71. Mieloproliferarile maligneNew Document Microsoft Word

Comments

Transcription

71. Mieloproliferarile maligneNew Document Microsoft Word
71. Mieloproliferarile maligne
Sindromul mieloproliferativ acut
LEUCEMIILE ACUTE
Leucemiile acute (LA) reprezintă un grup heterogen de proliferări maligne ale celulelor stem
pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonală a unor celule imature care şi-au
pierdut capacitatea de diferenţiere şi proliferare [9,15].
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa LA variază între 1-6.5 cazuri/100000 locuitori/an.
• Leucemia acută limfoblastică (LAL) este mai frecventă la copii (cea mai des diagnosticată
neoplazie, x 4 ori faţă de LA non-limfoide) şi tineri (60% din cazuri la vârste <20 ani).
Incidenţa specifică vârstei este bimodală: primul vârf de incidenţă apare între 2-4 ani,
frecvenţa scade apoi în copilărie, adolescenţă, la adultul tânăr, şi un al doilea vârf de
incidenţă (mai mic: 1% din toate neoplaziile şi 20% din LA) apare în decada a şasea de
viaţă [2,9,15].
• LAM poate apare la orice vârstă dar este mai obişnuită la adulţi, incidenţa crescând cu
înaintarea în vârstă (mediana vârstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezintă mai puţin
de 15% din leucemii la copilul <10 ani şi 20-25% din cazuri la copii între 10-15 ani.
Incidenţa brută a LAM la adulţi în Europa este de aproximativ 5-8 cazuri/100.000
locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6 cazuri/100.000
locuitori/an [9,15,16].
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauză bine definită. Au fost identificaţi o serie de factori
implicaţi în procesul de leucemogeneză:
• Factorii de mediu – expunerea la radiaţii, benzen şi citostatice (în special agenţii alchilanţi
şi inhibitorii de topoizomerază II).
• Evoluţia după o hemopatie clonală - în special LAM poate apare în evoluţia unor boli
clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitară cronică, policitemia
rubra vera, trombocitemia esenţială, osteomielofibroza idiopatică, sindroamele
mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistică nocturnă [15].
• Virusurile – rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1) şi pentru
organismul uman.
• Factorii congenitali şi familiali – agregarea familială a unor cazuri de LA şi alte neoplazii
hematologice, incidenţa crescută a LA la copiii cu deficite imunologice congenitale sau
unele instabilităţi cromozomiale [15].
Pentru majoritatea cazurilor cauza rămâne necunoscută şi cazurile sunt considerate primitive.
Pentru un număr mai restrâns de cazuri, apariţia LA se asociază unui context bine definit, cum
ar fi: evoluţia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau non-hematologice, sau alte
afecţiuni ce au necesitat chimioterapie şi/sau radioterapie, cazuri considerate secundare.
CLASIFICARE
Tipurile de LA se diferenţiază în funcţie de tipul celular proliferant, manifestările clinice,
evoluţie şi răspunsul terapeutic. Prima etapă a clasificării leucemiilor acute a presupus
diferenţierea între LA limfoblastice şi cele non-limfoblastice (mieloide). Ulterior s-a efectuat
o caracterizare cât mai completă a diferitelor stadii de maturare, atât pe linia limfoidă cât şi pe
cea mieloidă. În acest scop, în afara analizei morfologice a celulelor leucemice s-au folosit
tehnici citochimice, imunofenotipice, citogenetice, de biologie moleculară.
CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de diferenţiere al celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv şi precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil.
Diagnosticul de LA este stabilit în prezenţa celulelor blastice într-un procent > 30% din totalul celulelor nucleate
medulare.
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoaşte 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe
baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mărimea celulei, aspectul cromatinei
nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasmă) [2,9].
• L1 – populaţie limfoblastică cvasiomogenă, cu celule mici (dublul dimensiunii limfocitelor
normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezintă 80% din LAL la copil şi
doar 30% din cele ale adultului.
• L2 – populaţie celulară mai heterogenă ca dimensiuni şi aspect, cu celule mai mari ca în
L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogenă, unul sau mai mulţi nucleoli
proeminenţi. Reprezintă 67% din LAL la adult şi doar 18-20% din cazurile la copil.
• L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) – celule mari, cu nucleu
regulat, cromatină fin granulară şi dispusă omogen, nucleoli mari; citoplasmă moderat
abundentă, intens bazofilă şi vacuolară. Este forma cea mai rară (sub 3% din cazuri) şi cu
prognosticul cel mai rezervat.
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoaşte 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM)
sau non-limfoblastice.
• Mo (LAM fără maturaţie, 2-3% din cazuri) – populaţie blastică formată din mieloblaşti
mari, agranulari ce pot fi uneori confundaţi cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi
stabilit în microscopie optică (MO), ci doar pe baza demonstrării prezenţei granulaţiilor
citoplasmatice în microscopia electronică (ME), a exprimării de către celulele blastice a
unor antigene aparţinând liniei mieloide (CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca şi absenţa
exprimării antigenelor specifice liniei limfoide [2,7].
• M1 (LAM cu maturare minimă, 20% din cazuri) – populaţia blastică (80-90% din celulele
non-eritroide) este formată din mieloblaşti mari cu rare granulaţii azurofile fine; în jumătate
din cazuri sunt prezenţi corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dacă >3-5% din celule
reacţionează pozitiv pentru mieloperoxidază sau negru Sudan [2,7].
• M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) – circa 30-80% dintre celulele non-eritroide
sunt mieloblaşti bine diferenţiaţi, cu citoplasma bogată, cu număr variabil de granulaţii
azurofile; în 65% din cazuri sunt prezenţi corpii Auer, iar în 10% dintre celule maturaţia
depăşeşte stadiul blastic. Reacţia pentru mieloperoxidază este intens pozitivă, ca şi cea cu
negru Sudan [2,7].
• M3 (LA promielocitară, 8-15% din cazuri) – populaţia mieloidă este dominată de prezenţa
promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoşat, citoplasma
abundentă cu numeroase granulaţii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer
aşezaţi în snopi, mascând adesea nucleul. Reacţia mieloperoxidazică este foarte intensă.
• Există şi o variantă microgranulară (20-25% din M3) – celule cu nucleu neregulat, lobulat,
reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conţine granulaţii fine. Deşi confundabilă
cu M5, analizele citogenetice, citochimice şi ultrastructurale permit încadrarea acestei
forme în M3 [2,7].
• M4 (LA mielomonocitară, 20-25% din cazuri) – în măduvă sunt prezenţi precursori ai
liniilor granulocitare şi monocitare în proporţii variabile, fiecare linie reprezentând >20%,
dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblaştii conţin corpi Auer. Monoblaştii sunt celule
mai mari decât mieloblaştii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersată, nucleoli
evidenţi, citoplasma este abundentă, cu granulaţii azurofile. Există un număr crescut de
monocite şi promonocite în sânge. Diagnosticul este completat de citochimie, cu reacţii
pentru mieloperoxidază şi esteraze specifice şi nespecifice [2,7].
• M5 (LA monoblastică, 5% din cazuri) – monoblaştii, promonocitele şi monocitele
reprezintă 80% din celulele non-eritroide. Reacţia pentru mieloperoxidază este negativă,
cea pentru esteraza nespecifică fiind intens pozitivă. Există două variante:
− M5a – 80% din celulele monocitare sunt monoblaşti, cu nucleu cu cromatina fin granulară şi citoplasmă abundentă,
bazofilă, agranulară.
− M5b – monoblaştii sunt în număr mai redus, iar 20% dintre celule prezintă maturaţie, având nuclei plicaturaţi,
citoplasma albastră-cenuşie şi granulaţii fine [2].
• M6 (eritroleucemia acută, 5% din cazuri) – precursorii eritrocitari reprezintă >50% din
celulele nucleate medulare, fiind caracterizaţi prin modificări megaloblastice şi anomalii
nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt mieloblaşti
(sub această cifră, se consideră a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi întâlniţi
în 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblaştii sunt pozitivi pentru PAS şi esterază.
• Este descrisă şi o formă de eritroleucemie pură, fără prezenţa de mieloblaşti în măduva
osoasă [2].
