peristaltism anormal, scăderea distensibilităţii pereţilor
gastrici, tulburarea funcţiei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
• laparoscopia (asociată sau nu cu ecografia laparoscopică):
− detectează metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
− permite o stadializare cu o acurateţe mai mare (este complementară evaluării CT);
• laparotomia exploratorie determină extensia bolii cu mult mai mare exactitate decât
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat în CG nu ia în considerare:
• localizarea tumorală la nivelul stomacului;
• tipul histologic;
• tipul creşterii tumorale (linita plastică);
• rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CG
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi evidenţiată
To
fără evidenţierea tumorii primare
Tis
carcinom in situ (tumoră intraepitelială, fără invazia laminei propria)
T1
tumora invadează lamina propria sau submucoasa
T2
tumora invadează stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fără perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoperă aceste structuri, se
clasifică drept T2; dacă peritoneul visceral, ce acoperă ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificată drept T3.
T2a
tumora invadează muscularis propria
T2b
tumora invadează subseroasa
T3
T4
tumora invadează seroasa viscerală peritoneală
tumora invadează structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenală, rinichiul, ansele intestinului subţire,
retroperitoneul)**
** extensia intramurală la nivelul duodenului sau esofagului este clasificată după cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evidenţiaţi
No
N1
metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2
metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3
metastaze în mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situaţi de-a lungul marii şi micii curburi, arterei gastrice stângi, hepatice comune,
splenice, celiace, şi ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distanţă.
Mx
nu se evidenţiază metastaze la distanţă
Mo
M1
pNo – Examinarea histologică va include obişnuit 15 sau mai mulţi ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T1
T2a/b
Stadiul II
T1
T2
T3
Stadiul IIIA
T2a/b
T3
T4
Stadiul IIIB
T3
Stadiul IV
T4
T1-3
Orice T
No
No
N1
No
N2
N1
No
N2
N1
No
N2
N1-3
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani în CG local avansate este redusă la 5-15%, în ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostică şi terapeutică. Circa 20% dintre pacienţi se prezintă
cu boală rezecabilă. Riscul de recidivă loco-regională sau la distanţă este mai mare de
80%, chiar după gastrectomia curativă [3].
Cel mai important element cu importanţă prognostică rămâne diagnosticul precoce al
bolii. Este în continuare intens discutată importanţa limfadenectomiei regionale şi a
extensiei acesteia.
Factorii asociaţi cu prognostic nefavorabil sunt:
• vârsta avansată;
• localizarea proximală;
• pierderea ponderală >10%;
• aspectul de linnitus plastica;
• grad histologic scăzut (G3-4);
• invadarea a >4 ganglioni limfatici;
• tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorială a studiilor publicate relevă ca factori prognostici semnificativi:
• infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
• prezenţa metastazelor ganglionare [10].
Tratamentul chirurgical este unica soluţie cu intenţie curativă. Problema rămâne aceea
de a stabili care sunt pacienţii candidaţi la rezecţie. În ţările europene, circa 18% din
pacienţii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supuşi unei intervenţii paliative şi
numai 37% sunt susceptibili de intervenţie curativă.
Rezecţia chirurgicală rămâne tratamentul definitiv în stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieţuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totuşi, formele de CG care, deşi localizate, sunt
asociate cu extensie tumorală dincolo de submucoasă, prezintă supravieţuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenţie curativă
• Obiectivele tratamentului chirurgical în CG potenţial curabile sunt: confirmarea
rezecabilităţii, rezecţia extinsă, stadializarea patologică cât mai corectă, refacerea
continuităţii tubului digestiv şi a funcţiei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilităţilor de rezecţie
Laparoscopia s-a dovedit o excelentă modalitate pentru evaluarea extensiei şi a
rezecabilităţii bolii (înaintea efectuării laparotomiei), fiind complementară explorărilor
imagistice prin acurateţea diagnosticului însămânţărilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; în cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare şi costurile de diagnostic.
În plus, ecografia laparoscopică reuşeşte să identifice leziunile cu risc crescut de
recidivă (T3-4), care necesită tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezecţiei (aprecierea gradului de rezecţie)
• Rezecţia gastrică depinde de localizarea şi de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotală este preferată celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieţuire şi este grevată de o morbiditate ridicată.
Singurele excepţii în care poate fi aplicată gastrectomia totală sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o incidenţă crescută a penetrării
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumorală
difuză sau tumora de corp gastric cu extensie până la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenţia va include în aceste cazuri rezecţia esofagului inferior (se asociază frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal şi
omentectomia. În tumorile cu localizare mediană sau distală este suficientă o margine
de siguranţă de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizaţi cel puţin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabilă.
Limitele rezecţiei ganglionare în timpul gastrectomiei sunt încă un subiect de
controversă. De regulă, limfadenectomia include lanţurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastrică stângă, splenică şi hepatică (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corectă decât în cazul rezecţiei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale şi perigastrice).
• Limfadenectomia extinsă (D2 sau mai mult) a fost corelată cu o stadializare mai
precisă, o îmbunătăţire a controlului loco-regional şi o creştere a supravieţuirii (cu
excepţia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminări ganglionare distale sau linită
plastică). În cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematică poate anula
diseminarea ganglionară. Datele studiilor retrospective au arătat că disecţia D2 este
sigură şi nu prezintă o morbiditate excesiv de crescută (deşi două trialuri europene
mai recente indică o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii).
Totuşi, ţinând cont de valoarea sa terapeutică, disecţia D2 poate fi aplicată pe cazuri
selectate de pacienţi şi nu de rutină [12].
Rezecţia organelor adiacente
• Rezecţia organelor adiacente este indicată în cazul diverselor complicaţii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaţiile în cavitatea peritoneală sau penetrarea în organele
vecine. Splenectomia nu este indicată de rutină datorită ratei crescute a complicaţiilor
ulterioare, cu excepţia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieţuirea pacienţilor cu CG avansat este oricum redusă, beneficiul
oricărei operaţii efectuate, privit ca ameliorare simptomatică, trebuie să depăşească
morbiditatea şi mortalitatea perioperatorie.
• Indicaţiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia şi ocluzia.
• Tehnica operatorie constă în rezecţia gastrică paliativă sau by-pass-ul intestinal.
La anumiţi pacienţi selecţionaţi, rezecţia tumorii primare realizează o ameliorare
simptomatică mai evidentă, chiar în prezenţa bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate şi o mortalitate acceptabile. Indicaţiile de gastrectomie paliativă nu sunt
încă stabilite, depinzând de maniera de tratament a centrului spitalicesc în care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia adjuvantă
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scădea rata recidivelor locale dar nu ameliorează supravieţuirea ca
modalitate unică postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizată la pacienţii care
nu sunt candidaţi pentru chimioterapie.
Pacienţii cu tumori T3-T4 prezintă un risc crescut de recidivă locală după tratamentul
chirurgical radical (ablaţia tumorii macroscopice), chiar şi cei fără adenopatii prezente
(No) având o supravieţuire la 5 ani de doar 50%. Se pare că radioterapia externă
acţionează asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, şi sterilizează
marginile de rezecţie [2,12].
• Se poate administra o doză moderată de RT (40 Gy), eventual asociată cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin.
Radioterapia paliativă
La pacienţii cu recidivă locală / metastaze, se utilizează uneori doze moderate de RT
externă, mai degrabă în scopul paliaţiei simptomelor decât al ameliorării supravieţuirii.
• Recidiva gastrică locală/loco-regională sau adenopatiile metastatice survin în 40-65%
dintre pacienţi după o rezecţie gastrică cu intenţie curativă. RT singură nu a
demonstrat un efect de creştere a supravieţuirii, dar RT (DT 40 Gy, în 4 săptămâni)
în asociaţie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., în primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieţuirea la pacienţii cu boală localizată dar nerezecabilă.
• Această modalitate este limitată de posibilităţile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optimă necunoscută a câmpurilor de iradiere şi
diminuarea statusului de performanţă al acestor pacienţi.
• La pacienţii cu recidivă locală focală se poate încerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, în încercarea de a prelungi supravieţuirea, deşi în literatura
actuală nu există date care să susţină această indicaţie [16].
• În boala avansată, RT poate fi utilizată pentru paliaţia hemoragiei gastrice, durerilor
şi vomismentelor datorate obstrucţiei, metastazelor osoase sau cerebrale.
• Dozele administrate pentru paliaţia durerii sunt mai mici decât în terapia adjuvantă
(DTmax 40 Gy).
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani în tratamentul CG. Deşi ratele de
răspuns s-au ameliorat continuu, supravieţuirea pacienţilor cu boală avansată continuă
să fie redusă.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat în monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rată de răspuns (RR) obiectiv de 21%. Alţi agenţi chimioterapici
investigaţi au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii agenţi de tipul taxanilor au demonstrat răspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) până la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabină), camptotecin, oxaliplatin sunt în studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioară faţă de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioară cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au făcut
numeroase încercări de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Până
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieţuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
• Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" în CG, în
principal datorită efectelor secundare relativ reduse.
• Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizată în anii 1980;
RR obţinute sunt de maxim 42%, cu o supravieţuire mediană de 12,5 luni; este
asociată cu efecte secundare semnificativ mai mari decât monoterapia cu 5-FU, fără
beneficii suplimentare pentru supravieţuire şi durata răspunsului.
• Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplică principiul
modulării biochimice al 5-FU, determină RR de 40% (12% RC) şi supravieţuire
mediană de 7-12 luni. Nu prezintă avantaje faţă de monoterapia cu 5-FU.
• Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determină RR de 50-70% şi supravieţuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard în Canada şi unele ţări din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
• Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determină RR de 50% în boala
metastatică şi de 70% în boala localizată, cu supravieţuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puţin benefic la pacienţii cu carcinomatoză peritoneală şi alte M1; determină
toxicitate importantă, cu decese în 10% din cazuri.
• Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determină RR de 48% (12%
RC), supravieţuire mediană de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomandă la
pacienţii vârstnici, cu funcţie renală alterată.
• Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU şi leucovorin) determină RR de 82%
(33% RC) şi supravieţuire mediană de 16 luni; acest regim ameliorează rezultatele în
boala metastatică dar cu preţul unei toxicităţi severe la 25% din pacienţi ce necesită
spitalizare; procentajul de RC este obţinut şi prin asocierea RT.
• Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determină RR de 34% şi supravieţuire
mediană de 30 săptămâni, dar cu o toxicitate secundară semnificativă.
• Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determină RR de 43%,
cu preţul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt în curs, comparând de exemplu docetaxel şi
cisplatin cu PF, sau irinotecan şi cisplatin cu PF. Capecitabina şi oxaliplatin oferă
alternative la 5-FU şi cisplatin şi sunt încorporate în regimurile actuale de referinţă în
studiile clinice: ECF, ECX, EOF şi EOX [23].
Foarte recent, o meta-analiză a studiilor randomizate de fază II şi III care au evaluat
eficacitatea şi tolerabilitatea chimioterapiei la pacienţii cu cancer gastric (utilizând
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase şi Cancerlitt)
până în februarie 2005 ajunge la următoarea concluzie: „Cele mai bune rezultate de
supravieţuire sunt obţinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice conţinând
5-fluorouracil, o antraciclină şi cisplatin. 5-FU administrat în bolus determină o rată mai
crescută de decese datorate toxicităţii, spre deosebire de administrarea continuă în
regimul cu epirubicină, cisplatin şi 5-FU (ECF)” [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie în cancerul gastric
FAMTX
2
Metotrexat
1500 mg/m
2
5-Fluorouracil
1500 mg/m
2
Calciu folinat
15 mg/m x 4/zi
2
Doxorubicin
30 mg/m
I.V.
I.V. (perfuzie 30’), la 1h după MTX
P.O.
I.V.(perfuzie 30’)
ziua 1
ziua 1
zilele 2-3
ziua 1
PLF
2
Cisplatin
50 mg/m
2
Calciu folinat
500 mg/m
2
5-Fluorouracil
2600 mg/m
I.V. (perfuzie 30’) înainte de 5-FU
zilele 1,15
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
EFP (standard ESMO)
2
Epirubicin
50 mg/m
I.V.
2
Cisplatin
60 mg/m
2
5-Fluorouracil
200 mg/m
EAP
Etoposid
2
120 mg/m
2
100 mg/m
2
Adriamicin
20 mg/m
2
Cisplatin
40 mg/m
I.V.
I.V. (la pacienţii cu vârste > 60 ani)
I.V.
I.V.
Protocoale experimentale, de linia a II-a
CI
2
Cisplatin
80 mg/m
2
Irinotecan
75 mg/m
DCF
2
Cisplatin
75 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
2
I.V. (perfuzie 1h)
Docetaxel
75mg/m
2
5-Fluorouracil
750 mg/m
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 4-6
sau
zilele 1,7
zilele 2,8
ziua 1
zilele 1,15
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
Chimioterapia preoperatorie (însoţită sau nu de administrarea intraperitoneală de
citostatice) este în prezent studiată într-un număr de centre din SUA, aplicarea sa în
clinică necesitând însă trialuri de fază III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
ameliorează procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, până la 72-77%, în
diverse studii, fără o creştere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacienţi) este primul ce identifică un avantaj de
supravieţuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat în Anglia şi unele ţări din
Europa, ar trebui considerat o opţiune terapeutică preoperatorie la pacienţii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scăderea volumului tumoral,
substadializarea, creşterea susceptibilităţii de rezecţie curativă, a supravieţuirii generale
şi a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvantă singură nu a fost acceptată ca standard terapeutic, deoarece nu
şi-a demonstrat eficacitatea în studiile mari randomizate de fază III, deşi meta-analizele
sugerează tendinţe spre obţinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstrează că acest beneficiu se aplică numai în studiile întreprinse în Asia şi Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale şi a terapiilor biologice ţintite în
adjuvanţa CG rămân a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienţii cu CG în stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezintă un risc foarte crescut de
recidivă după chirurgia potenţial curativă (rezecţia tuturor tumorilor macroscopice).
• Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienţii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obţinere a unei paliaţii pe
termen lung şi poate converti cancerele nerezecabile în rezecabile.
• Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în CG avansate este considerată un
standard în SUA, dar nu este acceptat pretutindeni în Europa datorită toxicităţii
iradierii abdominale şi a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaţii recente tind să acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai în cazurile cu risc crescut de recidivă, unde aceasta poate ameliora
atât supravieţuirea generală cât şi supravieţuirea fără recidivă.
Un studiu de referinţă (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieţuire generală (50% vs. 41%) şi supravieţuire fără boală (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvantă comparativ cu chirurgia singură [21].
TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerul gastric
Asociere secvenţială:
2
5-Fluorouracil
425 mg/m
I.V.
2
I.V.
Acid folinic
20 mg/m
Se administrează 1 ciclu înaintea RT şi 2 cicluri după RT.
Asociere concomitentă:
2
5-Fluorouracil
400 mg/m
2
Acid folinic
20 mg/m
Radioterapie
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-4 şi 33-35
zilele 1-4 şi 33-35
180 cGy, 5 zile/săptămână, 5 săptămâni (DT 45 Gy)
Chimioterapia paliativă poate determina paliaţia satisfăcătoare a simptomelor în CG
avansat (beneficiu clinic) şi, uneori, remisiuni durabile.
În ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obţinut totuşi o ameliorare a
supravieţuirii, faţă de tratamentul simptomatic (supravieţuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, în timp ce aproape toţi pacienţii care primesc numai tratament simptomatic
decedează în cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutăţii corporale şi supravieţuirii fără durere), şi
chiar prelungirea supravieţuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienţii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat – V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneală
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazează pe apariţia, obişnuită în cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale şi hepatice, părând capabilă să trateze micrometastazele
cu această localizare. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că laparotomia creşte
riscul de extensie abdominală şi implantare la nivelul cavităţii peritoneale.
• Tratamentul se poate efectua cu mitomicină C, 5-FU şi analogii săi, cisplatin.
Citostaticele se introduc în timpul laparoscopiei exploratorii după rezecţia tumorii
primare şi se lasă în cavitatea peritoneală 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fără toxicitate sistemică. Diverse studii arată rezultate contradictorii, în ceea
ce priveşte ratele de răspuns şi durata supravieţuirii.
• O modalitate deosebită o constituie perfuzia peritoneală hipertermică continuă, care
se dovedeşte eficientă numai în tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaţii sunt prezenţa carcinomatozei peritoneale după rezecţia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidivă cu aceeaşi localizare.
Procentele de supravieţuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienţii netrataţi,
dar fără diferenţe semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
În funcţie de prezentarea bolii, se disting trei modalităţi de abord terapeutic:
• boala localizată – chirurgia este opţiunea principală, cu posibilitatea discutabilă de a
utiliza radioterapia şi/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
• boala local avansată nerezecabilă – radio- şi/sau chimioterapia pot ameliora
supravieţuirea numai la un număr redus de cazuri;
• boala diseminată – terapia este de obicei exclusiv paliativă şi simptomatică [2].
Stadiul 0
• Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii trataţi cu gastrectomie şi limfadenectomie,
raportată în Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent în stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat şi de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
• rezecţie gastrică subtotală (sau totală în cazuri selecţionate) şi limfadenectomie
regională;
• chimio-radioterapie postoperatorie – recomandată la pacienţii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) şi cu invazia musculară (T2, No);
• chimioterapie neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Stadiul II
• intervenţie chirurgicală parţială sau extinsă (în funcţie de localizarea tumorii
primare, aşa cum a fost descrisă anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, şi
unele studii semnalează o morbiditate secundară crescută;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
192
Cancerul gastric
„Judecată prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- şi postoperatorie
cu regimul ECF creşte rata de rezecţie R0, supravieţuirea fără progresie şi
supravieţuirea generală la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerată o alternativă la CHT-RT postoperatorie, la pacienţii cu
adenocarcinoame gastrice şi ale joncţiunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvantă conferă un beneficiu minim de supravieţuire (III,C), deşi acesta nu a
fost demonstrat în studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabilă, selecţia atentă a pacienţilor pentru acest tratament este obligatorie” [27].
Stadiul III
• chirurgia radicală – rezecţia curativă este rezervată pacienţilor fără extensie
ganglionară regională la momentul explorării chirurgicale;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Toţi pacienţii cu tumori rezecabile vor fi operaţi, 15% din aceştia putând fi vindecaţi
chirurgical, în special dacă extensia limfatică este minimă (< 7 ganglioni regionali).
Supravieţuirea generală în condiţiile aplicării tratamentelor actuale uni- şi multimodale
este însă scăzută.
Terapia cazurilor cu rezecţie incompletă/inoperabili rămâne paliativă.
Toţi pacienţii din stadiul III de boală vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
• chirurgia radicală trebuie practicată ori de câte ori este posibil, urmată de CHT-RT;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică.
Toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu boală metastatică vor fi consideraţi candidaţi
potenţiali pentru participarea la studii clinice.
„Pacienţii cu CG stadiul IV pot fi luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă.
Sunt utilizate în general asocieri cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fără antracicline
(ECF, ECF), iar la pacienţii vârstnici cu perturbări ale funcţie renale se poate administra
asocierea PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil.
Asocierea ECF: epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil 200 mg/m2/zi
perfuzie continuă 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A).
Pot fi luate în considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan,
docetaxel şi fluoropirimidine orale (capecitabină, UFT)” [24].
Boala recidivată
• chimioterapia paliativă (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie);
• terapia laser endoscopică / electrocauterizarea (posibil utile în leziunile obstructive);
• radioterapia paliativă (combaterea hemoragiei, durerii şi obstrucţiei) [22,24].
Pacienţii selecţionaţi vor intra în trialuri clinice de fază I şi II cu noi agenţi citostatici.
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale în cancerul gastric rămân nesatisfăcătoare.
• Supravieţuirea la 5 ani în absenţa invaziei seroasei gastrice variază între 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% în prezenţa acesteia. Prezenţa metastazelor ganglionare
reduce supravieţuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
• În ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienţilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieţuire mediană de numai 7-10 luni în
majoritatea studiilor clinice. Deşi beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumiţi pacienţi, principiile tratamentului paliativ trebuie avute în vedere la
majoritatea acestora. În faţa acestor cazuri trebuie mereu reamintită definiţia OMS a
îngrijirii paliative: „totalitatea intervenţiilor care asigură calitatea vieţii pacientului şi
familiei sale în faţa problemelor asociate bolii ce ameninţă viaţa”.
• Este posibilă o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT şi RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii în formele rezecabile şi a noilor citostatice.
URMĂRIRE
Deşi nu există actual standarde de supraveghere a pacienţilor cu CG după tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei şi examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani şi ulterior anual, pare rezonabilă. Vor fi solicitate examene
paraclinice şi imagistice numai când sunt sugerate de prezenţa unor simptome clinice.
Deficitul de vitamină B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienţilor cu gastrectomie
totală şi la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotală, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamină B12 se face cu doze de 1000 µg intramuscular lunar [18].
Urmărirea pacienţilor după rezecţia gastrică completă presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA şi radiografia toracică.
„Nu există nici o dovadă că urmărirea intensivă, regulată după terapia iniţială
ameliorează rezultatele. În majoritatea cazurilor se recomandă efectuarea vizitelor în
funcţie de simptome (grad de recomandare D). În caz de apariţie a simptomelor de
recidivă se va recomanda un examen fizic şi teste sangvine. Investigaţiile radiologice
trebuie luate în considerare la pacienţii candidaţi pentru chimioterapie paliativă” [25].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. În: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medicală. Iaşi: Editura Polirom, 2000:251-260.
Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell’ aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed.
194
Cancerul gastric
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
Miron L. Cancerul gastric. În: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
Miron L. Cancerul gastric. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică.
Iaşi: Editura Kalos, 2005:182-217.
Saif MW. Gastric cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725730.
Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. În: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. În: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.
195
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerele intestinului subţire
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile intestinului subţire reprezintă 1-2% din toate neoplaziile gastro-intestinale.
Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt:
• sindromul Peutz-Jeghers (transformare malignă 2-3%);
• sindromul Gardner;
• boala Crohn;
• neurofibromatoza [1].
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentată de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) şi sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) şi ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezintă majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subţire,
mai ales duodenale (35%) – supraampular/periampular/subampular – şi jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subţire sunt privite ca o entitate separată (prezentată
în capitolul “Tumori endocrine”) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
• masă abdominală palpabilă;
• semne de ocluzie intestinală;
• durere abdominală persistentă;
• hemoragii oculte în materiile fecale / hemoragie digestivă de origine neclară [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, în absenţa semnelor radiologice de ocluzie
intestinală, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subţire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rămas nemodificat în ediţia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].
TABEL 6-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subţire
T (tumora primară)
Tx
tumora primitivă nu este definită
To
Tis
carcinom in situ
T1
tumora invadează lamina proprie sau submucoasa
T2
tumora invadează musculara proprie
T3
tumora depăşeşte musculara proprie, sau invadează submucoasa, sau trece în ţesutul
perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie ≤2 cm)
T4
tumora perforează peritoneul visceral, invadează direct alte organe sau ţesuturi
(inclusiv ansele intestinului subţire), mezenterul, retroperitoneul (>2 cm), peretele
abdominal (pe cale seroasă) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului
196
Nx
ganglionii limfatici regionali nu sunt definiţi
No
absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1
metastaze la nivelul ganglionilor regionali
Mo
M1
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic după limfadenectomia regională trebuie să cuprindă ≥10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV
Tis
T1
T2-4
orice T
orice T
No
No
No
N1
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subţire sunt diagnosticate în faze avansate de boală,
datorită simptomatologiei nespecifice. În general, prognosticul nu este favorabil: după
extirparea chirurgicală completă, supravieţuirea globală la 5 ani este de 25%.
• Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieţuire în
adenocarcinoamele intestinului subţire; alţi factori prognostici adverşi sunt vârsta
(mai mare de 75 ani) şi localizarea duodenală. Supravieţuirea generală la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% şi 4% pentru stadiile I, II, III, şi respectiv IV) [5].
• În limfoamele intestinului subţire, tratamentul multimodal asigură o supravieţuire
globală la 5 ani de 50%.
• În general, leiomiosarcomul prezintă un prognostic mai favorabil decât
adenocarcinomul, după chirurgia cu intenţie curativă supravieţuirea la 5 ani fiind de
50-75%. În cazul rezecţiilor paliative, supravieţuirea la 5 ani este de 25%.
• Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă. Acestea
rămân localizate la nivelul intestinului subţire, speranţa de viaţă fiind asemănătoare
cu cea a populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor
complet rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienţii cu tumori nerezecabile şi circa 30% din pacienţii cu diseminări hepatice
sunt în viaţă la 5 ani. Odată cu apariţia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieţuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUŢIE
Adenocarcinoamele intestinului subţire metastazează în ganglionii regionali şi ulterior
în ficat, plămân şi os. Sarcoamele diseminează hematogen la nivel pulmonar, hepatic şi,
mai rar, în ganglionii limfatici regionali.
Complicaţiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaţia, perforaţia intestinală şi
hemoragia. Sindromul carcinoid comportă apariţia unor episoade paroxistice de: astm
bronşic, fenomene vasomotorii şi tulburări acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
Prima opţiune terapeutică este rezecţia chirurgicală, când aceasta este posibilă.
Chimioterapia (CHT) se administrează fără rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizată în general.
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie şi presupune rezecţia segmentară cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal şi distal), cu ablaţia ganglionilor regionali şi a
mezenterului adiacent.
• În neoplaziile duodenale, se practică duodeno-cefalopancreatectomia.
• În localizarea ampulară se practică o intervenţie care să conserve pilorul, pentru a
menţine activitatea funcţională a stomacului.
• Rolul chirurgiei „de citoreducţie tumorală” (debulking) în formele local avansate de
cancere intestinale rămâne controversat.
• În prezenţa metastazelor hepatice, după rezecţia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, luând în consideraţie posibilitatea ameliorării simptomelor (scop
paliativ) şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Ca şi în alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezintă modalitatea principală de
tratament şi ratele de vindecare sunt proporţionale cu posibilitatea de rezecţie completă.
Supravieţuirea generală la 5 ani în tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu leiomiosarcom (cea mai frecventă formă de
sarcom primar a intestinului subţire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Radioterapia (RT) are indicaţii clare (limitate) doar în limfoamele intestinului subţire.
• Experienţa utilizării chimioterapiei în adenocarcinoamele intestinului subţire este
redusă, motiv pentru care se preferă aplicarea principiilor valabile în tratamentul
cancerelor de colon. În general, rezultatele sunt însă dezamăgitoare.
− Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) şi mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, deşi modest, de activitate.
− Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanţială a rezultatelor.
• Chimioterapia adjuvantă nu se poate recomanda în adenocarcinoamele intestinului
subţire pe baza datelor obiective actuale.
• Chimioterapia adjuvantă este indicată în cazul limfoamelor intestinale cu următorii
factori de risc nefavorabili prezenţi:
− histologia de limfom de înaltă agresivitate (cu celule mari);
− masă abdominală de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
− stadiul avansat în clasificarea Ann Arbor.
Se utilizează asociaţiile chimioterapice utilizate în limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul „Limfoame maligne non-hodgkiniene”), cu supravieţuiri la 5 ani între 40-50%.
• Nici în cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu întruneşte suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandată de rutină.
198
• Chimioterapia se recomandă în cazul tumorilor carcinoide în fază avansată,
nerezecabile, în prezenţa a cel puţin 4 elemente:
−
−
−
−
afectare hepatică funcţională prin progresia bolii;
tumora cu creştere rapidă;
prezenţa de semne prognostice nefavorabile;
excreţiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaţia citostatică cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, ± antraciclină.
Eficacitatea terapiei cu IFN-α recombinat este redusă (RR < 20%), dar este în măsură să
controleze satisfăcător (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree şi flush cutanat) şi să
reducă chiar şi secreţia urinară de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTICĂ
Opţiunile standard de tratament în neoplaziile intestinului subţire variază în funcţie de
stadiu şi de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
• Opţiunea standard este rezecţia chirurgicală radicală.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se optează pentru:
• by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
• radioterapie (RT) paliativă;
• tehnicile de radio-chimioterapie concomitentă (CHT cu rol de radiosensibilizare) – în
curs de evaluare;
• testarea de noi citostatice (ex. derivaţii de camptotecin) în studii de fază I şi II – în
boala metastatică.
Leiomiosarcoame
• Opţiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile în adenocarcinoame.
În faţa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea în vedere şi posibilitatea
diagnosticului de tumoră gastro-intestinală stromală (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
• rezecţia chirurgicală singură cu prelevarea a minimum 12 ganglioni şi examen
histologic extemporaneu;
• dacă ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opţional;
• în cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecţie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomandă:
• polichimioterapie;
• RT – ar putea reduce riscul recidivelor în patul tumoral.
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radicală:
• rezecţie intestinală segmentară, cu excizia în bloc a oricărei structuri aderente, dar
fără excizia extensivă a mezenterului (deoarece nu se cunoaşte riscul de metastazare
ganglionară)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea în vedere următoarele opţiuni terapeutice:
• by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
• rezecţie paliativă;
• RT paliativă;
• CHT paliativă;
• imatinib mesilat – în TGIS metastatice (a se vedea capitolul „Tumori gastrointestinale stromale”).
Boala recidivată
În boala recidivată local se poate recomanda:
• chirurgia;
• RT paliativă;
• CHT paliativă:
− în adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subţire recidivate nu există o chimioterapie
considerată eficace.
− în limfoamele recidivate, chimioterapia rămâne tratamentul principal.
• includerea în studii clinice care să evalueze noi modalităţi terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].
Bibliografie
1.
Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-48.
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ apparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.
200
Tumorile gastro-intestinale stromale
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori
mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentând circa 5%
din toate sarcoamele de părţi moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. Înainte
de apariţia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului
digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorită similitudinii
histologice cu muşchiul neted) şi, ocazional, ca tumori neurogene [1].
Iniţial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat în 1983 de către Mazur şi
Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau
trăsături imunohistochimice de celule Schwann şi nici caracteristici ultrastructurale
specifice muşchiului neted [2].
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscută. Incidenţa este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalenţă de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentării, majoritatea pacienţilor cu TGIS sunt în decada a cincea sau a
şasea de viaţă, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienţii cu vârste mai mici de
40 ani (vârsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrată nici o relaţie de: rasă, etnie, ocupaţie sau distribuţie geografică, dar
există o discretă predominenţă masculină [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderată sau bogată, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid şi variate forme mixte:
• forma fusiformă (70-80%):
− celule alungite cu nucleu aplatizat şi citoplasmă bazofilă sau eozinofilă;
− pot simula tumori de muşchi neted sau tumori de teacă neurală;
− pot prezenta vascularizaţie bogată, hemoragii, hialinizare sau degenerescenţă mixoidă.
• forma epitelioidă (20-30%):
− celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezintă o evoluţie mai benignă spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvoltă din tunica externă musculară şi din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvoltă de-a lungul peretelui intestinal, protuzând în
cavitatea abdominală). În tumorile mici, mucoasa suprajacentă este frecvent intactă, dar
ulcerarea poate apare în cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimată. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu „risc crescut” la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecinătate poate fi semnalată în 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente şi pot fi observate în 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele în ganglionii limfatici, pulmonare şi
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienţilor dezvoltă recidive după rezecţia chirurgicală completă. Sediile
cele mai frecvente de recidivă sunt ficatul şi peritoneul [5].
201
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie moleculară
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea în celulele
interstiţiale Cajal (CIC), care acţionează ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprimă în mod normal c-Kit (CD117) – receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de creştere al celulei stem (SCF).
• Aproximativ 95% din TGIS prezintă coloraţie pozitivă pentru c-Kit (CD117), care
reprezintă cea mai bine definită caracteristică imunoreactivă a TGIS şi le diferenţiază
de tumorile cu origine reală în muşchiul neted (ex. leiomioame şi leiomiosarcoame)
şi de cele derivate din creasta neurală (ex. schwanoame şi neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoproteină membranară care serveşte ca receptor pentru SCF şi prezintă activitate
tirozinkinazică, corelată cu expresia receptorului de creştere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor şi ligandul FLT3. Funcţia c-Kit este critică pentru funcţionarea CIC şi a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor şi celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creşterii tumorale şi prevenirea morţii celulare în multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraţia poate fi pozitivă şi pentru alţi markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specifică
musculară (50%), actina muşchiului neted (35%), proteina neurală S-100 (10%) şi desmina (5%).
• Totuşi, şi alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele şi
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincţia dintre TGIS şi acestea
poate fi efectuată pe criterii histologice [7].
• TGIS sunt caracterizate şi prin mutaţii la nivelul genei c-Kit, localizată pe braţul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codifică un receptor tirozinkinazic implicat în
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezintă un rol în dezvoltarea hematopoiezei normale, ca şi în migrarea celulelor
stem, fiind exprimată pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare şi CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni în orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent în stomac (> 70%) şi
intestinul subţire (20-30%), dar pot apare şi la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) şi
în localizări variate (5%) precum: vezica biliară, pancreas, mezenter, epiplon şi
retroperitoneu. Manifestările clinice sunt foarte variabile, depinzând de localizare şi de
dimensiunea tumorii.
• Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obişnuit asimptomatice, datorită originii
submucoase şi tendinţei de creştere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, în cursul
unei explorări imagistice, endoscopice sau al unei intervenţii chirurgicale.
• Dimensiunile tumorilor sunt în general situate între 2 şi 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestivă acută
(ulceraţii mucoase sau ruptură tumorală [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaţia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominală; o masă abdominală palpabilă se
poate întâlni la unii pacienţi. Localizarea submucoasă poate determina obstrucţie sau
perforaţie, în special în localizările esofagiene sau de intestin subţire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin în duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febră şi icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de masă precum: disuria, flux urinar întrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
202
Investigaţii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominală, examenul computer tomografic (CT), imagistica în rezonanţă
magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
• Examenul CT este de elecţie în evaluarea TGIS, fiind accesibil şi cu acurateţe
crescută (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaţii utile pentru
diferenţierea TGIS de limfoame şi tumorile epiteliale gastrointestinale, şi pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietală. Odată cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important în
evaluarea răspunsului la tratament şi a recidivelor în TGIS [8,11].
Diagnostic diferenţial
Deoarece TGIS prezintă un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenţial
include un număr de tumori mezenchimale, neurale şi neuroendocrine ce pot apărea în
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoză, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide şi insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
• Fibromatoza şi leiomiosarcomul sunt entităţile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent în tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec®) a deschis o nouă
prioritate în a efectua acest diagnostic cu acurateţe [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezintă un potenţial malign incert. Aprecierea riscului de recidivă
este importantă, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmează o evoluţie caracteristică, care include recidiva la
nivelul rezecţiei, diseminarea intra-abdominală sau seroasă şi dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menţionează că şi în TGIS cu risc scăzut, recidivele se pot întâlni chiar şi
după 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experţilor nu consideră TGIS ca entităţi cu
adevărat benigne [11,12].
• Vârsta, indexul mitotic şi mărimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independenţi.
− Supravieţuirea la 5 ani este de 20% în tumorile cu diametru > 10 cm şi de aproximativ 60%
în cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
− Tumorile cu activitate mitotică crescută (> 50 de mitoze pe câmpul microscopic de înaltă
rezoluţie) sunt considerate agresive, cu potenţial crescut de malignitate.
• Pacienţii cu ruptura tumorii în cavitatea abdominală înainte sau în timpul chirurgiei
prezintă un risc foarte crescut de recidivă [12].
• Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizată în practica diagnostică curentă.
• O altă trăsătură prognostică este localizarea tumorală.
− Mai multe studii au demonstrat că tumorile cu localizare primară gastrică prezintă un
prognostic mai bun decât cele localizate la nivelul intestinului subţire sau rectului.
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidivă în TGIS rezecabile [12]
Categoria de risc
Risc foarte redus
Risc scăzut
Risc intermediar
Risc crescut
orice dimensiune
Mărime T
< 2 cm
2-5 cm
< 5 cm
5-10 cm
> 5 cm
> 10 cm
> 10/50 CRI
Indice mitotic
< 5/50 CRI
< 5/50 CRI
6-10/50 CRI
< 10/50 CRI
> 5/50 CRI
orice rată mitotică
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
TABEL 6-9. Factorii prognostici pentru TGIS localizate [12,23]
Prognostic
Tipul histologic
Mitoze CRI
Tipul mutaţiei Kit
Mărimea tumorii
Sex
Favorabil
fusiform
<3
missens exon 11
<5 cm
feminin
Intermediar
epiteloid
3-15
deleţii, inserţii exon 11
5-10 cm
–
Nefavorabil
mixt
>15
mutaţii exon 9 sau 13
>10 cm
masculin
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
În general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile şi
metastatice prezintă un prognostic nefavorabil, cu o supravieţuire mediană de 12 luni şi
un răspuns slab la chimioterapia uzuală a sarcoamele de părţi moi [13].
• Chirurgia reprezintă principala terapie la pacienţii cu TGIS primare, localizate, al
cărei scop principal este rezecţia tumorală totală.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologică preoperatorie nu este necesară (risc
crescut de ruptură, hemoragie sau diseminare).
Din aceleaşi motive, tumora trebuie înlăturată chirurgical în bloc (margini de rezecţie în
ţesut sănătos). Limfadenectomia extinsă nu este necesară de rutină, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
• Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienţii cu tumori cu risc scăzut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabilă (80-90% din cazuri), chiar după
rezecţia completă, în cazul tumorilor de risc crescut; supravieţuirea la 5 ani în aceste
cazuri este de 54%.
Datorită evoluţiei imprevizibile postoperatorii este necesară urmărirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigură un beneficiu de
supravieţuire.
Deşi majoritatea recidivelor survin în primii 2 ani de la rezecţie, în tumorile cu index
mitotic scăzut metastazarea poate surveni şi după 10 ani. Recidiva este mai frecventă la
nivel local şi peritoneal, şi este frecvent asociată cu metastaze hepatice (şi uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de părţi moi, care metastazează
la nivel pulmonar).
• Pacienţii cu recidive prezintă prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterială sau iradiere este ineficace [14].
204
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterială hepatică
• Embolizarea arterială hepatică sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezintă o formă
atractivă de paliaţie la pacienţii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterială este eficace, deoarece tumora este hipervascularizată. Nu este clar dacă
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorării concentraţiei locale a citostaticului sau
întreruperii vascularizaţiei tumorale [10].
• Eficacitatea radioterapiei (RT) în TGIS nu a fost probată.
Deşi RT este esenţială în terapia locală a sarcoamelor de părţi moi ale extremităţilor, în
TGIS rolul acesteia este minim datorită potenţialului toxic pentru ţesuturile
înconjurătoare şi necesităţii iradierii pe câmpuri mari.
RT poate fi utilizată ocazional pentru paliaţia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienţii cu boală recidivată local sau diseminată, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare şi ale RT determină rezultate uniform nefavorabile [3,6].
• Chimioterapia (CHT) convenţională prezintă o utilitate minimă în tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua răspunsul TGIS la CHT convenţională. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de răspuns reduse (0-15%) la o varietate de agenţi citostatici
clasici activi în sarcoamele de părţi moi (ex. doxorubicin, ifosfamidă).
Tradiţional, standardul de îngrijire după rezecţia completă a tumorii primare este
observaţia simplă, fără tratament adjuvant: aceasta reflectă în fapt ineficacitatea CHT
convenţionale. Cu această strategie, în TGIS localizate, supravieţuirea la 1 şi 3 ani a fost
de 90% şi, respectiv de 58% [14].
• O strategie terapeutică incluzând citoreducţia peritoneală şi CHT intraperitoneală cu
cisplatin şi doxorubicin a fost preconizată de unii clinicieni.
• Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneală
cu mitoxantron după citoreducţia chirurgicală este sigură şi fezabilă. Toxicitatea a
fost redusă şi timpul de supravieţuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astăzi, CHT
intraperitoneală este rezervată pacienţilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinază a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
• Imatinib mesilat (STI571, Glivec®) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluzând
BCR/ABL, c-Kit şi receptorului factorului de creştere plachetar (PDGF-R). Inhibiţia
BCR/ABL explică activitatea spectaculoasă a imatinib în leucemia mieloidă cronică
(LMC), în timp ce inhibiţia c-Kit explică activitatea în TGIS [15].
Experienţa privind utilizarea imatinib este foarte recentă. Imatinib a fost aprobat în mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, şi în februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
În prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile şi metastatice de TGIS.
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optimă de imatinib nu este standardizată dar, uzual, doza de atac variază între 400
şi 1000 mg/zi. Este bine cunoscut că doza optimă variază de la pacient la pacient şi până
ce vor fi disponibile alte date se începe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienţii în
progresie, doza se poate creşte la 600-800 mg. Nu este clar dacă dozele mai mari oferă o
eficacitate superioară.
Durata optimă a tratamentului nu a fost încă stabilită, dar se recomandă continuarea
administrării până la progresia bolii.
Ratele de răspuns (RR) variază între 51-75% şi rata generală de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacienţi obţin un răspuns parţial şi alţi 15-20% aspect de
boală stabilă. Durata mediană a răspunsului este de 12-15 săptămâni. Unele TGIS
reacţionează lent şi obţinerea unui răspuns parţial poate dura şi 1 an. Numai 5% din
pacienţii cu TGIS obţin un răspuns complet [13].
Sunt în curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace în boala minimă reziduală,
dar nu şi în boala local avansată [16,17].
În TGIS metastatic, rezecţia chirurgicală completă urmată de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare faţă de tratamentul cu imatinib de primă linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienţilor) sunt:
• astenie moderată;
• dureri abdominale;
• rash;
• diaree;
• edem periorbitar;
• crampe musculare intermitente;
• hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la câţiva pacienţi) sunt
asociate cu sinteza masivă de factor de necroză tumoral (TNFα) indusă de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenţei la imatinib reprezintă principalul obstacol al
tratamentului. Rezistenţa primară este definită ca progresia (în general multifocală) în
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezintă mutaţii în exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaţii la nivelul PDGFRα. Rezistenţa secundară este definită
ca progresia care survine după 6 luni de tratament cu imatinib şi cunoaşte două tipuri:
parţială şi multifocală.
Aproximativ 12-14% dintre pacienţi manifestă rezistenţă primară la imatinib, peste 40%
dezvoltă rezistenţă secundară în decurs de circa 2 ani, iar o proporţie redusă de pacienţi
nu tolerează terapia iniţială cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugerează următoarele 4 mecanisme de rezistenţă la imatinib, după
modelul LMC:
−
−
−
−
achiziţia unor mutaţii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
amplificarea genomică a c-Kit;
supraexpresia kinazei;
activarea unei căi alternative (necunoscută încă) cu pierderea supraexpresiei c-Kit şi
rezistenţă funcţională în tumorile iniţial sensibile la imatinib [21].
La pacienţii cu TGIS multifocale în progresie după imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenţei moleculare.
206
• Inhibitorul kinazic cu ţintă multiplă sunitinib (SU11248, Sutent®) este actual testat în
studii de fază III, fiind activ într-o varietate de TGIS cu mutaţii dobândite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de fază II privind utilizarea sunitinib la pacienţii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parţială la 8% din pacienţi şi aspecte de boală staţionară
pe o perioadă > 6 luni la 37% din pacienţi.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativă şi tolerabilitate acceptabilă la pacienţii
cu TGIS rezistenţi sau intoleranţi la imatinib. Totuşi, nu pare să aibă o acţiune
inhibitorie eficace la pacienţii cu TGIS recidivate, cu mutaţii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
• Alte medicaţii în studiu vizează mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaţiei RAD001 + imatinib (la pacienţii
cu TGIS cu progresie documentată după imatinib în monoterapie), şi PKC 412.
• Alte asociaţii sunt în curs de evaluare.
Boala localizată
• excizia chirurgicală completă a tumorii, cu margini de rezecţie libere (câţiva
centimetri):
− se evită ruptura tumorală;
• tratamentul adjuvant şi/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental şi
nu se administrează de rutină:
− ar putea fi luat în considerare la unii pacienţi, pentru a obţine conservarea organului;
− se recomandă în cazul rupturii tumorale.
• radioterapia (RT) sau chimioterapia convenţională (CHT) nu prezintă o valoare
dovedită în adjuvanţă [13].
Boala recidivată/ metastatică
► Terapia de primă linie
• imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniţiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determină un avantaj în timpul de progresie a bolii (PFS), în special la pacienţii cu
mutaţii în exonul 9 al c-Kit, dar fără un avantaj de supravieţuire;
• rezecţia chirurgicală a tumorilor reziduale la pacienţii responsivi poate fi luată în
considerare în cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat în studii
clinice randomizate;
• excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesară.
► Progresia TGIS în cursul terapiei cu imatinib
• creşterea dozelor de imatinib la 800 mg/zi, dacă acest lucru este fezabil;
• chirurgie sau radioterapie paliativă pentru metastazele solitare cu creştere rapidă, în
cazuri selectate;
• sunitinib (mai ales în TGIS cu mutaţia c-Kit în exonul 9);
• includerea în studii clinice [3,13,23].
207
CANCERELE DIGESTIVE
Diagnostic de tumoră intra-abdominală
Diagnostic diferenţial TGIS
Stadializare
Biopsie, dacă este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS1
Metastatic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Progresie
Inoperabil2
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Se continuă terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Progresie
800 mg/zi4
+
Tratament local
(chirurgical, RFA, LITT5)
Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Primar operabil:
rezecţie
Rezecţie incompletă
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Progresie
sistemică
imatinib 800 mg/zi
Studii clinice
Imatinib+RAD001
Imatinib+PKC412
Imatinib+AMN107
Sunutinib
Rezecţie completă
Terapie adjuvantă cu
imatinib în cadrul
studiilor clinice
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Escaladarea dozei la
800 mg/zi
Progresie
Progresie
locală
Secundar operabil:
Rezecţie3
1Criterii de diagnostic:
• Localizare gastro-intestinală, mezenterică
• Histologie convenţională tipică pentru TGIS
• CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
– Blackstein, ASCO 2005, #9010)
2inoperabil sau nu se poate efectua intervenţie chirurgicală conservativă
3ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
5Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy
P. Reichardt – Optimizing therapy for GIST patients,
EJC Supplements Vol. 4, Suppl. 1 (2006) 19-26
FIGURA 6-1. Algoritm de tratament în TGIS
„Tratamentul de elecţie în TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
În TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), în timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
În TGIS localizate, rezecţia limitată tip wedge a stomacului şi/sau cea segmentală a
intestinului este considerată adecvată deoarece acestea tind să se prezinte ca tumori
exofitice, fără afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden şi rect, rezecţiile tip wedge nu sunt fezabile, astfel încât
se efectuează de elecţie rezecţii largi.
În cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecţii complete în bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca în bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominală.
Deşi rezecţia cu margini pozitive a tumorii (rezecţie intratumorală) nu este clar
detrimentală pentru supravieţuire, re-excizia trebuie luată în considerare în cazul
tumorilor excizate intralezional fără infiltrarea suprafeţei seroase (IV,C).
208
Tratamentul adjuvant cu imatinib se va administra numai în cadrul studiilor clinice
randomizate. Tratamentul preoperator cu imatinib în scop de citoreducţie se va
administra numai pentru tumorile inoperabile sau când se preconizează o intervenţie
chirurgicală conservatorie.
Pentru tumorile inoperabile şi/sau metastatice, tratamentul cu imatinib trebuie început
imediat, chiar dacă tumora nu este evaluabilă (IV,C). Nu este dovedit că rezecţia
completă a tumorii după un răspuns la imatinib ar fi utilă la aceşti pacienţi.
Imatinib 400 mg/zi este recomandat ca tratament de linia I în stadiile avansate, câtă
vreme rezultatele a 2 studii randomizate ce compară dozele de 400 şi 800 mg nu au fost
comunicate încă (I,A). De remarcat că cel mai mare studiu disponibil a comunicat o
tendinţă de creştere a supravieţuirii fără progresie după doze de imatinib de 800 mg
numai la pacienţii cu mutaţii în exonul 9 a genei c-Kit.
Întreruperea tratamentului cu imatinib este asociată cu un risc crescut de recidivă, chiar
la pacienţii cu remisiune completă.
Deşi majoritatea pacienţilor (dar nu toţi) răspund la tratamentul de reinducţie cu
imatinib, administrarea medicamentului nu trebuie sistată decât în cadrul unor studii
clinice” [23].
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
„Examenul CT este considerat de elecţie în evaluarea răspunsului (I,B). Criteriile
standard pentru evaluarea răspunsului prin examenul CT (RECIST / OMS) nu prezintă
suficientă acurateţe pentru identificarea responsivilor. Pe lângă pacienţii cu răspuns
parţial (RP), tratamentul cu imatinib este de asemenea benefic la pacienţii cu boală
staţionară (BS – variaţiile de mărime cuprinse între -30% şi +20%) după criteriile
convenţionale RECIST, şi chiar la pacienţii care prezintă o creştere iniţială >20% a
volumului tumoral în primele 6 luni de tratament, asociindu-se cu o ameliorare clinică
semnificativă sau un răspuns tumoral la examenul tomografic cu emisie de pozitroni 18fluorodeoxiglucoză (PET-18FDG).
De fapt, răspunsul TGIS la tratament a fost redefinit prin intermediul examenului PET,
reducerea dimensiunilor tumorii cu >10% sau scăderea densităţii tumorale cu >15%
fiind identificate ca net superioare sistemului RECIST în termenii valorii prognostice.
PET-18FDG este foarte sensibil în depistarea răspunsului tumoral precoce, dar costul
crescut îi limitează disponibilitatea.
Când TGIS răspunde la tratamentul cu imatinib, masa tumorală devine rapid
hipoatenuată la examenul CT cu substanţă de contrast, în timp ce reducerea
dimensiunilor tumorii poate să survină după câteva luni sau deloc. Această reducere a
densităţii tumorale la examenul CT (măsurată în unităţi Hounsfield) reflectă pierderea
vascularizaţiei tumorale şi este asociată în general cu reducerea activităţii metabolice la
examenul PET-18FDG – scăderea captării glucozei (II,A). Ameliorarea simptomatică,
reducerea densităţii tumorale la examenul CT şi răspunsul PET sunt factori predictivi ai
controlului tumoral după tratamentul cu imatinib” [19,22,23].
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMĂRIRE
Nu există recomandări specifice pentru urmărirea pacienţilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se ştie dacă
tratamentul precoce cu imatinib al pacienţilor cu TGIS avansate ameliorează rezultatele.
„La pacienţii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmărirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni până la 5 ani este considerată
rezonabilă, deşi ratele de recidivă la pacienţii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienţii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomandă urmărirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
În prezent nu sunt date care să indice că aceste intervale sunt optime, sau că urmărirea
regulată prin examen CT ar fi benefică” [23].
Într-o perioadă mai scurtă de zece ani, TGIS au părăsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare ţintite. Studiile actuale tind din ce mai mult să
acrediteze ideea că aceste tumori nu reprezintă o singură entitate uniformă, ci mai
curând o familie de neoplazii strâns înrudite. Sunt aşteptate progresele în definirea
căilor de semnal biologic care să conducă la continuarea succesele terapeutice în
tratamentul TGIS.
Odată cu ameliorarea tehnologiilor şi descifrarea de noi mecanisme moleculare în
cancer, translaţia spre noi terapii a tumorilor solide va continua după modelul TGIS.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. În: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
Crişan D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale – principii de diagnostic şi tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 10501060.
Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). În: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
Saif WM. Other gastrointestinal tumors. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. În Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors – from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.
211
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane (locul doi în
lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) şi mortalitate (circa 400.000 pe an).
• Incidenţa CCR în Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea
incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!), atingând în 2000 o incidenţă de
17,74/100.000 locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele
bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4.150 decese în
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
• Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă
în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
• Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.
• Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la bărbaţi.
• Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră.
• Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
• Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm
determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.
• Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
• Obezitatea.
• Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut.
• Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
• Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR.
• Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită
ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de
1.5-2 ori.
• Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
− Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
212
− Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie,
minim 2 generaţii succesive.
• Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar);
expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
• Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
• Carcinoamele mucinoase (coloide);
• Carcinoamele cu celule „în inel cu pecete”;
• Tumorile schiroase;
• Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mai nefavorabil decât
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
• colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă;
• colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului materiilor fecale;
• rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă.
• stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării generale, a
prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5].
• Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie toracică.
• Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul histologic,
precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).
• Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor.
• Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa metastazelor
hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de penetraţie a peretelui colic.
• Ecografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, în special
rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi ecografia endorectală poate preciza
indicaţia de operabilitate şi defini grupul de pacienţi ce beneficiază de chimioradioterapie preoperatorie) [6]
• Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea recidivei.
− Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi
detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi
specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu
diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi
TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]
213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanţul preterapeutic în CCR [8]
Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale şi personale
- Examen clinic general
- tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvină
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii)
- Radiografie toracică
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma completă, testele de coagulare
- Probe hepatice şi renale
Opţional:
- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)
STADIALIZARE
Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].
TABEL 6-11. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi definită
To
Tis
carcinom in situ
T1
tumora ce invadează submucoasa
T2
tumora ce invadează muscularis propria
T3
tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă
T4
tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează
peritoneul visceral
Nx
starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
No
N1
metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2
metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3
metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,
colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară
Mx
prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită
Mo
fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1
pNo - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni.
214
Gruparea pe stadii
Categoria TNM
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T4
Stadiul IIIA
T1-2
Stadiul IIIB
T3-4
Stadiul IIIC
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
N1
N1
N2
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Dukes*
–
A
A
B
B
C
C
C
–
Supravieţuire la 5 ani (%)
Astler-Coller modificat
–
100
A
93.2
B1
B2
84.7
B3
72.2
C1
83.4-59.8
C2/C3
64.1-42.0
C1/C2/C3
44.3-27.3
D
8.1
* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)
CANCERUL DE COLON
Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de colon.
• Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a segmentului
intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj limfatic; obţinerea de margini
libere proximal, distal şi lateral are importanţă capitală.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.
• Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii şi starea generală a pacientului, putând consta în colectomie (dreaptă/
transversă/ intermediară/ stângă) sau rezecţie sigmoidiană.
• Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precisă.
• Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia acută sau
sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de
30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină utilizarea radioterapiei
(RT) în tratamentul cancerelor de colon.
• RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc de recidivă:
− în stadiul B3 – cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor
vecine şi ganglioni negativi;
− în stadiul C3 – ca în stadiul B3, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
− în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
− în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1].
În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi supravieţuirea fără
semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o
tentativă de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii 10-15 ani. În
baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvantă:
• CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidivă (63%
vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi supravieţuirea absolută cu 1015%. Oricare dintre regimurile utilizate oferă rezultate echivalente.
• Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă; această opţiune
poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi, cu caracteristici de risc crescut:
− bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală;
−
– perforaţia peretelui intestinal;
−
– aderenţă tumorală.
− mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate;
−
– invazie venoasă/ limfatică/ perineurală;
−
– valori crescute preoperator ale AFP [10].
• Protocolul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieţuirii de 3-4%).
• Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine reducerea cu
41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii generale) [11,12].
• Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalentă
cu administrarea timp de 12 luni.
• Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m2) de AF.
• Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă: administrarea 5-FU
în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu AF low-dose, faţă de administrarea
5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în
administrarea săptămânală) (Tabel 10).
• Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în studiile clinice [13].
− Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi
neurologice reversibile.
− Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de cancere
de colon.
− Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,
capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativă la pacienţii care nu vor tolera 5-FU, AF şi oxaliplatin.
− Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrată în adjuvanţă la
pacienţii cu cancere de colon în stadiul III, nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi
nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264
pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc
obligatoriu şi în terapia adjuvantă).
216
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvantă în cancerul de colon
Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
2
Acid folinic
20 mg/m
I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU)
2
5-Fluorouracil
425 mg/m /zi
I.V. (bolus)
zilele 1-5
zilele 1-5
Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)
Acid folinic
500 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V. (bolus 1h, după AF)
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)
2
Acid folinic
500mg/m
I.V.
2
5-Fluorouracil
500 mg/m
I.V. (bolus)
2
I.V.
Oxaliplatin
85 mg/m
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,15,29
Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)
2
Capecitabina
1250 mg/m x 2/zi P.O.
zilele 1-14
FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)
2
Oxaliplatin
85 mg/m
I.V. (perfuzie 2h)
2
I.V. (simultan cu oxaliplatin)
Acid folinic
200 mg/m
2
I.V. (bolus 2-4’)
5-Fluorouracil
400 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h)
600 mg/m
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
apoi
Chimioterapia loco-regională adjuvantă
• Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi particulare.
• 5-FU poate fi administrat intra-portal:
− Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelor hepatice
şi creşterea supravieţuirii după perfuzia portală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244
pacienţi). Alte 3 studii (>1.500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16].
„Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risc crescut de recidivă. Printre
factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
diferenţiat/nediferenţiat, invazie vasculară sau limfatică, obstrucţie sau perforaţie
tumorală la momentul diagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A).
Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaeri pe bază de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fără oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ
supravieţuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puţin la fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A)” [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare nou medicament a adus un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şi toxicitate crescute! Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor în funcţie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident că există fenotipuri mai agresive corelate cu
riscul crescut de metastazare. Până atunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de
decizie terapeutică: statusul ganglionar, prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi
invazia limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleţia
18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X,
polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de investigaţie ca elemente de
decizie în alegerea celei mai bune terapii adjuvante în cancerele de colon [18].
„Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazele unice hepatice
sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea în vedere CHT loco-regională.
Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şi constă în 5-FU în
diferite protocoale şi scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt
în general mai puţin toxice decât cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este
o alternativă pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea în vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determină rezultate
superioare (II,A).
Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonali împotriva
VEGF şi EGFR) în asociere cu chimioterapia ar putea fi luată în considerare la anumiţi
pacienţi foarte atent selectaţi.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în considerare la
pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut (I,A)” [28].
Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de performanţă, vârsta
şi preferinţele pacientului.
În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţia simptomelor face
prognosticul şi mai nefavorabil !
• Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o supravieţuire
mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU cu AF în asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determină rezultate asemănătoare
în termenii răspunsului şi supravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă,
mielosupresia fiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareea
şi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsul trebuie evaluat
după un interval scurt de timp (cel mult 8-14 săptămâni).
• Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed)
conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a ameliorării supravieţuirii;
toxicitatea secundară este considerabilă şi poate compromite scopul paliativ al
tratamentului.
− Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără progresie de 7
luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai în studiile de fază II), cu preţul
unei toxicităţi severe (diaree grad IV şi neutropenie).
218
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual în CCR metastatic
De Gramont
Acid folinic
200 mg/m²
5-FU
400 mg/m²
5-FU
600 mg/m²
I.V. (perfuzie 2 ore)
I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 46h)
zilele 1,2
zilele 1-2
zilele 1-2
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU.
Roswell Park (vezi Tabel 10)
Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă.
Mayo Clinic (vezi Tabel 10)
Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timp
de 30 săptămâni.
5-FU monoterapie (perfuzie continuă)
5-FU
750 mg/m²
5-FU
2600 mg/m²
5-FU
50-300 mg/m²
zilele 1-7,22-29,34-41... sau
zilele 1,8,15,22,29...
sau
zilnic*
*Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 săptămâni urmat de o săptămână pauză.
Irinotecan monoterapie
Irinotecan
125 mg/m²
zilele 1,8,15,22
IFL (Saltz)
Irinotecan
125 mg/m²
Leucovorin
20 mg/m²
5-FU
400-500 mg/m²
I.V. (bolus)
I.V. (bolus)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.
FOLFIRI
Irinotecan
Leucovorin
5-FU
180 mg/m²
200 mg/m²
400 mg/m²
2400-3000 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (bolus)
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
apoi
FOLFOX4
Oxaliplatin
Leucovorin*
5-FU
85 mg/m²
ziua 1
200 mg/m²
zilele 1-2
400 mg/m²
I.V. (bolus)
zilele 1-2
apoi
600 mg/m²
zilele 1-2
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu
serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.
FOLFOX6
Oxaliplatin
Leucovorin
5-FU
100 mg/m²
400 mg/m²
400 mg/m²
2400-3000 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 46h)
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
apoi
219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabină monoterapie
Capecitabină
2000-2500 mg/m²
P.O. (2 prize/zi)
zilele 1-14
Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.
CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin
130 mg/m²
2
Capecitabină
2000 mg/m
I.V.
P.O. (2 prize/zi)
ziua 1
zilele 1-15
UFT + AF
UFT*
100 mg/m²
Acid folinic
30 mg/m²
P.O. (3 prize/zi)
P.O. (3 prize/zi)
zilele 1-28
zilele 1-28
*Doza de UFT se referă la componentul tegafur (Dmax 600 mg/zi).
IROX
Oxaliplatin
85 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
Irinotecan
80 (200mg)/m²
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).
zilele 1,2
ziua 1(8,15)
AIO
Irinotecan
80-100 mg/m²
Leucovorin
500 mg/m²
5-FU
2300 mg/m²
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (perfuzie 24h)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 22h)
ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
zilele 1-2
Douillard
Irinotecan
Leucovorin
5-FU
2
180 mg/m
2
200 mg/m
2
400 mg/m
2
600 mg/m
5-FU/LV + bevacizumab
2
Acid folinic
500mg/m
I.V.
zilele 1,8,15,22,29,36
2
I.V. (bolus)
zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil
500 mg/m
Bevacizumab
5 mg/kg
zilele 1,15,29
Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.
Tratamentul sistemic: Noile terapii
În ultimii ani, noi molecule „inteligente” s-au adăugat la arsenalul terapeutic utilizat în
cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-au demonstrat deja utilitatea în tratamentul
CCR metastatic.
• Edrecolomab este un anticorp monoclonal IgG2 împotriva antigenului glicopeptidic
17-1A (sau molecula de adeziune epitelială – EpCAM).
− Iniţial, un studiu de mici dimensiuni în CCR în stadiul III a demonstrat o reducere a
frecvenţei recidivelor la pacienţii trataţi cu edrecolomab după chirurgia singură [16].
− Un studiu randomizat pe 2.761 pacienţi cu stadii III de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor la pacienţii trataţi cu 5-FU/AF + edrecolomab comparativ cu
5-FU/AF: supravieţuirea la 3 ani a fost de 74,7% vs. 76,1% (p=0.53), iar intervalul liber de
boală (DFS) de 53% vs. 65,5% (p <0.0001) [14].
220
• Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului epidermal de
creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
− În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI în
tumorile ce exprimă EGFR.
− Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadii IIIII operaţi radical) [14,15].
− Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurile de
CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RR vs.
FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteşte receptorul factorului
vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial pentru angiogeneză.
− Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în linia a
doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR conţinând
bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT).
− Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau 5FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II-a de tratament în
CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).
Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze
hepatice), care netratată determină o supravieţuire mediană de 5-6 luni [21].
Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia terapeutică a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), faţă de rezultatele
obţinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazează pe eficacitate,
profilul toxic şi preferinţa pacientului [23].
• Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe dubla
asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut că, după eşecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
în prima linie, se va continua în linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
• Fluoropirimidinele orale (capecitabină UFT) au demonstrat o eficacitate similară cu
regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de administrare şi ameliorarea calităţii vieţii
• Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea crescută a pacienţilor
la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuată la interval
de 4-6 săptămâni înainte sau după chirurgie.
TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab
Criterii de includere
- pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită
(criterii RECIST)
- pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medulară
corespunzătoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonică neoperată
- pacienţii necomplianţi
- metastaze cerebrale
Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
2
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m , ziua 1, şi
2
capecitabină 1000 mg/m x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.
Monitorizarea pacienţilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei
Criterii de întrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii)
Chimioterapia intra-arterială hepatică
Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastaze hepatice de
cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit o creştere a
timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicităţii sistemice, atunci
când sunt injectate în artera hepatică.
• Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter în artera gastro-duodenală şi eventual ligatura arterei pilorice şi colecistectomia pentru evitarea
colecistitei şi ulcerelor chimice; cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau
la o cameră sub-cutanată perfuzabilă printr-o pompă externă.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitate importantă: hepatită
chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter, hemoragie digestivă.
Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii sale modeste
asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat, precum şi a incapacităţii de a
împiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.
Stadiul 0
• Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia segmentară de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia locală).
Stadiul I
• Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică.
Stadiul II
• Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.
• CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în cadrul unor trialuri.
222
Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie completă, perforaţie)
prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform
cărora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor
implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai
lungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze.
• Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza.
• Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt
candidaţi pentru studii clinice).
• Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
• Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri de 20-30%.
• Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau antraciclină poate
determina răspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fără creşterea
supravieţuirii în comparaţie cu chimioterapia sistemică.
• Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatică şi
radioterapia interstiţială.
Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale funcţiilor hepatice şi
scleroză biliară fatală.
• Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată standard:
− RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii.
− IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic.
• Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie
după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacienţi.
• UFT (Tomudex®) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27].
„Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta în 5-fluorouracil în variate
asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de – cât
regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la
administrarea în bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asocierea 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determină supravieţuri mai
lungi decât 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi în considerare la
anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creşte supravieţuirea generală şi
supravieţuirea fără progresie în pima linie de tratament în asociere cu regimurile pe bază
de irinotecan. Cetuximab în asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi menţin un bun
status de performanţă (I,A)”[29].
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate în cancerul de colon metastatic [3]
Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab
Alte regimuri
®
Capecitabina (Xeloda ) monoterapie
2
Irinotecan monoterapie (350 mg/m ) sau IFL
XELOX (oxaliplatin şi capecitabină)
XELIRI (Irinotecan şi capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continuă
Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau în asociere cu irinotecan
Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă la toţi agenţii
activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi bevacizumab; aceasta va
conduce la avantajul maxim de supravieţuire, estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lung actuale obligă la
individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenţilor activi în cursul
tratamentului, ţinînd cont de un echilibru corect între eficacitatea şi toxicitatea
regimurilor alese la fiecare etapă de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice
actuale vor lua în considerare terapii tip „stop & go”, intervale de menţinere a terapiei,
intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutici prealabil folosiţi,
astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratament dispare, evoluând spre un
sistem de tratament continuu [27].
Boala recidivată
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ [26]:
• Rezecţia chirurgicală a recidivei locale;
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene;
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică, perfuzii continue,
fluoropirimidine orale, citostatice noi);
• Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice).
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294.
Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the
15th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva locală şi/sau metastazele la distanţă survin la 50% din pacienţii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezenţa adenopatiilor metastatice şi invazia
profundă în peretele intestinal.
În absenţa adenopatiilor, rata de recidivă este de 5-19% în stadiul I şi de 15-30% în
stadiul II; în stadiul III, incidenţa recidivelor pelvine creşte la peste 50%.
Recidivele locale (în absenţa bolii metastatice) sunt mult mai frecvente în cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie totală a mezorectului
scade semnificativ riscul, totuşi recidivele locale rămân frecvente la pacienţii în stadiile
II şi III. Din acest motiv, pe lîngă tehnicile chirurgicale agresive (exenteraţii pelvine
anterioare, posterioare, rezecţii sacrate), în cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modalităţi terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienţii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dacă este diagnosticat în stadiul localizat,
prognosticul fiind în relaţie cu profunzimea invaziei tumorale în peretele rectului şi cu
prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digitală rectală, examenul
computer tomografic sau rezonanţa magnetică nucleară, evaluarea endoscopică
ecografică (EUS), biopsia.
− EUS este o metodă sensibilă de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) şi a bolii regionale peritoneale [2].
− Examenele CT, IRM şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate şi în detecţia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizată hepatic).
− Stadializarea clinico-patologică este cel mai bun indicator prognostic.
Opţiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ următoarele:
• Rezecţie anterioară rectală – pentru rectul mijlociu şi superior (6-15 cm de la
marginea anală);
• Rezecţie şi anastomoză colo-anală cu/fără împingere, excizie transanală, abord
transsfincterian şi parasacrat sau rezecţie abdomino-perineală – pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anală):
• Excizia mezorectală totală (EMT);
− mezorectul este definit ca ţesutul vascular, limfatic şi neural aderent circumferenţial la rect
de la promontoriul sacrat la muşchii ridicători anali;
− date ale unor studii europene sugerează că ratele de recidivă locală ar putea fi scăzute prin
disecţia „în bloc” a întregului mezorect la momentul extirpării tumorale [5].
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) externă
• Determină ameliorarea controlului local şi a supravieţuirii fără recidivă, fiind
administrată în următoarele scopuri:
− creşterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
− diminuarea posibilităţii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
− sterilizarea micrometastazelor şi/sau a adenopatiilor regionale.
226
• Se utilizează doze totale (DT) de:
− 25-35 Gy în 1-2 săptămâni (fracţii zilnice de 2, 3 şi 5 Gy);
− 45 Gy în 4-5 săptămâni (fracţii zilnice de 1,8-2 Gy);
• Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
− EUS poate defini mai bine invazia neoplazică locală (acurateţe diagnostică: 87-95%),
diminuând riscul de substadializare (5%) şi suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) endocavitară
• Pentru a se obţine rezultate favorabile, tumora trebuie să îndeplinească următoarele
condiţii:
− să fie foarte accesibilă (la distanţă de cel mult 12 cm de orificiul anal);
− să aibă dimensiuni reduse (≤ 3-5 cm în diametru);
− să fie puţin infiltrativă, moderat sau bine diferenţiată [5].
• Iradierea se poate face pe volumul-ţintă de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineală), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
−
−
−
−
două câmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
patru câmpuri izocentrice (tehnica "box");
trei câmpuri izocentrice (unul dorsal şi două laterale, cu filtru pană);
câmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Radioterapia postoperatorie determină scăderea ratei recidivelor locale, dar nu prezintă
un rol cert asupra supravieţuirii.
Se pot administra DT de:
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul II (restanţe
tumorale) + 10-15 Gy în 1-2 săptămâni pe volumele-ţintă de ordinul I (boost)
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
− preoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
− postoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienţii în stadiile II-III de cancer rectal prezintă un risc crescut de recidivă locală şi
sistemică, terapia adjuvantă trebuind în aceste cazuri să combată ambele probleme.
• Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace şi trebuie considerată ca standard actual [7].
• Adăugarea de derivaţi de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
ameliorează rezultatele [1].
TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în cancerul rectal
5-FU
Radioterapie
5-FU
sau
5-FU
500 mg/m²
I.V. (bolus)
DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi)
500 mg/m²
I.V. (bolus)
zilele 1-5 (săptămânile 1,5,17,21)
săptămânile 9-13
zilele 1-3 (săptămânile 8,12)
225 mg/m²
I.V. (perfuzie 24h)
zilnic (pe toată durata RT)
Capecitabină
850-1250 mg/m
P.O.
zilele 1-14,22-35 (concomitent cu RT)
2
227
CANCERELE DIGESTIVE
• Paliaţia poate fi atinsă cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienţii cu cancere
rectale metastatice.
• Mai multe studii sugerează că asocierea AF la 5-FU creşte paliaţia simptomelor şi
ratele de răspuns tumoral, dar nu ameliorează întotdeauna şi supravieţuirea în
cancerul rectal.
• Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace în tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
Stadiul 0
• Excizie locală sau polipectomie simplă;
• Rezecţie rectală completă pe cale transanală / transcoccigiană (în leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia locală);
• Iradiere endocavitară;
• Radioterapie externă locală.
Stadiul I
Opţiunile terapeutice recomandate în stadiul I sunt:
• Rezecţie anterioară chirurgicală cu anastomoză termino-terminală (când se poate
practica o rezecţie adecvată, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoză convenţională sau endo-anală);
• Excizie chirurgicală largă cu rezecţie abdomino-perineală (în leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecţie anterioară);
• Rezecţie chirurgicală transanală ± radioterapie externă perioperatorie ± 5-FU;
• Radioterapie endocavitară ± radioterapie externă (în tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine diferenţiate, fără adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
În aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinară sau
prostata; din acest motiv, opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• Rezecţie tumorală anterioară joasă largă (cu reanastomoză, când aceasta este
posibilă), urmată de chimioterapie şi apoi de radioterapie postoperatorie.
• Rezecţie chirurgicală largă pe cale abdomino-perineală, cu chimioterapie adjuvantă şi
ulterior radioterapie postoperatorie.
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, cu chimioterapie adjuvantă şi apoi radioterapie
postoperatorie (când se documentează invazia celorlalte organe pelvine).
• Radioterapie preoperatorie ± chimioterapie, urmată de chirurgie (în tentativa de a
conserva funcţia sfincteriană) [7].
• Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boală reziduală
microscopică sau macroscopică.
− IORT poate fi asociată cu RTE şi CHT numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi, cu intenţia de
a ameliora controlul local [8].
228
Stadiul III
Opţiunile terapeutice includ:
• Excizie chirurgicală largă şi rezecţie anterioară joasă cu reanastomoză colo-rectală
sau colo-anală, urmată sau nu de chimioterapie şi radioterapie postoperatorie;
• Rezecţie chirurgicală largă, pe cale abdomino-perineală, urmată de chimioterapie
adjuvantă şi radioterapie postoperatorie;
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, urmată de CHT şi ulterior de RT adjuvantă;
• Radioterapie preoperatorie ± CHT, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva
funcţia sfincteriană), după care se poate administra CHT adjuvantă [7]:
− Radioterapia preoperatorie este superioară celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinând o ameliorare suplimentară a controlului local;
• Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale după chirurgia de exereză;
• IORT pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică;
• Chimio-radioterapie paliativă.
Stadiul IV
• Rezecţie chirurgicală cu anastomoză sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecţie
simplă pentru paliaţia simptomelor (rectoragie);
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
• Chimio-radioterapia pentru paliaţia locală;
• Chimioterapia singură pentru metastazele la distanţă, după rezecţia bolii locale;
• Includerea pacientului în studii clinice de evaluare a noilor citostatice şi a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice în formele recidivante de cancere de rect sunt:
• Rezecţia recidivelor locale cu intenţie paliativă sau curativă în anumite cazuri
selecţionate (mai ales dacă intervenţia iniţială nu a fost adecvată);
• Rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacienţi (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă;
• Chimio-radioterapia paliativă [9].
Boala localizată
„Strategia generală presupune urmărirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boală reziduală pelvină – preferabil <5% – cu preţul unei morbidităţi acute şi cronice
reduse; conservarea funcţiei sfincterului anal), care însă nu pot fi atinse la majoritatea
pacienţilor (<10% dintre pacienţii care se prezintă cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ţine cont de riscul terapeutic:
- în stadiile T1-2 şi unele T3N0 se recomandă chirurgia singură, fie ca procedură locală
(microdisecţie endoscopică transanală) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecţie radicală agresivă cu excizia totală a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- în stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomandă radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracţii) urmată de ETM, ca fiind o opţiune mai simplă şi
asociată cu mai puţine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresivă, este RT în DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracţie), cu sau fără 5-fluorouracil (5-FU) în bolus, perfuzie
continuă sau oral (III,A). Când este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace şi mai puţin toxic decât cel postoperator (I,A).
- în formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se preferă
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracţie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmată eventual de chirurgia radicală după 6-8 săptămâni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomandă actual, dar se poate utiliza la pacienţii cu
margini circumferenţiale de rezecţie pozitive, cu perforaţie în aria tumorală sau în alte
situaţii cu risc crescut de recidivă locală (I,A).
În stadiile III şi II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvantă, deşi nu există
dovezi suficiente ca în cazul cancerelor de colon în stadii similare (II,A).
Boala recidivată
Dacă RT nu a fost administrată anterior, pacienţii cu recidivă vor putea fi trataţi prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienţii iradiaţi în prealabil se va tenta RT
suplimentară, fie externă fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radicală poate fi preconizată la un interval de 6-8 săptămâni după RT (II,A).
Boala diseminată
La pacienţii cu boală diseminată iniţial (metastaze sincrone) se poate administra mai
întâi tratamentul loco-regional şi apoi cel sistemic, sau invers, conduita optimă
rămânând necunoscută (IV,D). Se vor lua în considerare: preferinţele pacientului,
extensia tumorii primare şi a metastazelor.
În cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luată în considerare, şi va consta în variate asociaţii pe
bază de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, şi cu sau fără bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizată numai la anumiţi pacienţi selectaţi, care îşi
menţin statusul de performanţă bun (I,A)” [10,11].
URMĂRIRE
„Urmărirea are scopul de a identifica pacienţii care necesită terapie de salvare sau
paliativă şi pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu există dovezi că
urmărirea periodică după un tratament eficient ameliorează rezultatele la pacienţii cu
cancer rectal.
Recomandările provizorii pentru urmărirea pacienţilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza şi rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric şi colonoscopie cu rezecţia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator şi explorările radiologice nu prezintă un beneficiu probat
şi trebuie limitate la pacienţii cu simptome de suspiciune” [10,11].
230
Bibliografie
1.
Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.
231
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezintă 1-2% dintre cancerele intestinale şi circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vârste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanţei dintre linia pectinată şi marginea anală, mai frecvent la femei) şi al marginilor
anale (incluzând pielea perianală, mai frecvent la bărbaţi – incidenţa la adultul tânăr de
sex masculin este în creştere, în relaţie cu infecţia cu HPV şi HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscută, dar sunt consideraţi factori favorizanţi:
• infecţia cu HPV 16 şi 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
• ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
• istoric de boli cu transmitere sexuală / condiloame şi limfogranuloame veneriene;
• istoric de relaţii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali în antecedente;
• antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
• SIDA / imunosupresia după transplantele de organe solide;
• utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
• fumatul de ţigarete (creşte riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
−
−
−
−
−
−
carcinom spinocelular – cel mai frecvent
carcinom cloacogenic (bazaloid)
carcinom tranziţional
carcinom mucoepidermoid
carcinom nediferenţiat
adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
− limfoame
− carcinoame microcelulare (small cell)
− melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
• rectoragia (50%) prurit (15%);
• durere (arsură) anală (40%), senzaţia de corp străin intrarectal (25%), tenesme;
• prezenţa la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraţii anale cu margini
infiltrate (tuşeu rectal);
• prezenţa adenopatiilor inghinale [4].
232
Cancerul anal
• examinarea endoscopică (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii şi aprecierea
invaziei în organele adiacente (vezică, uretră, vagin);
• biopsia incizională (eventual sub ghidaj anoscopic);
• biopsia ganglionară – diferenţierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastază;
• examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
• radiografie toracică standard şi ecografie hepatică (deşi metastazele la distanţă sunt
rare la momentul diagnosticului);
• cistoscopie şi examen ginecologic – aprecierea infiltraţiei în organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mărimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieţuire
la pacienţii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC şi AJCC în 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediţia a
6-a) nu aduce modificări [6].
TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale
T (tumora primară)
To
fără semne de tumoră primară
Tis
carcinom in situ
T1
tumora ≤ 2 cm în dimensiunea maximă
T2
tumora de 2-5 cm în dimensiunea maximă
T3
tumora > 5 cm în dimensiunea maximă
T4
tumora de orice dimensiune ce infiltrează vaginul, uretra, vezica urinară (interesarea
exclusivă a muşchiului sau a sfincterului)
N (ganglionii regionali)
No
fără prezenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1
metastaze prezente în ganglionii perirectali (i)
N2
metastaze în ganglionii iliaci interni şi/sau inghinali unilaterali
N3
metastaze în ganglionii perirectali şi inghinali şi/sau iliaci interni şi/sau inghinali bilaterali
M (metastaze la distanţă)
Mo
absenţa metastazelor
M1
prezenţa metastazelor
Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regională include ≥ 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinală include ≥ 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2-3
Stadiul IIIA
T4
T1-3
N1
Mo
Stadiul IIIB
T4
orice T
Stadiul IV
orice T
No
No
No
No
Mo
Mo
Mo
Mo
N1
N2-3
orice N
Mo
Mo
M1
233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
Cancerul anal tinde să disemineze prin contiguitate, pe cale limfatică şi mai rar pe cale
hematogenă.
• Invazia locală (20-30%) include pielea şi ţesutul subcutanat al perineului, ţesutul
adipos al spaţiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata şi veziculele
seminale (bărbaţi).
• Diseminarea limfatică se face preponderent (47%) pe calea ascendentă (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici şi aortici) sau pe calea laterală (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici şi sacraţi laterali). Calea limfatică superficială
conduce la prezenţa adenopatiilor inghinale.
• Pe cale hematogenă (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung în ficat înaintea pătrunderii în sistemul port.
Complicaţiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaţiile
infecţioase locale (abcese, proctită).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin în corelaţie cu radioterapia externă
sau interstiţială: scleroza anală (ce poate face necesară practicarea colostomiei) şi
necroza postradică cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
În formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieţuirea fără semne de boală poate atinge 100% cazuri. Supravieţuirea la 5 ani
oscilează între 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
• sediul tumorii (canal anal vs. piele perineală);
• mărimea tumorii (tumorile < 2 cm prezintă un prognostic mai bun);
• gradul de diferenţiere tumorală (tumorile bine diferenţiate sunt de prognostic mai
favorabil faţă de tumorile mai puţin diferenţiate);
• invazia ganglionară: absenţa afectării ganglionare sau excizia locală [8].
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
În stadiile iniţiale, tratamentul chirurgical şi/sau radioterapia (RT) prezintă o finalitate
curativă. În formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaţia chirurgicală fiind mult redusă.
Tratamentul chirurgical, considerat standard până la apariţia chimio- şi radioterapiei,
constă din intervenţii radicale:
• Amputaţia abdomino-perineală (procedeul Miles), cu intenţie curativă, are indicaţii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
• Excizia locală obţine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
După chirurgia singură, chiar radicală, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Radioterapia externă (RTE)
RTE primară cu energii înalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei şi cu
conservarea funcţiei sexuale masculine. Efectele toxice imediate şi tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariţiei stricturilor sfincteriene.
• RTE poate fi singura metodă de tratament în tumorile T1-2No, în doze totale de 6070 Gy (1.8 Gy x 5/săptămână). Se poate lua în considerare administrarea split-course,
cu o pauză de 2 săptămâni.
Brahiterapia intracavitară
• După RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primară şi ariile ganglionare) se poate adăuga o
doză suplimentară (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(192Ir) (supravieţuire fără boală la 5 ani de 67%).
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor cu cancer anal, trataţi numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obţinute prin chirurgia radicală, în funcţie de mărimea tumorii [10].
Deşi există citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singură nu îşi găseşte indicaţie în cancerele anale în stadiile localizate.
La pacienţii cu boală metastatică, asocierea cisplatin, mitomicin C şi 5-FU poate
determina răspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurtă durată.
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Atitudinea actuală în cancerele anale constă în chimio-radioterapie iniţială, urmată
eventual după 4-6 săptămâni de intervenţia chirurgicală (excizie locală sau amputaţie
abdomino-perineală), numai în cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin această modalitate terapeutică se poate evita de cele mai multe ori
o intervenţie chirurgicală mutilantă [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat că utilizarea mitomicinei C cu 5-FU şi RT creşte controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) şi ameliorează supravieţuirea fără boală la 5 ani
(65%) la pacienţii N+, faţă de RT şi 5-FU singur [12].
La pacienţii cu status de performanţă depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundară se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fără mitomicină C) [13].
TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitentă în cancerul anal
Protocolul RTOG
2
5-Fluorouracil
1000 mg/m
2
I.V. (bolus)
Mitomicin C
5-15 mg/m
RTE radicală
DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.), ± boost perineal 15 Gy
5-Fluorouracil
Cisplatin
RTE radicală
2
1000 mg/m
2
25 mg/m
DT 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.)
zilele 2-4,28-32
ziua 2
zilele 1-28
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-49
235
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul 0
• Rezecţia chirurgicală este modalitatea terapeutică acceptată pentru leziunile maligne
ce nu afectează sfincterul (indicaţia depinde şi de localizarea tumorii în canalul anal).
Stadiul I
• Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afectează
sfincterul) se preferă excizia largă locală.
• În cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opţiunile terapeutice includ
excizia largă locală a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU ± mitomicină) concomitentă cu RT definitivă ±
brahiterapie cu 192Ir pentru tumorile nerezecabile.
• Rezecţia radicală este rezervată pacienţilor cu răspunsuri incomplete sau recidivă.
Asocierea CHT-RT „de salvare” poate amâna colostomia permanentă [14].
Stadiul II
Opţiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boală.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezintă clinic ca un stadiu II în majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau după examinarea ecografică endorectală/endoanală.
• Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se preferă asocierea CHT-RT).
• Rezecţie abdomino-perineală cu ablaţia ganglionilor femurali, abductori şi iliaci,
urmată de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, deşi prezenţa adenopatiilor inghinale metastatice
reprezintă un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienţii în stadiul IIIB sunt
candidaţi la studii clinice ce testează noi modalităţi de abord terapeutic.
• RT asociată cu CHT (ca în stadiul II), cu rezecţia chirurgicală (locală/ abdominoperineală) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinală superficială/ profundă
în cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opţiunile terapeutice în aceste stadii includ:
• Chirurgie paliativă
• Chimioterapie paliativă
• Radioterapie paliativă
• Chimio-radioterapie paliativă
Nu există o schemă de CHT standard pentru boala metastatică, paliaţia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:
2
Mitomicin C
10 mg/m
I.V.
ziua 1
2
Doxorubicin
30 mg/m
I.V.
ziua 1
2
I.V.
ziua 1
Cisplatin
60 mg/m
Se repetă la fiecare 4 săptămâni x 2, apoi la fiecare 5 săptămâni (mitomicin C la 10 săptămâni)
Pacienţii în stadiul IV trebuie avuţi în vedere pentru includere în trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivată
Recidivele locale după radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utilizând tratamentele alternative (ex. rezecţia chirurgicală după RT şi invers).
Răspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de aşteptat la 80-90% dintre
pacienţii cu cancer de canal anal. Este importantă evaluarea răspunsului la tratament
prin examinarea atentă a canalului anal, ţinând cont că aceste cancere pot continua să
regreseze >3 luni după terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandată
după completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dacă nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidivă precoce. Dacă această biopsie este pozitivă, se
va practica rezecţia abdomino-pelvină care permite obţinerea unui control pe termen
lung şi a unei supravieţuiri crescute la 40-60% dintre pacienţi [5].
URMĂRIRE
Pacienţii cu cancer anal trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni în primii 3 ani, la fiecare 6
luni în următorii 2 ani şi ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizică, hemoleucograma
completă, testele hepatice, radiografia pulmonară, ecografia abdominală şi un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni în primii 3 ani [2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2005:1125-1138.
Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dell’aparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
American Joint Committee on Cancer. Anal canal. În: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1319-1342.
Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. În: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. În: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ®). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org
237
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincea neoplazie umană (667.000 cazuri
noi în 2005 în lumea întreagă). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
• Europa – incidenţă de la 14/100.000/an (Italia) până la 1,7/100.000/an (Olanda) la
bărbaţi, şi de la 4/100.000/an (Spania) până la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) până la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
• România – incidenţă 7,54/100.000/an la bărbaţi, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la bărbaţi şi 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia CHC sunt:
• Ciroza hepatică:
− infecţia cronică cu VHB/ VHC
− consumul cronic de alcool
− aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidenţa cumulativă la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Bărbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezintă un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
• Fumatul
• Diabetul zaharat (insulina)
• Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
• Thorotrast® (substanţă de contrast radiologică) [2].
HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt în general adenocarcinoame, cu două tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) şi colangiocarcinomul (carcinomul căilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelară (1% din CHC) nu se asociază cu
ciroza hepatică, este frecvent la vârste mai tinere, prezintă o evoluţie clinică lentă şi
poate fi de obicei rezecată chirurgical.
O variantă frecvent confundată cu metastazele de carcinoame renale şi suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se întâlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii şi
adolescenţi [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie în stadiile avansate, fie întâmplător în cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea şi metastazele intrahepatice sunt tipice, în timp ce
localizările secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente în colangiocarcinom.
238
Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) în CHC sunt:
• durerea (91%);
• pierderea ponderală (35%);
• vomismentele (8%);
• hepatomegalia (89%);
• creşterea de volum a abdomenului (43%);
• icterul (7-41%);
• manifestări paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febră,
sindrom carcinoid, eritrocitoză, porfirie cutanată tardivă, hipertiroidism, osteoporoză,
ginecomastie, atrofie testiculară, pubertate precoce) [1,3].
• nivele crescute de alfa-fetoproteină (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
• creşterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline şi a γ-glutamil-transpeptidazei (γGT),
hiperbilirubinemie.
• aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatică, ecografie abdominală,
computer tomografie (CT) şi imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evaluează boala hepatică de
bază, care este evident un factor major prognostic la pacienţii cu cancer hepatic, în afara
stadiului tumoral.
TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor hepatice
şi ale căilor biliare intrahepatice [7]
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi diagnosticată
To
T1
toate tumorile solitare fără invazie vasculară, indiferent de dimensiune
T2
toate tumorile solitare cu invazie vasculară, indiferent de stadiu şi de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3
tumori unice/ multiple cu evidenţa invaziei vasculare majore şi cu dimensiuni > 5 cm
T4
tumoră sau tumori cu invazie directă la organele adiacente, altele decât vezica biliară, sau
cu perforaţia peritoneului visceral
Nx
No
fără adenopatii în ganglionii regionali
N1
adenopatii regionale metastatice prezente
Mx
metastazele la distanţă nu pot fi apreciate
Mo
M1
pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să includă >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
T4
Stadiul IV
Orice T
No
No
N1
No
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util atât în diagnosticul cât şi în prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienţii cu CHC prezintă valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, aceştia având o supravieţuire mediană mai redusă [8].
Alte variabile cu valoare prognostică sunt:
• statusul de performanţă;
• funcţia hepatică (rezervă hepatică adecvată: bilirubină <2.0 mg/dl, albumină serică
>3.5 g/dl, absenţa ascitei şi a disfuncţiilor neurologice, status nutriţional excelent);
• prezenţa şi severitatea cirozei în relaţie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienţilor netrataţi rămâne nefavorabil: supravieţuirea mediană este de
3-6 luni şi depinde de gradul afectării hepatice.
TABEL 6-20. Clasificarea stadială conform Conferinţei de consens de la Barcelona
(BCLC 2003)
Stadiul A (iniţial)
Pacienţi cu o singură tumoră, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supuşi unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singură tumoră, fără hipertensiune portală (HTP), bilirubină normală.
Substadiul A2: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină normală.
Substadiul A3: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină crescută.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funcţiile hepatice.
Stadiul B (intermediar)
Pacienţi asimptomatici cu tumori multinodulare, fără invazie vasculară sau extensie extrahepatică
Stadiul C (avansat)
Pacienţi simptomatici, sau invazie tumorală vasculară sau extrahepatică manifestă.
Stadiul D (terminal)
Pacienţi cu simptome severe (deteriorarea statusului de performanţă), sau alterarea avansată a
funcţiilor hepatice.
Tratamentul CHC (cu intenţie curativă sau paliativ) depinde în principal de extensia
locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcţie hepatică conservată sau cu ciroză uşoară [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh
Parametru
Bilirubina (mg/dl)
1 punct
1-1.9
2 puncte
2-2.9
3 puncte
> 3.0
- pentru ciroza biliară primitivă
1-3.9
4-9.9
> 10
Timpul de protrombină (sec)
Albumina (g/dl)
Ascită
Encefalopatie
1-3
> 3.5
Absentă
Absentă
4-5
2.8-3.4
Uşoară/ Moderată
Grad 1-2
>6
< 2.8
Moderată/ Severă
Grad 3-4
Clasă A
Clasă B
Clasă C
5-6 puncte
7-9 puncte
10-15 puncte
Ciroză bine compensată
Ciroză pe cale de decompensare
Ciroză decompensată
Hepatectomia parţială/ extinsă
• Segmentectomia/lobectomia hepatică rămâne cea mai eficientă metodă terapeutică,
dar numai 13-35% dintre pacienţii cu CHC sunt candidaţi la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieţuire la 5 ani de 30-40%) se obţin în stadiile I şi II de
boală, la care pot fi obţinute margini de rezecţie chirurgicală de cel puţin 2 cm în
parenchimul hepatic normal. Supravieţuirea este mai scăzută (12-37%) la pacienţii cu
tumori mari, cu invazie vasculară şi ciroză avansată. Mortalitatea perioperatorie este
< 5% (mai crescută în prezenţa cirozei).
Recidiva este frecvent observată în ţesutul restant. Extinderea hepatectomiei este
posibilă la 10-29% dintre pacienţi.
• Tumorile mari pot fi înlăturate prin hemihepatectomie extinsă; riscul este reprezentat
de metastazele mici în ţesutul hepatic. Reintervenţiile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieţuirea la 5 ani este de numai 25% chiar după operaţia
cu intenţie curativă (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare şi osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
• Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adresează concomitent
tumorii primare, leziunilor hepatice secundare şi cirozei). Este indicat la pacienţii cu
ciroză severă sau cu rezecţie extensivă dar cu rezervă minimă hepatică; se efectuează
efectiv la doar 5-15% dintre pacienţi (contraindicaţii numeroase, absenţa donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de „criteriile Milano”: tumoră unică
< 5 cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm şi absenţa invaziei vasculare.
Pacienţii cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidaţi la transplant.
Supravieţuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 până la 75% (mortalitatea datorată
complicaţiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate selecţiei mai
atente a pacienţilor. Recidivele survin în mai puţin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucţia locală (tehnicile ablative)
Distrucţia locală reprezintă cea mai recent introdusă metodă curativă; utilizează metode
simple (spitalizare scurtă), bine tolerate şi care pot fi administrate percutan:
• chimice (alcool, acid acetic)
• fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecvenţă, coagularea cu microunde,
radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiţială).
Distrucţia locală nu este fezabilă în cazurile cu ascită, hipocoagulare, localizare
subcapsulară cu risc crescut de hemoragie şi diseminare tumorală [11].
241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se înregistrează diferenţe de supravieţuire între metodele de ablaţie percutană [13].
Injectarea percutană de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determină o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celulară şi necroză de coagulare. Totuşi, aceasta nu reuşeşte
să distrugă celulele maligne de la periferia tumorii şi nici nu poate fi folosită în
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedurală, preţul scăzut şi efectele adverse minime. Ratele
de răspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumoră unică, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) şi respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficienţă hepatică avansată). La pacienţii selectaţi, cu răspunsuri complete,
supravieţuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaţia termică prin radiofrecvenţă (ARF) reprezintă o alternativă de tratament percutan
la pacienţii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroză cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicată în CHC localizate hilar, în organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determină o necroză mai mare şi mai omogenă, alte avantaje potenţiale faţă de injecţia
cu etanol incluzând numărul mai mic de şedinţe de tratament şi un mai bun control
local; supravieţuirea la 2 ani pare mai avantajoasă pentru radiofrecvenţă în unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE în CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ în favoarea RF în termenii controlului local (rate de recidivă locală la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totuşi, aceste date nu sunt suficiente pentru a susţine un
beneficiu de supravieţuire după RF [31].
Crioterapia a fost utilizată în tumorile > 3cm, dar necesită efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezintă un rol limitat în tratament, datorită intoleranţei la iradiere a
ţesuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant şi neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele prevenţiei secundare după (sau înainte) de intervenţiile terapeutice cu succes
necesită a fi ameliorate şi confirmate în studii mai mari, pentru a obţine un impact
asupra supravieţuirii pe termen lung a pacienţilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterială hepatică (CHEAT) poate influenţa pozitiv o eventuală
procedură chirurgicală ulterioară (scade riscul de hemoragie) şi ratele de supravieţuire.
CHEAT a fost testată la pacienţii cu CHC aflaţi în aşteptarea unui transplant hepatic,
unii dintre aceştia prezentând un beneficiu de supravieţuire, dar care nu a fost confirmat
în alte studii. Polichimioterapia intra-arterială hepatică ar permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60%, cu supravieţuire mediană de 19-20 luni [16].
CHT adjuvantă sistemică a fost studiată în câteva trialuri, o meta-analiză din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevând un efect detrimental al acestei modalităţi terapeutice.
În concluzie, la pacienţii cu hepatocarcinom nu este recomandată actual chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă cu administrare sistemică sau intraarterială hepatică [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemică a determinat rezultate dezamăgitoare în CHC inoperabil,
posibil şi datorită rezistenţei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizată pentru paliaţia bolii nerezecabile, iar în cazul
tumorilor diseminate reprezintă principala opţiune de tratament la pacienţii cu status
bun de performanţă.
242
Cancerul hepatic
• Doxorubicin (adriamicin) a fost considerată mult timp citostatic de referinţă, deşi a
demonstrat o foarte scăzută eficacitate: rate de răspuns (RR) de 0-29% şi nici un
beneficiu de supravieţuire (media 4 luni), înregistrând în schimb o tolerabilitate
redusă şi decese toxice la 25% din pacienţi.
• Alte citostatice „clasice” precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) şi etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puţin active.
• Citostaticele de generaţia III nu au demonstrat activitate superioară (irinotecan - RR
14%, capecitabină - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
• Nolatrexed (Thymaq® 800 mg/m2/zi, cicluri la 3 săptămâni), un nou antimetabolit
care inhibă direct şi specific timidilat-sintetaza, se află în studii de fază III, cu
rezultate preliminare promiţătoare.
Polichimioterapia asociază citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU şi interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin şi 5-FU (ECF), care determină rate de răspuns cuprinse
între 15 şi 35%, fără un beneficiu cert asupra supravieţuirii. Nu există în prezent un
regim de chimioterapie de referinţă [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabină, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promiţătoare într-un studiu pilot şi un altul de fază II. Ratele de răspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obţinut în 67%, şi respectiv 77% din
cazuri; supravieţuirea fără boală (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieţuirea generală
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemică nu este recomandată de rutină în cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterială hepatică
Datorită particularităţilor de vascularizaţie, tumorile hepatice (primitive şi secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare ± CHT regională (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativă la ligatura arterială
intraoperatorie. Substanţa de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual în mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale până la artera hepatică şi selectiv ramurile ce irigă
tumora), cât mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterială hepatică (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienţii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezintă încă o
funcţie hepatică bună (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performanţă
ECOG/OMS 0-2), fără hipertensiune portală sau tromboză portală, fără insuficienţă
renală sau metastaze extrahepatice.
• Se utilizează un amestec de lipiodol (colorant utilizat în limfangiografie) şi citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterială. Citostaticele utilizate –
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m² I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid – se administrează în bolus;
lipiodolizarea creşte ischemia tumorală, realizând o microembolizare periferică.
• CHEAT este indicată la circa 10% din pacienţi, iar supravieţuirea la 3 ani a
pacienţilor bine selecţionaţi poate atinge chiar 50%; permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieţuire mediană de 19-20
luni. Prezenţa unui nodul hepatic bine vascularizat, retenţia crescută de lipiodol în
interiorul tumorii după CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totuşi, studiile randomizate mai mari şi meta-analizele nu au confirmat că CHEAT ar
ameliora supravieţuirea faţă de terapia simptomatică (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuşit să evidenţieze care dintre metode este
superioară. Mai mult, comparaţia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferenţă în rata de răspuns sau supravieţuire [25].
• Complicaţiile embolizării transarteriale sunt redutabile: febră (95% din cazuri),
durere abdominală (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliară (abces hepatic,
insuficienţă hepatică), ulceraţii ale stomacului şi duodenului. Decompensarea
hepatică survine în 20% din cazuri (mortalitate 3%, în special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombină crescut şi ciroză avansată), procedura fiind
riscantă la pacienţii cu boală avansată. Mai mult de 20% din pacienţi remarcă
creşterea ascitei sau o creştere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaţii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice şi colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate în prevenţia CHC la pacienţii
infectaţi cu virusurile hepatitei B sau C, chiar în stadiul de ciroză. Interferonul-alfa
(IFN-α) reduce leziunile hepatice şi progresia spre ciroză în 10-30% dintre pacienţii cu
hepatită cronică B.
Totuşi, IFN-α prezintă eficacitate minimă în tratamentul CHC, cu o creştere marginală
a supravieţuirii generale (14,5 vs. 7,5 săptămâni) comparativ cu terapia de susţinere
(BSC), la pacienţii fără indicaţie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaţie locală.
În asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN-α pare să crească răspunsul tumoral, dar nu
ameliorează supravieţuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependenţa androgenică a CHC, conducând la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
• predominenţa masculină;
• posibilitatea inducerii prin terapia androgenică;
• expresia fiziologică a receptorilor androgeni în ficatul normal (valori mari în CHC);
• prezenţa receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici în unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici în asociere cu agoniştii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida şi triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
încurajatoare, cu rate de supravieţuire > 1an, dar pe loturi de pacienţi foarte bine
selecţionaţi; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhibă proliferarea celulară prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimaţi diferit în CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieţuire în ciuda obţinerii unor aspecte de boală staţionară [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
• Radioterapia externă (RT) are rol limitat în CHC, datorită toleranţei slabe a iradierii
de către ficat. Totuşi, doze sigure şi eficace pot fi administrate pentru paliaţia durerii.
• Administrarea pe artera hepatică de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (131I),
asociaţi cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boală (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de creştere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (atât normale, cât şi maligne) prezintă capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroşi factori de creştere, inclusiv factorul de creştere epidermal (EGF)
şi factorul de transformare alfa (TGF-α).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducţie, în special ai EGFR, incluzând gefitinib
(Iressa®), erlotinib (Tarceva®) şi cetuximab (Erbitux®) au fost aşteptate rezultate
promiţătoare în tumorile ce supraexprimă EGFR.
• Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguranţă, dar
cu răspuns slab tumoral şi efect minim asupra supravieţuirii. Noi combinaţii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaţia GEMOX plus cetuximab)
sunt în curs de studiu [24].
• Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinază prezintă activitate în celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugerează un rol în tratamentul acestei boli.
Agenţii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de creştere
endotelial (VEGF) şi fibroblastic (bFGF).
• Thalidomida determină, singură sau în asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabină), o rată de răspuns de 5% în CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minimă, cu excepţia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opţiune atractivă în formele avansate de CHC.
• Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF şi al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinică semnificativă: sorafenib 400 mg x 2/zi determină creşterea OS cu 44% faţă de
placebo la pacienţii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacienţi, ASCO 2007),
creşterea supravieţuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut până la
progresia radiologică (5,5 vs. 2,8 luni) şi status de boală staţionară mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabilă – cel mai frecvent reacţii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) şi vărsături (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determină un
beneficiu de supravieţuire la pacienţii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicină determină de asemenea rezultate încurajatoare [31].
• Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat în doză de 10 mg/kg, determină rate de
răspuns parţial de 12,5% şi boală staţionară în 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determină rezultate încurajatoare, cu un bun profil toxic.
• Inhibitorii de farnesil-transferază, de metaloproteinază, agenţii antisens şi noi
molecule cu efect antiangiogenetic – NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) – sunt de asemenea studiaţi în tratamentul CHC, rezultatele fiind
aşteptate cu interes.
• Inhibitorii de 2-ciclooxigenază (COX2) sunt în curs de studiu în CHC.
• Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductază) prezintă activitate citostatică pe
celulele canceroase, demonstrând (în asociere cu embolizarea transarterială) un
beneficiu de supravieţuire (19 luni vs. 9 luni) într-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat în considerare la mai mult de 50% din
pacienţii cu cancere hepatice. În absenţa posibilităţii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calităţii vieţii şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia internă cu 131I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-α, tamoxifen au fost studiate numai în trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de răspuns crescute, fără o ameliorare a supravieţuirii.
În Fig. 2 este prezentat un arbore decizional în funcţie de stadializarea TNM, prezenţa/
absenţa cirozei hepatice şi scorul Child-Pugh.
Stadiul I
• Rezecţia hepatică şi injectarea percutană de etanol sunt posibilităţi terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieţuirii pe termen lung. Date recente sugerează că
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele apărute în contextul
cirozei, pot prezenta supravieţuiri la 5 ani de peste 70%.
• Transplantul hepatic este o metodă curativă.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
• Modalităţile terapeutice sunt mai puţin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezecţiei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieţuirea pe termen lung se situează între 40-65%.
Stadiul III
Terapia primară constă în CHEAT, cu sau fără embolizare. La pacienţi selecţionaţi,
opţiunile terapeutice standard pot include:
• Ablaţia cu radiofrecvenţă, criochirurgia, injectarea percutană de etanol;
• Transplantul hepatic - potenţial curativ la anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală
localizată, nerezecabilă, particular la pacienţii cu hepatom fibrolamelar;
• Chimioterapia regională (administrare intraarterială hepatică pe calea unui porth
subcutan cu pompă implantabilă); poate fi asociată cu radioterapia externă;
• Chimioterapia sistemică - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieţuire concludent.
Chirurgia asociată cu chimioterapia intrahepatică şi radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales în tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu există standarde de tratament.
• Tratament simptomatic;
• Chimioterapia - beneficiu minim,
• Studii clinice cu noi agenţi biologici.
246
Cancerul hepatic
CHC – carcinom hepato-celular, CH – ciroză hepatică
FIGURA 6-2. Algoritm decizional în CHC [28]
CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR
Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variantă mai indolentă ca evoluţie, însă
majoritatea pacienţilor se prezintă la medic într-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominanţă
discretă la sexul feminin. Nu se asociază cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele
crescute de AFP. Deşi gama-carboxiprotrombina este specific crescută, uneori există şi
nivele serice crescute de neurotensină. Diferenţierea neuroendocrină a tumorii permite
identificarea imunohistochimică a neuron-specific enolazei (NSE), VIP şi serotoninei.
Examenul CT evidenţiază frecvent calcificări intratumorale patognomonice, similare
întrucâtva cu cele din hiperplazia focală nodulară.
• Supravieţuirea pe termen lung este posibilă după rezecţie sau transplant hepatic.
• Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu oferă nici un
avantaj semnificativ din punct de vedere al supravieţuirii [27].
SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumoră hepatică rară. Vârsta pacienţilor variază între 24-93 ani,
cu un vârf de incidenţă în decadele 6-7 de viaţă; 85% din pacienţi sunt de sex masculin.
Simptomul iniţial cel mai frecvent este durerea abdominală. Alte sarcoame de ţesuturi
moi cu implicare hepatică (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenţial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
• Rezecţia chirurgicală este principala opţiune terapeutică pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au în general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
decât la adulţi. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizări, prin excizie
chirurgicală (atunci când este posibil) şi chimioterapie.
Sarcoamele nediferenţiate ale ficatului sunt foarte rare şi apar de obicei la copii între
6-15 ani, sunt de obicei nerezecabile şi răspund slab la radio- şi chimioterapie [28].
247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afectează 1/100.000 de copii (în special înaintea vârstei de 3 ani, cu o
incidenţă de 2 ori mai mare la sexul masculin) şi este cea mai frecventă tumoră hepatică
malignă primară la aceştia. Principalul simptom este prezenţa masei tumorale
abdominale. AFP serică este crescută la 75-96% din pacienţi. Examenul CT pune în
evidenţă o masă tumorală hepatică, solitară în 80% din cazuri, sau calcificări
diseminate, în mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizată pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) şi aprecierea rezecabilităţii.
Supravieţuirea pe termen lung variază între 15 şi 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia şi gradul mic de diferenţiere.
• Rezecţia completă este posibilă la 50-65% din copii cu hepatoblastoame şi este
asociată cu rate de vindecare de 30-70%.
• Chimioterapia preoperatorie a fost folosită cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
• Unele studii creditează chimioterapia adjuvantă cu obţinerea unor perioade libere de
semne de boală de 8 până la 42 luni.
• Radioterapia a fost utilizată în tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
său este controversat.
• Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dacă reconversia nu poate fi obţinută prin chimioterapie (a se vedea
capitolul „Cancere pediatrice”) [1,2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. În: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Weber S, O’Reilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). În: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radiofrequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective casecontrol study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei în tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alphafetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):132334.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, O’Neill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.