• M7 (LA megakariocitară, 1 % din cazuri) – numeroşi megakarioblaşti cu stadii diferite de
diferenţiere: forme nediferenţiate, mai mici, cu nucleu cu cromatina densă, omogenă şi
nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redusă, sau forme diferenţiate, mai mari, cu cromatina
fin granulară, citoplasma abundentă cu granulaţii azurofile. Se asociază cu creşterea fibrelor
de reticulină, ceea ce face adesea dificilă puncţia medulară. În general diagnosticul este dat
de examenele citochimice, imunofenotipice (prezenţa markerilor specifici) şi
ultrastructurale (prezenţa peroxidazei plachetare) [2].
CLASIFICAREA IMUNOLOGICĂ
Permite diferenţierea – în funcţie de markerii antigenici exprimaţi pe suprafaţa sau în
citoplasma blaştilor – între LAL şi LAM, şi identifică diferite subtipuri corespunzătoare
stadiilor de diferenţiere celulară [1,7].
TABEL 1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL) [7]
Linia T
TI (protimocite)
TII(timocite imature)
TIII (Tcortical)
TIV (Tmatur)
Linia B
BI (pro-B)
BII(pre-B)
BIII (pre-B tranziţional)
BIV (B matur)
Linia mieloidă
Linia megakariocitară
Citoplasmă
Markeri pozitivi
Markeri negativi
CD3
CD3
CD3
CD3
CD7
CD7,CD2,CD5
CD1a
CD3
Alţi markeri T
CD1,CD3
CD3
CD1
CD79a
CD79a
CD79a
CD79a
MPO
CD19,CD22
CD10,cμ, sIg
CD19,CD22,CD10
cμ, sIg
CD19,CD22, cμ
sIg
CD19, CD22,sIg
CD13,CD33,Cd117,CD65s,
CD64,CD14,CD15
CD61,CD41,CD42
Linia eritroidă
Fără fidelitate de lineaj
CD36,glicoforina A
CD9,DR,CD38,TdT
Leucemia acută bifenotipică
Înainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu puteau
fi încadrate ca aparţinând liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nediferenţiate.
Există însă tipuri de LA în care celulele blastice au caractere aparţinând ambelor linii celulare,
mieloidă şi limfoidă (LA bifenotipice). În prezent există criterii de diagnostic ale acestui
subtip, exprimate de un scor diagnostic (EGIL) [15].
TABEL 2. Scorul EGIL pentru diagnosticul LA bifenotipice [15]
LA bifenotipică*
Scor Linie B
2
CD79a**,cyIgM,cyCD22
1
CD10,CD19,CD20
0.5
Tdt,CD24
Linie T
sCD3,cyCD3,TCRα/β
CD2,CD5,CD8,CD10
Tdt,CD7,CD1a
Linie mieloidă
MPO,(lizozim)
CD117,CD13,CD33,CD65
CD14,CD15,CD64
LA nediferenţiată
CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+
*LA bifenotipică este caracterizată de un scor >2 pentru lineajul mieloid şi >1 pentru lineajul mieloid.
**CD79a poate fi exprimat în unele cazuri de leucemie/limfomT
CLASIFICAREA CITOGENETICĂ ŞI MOLECULARĂ (OMS)
Tehnicile convenţionale, ce folosesc bandarea cromozomilor, reprezintă „standardul de aur”
al examenului citogenetic în LA, acesta oferind cele mai importante informaţii prognostice,
atât în LAM cât şi în LAL.
Studiile de biologie moleculară au identificat noi factori de prognostic şi noi subtipuri.
Identificarea profilului expresiei genice a LA defineşte noi categorii prognostice [15].
Leucemiile acute mieloblastice
Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile în aproximativ 70% din cazurile de
leucemii acute mieloblastice (LAM).
În tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai frecvente anomalii cromosomiale, alături de
genele implicate în anomalie şi de asocierea cu particularităţi morfologice. Această frecvenţă
a fost determinată pe 1311 pacienţi diagnosticaţi de novo cu LAM, înrolaţi într-un studiu
CALGB (Cancer And Leukemia Group B) [15]
TABEL 3. Anomaliile cromosomiale frecvente în LAM [15]
Anomalie citogenetică
Translocaţii-inversiuni
t(8;21)(q22;q22)
inv(16)(p13;q22)sau
t(16;16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q11-21)
t(9;11)(p22;q23)
t(6,11)(q27;q23)
inv(3)(q21);q26)sau
t(3;3)(q21;q26)
t(6;9)(p23 ;q34)
Anomalii structurale
+8
-7/7q-5/5q-17/17p-20/20q9q+22
+21
+13
+11
Gene implicate
Asociere morfologică
Incidenţă
RUNX1/CBFA2T1
CBFB/MYH11
M2 cu corpi Auer
M4 Eo
6%
7%
PML/RARA
MLL/AF9
MLL/AF6
EVI1/RPN1
DEK/CAN
M3/M3v
M5
M4 şi M5
M1, M4, M6, M7?
M2, M4
7%
2%
1%
1%
1%
M2, M4, M5
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
M4,M4Eo
Orice FAB
Mo, M1
M1, M2
9%
7%
7%
5%
3%
3%
3%
2%
2%
2%
P53
MLL duplicaţia
tandem aMLL
parţială
Cariotip complex
≥3 anomalii cromosomiale în absenţa t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11)
Cariotip normal
10%
44%
Sistemul de clasificare şi diagnostic al LAM implementat de OMS diferă semnificativ de
sistemul FAB prin:
• reducerea procentului de blaşti medulari ce separă sindromul mielodisplazic de LAM, de la
30% la 20%
• luarea în consideraţie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau
mieloproliferative cronice
• crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice neîntâmplătoare sau anomaliile
moleculare echivalente – t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23).
• luarea în consideraţie a displaziei multilineare, cu/fără afectare medulară precedentă
• includerea în clasificare a terapiei citotoxice precedente.
• introducerea de noi subtipuri morfologice [3]
Clasificarea OMS a LAM recunoaşte următoarele subtipuri:
• LAM cu anomalii citogenetice recurente
−
−
−
−
LAM cu t(8;21)(q22;q22) şi AML1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1)
LAM cu eozinofile medulare anormale şi inv(16)(p13;q22) sau t(16;16)(p13;q22)
Leucemia acută promielocitară cu t(15;17)(q22;q11-21) (PML/RARA) şi variante
Leucemia acută mieloblastică cu anomali ce implică 11q23 (MLL)
• LAM cu displazie multilineară
− Precedată de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ
− Fără sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ în antecedente, dar cu displazie în >50% din celulele a două sau mai
multe linii mieloide
• LAM şi sindromul mielodisplazic legat de terapie
− Tipul legat de agenţi alkilanţi/radiaţii
− Tipul legat de inhibitorii de topoizomerază II (unele pot fi limfoide)
− Alte tipuri
• LAM neclasificată în alt fel
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
LAM cu diferenţiere minimă (Mo)
LAM fără maturare (M1)
LAM cu maturare (M2)
Leucemia acută mielomonocitară (M4)
Leucemia acută monoblastică şi monocitică (M5)
Leucemia acută eritroidă (eriroidă/mieloidă şi eritroleucemia pură) (M6)
Leucemia acută megakariblastică (M7)
Leucemia acută bazofilică
Panmieloza acută cu mielofibroză
Sarcomul mieloid
• Leucemia acută cu lineaj ambiguu
− Leucemia acută nediferenţiată
− Leucemia acută bilineară
• Leucemia acută bifenotipică [3,15]
Leucemiile acute limfoblastice
Anomaliile cromosomiale alături de genele implicate la pacienţii cu leucemie acută
limfoblastică (LAL) sunt prezentate în tabelul de mai jos:
TABEL 4. Anomalii cromosomiale frecvente în LAL [15]
Anomalia
Leucemia acută limfoblastică de linie B
LAL B matur
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
Gena implicată
MYC/IGH
MYC/IGK
t(8;22)(q24;q11)
MYC/IGL
LAL cu cel B precursoare
t(9;22)(q34;q11.2)
t(12;21)(p13;q22)
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)(q23;p13.3)/der(19)
t(1;19)(q23;p13.3)
t(11;19)(q23;p13.3)
BCR/ABL
ETV6/RUNX1
MLL/AF4
E2A/PBX1
MLL/ENL
Anomalia
Leucemia acută limfoblastică de linie T
t(5;14)(q35;q32)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(10;14)(q24;q11)
t(7;10)(q35;q24)
t(7;19)(q35;p13)
Gena implicată
Supraexpresia TLX3(HOX11L2)
LMO1(RBTN1)TCRD
LMO 2 /TCRD
TLX1(HOX11)/TCRD
TLX1(HOX11)/TCRB
TCRB/LYL1
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Examen clinic
Semnele şi simptomele prezente la pacienţii cu LAL sunt expresia creşterii necontrolate a
celulelor leucemice în măduva osoasă, organele limfoide sau la nivelul altor determinări
extramedulare [2,9,15].
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperită întâmplător.
Simptomele pot apare cu câteva zile până la câteva luni înaintea diagnosticului, dar sunt
nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
• Semne şi simptome generale
− Febra (50%) este de obicei indusă de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de
origine infecţioasă (30%).
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare
− Astenia este o manifestare frecventă a anemiei la diagnostic. La pacienţii vârstnici anemia se poate manifesta prin
dispnee, dureri anginoase, ameţeli.
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral)
− Durerile osoase, artralgiile sau impotenţa funcţională (20-30%, mai rare la adulţi) se explică prin infiltrarea
periostală/osoasă/articulară sau expansiunea medulară datorată proliferării leucemice. O parte dintre pacienţi pot avea
necroză medulară manifestă (dureri osoase intense şi sensibilitate la palpare, febră şi valori crescute ale LDH).
− Simptome mai rare sunt cefaleea, vărsăturile, oligo-/anuria. Rar, pacienţii pot prezenta infecţii severe şi hemoragii
masive potenţial fatale (intracraniene etc.).
− La nivelul tegumentelor se observă paloare, erupţie purpurică de tip peteşial, echimoze.
− La palpare se remarcă sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase datorată infiltrării leucemice
periostale.
− Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai frecvente determinări
extramedulare, mult mai pronunţate la copii decât la adulţi. Masa tumorală mediastinală (7-10% din copii şi 15% din
adulţi, în special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinală (tuse, dispnee,
ortopnee, stridor, disfagie, cianoză, edem facial, hipertensiune intracraniană, sincopă).
− Infiltrarea leucemică la nivelul SNC (3% la copii, 10% la adulţi) este de obicei asimptomatică sau se poate asocia cu
pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial). Compresiunea măduvei spinării (rară) reprezintă o urgenţă
terapeutică pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice.
− Examinarea oftamologică poate evidenţia edem papilar, infiltrarea leucemică a nervului optic, retinei, irisului,
corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoză.
− Mărirea de volum asimptomatică a scrotului poate fi semnul infiltrării testiculare (1-2% dintre pacienţi, în special
copii, cei cu LAL-T şi hiperleucocitoză) sau a hidrocelului datorat obstrucţiei limfatice.
− Alte manifestări rare includ nodulii subcutanaţi, mărirea de volum a glandelor salivare (sindromul Mikulicz),
priapismul (datorat leucostazei în copul cavernos şi venele dorsale). La copii poate apare o infiltrare amigdaliană,
adenoidiană, apendiculară sau a ganglionilor mezenterici, putându-se ajunge la intervenţie chirurgicală înaintea
diagnosticării leucemiei [2].
Investigaţii paraclinice
► Hemograma
• hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominanţa celulelor
blastice; prezenţa celulelor blastice şi a celor mature, fără elementele intermediare de
maturare, creează aspectul de “hiatus leucemic”
• semne de insuficienţă medulară: anemie normocromă normocitară aregenerativă,
neutropenie, trombopenie
• hipereozinofilie, chiar cu câteva luni înaintea diagnosticului de LAL
− Unii pacienţi, în principal cei de sex masculin ce asociază t(5;14)(q31;q32), pot să prezinte manifestările clinice ale
sindromului hipereozinofilic (febră, tuse, wheezing, insuficienţă cardiacă congestivă) [2].
• uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absenţa acestora (forme
hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolată.
► Mielograma
Este indicată pentru precizarea diagnosticului pozitiv şi de subtip, utilizând toate metodele
semnalate mai sus (morfologică, citochimică, imunologică, citogenetică).
• măduvă bogată, hipercelulară, compusă în special din celule blastice (≥25%, uneori >8085%), cu diminuarea netă a liniilor celulare normale.
► Alte investigaţii
• evaluare pentru CID – apare mai frecvent la pacienţii cu LAL pre-B ce asociază
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare decât în LAM)
• dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei – crescute datorită turn-over-ului crescut al
celulelor leucemice (creşterea LDH corespunde unei mase tumorale mari şi este un factor
de prognostic negativ)
• ionograma urinară, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia şi
uricozuria
• transaminazele – crescute (10-20% din pacienţi)
• imunoglobulinele serice (mai ales IgA şi IgM) – uşor scăzute
• bilanţul bacteriologic
• puncţia lombară sistematică (este obligatorie în toate cazurile de LAL pentru depistarea
unei eventuale infiltrări neuro-meningee ce poate fi prezentă chiar în lipsa unor manifestări
clinice neurologice)
Este importantă puncţionarea atraumatică, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice din sângele
periferic !
• radiografia toracică (masă tumorală în mediastinul anterior ± revărsat pleural în 5-10% din
cazuri, în special în LAL- T)
• radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, în
apropierea zonelor de creştere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoză
difuză, leziuni osteolitice corticale şi trabeculare – 50% dintre pacienţi) [2,9,15].
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza, infecţia
cu citomegalovirus, bruceloza
• artrita reumatoidă juvenilă, lupusul eritematos sistemic
• tumori solide cu metastaze medulare
• aplazii medulare (în formele cu pancitopenie)
• purpura trombocitopenică idiopatică
• LAM puţin diferenţiate (mai ales formele Mo şi M7) – necesită imunofenotipare
• LAL secundare transformării LMC sau unui SMD
• LMNH cu celule din manta (varianta blastică), LMNH hepato-splenic cu celule T γ/δ –
necesită imunofenotipare
• hematogoniile (celule progenitoare limfoide din măduva osoasă) – prezente în număr
crescut la copil, dar şi la adult, mai ales în măduva care regenerează după CHT; nu pot fi
diferenţiate (morfologic) de limfoblaşti, dar în general celulele leucemice reziduale tind să
se aşeze în grămezi (>5 celule), în timp ce hematogoniile sunt dispersate şi nu exprimă
markeri aberanţi (CD7, CD13, CD33) [2,9,15].
FORME CLINICE
• LAL pre-pre B (CD10–,cIg–,sIgμ–)
− prezentă la copil şi la adult, se manifestă în general cu hiperleucitoză, infiltrare SNC, rearanjamente ale genei MLL;
prognostic prost.
• LAL comună (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg–, sIgμ–)
− 2/3 din formele la copil şi mai rară la adulţi, asociază hiperploidie, număr scăzut de globule albe; prognosticul cel mai
bun.
• LAL pre-B (CD10+/–,cIg+, sIgμ–)
− 20% din LAL la copil, mai frecventă la rasa neagră, asociază frecvent t(1;19), hiperleucocitoză, recidive frecvente
medulare / în SNC; durată de supravieţuire redusă dar prognostic ameliorat prin chimioterapie intensivă.
• LAL cu celule B mature (tip Burkitt)
− formă rară (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecventă la tineri, asociază t(8;14), afectare extramedulară
(abdomen, rinichi, SNC); răspunsul terapeutic la tratamentul standard pentru LAL este redus, dar răspunde favorabil
la noile terapii agresive, pentru limfoamele Burkitt [1]
• LAL-T
− 10-15%, mai frecventă la sexul masculin şi adulţii tineri, se prezintă ca formă hiperleucocitară şi tumorală (masă
mediastinală în 50-60% din cazuri) şi atingerea SNC;9
• LAL pro-T (CD34+, CD8–, CD4–, CD3–, CD10–)
− expresie înaltă a genelor BCL şi LYL1; prognostic nefavorabil [9]
• LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low)
− 30% din LAL-T la adult şi 10% la copil, expresie crescută a genei HOX11; prognostic favorabil [9]
• LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10–)
− expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil [9].