249
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul veziculei biliare
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul primar al veziculei biliare (CVB) este cea mai frecventă malignitate a
tractului biliar şi cea de-a cincea neoplazie ca prevalenţă a tubului digestiv.
Se înregistrează o predominenţă la sexul feminin, CVB fiind de 2-6 ori mai frecvent
decât la bărbaţi. Vârsta mediană la momentul diagnosticului este de 65 ani. Din punct de
vedere al distribuţiei geografice, CVB este mai frecvent în America de Sud (Peru,
Ecuador) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
• Litiaza biliară veziculară:
− 65-90% dintre pacienţii cu pacienţii cu CVB prezintă calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienţii cu colelitiază dezvoltă CVB; riscul creşte direct proporţional cu dimensiunea
calculilor.
• Infecţiile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
• Polipii vezicali sau vezicula „de porţelan”:
− polipii peste 1 cm în diametru prezintă riscul cel mai crescut de malignizare;
− vezicula „de porţelan” este o entitate patologică datorată depunerii excesive de calciu în
peretele veziculei biliare, care poate fi asociată cu CVB (< 20% dintre pacienţi).
• Diverse:
− anomaliile pancreatico-biliare de joncţiune care determină refluxul biliar şi staza biliară pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii şi chimicalele din industria de coloranţi sunt asociate, de
asemenea cu această neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de veziculă biliară reprezintă mai mult de 85% din cazuri; este
subîmpărţit în: papilar, tubular, mucinos sau cu celule „în inel cu pecete”. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici şi carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezintă un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obişnuit avansat, dar fără metastaze la distanţă.
Simptomele precoce se pot întâlni numai în ampulomul vaterian datorită prezenţei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
• durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
• pierdere ponderală (72%);
• anorexie, greţuri şi vărsături (68%);
• masă tumorală palpabilă în hipocondrul drept (65%);
• distensie abdominală (30%);
• icter obstructiv (44%);
• prurit (20%).
250
• ecografia abdominală;
• examenul computer tomografic (CT);
• colangiografia transhepatică (în prezenţa icterului);
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP);
• puncţia-citologie cu ac fin;
• CA19.9 – cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezintă o
sensibilitate şi specificitate de 79%);
• CEA – 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CVB [3]
T (tumora primară)
Tx
To
Tis
carcinom in situ
T1
tumora invadează mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumora invadează mucoasa
tumora invadează musculara
tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular, fără extensie dincolo de seroasă sau
în ficat
tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) şi/sau invadează direct ficatul sau una
dintre următoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, căi biliare
extrahepatice
tumora invadează vena portă principală sau artera hepatică sau invadează multiple
organe sau structuri extrahepatice
Nx
No
ganglioni regionali fără metastaze
N1
metastaze în ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni şi/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci şi/sau mezenterici superiori
Mx
Mo
M1
pNo - Examenul histologic după limfadenectoma regională trebuie să cuprindă ≥ 3 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T1
T2-3
Stadiul III
T4
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
N1
No
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscuţi sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil în subtipul papilar), gradul de diferenţiere tumorală, invazia
vasculară [4].
Când CVB este descoperit incidental, în absenţa simptomelor clinice şi tumora este
localizată la nivelul mucoasei vezicale, supravieţuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienţii cu CVB/ colangiocarcinom prezintă extensie locală, implicare
ganglionară sau diseminare la distanţă la momentul diagnosticului. La pacienţii cu
tumori T2-4 supravieţuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciază a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 ± 6,2%. Supravieţuirea mediană a pacienţilor care se prezintă
cu boală avansată este de 2-6 luni, cu rate de supravieţuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi în viaţă la 2 ani este foarte scăzută. Nici unul dintre pacienţii care
primesc terapie paliativă nu supravieţuieşte la 5 ani; durata medie de viaţă pentru cei în
stadiul IV, cu metastaze hepatice şi peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
În ciuda ameliorării metodelor diagnostice, CVB rămâne o boală fatală în majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecţia curativă trebuind
adaptată la extensia tumorii.
• Numai 10-30% din pacienţi pot fi consideraţi candidaţi potenţiali la chirurgia
curativă, care poate fi o colecistectomie simplă (rate de supravieţuire > 85% în
stadiul I) sau o rezecţie radicală extinsă. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radicală presupune rezecţia „în ţeavă de puşcă” a patului veziculei biliare şi a
segmentelor hepatice V şi VI, excizia supraduodenală a coledocului, rezecţia în bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizează pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieţuiri prelungite după chirurgia radicală chiar în
stadiul IV [1,5].
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorări ale ratelor de supravieţuire după
radioterapia intraoperatorie sau adjuvantă [1].
• Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy în 5-6 săptămâni) este utilizată la pacienţii
care după intervenţie chirurgicală macroscopic radicală prezintă un risc crescut de
recidivă. Asocierea RT cu 5-FU oferă avantajul potenţial al creşterii controlului local.
• Experienţa japoneză indică obţinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy în doză unică) [6].
• La pacienţii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singură este o procedură
paliativă rareori de succes.
Datorită rarităţii acestor tumori, studiile clinice au inclus atât tumorile veziculei biliare,
cât şi pe cele ale căilor biliare. Este deci dificil a decela diferenţe în răspunsul la CHT
între carcinoamele de veziculă biliară şi colangiocarcinoame (vezi capitolul „Cancerul
căilor biliare”).
252
Boala localizată
Include următoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
• Intervenţia chirurgicală este curativă, fără a fi necesară altă terapie.
Boala avansată / metastatică
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceşti pacienţi nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstrucţiei biliare poate
obţine un beneficiu clinic. Un număr redus de pacienţi pot prezenta tumori cu creştere
foarte lentă şi pot supravieţui mai mulţi ani.
• Rezecţia hepatică în jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extinsă şi
limfadenectomia care să includă ganglionii N1 şi N2 se pot asocia cu creşterea
intervalului până la recidivă şi ameliorarea supravieţuirii. La pacienţii cu icter
(stadiile III-IV) se va încerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
• Radioterapia externă (RTE) cu sau fără chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obţine rate de răspuns pe termen scurt [7].
• Tratamentul paliativ:
− Chirurgie paliativă (colecisto-duodenoanastomoză) în caz de obstrucţie biliară simptomatică
(icter, prurit, disfuncţie hepatică, colangită);
− Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopică de stent;
− RTE poate ridica obstrucţia biliară la unii pacienţi, suplinind procedurile de by-pass;
− Chimioterapia nu este eficace decât ocazional, la unii pacienţi simptomatici [7].
EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
Ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor se poate obţine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor.
• Controlul durerii – splanhnicectomie cu etanol, percutană/intraoperatorie.
• Prurit şi icter – plasarea endoscopică/ percutană de stenturi.
• Obstrucţia duodenală tardivă – gastrojejunostomie [2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Leonard GD, O’Reilly EM. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. În:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul căilor biliare (colangiocarcinomul)
Termenul de colangiocarcinom a fost iniţial utilizat pentru a desemna tumori ale
ductului biliar intrahepatic dar, mai recent, înglobează întregul spectru al tumorilor cu
origine în ductele intrahepatice, perihilare şi distale.
• Colangiocarcinoamele pot fi clasificate ca: extrahepatice proximale (perihilar, tumora
Klatskin, 50-60%), extrahepatice distale (20-25%), intrahepatice (tumora periferică,
20-25%) şi multifocale (5%) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominenţă masculină
(survin cu frecvenţă egală la sexul feminin şi masculin după vârsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia colangiocarcinoamelor sunt:
• condiţiile inflamatorii (colecistita primară sclerozantă, colita ulcerativă);
• anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataţia chistică a ductelor intrahepatice);
• infecţiile cu paraziţi (Opistorchis viverrini, O. felineus şi Clonorchis sinensis);
• hepatita / ciroza hepatică cu VHC;
• fumatul;
• azbestoza;
• radonul;
• nitrozaminele.
HISTOLOGIE
• Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt următoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule „în inel cu pecete”,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Colangiocarcinomul intrahepatic se prezintă ca masă tumorală asimptomatică sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderală, transpiraţii nocturne şi stare de rău.
• Colangiocarcinomul extrahepatic se prezintă uzual cu simptome şi semne de
colestază (icter, fecale decolorate, urină hipercromă, prurit) sau colangită (febră,
durere, icter) [4].
• funcţia hepatică;
• ecografie abdominală;
• examen CT abdominal.
254
Cancerul căilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacienţi prezintă afectare ganglionară la momentul prezentării şi
10-20% din pacienţi prezintă carcinomatoză peritoneală.
Stadializarea se bazează pe clasificarea TNM. Alte clasificări, precum cea aparţinând lui
Bismuth şi colab. definesc extensia afectării ductale în:
• Tip I – tumoră deasupra confluenţei dintre ductele hepatice drept şi stâng.
• Tip II – tumora afectând confluenţa dar fără invazia ductului hepatic drept/ stâng.
• Tip III – tumora ocluzionează hepaticul comun şi un duct hepatic, drept sau stâng.
• Tip IV – tumora este multicentrică sau invadează ductele hepatice drept şi stâng.
TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]
T (tumora primară)
Tx
To
Tis
carcinom in situ
T1
tumora limitată la ductul biliar
T2
tumora invadează dincolo de peretele ductului biliar
T3
tumora invadează ficatul, vezica biliară, pancreasul şi/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stângi) sau artera hepatică (dreaptă sau stângă)
T4
tumora invadează una dintre următoarele structuri: vena portă principală sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatică comună sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.
Nx
No
N1
Mx
Mo
M1
Stadiul depinde de definirea limitelor tumorii prin mijloace imagistice, prin explorarea chirurgicală şi
prin examenul histopatologic.
pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să cuprindă
≥ 3 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiu 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T1-3
Stadiul III
T4
Stadiul IV
orice T
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
255
CANCERELE DIGESTIVE
Chirurgia este singura opţiune curativă posibilă la 30-60% dintre pacienţi. Scopurile
intervenţiei sunt înlăturarea tumorii şi restaurarea drenajului biliar [1].
• În cazuri izolate, cu localizare înaltă pe bifurcaţia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomandă extinderea intervenţiei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensivă, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
• În tumorile foarte avansate se recomandă chirurgia paliativă (combaterea obstrucţiei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopică de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este utilă pentru:
• stabilirea diagnosticului,
• înlăturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
• injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
• prevenirea sau tratamentul obstrucţiei polului inferior gastric.
• În boala nerezecabilă, utilizarea CHT-RT obţine uneori supravieţuiri pe termen lung.
• RT adjuvantă nu este recomandată, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate şi conflictuale.
Chimioterapia (CHT) determină beneficii paliative la pacienţii cu cancer de căi biliare,
deşi nu există dovezi că poate ameliora supravieţuirea, iar RR nu depăşesc 10-20%.
• Nu se recomandă chimioterapia adjuvantă.
• În scop paliativ, la pacienţii cu o stare generală bună şi fără afectare bio-metabolică
severă poate fi luată în consideraţie monochimioterapia (gemcitabină, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienţii cu icter.
• Asociaţiile cu gemcitabină şi cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% şi o
supravieţuire mediană >20 luni. Nu există studii comparative cu monoterapia [9].
• Capecitabina (Xeloda®) determină rate de răspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de
vezică biliară, şi la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.
TABEL 6-24. Chimioterapia în cancerele de tract biliar avansate [9]
Monoterapia
Gemcitabină
1000 mg/m²
I.V. perfuzie 30’
5-Fluorouracil
500-600 mg/m²
I.V. (bolus)
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V.
Se repetă la fiecare 4, sau respectiv 8 săptămâni.
2
zilele 1,8,15
zilele 1-5
sau
zilele 1,8,15,22,29,36
Epirubicin
20 mg/m
I.V.
zilele 1,8,15
Docetaxel
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 1h)
ziua 1
256
Polichimioterapia
GLF
Gemcitabină
1000 mg/m²
zilele 1,8,15
Acid folinic
20 mg/m²
I.V. (bolus)
zilele 1,8,15
5-Fluorouracil
600 mg/m²
I.V. (bolus)
zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).
GEMOX
Gemcitabină
1000 mg/m²
zilele 1,8
2
I.V. (perfuzie 2h)
ziua 8
Oxaliplatin
130 mg/m
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).
FS
5-Fluorouracil
400 mg/m²
Streptozocin
500 mg/m²
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
GemCap
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
Gemcitabină
1000 mg/m²
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
P.O.
I.V.
zilele 1-14
zilele 1,8
XELOX
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
Oxaliplatin
130 mg/m²
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
P.O.
I.V.
zilele 1-14
ziua 1
FLM
5-Fluorouracil
400 mg/m²
Acid folinic
200 mg/m²
Mitomicin C
8 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
ziua 1
CEF
Cisplatin
60 mg/m²
Epirubicin
50 mg/m²
5-Fluorouracil
200 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-21
În absenţa studiilor clinice, pacienţii cu cancere biliare pot fi trataţi cu gemcitabină
şi/sau 5-FU ± leucovorin (sau capecitabină). Pot fi asociaţi şi alţi agenţi citostatici
(doxorubicin, cisplatin), dar nu există evidenţe că CHT ar determina beneficii
substanţiale în ameliorarea supravieţuirii sau a calităţii vieţii [10].
Tratamentul paliativ
Pacienţii cu boală nerezecabilă sau metastatică pot beneficia de chirurgie paliativă,
radioterapie, chimioterapie sau o asociaţie a acestora. O altă opţiune este blocarea sau
terapia fotodinamică.
• Drenajul biliar poate fi obţinut prin coledoco-jejunostomie, by-pass al canalului
hepatic drept sau stâng sau montarea endoscopică/ percutană de stent-uri.
− Stent-urile metalice au diametru mai mare şi un risc de ocluzie / migraţie mai redus, fiind
utilizate preferenţial la pacienţii cu speranţă de viaţă >6 luni şi/sau cu boală nerezecabilă.
257
CANCERELE DIGESTIVE
Boala localizată
Opţiunile terapeutice standard includ:
• Chirurgia – posibilitatea de rezecţie chirurgicală optimală variază în funcţie de
localizare, extensia afectării parenchimului hepatic şi statusul ganglionilor limfatici
regionali.
− Intervenţiile chirurgicale cu viză curativă pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) şi asociate cu o mortalitate operatorie crescută (5-10%) şi curabilitate
scăzută.
− Rezecţia chirurgicală completă este posibilă doar la o minoritate de pacienţi cu cancere ale
căilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine în ductul biliar distal, pentru
care supravieţuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
• La pacienţii cu icter obstructiv sunt necesare proceduri paliative (uneori de urgenţă,
mai ales când icterul este sever şi este prezentă azotemia): plasarea endoscopică de
stent-uri sau drenaj biliar percutan [10,12].
• Radioterapia externă poate fi utilizată în asociaţie cu rezecţia chirurgicală [2].
Boala nerezecabilă / metastatică
Majoritatea cancerelor ductelor biliare extrahepatice nu pot fi complet rezecate
chirurgical. Frecvent, tumorile proximale invadează direct structurile parenchimului
hepatic adiacent, artera hepatică sau vena portă (hipertensiune portală). Diseminarea la
distanţă, pe cale hematogenă sau transperitoneală, este rară.
Aceşti pacienţi nu pot fi vindecaţi; primează tratamentul paliativ pentru combaterea
durerii, icterului şi pruritului.
• Paliaţia poate fi obţinută prin anastomoza ductului biliar cu intestinul sau prin
montarea de stent-uri în ductul biliar (intraoperatorie, endoscopică sau prin tehnici
percutane).
• Radioterapia paliativă după practicarea unui by-pass biliar/ stentare poate fi benefică
pentru unii pacienţi. În centrele cu dotare corespunzătoare, dacă a fost montat un
cateter percutan, acesta poate fi utilizat drept conduct pentru plasarea unei surse
pentru brahiterapie [11].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Leonard GD, O’Reilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
9.
10.
11.
12.
13.
Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
Wagman LD, Robertson JM, O’Neil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org
259
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul pancreasului exocrin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul pancreasului exocrin (CPE) este o problemă majoră a oncologiei, reprezentând
2% din toate cancerele, cu o incidenţă şi mortalitate (egale) în Europa de circa 11
cazuri/100.000 locuitori/an şi respectiv 50.000 decese/an (5% dintre toate decesele
cauzate de cancer, locul 5 ca mortalitate). În 2007 se apreciază o incidenţă de 37.170 de
cazuri şi 33.370 de decese prin CPE. Incidenţa CPE creşte cu vârsta după 50 ani şi
atinge maximul în decada a şaptea de viaţă [1].
ETIOLOGIE
Cauzele adenocarcinoamelor pancreatice rămân necunoscute.
Factorii de risc sunt:
• Fumatul de ţigarete: risc de CPE x 1.5, ce diminuă odată cu sistarea fumatului.
• Alimentaţia:
− risc crescut asociat cu consumul de grăsimi sau carne;
− fructele şi legumele proaspete prezintă un efect protectiv.
• Colecistokinina (hormonul care stimulează creşterea celulelor pancreasului exocrin
via EGF şi IGF).
• Diabetul zaharat: poate fi o manifestare precoce a CPE sau un factor predispozant.
• Pancreatita cronică: risc x 15.
• Substanţe toxice:
− factori chimici ocupaţionali (2-naftilamina, benzidina, derivaţii de benzen) - risc x 5;
− expunerea prelungită la DDT - risc x 2-7.
• Statusul socio-economic: risc discret mai mare în populaţii cu nivel de trai scăzut.
• Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
• Tromboza venoasă profundă idiopatică: corelată statistic cu dezvoltarea de
carcinoame mucinoase (inclusiv CPE).
• Dermatomiozita şi polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE şi alte
cancere.
• Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv împotriva dezvoltării CPE
şi altor cancere.
• Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienţii cu CPE prezintă o
predispoziţie genetică [1,2].
HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductală, în
general slab diferenţiat; rar se întâlnesc carcinoame epidermoide, în care diseminarea
metastatică pulmonară este tipică.
Extrem de rar sunt întâlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumoră cu creştere lentă
dezvoltată preferenţial la nivelul corpului şi cozii pancreasului, mai frecventă la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule „în inel cu pecete”.
260
DIAGNOSTIC
Examen clinic
În fazele precoce nu există simptome clinice.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CPE avansat sunt:
• durere abdominală cu localizare mezogastrică (80%);
• masă abdominală palpabilă (35%), ascită (25%) sau adenopatie supraclaviculară
stângă (5%);
• anorexie (65%), saţietate precoce (60%), scădere ponderală accentuată (60%),
caşexie (44%) - CPE este cancerul cel mai frecvent asociat cu tulburări de nutriţie!
• icter obstructiv progresiv, coexistând cu dilatarea căilor biliare extrahepatice (50%)
şi hepatomegalie, prurit (15%);
• xerostomie, greaţă, vărsături (30%), constipaţie (40%), diaree, disfagie;
• astenie, depresie, tulburări de somn (55%);
• pancreatită acută (poate reprezenta primul simptom al CPE).
Metastazele sunt prezente în 65% din cazuri, la nivelul unui organ major: ficat (45%),
plămâni (30%) şi oase (3%). Majoritatea metastazelor în pancreas provin din cancerele
renale [2].
• valori ale albuminei serice < 3.5 g/dl (35%);
• intoleranţă la glucoză şi grade diferite de insuficienţă pancreatică;
• markerii tumorali: nu sunt suficient de sensibili sau specifici pentru screening-ul sau
diagnosticul CPE:
− CA19,9 este utilizat pe scară largă pentru diagnosticul şi urmărirea pacienţilor cu CPE
(nivele crescute în 70-90% din cazuri, dar nu este specific).
− CEA prezintă o valoare minimă în CPE.
• ecografia abdominală poate identifica direct carcinoame pancreatice de 1-1,5 cm,
sau indirect (dilatarea canalului hepatic comun) formaţiuni tumorale localizate la
nivelul capului pancreatic, cu o sensibilitate de aproximativ 70%;
• ecografia endoscopică prezintă o acurateţe diagnostică superioară (80% pentru
tumora primară şi 50-70% pentru adenopatiile metastatice), realizând şi o mai bună
evaluare a gradului de invazie a venei porte;
• examenul CT convenţional/spiral poate detecta carcinoame pancreatice cu
dimensiuni de 1-2 cm, cu o sensibilitate de 95%. Circa 20% din tumorile pancreatice
considerate rezecabile nu sunt detectabile prin examen CT;
• examenul IRM nu a demonstrat avantaje faţă de examenul CT în diagnosticul şi
stadializarea CPE;
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) poate evidenţia obstrucţia
malignă a căii biliare la pacienţi icterici cu dilataţie a canalului hepatic comun, dar
fără evidenţa unei tumori pancreatice. Cu ocazia explorării se poate recolta o biopsie,
sau se poate plasa un stent pentru protecţia împotriva colangitei;
• angiografia nu aduce detalii suplimentare faţă de tomografia computerizată cu
substanţă de contrast. Este folosită în special înaintea reintervenţiilor chirurgicale,
pentru identificarea variaţiilor anatomice ale arterei hepatice sau în aprecierea
posibilităţilor de disecţie a venei porte;
• laparoscopia este utilă pentru stadializare şi formularea planului de tratament,
aproximativ 25% dintre tumorile aparent rezecabile fiind extinse intraabdominal.
261
CANCERELE DIGESTIVE
Valoarea diagnostică a laparoscopiei este limitată, fiind cu atât mai mare cu cât este
aplicată mai precoce. Rata laparoscopiilor fals negative este <10%;
• puncţia aspirativă percutană cu ac fin este sigură şi practicabilă (eventual sub ghidaj
ecografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomandă pentru confirmarea
citologică la toţi pacienţii inoperabili, permiţând diferenţierea adenocarcinoamelor
celulelor insulare de limfoame şi leziunile chistice ale pancreasului [5].
STADIALIZARE
Stadializările TNM AJCC şi UICC sunt greu de aplicat şi nu se corelează cu tratamentul
sau prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fără laparotomie
exploratorie, iar pTNM doar în cazul pacienţilor care au suferit o pancreato-duodenectomie. La toţi ceilalţi este posibilă numai stadializarea clinică, bazată pe
investigaţiile imagistice [6].
TABEL 6-25. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CPE
T (tumora primară)
Tx
To
T1
tumoră limitată la pancreas
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumoră < 2 cm
tumoră > 2 cm
tumoră cu extensie directă la duoden, canalul hepatic sau ţesutul peripancreatic
tumoră cu extensie extrapancreatică, dar fără invazia axului celiac sau a arterei
mezenterice superioare
tumoră ce invadează axul arterei mezenterice superioare (tumoră primară nerezecabilă)
Nx
No
fără adenopatii regionale
N1
adenopatii regionale prezente
Mx
Mo
M1
pNo - Examinarea histologică a piesei de limfadenectomie trebuie să includă ≥ 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T1-3
Stadiul III
T4
Stadiul IV
orice T
262
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CPE sunt:
−
−
−
−
volumul tumoral;
gradul de diferenţiere;
marginile piesei de rezecţie;
conţinutul ADN tumoral [7].
Mai puţin de 20% din pacienţii cu adenocarcinoame ale pancreasului supravieţuiesc
după primul an şi numai 3% sunt în viaţă după 5 ani.
• În boala rezecabilă supravieţuirea mediană este de 6-10 luni, iar supravieţuirea la 5
ani de 3-25%, putând atinge 35-55% la pacienţii cu tumori < 2 cm şi fără metastaze
ganglionare regionale.
• În boala nerezecabilă sau metastatică, supravieţuirea mediană este de 2-6 luni.
Statusul de performanţă şi prezenţa a patru simptome (dispneea, anorexia, pierderea
ponderală şi xerostomia) par să influenţeze prognosticul. Supravieţuirea la pacienţii
cu ganglioni negativi este de 25-30% la 36 luni, iar la cei cu ganglioni pozitivi de
numai 6-8 luni.
Supravieţuiri pe termen lung pot fi înregistrate la 20% din pacienţii care suferă o
rezecţie chirurgicală potenţial curativă [1].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia radicală
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu tumori suspecte.
Numai 5-20% dintre pacienţii cu CPE prezintă tumori rezecabile la momentul
diagnosticului. Procentul de rezecabilitate cu intenţie curativă creşte la 33%, în cazul
intervenţiilor mai agresive sau a evaluării preoperatorii atente a rezecabilităţii [8].
Procedurile cu viză curativă sunt:
−
−
−
−
rezecţia duodeno-pancreatică;
pancreatectomia cu conservarea pilorului;
procedura Whipple extinsă;
pancreatectomia regională.
• Duodeno-pancreatectomia (Whipple, 1935) se realizează în doi timpi operatori
(posibil şi într-un singur timp):
− Timp I - întreruperea circuitelor fiziologice ale bilei şi alimentelor (plastie biliară şi gastrojejunostomie);
− Timp II (la 3 săptămâni distanţă) - rezecţia duodenului şi a capului pancreasului, cu
implantarea bontului pancreatic în jejun prin pancreatico-jejunostomie.
Intervenţia se realizează cu intenţie curativă. Riscul de deces nu trebuie să depăşească
probabilitatea vindecării (mortalitatea perioperatorie a scăzut de la 30% la 2%).
Intervenţia chirurgicală aduce un beneficiu de supravieţuire doar pacienţilor cu boală
localizată, potenţial rezecabilă, sau cu marginile piesei de rezecţie negative la examenul
microscopic.
Tratamentul multimodal se asociază la pacienţii cu status de performanţă bun, în scopul
creşterii intervalului liber de boală.
• Pancreato-duodenectomia extinsă este operaţia efectuată pentru adenocarcinomul
localizat la nivelul capului pancreasului [8, 9, 10].
263
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativă
Se adresează pacienţilor icterici, cu boală nerezecabilă sau metastatică, cu ocluzie
gastrică şi/sau dureri intense, la care supravieţuirea medie este de 4-10 luni în funcţie de
extensie.
Obstrucţia căii biliare
Intervenţia se poate realiza diferit în funcţie de indicele de performanţă al bolnavului:
► By-pass biliar
Se efectuează la pacienţii la care intraoperator se descoperă o tumoră nerezecabilă, cu
un indice de performanţă foarte bun. Mortalitatea şi morbiditatea perioperatorie sunt
mari, dar are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obţinute.
► Dilataţie cu stent
Se efectuează la pacienţii cu indice de performanţă scăzut, în boala local avansată sau
chiar în prezenţa metastazelor microscopice care permit o supravieţuire mai lungă.
Morbiditatea şi mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durată foarte scurtă, dar o
complicaţie frecventă este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereţilor
canalului biliar (absenţa fibrozei). În cazul eşecului plasării stent-ului se poate proceda
la o colecisto-jejunostomie laparoscopică.
Obstrucţia duodenală
Invazia duodenală apare la 25% din pacienţi. Unii autori susţin practicarea profilactică a
by-pass-ului la toţi pacienţii.
Controlul durerii
Poate fi obţinut intervenţional prin chimioablaţia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutană de etanol 95% [11].
Radioterapia poate prelungi sau/şi ameliora calitatea vieţii la unii pacienţi cu
adenocarcinom de pancreas nerezecabil. Supravieţuirea medie obţinută este de 6-10
luni. Principalele modalităţi de administrare a dozelor de radiaţii sunt:
• Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), în asociere cu chimioterapia (CHT),
trebuie luată în considerare în cazul cancerelor pancreatice avansate potenţial
operabile, în care îmbunătăţeşte procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din
leziuni, după un interval de 1-1.5 luni după terminarea radio-chimioterapiei).
• Radioterapia postoperatorie poate elimina boala reziduală microscopică din patul
tumoral sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitată de
morbiditate, ce se suprapune celei perioperatorii. Depăşirea DT de 45-50 Gy prezintă
risc crescut de enterită severă, obstrucţie intestinală sau sângerare gastro-intestinală.
Controlul metastazelor la distanţă presupune asocierea CHT (RT cu administrare de
5-FU, după rezecţia radicală, a determinat o creştere semnificativă a supravieţuirii
medii, până la 7-10 luni) [1].
264
Tipurile de RT utilizate în CPE sunt:
• Doza totală de radiaţii este de 50 Gy în 28 fracţii, timp de 5,5 săptămâni, pe patru
câmpuri (anterior, posterior şi două laterale).
• Fracţionarea rapidă (30 Gy în 2 săptămâni) scade durata, efectele secundare şi costul
tratamentului.
• Hiperfracţionarea (1,2 Gy administraţi de 2 ori pe zi) nu aduce nici un beneficiu faţă
de fracţionarea convenţională a RT.
Asocierea hipertermiei produsă cu microunde sau ultrasunete cu RT, brahiterapia cu
125
I sau iradierea întregului pancreas
• Îmbunătăţesc controlul local, dar nu oferă nici un beneficiu de supravieţuire
comparativ cu RT convenţională asociată cu CHT cu 5-FU) [12].
Adenocarcinomul pancreatic este una dintre tumorile solide cele mai dificil de tratat,
puţini agenţi demonstrând o eficienţă mai mare de 10%.
Chimioterapia (CHT) este aplicată, de obicei:
• în tumorile pancreatice local avansate nerezecabile;
• la pacienţii cu status de performanţă bun, în asociere cu RT;
• în CPE metastatice (tratament de paliaţie) [13].
Tumorile rezecabile
Chimio-radioterapia preoperatorie
Mai multe studii clinice au evaluat rolul chimio-radioterapiei (CHT-RT) preoperatorii
(5-fluorouracil/gemcitabină + RT în DT 45-50 Gy), urmată la 1-1,5 luni de intervenţia
chirurgicală (rezecţie completă în 60-80% din cazuri); la pacienţii cu status bun de
performanţă şi fără comorbidităţi, această abordare determină o supravieţuire mediană
de 16-36 luni.
Chimio-radioterapia postoperatorie
Un studiu randomizat întreprins de Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a
demonstrat că tratamentul postoperator cu 5-fluorouracil (5-FU) şi RT conduce la
rezultate mai bune decât RT singură (supravieţuire mediană de 20 luni vs. 11 luni, cu
ameliorarea pe termen lung a ratelor de vindecare).
Nu există nici un tratament standard adjuvant în CPE care să confirme rezultatele
studiului GITSG.
Studiul RTOG-97-04 a demonstrat avantajele RT moderne în asociaţie cu CHT cu
gemcitabină.
Toxicitatea asocierii CHT-RT adjuvante poate compromite avantajele de supravieţuire
evidenţiate pînă în prezent numai de un singur studiu din trei.
CHT este o modalitate acceptabilă ca tratament adjuvant, însă RT rămîne încă
controversată.
Nu sunt disponibile studii randomizate care să evalueze terapia preoperatorie vs. cea
postoperatorie.
265
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-26. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerele pancreatice local avansate
Regimul GITSG
2
5-Fluorouracil
500 mg/m
I.V. (bolus)
zilele 1-3
RT concomitentă DT 40 Gy split-course (20 Gy – 2 săptămâni pauză – 20 Gy)
Alte regimuri
5-Fluorouracil
150-300 mg/m²
RT concomitentă DT 40-50 Gy, fracţionare standard, 6 săptămâni.
zilele 1-5
5-Fluorouracil
225 mg/m²
RT concomitentă, 6 săptămâni
2
I.V. (bolus)
5-Fluorouracil
500 mg/m
2
I.V.
Gemcitabină
1000 mg/m
ziua 1
Leucovorin
20 mg/m²
5-Fluorouracil
425 mg/m²
2
Gemcitabină
1000 mg/m
I.V. (1h înainte de 5-FU)
I.V. (bolus)
I.V.
zilele 1-4,29-31
zilele 1-4,29-31
zilele 1,8,15
Leucovorin
500 mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V. (1h înainte de 5-FU)
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1,8,15,22,29,36
ziua 1
zilele 1,8,15
şi
apoi
sau
şi
sau
La pacienţii cu stare generală (PS) bună, o meta-analiză (Heinemann) a relevat un
beneficiu de supravieţuire pentru asociaţiile de gemcitabină cu săruri de platină sau
capecitabină vs. gemcitabina singură.
Capecitabina poate fi utilizată numai în asociere, dar nu există date derivate din studii
de fază III care să îi confirme rolul în adjuvanţă [13].
Dacă este preconizată RT, aceasta se recomandă a fi efectuată la 1-2 luni după
completarea CHT [8].
TABEL 6-27. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în cancerele pancreatice [6]
Gemcitabină
1000 mg/m²
I.V.
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
P.O.
2
5-FU
225 mg/m
I.V. (bolus)
Gemcitabină
1000 mg/m²
I.V.
zilele 1,8 15
zilele 1-14
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15
sau
Tumorile local avansate, dar potenţial curabile
Aceste leziuni reprezintă 10-15% din cazurile de CPE.
Chimioterapia singură nu este eficace la pacienţii cu boală reziduală microscopică la
nivelul marginilor de rezecţie. Datele studiilor de fază III demonstează că terapia triplă
(chirurgie, RT, CHT) este cea mai bună modalitate pentru a obţine margini de rezecţie
libere şi supravieţuiri pe termen lung. CHT (capecitabină, bevacizumab) cu RT
concomitentă preoperatorie este în curs de studiu în aceste forme de CPE [8].
266
Tumorile local avansate nerezecabile şi boala metastatică
Supravieţuirea pacienţilor, în special a celor în stadiul metastatic, nu depăşeşte 6 luni, în
multe cazuri chimioterapia având aceeaşi eficienţă ca şi tratamentul simptomatic.
Cel mai folosit citostatic „clasic” în CPE este 5-fluorouracil (RR 5-28%).
Gemcitabina a demonstrat o supravieţuire mediană de 6 luni (supravieţuire la 1 an de
20%) şi RR de 24%, cu o durată medie a răspunsului de 18 săptămâni. Gemcitabina a
fost larg acceptată ca tratament standard pe baza unui singur studiu, care indică
ameliorarea modestă dar semnificativă statistic a supravieţuirii generale şi un beneficiu
clinic comparativ cu 5-fluorouracil bolus şi leucovorin.
Docetaxel (în doză de 100 mg/m²) determină RR de 20%; activitatea paclitaxel apare
mult mai redusă.
• Protocolul FAM (5-FU, adriamicin, mitomicin C) studiat în CPE metastatic a
prezentat RR de 13% (RP) la pacienţii netrataţi anterior, cu o supravieţuire medie de
12 luni, rezultate comparabile cu monoterapia cu 5-FU.
• Regimurile pe bază de cisplatin şi 5-FU au prezentat RR maxime de 26,5%.
• Asocierea docetaxel cu gemcitabină şi/sau capecitabină se recomandă la pacienţii cu
metastaze hepatice, status bun funcţional (RP la 50% dintre pacienţi).
• Asocierea gemcitabină-cisplatin determină supravieţuiri mediane şi supravieţuiri fără
progresie mai favorabile faţă de monoterapie, deşi diferenţa nu atinge semnificaţia
statistică. Asocierea gemcitabină-oxaliplatin (GemOx) obţine rezultate promiţătoare
(RR 30%, beneficiu clinic la 40% din pacienţi, supravieţuire mediană 36%) [14,15].
• Asocierea gemcitabină-capecitabină (GemCap) ameliorează (dar nu semnificativ
statistic) supravieţuirea generală (OS) şi supravieţuirea la 1 an, comparativ cu
gemcitabina monoterapie (7,4 vs. 6,0 luni, respectiv 26% vs. 19%), dar ameliorează
semnificativ OS la pacienţii cu status bun de performanţă şi având un profil toxic
bun, putând fi considerat o alternativă la monoterapia CPE avansat/metastatic [23].
• Gemcitabina-cetuximab (doză iniţială 400 mg/m2, apoi 250 mg/m2) determină
supravieţuiri la 1 an de 33% şi o supravieţuire mediană de 6,7 luni (SWOG, SO205).
• Gemcitabina-bevacizumab (10 mg/kg la 2 săptămâni) a demonstrat într-un studiu RR
de 19% (RP), supravieţuire mediană de 8,7 luni şi o supravieţuire la 1 an de 29%.
• Gemcitabina cu erlotinib 100 mg/zi (sau axitinib) ameliorează supravieţuirea
generală (6,24 vs. 5,91 luni), supravieţuirea la 1 an (23% vs. 17%) şi supravieţuirea
până la progresia bolii (3,75 vs. 3,5 luni) faţă de gemcitabina singură (studiu de fază
III), şi reprezintă standardul actual de tratament în CPE metastatice/recidivate [23].
TABEL 6-28. Protocoale de chimioterapie în CPE nerezecabil/metastazat
EG (Moore J et al. J Clin Oncol 2005)
Erlotinib
100 mg/zi
Gemcitabina
1000 mg/m²
GEM monoterapie
Gemcitabină
1000 mg/m²
Se repetă în săptămâna 9
În ciclul 2:
1000 mg/m²
Se repetă în ziua 29.
P.O.
I.V. (perfuzie > 30’)
zilele 1-21
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15,22,29.36,43
zilele 1,8,15
267
CANCERELE DIGESTIVE
GC
Gemcitabină
1000 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
GemOx
Gemcitabină
1000 mg/m²
2
Oxaliplatin
130 mg/m
I.V.
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1,8
ziua 8
GemCap
Gemcitabină
1000 mg/m²
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
I.V.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1-14
CapOx
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
2
Oxaliplatin
130 mg/m
P.O.
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1-14
ziua 8
GT
Gemcitabină
750-1000 mg/m²
Docetaxel
90 mg/m²
RR 46%
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
TX
Docetaxel
30 mg/m²
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
I.V.
P.O. x 2/zi
ziua 1
zilele 1-14
GTX
Gemcitabină
750-1000 mg/m²
I.V.
Docetaxel
90 mg/m²
I.V.
Capecitabină
750 mg/m² x 2/zi
P.O.
RR 50% (pacienţi cu metastaze hepatice)
ziua 1
ziua 1
zilele 1-14
GEM + 5-FU + AF
Gemcitabină
1000 mg/m²
Acid folinic
200 mg/m²
5-Fluorouracil
750 mg/m²
I.V. (perfuzie30’)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (perfuzie 24h)
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic
500 mg/m²
5-Fluorouracil
2400 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
Se repetă în ziua 57.
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,15,29
FAM
5-Fluorouracil
600 mg/m²
Doxorubicin
30 mg/m²
Mitomicin C
10 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8,29,36
zilele 1,29
ziua 1
268
Chimioterapia regională
Este utilizată în special în paliaţia metastazelor hepatice, prin următoarele modalităţi:
• CHT sistemică (5-FU sau gemcitabină, săptămânal);
• perfuzie intra-arterială hepatică selectivă plus RT externă pe patul pancreatic şi ficat;
• asocierea CHT sistemice cu cea intra-arterială;
• perfuzia selectivă cu chemofiltrare extracorporeală.
Rezultatele sunt încurajatoare în ceea ce priveşte prevenirea sau întârzierea apariţiei de
noi metastaze hepatice. Rata de apariţie a diseminărilor hepatice la 3 ani este de 8%, cu
o supravieţuire medie de 50 săptămâni [16].
O meta-analiză recentă a rezultatelor chimioterapiei în CPE avansat/metastatic (113
studii randomizate, 9.970 de pacienţi) ajunge la următoatele concluzii:
• CHT paliativă determină un avantaj de supravieţuire faţă de best supporting care;
• asociaţiile cu gemcitabină ameliorează supravieţuirea faţă de monoterapie; studiul
acetora reprezintă o arie de interes, în particular al celor cu capecitabina sau cu
derivaţii de platină;
• asociaţiile cu 5-FU nu ameliorează supravieţuirea; nu sunt disponibile suficiente
dovezi pentru a susţine un avantaj al acestora faţă de alţi agenţi chimioterapici [24].
Stadiul I
Opţiunile de tratament standard sunt:
• Rezecţia tumorală pancreatică radicală, asociată sau nu cu RT adjuvantă şi/sau CHT
cu 5-FU, (administrată pre-, intra- şi postoperator);
• Rezecţia duodeno-pancreatică (duodeno-pancreatectomia prin procedura Whipple,
cu sau fără rezecţia venei mezenterice superioare);
• Pancreatectomia distală (în cazul tumorilor de corp şi coadă);
• Pancreatectomia totală (când este necesară pentru obţinerea de margini adecvate);
• Includere în studii clinic [17].
Stadiul II
Deoarece există dovezi ale obţinerii unui plus de supravieţuire prin tratamentul
combinat chimio- şi radioterapic, cei mai mulţi pacienţi cu CPE trebuie introduşi în
studiile clinice care explorează această asociaţie.
RT singură poate fi utilă în paliaţia simptomelor (ex. controlul durerii), dar nu
îmbunătăţeşte supravieţuirea.
Opţiuni standard de tratament sunt următoarele:
• Pancreatectomie, atunci când este posibilă, cu sau fără RT-CHT adjuvantă;
• CHT-RT:
− 5-FU (500 mg/m2/zi, I.V. bolus, zilele 1-3
− RT (DT 20 Gy)
− 5-FU (500 mg/m2/săptămână, 2 ani).
• Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutană sau endoscopică a unui
stent biliar) în condiţiile apariţiei unei obstrucţii [17].
269
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul III
Un număr redus de pacienţi în stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaţiilor
efectuate fiind paliative. Având în vedere avantajul în supravieţuire obţinut cu ajutorul
CHT-RT, se recomandă introducerea pacienţilor în studii clinice cu asocierea acestor
modalităţi terapeutice.
Opţiunile standard de tratament sunt:
• Pancreatectomie când este posibilă, cu sau fără RT şi CHT adjuvantă;
• RT cu sau fără CHT;
• Intervenţii chirurgicale paliative în cazul complicaţiilor obstructive biliare;
• Chimioterapie cu gemcitabină;
• Includerea în studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvantă, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie şi/sau
brahiterapia cu izotopi radioactivi.
La pacienţi cu status de performanţă scăzut se recomandă tratamentul paliativ şi
suportiv. Scopul tratamentului este prelungirea supravieţuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de răspuns şi lipsa oricărui beneficiu de supravieţuire cu chimioterapia
actuală recomandă introducerea pacienţilor nou diagnosticaţi în trialuri clinice.
Citostaticele cu rate mai crescute de răspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite în paliaţia
simptomatică, ca şi intervenţiile neurochirurgicale sau infiltraţiile cu alcool 50%.
Opţiuni de tratament standard sunt:
• Chimioterapia cu gemcitabină;
• Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) şi simptomatic;
• Intervenţii chirurgicale paliative (în cazul obstrucţiei de tip biliar);
• Includerea în trialuri clinice în care se evaluează administrarea modulată a 5-FU sau
noi agenţi anticanceroşi chimici sau biologici [17].
Tratamentul tumorilor rezecabile
„Rezecţia chirurgicală completă este singura modalitate de tratament potenţial curativ
disponibilă. Totuşi, supravieţuirea la 5 ani este de numai 10-20%. Supravieţuirea pe
termen lung la pacienţii cu N+ este rară.
Chimioterapia pre- sau postoperatorie, cu sau fără radioterapie, rămâne controversată.
Tratamentul bolii local-avansate sau metastatice
Tratamentul optim simptomatic are un rol principal în managementul bolii metastatice.
Acesta include protezarea căilor biliare, intervenţii de by-pass pentru icterul obstructiv
sau obstrucţia gastrică.
Rolul chimioterapiei este limitat. Gemcitabina a fost asociată cu un beneficiu minim de
supravieţuire comparativ cu 5-FU în bolus (II,B).
Evaluarea răspunsului
Evaluarea obiectivă a ratelor de răspuns prin metode radiografice nu este necesară
pentru managementul adecvat al pacientului cu CPE. Evaluarea răspunsului trebuie
ghidată în funcţie de simptom [18].”
270
Tratamentul paliativ
Durerea
Durerea asociată CPE nerezecabile poate fi paliată cu opioide, radioterapie (cu sau fără
chimioterapie) sau prin splanhnicectomie cu alcool 50% la momentul explorării
chirurgicale. Se pot lua în considerare blocajul nervilor celiaci şi alte proceduri
neurochirurgicale locale pentru combaterea durerii [19].
Obstrucţia biliară şi intestinală
Reprezintă de asemenea o problemă frecventă, care poate fi combătută prin plasarea
unui stent sau prin by-pass chirurgical.
Tulburările de nutriţie
CPE asociază frecvent tulburări de nutriţie datorită complicaţiilor mecanice locale
tumorale cum ar fi obstrucţia biliară (malabsorbţia grăsimilor, deficit de vitamină K
asociate cu greţuri şi vărsături).
Nu există dovezi că suportul nutriţional perioperator la pacienţii cu CPE ar determina un
rol benefic.
Rezecţia pancreatică este susceptibilă să determine o creştere catabolică semnificativă, a cărei
morbiditate şi mortalitate subsecventă ar putea fi ameliorată prin nutriţie parenterală totală (NPT).
Un studiu a randomizat 117 pacienţi cu CPE fie pentru NPT fie pentru hidratare intravenoasă. Nu
au fost constatate diferenţe în durata spitalizării, mortalitatea postoperatorie sau supravieţuirea
mediană. A fost constatată o tendinţă de creştere a frecvenţei abceselor intra-abdominale după
NPT, ca şi a incidenţei peritonitei şi a obstrucţiei intestinale. Aceste date sugerează că nutriţia
parenterală perioperatorie poate fi detrimentală; există prea puţine date care să examineze
eficacitatea nutriţiei enterale la pacienţii cu cancer esofagian [20].
URMĂRIRE
Recomandare ESMO 2005: „Datorită eficacităţii limitate a tratamentelor disponibile în
CPE, după rezecţia chirurgicală completă urmărirea pacienţilor se va limita la anamneză
şi examinarea fizică [18].”
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005: 945-985.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. În: Casciato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An
increasingly recognized clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an
increasingly recognized clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002: 157-164.
Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone 2004:2015-2034.
Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur
R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York:
CMP Medica Oncology 2007:287-301.
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparrechio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
Oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
271
CANCERELE DIGESTIVE
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:
postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience.
Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following
curative resection. Arch Surg 1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced
metastaic pancreatic cancer. Ann Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin
compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. În: Chang AE, ed. Oncology - an
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and
follow-up of pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus
block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research and the Central European Coperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;
25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and
metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
272
Cancerul mamar
VII. CANCERUL MAMAR
Lucian Miron, Mihai Marinca
Cancerul mamar la femei
Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul
I între cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine,
18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni în lume
şi circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor în CM sunt datorate recidivelor sau
bolii metastatice; 25-50% dintre paciente, în funcţie de stadiul iniţial şi biologia
tumorală, vor dezvolta metastaze după tratamentul iniţial [1].
EPIDEMIOLOGIE
În Uniunea Europeană, incidenţa brută a CM este de 109,9 cazuri/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 38,4 decese/100.000 femei/an, cu variaţii geografice importante. În
ultima decadă, mortalitatea prin CM este în scădere în majoritatea ţărilor vestice, ca o
consecinţă a educaţiei, programelor de screening funcţionale şi terapiei mai eficace [1].
În România, s-au înregistrat aproximativ 6.660 cazuri noi şi 3.000 decese în 2001, cifre
care corespund unei incidenţe de 58/100.000/an şi unei mortalităţi de 26/100.000/an în
populaţia feminină. Tendinţa este de continuă creştere, dar fără modificarea mortalităţii,
care se menţine constantă în ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii „protectivi” împotriva CM sunt:
• vârsta tânără la momentul primei naşteri;
• activitatea fizică;
• menopauza artificială înainte de 35 de ani;
• lactaţia prelungită;
• avorturile spontane sau induse nu au efect protector;
• consumul crescut de ulei de peşte şi fibre vegetale;
• consumul de fitoestrogeni (din plante) şi de produse din soia (boabe de soia) [4].
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%)
este asociat cu mutaţii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) şi
BRCA2 (13q12-13):
− prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM;
− responsabile pentru 90% din CM ereditare;
− conferă şi un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.
Există însă şi alte gene ale căror mutaţii sunt implicate în etiopatogenia CM [4]:
• p53 – determină CM în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidenţă familială crescută
de sarcoame, limfoame, leucemii şi tumori cerebrale).
• PTEN (10q22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase
multiple şi tumori maligne ale pielii şi cavităţii bucale).
• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.
273
CANCERUL MAMAR
Indicaţiile pentru testarea BRCA1 şi BRCA2 includ:
−
−
−
−
istoric familial de CM la vârste precoce
cancer ovarian şi mamar la aceeaşi pacientă
CM bilateral
descendenţi evrei ashkenazi [5]
TABEL 7-1. Factorii determinanţi pentru riscul de CM [3]
Factor
Istoricul familial de CM:
Variabilă
Rude de gradul I cu CM
- la premenopauză
- la postmenopauză
- bilateral la premenopauză
- bilateral la postmenopauză
Istoricul menstrual (vârsta în ani):
Menarha înaintea vârstei de 11 ani
Menarha după vârsta de 17 ani
Menopauza înaintea vârstei de 45 ani
Menopauza la vârstele de 45-54 ani
Menopauza după vârsta de 55 ani
- cu >40 ani-menstruali
Istoricul sarcinilor:
Ovarectomie înaintea vârstei de 35 ani
Cicluri menstruale anovulatorii
Prima sarcină la termen
- înaintea vârstei de 20 ani
- la vârste între 20-34 ani
- după vârsta de 35 ani
Alţi factori:
Risc relativ (%)
1.8
3.0
1.5
9.0
4.0-5.4
1.7-3.4
0.3
0.5- 0.7
1.0
1.5
2.5-5.0
0.4
2.4-4.0
0.4
1.0
1.5-4.0
Nulipare
1.3-4.0
Istoric personal de CM
Mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2
Vârsta avansată
Mastopatii ”cu risc”: hiperplazia ductală/lobulară atipică
- fără antecedente de CM
- cu istoric familiar pozitiv
8
20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice în postmenopauză
Expunere în copilărie la radiaţii ionizante
Consumul de alcool
HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizează: diagnosticul de certitudine, studiul şi descrierea
morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive şi informaţiile biologice
necesare evaluării genezei, progresiei şi riscului de recidivă a carcinoamelor mamare.
Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naştere din unitatea structurală
reprezentată de ductele glandulare (mari, mijlocii şi mici) [6].
• 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) şi 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare.
• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic
mai bun dar sunt tratate în funcţie de stadiu şi nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(OMS), a cărei variantă simplificată este prezentată în Tabelul 2 [7]:
274
Cancerul mamar
TABEL 7-2. Tipuri histologice de cancer mamar
Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductală atipică (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule „în inel cu pecete”
Tumora carcinoidă
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale sânului - tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• istoricul complet (antecedente familiale/ personale);
• masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic;
• secreţii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală);
• retracţia (aspect de „coajă de portocală”), edemul, ulceraţia tegumentelor;
• adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistenţă dură;
• edem al braţului de aceeaşi parte cu tumora [4].
• Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± ecografia mamară.
• Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru
biopsie, chiar dacă mamografia este negativă:
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenţii chirurgicale):
− puncţia aspirativă cu ac fin (citologie)
− biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)
− biopsia incizională şi excizională
− puncţia-biopsie ghidată ecografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)
− biopsia stereotaxică sub control mamografic
Evaluarea histopatologică:
− histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferenţiere histologică (G)
− aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare
− status special: receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de fază S sau Ki-67) şi angiogeneză [1,3,4,5].
• Investigaţiile de laborator:
− hemoleucograma completă, testele hepatice şi fosfataza alcalină
− utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată
275
CANCERUL MAMAR
• Explorările imagistice (doar în funcţie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
−
−
−
−
examen computer tomografic (CT) al toracelui şi abdomenului
examen CT şi în rezonanţă magnetică (IRM) cerebral
scintigrafie osoasă
radiografie toracică
STADIALIZARE
Sunt de remarcat următoarele modificări:
• începând de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemnează
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali;
• adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 în ediţiile a 4-a (1987) şi a 5-a
(1997), revin în categoria N3 în ediţia a 6-a (2002) a stadializării TNM pentru
cancerul mmar [8].
TABEL 7-3. Clasificarea stadială TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar
T (tumora primară)
Tx
To
fără tumora primară
Tis
carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fără
evidenţa tumorii primare
T1
tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim
tumoră > 1 cm în diametru maxim
tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
tumoră > 5 cm
tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau la piele
T4a
T4b
T4c
T4d
extensie la peretele toracic
edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie
prezenţa concomitentă de T4a şi T4b
carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi definiţi (ex. excizaţi în prealabil)
No
metastaze în ganglionii regionali absente
N1
metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2
metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente* în ganglionii
mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a
N2b
N3
metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte structuri
metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor
axilare clinic aparente
metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectarea ganglionară
axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, în prezenţa
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în ganglionii supraclaviculari cu sau
fără afectarea ganglionilor mamari interni
N3a
metastaze în ganglionii subclaviculari
N3b
metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c
metastaze în ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă)
Mo
metastaze la distanţă absente
M1
276
Cancerul mamar
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecţie, confirmată microscopic; când marginile de
rezecţie sunt infiltrate macroscopic se clasifică ca pTx.
No – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni axilari (preferabil ≥ 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puţin al ganglionilor din staţia I.
pNx
pNo
pN1
pN1mi
pN1a
pN1b
pN1c
pN2
pN2a
pN2b
ganglionii regionali nu pot fi definiţi, nu au fost prelevaţi / examinaţi
micrometastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali şi/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente**
numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
metastaze în 1-3 ganglioni axilari
micrometastaze în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinelă dar
clinic inaparente**
micrometastaze în 1-3 ganglioni axilari şi în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinelă dar clinic inaparente (când sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasifică ca pN3b)
metastaze în 4-9 ganglioni axilari sau metastaze în ganglionii mamari interni clinic
aparente* în absenţa metastazelor în ganglionii axilari
metastaze în 4-9 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente în absenţa celor în ganglionii axilari
pN3
metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclaviculari sau clinic aparente în
ganglionii mamari interni
pN3a
metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze în
ganglionii subclaviculari
metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente* în prezenţa a ≥ 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze în > 3 ganglioni axilari şi mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinelă dar clinic inaparente
pN3c
metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă)
pN3b
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
To-1
T2
Stadiul IIB
T2
T3
Stadiul IIIA
To-2
T3
Stadiul IIIB
T4
Stadiul IIIC
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
N1
No
N1
No
N2
N1-2
No-2
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Clasificarea R (prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după tratament)
Rx
prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată
R0
fără tumoră reziduală
R1
tumoră reziduală microscopică
R2
tumoră reziduală macroscopică
• Deşi stadializarea clinică precede chirurgia, poate fi utilizată ca termen prognostic;
planificarea terapeutică trebuie însă să aştepte rezultatele evaluării histopatologice
postoperatorii (stadializarea definitivă). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fără
adenopatii palpabile, evaluarea histologică a ganglionilor axilari relevă prezenţa de
micrometastaze.
277
CANCERUL MAMAR
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscută în CM sunt următorii:
• Numărul ganglionilor axilari pozitivi
− cel mai puternic indicator prognostic
− disecţia ganglionară axilară trebuie să preleve ≥10 ganglioni pentru o evaluare adecvată
3 grupe prognostice: fără ganglioni invadaţi (No), 1-3 ganglioni invadaţi, ≥4 ganglioni invadaţi
• Mărimea tumorii
− T < 1 cm prezintă un prognostic favorabil la pacientele cu No
• Gradul nuclear şi diferenţierea tisulară
− tumorile cu histologie slab diferenţiată şi grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
− sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) şi gradul nuclear Fisher
• Statusul receptorilor estrogenici (RE) şi progesteronici (RP)
− tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun
• Tipul histologic
− prognosticul CDI şi CLI este similar
− carcinoamele mucinoase (coloide), medulare şi tubulare prezintă un prognostic favorabil
dacă dimensiunea maximă a tumorii este < 3 cm
− carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
− 4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos şi carcinoamele tubulo-lobulare,
- bun (60-80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt şi
carcinoamele lobulare alveolare,
- mediu (50-60% supravieţuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular şi carcinomul medular atipic,
- nefavorabil (50% supravieţuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt şi lobular, lobular mixt şi carcinomul lobular solid [9].
• Expresia HER2/neu
− supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supravieţuire mediană de 3
ani, faţă de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu–) [4,10].
• Expresia profilului genetic
− oncotipul DX (nou profil genetic identificat în studiul NSABP prin expresia a 21 de gene)
poate prevedea recidiva tumorală în stadiul I-II, No, RE+; poate fi un factor prognostic [4]
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil în proporţii importante în stadiile iniţiale şi poate fi
ameliorat frecvent şi pe lungă durată în stadiile avansate. Conduita terapeutică este
condiţionată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal, prezenţa receptorilor
hormonali şi nivelul de expresie al HER2/neu.
În funcţie de prima secvenţă terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting
mai multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
• Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB şi o parte din IIIA (T3,N1) şi IIIC (T1-3,N3a-b);
• Obiectivul terapeutic este vindecarea;
• Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în
funcţie de informaţia histopatologică.
278
Cancerul mamar
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
• Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) şi IIIC (To-3,N3c);
• Obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Etapa iniţială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
→ În cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radicală modificată, MRM), urmată de radioterapie (RT).
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
→ Un răspuns bun va permite, în continuare, MRM
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se continuă RT până la DT 70 Gy.
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
• Leziunile din stadiul IV (M+) şi recidivele loco-regionale şi/sau la distanţă.
• Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaţia (asigurarea unei
calităţi a vieţii acceptabile):
− Există o minoritate de bolnave, mai ales între cele cu recidivă loco-regională, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (CHT, HT) sau loco-regională (RT
precedată sau nu de o excizie chirurgicală) [10].
NOUA CLASIFICARE MOLECULARĂ
Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays şi a „semnăturii genetice” a
permis o nouă clasificare a CM în funcţie de statusul receptorilor estrogenici (RE),
progesteronici (PR) şi al HER2/neu, şi distribuirea pacientelor în cel puţin 4 subtipuri cu
implicaţii clinice majore:
• RE+, RP+, HER2/neu– (tipul luminal A): mai frecvent la femeile în postmenopauză
(67% dintre toate CM) – tumori bine diferenţiate (G1), cu mutaţii p53 în 20% cazuri,
indice de proliferare scăzut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie
singură; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.
• RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evoluează mai bine
sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromatază, şi pot beneficia şi de chimioterapie, pe
lângă hormonoterapie.
• RE–, RP–, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile
HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni
negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fără asociaţie cu vârsta, rasa sau factorii
de risc hormonali cunoscuţi, cu risc crescut de recidivă, chimiosensibile la
antracicline şi taxani în neoadjuvanţă (46% vs. 7%), la care se înregistrează o
eficacitate crescută a chimioterapiei în asociere cu trastuzumab şi bevacizumab în
formele metastatice.
• RE–, RP–, HER2/neu– (tipul bazal, status „triplu negativ”): mai frecvent la femeile
în premenopauză, de rasă afro-americană (20% din toate CM) – tumori cu grad de
diferenţiere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaţii BRCA1 reduse,
mutaţii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilanţi, rezistente la taxani,
trastuzumab şi endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte
nefavorabil şi sunt propuse pentru tratament iniţial cu chimioterapie high-dose sau cu
agenţi experimentali [68].
279
CANCERUL MAMAR
„Planul tratamentului multidisciplinar trebuie să integreze terapiile loco-regionale şi
sistemice, precum şi secvenţa acestora (III,B)” [1].
CANCERUL MAMAR OPERABIL
Leziunile benigne cu risc crescut
► Hiperplazia ductală atipică (HDA)
Riscul de CM creşte de 4-5 ori la pacientele cu HDA.
• Există o varietate de criterii diagnostice în diagnosticul HDA.
• Atitudinea curentă în prezenţa HDA constă în supravegherea periodică strictă
(examinare clinică şi mamografică).
− Studiul NSABP-P1 – reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo)
► Carcinomul lobular in situ (CLIS)
• CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a
CM invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an).
Descoperirea CLIS este microscopică, incidentală, fără expresie mamografică; de obicei
este multicentric şi bilateral.
• Urmărire periodică riguroasă: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anuală.
− Tamoxifen ar putea fi utilizat în prevenţia CM (studiul NSABP-P1 – reducerea cu 56% a
riscului de CM invaziv), dar rămâne totuşi sub evaluare [12].
− Mastectomia bilaterală profilactică nu este recomandată actual (rată crescută de recidive prin
cancere invazive).
► Carcinomul ductal in situ (CDIS)
• Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform).
• Prin utilizarea extensivă a mamografiei, numărul diagnosticelor de CDIS
(microcalcificări şi anomalii de ţesut moale) a crescut în ultimii ani.
• Tratamentul standard constă în lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie în
limite de siguranţă oncologică, fără disecţie axilară, urmată de radioterapie (RT) în
DT = 50 Gy + tamoxifen adjuvant (I,B) [1].
− utilizarea adecvată a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza decât prin reperarea
preoperatorie a leziunii cu fire metalice tip harpon;
− toate calcificările maligne trebuie extirpate înainte de începerea RT;
− tamoxifen reduce riscul de recidivă in situ şi invazivă, ipsi- sau controlaterală.
• Alte opţiuni terapeutice sunt:
− chirurgia conservatorie fără RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van
Nuys) mic – tumoră unicentrică, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia în considerare 4 factori: mărimea tumorii, marginile de rezecţie, clasificarea
patologică şi vârsta.
− mastectomia totală simplă (MS) cu sau fără tamoxifen adjuvant, în cazul unor leziuni
multicentrice sau întinse pe ≥ 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie
[10].
− Opţional, MS poate fi urmată de o intervenţie de reconstrucţie mamară.
280
Cancerul mamar
• Aspecte legate de opţiunile pacientelor, ţinând cont de:
−
−
−
−
−
−
supravieţuirea pe termen lung
posibilitatea şi consecinţele recurenţei locale
factori psihologici (teama de cancer, atitudinea faţă de iradiere)
aspectul cosmetic
adaptarea sexuală
aspectul funcţional [13].
Carcinoamele invazive
• Tratamentul chirurgical este prima secvenţă terapeutică, cu două opţiuni (intervenţia
conservatoare şi mastectomia, ambele în asociaţie cu disecţia ganglionară axilară) de
valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, controlul local fiind însă inferior cu circa
8-10% în cazul tratamentului conservator.
► Chirurgia conservatoare
• Excizie locală largă, în limite de siguranţă oncologică, cu evidare ganglionară a
nivelelor axilare I-II, urmată obligatoriu de iradierea sânului cu DT 50 Gy, cu boost
de 16-18 Gy la nivelul patului tumoral.
„Contraindicaţiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm),
marginile invadate după rezecţie” [1].
Contraindicaţii absolute ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare:
• ≥ 2 tumori situate în cadrane diferite sau microcalcificări difuze cu aspect malign;
• RT regiunii pectorale în antecedente, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie
necesară de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabilă (> 70 Gy);
• prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 2 trimestre;
• margini pozitive ale piesei de rezecţie chirurgicală, în situaţia în care o nouă excizie
ar compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei [13].
Contraindicaţii relative ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare:
• colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat);
• tumori macroscopic multiple în acelaşi cadran, sau microcalcificări cu semnificaţie
incertă la mamografie;
• sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa de
iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].
► Mastectomia radicală modificată (MRM)
• Extirparea sânului în totalitate, cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I-II (nivelul
III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidenţiază adenopatii suspecte) [13].
• MRM va fi urmată de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) în cazul în care există
cel puţin unul dintre următorii factori:
−
−
−
−
tumoră > 5 cm
≥ 4 ganglioni axilari pozitivi
margine de rezecţie pozitivă sau la distanţă mai mică de 1 mm faţă de tumoră
opţional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracţie capsulară [14].
281
CANCERUL MAMAR
• RT adjuvantă trebuie începută imediat ce plaga operatorie este cicatrizată [15].
− dacă se administrează CHT adjuvantă, RT va fi secvenţială, după terminarea acesteia (dar
nu la >6 luni de la intervenţia chirurgicală) sau, în cazul existenţei unor factori de risc
multipli pentru recidivă, concomitentă, intercalată între administrările de citostatice.
► Disecţia ganglionară axilară
• Furnizează cea mai importantă informaţie prognostică.
• Beneficiu terapeutic minim, mai ales în CM cu axila negativă.
− dintre pacientele cNo, 30% prezintă histologie pozitivă după disecţie!
• Asociată cu risc de limfedem (10-25%) moderat până la sever (variază cu nivelul de
disecţie axilară) [16].
► Biopsia ganglionului-santinelă
În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare,
limfadenectomia axilară de nivel I-II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului-santinelă, procedură minim invazivă pentru stadializarea axilară, care în aceste centre
identifică un ganglion la 92-98% dintre paciente [17]. În caz de pozitivitate a acestuia se
recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I şi II [18].
− un trasor radioactiv sau un colorant vital (tuş de India) este injectat intradermic, în aria
tumorii mamare;
− se explorează axila ipsilaterală, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat şi
examinat histologic.
► Reconstrucţia mamară
Tot opţional, la pacientele care optează pentru mastectomie totală (MRM sau MS) poate
fi utilizată chirurgia reconstructivă [19]:
− expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucţia imediată) sau
ulterior (reconstrucţia tardivă amânată), volumul său fiind crescut lent, treptat, în câteva luni
[13];
− în unele cazuri este necesară o intervenţie corectivă la sânul controlateral.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvantă
Radioterapia (RT) este parte integrată a tratamentului conservator al sânului, obligatorie
după tumorectomie/ sectorectomie.
• Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy în patul tumoral este
eficace.
• Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleaşi indicaţii
ca după chirurgia radicală.
RT postmastectomie poate ameliora supravieţuirea pacientelor cu CM cu risc crescut (≥
4 ganglioni invadaţi) cu vârste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieţuire trebuie
confirmat şi la pacienta vârstnică [20].
• Dacă nu sunt evidenţiaţi ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu
este necesară.
− Excepţie: RT ganglionilor mamari interni când tumora primară (> 2 cm) a fost situată central
sau în cadranele interne, sau când există semne clinice sau imagistice de interesare
ganglionară mamară internă [19].
282
Cancerul mamar
• Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lângă patul tumoral se iradiază şi zona
supraclaviculară dacă sunt ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi sau există ganglioni pozitivi
la nivelul II sau III axilar (skip metastases).
• RT postmastectomie pe peretele toracic şi ganglionii supraclaviculari scade riscul de
recidivă loco-regională la pacientele cu ≥ 4 ganglioni invadaţi, la cele cu dimensiuni
tumorale > 5 cm (T3-4) şi/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].
„Radioterapia sânului este obligatorie după intervenţiile chirurgicale conservatorii (I,A).
Radioterapia postmastectomie este recomandată la pacientele cu 4 sau mai mulţi
ganglioni invadaţi (II,B) şi este sugerată de tumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi
(III,B)” [1].
Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American
College of Radiology, ASCO, Health Canada:
„Nu există suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radicală
la paciente cu 1-3 ganglioni axilari pozitivi.”
• La pacientele care necesită chimioterapie, RT va fi administrată în general după
aceasta, dar într-un interval care nu va depăşi 6 luni de la intervenţie.
TABEL 7-4. Indicaţiile radioterapiei conformaţionale
Includerea a > 1 cm miocard şi/sau > 2-2.5 cm plămân în câmpurile de iradiere standard
Localizarea tumorii la sânul stâng
Sâni de volum mare
Vârsta < 60 ani
Stadii incipiente
Afecţiuni cardiace sau pulmonare coexistente
Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiacă şi/sau pulmonară
după Ghilezan N, 2005 [13].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă
Înainte de a se lua decizia utilizării terapiei sistemice adjuvante se va proceda la
evaluarea factorilor prognostici.
Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie să ia în considerare [21]:
• beneficiile potenţiale,
• efectele secundare posibile,
• preferinţa pacientului.
Statusul ganglionar rămâne cea mai importantă caracteristică pentru definirea categoriei
de risc şi decizia terapeutică [22,23,24].
Actual se consideră că beneficiază de tratament adjuvant:
• toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive măsurând ≥ 1cm şi/sau;
• pacientele cu tumori mamare de orice mărime asociate cu metastaze ganglionare (N–/
N+, pre-/postmenopauză, receptori –/+).
283
CANCERUL MAMAR
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform
factorilor de risc stratificaţi de ghidurile ESMO şi St. Gallen (III,B)” [1].
• Deşi au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totuşi recidive în
20% din cazuri.
• În funcţie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de
malignitate şi vârsta, s-au stabilit şi pentru această categorie mai multe subgrupe
prognostice (Tabel 5).
• În mod opţional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptată în funcţie de
grupele de risc N+ (Tabel 1).
TABEL 7-5. Stratificarea factorilor de risc în CM [1]
Dimensiuni
Risc scăzut
< 2cm
Risc crescut > 2cm
RE/RP Grading
pozitiv
1
negativ 2-3
Vârstă
Comentariu
> 35 ani Toţi factorii trebuie să fie prezenţi
< 35 ani Cel puţin un factor prezent
„Utilizând metoda imunohistochimică, RE/RP sunt consideraţi de obicei pozitivi când >
10% din celule se colorează (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B).
Unele răspunsuri la hormonoterapie se înregistrează şi când numai 1-10% din celulele
tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE şi/sau RP pozitive sunt considerate
“endocrin sensibile” [1].
TABEL 7-6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]
Categoria de risc Caracteristici
Risc scăzut
- Ganglioni negativi ŞI toate caracteristicile de mai jos:
pT ≤ 2 cm
Grad histologic şi/sau nuclear 1
Absenţa invaziei vasculare peritumorale
Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
Vârsta ≥ 35 ani
Risc intermediar
- Ganglioni negativi ŞI cel puţin una dintre caracteristicile de mai jos:
pT > 2 cm
Grad histologic şi/sau nuclear 2-3
Prezenţa invaziei vasculare peritumorale
Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
Vârsta < 35 ani
- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi)
Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
Risc crescut
- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi) ŞI
Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
- Ganglioni pozitivi (≥ 4 ganglioni invadaţi)
284
ŞI
ŞI
ŞI
ŞI
SAU
SAU
SAU
SAU
ŞI
CHT
Protocoale: AC, CMF; AC sau A→CMF; FEC (ziua 1 la
fiecare 21 zile);
(Protocoale pe bază de taxani: AC sau A→ paclitaxel,
FEC100→ docetaxel, TAC)
CHT
Protocoale: AC sau A→CMF; FEC sau CAF (zilele 1,8 la
fiecare 28 zile); FEC (ziua 1 la fiecare 21 zile);
Protocoale pe bază de taxani: AC sau A→paclitaxel,
FEC100→docetaxel, TAC; (Regimuri doză dense)
Nu se aplică
sau
sau
Premenopauză
Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol
(2-3 ani) şi letrozol (5 ani)
sau TMX
IA
nimic
sau CHT→IA
CHT→TMX
CHT→IA
CHT→ TMX
sau
sau
Responsiv
sau TMX
sau nimic
sau analog GnRH
sau CHT→TMX(±AO)
sau TMX ± AO (±CHT)
CHT→IA + AO
AO
sau
sau
sau
sau
Postmenopauză
CHT→TMX
CHT→TMX + AO
CHT→IA + AO
sau TMX
sau IA
sau nimic
TMX
IA
CHT→TMX
CHT→IA
sau
sau TMX
sau nimic
sau GnRH
Risc scăzut
sau TMX(±AO)(±CHT)
sau CHT→TMX(±AO)
TMX
AO
Risc intermediar
Premenopauză
CHT→TMX
CHT→IA
CHT→TMX
CHT→TMX + AO
CHT→IA + AO
Risc înalt
Cancerul mamar
TABEL 7-7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]
Tratamentul în funcţie de răspunsul la terapiile endocrine
Neclar
Non-responsiv
Postmenopauză
Premenopauză
sau
postmenopauză
CHT – chimioterapie, TMX – tamoxifen, IA – inhibitori de aromatază, AO – ablaţie ovariană
285
CANCERUL MAMAR
„Chimioterapia adjuvantă trebuie să utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A).
La pacientele cu ganglioni atât pozitivi (N+), cât şi negativi (No), protocoalele pe bază de
antracicline sunt discret superioare faţă de CMF intravenos (I,A). Totuşi, pare să existe
o doză-prag pentru antracicline în adjuvanţă, sub care eficacitatea este redusă (I,A).
4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egală cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1-3
ganglioni axilari invadaţi (I,A).
La conferinţa St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate
pentru pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi, în timp ce pacientele cu RE şi RP negativi
sunt considerate candidate pentru regimuri de chimioterapie mai prelungite.
În 2006, consensul de tratament presupune ca asocierea citostatică să includă o
antraciclină, iar durata chimioterapiei să fie de cel puţin patru cicluri Taxanii trebuie să
fie utilizaţi la pacienţii cu risc crescut (high risk), în special când RE sunt negativi.
Utilizarea schemelor cu densitate crescută de doză (dose-dense) cu factori de stimulare
granulocitară (G-CSF) este controversată” [1].
La conferinţa St. Gallen 2005, regimurile mai puţin intensive precum AC, EC sau CMF
„clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile
intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored,
FEC100→docetaxel, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, şi
TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu
ganglioni pozitivi [28].
• Durata CHT este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă [28].
• Majoritatea experţilor (dar nu toţi!) sunt de acord cu necesitatea iniţierii CHT
adjuvantă în curs de 3-4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală la pacientele
endocrin non-responsive.
• Beneficiile CHT adjuvante cu antracicline par să fie limitate doar la pacientele cu
tumori cu supraexpresia sau amplificarea HER-2)metaanaliză, 5.354 paciente) [71].
TABEL 7-8. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în CM [29]
CMF „clasic” (Bonadonna)
2
Ciclofosfamidă
100 mg/m /zi
P.O.
zilele 1-14
2
I.V.
zilele 1-8
Metotrexat
40 mg/m /zi
2
I.V.
zilele 1-8
5-Fluoruracil
600 mg/m /zi
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Intensitatea optimă a dozei trebuie să fie > 65.
CMF (I.V.) „standard”
Ciclofosfamidă
600 mg/m²
Metotrexat
40 mg/m²
5-Fluorouracil
600 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1, 8
zilele 1, 8
zilele 1, 8
AC
Ciclofosfamida
600 mg/m²
Adriamicin (doxorubicin)
60 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1 (+ ziua 8)
ziua 1
286
Cancerul mamar
CAF40 (50, 100)
Ciclofosfamida
400 (500, 1000) mg/m²
40 (50, 100) mg/m²
5-Fluorouracil
400 (500, 1000) mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8
CAF „american”
Ciclofosfamida
100 mg/m²/zi
Doxorubicin
30 mg/m²/zi
5-Fluorouracil
500 mg/m²
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
ziua 1
ziua 1
EC
Ciclofosfamida
600 mg/m²
Epirubicin
60-120 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
în ziua 1
FEC100 (90)
Ciclofosfamid
500 mg/m²
Epirubicin (farmorubicin)
100 (90) mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1,8
zilele 1,8
FEC „canadian”
Ciclofosfamida
75 mg/m²/zi
Epirubicin (farmorubicin)
60 mg/m²
5-Fluorouracil
500 mg/m²
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
zilele 1,8
zilele 1,8
AC → paclitaxel / docetaxel
60 mg/m²
I.V.
Ciclofosfamidă
600 mg/m²
I.V.
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvenţial de:
Paclitaxel
175-225 mg/m²
I.V.
Docetaxel
75 mg/m²
I.V.
TAC
Docetaxel
75 mg/m²
Doxorubicină
50 mg/m²
Ciclofosfamidă
500 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
ziua 1
ziua 1
ziua 1
TABEL 7-9. Secvenţierea chimioterapiei adjuvante în CM (ESMO 2007)
Regim
A→CMF
FEC
AC→T
AC→T (cu G-CSF)
DAC
FEC→ D
FEC100
A →D→CMF
Nr. cicluri
4→4 (-8)
6
4→4
4→4
6
3→ 3
6
3→3→3
Durata ciclurilor (săptămâni)
3→4
4
3→3
2→2
3
3→3
3
3→3→4
A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel
287
CANCERUL MAMAR
Chimioterapia neoadjuvantă prezintă unele aspecte controversate în CM operabile.
• Indicaţia standard se referă la pacientele care doresc un tratament conservator, însă
acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil
tumoră/ sân (tumoră mare/ sân mic).
• Regimurile de tratament sistemic sunt aceleaşi ca în poziţie adjuvantă.
• Tratamentul chimioterapic se va face până în momentul în care dimensiunile tumorii
permit efectuarea unei intervenţii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.
„Terapia sistemică primară (neoadjuvantă) reprezintă o alternativă în tumorile mari,
operabile, pentru a permite chirurgia conservatorie (I,A).”
Radioterapia neoadjuvantă
• Este contraindicată RT preoperatorie a sânului, în intenţia de a diminua dimensiunea
tumorii, în cazul în care se doreşte efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant
Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de
receptorul HER2/neu.
• Terapia adjuvantă cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezintă supraexpresia
sau amplificarea HER2/neu determină beneficii substanţiale.
Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), înrolând
aproximativ 13.000 de femei, au comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces şi cu circa 50%
a ratelor de recidivă, consecutiv utilizării trastuzumab în adjuvanţă.
În adjuvanţă, o cură scurtă de 9 săptămâni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu
vinorelbină, determină un beneficiu de supravieţuire fără progresie (PFS) de aceeaşi magnitudine
cu aceea observată după administrarea trastuzumab în adjuvanţă timp de 1 an (studiul FinHER).
Toxicitatea cardiacă a trastuzumab este acceptabilă, reversibilă şi responsivă la
tratamentul standard [32].
TABEL 7-10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab
- IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- ganglioni limfatici negativi şi T > 2 cm sau G2-3, vârsta <35 ani
- ganglioni limfatici pozitivi
- fracţia de ejecţie cardiacă (LVEF) > 50% la momentul iniţierii tratamentului
- LVEF < 50% la momentul iniţierii tratamentului
- afecţiuni cardiace importante (insuficienţa cardiacă, angina pectorală cu tratament, tulburări de
conducere, cardiomegalie, HTA necontrolată medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)
Scheme recomandate
- (A)EC x 4 → P qw x 12 + T qw x 51
- (A)EC x 4 → D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14
- D q3w x 3 + T qw x 9 → FEC x 3
A: adriamicin 60 mg/m²; E: epirubicin: 60-70 mg/m²; C: ciclofosfamid 600 mg/m2; P qw: paclitaxel 80 mg/m²
săptămânal; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de
încărcare) → 2 mg/kg săptămânal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.
288
Cancerul mamar
Dacă este preconizată, RT se va administra după terminarea tratamentului şi nu va include
ganglionii mamari interni.
Durata
Recomandare ESMO 2007: „Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu
a fost încă stabilită; actual se recomandă durata de 1 an” [69].
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începutul tratamentului cu trastuzumab.
- dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv
- dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4
săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă
• Terapia hormonală are indicaţii pentru toate categoriile de bolnave care prezintă
receptori estrogenici (RE) şi/sau progesteronici (RP) pozitivi.
• Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenică
şi ar putea reprezenta şi un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!
• Bolnavele în premenopauză beneficiază de inhibiţie ovariană (administrare de
agonişti GnRH, radiomenoliză sau ablaţie chirurgicală) urmată de administrarea de
tamoxifen.
• Pentru bolnavele în postmenopauză, prima linie de tratament hormonal este
reprezentată de inhibitorii de aromatază (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este
o alternativă mai puţin eficientă la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].
Consens la Conferinţa St. Gallen 2005:
„Se consideră hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un
nivel al RE / RP > 10%. Trăsăturile care indică lipsa de răspuns la hormonoterapie
includ: nivele reduse de RE (obişnuit considerat < 10% din celule pozitive), absenţa RP,
supraexpresia HER2/neu” [28].
TABEL 7-11. Tratamentul hormonal în adjuvanţă
Compus
Premenopauză:
Analog GnRH
TMX
Postmenopauză:
IA
TMX
Doză (mg)
Interval
Durată
3,6
20
Ziua 1 (la 28 zile)
Zilnic
2 ani
5 ani
cf. Rp
20
cf. Rp
Zilnic
cf. Rp
5 ani
289
CANCERUL MAMAR
Inhibiţia ovariană
• Ablaţia ovariană (AO) prezintă rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile în premenopauză cu tumori endocrin responsive (I,A).
− Ovariectomia bilaterală şi iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitivă a
funcţiei ovariene.
− Analogii LHRH determină în general o inhibiţie ovariană reversibilă; se administrează ≥2
ani, dar durata optimă nu este precizată (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este
cel puţin, sau chiar mai eficace, decât 6 luni de CMF adjuvant în CM RE+ şi N+ [25].
• Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvantă rămâne controversat
(majoritatea studiilor nu demonstrează beneficii), mai ales la pacientele cu vârste >40
ani cu amenoree permanentă după CHT (50%) [25,26].
− AO este cea mai veche formă de tratament sistemic la femeile în premenopauză, care
ameliorează supravieţuirea pe termen lung chiar şi în absenţa CHT; pare mai benefică la
femeile tinere, cu risc mai mic de insuficienţă ovariană postCHT.
• Inhibiţia ovariană a fost acceptată ca alternativă, când administrarea de tamoxifen
este contraindicată (St. Gallen 2005) [28].
• La femeile în premenopauză rolul ovarectomiei şi al tamoxifen este bine stabilit [27].
− AO+TMX determină o reducere a ratelor de recidivă cu 25±7% şi o reducere a mortalităţii
cu 24±7% comparativ cu femeile fără tratament, ameliorează supravieţuirea fără boală
(DFS) (45,0% vs. 39,0%) şi supravieţuirea generală (52,4% vs. 46,1%).
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv al receptorului estrogenic (SERM).
„Pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi trebuie să primească tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A).
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii şi nu se recomandă. Tamoxifen trebuie început după completarea CHT (II,A).
Pacientele cu RE şi RP negativi (I,A) şi/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie să
primească tratament cu TMX. Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este
recomandată datorită riscului crescut de toxicitate secundară pulmonară (III,C)” [1].
• În stadiile iniţiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidivă cu 42% şi riscul absolut
de deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, atât în pre- cât şi în postmenopauză [13].
• Tamoxifen scade incidenţa CM în sânul controlateral cu aproximativ 50%.
− Studiul EBCTCG (2005): TMX determină o reducere absolută a recidivei cu 11,8±1,3% şi a
mortalităţii cu 9,2±1,2% la femeile cu RE+ (12,6±2,0% în cazurile N+ şi 5,3±0,9% în cele
No, indiferent de vârstă, CHT adjuvantă sau doza de tamoxifen [30].
• Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe:
−
−
−
−
tromboembolism
osteoporoza la pacientele în premenopauză (posibil)
cancer esofagian
proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lungă durată)
cancerele endometriale survin de două ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ
13,0/1.000 paciente cu tamoxifen vs. 5,4/1.000 paciente cu placebo); supravegherea uterină se
face prin ecografie intravaginală, orice hemoragie după TMX trebuind investigată suplimentar
(ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
290
Cancerul mamar
Inhibitorii de aromatază
Inhibitorii de aromatază (IA) de generaţia a III-a (anastrozol, letrozol şi exemestan) au
demonstrat rezultate superioare în termenii supravieţuirii fără boală (DFS) comparativ
cu tamoxifen sau placebo, utilizaţi:
− iniţial (upfront) (studii: anastrozol – ATAC, letrozol – BIG I-98)
− secvenţial – după tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol – ABCSG/ANO-95, exemestan –
IES, letrozol – ITA), după tamoxifen 5 ani (studii: letrozol – NCIC MA17) [31].
Secvenţa optimă şi durata HT adjuvante nu a fost încă determinată, dar devine clar că
IA vor fi parteneri importanţi în tratamentul CM iniţial la femeile în postmenopauză.
Evidenţele clinice sugerează că CHT şi TMX trebuie administrate secvenţial, dar aceste
dovezi nu există şi pentru IA sau AO [31,32].
„Utilizarea inhibitorilor de aromatază (IA) în locul sau în secvenţă cu tamoxifen reduce
semnificativ riscul de recidivă comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un
beneficiu de supravieţuire (I,A). Mai mult, diferenţa dintre intervalele libere de boală
este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi, HER2/neu pozitivi)
par să beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C).
Efectele secundare tardive cardiace şi scheletice sunt subiecte de studiu.” [1].
► Anastrozol (Arimidex®)
• IA nesteroidian de generaţia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile în
postmenopauză, în doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani
• rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieţuirea fără
semne de boală (studiul ATAC) [40].
• profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoză,
fracturi pe os patologic vs. boală tromboembolică şi cancer endometrial).
► Letrozol (Femara®)
• IA nesteroidian de generaţia III, eficace atât în adjuvanţa standard cât şi în adjuvanţa
extinsă (după adjuvanţa standard cu tamoxifen) [32].
• administrarea în doză de 2,5 mg/zi P.O., după completarea a 5 ani de tamoxifen,
determină reducerea cu 43% a riscului de recidivă (adjuvanţa extinsă) [31].
− Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8,000 de femei cu
CM precoce, RE+, în postmenopauză, tratate cu letrozol adjuvant, urmărite o perioadă
mediană de 26 luni, a raportat reducerea cu 19% (p=0,003) a riscului de recidivă, cu 27% a
riscului de metastazare viscerală (p=0,0012) şi cu 14% a riscului general de deces
comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular
semnificativ în prelungirea intervalului liber de boală la femeile cu CM operate cu risc
crescut de recidivă (N+, sau care au primit CHT prealabilă) [28].
► Exemestan (Aromasin®)
• IA steroidian de generaţia III, a cărui administrare în doză de 25 mg/zi P.O., după 2-3
ani de tamoxifen, ameliorează semnificativ supravieţuirea fără boală (DFS) şi reduce
incidenţa CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
291
CANCERUL MAMAR
Consens la Conferinţa St. Gallen 2005:
„Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la
tamoxifen în adjuvanţă la femeile în postmenopauză hormono-responsive cu
contraindicaţii la tamoxifen.
Studiile actuale examinează posibilitatea de a întrerupe administrarea de tamoxifen după
2-3 ani de adjuvanţă şi a continua cu anastrozol sau letrozol, încă 2-3 ani (studiul ITA şi
MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari în termenii supravieţuirii fără boală şi a
reducerii riscului de cancer controlateral” [30].
Hormonoterapia în premenopauză
• Rolul ovarectomiei şi tamoxifen este bine stabilit.
• Beneficiul posibil al IA (evident, asociaţi cu castrarea chimică) este în curs de
investigare în studiile clinice.
• Durata tratamentului hormonal la femeile în premenopauză rămâne de definit.
• Factori individuali, cum ar fi riscul de recidivă şi dorinţele personale (ex. fertilitate)
trebuie incluşi în decizia cu privire la durata hormonoterapiei.
TABEL 7-12. Hormonoterapia adjuvantă în premenopauză [15]
Analogi LH-RH
®
Goserelin (Zoladex )
®
Leuprolide (Lucrin )
®
Buserelin (Suprefact )
®
®
Triptorelin (Trelstar , Decapeptyl SR )
3.6 mg
10.8 mg
3.75 mg
11.25 mg
6,3 mg
3.75 mg
S.C.
S.C.
I.M.
I.M.
S.C.
I.M.
a 28 zile
la 3 luni
la 28 zile
la 3 luni
la 2 luni
la 28 zile
sau
sau
Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
®
Tamoxifen (Nolvadex )
20 mg
P.O.
zilnic
®
60 mg
P.O.
zilnic
Toremifen (Fareston )
Progestative
®
®
Megestrol acetat (Megesin , Megace ) 40 mg x 4/zi
Medroxiprogesteron acetat
400-1000 mg
Androgeni
Fluoximesteron
10-40 mg
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
P.O.
zilnic
Hormonoterapia în postmenopauză
• Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii şi nu se recomandă în practica curentă.
• Inhibitorii de aromatază (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen în toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
• Adjuvanţa extinsă (adăugarea de IA 5 ani, după completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scăderea recidivelor şi creşterea supravieţuirii la femeile RE+ care sunt
mai susceptibile să prezinte recidive tardive [34].
292
Cancerul mamar
TABEL 7-13. Hormonoterapia adjuvantă în postmenopauză [15]
Inhibitori de aromatază
Anastrozol
Letrozol
Exemestan
Aminoglutetimid
1 mg
2.5 mg
25 mg
250 mg x 4/zi
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
zilnic
zilnic (+ HHC 20 mg/zi)
250 mg
I.M.
lunar
15 mg
I.M.
zilnic
SERMs
la fel ca în premenopauză
Antiestrogeni “puri”
®
Fulvestrant (Faslodex )*
Progestative
Androgeni
Dietilstilbestrol (DES)
* Aprobat FDA şi EMEA, neînregistrat încă în România
CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)
Tratamentul multimodal cu intenţie curativă reprezintă standardul de tratament la
pacientele cu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obţine supravieţuiri la 10 ani chiar în
prezenţa adenopatiilor supraclaviculare).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia primară (neoadjuvantă)
Recomandare ESMO 2005: „Chimioterapia primară sistemică este indicată în formele
local avansate inoperabile de CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dacă
este posibil, CHT va fi urmată de RT şi tratament sistemic postoperator.” [1].
• Chimioterapia (CHT) primară (neoadjuvantă) în CM local avansat are ca obiectiv
reducerea dimensiunilor tumorale şi convertirea chirurgicală (down-staging).
• Chimioterapia primară cu antracicline şi/sau taxani este standardul actual.
− Chimioterapia primară (AC x 4, E/A→CMF x 4, sau AC→docetaxel x 4) determină rate
crescute de răspuns clinic şi patologic (studiile NSABP B-18 şi B-27) [44].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă
• CHT adjuvantă în CM local avansat va utiliza aceleaşi protocoale ca şi în CM
precoce (operabil), în funcţie de statusul de performanţă, comorbidităţi, factorii
prognostici anatomo-patologici şi preferinţa pacientei (Tabel 8).
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă
• Hormonoterapia se va administra (postoperator şi/sau în neoadjuvanţă) pacientelor cu
RE+ sau necunoscuţi, în funcţie de statusul menopauzal [45].
• Se utilizează aceleaşi secvenţe terapeutice ca şi în cazul CM precoce.
293
CANCERUL MAMAR
Tratamentul loco-regional: Chirurgia şi radioterapia
Indicaţia iniţială a chirurgiei este limitată la biopsie (confirmarea diagnosticului şi
identificarea statusului RE şi RP şi expresia HER2/neu).
Intervenţia chirurgicală cu viză curativă se va efectua după obţinerea celui mai bun
răspuns posibil la CHT preoperatorie.
Intervenţia chirurgicală constă de principiu în mastectomie radicală modificată (MRM)
cu disecţie ganglionară axilară.
Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizată la pacientele cu răspuns histologic complet
(RC) sau parţial (RP) la CHT neoadjuvantă.
• Excizie locală largă (sectorectomie) cu evidare axilară, urmată de RT sânului (DT 50
Gy) şi regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) şi completarea CHT până la 6 cicluri.
− Statusul pNo după CHT neoadjuvantă nu are semnificaţie prognostică decât în cazul
existenţei unui RC histopatologic şi la nivelul tumorii primare.
− În cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, intervenţiei conservatoare îi este preferată o MRM
(datorită riscului mare de recidivă locală).
• MRM, urmată de RT pe peretele toracic şi pe regiunile ganglionare (similar cu
recomandarea precedentă).
În cazul unui RP, boală staţionară (BS) sau în evoluţie (BE), alternativele terapeutice, în
funcţie de situaţia clinică, sunt:
• MRM sau mastectomie simplă (pentru asigurarea controlului local, în cazurile cu risc
de exulcerare – nu oferă nici un alt beneficiu);
• RT exclusivă (DT 60-70 Gy/sân şi 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boost pentru
eventuale relicvate);
• schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaţie mai agresivă (taxani,
antimetaboliţi, molecule noi), în cadrul unui trial clinic;
• hormonoterapie de linia a doua [52].
CANCERUL MAMAR RECIDIVAT
Recidiva loco-regională izolată va fi tratată ca şi tumora mamară primară, cu intenţie
curativă, incluzând modalităţile de tratament adjuvant.
Tratamentul după mastectomie iniţială
80% din recidive survin în decurs de 5 ani.
• Tratament de elecţie: excizia chirurgicală (± a unei metastaze unice) şi/sau RT.
• Tratamentul sistemic poate fi luat în considerare, deşi impactul acestuia asupra
supravieţuirii nu este clar.
Tratamentul după tumorectomie/ sectorectomie iniţială
• Tratament de elecţie: mastectomia (paciente cu recidivă mamară unică).
− supravieţuire fără recidivă de 60-75% la 5 ani (fără alt tratament) !
• Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinări secundare osoase/ în ţesuturile moi,
sau determinări secundare viscerale asimptomatice:
− paciente cu tratament antiestrogenic cu <1 an în urmă: IA
− paciente fără tratament antiestrogenic, sau cu HT cu >1 an în urmă: IA, eventual TMX în
postmenopauză, respectiv TMX ± AO în premenopauză
294
Cancerul mamar
Tratamentul se continuă până la progresia bolii, absenţa beneficiului clinic după 3 luni
sau apariţia metastazelor viscerale simptomatice, situaţii în care fie se indică CHT
(CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabină), fie se ia în considerare includerea
pacientei într-un eventual studiu clinic (noi medicaţii, agenţi biologici).
• Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinări secundare viscerale simptomatice sau
boală hormono-refractară:
− cu supraexpresia HER2/neu – trastuzumab ± CHT
− fără supraexpresia HER2/neu – CHT
La anumite paciente „hormono-refractare” se poate înregistra (10% din cazuri) un
răspuns după sistarea completă a HT (cu durata medie de 10 luni), după care aceasta
poate fi reinstituită.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT
se poate relua cu protocolul iniţial.
Dacă după 3 cicluri de CHT nu există răspuns, sau statusul de performanţă ECOG este
>3, se indică doar tratament paliativ.
CANCERUL MAMAR METASTAZAT
Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boală „independentă”, cu
prognostic separat, ce impune o reevaluare atentă şi decizii terapeutice individualizate.
Diagnostic
• Suspiciunea clinică trebuie confirmată prin explorări radiologice şi/sau scintigrafice,
probe de laborator.
• Confirmarea histopatologică sau trebuie obţinută ori de câte ori este posibil [49].
Stadializare şi categorii terapeutice
• Istoricul complet, mai ales în relaţie cu tumora primară, tratamentul acesteia şi
statusul menopauzal;
• Examenul fizic, statusul de performanţă;
• Probe de laborator:
−
−
−
−
hemoleucograma completă
funcţia hepatică
funcţia renală
calcemia
• Identificarea bolii viscerale:
− radiografie toracică
− ecografie abdominală
− examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
• Scintigrafia osoasă, examenul CT şi/sau RMN al SNC se vor efectua numai în
funcţie de prezenţa simptomelor.
• Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua şi în metastaze, dacă nu sunt disponibili
din tumora primară, dar verificarea histologică sau citologică de rutină a bolii
metastatice nu este necesară [50,52].
295
CANCERUL MAMAR
Prognostic
• Supravieţuirea mediană a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre
acestea pot atinge remisiuni complete durabile (supravieţuire la 16 ani de 1,6%).
TABEL 7-14. Factorii asociaţi cu prognostic favorabil în CM metastatic [50]
Interval fără boală lung (> 1-2 ani)
Absenţa metastazelor viscerale
RE/RP pozitivi
Absenţa maselor tumorale voluminoase
Număr mic de sedii metastatice
HER2/neu negativ
Obiectivele primare ale tratamentului în CMM sunt [51]:
• maximalizarea calităţii vieţii,
• prevenţia şi paliaţia simptomelor,
• prelungirea supravieţuirii.
Recomandare ESMO 2005: „Tratamentul în CM metastatic este paliativ. Obiectivele
terapeutice includ ameliorarea calităţii vieţii şi creşterea supravieţuirii (I,A)” [1].
Decizia privind momentul optim de iniţiere (sau continuare) a tratamentului va fi luată
pe baze individuale. Alegerea tratamentului în CMM este ghidată de:
−
−
−
−
−
−
−
statusul receptorilor hormonali (RE, RP) şi HER2/neu în tumora primară şi metastaze
durata intervalului fără recidivă de la momentul diagnosticului iniţial (< 2 ani vs. > 2 ani)
localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale)
tratamentele prealabile, efectele şi tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate
simptomele pacienţilor
preferinţele pacienţilor
disponibilitatea şi accesul la tratament [52]
• Controlul local poate fi atins prin chirurgie şi/sau radioterapie.
• La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscuţi, cu metastaze în ţesuturile moi/ oase sau cu
boală viscerală asimptomatică, în momentul progresiei bolii se va începe tratamentul
cu hormonoterapie de primă linie, dacă pacienta nu a primit terapie adjuvantă cu
SERMs sau a întrerupt această terapie o perioadă >1 an; în caz contrar, se va
recurge la a doua linie de hormonoterapie [53,56,58].
• La pacientele cu RE– sau cu boală viscerală simptomatică, chimioterapia poate fi
utilizată ca tratament de primă linie. Calitatea vieţii trebuie să rămână un element
important de urmărire a chimioterapiei.
• Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenţial cu monoterapie; în anumite cazuri
selectate poate fi de asemenea utilizată polichimioterapia [51].
Anumite paciente cu CMM pot beneficia de o intervenţie chirurgicală [51]:
• tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toaletă);
• metastaze parenchimatoase izolate (plămân, creier, ficat), metastaze vertebrale,
fracturi patologice, pleurezie, pericardită.
296
Cancerul mamar
Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativă
Radioterapia (RT) face parte integrantă din tratamentul paliativ, putând juca un rol
important în:
• tumorile mamare dureroase, cu sau fără invazia grilajului costal;
• metastazelor localizate simptomatice;
− osoase
− în SNC (cerebrale, meningiene şi medulare)
− pulmonare
Radioterapia izotopică cu radionuclidul stronţiu-99 (99Sr) poate fi utilă [52].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativă
În general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca primă opţiune la pacientele cu
CMM hormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:
−
−
−
−
interval liber de boală lung (> 2 ani)
fără afectare viscerală (sau afectare limitată)
sedii de metastazare limitate (os, derm) şi simptome de boală prezente
progresie lentă a bolii
• Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ şi/sau RP+ demonstrează rezultate
echivalente; IA determină rate de răspuns (RR) şi timp până la progresie (TTP)
superioare faţă de tamoxifen, dar nu ameliorează supravieţuirea (II,A) [50]:
− anastrozol – TTP 11.5 vs. 5,6 luni (p=0,005);
− letrozol – RR 32% vs. 21% (p=0,002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p<0,001), dar cu o prelungire
nesemnificativă a supravieţuirii (34 vs. 30 luni; p=0,53).
• Asocierea ablaţiei ovariene (AO) şi tamoxifen determină rezultate superioare
analogilor de LHRH singuri în CM metastatic [24].
• Date despre calitatea vieţii şi eficienţa cost-beneficiu a tamoxifen vs. IA nu sunt încă
disponibile [57].
Hormonoterapia în premenopauză
• Inhibiţia ovariană (ovariectomie, radiomenoliză sau agonist LHRH) va fi practicată:
− Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au întrerupt HT > 1 an.
− Înainte de, sau concomitent cu IA de generaţia III (I,B) [50].
Datele (limitate) disponibile actual sugerează că asocierea dintre agoniştii de LHRH şi
tamoxifen ar fi superioară în toţi parametrii analizaţi faţă de agoniştii LHRH singuri.
În prezent nu există date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele în
premenopauză. Dacă se va recurge totuşi la IA, aceştia se vor administra în asociaţie cu
alte forme de supresie ovariană [64].
• Pacientele cu metastaze/ limfangioză pulmonară, afectare hepatică majoră şi/sau
invazie SNC nu trebuie să primească HT ca singură modalitate terapeutică.
• Pacientele cu metastaze osoase extinse prezintă risc de hipercalcemie simptomatică
precoce în timpul HT. Agravarea durerii osoase şi creşterea valorilor fosfatazei
alcaline în primele săptămâni de evoluţie a bolii nu semnifică obligatoriu progresia
bolii şi nu necesită schimbarea liniei de HT [59].
• Eşecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugerează alegerea CHT
citotoxice ca modalitate terapeutică următoare. La restul pacientelor, se va recurge la
o altă linie de HT [61].
297
CANCERUL MAMAR
Hormonoterapia în postmenopauză
Pacientele cu RE+ vor începe tratamentul cu hormonoterapia, mai curând decât cu
chimioterapia, în situaţiile (Tabel 15) când boala nu este biologic agresivă şi nu impune
un răspuns terapeutic mai rapid.
Această recomandare se bazează pe toxicitatea mai redusă a HT şi pe durata mai lungă a
răspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxică, fără a exista însă diferenţe de
supravieţuire generală [62,64].
• Linia întâi de HT în CMM este reprezentată (de mai bine de 20 de ani) de TMX, în
cazul în care pacientele sunt endocrin-naive.
• Linia a doua de HT în CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi
de generaţia a III-a (nesteroidieni – anastrozol, letrozol, steroidieni – exemestan),
progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la
care s-a adăugat recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
− există unele dovezi despre rezistenţa încrucişată între IA steroidieni şi nesteroidieni !
• TMX, IA şi fulvestrant prezintă efecte secundare diferite, care trebuie luate în
considerare în alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacientă în parte.
• Secvenţa optimă a acestor terapii nu este cunoscută [58].
− Megestrol acetat determină rezultate similare cu IA, dar aceştia sunt mai bine toleraţi.
− Fulvestrant determină rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM în progresie
după tamoxifen, în termenii supravieţuirii fără progresie a bolii (PFS).
Tratamentul „în cascadă” după eşecul IA
În cazul eşecului IA de generaţia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian după eşecul
unui IA non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze
mari de estrogeni sau androgeni. Totuţi, în prezent nu se pot formula recomandări
definitive pentru tratamentul „în cascadă” [64].
• Pacientele cu dovezi de hormono-rezistenţă vor primi chimioterapie.
• Administrarea concomitentă a chimio-hormonoterapiei nu este recomandată [63].
TABEL 7-15. Decizia terapeutică optimă în CM metastatic: CHT vs. HT [37]
Terapia endocrină
RE şi/sau RP pozitivi
Răspuns prealabil la hormonoterapie
Interval lung până la recidivă
Criză viscerală* absentă
Chimioterapia
RE şi/sau RP negativi
Progresie rapidă după hormonoterapie
Interval fără recidivă redus
Criză viscerală prezentă
*Criza viscerală este definită ca prezenţa bolii evolutive în organele vitale, cu risc de disfuncţie de organ.
Hormonoterapia poate fi utilizată la pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dacă evoluţia şi progresia
tumorală în aceste organe este minimă.
Pe baza dovezilor actuale, atât în tratamentul CM localizat cât şi al celui avansat sau
metastatic, utilizarea concomitentă a HT şi CHT citotoxice nu trebuie încurajată [64].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativă
CMM este în general responsiv la toate clasele majore de citostatice: agenţi alkilanţi,
antimetaboliţi, inhibitori ai fusului de diviziune şi antibiotice antitumorale. În general,
antraciclinele sunt incluse în protocoalele polichimioterapice [61].
298
Cancerul mamar
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandări definitive privind
CHT optimă paliativă (de linia I) la pacientele cu CMM, datorită faptului că ratele de
răspuns după aceasta se translează rar în beneficii de supravieţuire generală.
Antraciclinele şi taxanii sunt cei mai activi agenţi chimioterapici, utilizarea acestora în
regimuri variate, atât ca mono- cât şi ca polichimioterapie, fiind justificată practic –
cresc ratele de răspuns şi timpul până la progresia bolii (TTP) [64].
• Pacientele care nu au primit niciodată antracicline vor urma un protocol pe bază de
doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal.
• Pacientele cu recidivă la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot
fi „reinduse” cu un regim cu antracicline, fără a se depăşi doza totală cumulativă
permisă (450 mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin).
− Se va ţine cont de potenţialul cardiotoxic al regimurilor cu antracicline (factori de risc:
vârsta avansată, RT pe peretele toracic, expunerea anterioară la antracicline, DZ, HTA şi
alte boli cardiace) şi de interacţiunea detrimentală la nivel cardiac sugerată între paclitaxel şi
doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi scăzut prin asocierea de dexrazoxonă
(cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei în perfuzie intravenoasă continuă.
Rămâne neclar dacă este de preferat mono- sau polichimioterapia în prima linie de
tratament a CMM. Deşi datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugerează că
monoterapia cu variaţi agenţi citotoxici cu eficacitate dovedită în CM reprezintă o
opţiune rezonabilă pentru maximalizarea calităţii vieţii şi limitarea toxicităţii
citostaticelor, în special la pacientele cu RE negativi şi CMM cu progresie lentă [64].
• Alegerea regimurilor de tratament se bazează pe caracteristicile pacientelor şi ale
bolii (ex. prognostic, rata de progresie a bolii, status de performanţă, comorbidităţi,
tratamente sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate şi
preferinţa pacientei/ medicului, având în vedere că scopul principal al terapiei este
optimizarea calităţii vieţii [64]. Până în prezent, nu există suficiente date pentru a
susţine superioritatea unui anumit tip de regim de chimioterapie [48].
• Nu există dovezi asupra avantajului în termenii supravieţuirii generale (OS) sau ai
supravieţuirii fără recidivă (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte
mari de citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
• Durata optimă a CHT la paciente cu boală responsivă sau stabilă este necunoscută.
− În studii randomizate, ameliorarea calităţii vieţii şi a TTP a fost observată după tratament
prelungit, dar nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire [49]
− Nu există beneficii ale continuării tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC)
sau ale continuării administrării paclitaxel după obţinerea unui răspuns la un protocol de
CHT cu antracicline şi paclitaxel.
Datele actuale susţin următoarele recomandări:
− Decizia de a continua sau nu CHT va ţine cont de prezenţa simptomelor bolii, efectele
secundare, calitatea vieţii (care vor fi monitorizate) şi preferinţa pacientului.
− Continuarea CHT în absenţa progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este
rezonabilă. Totuşi, se va considera că la pacientul cu boală stabilă sau răspuns optim este
recomandată întreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua până la obţinerea celui mai bun răspuns posibil [64].
• Asocierea concomitentă a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un
avantaj de supravieţuire generală faţă de tratamentul secvenţial.
299
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-16. Monochimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]
Răspunsuri obiective (RC+RP)
linia I (%)
linia II (%)
Citostatic
Doxorubicin
Paclitaxel
Docetaxel
Vinorelbină
Capecitabină
35-50
32-62
40-68
35-53
40-60
Monochimioterapia - opţiuni:
®
Capecitabină (Xeloda )
1000-1250 mg/m² x 2/zi (după mese)
25-33
10-44
30-57
15-47
25-35
P.O.
zilele 1-14
Indicaţii: CMM rezistent la taxani şi antracicline, sau în care nu se pot administra antracicline.
®
Docetaxel (Taxotere )
60-100 mg/m²
I.V. (perfuzie 1 oră)
ziua 1
I.V. (perfuzie 3 ore)
ziua 1
Vinorelbină (Navelbine )
30 mg/m²
I.V.
ziua 1
5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m²
Leucovorin 500 mg/m²
5-FU 375 mg/m²
I.V. (la 1h după leucovorin)
zilele 1-2
Gemcitabina
800- 1250 mg/m²
I.V.
zilele 1,8,15
®
®
Paclitaxel (Onxol , Taxol )
175 mg/m²
®
®
sau
zilele 1-5
®
Doxorubicin liposomal (Caelyx , Doxil )
35-40 mg/m²
I.V.
ziua 1
TABEL 7-17. Polichimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]
Protocol
CMF
FEC, CAF
Antracicline + taxani
Antracicline + vinorelbină
Vinorelbină + 5-FU (perfuzie lungă)
300
Răspunsuri obiective (%)
40-60
50-80
40-84
67-77
40-62
Cancerul mamar
Polichimioterapia - opţiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC – dacă nu au fost administrate în adjuvanţă (vezi mai sus)
VD / VE / VF
Vinorelbină
25 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
Epirubicin
60 mg/m²
5-Fluorouracil
600 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V. (bolus)
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
sau
EP / PC
Paclitaxel
200 mg/m²
Epirubicin
90 mg/m²
Carboplatin
AUC = 6
I.V. (perfuzie 3h)
I.V. (bolus)
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
PD / TD
Paclitaxel
200 mg/m²
Docetaxel
75 mg/m²
Doxorubicin
60 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
I.V.