• LA mixte (cu dublă populaţie limfo- şi mieloblastică sau cu celule cu fenotip mixt)
− 10-15% din cazuri la copil şi 30% la adult; prognostic mai sever.
• LAL secundare unei LMC
• LAL cu cromosom Philadelphia
− mai puţin frecvente la copil (2-6%) decât la adult, se asociază cu hiperleucocitoză, număr crescut de blaşti circulanţi
şi de trombocite; prezenţa crs Ph1 se asociază cu un prognostic rezervat, impunând o terapie mai agresivă [2,9,15]
Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice
Examen clinic
• Semne şi simptome generale
− alterarea stării generale, febră sau subfebrilităţi fără context infecţios evident (datorită proliferatului leucemic),
transpiraţii, inapetenţă, scădere în greutate, dureri osoase
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare
− Sindrom anemic (paloare, astenie, ameţeli, dispnee, palpitaţii, tahicardie)
− Sindrom infecţios (angină ulcero-necrotică, infecţii diverse şi frecvente, febră)
− Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate şi mucoase)
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral)
− hipertrofie gingivală dureroasă (în special în formele M4 şi M5)
− hepato-/splenomegalie moderată (5 cm sub rebord); splenomegalia masivă sugerează transformarea unui sindrom
mieloproliferativ cronic
− adenopatiile (rare faţă de LAL, prezente mai ales în formele M4, M5) pot atinge un volum tumoral impresionant
(diagnostic diferenţial cu LMNH sau BH)
− hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales în formele monocitare) – infiltraţii blastice dermoepidermice, sub formă de leziuni nodulare violacee, nedureroase; se asociază adesea cu alte infiltraţii extramedulare
− sindromul Sweet (dermatoza acută neutrofilică) – sindrom cutanat paraneoplazic (plăci şi noduli dureroşi în special la
nivelul extremităţilor) care poate uneori precede diagnosticul cu câteva luni; apare frecvent în LA monocitară, prin
stimularea de către factorii de creştere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice şi dermice, cu
acumularea locală de neutrofile, şi răspunde la tratamentul cortizonic
− sarcomul granulocitar (cloromul) – tumoră unică cu localizare predominant orbitară şi în sinusurile paranazale, dar şi
în tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sâni, mediastin, pleură, peritoneu; frecvent (4-12%) în formele M1, M2, se
asociază cu prognostic negativ
− infiltrarea SNC (mai rară ca în LAL; mai frecventă la vârste tinere, în formele cu hiperleucocitoză şi în cele cu
componentă monocitară) – asimptomatică sau manifestă: paralizii de nervi cranieni sau masă expansivă intracraniană
(cefalee, greţuri, vărsături, letargie, iritabilitate, tulburări vizuale)
− leucocitoză extremă (GA>200.000/mm3) asociată cu hipervâscozitate, leucostază şi hemoragie cerebrală
− tiflită (dureri intense în fosa iliacă dreaptă, ce pot mima o apendicită) [2,9,14,15].
Investigaţii paraclinice
► Hemograma
• hiperleucocitoză (>50% din cazuri) cu predominanţa celulelor blastice cu granulaţii şi
corpi Auer, la care se asociază pancitopenie pe liniile normale (anemie normocromă
normocitară aregenerativă, neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice
sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
− numărul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea pacienţilor având între 5.000-30.000
GA/mm3 la diagnostic
► Mielograma
•
•
măduvă bogată în care predomină (≥30% dintre celulele nucleate) celulele leucemice
tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaţii azurofile şi corpi
Auer (mai ales în formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale sunt aproape absente.
Caracterul mieloid este dat de prezenţa granulaţiilor şi pozitivitatea reacţiei
mieloperoxidazice.
se poate identifica seria eritroblastică sau granulocitară cu aspect displazic (semnificaţie
prognostică controversată în LA de novo – displazia trilineară pare a indica prognostic
negativ, dar este greu de precizat dacă este un factor independent)
► Biopsia osteo-medulară
• este, în principiu, necesară la toţi pacienţii cu LAM – apreciază celularitatea medulară,
numărul de megacariocite, fibroza reticulinică şi este singura manevră diagnostică în cazul
puncţiei albe – dar nu este indicată în mod curent.
► Alte investigaţii
• lizozim sangvin şi medular crescut (M4 şi M5) – poate leza tubii renali proximali
determinând hipopotasemie
• LDH şi acid uric crescute (proliferare celulară crescută)
• bilanţul hemostazei poate evidenţia un tablou de CID (constant în M3 şi frecvent în M5),
fie la debut, fie precipitat de CHT de inducţie – datorită eliberării din granulaţiile blaştilor
a unor procoagulanţi de tip factor tisular.
• ionogramă (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie şi uricozurie (crescute), uree şi
creatinina (alterate în sindromul de liză blastică)
• bilanţ bacteriologic
• radiografie toracică (focar infecţios, plămân hiperleucocitar) [2,9,14,15]
TABEL 5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM [3]
Aspirat medular şi biopsie osteo-medulară
Imunofenotipare
CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
Citochimie
mieloperoxidază sau negru Sudan, esteraze
Citogenetică
RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 în formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA în formele promielocitare
FISH (cazuri selecţionate)
PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
Aprecierea prognosticului unui caz este esenţială în stabilirea atitudinii terapeutice. Două
criterii sunt definitorii în evaluarea prognosticului: obţinerea remisiunii complete şi durata
acesteia. Au fost identificaţi o serie de factori prognostici esenţiali în LAL (Tabel 6), însă
răspunsul terapeutic rămâne elementul prognostic principal. Expresia markerilor mieloizi la
nivelul blaştilor din LAL este considerată un factor de prognostic negativ, în special la adulţi
[5,6,9,15].
TABEL 6. Factori de prognostic negativ la pacienţii cu LAL [6]
Caracteristici clinice
Adulţi
Vârsta >60 ani (>50 ani)
GA >30.000/mm3 (pacienţi cu LAL-B)
Copii
Vârsta <1 an sau >9 ani
GA >50.000/mm3
Imunofenotipare
Pro-T (lineaj T, CD1a–, sCD3–)
T matur (lineaj T, CD1a–, s CD3+)
Pro-B (lineaj B, CD10–)
Citogenetică
t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1)
t(4;11)/ALL1-AF4
t(9;22)
t(4;11) sau alte anomalii 11q23
Hipoploidia (<45 cromosomi)
Răspuns terapeutic
Remisiune completă (RC) la >3-4 săptămâni Fără răspuns după 7-14 zile de terapie de inducţie
Boală minimă reziduală* prezentă
Fără RC după 28 zile
Nivele crescute de boală minimă reziduală
Terapie cortizonică prelungită
(înaintea diagnosticării LAL)
Răspuns nefavorabil la terapie cu prednison 7 zile
(după diagnosticarea LAL)
*Boala minimă reziduală (minimal residual disease, MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie de flux sau prin identificarea PCR a
markerilor moleculari clonali; pacienţii cu remisiune imunologică sau moleculară au <0.01% blaşti, obţinerea acestui răspuns la 6 săptămâni de la
începerea tratamentului de inducţie fiind un factor de prognostic pozitiv.
Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune prognostic negativ, şi în funcţie de aceasta se poate realiza stratificarea riscului – pacienţii cu
MRD<10-4 în orice moment după inducţie sunt consideraţi cu risc scăzut, iar cei cu MRD>10-4 sunt consideraţi cu risc înalt.
În funcţie de aceşti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de recădere care
permite alegerea strategiei terapeutice, orientând eventual spre o abordare mai agresivă
(includerea unei grefe de celule stem etc.) [9]:
LAL cu risc scăzut
•
•
•
•
GA<30.000/mm3
Intervalul de obţinere a RC <4 săptămâni
Alte forme decât pro-B şi t(4;11)
LAL-T – timocite corticale
LAL cu risc crescut
•
•
•
•
GA >30.000/mm3
Intervalul de obţinere a RC> 4 săptămâni
LAL pro-B şi t(4;11)
LAL pro-T şi T matur
LAL cu risc foarte crescut
• LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv
• LAL-B matur
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice
În absenţa oricărui tratament, evoluţia pacienţilor cu LAM este sistematic letală. Obţinerea
remisiunii sub tratament este esenţială pentru evoluţia ulterioară a pacienţilor. Studiile
efectuate au evidenţiat existenţa unor factori prognostici şi predictivi care pot influenţa
negativ răspunsul terapeutic şi durata acestuia [3,9,15]:
Factori legaţi de pacient
• vârsta >50 ani şi <2 ani
• patologii asociate – procentaj crescut de decese în timpul tratamentului de inducţie
• statusul de performanţă ECOG/Zubrod 3-4
Factori legaţi de caracteristici ale LAM
•
•
•
•
formele secundare vs. cele de novo
formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranulară
imunofenotiparea: prezenţa CD34, CD15 sau absenţa CD13, CD14
cariotipul medular – factor prognostic foarte important (alături de vârstă):
•
•
•
•
•
•
statusul FLT3
mutaţiile în gena ce codifică nucleofosmina (NPM1)
supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 şi ERG
duplicaţiile genei MLL
mutaţiile C/EBPα
polimorfism ereditar al metabolizării carcinogenilor şi citostaticelor/ reparării ADN
− prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)
− prognostic intermediar: pacienţii ce nu se încadrează în prognostic bun sau rezervat
− prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de număr (trisomia 8, monosomia 7), deleţii braţ lung crs 7 şi 5,
deleţii / inversiuni crs 3, t(6;9)
Factori legaţi de masa tumorală
• hiperleucocitoza (>40.000/mm3) în momentul diagnosticului
• sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii, hematodermie) la diagnostic
Factori legaţi de rezistenţa celulelor leucemice la citostatice
•
•
•
•
studiul in vitro al cineticii celulare şi apoptozei
studiul in vitro al chimiosensibilităţii celulelor leucemice
prezenţa unor markeri ai chimiorezistenţei – glicoproteina P(MDR-1)15
obţinerea sau nu a remisiunii complete şi durata până la instalarea acesteia.
TABEL 7. Factori de prognostic în LAM [9]
Factor
Vârsta
Leucemia
Număr GA
Subtipul FAB
Citogenetică
Determinări extramedulare
Prognostic favorabil
<50 ani
De novo
<25.000/mm3
M3, M4eo
t(15;17), inv(16;16), t(8;21)
Cariotip normal
Absente
Prognostic nefavorabil
>60 ani
Secundară
>100.000/mm3
Mo, M5a, M5b, M6, M7
Anomalii 5, 7, 8 şi crs Ph1
Prezente
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspiră, în mare parte, din cel utilizat în cazurile pediatrice
(vindecabile în marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor obţinute la copil.
Terapia LAL se adaptează, ca şi la copii, în funcţie de clasele de risc. În general, există 4
etape ale tratamentului: inducţia remisiunii, consolidarea/intensificarea, întreţinerea şi
profilaxia recăderilor în SNC [5].
Pacienţii cu LAL Ph1+ şi cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesită tratament diferit faţă de
celelalte forme.
TABEL 8. Opţiuni de ameliorare a terapiei de inducţie şi consolidare în LAL [8]
Clasificarea rapidă şi completă a LAL nou diagnosticate
Inducţia
Intensificarea administrării tratamentului non-mielotoxic: vincristină, steroizi, asparaginază
Evaluarea rezistenţei la medicament şi adaptarea în consecinţă a protocoalelor terapeutice
Consolidarea şi întreţinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obţine un raport mai bun doză/timp
Indicaţii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minimă reziduală
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat şi asparaginază
Toate etapele terapeutice
Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (ţintite) – inhibitorii de tirozinkinază şi anticorpii monoclonali
Protocoale adaptate vârstei (intensificarea dozelor la adolescenţi / adaptarea lor la vârstnici)
Reguli de conduită terapeutică adaptate vârstei
Îmbunătăţirea profilaxiei infecţiilor şi a mucitei pentru a reduce mortalitatea şi morbiditatea
Tratamentul de inducţie al remisiunii complete
Scopul tratamentului de inducţie este de a ameliora semnele şi simptomele bolii şi de a
restaura hematopoieza normală. Aceste aspecte sunt de obicei obţinute prin reducerea
numărului de celule leucemice şi instalarea remisiunii complete.
Remisiunea completă (RC) este definită prin.
• lipsa oricărui simptom/semn legat de boală
• <5% blaşti la examenul morfologic al măduvei osoase
• constante hematologice normale
• absenţa bolii extramedulare şi a infiltrării SNC detectabile la examenul clinic şi
investigarea LCR [3]
Tratamentul constă în general din administrarea a patru citostatice (vincristin, corticosteroizi,
antracicline, L-asparaginază) şi se etalează pe o durată de 4-8 săptămâni.
Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabină (ara-C) în doze mari (1-3
g/m2), 12 administrări înaintea sau după tratamentul standard de inducţie. Se pare că această
abordare nu modică rata RC (79%), dar ar prelungi supravieţuirea [5,6,9].
TABEL 9. Protocoale de inducţie utilizate în LAL
Protocolul francez LALA 94 – inducţie (săptămânile 1-4)
Vincristin
1.5 mg/m2
I.V.
Daunorubicin
50 mg/m2
I.V. (perfuzie 30’)
2
Ciclofosfamid
600 mg/m
I.V. (perfuzie 30’)
Prednisolon
60 mg/m2
P.O. sau I.V.
Protocolul Linker 2002 – inducţie
Vincristin
1.4 mg/ m2
Daunorubicin
60 mg/m2
I.V.
I.V.
Prednison
60 mg/m2
L-Asparaginază (±) 6.000 U/m2
P.O.
I.M. sau I.V.
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD) – inducţie
Ciclofosfamid
300 mg/m2
I.V. (perfuzie 3h la fiecare 12h)
Mesna
600 mg/m2
I.V. (perfuzie continuă, încă 6h
după ultima perfuzie cu CTX)
Vincristin
2 mg
I.V.
2
Doxorubicin
50 mg/m
I.V.
Dexametazonă
40 mg
P.O.
Alternativ la 21 de zile cu:
zilele 1,8,15,22
zilele 1-3,15,16
zilele 1,8
zilele 1-21
zilele 1,8,15,22
zilele 1-3(15, dacă în ziua14
se descoperă blaşti în m.o.)
zilele 1-28
zilele 17-28
zilele 1-3 (6 administrări)
zilele 1-3
ziua 4
zilele 1-4,11-14
zilele 1-14
Metotrexat
Citarabină
Leucovorin
1 g/m2
3 g/m2
50 mg
I.V. (perfuzie continuă)
ziua 1
I.V. (perfuzie 2h la fiecare 12h) zilele 2,3 (4 administrări)
P.O. (după perfuzia cu MTX şi zilele 1-3
apoi la fiecare 6h, timp de 48h)
După tratamentul de inducţie persistă între 108-109 celule leucemice reziduale. În cazul în
care terapia nu ar fi continuată, majoritatea pacienţilor ar reevolua rapid, astfel încât se
impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recăderilor în sistemul nervos central
(SNC), urmate de un tratament de întreţinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplică numai după obţinerea remisiunii complete.
Constă fie în chimioterapie (CHT) în doze mari, fie în utilizarea unor agenţi terapeutici noi,
fie reluarea administrării tratamentului de inducţie.
• CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C highdose sau metotrexat în doze intermediare sau mari.
• Transplantul alogenic de celule stem şi autotransplantul sunt cele mai eficiente opţiuni
terapeutice în LAL cu risc înalt. Indicaţiile de transplant în prima remisiune sunt
reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ şi LAL cu t(4;11) [5,8,9].
− Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m2 la 12h, 4-5 zile) nu este eficient la toţi pacienţii cu LAL; se
pare că beneficiază mai mult copiii cu LAL-B (supravieţuire >80%), adulţii cu LAL pro-B (supravieţuire 50%). Acest
tip de tratament este util în infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m2 [2,9].
− Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit în special la copiii cu LAL (la doze de 6 g/m2 s-au obţinut 80%
remisiuni complete la copii cu recădere în SNC, şi ameliorarea supravieţuirii). Dozele pentru administrarea în
perfuzie continuă sunt limitate la adulţi la 1.5-2 g/m2, datorită toxicităţii (în special mucită); pentru reducerea acesteia
s-a dovedit eficace administrarea în perfuzie scurtă (4h) [9,15].
• Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate în cazurile de
LAL cu risc standard. În cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se recomandă
(postinducţie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de grefă de celule
stem hematopoietice de la donor (alogrefă) sau proprii (autogrefă). Protocolul M.D.
Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracţionată de ciclofosfamid asociată cu
vincristin, doxorubicin şi dexametazonă şi citarabină high-dose, şi-a demonstrat eficacitatea
în LAL, ca şi în alte neoplazii hematologice (limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu
celule din manta) [15].
• Protocoale recente de tratament includ şi administrarea de rituximab (MabThera®) în LALB, dintre care 80% sunt CD20+.
Profilaxia recăderilor în SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particularităţi (LAL-B
matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoză, index de proliferare leucemică crescut,
afectare organică extramedulară) sunt asociate cu o rată mai mare de recădere în SNC.
Profilaxia recăderilor în SNC constă în administrări intratecale (I.T.) de metotrexat ± ara-C şi
metilprednisolon, iradiere craniană, sau tratament sistemic cu metotrexat high-dose şi ara-C.
Pacienţii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad în SNC în proporţie de 30%
[5,6,9,15].
TABEL 10. Protocoale de consolidare/intensificare utilizate în LAL
Protocolul francez LALA 94 – consolidare fără alogrefă
Consolidare precoce intensivă (ziua 28-35)
Citarabină (ara-C)
1000 mg/m2 x 2/zi I.V. (perfuzie 3h)
Mitoxantron
10 mg/m2
I.V.
Consolidare precoce standard (ziua 28-35)
2
Ciclofosfamid
1000 mg/m
I.V.
Citarabină
75 mg/m2
I.V.
6-Mercaptopurină (MP)
60 mg/m2
P.O.
MTX/ASP (9 cicluri)
zilele 1-4
zilele 1,15,29
zilele 3-6,10-13,17-20
zilele 1-28
Metotrexat (MTX)
1.500 mg/m2
I.V.
L-Asparaginază
10000 U/m2
I.V.
CTX/AraC (8 cicluri)
Ciclofosfamid
1000 mg/m2
I.V.
Citarabină
500 mg/m2
I.V. (perfuzie 24h)
VAD (2 cicluri, zilele 160,190)
Doxorubicin
12 mg/m2
I.V.
Vincristin
0.4 mg/m2
I.V. (perfuzie 24h)
Dexametazonă
40 mg/zi
P.O.
RT craniană (DT 18 Gy)
ITT (administrare triplă intratecală) (MTX+ara-C+MP)
Protocolul Linker – consolidare + profilaxia SNC
Consolidare 1B, 2B
Citarabină
2000 mg/m2
I.V. (perfuzie 2h)
Etoposid
500 mg/m2
I.V. (perfuzie 2h)
G-CSF
5 μg/kg
S.C.
Consolidare 2A
Daunorubicin
60 mg/m2
S.C. / I.M.
Vincristin
1.4 mg/m2
I.V.
2
L-Asparaginază
12000 U/m
I.V.
Consolidare 1C, 2C
Metotrexat
220 mg/m2
I.V. (bolus)
Metotrexat
60 mg/m2/h
I.V. (perfuzie 36h)
6-Mercaptopurină 75 mg/zi
P.O.
Leucovorin
50 mg/m2
I.V. (la 6,12,18h, apoi P.O.)
Profilaxie SNC
Metotrexat
12 mg/săptămână I.T. (prima administrare în
inducţie, restul ulterior)
ziua 1
ziua 2
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 35,130,160,190
zilele 1-4
zilele 1-4
din ziua 14
zilele 1-3
zilele 1,8,15
6 doze/2 săptămâni
zilele 1,2,15,16
zilele 1,2,15,16
zilele 1-28
MTX seric <0.05 μmoli/l
x6
sau
x 10 + RT (în cazul
afectării SNC la diagnostic)
Protocolul Hyper-CVAD* – intensificare
Hyper-CVAD – ciclurile 1, 3, 5, 7
Ciclofosfamid
300 mg/m2 x 2/zi I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1-3
Mesna
600 mg/m2/zi
I.V. (perfuzie continuă)
zilele 1-3
Vincristină
2 mg
I.V.
zilele 4,11
Doxorubicin
50 mg/m2
I.V.
ziua 4
Dexametazonă
40 mg
I.V.
zilele 1-4,11-14
Profilaxie SNC (16 cicluri la pacienţii cei cu risc crescut / 8 cicluri la cei cu risc standard)
Metotrexat
12 mg
I.T.
ziua 2 (fiecare ciclu)
Citarabină
100 mg
I.V.
ziua 6 (fiecare ciclu)
MTX/HDAC – ciclurile 2, 4, 6, 8
2
Metotrexat
200 mg/m
I.V. (perfuzie 2h), apoi
800 mg/m2
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
Folinat de calciu
15 mg x 4/zi
I.V.
zilele 3-4
2
Citarabină
3.000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 2h)
zilele 2-3
Metilprednisolon
50 mg x 2/zi
I.V.
zilele 1-3
* Dozele se modulează în funcţie de vârstă, funcţia renală şi funcţia hepatică.
Tratamentul de întreţinere
Are scopul de a elimina boala minimă reziduală. Durata optimă nu este cunoscută, dar în
general se întinde 24-30 luni.
• Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurină 60-75 mg/m2 cu
metotrexat 20-25 mg/m2.
• Se asociază cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat, Lasparaginază, etoposid la intervale diferite (4-8 săptămâni) [5,9,15].
TABEL 11. Protocoale de întreţinere utilizate în LAL
Protocolul francez LALA 94 – întreţinere
6-Mercaptopurină 75 mg/m2/zi
Metotrexat
25 mg/m2/săptămână
P.O
I.M.
30 luni
30 luni
Protocolul Linker – întreţinere
6-Mercaptopurină 75 mg/m2/zi
Metotrexat
25 mg/m2/săptămână
P.O
I.M.
30 luni
30 luni
Protocolul Hyper-CVAD – întreţinere (protocol POMP)
6-Mercaptopurină 50 mg x 3/zi
P.O.
Metotrexat
20 mg/m2 x 1/săptămână
P.O.
36 luni
36 luni
Vincristin
Prednison
2 mg x 1/lună
200 mg/zi x 1-5/lună
I.V.
P.O.
36 luni
36 luni
Atitudini terapeutice noi
Boala minimă reziduală (minimal residual disease, MRD), definită prin prezenţa celulelor
leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectată prin tehnici avansate de
imunofenotipare şi biologie moleculară.
La copiii cu LAL s-a demonstrat că nivelul şi evoluţia MRD sunt factori independenţi de
prognostic, pacienţii MRD negativi (<10-4) având cel mai bun prognostic.
Pacienţii adulţi MRD negativi sunt în număr foarte redus, şi se pare că în aceste cazuri
evoluţia MRD este mai importantă decât nivelul său [5,8].
TABEL 12. Noi tratamente în LAL [8]
Medicament
Mecanism de acţiune
Anticorpi monoclonali
Rituximab
anti-CD20
Alemtuzumab
anti-CD52
Gemtuzumab
anti-CD33
Epratuzumab
Trastuzumab
Citostatice
Clofarabin
Nelarabin
Forodesin
anti-CD22
anti-HER2
analog purinic
analog purinic
inhibitor al fosforilazei
nucleozidelor purinice
Preparate liposomale
Citarabină I.T.
acţiune prelungită
Daunorubicin
↓ cardiotoxicităţii (?)
Vincristin
↓ neurotoxicităţii (?)
Inhibitori de tirokinaze (TKI)
Imatinib
inhbitor al TK Abl
Dasatinib
inhibitor al TK Abl-Src
Nilotinib
inhibitor al TK Abl
Altele
Tipifarnib
inhibitor al
farnesil-transferazei
LY450139,
inhibitori ai γ-secretazei
MK0752 etc.