I.V. (bolus)
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ATC
Doxorubicin
60 mg/m²
Paclitaxel
175 mg/m²
Ciclofosfamidă
600 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
XT
Docetaxel
75 mg/m²
Capecitabină
1000 mg/m² x 2/zi
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-14
sau
• Nu există un abord standard pentru CHT de linia II în CMM (sau cele ulterioare).
• Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificată la
paciente cu status bun de performanţă şi răspuns la terapia anterioară.
Recomandare: la pacientele cu rezistenţă la tratamentele pe bază de antracicline se va
lua în considerare tratamentul cu taxani în monoterapie sau în asociere cu gemcitabina
sau capecitabina, având în vedere calitatea vieţii, toxicitatea, caracteristicile bolii şi
uşurinţa administrării.
− Nu există o dovadă clară a relaţiei doză-răspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m2,
administrat la fiecare 3 săptămâni. Administrarea săptămânală de paclitaxel determină
rezultate terapeutice mai bune, dar cu preţul unei toxicităţi neurologice crescute.
− Administrarea de docetaxel 100 mg/m2 a fost asociată cu rate de răspuns (RR) mai crescute
comparativ cu doze de 60 mg/m2 şi 75 mg/m2.
− Asocierea docetaxel cu capecitabină este superioară monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea
RR, TTP şi supravieţuirii generale), dar cu toxicitate hematologică şi non-hematologică
crescută.
− Asociaţiile cu gemcitabină au fost asociate cu rate mai crescute de răspuns şi o mai bună
calitate a vieţii [64].
301
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-18. Chimioterapia de linia II în CMM
CE
Carboplatin
350 mg/m²
Etoposid
100 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
VAM
Vincristin
1 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²/zi
Mitomicina C
10 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,28
zilele 1,28
ziua 1
DC
Docetaxel
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 1h)
Cisplatin
100 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h, după 3h)
ziua 1
ziua 1
Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.
D-CARBO*
Docetaxel
60 mg/m²
I.V. (perfuzie 1h)
Carboplatin
200 mg/m²
I.V. (perfuzie 30’, după 1h)
Se repetă săptămânal (6 săptămâni, cu 2 săptămâni pauză).
ziua 1
ziua 1
PC*
Paclitaxel
175 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
Cisplatin
100 mg/m²
I.V.
ziua 1
ziua 2
VM*
Vinorelbină
25 mg/m²
Mitomicină C
10 mg/m²
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,8
ziua 1
VF
Vinorelbină
25 mg/m²
5-Fluorouracil
600 mg/m²
I.V. (bolus)
zilele 1,8
ziua 1
VI
Vinorelbină
35 mg/m²
I.V.
Ifosfamidă
2000 mg/m²
I.V.
®
Uromitexan (MESNA )
3
zilele 1,15
zilele 1-3
zilele 1-
EI
Ifosfamidă
2000 mg/m²
I.V.
®
Uromitexan (MESNA )
Epirubicină
30 mg/m²
I.V.
Dexametazonă
8 mg
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
*Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.
302
Cancerul mamar
„Selecţia protocoalelor de chimioterapie cel mai frecvent utilizate în CMM:
Regimuri fără antracicline
Ciclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF)
Carboplatin în asociaţii
Capecitabină în monoterapie
Vinorelbină în monoterapie
Regimuri cu antracicline
Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC)
5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF)
5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC)
Doxorubicin liposomal
Regimuri cu taxani
Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Docetaxel/ capecitabină
Paclitaxel săptămânal sau docetaxel la 3 săptămâni în monoterapie
Gemcitabină/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)” [69].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ
• Pacientele cu CMM – circa 25% – cu expresia substanţială a HER2/neu (+++ prin
imunohistochimie sau reacţie de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt
candidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin®) cu sau fără CHT (fără
antracicline!), indiferent de vârstă, chimioterapia adjuvantă prealabilă sau sediile
bolii metastatice (II,B) [62].
− Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determină o creştere a toxicităţii cardiace. Ca urmare,
pacientele cu CMM cu supraexpresie substanţială a HER2/neu sunt candidate pentru
tratament cu combinaţii de trastuzumab şi paclitaxel sau (în studii clinice) cu alte combinaţii
citostatice.
• La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt atât HER2/neu pozitive, cât şi RE
pozitive, se va explora mai întâi tratamentul hormonal, deoarece nu există studii de
fază III care să confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie şi
trastuzumab [64].
• Unele studii din literatură semnalează o frecvenţă mai crescută a metastazelor
cerebrale la femeile tratate cu trastuzumab.
TABEL 7-19. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4]
- cancer mamar documentat citologic/ histologic
- IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- stadiu metastatic documentat imagistic
- dacă se administrează concomitent cu CHT, tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii
pentru boala metastatică
- speranţă de viaţă > 3 luni
- status de performanţă ECOG 0-2
- fracţia de ejecţie >50%
303
CANCERUL MAMAR
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascită, ca singure semne de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recent, tulburări de ritm necontrolate)
Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m² I.V. săptămânal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 săptămâni;
D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; V qw: vinorelbină 25 mg/m² săptămânal (15 mg/m² dacă
VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amânare cu 1 săptămână sub aceste valori); T qw:
trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90’) (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal (doza de întreţinere).
! În studiu: administrarea trastuzumab la 3 săptămâni (încărcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.)
Alte asocieri:
- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin
- Trastuzumab + gemcitabină
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni
- fracţia de ejecţie (LVEF) se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începerea tratamentului
- dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv
- dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4
săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.
• Nu sunt disponibile date actuale care să susţină continuarea administrării trastuzumab
după progresia bolii [66].
• În CMM devenite rezistente la Herceptin® se preconizează administrarea unui alt
medicament – lapatinib – inhibitor de tirozinkinază (TKI) cu administrare orală, cu
activitate dovedită în aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenică
• Este în curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experienţă au
demonstrat o scădere a incidenţei metastazelor şi creşterea supravieţuirii [63].
• Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular şi determină involuţia metastazelor
microscopice (< 0.2 mm).
Agenţi – bevacizumab (Avastin®)
– endostatin (TNP-470)
– thalidomid
– carboxiamidotriazol
– inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celulară (Marimastat®, BB2516)
– factorul plachetar IV
– tamoxifen
304
Cancerul mamar
METASTAZELE CEREBRALE
• Dacă metastaza este unică (examen CT, IRM) şi este accesibilă chirurgical, se
recomandă craniotomia cu excizia leziunii. După intervenţie se recomandă iradierea
complementară a întregului encefal (DT 30-35 Gy).
• În toate celelalte cazuri, corticosteroizii şi RT reprezintă tratamentul de elecţie.
• Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalică (BCNU, CCNU)
depinde în parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.
METASTAZELE HEPATICE
• Dacă se evidenţiază numai 1-3 metastaze (ecografie, examen CT) accesibile
chirurgical, se recomandă excizia leziunii/leziunilor.
• În prezenţa icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alături de cel sistemic, este
iradierea hepatică (DT 25-35 Gy).
METASTAZELE OSOASE
• Metastazele osoase pe oasele de susţinere a greutăţii vor fi supuse intervenţiilor
chirurgicale şi/sau radioterapiei în asociaţie cu tratamentul sistemic [59].
− RT externă paliativă (fracţionată sau în doză unică) în scop antalgic reprezintă o opţiune
terapeutică pentru cazurile cu speranţă de viaţă mai redusă [49].
• La pacientele cu metastaze osteolitice în corpii vertebrali, riscul de compresie
medulară trebuie evaluat chiar în absenţa simptomelor neurologice.
Bisfosfonaţii (inhibitorii de osteoclaste)
• Bisfosfonaţii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletică şi
ameliorează durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonaţilor
necesită o hidratare energică şi monitorizarea atentă a funcţiei renale.
Recomandare ESMO 2005: „Bisfosfonaţii sunt eficace în tratamentul hipercalcemiei,
paliaţia simptomelor în metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrării şi durata
optimă a terapiei cu bisfosfonaţi nu sunt cunoscute” [1].
TABEL 7-20. Protocoale de utilizare a bisfosfonaţilor
®
®
Clodronat (Sindronat , Bonefos )*
1600 mg/zi
300 mg/zi
P.O.
I.V.
zilnic
zilele 1-5
®
90 mg/zi
ziua 1
®
4 mg/zi
ziua 1
Pamidronat (Aredia )*
Zoledronat (Zometa )*
Se administrează numai la pacientele cu răspuns la hormonoterapie.
Este superior faţă de pamidronat în combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie.
®
®
Ibandronat (Bondenza , Bondronat )* 2.5 mg/zi
6 mg
P.O.
I.V.
zilnic
ziua 1
* Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.
305
CANCERUL MAMAR
ANEMIA
Anemia este frecventă la pacienţii cu boală metastatică şi poate fi agravată de
tratamentul citostatic.
• Eritropoietina (la pacienţi în curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a
se atinge valori-ţintă de hemoglobină) şi transfuziile de sânge sau masă eritrocitară
(la pacienţi cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietină) sunt opţiuni
rezonabile în tratamentul anemiei din CMM [66].
LEUCOPENIA
• În cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de
neutropenie febrilă iterativă după cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza
factori de creştere hematopoietici (G-CSF).
• Dacă rata anticipată de neutropenie este crescută (risc de 20% conform ghidului
NCCN, sau 40% conform ghidului ASCO), se vor administra G-CSF profilactic [65].
AFECTAREA PSIHOLOGICĂ
Femeile cu CMM prezintă frecvent perturbări psihologice incluzând: depresia,
anxietatea, sindromul de răspuns la stres, dificultatea în cooperare şi izolarea socială.
• Studiile psihologice au semnalat că intervenţiile psiho-sociale, inclusiv tratamentul
durerii şi suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele
actuale nu permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenţii.
Avantajul acestora asupra supravieţuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Evaluarea răspunsului este recomandată după 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin
examen clinic, teste sangvine şi repetarea examenelor imagistice iniţial cu anomalii.
Recomandare ESMO 2005: „Markerii serici (CA15.3) pot fi utili în monitorizarea
răspunsului în sediile de boală dificil de măsurat, dar nu trebuie utilizaţi ca singur
argument în decizia terapeutică.” [62].
URMĂRIRE
• Urmărirea bolnavelor tratate pentru CM se face în primul rând prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) şi mamografie (la 2
luni după încheierea tratamentului iniţial şi apoi anual), iar în cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se
vor face examinări în consecinţă.
• Dintre examinările de rutină sunt recomandate opţional:
−
−
−
−
hemograma
fosfataza alcalină
radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior (anual)
examen ginecologic (anual)
• Evaluarea CA15.3 şi CEA are o semnificaţie limitată; nu se recomandă de rutină [65].
306
Cancerul mamar
CM tratat curativ
„Anamneza, evaluarea simptomelor şi examinarea fizică la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani,
la 6-12 luni timp de 3 ani, apoi anual (I,A); se recomandă atenţie la efectele secundare
pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie ipsilaterală (după chirurgia conservativă)
şi mamografia controlaterală la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomandă ca examene de rutină la pacienta asimptomatică: hemoleucograma,
biochimia uzuală, radiografia toracică standard, scintigrafia osoasă, ecografia hepatică,
examenul CT toracic şi abdominal sau dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmărirea după tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecvenţă care să permită cea mai bună paliaţie a
simptomelor şi calitate a vieţii” [1].
CANCERUL MAMAR ÎN RELAŢIE CU SARCINA
EPIDEMIOLOGIE
Reprezintă CM diagnosticat în timpul sarcinii sau în primul an postpartum, apărând cu o
frecvenţă de 0,2-3,8% (1:10.000-1:3.000 sarcini).
DIAGNOSTIC
• Este dificil de diagnosticat, mai ales datorită modificărilor sânului induse de sarcină.
• Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumorală.
Conduita depinde de vârsta sarcinii şi de consimţământul informat al pacientei.
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrul I de sarcină, se recomandă, de obicei, avortul
terapeutic şi ulterior tratarea cancerului după aceleaşi principii ca şi la femeia
negravidă. Avortul terapeutic nu modifică şansele de supravieţuire.
• Mastectomia radicală modificată este tratamentul de elecţie în trimestrele I şi II.
• Tumorectomia (lumpectomia) şi disecţia axilară poate fi efectuată în trimestrul III (în
cazuri bine individualizate).
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrele II sau III se recomandă, de obicei,
chimioterapia (AC x 4) urmată de tratament chirurgical.
• RT este contraindicată în cursul sarcinii (poate fi însă utilizată după naştere).
• Chimioterapia nu se va administra în trimestrul I de sarcină.
− Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat în cursul sarcinii.
− Paclitaxel şi tamoxifen sunt cert teratogene şi nu vor fi utilizate în cursul sarcinii.
− Administrările trebuie spaţiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul
naşterii.
PROGNOSTIC
• Întrucât diagnosticul se stabileşte mai tardiv, stadiul de boală este mai avansat iar
supravieţuirea este mai redusă comparativ cu femeia negravidă.
307
CANCERUL MAMAR
SARCINA DUPĂ UN CANCER MAMAR
• După ce pacienta a fost informată asupra posibilelor riscuri asociate, hotărârea de a
avea o sarcină îi revine.
• În general, se recomandă o perioadă de aşteptare (2,5-3 ani) de la terminarea terapiei.
Cancerul mamar la bărbaţi
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rară (0.7-1% din toate CM).
În S.U.A. apar circa 1.400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedează prin CM. În Africa
de Nord, 3-10% din CM apar la bărbaţi. Media de vârstă la momentul diagnosticului
este cuprinsă între 60-70 ani, deşi toate vârstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
• istoric familial;
• expunere la radiaţii şi câmpuri electromagnetice;
• administrare de estrogeni şi alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroză hepatică):
− sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%],
hipogonadism, atrofie testiculară, infertilitate, FSH şi LH crescut) – risc x 66,5.
• mutaţiile genei BRCA2 (nu apare în schimb în relaţie cu mutaţiile BRCA1 !);
• mutaţiile la nivelul liniei germinale în receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12);
• nu este în relaţie cu ginecomastia.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinică a CM masculin este caracterizată de următoarele trăsături:
• vârsta medie de apariţie 64 ani (60-70 ani);
• sânul drept > stâng;
• stadii mai avansate la depistare: formaţiuni tumorale mamare palpabile, frecvent
ulcerate (90%), modificări (20%) şi scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente
(14%), durere la nivelul tumorii (4%), boală metastatică (3%) [6].
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraţia sânului la bărbat trebuie să
ridice suspiciunea neoplaziei mamare.
• Mamografia - utilă (aceeaşi sensibilitate ca la femei).
• Ecografia mamară - posibil utilă.
Examen histopatologic
Urmează aceleaşi reguli ca şi în cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionară şi
pattern-ul de diseminare hematogenă fiind similare:
• aproape întotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI);
• carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai în cazurile de hiperestrogenism şi în
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la bărbaţi;
• toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin.
308
Cancerul mamar
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CM la bărbat sunt:
• dimensiunile tumorii;
• prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Este incert dacă ploidia sau fracţia S se corelează cu supravieţuirea.
Supravieţuirea generală este similară cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluţie
mai nefavorabilă decât la sexul feminin provine din tendinţa de diagnosticare a
neoplaziei în stadii mai tardive la bărbaţi.
STADIALIZARE
La bărbat se foloseşte acelaşi sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
Tratamentul chirurgical
Reprezintă de obicei tratamentul iniţial.
Mastectomia radicală modificată cu disecţie axilară este intervenţia chirurgicală
standard (datorită localizării frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizată,
deoarece nu oferă nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Atât radio-, cât şi chimioterapia neoadjuvantă sunt puţin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testată în studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie să urmeze de obicei intervenţiei chirurgicale, la ≤6 luni.
Chimioterapia (CHT) adjuvantă utilizează regimul CMF sau protocoale pe bază de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca având în 90% din cazuri receptori
hormonali pozitivi, tamoxifen reprezentând baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleaşi recomandări generale ca la femeile cu CM:
Pacienţii cu ganglioni negativi (No)
• CHT adjuvantă va fi aleasă în funcţie de aceleaşi criterii ca la sexul feminin (grupa
de risc crescut) pentru că nu există dovezi că răspunsul la tratament ar fi diferit.
• HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandată la toţi pacienţii cu
receptori pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
− administrarea de tamoxifen este asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor limitative la
pacienţii de sex masculin (bufeuri, impotenţă).
Supravieţuirea fără semne de boală (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm
prezintă un risc de recidivă de două ori mai mare decât cele < 1 cm.
Pacienţii cu ganglioni pozitivi (N+)
• CHT şi/sau HT
În funcţie de numărul de ganglioni invadaţi, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (49) şi respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
Se recomandă excizia chirurgicală / RT, asociate cu CHT.
309
CANCERUL MAMAR
• HT: orhiectomie, analogi LHRH ± antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacienţi RE+), progestine, aminoglutetimid.
− Tamoxifen este frecvent utilizat în linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de
generaţia a III-a tind să ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulanţi
sunt consideraţi a fi de origine testiculară, astfel încât acţiunea IA nu pare a fi inferioară
celei induse de tamoxifen [67];
− terapiile hormonale pot fi utilizate secvenţial.
• CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC.
− CHT este în general recomandată după eşecul HT, şi niciodată concomitent cu aceasta.
Răspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13].
Pacienţii bărbaţi cu HER2/neu pozitiv sunt propuşi pentru tratamentul cu trastuzumab
(după modelul CM feminin), deşi date esenţiale de eficacitate lipsesc în CM masculin.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of primary breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
Ghilezan N, Vitoc C, Găleşanu MR, et al. Modalităţi şi rezultate terapeutice în cancerul mamar, România
1990-1992. Studiu multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co.,
1997:115-133.
Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Editura Kolos, 2005:323-373.
Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med
1997;127(11):1013-1022.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile sânului. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed.
New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:131-143.
Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast.
CA Cancer J Clin 2002:1252.
Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaţii şi strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed.
Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. Bucureşti: Editura Universitară "Carol Davila"
2003:321-333.
Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in
randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the
treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with
mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for
breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996;22(1):17-22.
EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized
trials. N Engl J Med 1995;333(22):1444-1455.
Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the
breast: long-term results of 3 randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
310
Cancerul mamar
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast
cancer. J Clin Oncol 2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med
1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer.
În: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans
2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. În: American
Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide,
methotrexate and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast
cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of
taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl 4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial
adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of
study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine
treatment strategies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the
primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy.
Ann Oncol 2006;17(suppl 10): x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in
patients with metastatic breast cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast
cancer? In: 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five
years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast
Cancer Trialists’ Collaborative Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer
on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease
of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed.
International handbook of breast cancer. Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment.
Ann Oncol 2006;17 (suppl.10):x51-x53.
40. O’Regan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in
postmenopausal women. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New
Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and
postmenopausal women with breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology
Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast
cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J
Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin
Oncol 2003;26(suppl.1):S40-S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
311
CANCERUL MAMAR
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer
(statement for Central European Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003;
81(suppl.1):S1-S7.
47. Bădulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare.
Bucureşti: Editura Medicală, 2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and
follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În:
Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the
treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer
Care Series - Breast cancer. New York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer:
diagnosis and management. Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast
cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel
Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006.
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast
cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:233-253.
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast
cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic
breast cancer. Statement for CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa
in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival
study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the
target. Primary therapy of early breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast
cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bădulescu A, Bădulescu Fl. Cancerul glandei mamare la bărbaţi. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă
a glandei mamare. Bucureşti: Editura Medicală, 2007:515-528.
71. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al. HER2 Status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early
breast cancer: a pooles analysis of randomized trials. J Natl Cancer Instit 2008; 100(1):14-20.
312
Cancerul vulvar
VIII. CANCERELE GINECOLOGICE
Lucian Miron
Cancerul vulvar
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puţin frecvente, reprezentând circa 4% din totalitatea
cancerelor ginecologice (1,3% în România). Survin mai frecvent în postmenopauză,
vârsta medie de apariţie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au
vârste peste 50 ani la diagnostic, 25% depăşesc 70 ani şi 10% 80 ani. Carcinoamele
glandelor Bartholin pot surveni la orice vârstă [1,2].
Boala este asociată frecvent cu hipertensiune arterială, diabet şi obezitate.
ETIOLOGIE
Nu există o etiologie clară în CV.
• Virusurile sunt suspectate de a juca un rol în dezvoltarea CV.
− asocierea între virusul Papiloma uman (HPV) şi dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale
vulvare (leziune precursoare) este evidentă numai la vârste tinere: HPV a fost izolat din
condiloamele vulvare, dar numai 5% din pacientele cu CV prezintă condiloame.
− proteine virale (Herpes simplex tip II) au fost identificate în leziunile invazive vulvare [3]
• Neoplazia intraepitelială vulvară (VIN) creşte riscul de CV.
• Antecedentele personale (patologice şi fiziologice) pot creşte riscul de CV, mai ales
prin asocierea obezităţii, HTA, DZ, aterosclerozei, menopauzei precoce, nuliparităţii.
• Alţi factori favorizanţi: RT pelvină, igienă deficitară, iritaţii cronice (escoriaţii de
grataj), substanţele chimice (podofilum), carenţele alimentare (fier, vitamina B12) [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezintă >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar
restul sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase,
sarcoame şi alte tumori rare.
Carcinoamele in situ
Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelială vulvară, VIN) se clasifică în 3 grade,
prin analogie cu neoplazia intraepitelială cervicală:
• VIN I – alterări citologice atipice în 1/3 inferioară a grosimii epiteliului vulvar;
• VIN II – extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului;
• VIN III – corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se subîmpart în 2 tipuri:
bowenoid (corelat cu infecţia cu HPV, frecvent la femeile tinere) şi bazaloid.
Prezintă o evoluţie lentă şi localizată, survenind la vârste de peste 50 ani.
În majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate în zonele fără piele
(faţa internă şi externă a labiilor mici, şanţul interlabial, clitoris şi vestibul).
Simptomatologia VIN este redusă; numai în unele cazuri se pot înregistra prurit,
vulvodinie şi senzaţie de arsură.
313
CANCERELE GINECOLOGICE
Sub acest termen sunt reunite 5 entităţi histologice:
• boala Bowen:
− leziune albicioasă, superficială, eczematoidă;
− 10-15% din cazuri – aspect de papuloză bowenoidă (leziuni papilare pigmentare, maro, ce
interesează pielea superficială) [3].
• eritroplazia Queyrat:
− leziune (maculă) roşu închis, cu suprafaţă neregulată, cu aspect punctiform la vulvoscopie.
• boala Paget:
− placard infiltrativ unic de culoare roşie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid),
localizat la nivelul pliurilor labiei mari, indolor, pruriginos, cu creştere lentă;
− echivalentul morfologic al bolii Paget a sânului;
− asociată frecvent (25%) unui carcinom invaziv.
• carcinomul in situ ,,simplu”;
• melanomul malign in situ.
Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelială vulvară de grad
III (VIN III), în timp ce ultimele 2 sunt entităţi distincte [4].
Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv)
Leziune singulară de 2 cm în diametrul maxim, cu o profunzime de invazie ≤1 mm.
Carcinoamele invazive
Se disting 4 tipuri histopatologice:
• carcinoamele spinocelulare (90%):
− leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic;
− carcinomul verucos (variantă rară, de joasă malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei
la vârste mai tinere) – aspect de tumoră conopidiformă, albicioasă [3,5].
• carcinoamele bazocelulare (3%):
− leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au
evoluţie lentă, fără diseminare pe cale limfatică.
• adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%):
− prezintă iniţial un caracter încapsulat.
• carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) [4].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este dificil datorită confuziei cu multiple circumstanţe benigne. Conduita
diagnostică în faţa unei leziuni vulvare poate fi:
• inspecţia atentă a regiunii vulvare şi ganglionilor inghinali;
• măsurarea leziunii şi a adenopatiilor regionale;
• vulvuscopia şi observaţia colposcopică;
• biopsia unică/ multiplă a leziunilor [2,3,4].
Biopsia multiplă este recomandată datorită posibilităţii coexistenţei leziunilor multiple
vulvare; biopsia unică este suficientă în tumorile exofitice.
Citologia este de utilitate redusă, cu rol diagnostic numai în leziunile ulcerate.
În cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse şi nespecifice; pacienta poate
prezenta 2 tipuri de leziuni:
• ulceraţie indurată, bine delimitată, ≤ 2 cm, mobilă pe planurile subjacente;
• leziune exofitică, polipoidă/conopidiformă, friabilă, exulcerată, sângerând la atingere.
314
Cancerul vulvar
Toate leziunile vulvare se însoţesc de prurit persistent (frecvent), jenă dureroasă (rar,
deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creşterea de volum a
tumorii) şi senzaţie de arsură. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia
vârstnică, prin asocierea frecventă cu scleroza licheniformă, diverse micoze, vaginite
(Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
• vârsta pacientei (postmenopauză);
• leziune ulcerată sau infiltrativă (asociată cu prurit şi durere, cu evoluţie lentă), uneori
leziune vegetantă; adenopatie inghinală (inflamatorie sau metastatică);
• leucoree abundentă, scurgere sero-sangvinolentă, secreţii fetide (suprainfecţii);
• hemoragii (rare, în cazul eroziunii peretelui unui vas);
• disurie sau tulburări de defecaţie [3,4,5].
EVOLUŢIE
Cancerul vulvar se extinde iniţial direct (la vagin, uretră, perineu şi rect). Riscul invaziei
laterale şi cel de diseminare metastatică la ganglionii inghinali/ femurali creşte direct
proporţional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatică se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/para-aortice
sunt rare în absenţa invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidenţa metastazelor
inghinale variază de la 10% la pacientele în stadiul I până la 89% la cele în stadiul IV de
boală.
Diseminarea hematogenă este în general tardivă (asociată cu invazia masivă ganglionară
şi/sau recidiva tumorală) [5].
STADIALIZARE
Definiţiile TNM şi gruparea pe stadii stabilite în ediţia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997)
nu s-au modificat în ediţia a 6-a (2002).
TABEL 8-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6]
T (tumora primară)
Tx
tumora nu poate fi evaluată
To
fără dovada existenţei tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumoră limitată la vulvă ± perineu, ≤ 2 cm
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumoră limitate la vulvă ± perineu, ≤ 2 cm, cu invazie stromală ≤ 1 cm
tumoră limitată la vulvă ± perineu ≤ 2 cm, cu invazie stromală > 1 cm
tumoră limitată la vulvă sau la vulvă şi perineu > 2 cm
tumoră cu invazia uretrei inferioare, vaginului, anusului
tumoră cu invazia mucoasei vezicii urinare/rectale/uretrale superioare, sau fixată la pubis
Nx
ganglionii regionali nu pot fi detectaţi
No
fără metastaze ganglionare regionale
N1
metastaze regionale unilaterale
N2
metastaze regionale bilaterale
Mo
M1
315
Clasificarea patologică pTNM
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor cT, cN şi cM
pNo – Examinarea histologică a regiunii inghinale va include ≥ 6 ganglioni limfatici.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
Stadiul IVA
T1-3
T4
Stadiul IVB
Orice T
No
No
No
No
N1
No-1
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Supravieţuirea este determinată de stadiul bolii (variază de la 98% în stadiul I la 31% în
stadiul IV) şi este dependentă de statusul ganglionilor inghinali (supravieţuirea la 5 ani
este de 98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7].
Cancerele vulvare în stadii precoce sunt curabile prin chirurgie şi/sau RT.
Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]:
• 1-3 ganglioni pozitivi – vulvectomie radicală şi limfadenectomie inghinală + RT
postoperatorie (supravieţuire fără boală la 5 ani de 75%);
• boală local avansată (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale)
– chirurgie, RT ± CHT concomitentă (şansă de răspuns complet de 55-75%);
• metastaze la distanţă (primare/recidivate) – terapii paliative (prognostic nefavorabil).
Tratamentul tradiţional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinzând de tipul
histologic, extensia locală şi extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia
terapeutică va avea în vedere şi riscurile perioperatorii la pacientele vârstnice cu
afecţiuni concomitente (HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemică), sau
repercusiunile psihice şi sexuale ale chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6].
• În carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza locală largă
(chirurgie / laser), iar în cele de tip bazaloid se recomandă hemivulvectomia [2,3].
• În boala Paget, terapia constă din excizia locală amplă (deoarece marginile leziunii
nu corespund cu extensia anatomică reală).
• În carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos şi CBC) se practică fie
excizia chirurgicală largă a leziunii fie hemivulvectomia.
• În tumorile T1-T2 cu localizare laterală, tratamentul standard este vulvectomia
radicală cu disecţia limfoganglionară inghinală şi femurală bilaterală.
− Intervenţia comportă incizii separate: 1 vulvară şi 2 oblice paralele cu pliul inghinal. Se va
recurge la limfadenectomie pelvină doar dacă examenul extemporaneu indică prezenţa
invaziei ganglionare inghinale sau ganglionii prezintă un aspect clinic neechivoc.
• În tumorile T1-T2 localizate pe linia mediană, se va efectua vulvectomia radicală cu
disecţie ganglionară inghinală, femurală şi iliacă bilaterală.
316
Cancerul vulvar
• În tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practică vulvectomia
radicală cu limfadenectomie inghinală femurală şi iliacă bilaterală [3,4,5].
• În tumorile T4 cu extensie la uter, vezică şi/sau rect se poate practica vulvectomia
radicală cu evisceraţie pelvină anterioară/ posterioară/ totală şi cu limfadenectomie
inghino-femurală şi iliacă bilaterală [4].
Acest tip de intervenţie chirurgicală, ce comportă o morbiditate şi o mortalitate
postoperatorie crescute, a fost complet abandonat în prezent, fiind înlocuit – cu rezultate
similare în tumorile T4 – cu radio-chimioterapia [5].
Radioterapia (RT) cu energii înalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce în ce mai
important în cancerele vulvei. În ultimii ani, RT a început să fie utilizată nu numai în
tumorile T3-T4 şi în cele recidivate, dar şi în tumorile T1-T2 (în anumite condiţii de
necesitate) cu rezultate însă net inferioare chirurgiei [8].
Practic, experienţa dobândită în RT cancerelor vulvare demonstrează următoarele:
• carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca şi cele de la
nivelul colului uterin;
• dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracţionare standard (150200 cGy/zi x 5 zile pe săptămână);
• complicaţiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia şi necroza) sunt minime
dacă fracţionarea zilnică este ≤ 180 cGy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy;
• iradierea este mai bine suportată când se face o întrerupere a tratamentului de 1-2
săptămâni la doza de 30 Gy (split-course), după care se continuă asociind o igienă
foarte riguroasă a ariei perineale
• RT asociată cu chimioterapia este utilizată în tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc
eficace de control al ganglionilor pelvini [8].
Tratamentul combinat: Asocierea radio-chimioterapie
Tratamentul combinat a înlocuit în prezent intervenţia de vulvectomie radicală cu
evisceraţie pelvină, utilizată în cazurile cu T3-T4 [9].
• Administrarea concomitentă a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) şi cisplatin (CDDP) este considerată un standard, atât în adjuvanţă cât şi în neoadjuvanţă.
− 4 studii de fază II cu RT concomitentă cu 5-FU ± C-DDP au determinat RR de 53-83% în
boala iniţial nerezecabilă şi de 47-84% la pacientele ce ar fi necesitat chirurgie extinsă
(medie de urmărire de 37 luni).
Carcinoamele vulvare sunt recunoscute ca tumori puţin chimiosensibile (RR 10%).
În formele in situ (VIN), CHT topică (creme cu 5-FU 5%) poate determina RR de până
la 50-60%, dar nu este recomandabilă ca tratament de primă intenţie [4,5,11].
Pacientele cu boală metastatică, sau cele cu boală local avansată care ar necesita o
intervenţie de exenteraţie sunt candidate pentru chimioterapie (CHT). Chimioterapia
neoadjuvantă, cu sau fără RT, poate permite o intervenţie mai puţin mutilantă [10].
Ca şi în carcinoamele epidermoide cu alte localizări, cele mai utilizate citostatice sunt:
cisplatin, bleomicin, 5-fluorouracil, metotrexat, mitomicin C, doxorubicin.
317
TABEL 8-2. Asocierii citostatice utilizate în cancerul vulvar
PF
Cisplatin
50 mg/m²
I.V.
ziua 1
2
5-Fluorouracil
1000 mg/m
I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni, în funcţie de toleranţa hematologică şi planificarea chirurgiei
BCM
Bleomicină
5 mg/zi
I.M.
CCNU
40 mg/zi
P.O.
Metotrexat
15 mg/zi
P.O.
Se repetă un ciclu de 6 săptămâni la fiecare 49 zile.
zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32
zilele 5-7
zilele 1,4,8,15,22,29
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Alegerea terapiei depinde de extensia bolii.
Se poate alege între:
• terapie laser, electrorezecţie cu ansă, conizaţie:
− se pot utiliza la anumite paciente bine selectate când canalul endocervical este invadat,
pentru a conserva uterul şi a evita radioterapia şi/sau chirurgia extensivă.
• excizie locală largă (singură sau în asociere cu metodele de mai sus);
• vulvectomie cu sau fără grefă cutanată:
− determină supravieţuire de 100% la 5 ani, dar este rareori indicată.
• histerectomie totală pe cale abdominală sau vaginală:
− este acceptabilă la paciente în postmenopauză, mai ales când invazia a fost semnalată la
marginile interne ale marginilor de conizaţie.
• administrare topică de 5-fluorouracil (5-FU) cremă 5%;
• brahiterapie intracavitară cu 137Cs:
− 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 5000 mg h (DT 8 Gy pe suprafaţa vaginală);
− se poate administra la pacientele inoperabile din motive medicale [11].
Stadiul I
• conizaţia sau excizia chirurgicală largă (5-10 mm):
− se recomandă în leziuni microinvazive (< 1 mm) fără distrofie vulvară asociată;
− recidiva locală în 7.2% din cazuri (faţă de 6.3% după vulvectomia radicală).
• vulvectomia radicală cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală bilaterală:
− se recomandă în leziunile mai extinse;
− morbiditatea postoperatorie poate fi redusă prin utilizarea inciziilor inghinale separate şi a
limfadenectomiei superficiale;
− marginile de rezecţie constituie cel mai bun indicator al riscului de recidivă.
• brahiterapia şi/sau radioterapia externă (RT):
− 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 6500-8000 mg h (DT 10-12.5 Gy);
− poate determina supravieţuiri pe termen lung la pacientele care nu pot tolera vulvectomia
radicală sau la care aceasta nu este fezabilă datorită localizării tumorii [4,11].
318
Cancerul vulvar
Stadiul II
• vulvectomia radicală cu limfadenectomie inghinală şi femurală, cu asigurarea
marginilor de rezecţie fără tumoră (≥ 10 mm) – supravieţuire la 5 ani de 80-90%;
• RT adjuvantă – recomandată în următoarele situaţii: margini de rezecţie < 8 mm în
ţesut sănătos, invazie în profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente;
• RT ariilor ganglionare inghinale – alternativă la limfadenectomie, la pacientele care
refuză intervenţia chirurgicală sau nu o pot tolera datorită extensiei tumorale [3,4,5].
Stadiul III
Se pot propune următoarele opţiuni considerate ca standard:
• vulvectomie radicală (modificată) cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală ± RT
postoperatorie (DT 45-50 Gy);
• RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicată în anumite cazuri pentru a ameliora
operabilitatea şi a reduce amploarea rezecţiei chirurgicale;
• RT definitivă ± CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile să tolereze vulvectomia
radicală [9,12].
Stadiul IV
Stadiul IVA
Opţiunile terapeutice pentru acest stadiu includ:
• vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină;
• chirurgie urmată de RT pe vulvă (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu
margini înguste de siguranţă oncologică:
• RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radicală:
• RT definitivă (poate determina supravieţuiri pe termen lung la femeile incapabile să
tolereze vulvectomia radicală).
Boala metastatică
• În cazul bolii metastatice nu există un tratament sistemic standard recomandabil.
Pacientele pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modalităţi terapeutice [3,11].
Boala recidivată
• Terapia recidivei locale constă din exereză chirurgicală (excizia locală largă/
vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină) sau prin laser cu CO2 (când recidiva este
superficială), cu sau fără RT adjuvantă, care determină o supravieţuire la 5 ani de
56% când nu sunt afectaţi ganglionii inghinali.
• RT definitivă poate fi utilizată, eventual sincron cu CHT (5-FU ± C-DDP) atunci
când chirurgia nu este practicabilă, dar rezultatele sunt mai modeste.
CARCINOAMELE BAZOCELULARE
• CBC vulvare prezintă o istorie naturală similară cu cele cu localizare cutanată.
• Tratamentul recomandat este excizia locală largă, cu margini de rezecţie în ţesut
sănătos probate histologic [4,11].
319
MELANOMUL VULVAR
• Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia
în postmenopauză. Cel mai frecvent sunt afectate labiile mici şi clitorisul.
• Orice leziune pigmentată localizată pe mucoasa vulvară trebuie biopsiată pentru a
îndepărta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca
leziune pigmentată, astfel încât biopsia este esenţială în planul de tratament.
• Stadializarea şi tratamentul melanomului vulvar urmează indicaţiile formulate pentru
melanomul mucoaselor mai curând decât cele pentru CSC vulvare.
− Leziuni profunde: vulvectomie radicală cu limfadenectomie inghinală şi pelvină;
− Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecţie de 2 cm (invazie în profunzime <7 mm),
respectiv până la 3-4 cm (invazie în profunzime ≥ 7 mm) [11].
ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN
• Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignităţile vulvare), al căror vârf de incidenţă
este la femeile cu vârste > 60 ani. Prezenţa glandelor Bartholin de volum crescut la
femeia în postmenopauză necesită evaluarea suspiciunii de malignitate.
• Tratamentul include vulvectomia radicală cu margini largi de rezecţie şi
limfadenectomia inghinală [4,11].
CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE
• Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lentă şi recidive frecvente.
• Se recomandă excizia largă cu limfadenectomie inghinală homolaterală [4,11].
Bibliografie
1.
2.
Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271.
4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002. Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:146-149.
7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis în squamous
cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283.
8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy în management of carcinoma of the vulva
with emphasis on conservation therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716.
9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for
locally advanced vulvovaginal cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181.
10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21.
11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262.
12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally
advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.
320
Cancerul vaginal
Cancerul vaginal
EPIDEMIOLOGIE
Carcinoamele vaginului (CV) sunt tumori rare, reprezentând 1-2% din totalitatea
malignităţilor ginecologice. Survin mai frecvent la femeia vârstnică (vârsta medie la
diagnostic fiind de 60 ani) şi pot fi tratate eficient, iar descoperite în stadii precoce sunt
adesea curabile.
În circa 80% din cazuri, neoplazia se prezintă în stadii T1-T2 şi în circa 20% din cazuri
în stadii T3-T4 [1].
ETIOLOGIE
Ca şi în cancerul vulvar, virusul Papilloma uman (HPV) pare a fi un factor etiologic în
unele cazuri, dar nu în toate. Neoplazia intraepitelială vaginală a fost descrisă după
unele leziuni induse de virusul HIV.
Fiicele pacientelor tratate cu dietilstilbestrol (DES) în primele 18 săptămâni de gestaţie
prezintă un risc crescut de adenocarcinoame vaginale cu celule clare. Adenoza vaginală
este prezentă la circa 45% din femeile expuse la DES, iar 25% prezintă anomalii
structurale uterine, cervicale sau vaginale. Aproape toate pacientele diagnosticate cu
adenocarcinom vaginal cu celule clare prezintă adenoză vaginală [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele epidermoide (spinocelulare) reprezintă 85% din totalitatea cancerelor
vulvare; carcinomul in situ este în general extrem de rar la nivelul vaginului şi asociat
frecvent cu un carcinom in situ al colului uterin. Alte tipuri histologice includ:
adenocarcinoame, sarcoame botrioide, tumori de sinus endodermal, leomiosarcoame,
fibrosarcoame, melanoame, limfoame şi tumori carcinoide [1,2].
Distincţia histologică între carcinoamele epidermoide şi adenocarcinoame este
importantă, deoarece cele două tipuri reprezintă boli distincte, fiecare cu o patogeneză şi
o istorie naturală diferite.
CV este similar atât cu cancerul vulvar, cât şi cu cel cervical, în termenii invaziei directe
în ţesuturile din jur şi metastazelor limfatice [3].
DIAGNOSTIC
• Sângerarea vaginală neregulată sau scurgerile apoase profuze sunt simptomele cele
mai frecvente ale CV. În boala avansată survin simptome precum: durere pelvină sau
lombară, transpiraţii la nivelul extremităţilor inferioare, disurie, modificări în calibrul
fecalelor sau hematochezis.
• Cancerul vaginal ocult poate fi diagnosticat prin frotiu cito-vaginal sau colonoscopie.
• La pacientele cu tumori voluminoase vizibile se recomandă biopsia cu pensă
(examen histologic), cistoscopie, rectoscopie, ecografia ganglionilor inghinali,
pelvini, examen CT, IRM al ganglionilor inghinali, radiografie toracică standard.
• La pacientele cu histologie de adenocarcinom se va acorda atenţie altor posibile sedii
primare (cancer colorectal sau cancer endometrial metastatic, sau cancerul glandelor
Bartholin) [4,5].
321
STADIALIZARE
Clasificarea clinică recomandată este sistemul TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a),
rămas nemodificat din 1997.
Definiţiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de Federaţia Internaţională de
Ginecologie şi Obstetrică (FIGO).
TABEL 8-3. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO a cancerelor vaginale [6]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primară)
Tx
To
T1
I
T2
II
T3
T4
III
IVA
tumora limitată la vagin
tumora invadează ţesuturile paravaginale, dar nu se
extinde la peretele pelvin
tumora se extinde la peretele pelvin
tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau rectală
şi/sau prezintă extensie dincolo de pelvisul real
Notă: prezenţa edemului bulos nu este suficientă pentru a clasifica o tumoră ca T4!
M1
IVB
metastaze la distanţă
Nx
adenopatiile regionale nu pot fi determinate
No
fără adenopatii regionale
N1
prezenţa adenopatiilor regionale
Mx
metastazele la distanţă nu pot fi determinate
Mo
M1
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T,N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni inghinali; o limfadenectomie pelvină
va include ≥ 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2-3
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
orice T
No
No
No-1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Prognosticul CV este mai nefavorabil decât cel al cancerelor cervicale sau vulvare. Au
fost identificate supravieţuiri la 5 ani de 69% în stadiul I, 46% în stadiul II, 30% în
stadiul III şi 18% în stadiul IV.
Pentru tumorile în stadiile T1-T2, prognosticul este nefavorabil când tumorile sunt
localizate în 2/3 superioare a vaginului. Se notează că majoritatea recidivelor survin la
nivelul pelvisului.
Prognosticul s-a ameliorat în ultimii ani datorită perfecţionării mijloacelor terapeutice,
prin rafinarea tehnicilor de radioterapie ce implică şi brahiterapia [3,7].
322
Cancerul vaginal
Chirurgia are un loc limitat în tratamentul CV, radioterapia externă cu energii înalte
reprezentând tratamentul de elecţie.
Chimioterapia prezintă indicaţii rare (în general ca terapie de paliaţie), asemănătoare cu
cele din carcinoamele de col uterin.
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Se va avea în vedere că tumorile pot fi multifocale şi frecvent coexistă cu neoplasme de
col uterin.
Opţiunile terapeutice determină rezultate similare şi constă în:
• excizia largă cu sau fără grefă cutanată;
• colpectomie parţială/ totală cu grefă cutanată (boala multifocală sau extinsă);
• chimioterapia topică intravaginală cu 5-fluorouracil (5-FU) cremă 5%;
• instilaţii de 5-FU 5 g săptămânal, 10 săptămâni:
− 5-FU este mai puţin eficient în tumorile cu hiperkeratoză [1,2,4].
• vaporizare cu laser cu CO2;
• brahiterapie intracavitară (DT 60-70Gy la mucoasă), pe întreaga suprafaţă vaginală.
Stadiul I
Carcinoame epidermoide
În cazul leziunilor superficiale (grosime < 5 mm) se recomandă:
• brahiterapie intracavitară (DT 60-70 Gy în 5-7 zile; ganglionii pelvini şi/sau inghinali
vor fi iradiaţi cu doze de 45-50 Gy);
• excizie radicală largă sau colpectomie cu reconstrucţie vaginală în tumorile localizate
în 1/3 superioară a vaginului:
− În cazurile în care rezecţia se face cu margini de siguranţă foarte reduse/ pozitive se va
efectua RT postoperatorie.
Pentru leziunile mai profunde (grosime > 5 mm) se recomandă:
• colpectomie radicală şi limfadenectomie pelvină:
− ulterior, în funcţie de dorinţa pacientei, poate fi preconizată reconstrucţia vaginală.
• asocierea dintre brahiterapia interstiţială şi cea intracavitară (până la DT 75Gy);
• RT externă în asociaţie cu brahiterapia:
− recomandată pentru tumorile puţin diferenţiate sau infiltrante ce prezintă un risc crescut de
metastazare în ganglionii regionali
• RT externă pe ariile ganglionare pelvine sau inghinale (DT 45-50 Gy).
Adenocarcinoame
Opţiunile terapeutice determină rezultate echivalente. Se poate recomanda [1,2,4,7]:
• colpectomie totală şi histerectomie cu disecţia ganglionilor pelvini (datorită
diseminării subepiteliale);
• RT postoperatorie – dacă marginile de siguranţă sunt foarte reduse/ pozitive;
• brahiterapia intracavitară şi interstiţială în doze de 60-70 Gy;
• asocierea exciziei locale largi cu disecţia ganglionară şi brahiterapia interstiţială.
323
Stadiul II
Opţiunile terapeutice sunt identice în carcinoamele epidermoide şi adenocarcinoamele
vaginale [1,2,7].
Se recomandă:
• asocierea de brahiterapie şi RT externă (DT 70-80 Gy pe tumora primară, 45-50 Gy
pe ariile ganglionare pelvine şi/sau inghinale);
• chirurgie radicală (colpectomie radicală/ exenteraţie pelvină) ± RT postoperatorie.
Stadiul III
vaginale [1,2,7].
Se recomandă:
• RT externă (DT 50 Gy în 5-6 săptămâni) asociată cu curieterapie interstiţială şi/sau
intracavitară (până la DT 75-80 Gy / tumora primară, şi 55-60 Gy / peretele pelvin);
• asocierea chirurgiei cu radioterapia (rar).
Stadiul IVA
vaginale, şi sunt aceleaşi cu cele disponibile în stadiul III de boală [1,2,7].
Stadiul IVB
Terapia standard nu este precizată. Opţiunile terapeutice sunt identice în carcinoamele
epidermoide şi adenocarcinoame.
Se poate lua în discuţie:
• RT paliativă (pentru controlul simptomelor), cu sau fără chimioterapie;
• includerea în eventuale studii clinice, în scopul ameliorării rezultatelor actuale.
Boala recidivată
• În situaţia recidivei pelvine centrale se recomandă un tratament „de salvare”, prin
exenteraţie pelvină [3].
MELANOMUL VAGINAL
Melanomul mucoasei vaginale este foarte rar, dar prognosticul său este nefavorabil în
numeroase cazuri. Vârsta mediană la diagnostic este de 58 ani, majoritatea pacientelor
prezentându-se în stadiul Clark IV. Metastazele hematogene sunt frecvente, iar
supravieţuirea la 5 ani este de numai 10%.
• Tratamentul cel mai frecvent necesar este exenteraţia pelvină anterioară/ posterioară/
totală pentru a obţine margini de rezecţie adecvate în jurul leziunii melanice [7,9].
SARCOMUL VAGINAL
• Sarcomul vaginal este extrem de rar şi în general este tratat prin asocierea rezecţiei
chirurgicale cu RT postoperatorie.
• Rabdomiosarcomul embrionar (varianta pediatrică a sarcomului vaginal) trebuie
tratat prin asocierea CHT neoadjuvante cu RT şi, în unele cazuri, cu chirurgia [7].
324
Cancerul vaginal
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:289-271.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Wilams &
Wilkins, 2000:604-605.
Dixit S, Singhal S, Baboo HA. Squamous cell carcinoma of the vagina: a review of 70 cases. Gyn Oncol
1993;48(1):80-87.
Eddy GL, Marks RD, Miller MC, et al. Primary invasive vaginal carcinoma. Am J Obst Gyn 1991;
165(2):292-298.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:146149.
Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
Stock RG, Chen ASJ, Seski JA. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the
vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gyn Oncol 1995;56:54.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
Williams & Wikins, 2001:1526-1572.
325
Cancerul de col uterin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5%
dintre toate neoplaziile feminine şi umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din
decesele prin neoplazii feminine (locul II după cancerul mamar) în România [1].
În ţările care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babeş-Papanicolau (care
poate identifica neoplazia în stadii preinvazive) s-a obţinut reducerea cu peste 70% a
deceselor prin CC [2].
ETIOLOGIE
Etiologia CC este multifactorială şi a fost studiată timp de decenii.
Infecţia virală cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesară, dar nu suficientă ca
agent cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69
şi 70 au un înalt potenţial oncogen şi se asociată cu neoplazia cervicală intraepitelială
(CIN) de grad crescut (CIN II, III şi carcinomul in situ) [2].
Mai mult de 99% din CC prezintă secvenţele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia
fiind mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de „risc crescut”
E6 şi E7, care inhibă genele supresoare tumoral p53 şi Rb1, cu pierderea subsecventă a
funcţiilor reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3].
Factori de risc
• debut precoce al activităţii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri – risc x2.2);
• sarcini multiple, vârstă tânără la prima naştere;
• statut socio-economic inferior;
• igienă genitală precară;
• istoric de boli cu transmitere sexuală (ex. infecţii cu HPV, virus herpetic etc.);
• istoric personal de fumat [1,2,3];
• leziuni precursoare [4]:
−
−
−
−
−
majoritatea displaziilor uşoare şi moderate regresează spontan
displazia moderată sau severă este cunoscută sub numele de CIN de grad I, II şi III
rata de progresie de la displazia moderată la cea severă este de 1% pe an
riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani şi de 25% la 5 ani
CIN de grad III, netratată, va progresa spre carcinom invaziv în >12% din cazuri.
HISTOLOGIE
Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezintă neoplazia cea mai frecventă a
colului uterin (80%), fiind urmate în ordinea frecvenţei de adenocarcinoame (6%) şi
carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %).
Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].
DIAGNOSTIC
Carcinoamele in situ şi microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice în marea
majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil în aceste cazuri numai cu
ajutorul examenului citologic şi al colposcopiei [3,5].
326
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt:
• factori de risc prezenţi anamnestic;
• scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente şi nedureroase la nivelul
organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital;
• leziune ulcerată/ exofitică, uşor sângerândă la atingere, frecvent palpabilă la un
examen fizic genital (tuşeu vaginal, examinare pelvină bimanuală şi tuşeu rectal);
• examen citologic şi colposcopic pozitiv [2];
În fazele avansate, la acestea se pot adăuga: durerea pelvină unilaterală iradiată în flanc.
• pierderea de urină şi/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia
acută vaginală cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare.
Datorită extensiei tumorale la peretele pelvin şi obstrucţiei uretrale poate apărea triada
caracteristică a stadiului IIIB de boală: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor
inferioare şi hidronefroză.
STADIALIZARE
Clasificarea clinică şi patologică utilizată în prezent este cea TNM adoptată de
AJCC/UICC în 1997, care a rămas nemodificată în noua ediţie (a 6-a) din 2002.
Definiţiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO în 1995.
Următoarele examinări sunt permise de FIGO în stadializarea CC: palparea, inspecţia,
colposcopia, chiuretajul endocervical, histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V.,
examinarea radiologică a plămânilor şi a scheletului. Suspectarea invaziei vezicii urinare şi
rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaţia sau amputaţia cervixului sunt
considerate ca metode de examinare clinică. Alte examinări, cum ar fi laparoscopia, ecografia,
examenele CT, IRM şi PET (ce pare mai sensibil în identificarea metastazelor), sunt opţionale.
TABEL 8-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO (1995) a CC [6]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primară)
Tx
To
Tis
0
carcinom in situ (carcinom preinvaziv)
T1
I
carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie
luată în consideraţie)
T1a
– T1a1
– T1a2
T1b
– T1b1
– T1b2
IA
– IA1
– IA2
IB
– IB1
– IB2
T2
II
T2a
T2b
IIA
IIB
T3
tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin
sau la 1/3 inferioară a vaginului
fără invazia parametrelor
cu invazia parametrelor
III
T3a
T3b
T4
leziune clinic inaparentă
– invazia stromei ≤ 3 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală
– invazia stromei 3-5 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală
leziune vizibilă clinic limitată la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2
– leziune vizibilă clinic ≤ 4cm în dimensiunile maxime
– leziune vizibilă clinic > 4cm în dimensiunile maxime
IIIA
IIIB
tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau afectează 1/3 inferioară a
vaginului şi/sau determină hidronefroză sau insuficienţă renală
tumora afectează 1/3 inferioară a vaginului, fără extensie la peretele pelvin
tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau determină hidronefroză sau
insuficienţă renală
IVA
tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau a rectului
Notă: prezenţa edemului bulos nu este suficientă pentru a clasifica o tumoră ca T4!
M1
IVB
327
Nx
No
fără adenopatii regionale metastatice
N1
metastazele regionale ganglionare sunt prezente
Mx
prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi determinată
Mo
M1
Clasificarea patologică pTNM
Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice.