Rapamycin etc.
inhibitor mTOR
PKC412 etc.
inhibitor FLT3
Subgrup
Eficienţa în LAL
linie B
linie B–/T
CD33+
pro-T, pro-B
linie B
nespecificat
Trialuri LAL de novo
Trialuri LAL de novo
Cazuri raportate
nespecificat
linie T
linie T (linie B?)
Trialuri de fază I-II
Trialuri de fază I-II
Trialuri de fază I-II
infiltrare SNC
nespecificat
nespecificat
Trialuri LAL recădere
Trialuri LAL recădere
Ph/BCR-ABL+
Ph/BCR-ABL+
Ph/BCR-ABL+
Trialuri LAL de novo
Trialuri de fază I-II
Trialuri de fază I-II
(LAL-T?)
LAL-T
Notch1 aberant
nespecificat
rearanjament MLL
Trialuri de fază I-II
Tratamentul recăderilor
Majoritatea pacienţilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la
tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel
neuromeningean sau testicular)
Recăderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid şi constant urmate de recăderi
medulare.
Tratamentul recăderilor este mai puţin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de
durata primei remisiuni: pacienţii cu remisiune >18 luni au aproape aceeaşi şansă de a obţine
o remisiune completă ca şi prima dată.
• Când prima remisiune este lungă, se poate utiliza acelaşi tratament de inducţie. Cu cât
recăderea este mai precoce, se recomandă utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice
care nu dau rezistenţă încrucişată cu cele utilizate iniţial. Se recomandă folosirea schemelor
terapeutice cu ara-C şi/sau metotrexat high-dose, la care se asociază antracicline
(mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune în proporţie de 30%; etoposid, teniposid,
amsacrin obţin răspunsuri în proporţie de aproximativ 10-15%. Cele mai eficiente
protocoale par a fi totuşi cele cu ara-C high-dose şi idarubicin / fludarabină.
• Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieţuirea pe termn lung este de
aproximativ 5%. Totuşi, odată recăderea instalată, prognosticul este fatal în absenţa unei
grefe de celule stem hematopoietice, şi după obţinerea unei a doua remisiuni pacienţii
trebuie orientaţi spre alogrefă. În absenţa unui donator potenţial, se va practica o autogrefă
sau o alogrefă de la un donor parţial compatibil.
• Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutică
postremisiune. Rata supravieţuirii (posttransplant alogenic de la donor înrudit) la a doua
remisiune este de 26%, iar în cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
În concluzie, toţi pacienţii cu LAL de risc înalt sunt candidaţi pentru alotransplant în prima remisiune, la fel ca şi
pacienţi cu recădere şi cei aflaţi la a doua remisiune.
Atitudinea terapeutică în funcţie de subtipul de LAL
• LAL T – răspund relativ bine la chimioterapia standard (incluzând ciclofosfamid şi
citarabină), dar mai ales la pretratamentul cu ciclofosfamid şi dexametazonă. Tratamentul
trebuie să fie intensiv, în special cu metotrexat şi citarabină high-dose, (ameliorează
prognosticul la adulţii cu hiperleucocitoză), şi ar putea fi etalat pe o durată mai scurtă (8-12
luni). Noile terapii ale LAL-T includ analogi purinici (cladribina) sau anticorpii monoconali
anti-CD52 [9].
• LAL B fără factori de risc – pot beneficia de un tratament similar formelor T, rămânând de
precizat rolul auto-/alogrefelor de celule stem în prima remisiune. Rata de remisiune a
adulţilor a ajuns la 80%, dar supravieţuirea ramâne de aproximativ 40% la 5 ani.
• LAL B cu risc crescut – factorii de risc (GA>30.000/mm3, remisiunea completă obţinută
după >3-4 săptămâni, crs Ph1+) scad rata supravieţuirii la 25%. Se impune dezvoltarea
tehnicii de alogrefă cu celule stem, pentru a fi aplicată rapid după obţinerea primei
remisiuni.
• LAL cu cromosom Ph1 – sunt rezistente la CHT uzuală, astfel încât se impune asocierea de
imatinib şi utilizarea sistematică a alogrefei. La pacienţii rezistenţi la imatinib se pot folosi
noii inhibitori de tirozinkinază (nilotinib, dasatinib) [15].
• LAL B de tip Burkitt – trebuie să beneficiaze (ca şi LMNH tip Burkitt) de regimuri speciale
de CHT (ex. Hyper-CVAD) [9].
• LAL la pacienţi >60 ani – terapia se adaptează în funcţie de tarele organice pre-existente,
interacţiuni medicamentoase, status nutriţional, profil farmacocinetic (diferit faţă de adulţii
tineri – toxicitatea citostaticelor poate fi crescută). Aceşti pacienţi pot beneficia în cea mai
mare măsură de terapii ţintite (ex. imatinib [în cazul LAL Ph1+], anticorpi monoclonali) şi
medicaţii noi (nelarabin, clofarabin) [6,8].
TABEL 13. Protocol de CHT de inducţie la pacienţi >60 ani
Vincristin
Vindesin
Daunorubicin
Ciclofosfamid
Prednisolon
1 mg/m2
2 mg/m2
40 mg/m2
400 mg/m2
60 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 30’)
I.V. (perfuzie 30’)
P.O. / I.V. (la 2 zile)
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8
zilele 1,8,15,22
zilele 1-21
sau
şi
şi
şi
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice
Tratamentul LAM ale adultului se bazează în mod esenţial pe chimioterapie. Strategia
terapeutică cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducţie al remisiunii complete şi
tratamentul postinducţie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de
întreţinere, grefa de celule stem hematopoietice) [3,9,14,15].
• Scopul principal al tratamentului este obţinerea şi menţinerea remisiunii complete (RC),
definită prin dispariţia semnelor clinice de infiltrare tumorală, a semnelor de insuficienţă
medulară (>1.000 neutrofile/mm3 şi >100.000 trombocite/mm3 în sângele periferic),
absenţa celulelor blastice din sângele periferic şi o măduvă de aspect normal cu <5% celule
blastice [4].
• Remisiunea parţială (RP) are aceleaşi caracteristici clinice, număr de neutrofile şi de
trombocite ca şi RC, dar cu un procent de blaşti medulari între 6-25%.
• A fost propus şi un alt tip de răspuns – RC cu refacerea incompletă a plachetelor – la
pacienţii ce întrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse între 30.000100.000/mm3.
• Remisiunea completă citogenetică se defineşte ca prezenţa de anomalii citogenetice la
diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard după obţinerea RC.
• Remisiunea moleculară extinde conceptul de remisiune citogenetică, dar este relevantă din
punct de vedere terapeutic numai în cazul LA promielocitare [4,9].
Tratamentul de inducţie
• Trerapia de inducţie standard asociază citozin-arabinosid (citarabină, aracitină, ara-C,
Cytosar®) şi o antraciclină, cel mai adesea daunorubicin.
− Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care după conversia în ara-C-trifosfat este încorporat în
ADN şi duce la moartea celulară. Se administrează 100-200 mg/m2/zi, 7-10 zile, în perfuzie continuă (seringă
automată) sau fracţionată în 2 prize [9].
− Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m2zi, 3 zile). Ca alternative se pot
folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron şi etoposid.
• Acest tip de asociere a fost denumit convenţional “3+7”, în funcţie de numărul de zile de
administrare. Oricare dintre cele două citostatice se poate utiliza şi în monoterapie (RC în
30-50% din cazuri). Se administrează 1-3 cicluri, în funcţie de obţinerea RC [9,14,15].
• Pentru a îmbunătăţi rata RC după tratamentul de inducţie s-a propus intensificarea dozelor
citostaticelor folosite în regimul standard, în primul rând doza de ara-C (până la 2-6 g/m2
[doze mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot beneficia unele subgupuri de
pacienţi (ex. cei cu risc intermediar/ înalt citogenetic). De asemenea, s-a propus
administrarea de doze mai mari de antracicline sau agenţi noi, cum ar fi analogii purinici
(fludarabină) sau topotecan.