No – Examinarea histologică a ganglionilor trebuie să includă minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IA1
T1a1
Stadiul IA2
T1a2
Stadiul IB1
T1b1
Stadiul IB2
T1b2
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T1-3a
T3b
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
Orice T
No
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
Orice N
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importanţi pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant),
volumul şi gradul de diferenţiere tumoral, forma histologică, diseminarea limfatică şi
invazia vasculară. Alţi factori cu rol prognostic pentru supravieţuire sunt statusul
general al pacientelor şi starea de nutriţie [7,8,9,10].
Complicaţia majoră este ureterohidronefroza, cu evoluţie spre insuficienţă renală.
Pacientele anemice răspund slab la RT, iar cele cu alterări ale funcţiilor imune nu
răspund la tratament.
Supravieţuirea generală la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de
supravieţuire în funcţie de stadiul bolii fiind de:
95-100% în stadiul IA
75-90% în stadiul IB şi IIA
55% în stadiul IIB
10-50% în stadiul III
< 5% în stadiul IV [5,11]
Este descurajator faptul că în ciuda progreselor în tehnologia şi planning-ul RT actuale
şi în stadializarea CC, ratele de supravieţuire nu s-au ameliorat în ultimii 30 de ani!
Tratamentul CC este diferit între cele două grupuri distincte de paciente: cele cu stadii
precoce (0 şi I) şi cele cu stadii avansate (II, III şi IV) de boală.
328
Chirurgia este tratamentul de elecţie în carcinoamele in situ şi în cele preinvazive, şi
este recomandată în tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere şi
pentru conservarea funcţionalităţii ovariene) [3,5,11].
RT reprezintă unica modalitate terapeutică în stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA,
IIIB sau ca tratament postchirurgical în prezenţa metastazelor ganglionare.
Posibilele beneficii ale RT în CC sunt:
−
−
−
−
diminuează/ sterilizează leziunea primară şi extensia loco-regională
poate trata toate pacientele, indiferent de vârsta şi chiar de starea generală a acestora
evită chirurgia mutilantă şi complicaţiile acesteia
permite chirurgia ulterioară după doze moderate
În funcţie de scopul urmărit se disting:
− RT radicală ,,definitivă”
− RT adjuvantă (postoperatorie) sau neoadjuvantă (preoperatorie)
− RT paliativă
Administrarea RT în CC implică două faze separate:
− RT externă
− implantarea interstiţială/ endocavitară (curieterapie, brahiterapie)
Radioterapia externă (RTE) adjuvantă constă în iradierea cu energii înalte a unui volum
ţintă de ordinul II, la interval de 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală
(histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi biopsie din ganglionii pelvini).
Se recomandă când ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau
marginile de rezecţie sunt pozitive (se poate adăuga brahiterapie vaginală, când sunt
pozitive cele vaginale). Se obţin supravieţuiri fără boală la 5 ani de 70-80%.
RT abdominală totală (whole abdominal iradiation) trebuie luată în considerare la
paciente cu risc crescut (citologie pozitivă la spălătura peritoneală sau micrometastaze
în abdomenul superior).
Volumele ţintă de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
− de ordinul I: tumora primară
− de ordinul II: pelvis ± ganglioni pelvini
− de ordinul III: ganglioni para-aortici
Iradierea standard se poate face cu energii înalte pe:
− 2 câmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior şi posterior), cu pondere de 0.5:
limita inferioară - tangenţială la conturul caudal al găurii obturatorii şi ramului ischiopubian în
situaţiile cu interesarea vaginului;
limita superioară - tangenţială la marginea superioară a vertebrelor L4-L5/ L5-S1;
limitele laterale - definite pe simulator, până la 1/3 medie a cavităţii cotiloide; nu trebuie să fie la
mai puţin de 2 cm în exterior de linia ileo-pectinee.
− 4 câmpuri (anterior, posterior şi laterale), cu pondere de 0.25 (box).
Tehnica de iradiere cuprinde (în funcţie de volumul ţintă):
− pelvisul întreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 câmpuri izocentrice
− parametrele (cu bloc median de plumb)
− ganglionii paraaortici pe 2 câmpuri izocentrice [3].
Volumul pelvin va trebui să primească DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10
Gy. Se foloseşte o fracţionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 săptămâni [3,12].
329
Brahiterapia (curieterapia)
Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 săptămâni
după RTE. Se produce o distribuţie omogenă a energiei înalte ce tratează vaginul
superior, cervixul şi cavitatea uterină. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60
cGy/h), DT în punctul A va ajunge la 75-80 Gy.
Plasarea dispozitivului de către un practician experimentat prezintă o importanţă vitală.
Doza maximă este asigurată în vecinătatea imediată a implantelor, scăzând brusc cu
distanţa.
Tratamentul determină în stadiul IB rezultate comparabile cu cele obţinute prin
chirurgie radicală.
Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiţională, actual
brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce în ce mai utilizată.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabilă a brahiterapiei LDR cu aceea
HDR în termenii controlului local, ultima prezentând şi avantajul evitării expunerii personalului
medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.
Dacă brahiterapia nu este tehnic posibilă sau invazia parametrelor este masivă, se
recurge la RTE pe volume ţintă mai reduse, până la DT 70 Gy [12].
Brahiterapia asociată cu RTE preoperator
Este un protocol terapeutic ce combină preoperator RT intracavitară (iradierea în
tandem uterin şi colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy
în punctul A) cu cea externă (DT 45-50 Gy, fracţionare standard, câmpuri multiple),
pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaţa vaginală. Supravieţuirea la 5 ani este de
80%, iar controlul loco-regional de 90%.
Radio-chimioterapia concomitentă definitivă
Se utilizează brahiterapia intracavitară (fie LDR, utilizând 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus
RTE pelvină concomitent cu CHT (cisplatin ± 5-FU) (vezi „Chimioterapia”).
Asocierea concomitentă a RT-CHT conduce la o frecvenţă crescută a efectelor
secundare (ex. complicaţiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Chimio-radioterapia concomitentă reprezintă standardul actual de tratament în CC local
avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].
Chimioterapia singură nu se administrează cu viză curativă în CC recidivat / metastatic.
Monoterapia
Ratele de răspuns după monoterapie în CC sunt ≤40%, cu durată <6 luni. Citostatice
relativ active sunt derivaţii de platină, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de două decenii un standard terapeutic (rate de
răspuns obiectiv de 20%, supravieţuire fără progresie de la 3 la 5 luni şi supravieţuire generală de
6 luni), şi rămâne actual cel mai eficient citostatic în monoterapia CC metastatic/ recidivat.
Contrar rezultatelor altor citostatice „istorice”, cisplatin poate obţine răspunsuri complete (RC) la
10% din paciente, şi determină remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT.
Durata răspunsului este însă nesatisfăcătoare (4-6 luni) şi supravieţuirea mediană a pacientelor
responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- şi otoxicitatea) poate fi
particular importantă [13,14].
La pacientele cu funcţie renală compromisă, carboplatin poate reprezenta o opţiune rezonabilă.
330
Paclitaxel 170-250 mg/m² la fiecare 3 săptămâni a demonstrat rate de răspuns de 17-31% şi o
supravieţuire mediană de circa 7 luni.
Topotecan şi irinotecan au demonstrat o activitate substanţială, determinând interesul pentru
asocierile de derivaţi de camptotecin şi cisplatin [23].
TABEL 8-5. Rezultatele monoterapiei în CC recidivat/ metastatic
Paciente chimionaive
Cisplatin
50-60 mg/m²
20 mg/m²/zi
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
sau
RR 33-50% (RC 10%)
Carboplatin
400 mg/m²
RR 15% (RC 6%)
Ifosfamid
5000 mg/m²
I.V. (perfuzie 24h)
zilele 1-3
RR 11% (RC= 4%)
Epirubicin
60-90-120 mg/m²
I.V.
ziua 1
RR 48% (RC 21%)
Dibromdulcitol
180 mg/m²/zi
P.O.
zilele 1-10
RR 29% (RC 2%)
Vindesin
2 mg/m²
I.V.
zilele 1-2
RR 30% (RC 0%)
Paclitaxel
170 mg/m²
I.V. (perfuzie 24h)
250 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
ziua 1
ziua 1
sau
ziua 1
ziua 1
sau
RR 17-25% (RC 3-4%)
Irinotecan
100 mg/m²
I.V.
150 mg/m²
I.V.
Se repetă săptămânal, respectiv la fiecare 2 săptămâni.
RR 24% (RC 9%)
Vinorelbină
30 mg/m²
Se repetă săptămânal (12 cicluri).
ziua 1
I.V.
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
RR 45% (RC 7%)
Linia II de tratament
Topotecan
1.5 mg/m²/zi
RR 12.5% (RC 2.5%)
Gemcitabină
800 mg/m²
Se repetă săptămânal (3 cicluri).
RC 0%; RC+RP 8%
331
Polichimioterapia
Asociaţiile chimioterapice par să amelioreze rezultatele faţă de monochimioterapia cu
cisplatin [13].
Cisplatin cu topotecan este prima asociere documentată (studiu pe 294 paciente) ca determinând
un beneficiu de supravieţuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur
(9.4 luni vs. 6.5 luni); în unele cazuri este însă necesară fie reducerea dozelor, fie asocierea
G-CSF datorită leucopeniei [21].
Asocierea cisplatin, ifosfamidă, paclitaxel a obţinut RR în 67% din cazuri (RC în 33%), dar fără
impact asupra supravieţuirii [15].
Asocierea cisplatin cu ifosfamid determină o frecvenţă mai crescută a RC faţă de cisplatin singur
(12,6% vs. 6,4%), şi un interval mai lung până la progresia bolii, fără a influenţa supravieţuirea
generală (studiu GOG).
Adenocarcinoamele sunt mai puţin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C
poate fi considerată standard de tratament în aceste cazuri [20].
TABEL 8-6. Regimuri uzuale de chimioterapie în CC recidivat/ metastatic
Cisplatin
50-60 mg/m²
Topotecan
0.75 mg/m²/zi
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
Carboplatin
AUC 4
I.V.
ziua 1
Ifosfamid
1600 mg/m²
I.V. (perfuzie 8h)
ziua 13
®
1000 mg/m²; 400 mg/m² imediat, apoi la 4 şi 8 h după ifosfamid
MESNA
Răspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de:
• sediul bolii (pelvin, extrapelvin);
• localizarea în sedii prealabil iradiate sau nu;
• extensia metastazelor;
• statusul de performanţă.
Chimioterapia adjuvantă este rareori utilizată după chirurgia radicală, doar în prezenţa
factorilor de risc (ganglioni pelvini/ para-aortici invadaţi, diseminare extracapsulară,
invazia spaţiilor capilare, micrometastaze pericervicale), şi cu rezultate neconcludente.
Numeroase studii de fază II au evidenţiat o reducere a volumului tumoral, cu o creştere
netă a indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu
diferite asocieri terapeutice.
Patru studii recente de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii prin utilizarea
chimioterapiei primare, faţă de pacientele tratate convenţional. Această modalitate poate
fi luată în consideraţie, dar nu ca standard, la pacienţii cu stadiile IB2 şi IIA.
În termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singură sunt însă insuficiente. Din
acest motiv, ar putea fi mai eficace secvenţa chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta,
conform datelor din literatura actuală, este dificil tolerată.
332
Chimio-radioterapia concomitentă
Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) în CC a fost în curs de studiu în ultimii 20
ani. Din 1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m2 I.V. timp de 6 săptămâni,
concomitent cu RT, a devenit standard de tratament în formele local avansate de CC.
Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstrează un beneficiu de supravieţuire
statistic semnificativ; deşi active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU,
epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu ameliorează supravieţuirea. Asocierea CHT
(cisplatin) la RT determină o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ
50%, prin scăderea recidivei locale/pelvine şi a metastazelor la distanţă [14].
• Cisplatin se poate administra fie săptămânal (40 mg/m², 6 cicluri), fie la 3 săptămâni
(75 mg/m², 4 cicluri), cu sau fără 5-FU (1.000 mg/m²/zi perfuzie continuă, 4 zile).
Administrarea săptămânală este asociată cu mai multe amânări, dar îndeplineşte
anumite criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumorală bună, toleranţă
acceptabilă (chiar cu RT concomitentă), cost scăzut şi beneficiu de supravieţuire.
O meta-analiză recentă (17 studii publicate între 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu
cisplatin a demonstrat că aceasta creşte supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală în CC
(beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducând rata recidivelor locale şi la distanţă [4].
Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 şi GOG123)
demonstrează cu o remarcabilă similitudine, pe un total de 1.894 paciente, că asocierea
concomitentă a RT cu cisplatin determină o reducere a ratelor de recidivă cu 30-50% şi
ameliorează supravieţuirea la 3 ani de la 10% la 15% faţă de RT adjuvantă singură. Din acest
motiv, această asociere se recomandă a se utiliza cu începere din stadiul IB (localizat). Secvenţa
optimă de asociere nu este cunoscută [5,11].
Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT în CC pot fi sintetizate după cum urmează:
− HT în CC este fezabilă în asociere cu RT ca tratament de primă linie în stadiile IB şi pentru
tumorile voluminoase, reprezentând o alternativă la chirurgie [16].
− În lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de
administrat concomitent cu RT rămâne controversat.
− În asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar
cisplatin săptămânal este superior 5-FU în perfuzie continuă [14,15].
− În prezent, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col
uterin în stadiile local avansate (IIB, IIIA, IIIB).
Leziunile displazice
• CIN I: leziunile vor fi urmărite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie) –
57% dintre aceste leziuni regresează; în caz contrar, se vor trata ablativ.
• CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO2, electrocoagulare
diatermică, excizie prin procedură electrochirurgicală [LEEP] cu electrozi de
radiofrecvenţă cu curent alternativ)
• leziunile cu risc scăzut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibilă
colposcopic: terapii ablative sau urmărire riguroasă la fiecare 6 luni.
Biopsia tip core este preferată pentru leziunile care nu pot fi urmărite adecvat colposcopic sau
când se suspectează histologia de adenocarcinom.
Dacă pacienta prezintă alte indicaţii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom),
aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominală [5, 13].
333
Stadiul 0
Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie să determine
vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opţiunile terapeutice includ:
• conizaţia, terapia laser cu CO2, excizia electrochirurgicală, crioterapia;
• histerectomia simplă pe cale vaginală sau abdominală:
− indicată la pacientele în postmenopauză; este în special recomandată când procesul
neoplazic se extinde în interiorul marginilor canalului endocervical [13].
• brahiterapia intracavitară:
− recomandată la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy în punctul A.
Noţiunile de punct A şi punct B sunt frecvent utilizate în tratamentul CC.
Punctul A este situat la 2 cm proximal şi la 2 cm lateral de orificiul cervical, şi corespunde
anatomic cu parametrul median sau cervixul lateral, unde ureterul încrucişează artera uterină.
Punctul B este situat la 3 (după alţi autori la 5 cm) lateral de punctul A şi corespunde anatomic cu
ganglionii limfatici obturatori sau parametrul lateral.
• radioterapia externă ± brahiterapie:
− RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmată de brahiterapie (doze de 40-50 Gy în punctul
A), pentru a atinge DT 80-90 Gy în punctul A.
− în funcţie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (până la
DT 60 Gy în punctul B), urmată de brahiterapie [13].
Stadiul IA1
Riscul de recidivă şi de metastaze ganglionare în stadiile microinvazive (IA) este de
1%, iar cel de deces este de 0.2% [5].
Recomandările terapeutice actuale sunt:
• conizaţia:
− poate rămâne unica metodă terapeutică atunci când profunzimea invaziei este < 3 mm şi nu
se semnalează invazia vasculară/ limfatică, iar marginile sunt histologic negative.
− se recomandă mai ales la femeile tinere, care doresc să rămână fertile.
• histerectomia totală simplă:
− se recomandă când profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaţie cu margini libere) şi nu se
semnalează invazia vasculară şi limfatică; afectarea limfatică în acest stadiu este în orice caz
suficient de redusă pentru a nu fi necesară recomandarea de rutină a limfadenectomiei;
− ovarectomia este opţională şi se va evita la femeia tânără.
• histerectomia radicală cu limfadenectomie regională:
− se recomandă la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incertă
(conizaţie cu margini pozitive), cu risc de apariţie a metastazelor ganglionare regionale de
aproximativ 10% [3].
• brahiterapia intracavitară singură
− se poate recomanda când profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm şi nu se consemnează
invazia spaţiului limfatic.
• radioterapia externă ± brahiterapie.
Stadiul IA2
Recomandările terapeutice actuale includ:
• histerectomia totală abdominală, inclusiv limfadenectomia pelvină [13]
• radioterapia externă ± brahiterapie
Stadiul IB
Riscul de metastaze ganglionare variază de la 15% la 25% [13].
334
Recomandările terapeutice actuale cuprind:
• histerectomie radicală (tip III) cu limfadenectomie pelvină bilaterală şi evaluarea
ganglionilor paraaortici (sampling).
• RT externă pelvină definitivă asociată cu ≥ 2 aplicaţii intracavitare de brahiterapie
(LDR/ HDR) şi/sau CHT cu cisplatin.
− se preferă la pacientele inoperabile, sau care prezintă tumori voluminoase (> 4 cm).
• RT externă pelvină preoperatorie asociată cu chimioterapie, ulterior histerectomie
totală şi limfadenectomie bilaterală pelvină.
• RT externă postoperatorie (DT 50 Gy, 5 săptămâni), asociată cu chimioterapia
concomitentă (C-DDP ± 5-FU).
− este recomandată la pacientele cu: ganglioni pelvini invadaţi, margini de rezecţie pozitive
(invadate microscopic de tumoră), prezenţa neoplaziei reziduale în parametre.
RT externă (asociată sau nu cu brahiterapie) obţine rezultate echivalente cu
histerectomia radicală şi limfadenectomia pelvină bilaterală în termenii controlului local
şi ai supravieţuirii (supravieţuire la 5 ani 75-85%).
Stadiul IIA
Opţiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile în stadiul IB, şi determină rate de
vindecare de 75-80%.
Stadiul IIB
Opţiunile terapeutice standard includ:
• brahiterapia intracavitară cu 137Cs (LDR) sau cu 92Ir cu doze crescute (HDR) şi RT
externă asociată cu chimioterapie cu cisplatin ± 5-FU [23]:
− se preferă cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat
simultan cu RT externă.
• chirurgia - prezintă eficacitate egală, în cazul în care condiţiile chirurgicale sunt
favorabile la nivelul peretelui pelvin şi pacienta nu prezintă contraindicaţii medicale
(supravieţuire la 5 ani 70%).
Stadiul III
Opţiunea terapeutică în stadiul III este identică cu aceea din stadiul IIB tardiv:
• iradiere externă pelvină + chimioterapie concomitentă (cisplatin±5-fluorouracil) la
paciente cu status de performanţă bun!) ± radioterapie intracavitară (brahiterapie)
LDR / HDR, cu 137Cs sau 192Ir.
5 studii randomizate de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii generale în
situaţiile în care RT este administrată concomitent cu CHT pe bază de cisplatin, cu
reducerea riscului de deces cu 30-50% prin scăderea ratei de recidivă pelvină şi de
metastazare la distanţă.
Administrarea de cisplatin 40 mg/m² I.V. săptămânal (6 săptămâni), în combinaţie cu
RT, reprezintă standardul actual de tratament a formelor local avansate de CC [24].
Ratele de supravieţuire în acest stadiu variază de la 25% la 50%.
Stadiul IVA
Recomandarea terapeutică actuală este identică cu aceea din stadiile IIB şi III:
335
• RT intracavitară şi RT externă pelvină asociată cu chimioterapie pe bază de cisplatin
± 5-FU.
Mărimea tumorii primare reprezintă un important factor prognostic şi trebuie evaluată
atent ca factor de decizie în alegerea tratamentului optim.
După stadializarea chirurgicală, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus
pot fi vindecate: în RT de linia I se indică includerea ganglionilor para-aortici în câmpul
de iradiere.
Stadiul IVB
Nu există un tratament considerat „standard” în stadiul IVB de CC care să determine o
paliaţie eficace. Asocierile chimioterapice par să amelioreze rezultatele comparativ cu
monoterapia în tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate.
Toate pacientele în acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testează mono-sau
polichimioterapia în protocoale de fază I şi II.
• radioterapia - poate fi utilizată pentru paliaţia fie a bolii localizate pelvin central, fie a
metastazelor la distanţă.
• chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 1531%), paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienţii trataţi prealabil cu
chimioterapie); se preferă asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel
cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabină (RR 41%) [23].
Boala recidivată
Ratele generale de recidivă (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%.
Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezintă recidivă locală; când sunt invadaţi
ganglionii regionali, procentele de recidivă cresc cu 45-60%.
Recidivele survin cu mare probabilitate în primii 2-3 ani după tratamentul iniţial, iar
majoritatea pacientelor decedează cu boală în evoluţie.
Recidivele trebuie tratate, în general, în funcţie de sediul lor şi de tratamentul iniţial
administrat (chirurgie sau radioterapie).
Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate şi deci curabile), regionale (situate în
pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la
distanţă.
• Recidivele locale centrale în regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie
ultraradicală – exenteraţia pelvină (ar putea oferi rate de supravieţuire la 5 ani de 3262% la anumite paciente selectate, când marginile de rezecţie sunt negative).
Exenteraţia pelvină este mutilantă fizic şi psihic, grevată de morbiditate şi mortalitate
crescută, ceea ce o face aplicabilă numai cu intenţie curativă [16].
• Nu există un tratament standard pentru CC recidivate în afara câmpului de iradiere.
• Recidivele după chirurgia iniţială pot fi abordate prin radioterapie (în asociaţie sau nu
cu chimioterapia cu 5-FU ± mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacienţi.
• Chimioterapia poate fi utilizată pentru paliaţie şi include aceleaşi citostatice utilizate
în stadiul IVB.
336
EFECTE SECUNDARE
• Electrorezecţia: sângerări cronice (1-8%), stenoză cervicală (1%), celulită pelvină
sau abcese anexiale (rar)
• Conizaţia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoză, incompetenţă cervicală (rar).
• Histerectomia radicală: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii
pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subţire (1%), febrilitate, disfuncţii tranzitorii
vezicale (30%), formarea de limfocel tranzitor.
• Exenteraţia pelvină: recuperare postoperatorie lungă (> 3 luni), mortalitate crescută
(10%), sepsis, embolii pulmonare, complicaţii intestinale, dehiscenţa plăgii.
• Iradierea pelvină: proctită radică, enterită cu diaree sau obstrucţie, cistită, disfuncţii
sexuale prin stenoză vaginală şi pierderea secreţiilor, pierderea funcţiei ovariene,
fistule, mortalitate (injurii de intestin subţire, sepsis pelvin) în 0.5% din cazuri [13].
URMĂRIRE
Se apreciază că circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin în primii doi ani de
la sfârşitul terapiei.
Mai multe studii sugerează că supravieţuirea va fi prelungită pentru recidiva în stadii
iniţiale dacă aceasta este surprinsă precoce şi tratată agresiv.
Programele actuale de supraveghere prevăd efectuarea a 3-4 controale/an în primii 2
ani, 2 controale/an în următorii 3 ani, şi 1 control/an, ulterior, timp nedefinit.
• Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenţierea simptomelor noi
survenite şi un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor şi
organelor cu probabilitate mai crescută de recidive sau metastaze.
• Frotiul citovaginal va fi efectuat o dată pe an.
• Radiografia toracică va fi efectuată o dată pe an.
• Alte investigaţii pot fi solicitate în funcţie de acuzele subiective şi datele obţinute
prin examenul obiectiv.
Dacă barierele financiare şi morale împotriva vaccinării anti-HPV vor fi depăşite,
incidenţa cancerelor cervicale va continua să descrească în următoarele decade,
devenind posibilă chiar eradicarea acestei neoplazii [24].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
Oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1987-2012.
De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. În: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P,
eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.
Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.
Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. În: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:154-160.
Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:604-605.
337
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Breibach GP. Cervical cancer. În: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, München: Zuckschwerdt
Publishers Ltd., 2000:183-186
Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:874-891.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255.
Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in
2006? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x224-x229.
Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous
infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc
Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-8295.
Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinică. Bacău: Editura
Egal, 2001:685-714.
Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:373-379.
Miron L, Gheorghiţă E, Tomoşoiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996;
XLIV:31-38.
Miron L. Cancerele ginecologice feminine. În: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic.
Iaşi: Editura Tehnopress, 2003:206-215.
Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x230-x232.
Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in
carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633.
National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.
Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007;
25(20):2966- 2974.
Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of
the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.
338
Cancerul de corp uterin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de corp uterin sau de endometru (CE) era considerat clasic o neoplazie a
femeii vârstnice. Maximul de incidenţă este la vârstele de 55-65 ani, dar CE atinge şi
femeia tânără (sub 40 ani).
Este al IV-lea cancer genital feminin ca frecvenţă, ocupând locul 7 ca număr de decese
prin cancer. În 2004, CE a devenit cea mai frecventă neoplazie ginecologică în SUA
(40.320 cazuri noi şi 7.090 de decese anual), şi este pe cale să devină cancerul genital
feminin cel mai frecvent în toate ţările dezvoltate [1,2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul de corp uterin sunt:
• Vârsta avansată;
• Obezitatea (80%), dieta hipercalorică, bogată în lipide;
• Cicluri menstruale anovulatorii/ neregulate, infertilitate:
− nuliparele au risc de CE x 2 comparativ cu femeile cu 1 copil, şi x 3 faţă de cele cu 5 copii.
• Hipersecreţia/ secreţie prelungită de estrogeni endogeni:
− menarha precoce, menopauza tardivă (menopauza la >52 ani creşte riscul de CE x 2.4).
• Expunerea exogenă la estrogeni (inclusiv la tamoxifen):
− creşte riscul relativ de dezvoltare a CE x 2.3.
• Boala polichistică ovariană, tumorile ovariene de granuloasă (secretante de estrogeni);
• Boli cronice hepatice avansate, HTA, DZ tip II (posibil efect al hiperinsulinemiei) [3].
HISTOLOGIE
Hiperplazia adenomatoasă de endometru este considerată leziune precursoare a CE.
Adenocarcinomul reprezintă forma cea mai frecventă de carcinom endometrial (7580%), având mai multe grade de diferenţiere (4 grade în ultima clasificare), de la
formele G1, bine diferenţiate (cu structură glandulară în 95% din tumoră), la cele G4,
nediferenţiate (cu < 50% structură glandulară).
Diferenţierea epidermoidă (carcinom adenoscuamos) poate fi observată în 30-50%
cazuri. Forme mai rare sunt carcinomul mucoepidermoid sau cel seroadenomatos [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CE poate fi evocat de apariţia unor scurgeri hematice vaginale în post-/
perimenopauză (în special când se asociază cu nuliparitate, obezitate, diabet zaharat
şi/sau hepatopatii), şi de examenul colposcopic pozitiv (displazie endometrială).
Simptomul cel mai frecvent întâlnit (80-90%) este hemoragia uterină (metroragia) în
postmenopauză; pacientele pot prezenta şi leucoree sau secreţie sero-sangvinolentă. La
pacientele cu uter mărit de volum şi blocarea tumorală a canalului vaginal poate apare
piometria şi hematometria.
Durerea pelvină apare foarte rar; uneori pot apărea dureri lombare datorită invaziei
ganglionilor paraaortici.
339
Ca investigaţii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (defineşte mărimea şi poziţia
uterului, localizarea şi extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu
biopsie endometrială, chiuretajul fracţionat sub anestezie generală, ecografia
transvaginală şi frotiul cito-vaginal (valoare limitată).
În majoritatea cazurilor, dacă uterul nu prezintă dimensiuni crescute şi nu există
semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaţiile „de rutină” constă în radiografie
toracică şi examene hematologice şi biochimice uzuale.
Investigaţiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu
bariu, cistoscopia, ecografia abdomino-pelvină, urografia sunt indicate la pacientele ce
prezintă semne ce sugerează extensia bolii la alte organe şi sisteme.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este utilă în evaluarea profunzimii invaziei
miometriale.
STADIALIZARE
Clasificările utilizate în cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din
1997, care a rămas nemodificată în noua clasificare din 2002 (ediţia a 6-a), şi
clasificarea FIGO din 1988 [4].
TABEL 8-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO 1988 a CE
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primară)
Tx
tumora primară nu poate fi evidenţiată
To
Tis
0
CIS (carcinom preinvaziv)
T1
I
tumoră limitată la corpul uterin
T1a
T1b
T1c
IA
IB
IC
T2a
T2b
IIA
IIB
T2
tumoră limitată la endometru
tumora invadează < 1/2 din grosimea miometrului
tumora invadează > 1/2 din grosimea miometrului
II
T3 şi/sau N1
IIIA
T3b
N1
IIIB
IIIC
T4
M1
afectare endocervicală numai glandulară
invazia stromei cervicale
III
T3a
tumora invadează colul uterin dar nu se extinde în afara uterului
tumora prezintă invazie locală şi/sau regională
tumora afectează seroasa şi/sau anexa (prin extensie directă sau
metastază) şi/sau celulele canceroase sunt prezente în ascită sau în
lichidul de spălătură peritoneală
afectare vaginală (prin extensie directă sau metastază)
metastaza la ganglionii pelvini şi/sau paraaortici
IVA
IVB
tumora invadează mucoasa vezicii urinare şi/sau intestinală
metastazele la distanţă (excluzând metastazele la vagin, seroasa
uterină sau anexe, incluzând cele la ganglionii intraabdominali, alţii
decât cei paraaortici şi/sau ganglionii inghinali)
Ganglioni regionali (categoria N) sunt consideraţi cei pelvini (hipogastric, obturator şi iliac intern), cei
iliaci comuni şi externi, cei parametriali şi sacraţi şi cei paraaortici.
No
absenţa adenopatiilor regionale metastatice
N1
adenopatii metastatice prezente
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T,N şi M clinice.
pNo - Este necesară examinarea a cel puţin 10 ganglioni pelvini.
340
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul IC
T1c
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T3b
Stadiul IIIC
T1-3
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
orice T
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
În prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicaţi factori:
• uterini:
−
−
−
−
tipul şi gradul de diferenţiere histologic
invazia (profunzimea) în miometru
invazia colului uterin
interesarea spaţiilor capilare
• extrauterini:
−
−
−
−
invazia anexelor
pozitivitatea citologiei peritoneale
metastaze ganglionare pelvine şi para-aortice
localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici)
Supravieţuirea la 5 ani este în medie de 75-90% în stadiul I de boală, de 50-65% în
stadiul II, de 20-40% în stadiul III, şi ≤10% în stadiul IV de boală [3].
CE este neoplazia ginecologică cu nivelul cel mai înalt de operabilitate şi curabilitate.
Chirurgia este elementul diagnostic şi terapeutic determinant al CE.
Datorită necesităţii de a determina gradul de invazie, invazia în miometru, diseminarea
limfatică, metastazarea ovariană, tubară şi peritoneală, este obligatoriu ca gestul
chirurgical să se facă pe cale abdominală, după chiuretajul bioptic.
• De regulă, se practică histerectomia cu anexectomie bilaterală, prin laparotomie
mediană subombilicală. Tipul de histerectomie practicat cel mai frecvent este acela al
unui gest extrafascial, fără disecţie parametrială [5].
• Limfadenectomia pelvină şi para-aortică se recomandă în absenţa unor tumori
reziduale intraperitoneale, în următoarele circumstanţe:
− invazie tumorală a >50% din grosimea miometrului, a istmului şi colului uterin, sau a
anexelor şi/sau altor structuri extrauterine
− variante histologice seroase cu celule clare nediferenţiate, sau scuamoase
− ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili
• Limfadenectomia poate fi evitată în următoarele circumstanţe:
− tumoră limitată numai la endometru (stadiul I)
− tumoră G1-2 (posibilitate < 1% de diseminare la ganglionii limfatici) [2,6].
341
Radioterapia (RT) îşi asumă un rol important în CE, ca:
• intervenţie postoperatorie pe ganglionii pelvini şi vagin (tratament adjuvant);
• tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele în stadiul I de boală neoperabile nici
pe cale vaginală (eventualitate extrem de rară!);
• terapie paliativă la pacientele cu boală local avansată (stadiul III-IVA) [2,5,6,10].
• Se administrează RT externă cu energie înaltă (DT de 44-50 Gy în 5-7 săptămâni) pe
volumele ţintă: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul în totalitate.
• Se poate administra o doză suplimentară (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde
au fost demonstrate metastazele ganglionare.
• Se administrează RT externă pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy în 5-6
săptămâni) şi curieterapie endocavitară.
• Acelaşi tratament se va efectua în recidivele vaginale.
Acest tratament este justificat când riscul operator depăşeşte 10-15%. Rezultatele RT
definitivă (sub aspectul controlului local şi al ratelor de supravieţuire) sunt în general
bune, mai ales în relaţie cu stadiul clinic precoce, o variantă histologică puţin agresivă şi
utilizarea brahiterapiei în completarea tratamentului.
Supravieţuirea fără boală la 5 ani se situează între 87.8% (stadiul I) şi 49% (stadiul
IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleaşi stadii a fost de 87%, şi respectiv 68%.
Brahiterapia (curieterapia) endocavitară
• Prin metoda after-loading HDR în tandem se administrează o doză intracavitară de
40-50 Gy în punctul A.
• La pacientele cu boală avansată, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se
administrează atât RT intrauterină (DT 30-35 Gy în punctul A) cât şi RTE pelvină
(DT 40-50 Gy); DT cumulativă (RTE + brahiterapie) nu trebuie să depăşească 80 Gy.
Frecvenţa complicaţiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singură, şi 10-15%
prin asocierea RT externe [3].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Cancerul endometrial exprimă frecvent atât receptori hormonali estrogeni (RE), cât şi
progesteronici (RP), iar expresia crescută de RP se corelează invers proporţional atât cu
stadiul bolii cât şi cu gradul de diferenţiere tumorală, fiind totodată un factor de
prognostic independent (în unele studii) în stadiile precoce de CE.
• Agenţii hormonali utilizaţi în CE sunt:
−
−
−
−
−
Medroxiprogesteron acetat (DepoProvera®) 0.4-1 g/săptămână I.M. x 6 → lunar
Medroxiprogesteron oral (Provera®) 150 mg/zi P.O. zilnic
Megestrol acetat (Megace®) 40-80 mg P.O. x 4/zi (160 mg/zi)
Tamoxifen 10 mg P.O. x 2/zi
Inhibitori de aromatază (ex. anastrozol, letrozol) – în curs de investigaţie [2,3,5,6].
Progesteronul şi derivatele progestinice reprezintă medicaţia de elecţie în fazele
avansate sau în recidiva CE. Circa 20% dintre pacientele neselectate vor răspunde la
terapia cu progestine, utilizată perioade îndelungate (ani) [7,8].
342
Progestinele determină un răspuns terapeutic obiectiv în 20-40% din cazuri (15-25%
dintre pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze), cu efect benefic asupra
statusului de performanţă şi a calităţii vieţii [9].
• Factorii cu valoare predictivă pentru răspunsul favorabil la progestine sau alte terapii
hormonale sunt:
−
−
−
−
paciente de vârste avansate
tumori bine diferenţiate
evoluţie lentă, interval lung între diagnostic şi recidiva tumorală
nivele crescute de RE şi RP [8,9,10].
Unele studii au demonstrat că hormonoterapia postchirurgicală cu progestine nu
determină un prognostic mai bun. În consecinţă, hormonoterapia nu se recomandă ca
tratament adjuvant în cancerele de endometru.
Tamoxifen a fost utilizat ca terapie „de salvare” de către mulţi clinicieni, dar ratele de
răspuns terapeutice nu au fost semnificative (răspuns complet + răspuns parţial = 10%).
Anastrozol a demonstrat până în prezent doar o activitate minimă (RP = 9%) [2,3,4].
Există puţine date cu privire la eficacitatea chimioterapiei (CHT) în CE, deoarece
prognosticul este în general favorabil după intervenţia chirurgicală, iar formele iniţial
avansate sunt rare.
Nu există actual o chimioterapie considerată standard în cancerele de endometru!
Justificarea utilizării CHT adjuvante ar decurge din rezultatele încurajatoare determinate
de diferite asocieri citostatice în studiile pilot.
Unii autori opiniază pentru administrarea CHT adjuvante în anumite circumstanţe, când
riscul de recidive la distanţă depăşeşte 20%:
• anumite stadii I (cu invazie miometrială profundă) şi toate stadiile II de boală;
• tumori cu histologie de celule clare sau seroase papilare;
• absenţa receptorilor hormonali;
• valori ale CA125 crescute preoperator.
Astăzi, chimioterapia în CE îşi găseşte indicaţie în formele avansate de boală, dar
beneficiile acesteia sunt reduse şi pe termen scurt. Supravieţuirea mediană de la
momentul debutului chimioterapiei este de circa 1 an [2,3,10].
Monoterapia
Numai trei citostatice „clasice” au fost considerate active în cancerele de endometru:
ciclofosfamida, doxorubicin şi cisplatin. Acestea determină rate de răspuns de circa
20%, cu durată mediană de 3-6 luni. Între citostaticele recent testate, ifosfamida,
epirubicin şi paclitaxel par să fie mai active.
Timpul până la progresie (TTP) este redus în majoritatea studiilor (4-6 luni), iar
supravieţuirea medie este de 7-10 luni. Pacientele cu răspuns complet la CHT pot
prezenta intervale fără progresie a bolii de mai mulţi ani, dar sunt reduse ca număr.
Trebuie avut în vedere că intensitatea dozei la unii agenţi chimioterapici este limitată de
vârsta avansată şi radioterapia pelvină prealabilă la multe paciente.
343
Ifosfamid 1.2 g/m²/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociată cu uromitexan (MESNA®) ca uroprotector,
determină răspunsuri complete (RC) în 6% din cazuri şi răspunsuri parţiale (RP) în 18% din
cazuri (studiu GOG).
Paclitaxel 250 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 săptămâni, asociat cu factori de
creştere, a determinat RC în 14% din cazuri şi RP în 21% din cazuri (studiu GOG).
Epirubicin 25-20 mg/m², 3 zile consecutiv, repetată la fiecare 3 săptămâni, a determinat RC în
9,5% din cazuri şi RP în 18% din cazuri (studiu EORTC) [10].
Monoterapia cu topotecan (0,8 mg/m2/zi vs. 1,5 mg/m2/zi, 5 zile consecutiv) este tolerabilă la
pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabilă (studiu ECOG) [11].
Polichimioterapia
În general se acceptă că polichimioterapia determină rate de răspuns (RR) crescute faţă
de monoterapie şi este de preferat la pacientele cu status bun de performanţă.
Comparativ cu monochimioterapia, răspunsurile la asocierile chimioterapice au o durată
de 4-8 luni şi sunt asociate cu o supravieţuire medie < 9-12 luni [11].
Intenţia tratamentului este însă paliativă, iar decizia privind alegerea regimului trebuie
bazată pe necesităţile individuale şi acceptul pacientei la toxicitate semnificativă [2].
Deşi asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de
45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obţinut în studii recente răspunsuri globale în
85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu există dovezi clare că polichimioterapia poate ameliora
semnificativ rezultatelor faţă de monoterapie [10,12].
Asocierea doxorubicin-cisplatin este „standardul” actual; deşi are un impact de asemenea minim
asupra supravieţuirii la majoritatea pacientelor; produce însă un grad mai redus de neuro- şi
hematotoxicitate, ce nu reclamă utilizarea G-CSF, ca în cazul asociaţiilor citostatice triple.
Concluzii privind administrarea chimioterapiei în CE:
- Nici un regim de chimioterapie nu este considerat standard actual.
- Utilizarea CHT trebuie limitată la tumorile în stadiul IV, paciente cu boală recidivată
sau non-responsive la terapia hormonală.
- CHT poate fi utilizată în asociere cu hormonoterapia; asocierile testate mai recent
(carboplatin, paclitaxel; carboplatin, metotrexat, 5-fluorouracil, medroxiprogesteron;
paclitaxel, cisplatin, doxorubicin, [etoposid, medroxiprogesteron]; etc.) induc rate de
răspuns mai crescute decât cele istorice, dar nici un studiu de fază III nu a demonstrat
până în prezent o ameliorare a supravieţuirii [3].
TABEL 8-8. Protocoale de chimioterapie utilizate în cancerele de endometru [15]
Monoterapie
Doxorubicin
60 mg/m²
I.V.
ziua 1
Epirubicin
20-25mg/m²/zi
I.V.
zilele 1-3
Ifosfamid
1.2 g/m²/zi
I.V.
zilele 1-5
Paclitaxel
250 mg/m²
ziua 1
344
Polichimioterapie
Doxorubicin
45 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
Paclitaxel
175 mg/m²
Epirubicin
70 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
I.V. (perfuzie 3h)
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
Hiperplazia endometrială
• histerectomia totală abdominală sau salpingo-ovarectomia bilaterală reprezintă
tratamentul de elecţie pentru pacientele cu hiperplazie endometrială persistentă
(eşecul terapiei corecte cu progestine).
Stadiul I
Terapia trebuie individualizată după cum urmează [3]:
Boala de risc scăzut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de diferenţiere crescut G1):
• histerectomie totală pe cale abdominală cu salpingo-ovarectomie bilaterală este
considerată adecvată, dacă nu există contraindicaţii medicale (ex. obezitate morbidă),
la paciente cu:
− tumori moderat sau bine diferenţiate (G1-2)
− citologie peritoneală negativă
− invazie < 50% în grosimea miometrului
− tumoră prezentă în istmul cervical
− metastaze anexiale sau extrauterine
− histologie cu celule clare, seroase, nediferenţiate sau scuamoase
− adenopatii pelvine (vizibile sau palpabile)
Este recomandată limfadenectomia selectivă a ganglionilor pelvini şi para-aortici în scopul
stabilirii indicaţiei terapeutice ulterioare. Dacă ganglionii sunt negativi (No) nu se recomandă nici
un tratament postoperator.
• radioterapia postoperatorie (iradiere pelvină totală pe câmpuri multiple, incluzând
toţi ganglionii loco-regionali, cu protecţia intestinului subţire, DT 45-50 Gy cu
fracţionare standard) se poate indica la pacientele atent selectate (datorită riscului de
complicaţii intestinale ≥ 4%) care prezintă:
− tumori slab sau nediferenţiate (G3-4)
− invazia a > 50% din grosimea miometrului
− celule tumorale în istmul cervical sau metastaze extrauterine
− ganglioni pelvini pozitivi şi ganglioni para-aortici negativi
− invazie vasculară şi/sau invazie cervicală
În cazul histologiei papilar-seroase (care se corelează cu rate mai crescute de recidive vaginale şi
abdominale superioare), RT se va administra pe întreg abdomenul până la doza de 30 Gy după
care se suplimentează pe câmp limitat până la DT de 50 Gy.
• radioterapia singură este recomandată la pacientele cu risc scăzut care nu sunt
candidate la chirurgie din motive medicale, dar ratele de vindecare sunt mai reduse.
345
Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3:
• histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi limfadenectomie selectivă;
• RT adjuvantă (DT 45-50 Gy);
• RT singură – dacă există contraindicaţii pentru intervenţia chirurgicală.
Stadiul II
• Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modalităţi de asociere a RT
intracavitare şi RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia şi salpingoovarectomia bilaterală.
• Când este identificată histologic prezenţa invaziei stromei colului uterin, se
recomandă RT adjuvantă (RT externă şi iradierea endovaginală).
• Extensia la colul uterin creşte riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a
vaginului şi a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate.
Tratamentul determină supravieţuiri la 5 ani de 80% şi obţinerea unui control local în
90% cazuri.
Stadiul IIA
Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut.
Stadiul IIB
• histerectomie, salpingo-ovarectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină şi
paraaortică, urmate de RT postoperatorie;
• combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmată de histerectomie şi salpingoovarectomie bilaterală;
• histerectomie radicală şi limfadenectomie pelvină numai în cazurile selectate;
• chimioterapia adjuvantă nu este recomandată de rutină datorită datelor insuficiente;
poate fi luată în considerare în circumstanţele în care riscul recidivelor la distanţă
depăşeşte 20% (vide supra).
Stadiul III
În general, pacientele în stadiul III sunt inoperabile dacă tumora este extinsă la peretele
pelvin, caz în care se recomandă tratamentul radioterapic iniţial.
Opţiunile terapeutice în stadiul III sunt:
• chirurgie şi/sau asocierea brahiterapiei intracavitare şi RTE:
− RT postoperatorie când sunt identificaţi ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale;
− RT preoperatorie când parametrele sunt invadate tumoral.
• hormonoterapie – pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau RT vor fi tratate cu
agenţi progestinici;
• radioterapia abdominală totală (whole abdominal iradiation) – trebuie luată în
considerare la pacientele cu citologie tumorală pozitivă din lichidul de spălătură
peritoneală sau micrometastaze prezente în etajul abdominal superior, dar aceasta
rămâne o alternativă agresivă, cu beneficii incerte faţă de RT pelvină singură [3].
Pacientele în stadiul III prezintă frecvent metastaze în abdomenul superior şi în sedii
extra-abdominale (plămân, ficat, oase, creier). Din aceste motive, chimioterapia ar
putea fi propusă la aceste paciente, dar numai în cadrul unor studii clinice.
346
Situaţii particulare:
• pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ
mai bun (dacă acestea sunt izolate şi singulare), supravieţuirea fără boală la 5 ani
putând atinge 60-82% după histerectomie şi RT externă pelvină (DT 45-50 Gy în
fracţionare clasică, cu boost de 30 Gy la suprafaţa vaginului prin brahiterapie cu
cilindri sau colpostate);
• pacientele cu extensie parametrială prezentă trebuie tratate cu RT preoperatorie
(externă şi intracavitară);
• pacientele cu extensia bolii la ganglionii paraaortici prezintă o rată crescută de
recidive şi rate de supravieţuire fără boală de aproximativ 30% după histerectomie şi
RT adjuvantă pe pelvis şi ganglionii para-aortici (DT 45-50 Gy, câmpuri extinse); s-a
sugerat că prezenţa afectării tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de
prognostic nefavorabil;
• pacientele cu tumori extinse la peretele pelvin sunt considerate inoperabile şi vor fi
tratate cu radioterapie definitivă.
Stadiul IV
Tratamentul standard în stadiul IV de CE este dificil de definit. Recomandările
terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii.
• exenteraţia pelvină poate fi luată în considerare la acele paciente cu:
− boala extinsă numai la vezica urinară sau rect (în ţesutul tumoral poate fi verificat statusul
receptorilor hormonali!);
− recidivă pelvină centrală după iradiere.
• radioterapia paliativă se poate indica pentru:
−
−
−
−
boala tumorală voluminoasă pelvină (stadiul IVA);
recidiva pelvină (RT externă cu boost intracavitar);
metastaze ganglionare;
metastaze la distanţă (stadiul IVB).
În cazul recidivei vaginale izolate, RT (dacă nu a fost administrată) poate fi curativă.
• hormonoterapia determină rate de răspuns la 15-30% din paciente şi se recomandă la
cele fără simptome majore şi fără prezenţa de metastaze viscerale ameninţătoare de
viaţă:
− se începe cu hormonoterapie cu progestine;
− la momentul progresiei se tratează cu agonişti de GnRH numai dacă pacienta a avut răspuns
prealabil la hormonoterapie sau dacă a prezentat o perioadă de stabilizare a bolii de peste 6
luni;
− răspunsul la hormonoterapie durează circa 1 an.
• chimioterapia iniţială trebuie luată în considerare numai la pacientele cu simptome
majore subiective, cu metastaze viscerale ce ameninţă viaţa sau la cele cu boală în
progresie sub/după terapia endocrină:
− monochimioterapie cu doxorubicin, epirubicin, un derivat de platină sau paclitaxel la
pacientele fără semne de evolutivitate importantă; alegerea chimioterapicului va ţine cont de
toxicitatea de organ şi efectul potenţial asupra localizării metastatice;
− polichimioterapie (asocierea cisplatin cu doxorubicin reprezintă probabil protocolul cel mai
eficace disponibil actual) la acele paciente cu simptome majore sau cu viaţa în pericol
datorită evoluţiei bolii maligne [2,3,10].
347
Boala recidivată pelvin
La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date
privind supravieţuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezintă un impact negativ
asupra evoluţiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vârsta tânără, invazia
pelvină (comparativ cu cea vaginală) şi tratamentul recidivei cu RT externă singulară
(faţă de brahiterapia vaginală adiţională).
Tratamentul recidivei pelvine constă obişnuit în RT externă cu suplimentare prin
brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiţiale.
URMĂRIRE
Supravegherea post-tratament sugerată actual ar include examinarea fizică, măsurarea
CA125, şi citologie vaginală la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual.
Majoritatea recidivelor survin în primii 3 ani după terapia primară [3].
SARCOMUL UTERIN
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele uterine (SU) reprezintă <1% din neoplaziile ginecologice şi 2-5% din cele
uterine. Pot surveni la vârste cuprinse între 30-80 ani. Vârsta medie de apariţie pentru
leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromală de 40 ani şi pentru
sarcoamele stromei endometriale sau tumori mülleriene mixte de 60 ani. Circa 50%
dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, şi 50% sunt nulipare.
HISTOLOGIE
Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0,2% dintre
tumorile maligne ale uterului).
STADIALIZARE
Stadializarea FIGO utilizată pentru carcinoamele endometriale este aplicată şi SU.
Stadiul I
• chirurgie singură (histerectomie totală pe cale abdominală, salpingo-ovarectomie
bilaterală, limfadenectomie pelvină şi paraaortică selectivă):
− Se recomandă examenul citologic al lichidului de spălătură peritoneală.
• radioterapie (RT) pelvină adjuvantă – în stadiile I-II de boală, determină o reducere
semnificativă a recidivelor în câmpul de iradiere, dar nu şi ameliorarea supravieţuirii;
• chimioterapie (CHT) adjuvantă – la pacientele cu boală măsurabilă, ifosfamid a
determinat rate de răspuns (RR) de 32,2% în sarcoamele mezodermale mixte şi de
17,2% în leiomiosarcoame.
Stadiile II-III
Pacientele cu SU în stadiile II-III vor fi tratate similar cu cele aflate în stadiul I de boală.
348
Stadiul IV
În prezent nu există un tratament standard pentru sarcoamele uterine în stadiul IV.
Supravieţuirea la 5 ani este de 15%; 80% dintre paciente decedează în primii 2 ani de la
diagnostic.
• Pacientele trebuie incluse în studii clinice.
• Chimioterapia este indicată în tratamentul pacientelor cu metastaze la distanţă, în
recidivele pelvine şi/sau abdominale sau în boala local avansată.
Un număr redus de citostatice au demonstrat eficacitate în sarcoamele adultului. Între
acestea, doxorubicin este reţinut ca fiind cel mai eficace, capabil să inducă răspunsuri
globale la 25% din pacienţi, cu 5% răspunsuri complete (RC). Ifosfamid este considerat
citostaticul cel mai activ în sarcoamele mixte (studiu GOG de fază II – RR 32,2% în
tumorile mixte mezodermale şi 33,2% în sarcoamele de stromă endodermală), dar nu şi
în leiomiosarcoame. Cisplatin nu este activ în sarcoamele mixte mezodermale, dar este
la fel de activ ca terapie de linia I sau II în leiomiosarcoame.
Asocierea clasică CYVADIC (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, dacarbazină)
obţine răspunsuri în 45% din cazuri. Asocierea doxorubicin cu dacarbazină sau
ciclofosfamid nu este mai activă decât doxorubicin singur în boala avansată.
Leiomiosarcoamele răspund variabil la CHT convenţională, în funcţie de sediu şi gradul
de diferenţiere; sunt forme particular agresive de SU, care răspund la terapia cu
doxorubicin, dar nu şi la ifosfamid sau ciclofosfamid. Alte citostatice (cisplatin,
etoposid, dacarbazină) prezintă o activitate modestă spre minimă.
O combinaţia actuală cu rezultate promiţătoare este gemcitabina cu docetaxel (RR 53%,
incluzând 3 RC). Toxicitatea a fost importantă, dar cu o rată acceptabilă de sepsis
neutropenic (6%) [19].
TABEL 8-9. Protocoalele de CHT utilizate actual în SU recidivate/ metastatice
Ifosfamid
1.2-1.5 g/m²/zi
I.V.
MESNA
60-100% din doza de Ifosfamid
zilele 1-4
zilele 1-4
Ifosfamida
1.2-1.5 g/m²/zi
I.V.
MESNA
60-100% din doza de Ifosfamid
Cisplatin
20 mg/m²/zi
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
Paclitaxel
175 mg/m²
Carboplatin
AUC 5
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
• Hormonoterapia cu progesteroni este indicată în recidive, precedată când este posibil
de chirurgia de citoreducţie; poate fi propusă ca terapie adjuvantă numai în acest tip
de tumori.
• Sarcoamele stromei endometriale cu grad redus de malignitate prezintă receptori
progestinici şi pot răspunde la doze crescute de progesteroni (ex. megestrol acetat
240-360 mg/zi P.O.)
349
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dell’utero. In: Bonadonna G, ed. Medicina
Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310.
Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor
immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225.
Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and
invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer
Res 2002;62:881-886.
Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an
Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or
recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003;
21:2110-2114.
Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic
Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2.
Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced
endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453.
Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative
radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk
endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173.
Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iaşi: Editura
Kolos, 2005:432-450.
Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266.
Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
2001:1594-1597.
Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007;
25(20):2983-2989.
350
Cancerul de trompă uterină
Cancerul de trompă uterină
Carcinoamele trompei uterine (CTU) reprezintă cea mai rară neoplazie a aparatului
genital feminin. Simptomatologia, examenele diagnostice, evoluţia, factorii prognostici
şi terapia sunt asemănătoare cu ale cancerelor ovariene [6].
ETIOLOGIE
Cauzele CTU sunt necunoscute, dar circa 70% din paciente prezintă un istoric pozitiv de
salpingită cronică; 50% dintre paciente sunt multipare şi la vârsta postmenopauzală [1].
HISTOLOGIE
Peste 95% din tumorile primitive tubare sunt reprezentate de adenocarcinoame papilare
seroase, iar 5% sunt sarcoame şi tumori mezodermice mixte.
Adenocarcinomul este cel mai frecvent unilateral, cu originea în porţiunea ampulară,
ocupând lumenul, destinde trompa şi protuberează la exterior.
EVOLUŢIE
Pacientele cu carcinoame tubare prezintă un istoric mai scurt al simptomatologiei decât
cele cu carcinoame epiteliale ovariene.
CTU diseminează precoce prin contiguitate la ovare şi la structurile adiacente.
Diseminarea intraperitoneală şi în ganglionii retroperitoneali a CTU este similară cu cea
observată în carcinoamele epiteliale ovariene [2].
Trompele constituie frecvent sedii metastatice pentru neoplaziile ovariene, uterine (nu
numai pe cale directă, dar şi pe cale limfatică) şi chiar mamare şi colo-rectale [5].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul preoperator de carcinom tubar primar este dificil. Cel mai frecvent
simptom este sângerarea vaginală postmenopauzală. Distensia tubară determină o durere
mai intensă decât în cancerul ovarian [3].
Teoretic, când examenul colpocitologic este pozitiv, trebuie excluse neoplaziile de col
uterin, canal cervical şi endometru, pentru a se afirma diagnosticul de carcinom tubar.
Acesta poate fi confirmat numai dacă tumora este histologic limitată la nivelul trompei;
dacă sunt interesate ovarul/uterul, originea tubară nu poate fi stabilită, iar dacă mucoasa
tubară este intactă şi tumora interesează seroasa şi miosalpingele, este metastatică.
• Tratamentul chirurgical al pacientelor cu carcinoame tubare este identic cu acela al
celor cu carcinoame ovariene epiteliale. Supravieţuirea este mai lungă la pacientele la
care chirurgia, chiar citoreductivă, este optimală.
• Chimioterapia postoperatorie este similară cu cea din cancerele ovariene epiteliale.
Tratamentul cu paclitaxel nu a fost studiat extensiv, datorită rarităţii acestor neoplazii.
Datorită similitudinii răspunsurilor obţinute prin utilizarea CHT pe bază de săruri de
platină în cancerele epiteliale ovariene, asocierea paclitaxel cu un derivat de platină
reprezintă tratamentul citostatic de elecţie în CTU [7].
351
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
DePaolo G., Raspagliesi F. Neoplasie del corpo dell’utero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
6ta ed. Milano: Masson, 1999:1071.
Thigpen JT. Ovarian and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds, Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
352
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminină ca frecvenţă. În 2000, la nivel
mondial s-au înregistrat 202.520 cazuri noi şi 121.381 decese (4% din toate cancerele şi
5% dintre decese); incidenţa brută în Uniunea Europeană este 18/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 12/100.000 femei/an. În ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de
supravieţuire în tumorile epiteliale în stadiile III-IV rămân reduse (< 12% la 5 ani) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscuţi pentru cancerul ovarian sunt următorii [2]:
• rasa caucaziană (albă), vârsta > 40 ani;
• prima sarcină tardivă (după 30 ani), menopauza tardivă;
• cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaţie profertilizantă;
• expunere cronică la talc (aplicaţii perineale), rezidenţa în arii urbane industrializate;
• istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sân, colon), mutaţii BRCA1 / BRCA2.
HISTOLOGIE
CO este divizat în 3 mari categorii histologice:
• carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid, tranziţional şi
cu celule clare (ultimele două cu prognostic nefavorabil);
• tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom
malign, carcinom embrionar şi coriocarcinom primar;
• tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimală: tumori de granuloasă sau
tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].
TABEL 8-10. Clasificarea histologică OMS a tumorilor ovariene
Tumori maligne „epiteliale” (aprox. 70%)
Seroase
Mucinoase
Endometrioide
Cu celule clare
Tumora Brenner
Nediferenţiate
Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%)
Disgerminoame
Tumori de sinus endodermal
Carcinoame embrionare
Coriocarcinoame
Teratomul malign
Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%)
Tumorile cu celule ale granuloasei
Androblastom
Tumori cu celule tecale
353
DIAGNOSTIC
În stadiile precoce de boală, CO este total asimptomatic („silent killer”), diagnosticul
fiind ocazional. În stadiile avansate, 95% din femei prezintă simptome abdominale
nespecifice mai multe luni înainte de diagnostic:
• creştere de volum a abdomenului;
• durere cu localizare abdomino-pelvină;
• masă tumorală pelvină cu sediu anexial de formă neregulată, de consistenţă solidchistică şi frecvent bilaterală.
Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie să includă:
• anamneza şi examenul clinic complet;
• evaluarea nivelelor CA125, după vârsta de 30 ani (în limite normale în 20-50% dintre
cazurile în stadii precoce);
• ecografia abdominală;
• eventual, irigografia sau endoscopia .
Diagnosticul definitiv de CO reclamă o probă de ţesut tumoral obţinută prin biopsie/
intervenţie chirurgicală; clasificarea histologică va fi efectuată după definiţiile OMS [3].
STADIALIZARE
• CO este o neoplazie care trebuie stadializată chirurgical, laparotomia exploratorie cu
examinarea cavităţii abdominale, conform recomandărilor FIGO (Tabel 11),
reprezentând etapa indispensabilă cu scop diagnostic, de stadializare şi terapeutic.
Aceasta va include: incizia largă abdominală verticală, evaluarea completă a tuturor viscerelor şi a
suprafeţelor parietale a cavităţii peritoneale, spălături multiple şi examene citologice, excizia /
prelevarea oricărei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevări multiple (sampling) din
ganglionii pelvini şi para-aortici şi înlăturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia
bilaterală). Dacă boala este limitată macroscopic la ovare se recomandă biopsia ovariană, biopsia
peritoneului diafragmatic, a spaţiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni
paraaortici şi pelvini, omentectomie infracolică asociată cu spălături peritoneale [4].
• Alte examene recomandată pentru stadializare pot fi:
− citologia peritoneală (65% dintre CO în stadiul IV prezintă afectare diafragmatică)
− clisma cu substanţă de contrast (mai ales în prezenţa semnelor de aderenţe)
− limfografia (a fost practic înlocuită de examenul ecografic) - frecvenţa ganglionilor limfatici
patologici creşte la 30% în stadiul III şi la 60% în stadiul IV
− examenul radiografic toracic
− examenul radiologic al aparatului urinar
− examenele CT şi IRM (valoare limitată, deoarece permit doar definirea şi delimitarea unor
formaţiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale şi retroperitoneale cu dimensiuni de peste
2 cm [4].
Actual se utilizează sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediţia a 6-a) şi
clasificarea propusă de FIGO [5].
Spre deosebire de majoritatea stadializărilor TNM, în care stadiile precoce sunt
reprezentate în general de stadiile I şi II, iar formele avansate de stadiile III şi IV, în CO
stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA şi IB (capsula ovariană intactă).
Diseminarea în cavitatea peritoneală poate apare precoce (stadiul IC), de unde
necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante.
354
Cancerul ovarian
TABEL 8-11. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO a CO [5]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primară)
Tx
To
T1
I
tumoră limitată la ovar
T1a
T1b
T1c
IA
IB
IC
T2a
T2b
T2c
IIA
IIB
IIC
T2
tumoră limitată la un ovar
tumoră limitată la ambele ovare
tumoră limitată la unul / ambele ovare, capsula ruptă, tumoră superficială
vizibilă, ascită malignă sau prezenţa celulelor maligne în lichidul de
spălătură peritoneală
II
T3
extensie sau/şi implanturi tumorale pe uter sau/şi trompe
extensie la alte ţesuturi pelvine
extensie pelvină (2a şi 2b) cu ascită malignă sau prezenţa
celulelor maligne în lichidul de spălătură peritoneală
III
T3a
T3b
T3c
M1
tumora invadează unul sau ambele ovare, cu extensie pelvină
tumora invadează unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate
peritoneale / în afara pelvisului şi adenopatii regionale
IIIA
IIIB
IIIC
IV
metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului
metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm
metastaze peritoneale în afara pelvisului > 2 cm şi/sau N1
metastaze la distanţă (nu peritoneale!)
Nx
ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi
No
absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1
metastaze în ganglionii limfatici regionali
Mo
M1
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, şi M clinice.
pNo - Examinarea histologică a ganglionilor după limfadenectomie va include minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul IC
T1c
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIC
T2c
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T3b
Stadiul IIIC
T3c
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
„Bilanţul prechirurgical şi/sau prechimioterapic în cancerul de ovar va include,
preferabil, şi un examen computer tomografic, radiografia toracică, determinarea CA125,
evaluarea completă hematologică şi biochimică (funcţia renală şi hepatică).”
355
În general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate în faza avansată a bolii. Distribuţia
pe stadii de boală la momentul diagnosticului este:
−
−
−
−
stadiul I = 26%
stadiul II = 15%
stadiul III = 42%
stadiul IV = 17% [6].
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
Carcinomul ovarian diseminează pe cale intraperitoneală (în principal), limfatică,
retroperitoneală şi diafragmatică, hematogenă şi prin contiguitate.
La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%).
Metastazele osoase şi cerebrale se întâlnesc în 1% din cazuri, cele pulmonare în 5% iar
cele hepatice parenchimatoase în 5-10% cazuri [7].
Factorii predictivi pentru evoluţia nefavorabilă a CO sunt:
• vârsta >50 ani la diagnostic, statusul de performanţă depreciat (ECOG ≥ 2);
• stadiul IC de boală (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la diagnostic;
• volumul tumoral crescut înainte şi după chirurgia de debulking;
• prezenţa aderenţelor dense tumorale, prezenţa ascitei în cantitate mare;
• tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de diferenţiere G3-4;
• mutaţiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].
Supravieţuirea la 5 ani în stadiile precoce este bună, dar 75-80% din paciente se prezintă
cu stadii avansate de boală, cu o speranţă de viaţă la 5 ani de numai 20%.(6)
Chirurgia joacă un rol esenţial în toate stadiile CO când este aplicată ca secvenţă a
terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de
tratament, în oricare dintre variantele: radicală, conservatorie, citoreductivă de primă
instanţă, citoreductivă de interval, paliativă sau exclusiv exploratorie.
• Chirurgia, deşi agresivă (histerectomie totală, salpingo-ovarectomie bilaterală,
omentectomie şi limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este
curativă pentru majoritatea pacientelor, datorită diseminării bolii în cavitatea
abdominală. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar în stadiile
precoce de boală, pentru ameliorarea rezultatelor [7].
• Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al
bolii reziduale se corelează cu supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală).
− Citoreducţia optimală a primit definiţii diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptată
ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.
− Citoreducţia de interval (după 2-3 cicluri de CHT) reprezintă o opţiune la pacientele la care
chirurgia cu efort maxim nu este posibilă la momentul diagnosticului (ex. status de
performanţă redus, comorbidităţi, raţiuni tehnice), respectiv la cele cu boală reziduală
voluminoasă ce răspunde la CHT [8].
Avantajele potenţiale ale CHT primare sunt ameliorarea calităţii vieţii, facilitarea intervenţiei
chirurgicale, reducerea duratei spitalizării, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este
un standard în toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).
356
Cancerul ovarian
TABEL 8-12. Sistemul de explorare abdominală recomandat de FIGO [2]
Timp 1 Examinarea cavităţii peritoneale
Dacă ascita este prezentă se recoltează lichid pentru citologie.
În caz contrar se efectuează spălături din pelvis, spaţii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.
Timp 2 Examenul extemporaneu
Dacă tumora este malignă şi femeia nu doreşte copii se practică histerectomia totală şi salpingoovarectomia; dacă tumora nu este extinsă dincolo de ovar se poate renunţa la histerectomie.
Timp 3 Examinarea atentă a peritoneului pelvin
Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dacă nu există leziuni, se prelevă mostre de peritoneu de pe: pereţii laterali pelvini, vezica urinară,
recto-sigmoid şi fundurile de sac peritoneale (Douglas).
Timp 4 Examinarea spaţiilor parieto-colice
Se extirpă orice leziune vizibilă.
În absenţa leziunilor se prelevă câte un câmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecărui spaţiu.
Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic)
Se extirpă orice tumoră vizibilă.
Dacă nu sunt prezente leziuni, se înlătură obligatoriu epiplonul infracolic.
Timp 6 Examinarea şi palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeţei splinei şi ficatului
Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dacă nu există leziuni se prelevă un câmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept
(numai peritoneu, atenţie la pneumotorax !).
Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec)
Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă a intestinului sau mezenterului (dacă se impune
se efectuează rezecţia de ansă).
Timp 8 Examinarea intestinului subţire (de la valva ileo-cecală la ligamentul Treitz sau invers)
Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă.
Timp 9 Dacă după aceste proceduri nu mai rămân leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelevă
mostre din ganglionii pelvini şi para-aortici.
• Chirurgia recidivei tumorale este definită ca intervenţia practicată în momentul
reluării evoluţiei bolii, după completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fără
chimioterapie). Scopul este de a îndepărta cât mai mult posibil din masele tumorale;
deşi nu este curativă, aceste intervenţii chirurgicale urmăresc prelungirea
supravieţuirii, iar în practică urmează reguli similare chirurgiei primare a bolii
avansate. Ratele de citoreducţie completă variază de la 9% la 92%, reflectând
confuzii în utilizarea termenului de citoreducţie optimală (chirurgii urmăresc să
obţină dimensiuni tumorale restante diferite, între 0,5 şi 2 cm). Trei variabile
prognostice au fost corelate cu supravieţuirea mai lungă după chirurgia citoreductivă
pentru boala recidivată:
− statusul bun de performanţă al pacientei;
− absenţa lichidului de ascită;
− citoreducţie completă cu ocazia chirurgiei primare (sau, dacă extensia citoreducţiei iniţiale
este necunoscută, un stadiu iniţial FIGO precoce) [9].
În ciuda unei lungi experienţe privind utilizarea radioterapiei (RT) în cancerele
ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse. Aceasta se datorează
datelor limitate privind compararea rezultatelor după RT cu protocoalele moderne de
chimioterapie. De asemenea, rolul RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de
salvare” după chimioterapie sau ca tratament paliativ rămâne neclar [7,10].
357
CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniţial fiind
utilizată monoterapia cu agenţi alkilanţi (până la mijlocul anilor ´70). Ulterior s-au
înregistrat progrese indiscutabile: supravieţuirea mediană a crescut de la 12 luni în 1975
la 37 luni în 1996. Se înregistrează răspunsuri iniţiale în 80% din cazuri, cu durată de
17-26 luni, dar cu rate crescute de recidivă.
Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate în monochimioterapia CO avansat
(meta-analiza a 45 de studii randomizate), diversele asociaţii în care a fost inclus
demonstrând, de asemenea, rate de răspuns cuprinse între 20-60%, ameliorarea
supravieţuirii fără progresie la 5 ani cu 11% şi a supravieţuirii generale cu 8% [7].
Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezintă o alternativă acceptabilă
pentru tratamentul de primă linie în cancerele ovariene în stadiile iniţiale (IA, IB) fără
factori de risc, şi la pacientele vârstnice [6,9].
De asemenea, taxanii joacă un rol important în tratament. Dezbaterile privesc momentul
optim de introducere a taxanilor (secvenţial/ concomitent cu derivaţii de platină) în
tratamentul CO avansate.
Mulţi terapeuţi utilizează frecvent asocierea cisplatin/carboplatin (AUC ≥ 6) cu paclitaxel în linia
I de tratament. Unii oncologi europeni pledează (studiul ICON3, 2.074 paciente) pentru utilizarea
derivaţilor de platină în prima linie şi rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, în formele
platină-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platină prin defectul genei p53), unde
paclitaxel este mai eficace.
Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate constă în citoreducţia
chirurgicală optimă, preferabil până la absenţa tumorii macroscopice urmată de 6 cicluri
de chimioterapie cu derivaţi de platină şi/sau taxani.
Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual şi
utilizat ca braţ de control în toate studiile în curs [25].
Totuşi, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfăcătoare: timpul până la
progresie (TTP) median, de 15-18 luni şi supravieţuirea mediană < 3 ani; la un subgrup
de paciente în stadiul III cu citoreducţie optimă s-a obţinut o supravieţuire fără progresie
(PFS) de 19-21 luni şi o supravieţuire generală (OS) de 49-57 luni.
Există mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu
privire la rolul chimioterapiei adjuvante în CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 şi
IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic
nefavorabil şi devin candidate la CHT adjuvantă indiferent de stadiu).
Experienţa clinică actuală în CHT de linia I în CO se bazează pe următoarele premise:
• numărul de cicluri de CHT adjuvantă nu este stabilit, acesta variind între 3 şi 6;
• sărurile de platină trebuie să reprezinte baza oricărui regim de chimioterapie, şi
acestea trebuie administrate în doze adecvate;
• cisplatin şi carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau în asociaţii;
• asociaţiile cu săruri de platină sunt mai bune decât monoterapia, la aceleaşi doze;
• păstrarea intensităţii dozei de cisplatin (50-75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) este
importantă, şi ar putea fi compromisă prin asocierea cu ciclofosfamidă, ca urmare a
creşterii toxicităţii hematologice [11];
• asocierile cu doxorubicin determină rate de răspuns crescute, dar nu au confirmat un
avantaj de supravieţuire [12];
358
Cancerul ovarian
• în linia I de tratament, asocierea cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai
bune faţă de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au
confirmat această superioritate faţă de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin
(studiile GOG132 şi ICON3);
• asocierea de trei citostatice (triplet) nu confirmă un avantaj faţă de asocierea de două
citostatice (dublet);
• nu există un avantaj, în termenii supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii generale,
al asocierilor CP sau CAP (Tabel 12) faţă de monoterapia cu carboplatin la AUC 6
(studiul ICON3); asocierea CP ar putea determina chiar rezultate inferioare faţă de
carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].
TABEL 8-13. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia I în cancerul ovarian
Monoterapie
Cisplatin
75-100 mg/m²
I.V.
ziua 1
I.V.
ziua 1
I.V. (perfuzie 3h)
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
CP
Cisplatin
75-100 mg/m²
I.V.
Ciclofosfamidă
750 mg/m²
I.V.
ziua 1
ziua 1
Carboplatin
AUC 6
Polichimioterapie
PCD
Paclitaxel
175 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
Carboplatin
AUC 5-7.5
CAP
Ciclofosfamidă
500 mg/m²
Doxorubicin
50 mg/m²
Cisplatin
50 mg/m²
şi
sau
Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidivă tumorală.
Terapia de linia a doua sau „de salvare” depinde de natura recidivei şi chimioterapia
anterioară. Rezecţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientele cu CO care
recidivează după o perioadă de remisiune de durată > 6 luni (mai ales cele cu recidive
izolate şi cu status de performanţă bun). În celelalte cazuri, chimioterapia activă cu scop
paliativ se va administra per primam în linia a doua de tratament. Din nefericire,
răspunsurile de durată sunt puţine şi vindecarea este aproape imposibilă.
• Obiectivele principale ale chimioterapiei „de salvare” includ:
− ameliorarea calităţii vieţii şi a simptomelor;
− citoreducţia tumorală şi prelungirea supravieţuirii;
− evaluarea noilor agenţi potenţial activi care să poată fi incluşi în terapia de linia I [10].
359
• Raţionamentul practic asupra administrării CHT de linia II necesită precizarea celor
două entităţi de recidivă:
− sensibilă la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) – au şanse crescute de a răspunde la
asocierile pe bază de săruri de platină; alegerea între cisplatin şi carboplatin se va face în
funcţie de prima linie de tratament. Dubletele platină + taxan au probat recent (studiul
ICON4) superioritate faţă de monoterapie, atât în termenii OS, cât şi ai PFS, asocierea
carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active în linia II în CO (RR 90%) [6,7,15];
− refractară la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boală <6 luni) –
asocierea paclitaxel-platină ameliorează RR (20-40%), OS şi PFS, dar de obicei pe durată
scurtă (rareori >1-2 ani). Alte asocieri cu săruri de platină obţin RR de doar 10% [16].
• Utilizarea secvenţială a agenţilor disponibili în linia a doua ar putea transforma
cancerul ovarian într-o boală cronică şi ar putea creşte durata supravieţuirii.
• Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluzând transplantul de celule
stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supravieţuire.
• Pacientele în eşec după mai multe linii de CHT, cu status bun de performanţă şi
motivate să primească un tratament pot fi incluse în studii clinice cu noi medicaţii.
TABEL 8-14. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia II în cancerul ovarian
Monoterapie
Topotecan
1-1.5 mg/m²/zi (DTmax/ciclu 7.5 mg/m²)
I.V.
zilele 1-5
Docetaxel
70-80 mg/m²
25-35 mg/m²
Se repetă la fiecare 3, respectiv 4 săptămâni.
I.V.
I.V.
ziua 1
sau
zilele 1,8,15
Etoposid
100 mg/zi
P.O.
zilele 1-14
Doxorubicin liposomal
40-50 mg/m²
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (până la progresie/ 1 an).
I.V.
ziua 1
Gemcitabină
800-1000 mg/m²
I.V.
zilele 1,8
Ifosfamid
1000 mg/m²
MESNA
40-60% din doza de ifosfamid
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
5-Fluorouracil
375 mg/m²/zi
Acid folinic
500 mg/m²/zi
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
Vinorelbină
30 mg/m²
I.V.
zilele 1,8,15
Tamoxifen
P.O.
zilnic
I.V.
zilele 1,8,15
10 mg x 2/zi
Paclitaxel
70-80 mg/m²
360
Cancerul ovarian
Polichimioterapie
IP
Paclitaxel
175 mg/m²
I.V. (perfuzie 3h)
Ifosfamida
1500 mg/m²/zi
I.V. (perfuzie 1h)
MESNA
ziua 1
zilele 2-5
zilele 2-5
CIC
Carboplatin
200 mg/m²
I.V.
Ifosfamidă
1200-1500 mg/m²
I.V.
®
MESNA
Cisplatin
50 mg/m²
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 2-3
GC
Gemcitabină
1250 mg/m²
Cisplatin
100 mg/m²
I.V.
I.V.
zilele 1,8
ziua 1
GCP
Gemcitabină
1000 mg/m²
Cisplatin
75 mg/m²
Paclitaxel
175 mg/m²
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
În ciuda ratelor de răspuns (RR) crescute după chimioterapia cu cisplatin, numărul de
paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obţin un răspuns terapeutic complet (RC),
demonstrat prin intervenţiile ,,second look” negative, rămâne de 20-25%.
Conceptul de a administra agenţii antineoplazici direct în cavitatea peritoneală datează
din anii ´50; practic, abia în 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare
intraperitoneală (I.P.) a agenţilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele
operate optimal şi/sau la care se obţine un răspuns obiectiv sau clinic după CHT de linia
I, chimioterapia intraperitoneală (CIP) este potenţial benefică, în special când tumora
este limitată la cavitatea peritoneală [16].
Deşi pacientele cu boală reziduală microscopică ce nu au suferit rezecţie de intestin pot
fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstrează că pot beneficia
de CIP şi pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducţie optimală. Definiţia
citoreducţiei optimale s-a schimbat în timp, actual condiţia esenţială pentru obţinerea
unui răspuns optim la CIP fiind existenţa unui volum rezidual tumoral <1 cm.
Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugerează că administrarea I.P. a cisplatin
oferă un avantaj asupra celei sistemice, în termenii supravieţuirii generale şi a
supravieţuirii fără progresie a bolii [17].
Administrarea I.P. a chimioterapiei prezintă următoarele avantaje teoretice comparativ
cu administrarea pe cale intravenoasă (I.V.):
− atingerea unor concentraţii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrării acestuia în
tumorile de volum redus şi depăşirea chimiorezistenţei;
− prelungirea timpului de expunere a tumorii la acţiunea chimioterapicelor, cu accelerarea
acţiunii anumitelor clase de citostatice;
− diminuarea toxicităţii sistemice, cu o mai bună toleranţă la tratament [17].
361
Numeroasele studii de fază I şi II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat,
5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozină, mitoxantron, thiotepa, cisplatin,
carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice şi farmacodinamice
(conform rapoartelor de concentraţie peritoneu/plasmă), şi s-a demonstrat posibilitatea de a
expune cavitatea peritoneală la concentraţii de agenţi citotoxici substanţial mai mari decât cele
sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de
răspuns au variat în subgrupul cu terapie „de salvare” de la 10% la 60% (rate de răspuns complet
histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boală microscopică reziduală, ratele de
răspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociază o reducere
cu 21,6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducţie optimă chirurgicală
determină un câştig în supravieţuirea mediană de circa 12 luni.
• Trei citostatice active în linia I de tratament (I.V.) s-au impus şi în administrarea I.P.:
cisplatin, carboplatin şi paclitaxel.
• Cisplatin (100 mg/m², 75 mg/m² în caz de toxicitate) şi carboplatin (AUC 6) pot fi
administrate optim pe cale I.P., cu avantaje farmacologice similare. Protocolul
carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m², perfuzie 3h) poate fi
utilizat în cazurile (rare) de intoleranţă la cisplatin I.P.
• Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) prezintă de asemenea
un interes potenţial (studii de fază I). Toxicitatea limitativă a dozei este legată de
apariţia durerii abdominale.
• Meta-analiza recentă a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat că cel mai bun
regim de CIP, din punct de vedere al ameliorării supravieţuirii, este combinaţia
derivaţi de platină cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de
mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneală, fără platină sau taxani.
Comparativ cu monoterapia, asocierile cu derivaţi de platină cu sau fără administrare
I.P. determină o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaţiile de
derivaţi de platină cu taxani fără administrare I.P. determină o reducere cu 42% a
acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100
mg/m²) în asociere cu taxani administraţi fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].
Inserţia cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, şi durează 15-30
minute. Dispozitivul de perfuzie (port), în întregime implantabil, este ataşat de un
cateter venos (mărime 9,6) de silicon, putând fi puncţionat cu un ac Huber (catetere
peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plasează inferior toracelui, la
nivelul liniei claviculare mijlocii, şi este suturat la piele; cateterul se tunelizează
subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lăsa 10 cm
lungime în cavitatea abdominală şi se spală cu 10 ml heparină (100 UI/cm3).
Administrarea CIP poate fi amânată până la 24 ore din momentul montării sistemului
port. Citostaticele sunt în general mixate în 1.000 ml ser fiziologic (SF) încălzit la 37ºC
şi perfuzate cât mai rapid în sistemul port; ulterior se perfuzează încă 1.000 ml SF
pentru a asigura distribuţia largă în cavitatea peritoneală (dacă nu survine durerea
abdominală). Se va avea în vedere hidratarea I.V. cu 1.000 ml SF şi menţinerea diurezei
la 100 ml/h înaintea administrării cisplatin.
Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durată suficientă a tratamentului, dar
numai 42% din pacienţi au putut completa acest program. CIP este întreruptă prematur
din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea
abdominală asociată infuzei şi intoleranţa la dozele mari de cisplatin (100 mg/m²) [17].
362
Cancerul ovarian
Efectele secundare ale administrării I.P. (toxicitate acută mai importantă decât cea
consecutivă administrării I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominală, mielosupresia
(leucopenie < 1000 GA/mm3), infecţiile, emeza, neuropatia, tulburările metabolice.
Riscul de peritonită (greţuri, vărsături, diaree, febră, leucocitoză), fistule, perforaţie
intestinală (2,3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut în vedere şi tratat prompt.
Complicaţiile CIP survin mai frecvent datorită lipsei de experienţă, motiv pentru care
această modalitate terapeutică rămâne rezervată echipelor pluridisciplinare antrenate.
• CIP de consolidare. Administrarea CIP după chimioterapia I.V. nu întruneşte
criteriile de practică curentă la pacientele cu boală minimă reziduală platină-sensibile, în ciuda unor date sugestive.
• CIP în linia I de tratament (singură sau asociată cu administrarea I.V). Pe baza
rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de fază III, CIP a demonstrat
rezultate superioare faţă de administrarea standard I.V. Datele de evidenţă
cumulative indică un efect global de reducere cu 20% a mortalităţii, cu un câştig de
supravieţuire de circa 12 luni, dar şi o creştere cu 19% a riscului de deces prin
complicaţii. Câştigul de supravieţuire este obţinut cu preţul unui risc crescut de
toxicitate acută comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].
• CIP „de salvare”. Impactul CIP „de salvare” rămâne incert, datorită absenţei
studiilor randomizate. Actual, unele date pe un număr mic de paciente sugerează
influenţă pozitivă a CIP cu cisplatin şi etoposid, sau cisplatin şi ARA-C sau
mitoxantron. Supravieţuirea mediană poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu
boală microscopică, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.
În ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia
intraperitoneală ca un standard de tratament în S.U.A., dar aceasta este în continuare
contestată de mai mulţi experţi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie
să fie subiectul CIP decât în contextul unor studii clinice; în practică, recomandarea CIP
nu ar trebui să depăşească o limită dincolo de care nu sunt disponibile informaţii
(evidenţe) adecvate [22,25].
În concluzie, este evident că administrarea CIP reprezintă o modalitate terapeutică
promiţătoare, deşi rămân multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele în calea
implementării acestui tratament în practica clinică rămân toxicitatea crescută şi absenţa
expertizei tehnice.
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
O varietate de modalităţi terapeutice au fost cercetate în CO, în scopul ameliorării
rezultatelor. Dintre acestea se pot cita:
• inhibitorii receptorii factorilor de creştere epidermal (EGFR - ErbB1 şi ErbB2 exprimaţi în 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), deşi nu au demonstrat o
activitate particulară în CO recidivat, au determinat o stabilizare în proporţii variabile
a evoluţiei bolii avansate. Mai multe astfel de molecule sunt în curs de studiu
(gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]);
• inhibitorii receptorului factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGFR)
(bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rămân de evaluat în această boală;
• inhibitorii căii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importanţă particulară;
• căile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt în curs
de studiu în trialurile clinice.
363
Stadiile precoce (IA, IB, IC şi IIA FIGO)
„Chirurgia CO în stadii precoce presupune histerectomia totală abdominală şi
salpingo-ovarectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare.
La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) şi histologie favorabilă
(fără celule clare sau mucinoase), ce doresc să-şi conserve fertilitatea, evitarea
salpingo-ovarectomiei nu este asociată cu riscul crescut de recidivă. Biopsia incizională
(wedge biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizată când acesta nu are un aspect
normal la inspecţie. Ocazional, tumorile în stadiul I cu aderenţe dense la alte
structuri pelvine sunt suprastadializate în stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidivă
par să fie similare.
În stadiul FIGO IA-B bine diferenţiat, fără histologie de celule clare, este adecvată
chirurgia singură.
În stadiile IA-B, cu histologie puţin diferenţiată, cu celule clare, cu aderenţe dense, şi în
toate stadiile IC şi IIA, se recomandă chirurgia optimală (pentru a înlătura toate sau
majoritatea tumorilor), stadializarea corectă şi se va preconiza CHT adjuvantă (I,A)
CHT standard recomandată în tumorile epiteliale ovariene în stadiile I şi IIA este cel
puţin administrarea de carboplatin la AUC 5-7.
Stadiile avansate (IIB, IIC şi III FIGO)
Chirurgia trebuie să implice histerectomia totală abdominală şi salpingo-ovarectomia cu
omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducţia maximă (absenţa nodulilor
tumorali > 1 cm restanţi) trebuie efectuată în măsura posibilităţilor. După chirurgie este
indicată chimioterapia.
Chimioterapia standard recomandată în carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau
IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la
fiecare 3 săptămâni, timp de 6 cicluri.
Dacă nu a fost întreprinsă citoreducţia maximală, la pacientele responsive la CHT sau
cu aspect de boală staţionară trebuie luată în considerare chirurgia citoreductivă de
interval (ICI) – aplicată (ideal) după 3 cicluri de CHT şi urmată de alte 3 cicluri.
Nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire după chirurgia de tip second look
urmată de completarea CHT la pacienţii care par să fie în remisiune completă. Chirurgia
de tip second look poate fi întreprinsă numai în cadrul unor studii clinice; valoarea
chirurgiei de citoreducţie secundară la momentul laparotomiei second look nu este clară.
Boala metastatică (stadiul IV FIGO)
Pacientele cu stadiul IV vor obţine un avantaj de supravieţuire după intervenţia
chirurgicală de citoreducţie maximală la momentul laparotomiei iniţiale (III,B), deşi nu
s-a studiat această problemă.
Pacientele tinere cu status bun de performanţă, cu pleurezie unilaterală, cu metastaze de
volum redus şi fără disfuncţie majoră de organ vor fi propuse pentru chirurgie.
Dacă chirurgia nu este planificată, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar
chimioterapia va fi administrată cu aceleaşi protocoale utilizate în stadiile avansate.” [3]
364
Cancerul ovarian
URMĂRIRE
„Nivelele CA125 se pot corela cu acurateţe cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea după
chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate înainte de fiecare ciclu de CHT (III,A).
La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta
trebuie repetat după 6 cicluri de CHT, dacă nu există dovezi de rezistenţă la CHT (ex.
menţinerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune completă
nu necesită alte examene CT dacă nu există indicaţii biochimice sau clinice de boală
progresivă; un examen CT interimar după 3 cicluri de CHT trebuie luat în considerare la
pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizează chirurgia
citoreductivă de interval (ICI).
Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru număr mai mare de 6
cicluri de chimioterapie, fără a se studia însă asociaţiile cu taxani. La pacientele cu un
răspuns parţial (RP) după 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scăderea
valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeaşi asociere.
Anamneza şi examinarea fizică, inclusiv examinarea pelvină, se recomandă la fiecare 3
luni în primii 2 ani după tratament, la fiecare 4 luni în anul al 3-lea şi la fiecare 6 luni în
cursul anilor 4 şi 5, până ce progresia bolii este documentată.
Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumorală (I,A) şi trebuie
efectuată la fiecare vizită de urmărire.
Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dacă există evidenţa clinică sau
valori CA125 sugestive pentru boala progresivă.” [3]
TUMORILE OVARIENE GERMINALE
Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vârstele tinere.
Se prezintă cel mai frecvent ca masă tumorală pelvină asimptomatică (teratom imatur,
tumoră de sinus endodermal, disgerminom), şi în trecut erau de obicei letale, chiar dacă
erau limitate la ovar.
Factorii prognostici în TOG sunt:
• stadiul bolii (FIGO);
• prezenţa bolii reziduale;
• tipul histologic;
• valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH).
Actual, pacientele cu TOG prezintă un prognostic excelent, cu rate de vindecare de
100% în stadiile iniţiale şi de 75% în cele avansate.
Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilităţii) este fezabilă la majoritatea
pacientelor, şi circa 80% din cele care primesc chimioterapie (CHT) postoperatorie îşi
vor conserva funcţia reproductivă. Rolul chirurgiei de stadializare sau de restadializare
la pacientele nestadializate rămâne neclar.
În prezent, tratamentul chirurgical iniţial (ovarectomia, pentru stabilirea diagnosticului
şi stadializarea bolii) şi CHT cu protocoalele moderne – 3-5 cicluri cu asocieri de tip
BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB (cisplatin, vinblastină, cisplatin) – sunt
considerate standarde terapeutice.
365
• La femeile cu vârstă prepuberă sau fertilă cu tumoră în stadiul IA se recomandă:
ovarectomia unilaterală, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radicală
pelvină şi lombo-aortică homolaterală. În absenţa bolii extraovariene nu este necesar
un alt tratament postoperator; în caz contrar se recomandă CHT adjuvantă.
• La femeile de orice vârstă cu tumorile în stadiul IB se recomandă: ovarectomia
bilaterală cu sau fără histerectomie totală, limfadenectomia radicală pelvină şi lomboaortică. Dacă boala este limitată la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioară; în
prezenţa bolii extraovariene se indică CHT adjuvantă.
• În (puţinele) recidive, tratamentul de linia II obţine rezultate în 50% din cazuri [33].
TABEL 8-15. Asocieri chimioterapice recomandate în TOG
BEP
Cisplatin
20 mg/m²
Etoposid
100 mg/m²
Bleomicin
18 U/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 2,9,16
PVB
Cisplatin
20 mg/m²
Vinblastină
6 mg/m²
Bleomicin
18 U/m²
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 2,9,16
TUMORILE OVARIENE STROMALE
Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezintă aproximativ 7% din toate neoplamele
ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilităţilor de studiu a acestora; pot surveni la
orice vârstă, şi ocazional produc hormoni. Foarte rare, tumorile tecii granuloase sunt
exemplul clasic al producerii de hormoni care determină pubertatea precoce la fetiţe.
Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de supravieţuire la 5
ani variază între 75-95% în stadiul I, 55-75%în stadiul II şi 22-55% în stadiile III-IV.
• Exereza chirurgicală a tumorilor stromale este în general suficientă (sunt în mare
majoritate benigne / cu grad scăzut de malignitate). Chirurgia reprezintă tratamentul
de bază iniţial la femeile fertile, cu boala limitată la ovar, intervenţiile conservatorii
(cu prezervarea fertilităţii) fiind o opţiune rezonabilă la acest subgrup de paciente.
• Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut nu a fost
demonstrată în studii prospective randomizate. Chimioterapia cu regimuri pe bază de
platină este utilizată curent la pacientele cu stadii avansate / boală recidivată (RR 6380%). Asocierea taxanilor cu derivaţi de platină reprezintă o opţiune rezonabilă.
• Nu există dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a hormonoterapiei
(medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agonişti GnRH), şi indicaţia acestor modalităţi
este restricţionată doar la pacientele nonresponsive la CHT.
Recidivele pot surveni uneori, după mai mulţi ani, ceea ce justifică urmărirea pe termen
lung. Dacă este avansată sau nerezecabilă, recidiva se poate trata chimioterapic
(protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar dacă nu curative [34].
366
Cancerul ovarian
TUMORILE OVARIENE BORDERLINE
Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezintă o entitate distinctă în cadrul
neoplasmelor ovariene, caracterizată de un grad de proliferare celulară şi atipii nucleare,
în absenţa creşterii distructive tumorale sau invazia stromei.
TOB sunt prezente tipic la vârsta tânără şi sunt preponderent diagnosticate în stadii
limitate, cu un prognostic excelent.
În funcţie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori:
• seroase (50%)
− sunt bilaterale în 30% şi pot fi asociate în 35% din cazuri cu leziuni extraovariene
(„implante”) invazive sau non-invazive (în funcţie de aspectul microscopic);
• mucinoase (46%)
− sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) – pot fi asociate
cu pseudomyxoma peritoneii (10%) şi în consecinţă necesită o atenţie deosebită în
investigarea tractului gastro-intestinal şi în special a apendicelui;
• mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3,9%).
Prognosticul este excelent în majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre acestea
prezintă un aspect de boală agresivă; supravieţuirea generală la 5 ani în stadii precoce
este de 98% şi variază de la 86% la 92% în stadiile avansate.
Excizia chirurgicală a TOB rămâne baza tratamentului, dar există dezbateri cu privire la
extensia procedurilor de stadializare şi a abordului chirurgical.
Stadializarea corectă este foarte importantă pentru un tratament optim:
• explorarea întregii cavităţi abdominale (laparotomie prin incizie mediană), pentru
evaluarea implanturilor peritoneale;
• omentectomie infracolică;
• spălături repetate şi biopsii multiple peritoneale.
Datele actuale sugerează că recidivele sunt mai frecvente după chirurgia conservatorie,
dar nu se ştie dacă acestea afectează supravieţuirea.
• În stadiul I de boală, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie unilaterală) este o
opţiune valabilă la pacientele tinere care doresc să-şi prezerve fertilitatea. Pacientele
cu boală avansată sau care nu sunt la vârsta fertilă sunt tratate prin chirurgie radicală
(histerectomie totală pe cale abdominală, salpingo-ovarectomie bilaterală asociată cu
spălături peritoneale, omentectomie infracolică, rezecţia completă a leziunilor
peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; în cazul TOB mucinoase,
se va practica şi apendicectomia.
• Nu există nici un beneficiu probat după chimioterapia sau radioterapia adjuvantă,
chiar în stadiile avansate şi în prezenţa implanturilor invazive. În stadiile I şi II,
radioterapia externă sau intraperitoneală urmată de chimioterapie intraperitoneală în
adjuvanţă nu numai că nu ameliorează supravieţuirea, dar este detrimentală prin
toxicitatea asociată (rate de supravieţuire de 99% vs. 94%).
Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesară, deoarece recidivele
pot surveni şi la distanţă de ani. Se poate recomanda o urmărire la fiecare 3 luni în
primii 2 ani, la fiecare 6 luni în anii 3-5 şi anual, ulterior.
Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinică, ecografie endovaginală, şi
determinări de CA-125 [35].
367
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:238-265.
Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16.
Farias FR. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:903- 927.
Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
În: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x235-x240.
Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274
Harper P. Where are we now in ovarian cancer? În: Proceeding Book of The 15th International Congress
on Anti-Cancer Treatament, Paris, Franţa, 2004:5157.
van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med
1995;332:629.
Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced
ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.
Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic metaanalyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.
Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of
cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian
Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.
Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J
Cancer 1991;27:1367.
Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol
2000;10(suppl.1):26-32.
Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on
practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.
Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N
Engl J Med 2006;354:34-43.
Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for
stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.
Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin
compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1993;50:100-104.
Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus
paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study
of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.
Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol
2006;24(18):4528-4530.
Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol
1986;4:515.
Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy
regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):16551663.
Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x241-x246.
Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50.
368
Cancerul ovarian
27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html
28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer – what is the standad treatment? Eur J
Cancer 2003;1(suppl.6):107-114.
31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285.
32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1994;53:33.
33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943.
34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol
2007;25(20):2944-2951.
35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol
2007;25(20):2928-2907.
36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.
369
Boala trofoblastică gestaţională
Tumorile gestaţionale trofoblastice se dezvoltă din ţesutul trofoblastic placentar după
fertilizarea anormală.
Boala trofoblastică gestaţională (BTG) cuprinde un spectru de boli proliferative ale
trofoblastului, de la mola hidatiformă benignă la choriocarcinom (forma malignă cea
mai agresivă). BTG include proliferări ale citotrofoblastului şi sinciţiotrofoblastului şi
sintetizează aproape întotdeauna hormonul βHCG (gonadotrofina corionică umană,
fracţiunea beta), care este un marker foarte sensibil şi specific [1].
EPIDEMIOLOGIE
• Mola hidatiformă survine odată la aproximativ 1.000-2.000 sarcini în S.U.A.
Sarcinile molare sunt raportate la aproximativ 3.000 paciente/an, iar transformarea
malignă survine în 6-19% din cazuri.
• Sarcina molară completă survine odată la 40 sarcini molare, odată la 15.000 avorturi
şi odată la 150.0000 de sarcini normale. În general, aproximativ 80% dintre sarcinile
molare se soldează cu avorturi, 15% sunt chorioadenoma destruens (BTG invazivă)
şi 5% sunt choriocarcinoame.
• Choriocarcinomul se asociază cu antecedente de molă (50% din cazuri), istoric de
avort (25%), naştere la termen (20%) şi sarcină ectopică (5%) [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea bolii trofoblastice gestaţionale este următoarea [1]:
• Mola hidatiformă (sarcina molară) completă, parţială sau invazivă (local invazivă);
• Choriocarcinomul (chorioepiteliomul);
• Tumora trofoblastică cu sediu placentar (TTSP);
• Leziuni trofoblastice diverse:
− sediu placentar exagerat;
− nodulii şi plăcile cu sediu placentar;
− leziuni trofoblastice neclasificate.
• Boala trofoblastică persistentă.
Mola hidatiformă (sarcina molară) este o boală a trofoblastului, caracterizată de
îngroşarea hidropică a vilozităţilor coriale (acumularea de lichid) şi proliferarea
trofoblastului, fără evidenţa invaziei miometriale şi vasculare; vilozităţile coriale sunt
dezintegrate şi cu vasele sanguine pierdute [3].
Mola invazivă (chorioadenoma destruens) este o boală cu evoluţie locală, rareori
metastatică, caracterizată microscopic de invazia trofoblastică a miometrului, cu
structuri vilozitare identificabile. Microscopic este caracterizată prin hiperplazia
citotrofoblastului, elemente sinciţiale şi persistenţa structurilor viloase [1,2].
Coriocarcinomul este tumora malignă a epiteliului trofoblastic. Muşchiul uterin şi
vasele sangvine sunt invadate de arii de hemoragie şi necroză. Grupuri de celule
trofoblastice invadează ţesutul normal şi diseminează la distanţă în plămâni, creier,
ficat, pelvis, vagin, splină, intestine şi rinichi [3].
370
Tumorile cu sediu placentar sunt extrem de rare şi provin din sediile de implantare
placentară, fiind derivate din celulele trofoblastului intermediar (care secretă cantităţi
mai mari de hormon lactogen placentar [HPL] decât de βHCG); se prezintă clinic sub
forma unor noduli în miometru şi endometru după înlăturarea molei. HPL este prezent
în toate celulele tumorale, în timp ce coloraţia imunoperoxidazică este pozitivă pentru
βHCG numai în anumite celule, iar nivelele serice de βHCG sunt scăzute. Obişnuit,
aceste tumori survin după un avort nemolar sau o sarcină la termen şi numai ocazional
după o molă hidatiformă [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive de diagnostic pentru BTG sunt:
• sarcină în curs sau recentă;
• pierderi hemoragice vaginale după mola veziculară, avort sau graviditate normală;
• nivel crescut de βHCG în sânge şi urină [5].
TABEL 8-16. Diagnosticul diferenţial între sarcina molară completă şi cea parţială [6]
Caracteristică clinică/ patologică
Sângerare vaginală
Evacuarea de vezicule cu aspect de „strugure”
Aspect ecografic de „furtună de zăpadă”
Chişti ovarieni luteinici
Mărimea uterului
BTG post-molară
Aspectul histologic: - ţesut fetal
- trofoblast proliferant
- vili hidropici
Cariotip
Mola completă
frecventă
frecventă
frecvent
20% din cazuri
≥ vârsta sarcinii
20% din cazuri
absent
abundent
abundenţi
46XX / 46XY
Mola parţială
frecventă
ocazională
ocazional
rar
< vârsta sarcinii
5-10% din cazuri
prezent
variabil
variabili
69XXX / 69XXY
Evaluarea pacientei cu boala trofoblastică persistentă include:
• examinarea fizică;
• valorile serice ale βHCG şi testele uzuale de laborator;
• ecografia pelvină, examenul CT pelvin, abdominal şi toracic;
• examenul CT cerebral (numai în prezenţa metastazelor hepatice şi pulmonare) [7].
STADIALIZARE
TABEL 8-17. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a BTG maligne [8]
T (tumora primară)
T1
tumoră limitată la uter
T2
tumoră extinsă direct/ metastatic la alte structuri (vagin, ovar, ligament larg, trompe)
Mo
metastaze la distanţă absente
M1a
metastaze pulmonare
M1b
alte metastaze la distanţă +/- pulmonare
371
Sistemul anatomic de stadializare adoptat de FIGO Cancer Comitee în 1982 a fost
ulterior modificat în 2000, pentru a include scorul prognostic elaborat de OMS [8].
TABEL 8-18. Sistemul de scor prognostic propus de către OMS în BTG malignă [2]
Factor prognostic
Vârsta (ani)
Sarcina în antecedente
Interval (luni)*
βHCG (UI/L)
Mărimea tumorii
Sediul metastazelor
Numărul metastazelor
CHT anterioară
Scor 0
< 39
molă hidatiformă
<4
>1.000
< 3 cm
plămân
1
> 39
avort
4-6
1.000-10.000
3-4 cm
splină, rinichi
1-3
monoterapie
2
sarcină la termen
7-12
10.000-100.000
> 5 cm
tract digestiv, ficat
4-8
4
> 12
>100.000
creier
>8
≥ 2 citostatice
*Timpul scurs între sarcina anterioară şi debutul chimioterapiei.
Scorul total pentru o pacientă este obţinut prin atribuirea unui scor individual pentru fiecare factor prognostic: 4 =
risc scăzut, 5-7 = risc mediu, > 7 = risc crescut.
Sistemul OMS clasifică pacientele în 3 categorii de risc de a fi refractare la tratament
(scăzut, intermediar şi crescut). Unele centre recomandă utilizarea a numai 2 grupe de
prognostic: risc scăzut (scor ≤7) şi risc crescut (scor >7), fără grupa de risc mediu [12].
TABEL 8-19. Sistemul de stadializare FIGO pentru BTG malignă [10]
Stadiu
I
II
III
IV
Definiţie
boală localizată la uter
extensie în afara uterului, dar limitată la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg)
extensie la plămâni, cu sau fără afectarea tractului genital
metastaze în alte sedii
Stadiu FIGO
Stadiul I
Stadiul IA
Stadiul IB
Stadiul II
Stadiul IIA
Stadiul IIB
Stadiul III
Stadiul IIIA
Stadiul IIIB
Stadiul IV
Stadiul IVA
Stadiul IVB
T
T1
M
Mo
T1
T1
Mo
T2
T2
Orice T M1a
Orice T
Orice T
Orice T M1b
Orice T
Orice T
Mo
Mo
T2
Mo
Mo
M1a
M1a
M1b
M1b
Risc
Necunoscut
Scăzut
Crescut
Necunoscut
Scăzut
Crescut
Necunoscut
Scăzut
Crescut
Necunoscut
Scăzut
Crescut
Clasificarea clinică utilizează sistemul bazat pe grupele prognostice (propus de U.S.
Trophoblastic Disease Center) [10]:
► BTG non-metastatică
Este definită ca boala cu extensie extrauterină, dar fără diseminare la distanţă.
Diagnosticul este sugerat de:
− persistenţa valorilor crescute ale βHCG (platou)
− histologia de coriocarcinom în absenţa bolii metastatice detectabile
372
► BTG metastatică de prognostic favorabil
Este definită de următoarele trăsături:
−
−
−
−
−
ultima sarcină cu mai puţin de 4 luni în urmă;
titruri ale βHCG < 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau < 40.000 mUI/ml sânge;
absenţa metastazelor hepatice sau cerebrale;
absenţa chimioterapiei în antecedente;
avort.
► BTG metastatică de prognostic nefavorabil
Este diagnosticată prin intermediul uneia dintre următoarele caracteristici:
−
−
−
−
−
ultima sarcină cu mai mult de 4 luni în urmă;
valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau > 40.000 mUI/ml sânge;
metastaze hepatice sau cerebrale prezente;
chimioterapia în antecedente;
sarcina la termen.
Tratamentul BTG este, obişnuit, bazat mai mult pe diagnosticul clinic (scenariul clinic)
decât pe cel histologic. Această boală este una dintre cele câteva tumori maligne solide
pentru care se acceptă iniţierea tratamentului oncologic pe baza valorilor unui marker
tumoral (βHCG), fără obligativitatea confirmării histologice – derogare de la unul dintre
principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta, deoarece biopsia acestor tumori este
complicată de riscul de hemoragie severă, ce ar contribui la amânarea terapiei [14].
Factorii prognostici joacă un rol esenţial în elaborarea strategiei terapeutice în BTG.
Chirurgia îndeplineşte un rol redus, dar determinant în terapia tumorilor trofoblastice.
Aceasta prezintă două indicaţii: chirurgia de urgenţă şi chirurgia de salvare pentru boala
chimiorezistentă.
Chirurgia de urgenţă
Chirurgia este indicată în toate situaţiile de urgenţă, fie ca tratament unic, fie în cursul
tratamentului medical. Histerectomia este indicată în prezenţa unei hemoragii
intratabile, ca şi în cazul perforaţiei uterine cu hemoperitoneu. Pneumectomia poate fi
recomandată în prezenţa unor hemoptizii intratabile. Rezecţia intestinală este indicată în
prezenţa hemoragiei digestive. Craniotomia va fi în general efectuată numai dacă survin
deficite neurologice; uneori este necesară în prezenţa hemoragiei cerebrale şi se poate
recurge la această intervenţie în prezenţa unei metastaze cerebrale unice cu sediu
periferic [15].
Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă
Chirurgia este utilă ca tratament al unui sediu unic şi accesibil al BTG în caz de
chimiorezistenţă, documentată prin prezenţa nivelelor crescute ale βHCG sub
tratamentul citostatic.
Boala trofoblastică malignă este radiorezistentă. Radioterapia este indicată totuşi în
tratamentul metastazelor cerebrale (a se vedea capitolul „Metastazele cerebrale”) [15].
373
Terapia cu citostatice citotoxice reprezintă tratamentul de elecţie pentru acele tumori
considerate a fi chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Succesul
terapeutic depinde de selecţionarea atentă a pacientelor cu BTG, şi de farmacologie.
Citostaticele cele mai active în BTG malignă sunt: metotrexat, actinomicin D
(dactinomicin), etoposid, dar şi hidroxiuree, vincristin, ciclofosfamid, cisplatin,
bleomicin.
Recent, noi citostatice – taxanii (paclitaxel), inhibitorii de topoizomerază I
(camptotecin, topotecan) şi antimetaboliţii (gemcitabină) – au demonstrat o activitate
antitumorală semnificativă şi sunt evaluate în BTG rezistentă [16].
• Prima asociere utilizată în boala metastatică în anii ´60-80 a fost MAC (metotrexat,
actinomicin D, ciclofosfamid sau clorambucil); aceasta determina RR de 63-73% la
pacientele cu risc crescut.
• La mijlocul anilor ´70, Bagshawe introduce polichimioterapia cu 7 citostatice, în
protocolul CHAMOCA (hidroxiuree, actinomicin D, metotrexat, acid folinic,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin); acesta permite obţinerea unui răspuns în >
80% din cazuri în boala de risc crescut.
• În anii ´80 (după introducerea etoposid), în BTG începe să fie utilizată asocierea
EMA-CO (etoposid, metotrexat high-dose, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin),
care permite remisiuni complete (RC) pe termen lung în > 80% din cazuri, fiind în
general bine tolerată, cu toxicitate moderată. Rata înaltă de răspunsuri, supravieţuirea
prelungită, toxicitatea moderată au făcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecţie
la pacientele cu risc crescut [16].
Mola hidatiformă
Dacă diagnosticul de molă hidatiformă este stabilit înainte de evacuarea uterină (de
obicei prin ecografia antenatală), preoperator se va proceda la un examen fizic,
radiografie toracică standard şi măsurarea valorilor βHCG [8].
Mola hidatiformă (sarcina molară) este 100% curabilă. Alegerea tratamentului se
bazează pe dorinţa pacientei de a-şi conserva capacitatea reproductivă.
Tratamentul standard constă în:
• extirparea molei hidatiforme (dilataţie, chiuretaj aspirativ sau chiuretaj abraziv);
• histerectomie; numai în rare situaţii se recomandă şi anexectomia [1,16].
Monitorizarea pacientelor
După evacuarea molei hidatiforme complete sau parţiale este necesară urmărirea
valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni, până la normalizarea lor (valori sub 5 mUI/ml),
atestată de 2 măsurători consecutive. Ulterior, se recomandă evaluarea lunară timp de 6
luni, şi apoi la fiecare 3 luni până la 1 an.
Pacientele vor fi încurajate să utilizeze contracepţia în timpul acestei perioade.
Fiecare femeie cu istoric de molă hidatiformă prezintă un risc crescut de a dezvolta
coriocarcinom. Din acest motiv, cu ocazia fiecărei sarcini ulterioare este necesară
examinarea histologică a feţei materne a placentei şi monitorizarea valorilor βHCG timp
de 6-8 săptămâni postpartum.
374
Indicaţiile de tratament chimioterapic recunoscute de FIGO sunt:
• valori ale βHCG de 20.000 mUI/ml la prima dozare (risc de perforaţie uterină);
• 4 valori în platou ale βHCG într-un interval de minim 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
• creşterea consecutivă cu >10% a valorilor βHCG în >3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
• diagnostic histologic de coriocarcinom;
• valori dozabile ale βHCG după 6 săptămâni de la naştere [15].
Practic, dacă valorile βHCG nu revin la normal în decurs de 2-3 luni, se recomandă
tratamentul cu metotrexat 15 mg/m² I.M. de 2 ori pe săptămână, continuat 6 săptămâni
după normalizarea valorilor βHCG; se obţine o rată de vindecare de 100%.
Transformarea malignă
Malignizarea unei mole hidatiforme se exprimă prin valori persistent crescute (în
platou) sau prin creşterea titrului valorilor βHCG în timpul perioadei de urmărire. În
aceste circumstanţe, orientarea imediată a pacientei către oncolog pentru evaluare şi
tratament reprezintă cea mai bună atitudine.
Factorii asociaţi cu riscul crescut de a dezvolta BTG post-molară sunt:
• vârsta > 40 ani;
• dimensiuni uterine mai mari decât vârsta normală a sarcinii;
• chişti luteinici ovarieni > 6 cm în diametru;
• valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml;
• complicaţii medicale în timpul sarcinii [1,2,4].
În unele centre, la pacientele care prezintă aceşti factori de risc şi care nu sunt suficient
de cooperante pentru monitorizarea ulterioară, se poate administra monochimioterapia
cu metotrexat sau actinomicin D. Totuşi, datorită acurateţei reduse a factorilor
prognostici şi a faptului că rata de transformare a molei hidatiforme este de numai 15%,
majoritatea terapeuţilor nu recomandă utilizarea profilactică a CHT, chiar la pacientele
cu risc foarte crescut. Toate pacientele trebuie menţinute sub observaţie, tratamentul
fiind rezervat pentru momentul documentării transformării maligne [8].
Stadiul I FIGO (BTG malignă nemetastatică)
Tratamentul uzual constă în monochimioterapie, deşi histerectomia a fost utilizată
ocazional la pacientele la care nu este necesară prezervarea funcţiei reproductive.
• Se preferă administrarea de metotrexat, cu excepţia pacientelor cu funcţie hepatică
anormală, situaţie în care se va utiliza actinomicin D.
• Alte protocoale de chimioterapie determină rezultate similare dar au fost mai puţin
studiate [8,15].
Stadiile II şi III FIGO (BTG malignă metastatică de risc scăzut, scor OMS ≤ 7)
• Monoterapia cu metotrexat sau actinomicin D reprezintă standardul terapeutic actual.
Monochimioterapia obţine RR de 78-94%, iar 85-90% dintre paciente pot fi vindecate
prin CHT iniţială.
Circa 40-50% dintre acestea vor dezvolta însă rezistenţă la prima linie de CHT şi
reclamă tratament de linia II (se va utiliza tot monoterapia; rareori aceste paciente
necesită polichimioterapie sau chirurgie pentru vindecare).
Este necesară monitorizarea ulterioară atentă [17].
375
TABEL 8-20. Monoterapia în BTG malignă nemetastatică/metastatică cu risc scăzut
Metotrexat*
0,4 mg/kg/zi
I.V./ I.M. (maxim 25 mg/zi)
zilele 1-5
Metotrexat
30-50 mg/m²
I.M.
ziua 1
Metotrexat*
Acid folinic
I.M.
I.M.
zilele 1,3,5,7
zilele 2,4,6,8
1-1.5 mg/kg
0.1-0.15 mg/kg
Metotrexat
100 mg
I.V. (bolus)
2
200 mg/m
I.V. (perfuzie 12h)
Acid folinic
15 mg x 2/zi
I.M./ P.O.
Se repetă la fiecare 18 zile, cât timp este necesar.
În caz de eşec sau contraindicaţii la terapia cu metotrexat
Actinomicin D*
10-12 mg/kg/zi
I.V.
Actinomicin D*
1.25 mg/m
2
I.V.
apoi
ziua 1
zilele 2-3
zilele 1-5
ziua 1
* Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
Stadiul IV FIGO (BTG metastatică de risc crescut, scor OMS > 7)
• Tratamentul trebuie instituit prompt şi va consta întotdeauna în polichimioterapie.
Protocoalele recomandate la aceste paciente sunt protocoalele CHAMOCA, EMACO şi MAC. Terapia suplimentară este adesea necesară [18,19].
• Regimul EMA-EP (cu substituirea etoposid şi cisplatin în locul ciclofosfamidei şi
vincristinei din regimul EMA-CO) pare să fie cea mai adecvată terapie la pacientele
care au răspuns iniţial la EMA-CO dar au recidivat [20].
TABEL 8-21. Protocolul EMA-CO [8]
Cura A
Ziua 1:
0.5 mg
I.V. (bolus)
100 mg/m²
100 mg/m²
I.V. (bolus)
200 mg/m²
I.V. (perfuzie 12h)
Ziua 2: Dactinomicin
0.5 mg
I.V. (bolus)
Etoposid
100 mg/m²
Acid folinic
15 mg x 4/zi, 4 doze I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)
Paciente cu metastaze la nivelul SNC:
Metotrexat
1 g/m²
I.V. (perfuzie 24h)
Acid folinic
15 mg x 3/zi, 9 doze I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)
Cura B
Ziua 8:
Dactinomicin
Etoposid
Metotrexat
Ciclofosfamid
600 mg/m²
Vincristin
1 mg/m²
Ziua 15: se începe următorul ciclu cu cura A.
apoi
I.V.
I.V. (bolus)
Cele mai bune rate de vindecare obţinute cu regimul EMA-CO la pacientele high-risk
(comunicate de diverse centre) variază între 63-82%. Toxicităţile secundare principale
sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.
376
BTG metastatică de risc crescut recidivată sau refractară
BTG recidivată indică eşecul CHT, dacă chirurgia singură nu a fost singurul tratament
preconizat anterior, şi plasează automat pacienta în grupa de prognostic nefavorabil.
Majoritatea recidivelor survin în primele 36 luni de la remisiune (85% la <18 luni) [21].
Aceste paciente trebuie tratate cu CHT agresivă. Dacă s-a dezvoltat clar rezistenţă la
regimurile cu metotrexat, se vor utiliza combinaţii cu cisplatin şi etoposid.
Iniţial, în inducerea remisiunii la unele paciente cu BTG de risc crescut rezistentă au fost utilizate
regimurile ACC (cisplatin, etoposid, actinomicin D) şi PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin).
Mai recent, etoposid a înlocuit vinblastin, regimul BEP fiind considerat actual de elecţie la
pacientele rezistente la EMA-CO/ EMA-EP. Dacă cisplatin induce tulburări renale/neurologice,
poate fi înlocuit cu carboplatin (regimul IC) [22].
La pacientele cu metastaze SNC se administrează metotrexat 12.5 mg I.T. în ziua 8.
Chimioterapia va fi continuată până la normalizarea valorilor βHCG, demonstrată prin 3
determinări serice săptămânale consecutive. Dacă valorile βHCG cresc sau prezintă
aspect de platou între cel puţin 2 determinări, protocolul de CHT trebuie schimbat [23].
BTG metastatică de risc crescut rezistentă
Circa 30% din pacientele cu risc crescut prezintă răspunsuri incomplete la prima linie de
tratament sau reluare de evoluţie (remisiune <6 luni). CHT „de salvare” (regimuri pe
bază de etoposid-cisplatin), adesea asociată cu rezecţia chirurgicală a sediilor tumorale
persistente (de obicei uterine) poate obţine vindecarea acestor paciente [16].
TABEL 8-22. Regimuri de chimioterapie „de salvare” în BTG de risc crescut rezistentă
BEP
Cisplatin
20 mg/m²
I.V.
Etoposid
100 mg/m²
I.V.
Bleomicin
30 mg/m²
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1,8,15
VIP
Etoposid
Ifosfamid
Cisplatin
®
MESNA
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
75 mg/m²
I.V.
1.2 g/m²
I.V.
20 mg/m²
I.V.
120 mg/m²
I.V. (bolus) înainte de ifosfamid
120 mg/m²
I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid
ICE
Etoposid
Ifosfamid
Carboplatin
®
MESNA
75 mg/m²
I.V.
1.2 g/m²
I.V.
300 mg/m²
I.V.
120 mg/m²
I.V. (bolus) înainte de ifosfamid
120 mg/m²
I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid
zilele 1-4
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-4
Pacientele care nu răspund la CHT primară prezintă un prognostic foarte nefavorabil.
Excizia chirurgicală şi/sau iradierea focarelor de rezistenţă trebuie luată în considerare
la pacientele cu boală metastatică minimă.
377
Un număr foarte redus de paciente neresponsive la EMA-CO, cu boală refractară la tratamentul de
linia II (cisplatin cu etoposid / ifosfamid), pot fi candidate la strategii terapeutice experimentale:
• CHT intensivă cu transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice periferice;
• noi medicaţii: taxani, inhibitori de topoizomerază I (camptotecin) [14,20].
Metastazele cerebrale
Pacientele cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) prezintă eşec la
tratament cu o probabilitate crescută faţă de cele cu metastaze pulmonare / vaginale.
• Persistă controverse cu privire la utilizarea radioterapiei (RT) la pacientele cu BTG
cu metastaze cerebrale. Iradierea cerebrală totală (whole brain, DT 30 Gy/10 fracţii),
în unele centre asociată cu CHT, are un scop dublu, atât tumoricid cât şi hemostatic
(diminuarea riscului de hemoragie cerebrală în timpul primului ciclu de CHT).
• Ca alternativă la RT whole brain unele centre recomandă asocierea de metotrexat I.T.
6 mg/m2 sau excizia chirurgicală stereotaxică a metastazelor (RC în 80% din cazuri).
− Utilizarea metotrexat I.T. în BTG cu metastaze cerebrale nu este o practică de rutină. În
timpul tratamentului, aceste paciente vor fi monitorizate prin examen CT, iar nivelul βHCG
în LCR va fi monitorizat prin metode radioimune (RIA).
• În BTG metastatică cerebral recidivată se poate recomanda şi CHT (protocol ICE).
• Exereza chirurgicală este în general rezervată pacientelor decompensate neurologic
sau care necesită terapie „de salvare” pentru boala recidivată SNC [21].
Metastazele hepatice
Metastazele hepatice sunt prezente la 2-8% din pacientele care se prezintă pentru terapia
primară a BTG metastatice. Deoarece acestea prezintă o vascularizaţie intensă, decesul
se poate produce frecvent datorită hemoragiei intra-abdominale, motiv pentru care se
poate propune iradierea hepatică generală (DT 20 Gy) în asociaţie cu CHT, la pacientele
cu risc crescut de hemoragie [22].
Metastazele pulmonare
Deoarece pacientele cu metastaze pulmonare au risc crescut şi de metastaze cerebrale,
se recomandă uneori CHT profilactică cu metotrexat 12.5 mg I.T. (concomitent cu
administrarea I.V. de ciclofosfamid şi vincristin) până la scăderea nivelelor βHCG sau
dispariţia leziunilor pulmonare [23].
URMĂRIRE
Ratele de vindecare obţinute actual, cu terapiile menţionate, sunt de 100% pentru
formele de BTG cu risc scăzut şi de 80-90% pentru boala cu risc mediu şi crescut.
După obţinerea răspunsului complet clinic şi biologic (normalizarea valorilor βHCG),
pacientele vor fi urmărite prin monitorizarea valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni în
primele 3 luni (ser), şi apoi lunar până la 1 an (urină).
− Dacă βHCG se normalizează în 8 săptămâni, cazul se urmăreşte încă 6 luni. În caz contrar,
cazul se urmăreşte timp de 2 ani. După 12 luni, riscul de recidivă şi cel al unei a doua sarcini
molare sunt de numai 1% şi, deci, pacientele pot fi monitorizate mai rar.
− Contracepţia eficace este obligatorie, de preferinţă prin metode mecanice cât timp βHCG
rămâne crescută, şi cu contraceptive orale în primul an. Deoarece riscul de a dezvolta
coriocarcinom este prezent după fiecare sarcină, urmărirea valorilor βHCG este recomandată
cu ocazia oricărei sarcini ulterioare [13,24].
378
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Baker VV. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.
Kudella AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:499-508.
Brăila MG, Bădulescu F, Bădulescu A. Boli trofoblastice gestationale. În: Berceanu S, Bădulescu A,
Braila MG, Bădulescu F, eds. Patologia tumorală genito-mamară. Bucureşti: Editura Didactică şi
Pedagogică R.A., 2000:324-354.
Cohn DE, Herzog TJ. Gestational trophoblastic diseases: new standards for therapy. Curr Opin Oncol
2000;12:492-496.
DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1135-1142.
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.
Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.
American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. În: AJCC Cancer Staging
Handbook. 6th ed. New York: Springer, 2003:323-330
Bagshawe KD. Risk and prognostic factors în trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3):1373-1385.
Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
Kohorn EI, Goldstein DP, Hancock BW, et al. Combining the staging system of the International
Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Health Organisation for
Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Comitee of the International Society for the Study of
Trophoblastic Disease and International Gynecologic Cancer Society. Int J Gyn Cancer 2000; 10:84-88.
Kohorn EI. Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of nonmetastatic gestational
trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 1993;48(2):139-147.
Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
Miron L. Boala trofoblastică. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Kolos, 2005:402-424.
Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. În: DeVita VT Jr., Hellman S,
Newlands ES, Bower M, Holden L, Coll E. Management of resistent gestational trophoblastic tumors. J
Reprod Med 1998;43:53-59.
Roberts JP, Lurain R. Treatment of low risk metatatic gestational trophoblastic tumors with single-agent
chemotherapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1917-1922.
Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
Society of Gynecologic Oncologists clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease.
Oncology 1998;12:461:455-458.
Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2000;
183:1579-1582.
Morrow CP. Tumors of the placental trophoblast. În: Morrow CP, Townsend DE, eds. Synopsis of
gynecologic oncology. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1987:345-388.
Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. În Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based
Memarzadeh S, Farias-Eisner PR, Berek JS. Gestational trophoblastic neoplaia. În: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:280-283.
379
CANCERELE URO-GENITALE
IX. CANCERELE URO-GENITALE
Mihai Marinca, Lucian Miron
Neoplaziile uro-genitale masculine reprezintă circa o treime din totalitatea cancerelor
care survin la bărbat. Această mare diversitate de patologii face apel la totalitatea
aspectelor diagnostice şi terapeutice ale oncologiei, necesitând o colaborare foarte
strânsă între specialităţile medicale şi chirurgicale diferite implicate.
Astfel, de la diagnosticul precoce al cancerelor de prostată şi (parţial) al celor vezicale,
la aportul decisiv al chimioterapiei în cancerele testiculare sau, prospectiv, la cel al
terapiei antiangiogenetice în cancerele renale, oncologia aparatului genito-urinar
masculin a beneficiat de multiple progrese diagnostice şi terapeutice recente, conducând
pentru anumite tipuri de cancere la ameliorări spectaculoase de prognostic.
Cancerul renal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul renal (CR) reprezintă 2-3% dintre toate cancerele adultului (1,9% din toate
neoplaziile) la nivel global, cu incidenţă în creştere în ţările dezvoltate (America de
Nord, Australia/ Noua Zeelandă şi Europa) [1].
Incidenţa anuală în Europa este de 2% (aproximativ 40.000 cazuri noi diagnosticate şi
20.000 decese anual).
Bărbaţii sunt mai frecvent afectaţi decât femeile (raport B/F = 1,5:1, 21.000 bărbaţi şi
14.000 femei în SUA în 2003), incidenţa maximă fiind raportată la vârstele cuprinse
între 50-70 ani (cu un maxim de incidenţă la 60 ani) şi în zonele urbane.
Factori de risc
• formele familiale (ereditare), cu caracter adesea multifocal, la tineri:
− boala von Hippel-Lindau (gena supresoare VHL cu mutaţii la 35-45% din pacienţi);
− tipul de CR ereditar papilar tip 2 multifocal bilateral;
− sindromul Birt-Hogg-Dube.
•
•
•
•
•
•
•
•
polichistoza renală (5-10%);
rinichiul în potcoavă;
insuficienţele renale dializate repetat (mai ales după nefropatia chistică);
obezitatea (la femei);
fumatul (cea mai eficace profilaxie a CR este abandonarea fumatului!);
hipertensiunea arterială;
consum de alimente sărate, afumate;
expuneri profesionale:
− azbest
− metale grele (cadmiu)
− produse petroliere
Supravieţuirea generală la 5 ani în toate stadiile de CR este de circa 40% pentru
tumorile renale primare şi de 0,4% pentru boala metastatică [2].
380
Cancerul renal
HISTOLOGIE
Carcinoamele renale au originea în epiteliul tubului proximal; 80% sunt cu celule clare
(se dezvoltă în cortexul renal) şi 15% sunt papilare. Majoritatea sunt asociate cu
inactivarea genei VHL.
Tradiţional, CR (prezentate frevent ca leziune solitară) au fost clasificate în funcţie de
morfologia celulară şi nucleară. Noile studii morfologice, citogenetice şi moleculare au
făcut posibilă distincţia în 5 subtipuri de carcinoame:
• cu celule clare (adenocarcinom renal, hipernefron, tumoră Grawitz) 60-85%
• cromofilic
7-14%
• cromofobic
4-10%
• oncocitic
2-5%
• al tubilor colectori
1-2%
Tumori renale rare sunt: nefroblastoamele (tumora Wilms), limfoamele, sarcoamele,
tumorile juxtaglmerurale, hemangiopericitoamele, adenoamele benigne.
Circa 50% din carcinoamele renale sunt constituite din forme mixte [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CR este adesea asimptomatic (sau asociat cu simptome nespecifice) până în stadiul de
boală local avansată sau metastatică (33-66%). Simptomele şi semnele clinice mai
frecvent întâlnite în CR extinse sunt:
• hematurie macroscopică, totală, spontană, indoloră, intermitentă (56-59%);
• durere continuă în flanc (50%) ± caracter colicativ (prin blocaj ureteral cu cheaguri
de sânge);
• tumoră palpabilă (25%) – tumoră retroperitoneală, cu contact lombar, mascată de
hipersonoritatea colică la percuţia abdominală;
• pierderea ponderală (30%);
• varicocelul stâng (3% dintre pacienţii cu tumoră renală stângă);
• edemul membrului inferior (invazie locală cu obstrucţie nervoasă şi blocaj limfatic).
Triada clasică (hematurie + durere + masă tumorală lombară) este prezentă în 10% din
cazurile de CR avansate [3].
Sindroamele paraneoplazice survin în 30% din formele simptomatice de CR şi includ:
eritrocitoza (3%), hipercalcemia (5%), febra (5-20%), anomalii de funcţie hepatică,
sindromul Staufer (leucopenie, febră, zone de necroză hepatică fără metastaze hepatice,
valori crescute ale FA şi transaminazelor, 15%), HTA (40%), hiperglobulinemia (reacţie
de fază acută, 5%), anemia (35%), amiloidoza, neuromiopatia, astenia [4,5].
• Sumarul de urină – proteinurie şi hematurie (1/3 din pacienţi nu prezintă hematurie
sau masă tumorală palpabilă);
• Explorările uzuale: hemoleucograma, testele hepatice şi renale;
• Radiografia toracică – boala metastatică;
• Ecografia pelvină Doppler – evaluarea tumorii şi a unui eventual tromb în vena cavă
inferioară (VCI); ganglionii regionali nu sunt întodeauna vizualizaţi;
• Computer tomografia pelvină – evaluarea oricărei mase renale.
• IRM – la fel de precisă ca examenul CT, demonstrând invazia tumorală în VCI;
381
• Alte studii (pielografia IV, cavografia inferioară, angiografia renală) sunt de interes
istoric, fiind invazive şi asociate cu complicaţii;
• Scintigrafia osoasă – numai în prezenţa durerilor osoase, dacă nu se vizualizează
leziuni pe radiografiile osoase de segment;
• Examenul CT cerebral – dacă există semne de afectare nerurologică [6].
STADIALIZARE
Este recomandat sistemul de clasificare TNM AJCC/UICC 2002, deşi nu este clar dacă
acesta este optim pentru predicţia supravieţuirii [7].
TABEL 9-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a carcinoamelor renale
T (tumora primară)
Tx
tumora nu poate fi identificată
To
fără tumoră renală clinic evidentă
T1
tumoră limitată la rinichi, ≤ 7 cm în diametrul maxim
T1a
T1b
tumoră cu diametru maxim ≤ 4 cm, limitată la rinichi
tumoră cu diametrul maxim > 4 cm dar ≤ 7 cm, limitată la rinichi
T2
tumoră limitată la rinichi, > 7 cm în diametrul maxim
T3
tumoră cu invazie perirenală, în marile vase sau glandele suprarenale, dar nu dincolo de
fascia Gerota
T3a
T3b
T3c
T4
tumoră invadând glandele suprarenale sau ţesutul perinefretic, dar nu dincolo de fascia Gerota
tumoră cu extensie masivă în vena renală sau vena cavă până la diafragm
tumoră cu extensie masivă în vena cavă dincolo de diafragm
tumoră extinsă dincolo de fascia Gerota
N (adenopatiile loco-regionali)
Nx
ganglionii nu pot fi evaluaţi
No
fără ganglioni invadaţi
N1
metastază într-o singură regiune ganglionară
N2
metastaze în mai mult de o regiune ganglionară
M (metastaze la dstanţă)
Mx
metastazele nu pot fi determinate
Mo
absenţa metastazelor
M1
pTNM-Clasificarea patologică
Categoriile de pT, pN şi pM corespund categoriilor de T, N şi M
Notă: dacă este preconizată limfadenectomia, atunci evaluarea va include obişnuit ≥ 8 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IV
T4
Orice T
Orice T
No
No
N1
No-1
No-1
N2
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Iniţial a fost larg utilizată stadializarea Robson (1969), dar aceasta nu a demonstrat o
corelaţie cu prognosticul nefavorabil.
382
Cancerul renal
Relaţia clasificării Robson cu stadializarea TNM 2002 este următoarea:
stadiul Robson I
stadiul Robson II
stadiul Robson IIIa
stadiul Robson IIIb
stadiul Robson IVa
stadiul Robson IVb
T1-2
T3a
T3b-c
N1-2
T4
M1
EVOLUŢIE
Carcinomul renal prezintă mai multe căi de diseminare: prin extensie directă, depăşeşte
capsula şi interesează ganglionii iliaci şi lombo-aortici. De aici, celulele maligne
traversează ductul toracic şi ajung în ganglionii cervicali. Pe cale limfo-hematogenă
(prin ductul toracic) ajung în vena cavă superioară.
Calea hematogenă de diseminare este predominantă. În ordinea frecvenţei, sediile cele
mai frecvente de metastazare sunt: plămân (55%), ficat (33%), os (32%), suprarenală
(19%), rinichi controlateral, cerebel (6%), splină (5%), colon (4%), piele (3%).
Complicaţii precum tromboza venelor suprahepatice, varicocelul acut, edemul
membrelor inferioare pot surveni prin invazie tumorală [8].
Supravieţuirea la pacienţii netrataţi este < 5% la 3 ani şi < 2% la 5 ani. Supravieţuirea
mediană în CR metastatic este de 13 luni.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici în CR sunt:
• anatomici: mărimea tumorii (< 3 cm diametru determină rar metastaze la distanţă),
invazia venoasă, afectarea suprarenală şi ganglionară (T1-2 [< 5 cm] No:
supravieţuire la 5 ani 95%; T2 [> 5 cm] No: supravieţuire la 5 ani 60%; N+
supravieţuirea la 5 ani < 10%), prezenţa metastazelor (supravieţuire la 5 ani 0%).
• histologici: invazia microvasculară, necroza tumorală, invazia tubilor colectori,
gradul nuclear Fuhrman (cel mai larg acceptat sistem de grading tumoral).
• clinici: status de performanţă, simptome, prezenţa caşexiei, anemiei, trombopeniei,
valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la 1 oră (nivel de evidenţă 3).
• moleculari: anhidraza carbonică IX (Cal IX), factorul vascular endotelial de creştere
(VEGF), factorul indus de hipoxie (HIF), factorul de proliferare Ki67, factori de
reglare a ciclului celular (PTEN), caderinele E, molecule de adeziune (CD44) (nivel
de evidenţă 3) şi profilul genetic (analiza a 259 de gene).
• Factorii moleculari nu sunt consideraţi încă adecvaţi pentru utilizare curentă [9].
Există mai multe sisteme de evaluare a factorilor prognostici. Cel mai utilizat model a fost
elaborat de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer et al, 670 pacienţi), şi identifică
cinci factori independenţi de prognostic negativ: statusul de performanţă depreciat (IK < 80%),
valorile serice crescute ale LDH (> 1,5 x N), valorile scăzute ale hemoglobinei (< 10 g%),
valorile crescute ale calciului seric (> 10 mg/dl) şi absenţa nefrectomiei prealabile. Au fost
definite trei grupe prognostice:
− 0 factori de risc, cu supravieţuire medie de 20 luni (25%);
− 1-2 factori de risc, cu supravieţuire medie de 10 luni (53%);
− ≥ 3 factori de risc (categoria poor-risk), cu supravieţuire medie de 4 luni (22%) [10].
383
TABEL 9-2. Factorii prognostici asociaţi cu supravieţuire mai scurtă în CR metastatic
Status de performanţă nefavorabil (OMS/ECOG PS >1)
Pierdere ponderală >10% în ultimele 6 luni
Interval de boală fără tratament <2 ani
Absenţa nefrectomiei (posibil)
>1 sediu metastatic
Metastaze în ficat, os sau creier
VSH >70 mm/1h
LDH >280 U/l
9
Neutrofile >6 x 10 /l
Hemoglobină <10 g%
Calcemie corectată <6.3 mmol/l
Cei mai importanţi factori predictivi pentru răspunsul la imunoterapie sunt:
• statusul ponderal (PS);
• numărul sediilor metastatice [8].
Tratamentele disponibile actual în CR vor vindeca peste 50% din pacienţi în stadiul I, în
timp ce rezultatele în stadiul IV de boală sunt nesatisfăcătoare.
Din aceste motive, se propune includerea unui număr cât mai mare de pacienţi în studii
clinice ce evaluează noi modalităţi de abord terapeutic [1].
Şansele de vindecare numai prin chirurgie depind de stadiul bolii (primar) şi gradul
histologic (secundar).
Excizia completă a tumorii localizate determină şanse de supravieţuire la 5 ani de peste
70% [10].
• Nefrectomia radicală este definită ca rezecţia rinichiului homolateral, a glandei
suprarenale, ganglionilor regionali, fasciei Gerota şi grăsimii perirenale.
• În tumorile cu dimensiuni reduse (< 4 cm în diametru), periferice (pacienţi cu boală
unilaterală şi rinichi normal controlateral), în centre specializate poate fi utilizată
chirurgia conservatorie cu procedee de nefron-sparing, care oferă supravieţuiri pe
termen lung comparabile cu cele obţinute după nefrectomia radicală [11].
• Limfadenectomia regională nu are un rol terapeutic, dar permite o stadializare mai
precisă şi va fi recomandată când statusul ganglionilor regionali nu poate fi altfel
determinat.
• Terapia adjuvantă (radioterapia sau terapiile sistemice) nu a demonstrat un rol în
prevenirea sau scăderea ratelor de recidivă.
• La pacienţii cu CR care se prezintă cu metastaze unice (în special pulmonare) sau
recidivă locală, se poate preconiza ca tratament de elecţie metastazectomia sau
rezecţia radicală a recidivei.
Nefrectomia poate fi considerată ca primum movens, înaintea tratamentelor sistemice
(imunoterapie), la anumiţi pacienţi cu CR metastatic (unele studii demonstrează
ameliorarea supravieţuirii prin această secvenţă terapeutică) [12,13].
384
Cancerul renal
Recomandările European Association of Urology (EAU) 2006:
„Chirurgia este singurul tratament curativ pentru tratamentul CR.
Pentru anumite cazuri selectate cu boală ganglionară limitată retroperitoneal,
limfadenectomia extinsă poate ameliora prognosticul clinic al pacientului. În general,
limfadenectomia extinsă nu poate fi considerată un standard terapeutic.
Adrenalectomia asociată nefrectomiei poate fi evitată la majoritatea cazurilor de
pacienţi cu CR, cu excepţia cazurilor cu tumori localizate la polul renal superior cu
invazie directă în suprarenală (grad de recomandare B).
Embolizarea ca metodă paliativă poate fi benefică la pacienţii care nu sunt recomandaţi
pentru chirurgie, cu hematurie masivă sau durere locală profundă (grad de recomandare
C)” [14].
Radioterapia (RT) nu are un rol bine definit în tratamentul stadiilor iniţiale de CR,
acestea fiind tumori radiorezistente.
• RT externă a fost utilizată ca terapie adjuvantă postnefrectomie la pacienţii cu invazie
extrarenală dar nu există argumente definitive asupra unor posibile ameliorări şi a
supravieţuirii.
• RT paliativă poate fi utilizată pentru controlul hemoragiei tumorii primare sau pentru
a ameliora simptomele datorate metastazelor cerebrale, osoase şi de ţesut moale
(control eficient la 30% din pacienţi) [1,4].
Utilizarea chimioterapiei standard (CHT) la pacienţii cu CR a determinat rezultate
dezamăgitoare.
CR este intrinsec rezistent la citostatice, cu rate de răspuns (RR) de < 10% atât la monocât şi la polichimioterapie; această modalitate nu joacă un rol curent în tratamentul
pacienţilor cu CR.
În CR metastatic, monoterapia determină un răspuns tumoral foarte redus. O trecere în
revistă a 3.502 pacienţi cu CR metastatic trataţi cu unul din 72 de agenţi chimioterapici
au demonstrat RR de 2-6%.
• Dintre citostaticele utilizate în trecut, vinblastin, fluoropirimidinele (5-fluorouracil şi
fluoxuridina) au prezentat efecte terapeutice la limita eficacităţii (răspunsuri tumorale
de 3-13%); de asemenea, au fost utilizate paclitaxel, ifosfamid, gemcitabina şi
doxorubicin (RR 5-10%).
• Majoritatea răspunsurilor obţinute sunt parţiale şi de durată scurtă, eşecul
citostaticelor în CR având determinism multifactorial:
− supraexpresia proteinei p170;
− supraexpresia glutation-S-transferazei;
− dereglarea expresiei topoizomerazei II.
• Administrarea săptămânală de gemcitabină cu 5-FU a determinat RR de 17%. Când
5-FU este asociat cu interferon, determină RR de 19%.
• Carcinoamele tranziţionale ale pelvisului renal şi ureterelor pot răspunde la
regimurile utilizate în cancerul de vezică urinară (M-VAC, GC) [15].
385
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Derivaţii progesteronici au fost utilizaţi pentru carcinoamele renale metastatice în urma
descoperirii prezenţei receptorilor estrogenici la nivelul tumorii.
• Medroxiprogesteron acetat (Depot-Provera®) 500 mg/săptămână I.M. x 4, apoi lunar;
• Megestrol acetat (Megace®) 40-80 mg P.O. zilnic.
Iniţial, hormonoterapia CR a fost asociată cu RR mai reduse de 15%. Studiile recente
utilizând criterii de răspuns standard au consemnat RR de 1-5%, fără a susţine un
beneficiu al hormonoterapiei în cancerul renal. Din aceste motive, numai pacienţii cu
anorexie severă şi pierdere ponderală ar putea beneficia ocazional de tratament cu
medroxiprogesteron, chiar în absenţa unui efect direct antitumoral [1,2,4].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
CR face parte dintre cancerele recunoscute de sistemul imun, iar studiile de laborator au
relevat capacitatea acestuia de a media regresia tumorală.
Interferonii
• Interferon alfa (IFN-α) induce rate generale de răspuns la 12-15% din pacienţi şi
răspunsuri complete la 2-5% din pacienţii cu boală metastatică pulmonar. Durata
mediană a răspunsului şi supravieţuirea sunt de 6 şi respectiv 15 luni. Dozele de IFNα cu RR bune sunt cele medii, de 6-20 MU/zi x 3/săptămână. Doze mai mari nu au
determinat răspunsuri mai bune, ci creşterea efectelor secundare. Regimul uzual este
de 9-10 MU/m2 S.C. în 3 administrări săptămânale.
• Ratele de răspuns generale (RR) raportate au fost de 15%, dar în studiul recent
PERCY Quattro, RR la monoterapia cu IFN-α au fost de 4% [16].
„Interferon a demonstrat rate de răspuns de 6-15%, cu o scădere cu 25% a riscului de progresie
tumorală şi un beneficiu modest de supravieţuire, de 3-5 luni, comparativ cu medicaţia placebo
echivalentă” [26].
• Ameliorarea semnificativă a supravieţuirii generale este variabilă şi nu este complet
dependentă de răspunsul tumoral şi de ameliorarea calităţii vieţii indusă de
tratamentul cu IFN [4].
• Reacţiile adverse la IFN sunt certe, toxicitatea fiind dependentă de doză. Sindromul
pseudogripal (astenie, febră, supresie medulară, modificări ale funcţiei hepatice
enzimatice, manifestări neuropsihice) survine la 90% din pacienţi, greţuri şi vărsături
apar în 85% din cazuri şi toxicitatea neurologică în 30-65%.
• Tratamentul cu IFN-α nu a demonstrat o acţiune de regresie tumorală completă pe
termen lung şi nu a îmbunătăţit supravieţuirea nici în formele metastatice de boală şi
nici ca tratament adjuvant, determinând unele rezultate numai la anumiţi pacienţi
selecţionaţi. Se vor avea în vedere cei 5 factori ce prognostichează grupa de risc
nefavorabil: statusul de performanţă redus, valorile LDH crescute, nivelul scăzut al
hemoglobinei, valorile crescute ale calciului seric şi absenţa nefrectomiei. Pe baza
acestor date nu se recomandă a oferi IFN la pacienţii din grupa cu risc nefavorabil.
• Utilizarea interferon-gamma (IFN-γ) a determinat RR de 15-30%.
În concluzie, interferonii au demonstrat numai un modest beneficiu de supravieţuire în
studiile randomizate, deşi combinaţia cu IL-2 low-dose (şi, poate, cu 5-FU) ameliorează
răspunsurile, dar fără beneficiu de supravieţuire [17].
386
Cancerul renal
Asociaerile IFN cu chimioterapia
• Asocierea vinblastinei cu IFN nu ameliorează supravieţuirea şi nu este recomandată.
• Imunochimioterapia cu IFN-α, IL-2 şi 5-FU este bine tolerată şi poate oferi beneficii
de supravieţuire pe termen lung la pacienţii cu CR metastatic cu nefrectomie [18].
Asocierea IFN-α cu CHT nu aduce nici un beneficiu în termenii supravieţuirii mediane
şi intervalului liber de boală, ci doar o creştere a toxicităţii secundare.
Interleukina-2 (IL-2)
• IL-2 exercită efecte antitumorale prin activarea sistemului imun, determinând RR la
15-20% dintre pacienţii cu factori de prognostic favorabil, cu durata mediană de 54
luni, uneori cu remisiuni durabile (> 10 ani) în 10% din cazuri. Durabilitatea
răspunsurilor nu a fost confirmată în studiile de fază II-III. În majoritatea studiilor,
IL-2 high-dose bolus determină RR de 15%, acest tratament fiind preferat de unele
centre datorită RC obţinute la 5% din pacienţi. IL-2 high-dose este singurul tratament
aprobat de FDA în SUA până foarte recent. Datele actuale sugerează că terapia cu
IL-2 high-dose trebuie oferită pacienţilor din grupa de risc favorabil, deoarece numai
la aceştia oferă şansa de răspuns (59%) [17].
Efectele secundare sunt severe şi necesită administrarea în unităţi de terapie intensivă:
sindrom pseudogripal, anemie, trombopenie, tulburări digestive, febră, frison, edeme,
hipertensiune. Majoritatea efectelor secundare sunt complet reversibile. Dozele crescute
de IL-2 sunt asociate cu mortalitate (4%) şi morbiditate importantă. Dozele intermediare
de IL-2 administrate în perfuzie continuă şi dozele reduse (low-dose) S.C. prezintă de
asemenea toxicitate apreciabilă [16].
În concluzie, numai IL-2 high-dose poate obţine răspunsuri durabile, cu preţul unei
toxicităţi considerabile. Totuşi, RR rămân scăzute şi majoritatea pacienţilor nu vor
beneficia de tratament. La pacienţii responsivi (după 1-2 cicluri de tratament),
tratamentul cu IL-2 se va continua până la obţinerea remisiunii complete sau
dezvoltarea intoleranţei [16].
Asocierile de IL-2 şi IFN-α
• Numeroase studii au cercetat efectele asocierii IL-2 cu interferonii în tratamentul CR
metastatice. Deşi unele studii au demonstrat rate de răspuns mai crescute (11-27%),
asocierea IL-2 şi IFN-α nu a demonstrat un beneficiu asupra supravieţuirii
comparativ cu administrarea în monochimioterapie, cu preţul unei toxicităţi severe.
• Nu există dovezi care să susţină administrarea IL-2 după eşecul IFN-α sau viceversa,
deoarece ratele de răspuns obţinute sunt foarte reduse (2% şi 4,8%, respectiv) [18].
• Terapia adjuvantă cu IFN-α, IL-2 sau vaccin tumoral autolog nu a demonstrat un
impact asupra supravieţuirii generale şi nu poate fi recomandată în practica curentă,
ci doar în cadrul unor studii clinice.
• Asocierea IL-2 cu TIL (limfocite infiltrante tumoral) nu a demonstrat creşterea
supravieţuirii (11,5 luni vs. 12,8 luni), astfel încât rolul asocierii IL-2 cu alte citokine
rămâne neclar.
387
TABEL 9-3. Protocoale de asociere de interferon-alfa şi interleukină-2
Interleukina-2 (rIL-2)
20 milioane UI/m²
2
5 milioane UI/m
Interferon-alfa (rIFN-α2)
6 milioane UI/m²
6 milioane UI/m²
S.C.
S.C.
S.C.
S.C.
zilele 3-5, săptămânile 1 şi 4
zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6
ziua 1, săptămânile 1 şi 4
zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6
În concluzie, utilizarea citokinelor (IFN-α şi IL-2) în asociere cu citostaticele (5-FU) în
CR a obţinut RR de până la 40%, dar cu efecte secundare substanţiale; cea mai bună
indicaţie a acestora ar fi la pacienţii tineri, cu status de performanţă bun, cu metastaze
doar pulmonare şi valori ale VSH > 70 mm/1h şi ale neutrofilelor < 6000/µl), dar aceste
tratamente sunt încă în curs de studiu, numai în centrele specializate [19].
Tratamentul sistemic: Terapiile anti-angiogenice
Angiogeneza este un eveniment crucial pentru creşterea şi diseminarea celulelor
canceroase. Recent, medicaţii care ţintesc etapele angiogenezei sunt investigate în CR.
• Thalidomida a obţinut RR de 7% în CR metastatice, în asociere cu agenţi ca IL-2,
IFN, gemcitabină şi 5-FU. Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să
permită o concluzie asupra rolului acestui agent în CR metastatic.
CR este recunoscut ca o tumoră înalt vascularizată care supraexprimă receptorii
factorului de creştere endotelial (VEGF-R), cu rol-cheie în angiogeneză.
• Utilizarea unui blocant al VEGF-R, cum ar fi bevacizumab (anticorp monoclonal
umanizat care se leagă şi neutralizează formele majore izoforme de VEGF-A), este
susceptibilă să inducă un efect potent antiangiogenetic. Studiile actuale randomizate
de fază II comparând placebo vs. bevacizumab low- şi high-dose demonstrează o
ameliorare a supravieţuirii fără boală, dar nu şi a supravieţuirii generale, în CR
metastatice.
• Două studii randomizate de fază III sunt în curs comparând durata progresiei fără
boală şi supravieţuirea generală la pacienţii cu CR netratat care primesc asocierea
bevacizumab plus IFN-α sau IFN-α singur (cu sau fără placebo).
• Asocierea bevacizumab cu IFN ameliorează supravieţuirea faţă de tratamentul cu
IFN-α singur la pacienţii cu CR metastatatic cu risc standard/mediu.
• Alte molecule promiţătoare sunt: PTK/ZK (inhibitor tirozinkinazic selectiv oral:
VEGFR-1, 2 şi 3) şi Neovastat (agent anti-angiogenetic multifuncţional) [20].
• Sunitinib malat (Sutent®) este o moleculă mică, cu administrare orală, inhibitor
potent al receptorului tirozinkinazic, cu ţintă multiplă (VEGFR-1 şi 2, c-Kit, PDGFR şi FLT3) cu activitate aniangiogenetică şi antitumorală. În doze de 50 mg/zi P.O.
(4 săptămâni, 2 săptămâni pauză) determină rezultate promiţătoare ca tratament de
linia II în CR metastatice (RR 40%, boală staţionară la 27% şi TTP mediu de 8.7 luni
– studiu pe 63 pacienţi) [21].
• Sunitinib ameliorează supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu terapia cu
IFN-α în tratamentul pacienţilor cu CR metastatic (47,3 vs. 24,9 săptămâni), fiind
aprobat în ianuarie 2006 de FDA în SUA ca tratament de linia II în CR avansate care
progresează după terapiile imune [22].
388
Cancerul renal
• În linia I de tratament, sunitinib ameliorează supravieţuirea fără boală faţă de IFN la
pacienţii din categoria de risc (Mozer) standard/mediu [29].
• Efectele secundare ale sunitinib includ: astenie, greţuri (56%), diaree (43%),
decolorarea pielii (42%), anorexie (31%), dispepsie (50%), hipertensiune, toxicitate
hematologică (în special trombocitopenie), toxicitate cutanată (eritem palmo-plantar,
leziuni buloase), microhemoragii subungveale, depigmentarea părului [30].
• Sorafenib (Nexavar®), inhibitor al VEGF-R, PDGF şi Raf-1-kinazei, este în curs de
studiu în CR metastatic [29].
• Doza recomandată este de 400 mg x 2/zi. Rezultatele unui studiu de fază III
identifică un beneficiu de supravieţuire generală la pacienţii trataţi cu sorafenib (19,3
luni vs. 15,9 luni) faţă de cei trataţi cu placebo. Sorafenib ameliorează PFS şi
supravieţuirea generală în linia II de tratament a CR metastatice [31].
• Efectele secundare includ: rash cutanat, sindromul mână-picior, astenie, diaree,
alopecie, vărsături şi hipertensiune.
• Rapamycina (mTOR), o serin-treonin-kinază specifică, membră a familiei
fosfo-inozital-tirozinkinazelor (PIKK), pare un agent de control central al creşterii şi
proliferării celulelor eucariote, sensibil la status nutriţional şi mitogeni. mTOR
controlează direct sau indirect mai multe evenimente precum translaţia, iniţierea
transcripţiei translaţiei şi stabilitatea proteică, permiţând progresia de la faza G1 la
faza S. Semnalele de reglare a mTOR sunt ţinte potenţiale în terapia cancerului.
• RAD001 (everolimus) este un nou derivat de rapamycin cu administrare orală, un
antibiotic macrolid identificat ca agent antifungic şi supresor potent al sistemului
imun. RAD001 este activ pe celulele tumorale direct (inhibă proliferarea celulară) şi
indirect (inhibă angiogeneza printr-un efect negativ asupra sintezei VEGF),
demonstrând o activitate promiţătoare în cancerele renale, mamare şi pulmonare.
• Temsirolimus (CCI-779) este un inhibitor de mTOR, care administrat în linia I de
tratament pentru CR avansate cu risc crescut a demonstrat o activitate mai eficace
decât terapia standard, terapia cu IFN-α şi asocierea IFN-α şi temsirolimus (RR 26%,
supravieţuire mediană 10,9 luni, TTP 5,8 luni) într-un studiu pe 626 pacienţi.
• Temsirolimus ameliorează supravieţuirea faţă de IFN-α în cazurile cu risc crescut de
CR cu celule clare şi alte tipuri histologice.
• Pazopanib este un inhibitor tirozinkinazic selectiv pentru VEGR-1, 2, 3, PDGF-α şi β
şi c-Kit, în curs de studiu [23].
Tratamentul sistemic: Terapia cu celule dendritice şi macrofage
Celulele prezentatoare de antigen au fost testate în tratamentul CR datorită capacităţii
lor de a induce activarea celulelor T.
• Utilizarea unor lizate tumorale renale cu celule dendritice autologe a dovedit
capacitatea de a induce proliferarea in vitro a celulelor T şi a macrofagelor. Un studiu
clinic cu această terapie este în curs de desfăşurare.
Terapiile viitoare în RC vor încorpora noi tehnologii imunologice, terapia genică,
vaccinuri cu celule dendritice şi terapia cu anticorpi [24].
389
Stadiul I
• Nefrectomia radicală este tratamentul de elecţie al bolii localizate, adesea curativ.
• La pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru chirurgie din motive medicale, radioterapia
(RT) externă sau embolizarea arterială renală pot determina o paliaţie relativă [25].
• La pacienţii cu CR în stadiul I dar cu tumoră bilaterală (simultană sau metacronă),
nefrectomia parţială bilaterală sau nefrectomia parţială unilaterală cu nefrectomie
completă controlaterală reprezintă o alternativă preferabilă nefrectomiei bilaterale ce
necesită dialize cronice permanente sau transplant renal. Există dovezi clinice că
nefrectomia parţială este curativă numai la cazurile selecţionate [26].
• Pacienţii care nu pot fi selecţionaţi pentru intervenţia chirurgicală trebuie avuţi în
vedere pentru participarea în studii clinice [27].
Stadiul II
• Nefrectomia radicală este acceptată ca tratament standard, cu efect adesea curativ la
pacienţii cu CR în stadiul II. Limfadenectomia este frecvent utilizată, dar eficacitatea
sa nu este demonstrată cu certitudine.
• La pacienţii cu stadiul II de CR bilateral (concurent sau subsecvent), nefrectomia
parţială uni- sau bilaterală este preferabilă.
• RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie, fără a exista evidenţe
concludente că ar ameliora rezultatele faţă de chirurgia singură; poate fi benefică la
anumiţi pacienţi cu tumori mari, extinse.
• Nu există nici un beneficiu în practicarea embolizării tumorale înaintea nefrectomiei
radicale (nivel de evidenţă III).
Stadiul III
• Nefrectomia radicală cu rezecţia inclusiv a venei renale şi, dacă este necesar, a VCI,
este acceptată ca mijloc terapeutic principal pentru stadiul III de CR.
Limfadenectomia este utilizată frecvent dar eficacitatea sa nu este dovedită.
• RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie.
• Embolizarea arterială tumorală cu Gelaspon sau alte materiale poate fi utilizată
preoperator, pentru a reduce pierderea de sânge la momentul nefrectomiei sau pentru
paliaţia pacienţilor cu boală inoperabilă. Embolizarea tumorală este indicată la
pacienţii cu hematurie masivă care nu au indicaţie pentru tratamentul chirurgical şi
înaintea rezecţiei chirurgicale pentru metastazele paravertebrale [28].
• Terapia adjuvantă după chirurgia CR nu se recomandă ca practică curentă, ci numai
în cadrul unor studiii clinice (grad de recomandare A).
• Ameliorarea prin vaccinare tumorală (la anumite subgrupe de pacienţi) a duratei
intervalului liber de boală după nefrectomie pentru carcinoame renale T3 necesită
studii de confirmare (nivel de evidenţă I,B). Algoritmurile prognostice ar putea
identifica pacienţii susceptibili să beneficieze de vaccinoterapie.
390
Cancerul renal
Stadiul IV
Toţi pacienţii în stadiul IV sunt incurabili.
• Nefrectomia este acceptată ca metodă terapeutică şi în acest stadiu de CR. Chirurgia
trebuie să fie extinsă (excizia venei renale în întregime, a trombusului şi unei porţiuni
a venei cave dacă este necesar). Sunt disponibile foarte puţine dovezi că nefrectomia
ar induce regresia metastazelor la distanţă. Pacienţii cu metastaze unice (inclusiv
cerebrale) sau cu un număr crescut de metastaze pot fi candidaţi pentru nefrectomie,
după care rezecţia metastazelor poate obţine ameliorarea supravieţuirii.
• Embolizarea tumorală/ RT externă pot palia simptome datorate tumorii primare.
• Terapiile biologice: IFN-α (10 MU/zi x3/săptămână, 12 săptămâni) determină RR de
12-15% (RC 2-5%), numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi (metastaze pulmonare de
volum redus [“non-bulky”] şi/sau metastaze de părţi moi, status de performanţă
ECOG 0-1, fără pierdere ponderală (nivel de evidenţă IB).
Nefrectomia tumorală în asociere cu IFN-α ameliorează supravieţuirea la pacienţii cu CR
metastatic cu status bun de performanţă (nivel de evidenţă IB) [26].
Numai CR cu celule clare metastatice pot fi tratate imunoterapic (IFN-α ± IL-2), însă asocierile de
citokine nu au demonstrat beneficii clare. Toxicitatea IL-2 este substanţial crescută în asocieri.
• CHT (5-FU) asociată cu imunoterapia pare eficace la unii pacienţii cu CR metastatic.
• Medicaţia antiangiogenetică (sorafenib, sunitinib, bevacizumab) este considerată
actual tratamentul de linia I sau II de elecţie (grad de recomandare A) [26,27].
Boala recidivată
Prognosticul oricărui pacient cu CR aflat în progresie, cu recidivă sau continuare de
evoluţie după tratament, este nefavorabil, indiferent de tipul celular sau stadiu.
Tratamentul recidivei de adenocarcinom renal depinde de mai mulţi factori precum:
tratamentul prealabil, sediul recidivei şi alte considerente individuale.
• La un subgrup restrâns de pacienţi bine selectaţi se poate propune rezecţia
chirurgicală a bolii metastatice, numai în cazul unui interval nefrectomie–metastaze
>2 ani, şi pentru metastaze solitare (examen CT, IRM) [28].
URMĂRIRE
Urmărirea pacienţilor cu CR după tratament chirurgical presupune:
• anamneza şi examenul fizic;
• radiografia pulmonară (pentru a exclude metastazele pulmonare);
• dozarea valorilor creatininei, hemoglobinei şi, opţional, ale fosfatazei alcaline.
După chirurgia conservatorie, în primii ani este necesar examenul urologic periodic.
Examenul CT se recomandă la 3 luni de la nefrectomie, după un examen ecografic, şi
ulterior la pacienţii cu semne şi simptome.
În funcţie de stadializarea TNM, controalele vor fi desfăşurate după cum urmează:
• pentru toate T: vizite periodice la 4-6 săptămâni (examen clinic, creatinină şi
hemoglobină, opţional dozarea fosfatazei alcaline).
• pentru T1-2: vizite la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual, 3-5 ani (examen clinic şi
radiografie toracică, opţional imagistică renală şi urmărirea FA).
• pentru T3-4: vizite la fiecare 6 luni în primii 3 ani, apoi anual, 3-10 ani [14,26].
391
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Linehan M, Zbar B, Bates S, et al. Renal carcinoma. În: DeVita VT Jr, ed. Cancer: principles& practice
of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1139-1168.
Zisman A., Belldegrun A.S., Figlin A. Renal cell carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
Linehan M. Molecular genetics of renal cancer - clinical and basic implications. În: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000:660-665
Clark JJ, Hofmeister C, Keedy V, et al. Renal cell cancer. În: Chang AE, ed. Oncology – an evidencebased approach. New York: Springer 2006;782-805.
Miron L. Cancerele aparatului urinar şi genital masculin. În: Miron L, ed. Oncologie clinică. Iaşi: Editura
Egal, 2001:542-562.
Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1784-1799.
American Joint Committee on Cancer. Kidney. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:323-325.
Khong HT, Klebanoff C, Bates S. Renal cell cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
Golimbu M, Joshi P, Sperber A, et al. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology
1986;27(4):291-301.
Motzer RJ, Mazumdar M, Back J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540.
Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J
Urol 1969;101(3):297-301.
Lam JS, Breda A, Belldegrun AS, et. Evolving principles of surgical management and prognostic factors
for outcome in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(35):5565-5575.
Harris WB, Simons JW. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2035-2058.
Mickish G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001;40(3):252-255.
Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. În: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:327-343.
Bruce RG. Current advances to advanced kidney ca

Terapia_oncologica-optiuni_bazate_pe_evidente

Transcription

Similar documents

71. Mieloproliferarile maligneNew Document Microsoft Word

Acta Medica Transilvanica No1