• O variantă a tratamentului de inducţie este tratamentul secvenţial intensiv (folosit mai
frecvent la copii) ce presupune administrarea unei a doua cure de inducţie la un interval fix
de timp, indiferent de răspunsul medular (ex. dexametazonă, ara-C, etoposid, 6-thioguanină
şi daunorubicin administrate în zilele 0-4 şi 10-14) [15].
TABEL 14. Protocoale de inducţie utilizate în LAL
„3 + 7”
Daunorubicin
Idarubicin
Doxorubicin
Citarabină
40-50 mg/m2
12 mg/m2
30 mg/m2
100 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie continuă)
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 1-7
sau
sau
şi
ICE/ MICE/ DCE
Idarubicin
Mitoxantron
Daunorubicin
Citarabină
Etoposid
10 mg/m2
12 mg/m2
50 mg/m2
100 mg/m2 x 2/zi
100 mg/m2
I.V. (perfuzie 5’)
I.V. (perfuzie 30’)
I.V. (perfuzie 5’)
I.V. (perfuzie continuă)
I.V.
zilele 1,3,5
zilele 1,3,5
zilele 1,3,5
zilele 1-10
zilele 1-5
sau
sau
şi
şi
Cura de inducţie la pacienţi >60 ani
Mitoxantron
7 mg/m2
I.V. (perfuzie 30’)
Etoposid
100 mg/m2
I.V. (perfuzie 1h)
zilele 1,3,5
zilele 1-3
Citarabină
100 mg/m2
I.V. (perfuzie 30’)
zilele 1-7
Recomandări European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
„CHT de inducţie poate fi amânată până la obţinerea de material biologic satisfăcător pentru diagnostic. Pacienţii
cu hiperleucocitoză la momentul diagnosticului necesită efectuarea leucaferezei de urgenţă (înaintea CHT de
inducţie) pentru a evita riscul sindromului de liză tumorală în primele zile de tratament.
CHT de inducţie va include o antraciclină şi citarabină (I,A). Pacienţii care nu răspund la 1-2 cicluri de CHT sunt
consideraţi refractari. În leucemia acută promielocitară, CHT de inducţie va fi completată cu acid cis-alltransretinoic (ATRA) (II,A). Factorii de creştere hematopoietici sunt opţionali ca tratament adjuvant la CHT
intensivă” [16].
Tratamentul postremisiune (consolidare şi întreţinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toţi pacienţii pentru a preveni recăderea.
Protocoalele recente preferă o terapie intensivă, apropiată de momentul obţinerii RC.
• Cel mai utilizat protocol constă în 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin,
mitoxantron sau amsacrin, permiţând antrenarea unui procentaj important de RC prelungite
şi supravieţuire fără recăderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena
toxicitate neurologică (somnolenţă, sindrom cerebelos), pulmonară sau oculară majoră, unii
autori preferă utilizarea de doze intermediare, cu eficienţă posibil comparabilă.
• O altă opţiune terapeutică postremisiune este transplantul de celule stem hematopoietice, în
general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule stem recoltate în
remisiune (autotransplant).
− Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei după un tratament citostatic în doze mari;
2) efectul grefă-contra-leucemie, celulele donorului recunoscând celulele leucemice ca non-self [9,15]
− Rezultatele autotransplantului (la adulţi sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai bune faţă de cele ale
alotransplantului sau ale CHT. Există subgrupuri de pacienţi ce se pare că ar beneficia mai mult de transplant în
prima remisiune (pacienţii cu LAM cu risc înalt citogenetic), în timp ce pacienţii cu risc scăzut citogenetic – în
special cei cu t(15;17) sau pacienţii tineri cu t(8;21) şi inv(16) – ar beneficia mai mult de CHT intensivă de
consolidare [3,9,14,15].
TABEL 15. Protocoale de consolidare utilizate în LAL
Cura de consolidare cu doze intermediare de Cytosar®
Daunorubicin
50 mg/m2
I.V. (perfuzie 30’)
Mitoxantron
10 mg/m2
I.V.
Citarabină
500-1000 mg/m2 x 2/zi
I.V.
2
± Etoposid
100 mg/m
I.V.
Cura de consolidare cu doze mari de Cytosar®
Citarabină
3000 mg/m2 x 2/zi
I.V. (perfuzie 3h)
Repetat la 28 de zile 4 cure
zilele 3-5
zilele 1-3
zilele 1-5
zilele 1-5
sau
şi
zilele 1,3,5 (6 doze)
În concluzie se pot afirma următoarele în legătură cu tratamentul postinducţie în LAM [14]:
• există un răspuns dependent de doză la tratmentul postinducţie cu ara-C la pacienţii tineri
• tratamentul postinducţie de elecţie la pacienţii <60 de ani este ara-C high-dose
• numărul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi între 2-4
• la pacienţii >60 ani numărul optim de cure postinducţie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C în doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5), sau chiar
doze mai mici
• la pacienţii adulţi risc intermediar şi înalt citogenetic, aflaţi în prima remisiune completă,
trebuie avut în vedere transplentul alogenic
• la copii, tratmentul de elecţie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil din
fratrie
Recomandări ESMO 2007:
„Pacienţii care intră în remisiune clinică şi hematologică trebuie să primească unul sau mai mai multe cicluri de
CHT de consolidare (II,A).
Nu există un consens asupra celei mai bune strategii terapeutice postremisiune. Pacienţii din categoria de risc
scăzut vor fi trataţi preferabil cu doze mari de citarabină. Pacienţii din celelalte categorii sunt candidaţi la
transplantul cu celule stem alogenice (III,A). Pacienţii cu factori de risc nefavorabili şi fără donori familiali sunt
candidaţi la transplantul alogenic de la donor compatibil (III,A). Rolul terapiei de menţinere lunară cu doze foarte
mari şi susţinere de celule stem autologe este controversat în LAM. Terapia de menţinere şi administrarea ATRA
sunt benefice la pacienţii cu leucemie acută promielocitară (III,A)” [16].
Tratamentul recăderilor şi formelor refractare
• Dacă există donor histocompatibil (din fratrie/neînrudit), prima opţiune de tratament este
alotransplantul, dacă este posibil efectuat chiar înainte de obţinerea unei a doua remisiuni
la pacienţii cu recădere precoce şi procent scăzut de blaşti medulari (supravieţuire la 5 ani
de 25-30%), sau după tratamentul de reinducţie [9].
• Dacă transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazează pe utilizarea
asocierii între ara-C high-dose şi alte citostatice (în general antracicline) sau fludarabină sau
topotecan.
• Există şi opţiuni terapeutice noi pentru aceşti pacienţi, ce includ anticorpi monoclonali antiCD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3 [9,13].
TABEL 16. Protocoale de chimioterapie utilizate în recăderea LAM
Protocolul FLAG
Fludarabină
25-30 mg/m2
Citarabină
2000 mg/m2/zi
G-CSF
0.4 mg/zi
I.V. (perfuzie 30’)
I.V.
S.C.
zilele 1-5
zilele 1-5
până la remisie
Protocolul CAT
Ciclofosfamid
Topotecan
Citarabină
I.V.
I.V. (perfuzie continuă)
S.C.
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 2-6
500 mg/m2 x 2/zi
1.25 mg/m2
2000 mg/m2/zi
Recomandare ESMO 2007:
„La momentul celei de-a doua remisiuni sau la remisiunile subsecvente, pacienţii sunt candidaţi pentru
transplant alogenic cu un donator HLA compatibil neînrudit.
În leucemia acută promielocitară, terapia cu trioxid de arsenic poate induce remisiunea chiar şi la pacienţii care
au devenit refractari la ATRA (III,B)” [16].
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)
Se deosebeşte de celelalte forme prin frecvenţa crescută a sindromului de coagulare
intravasculară diseminată (CID) – care necesită o terapie susţinută (vezi „Tratamentul
simptomatic”) – şi răspunsul terapeutic la un agent non-citostatic: isotretinoin (acid all-transretinoic, ATRA).
• ATRA 45 mg/m2/zi P.O. poate induce RC (în cadrul protocolului de inducţie) la 70-90%
din pacienţii cu LAM3 ce posedă şi translocaţia t(15;17)16,17. Remisiunea nu este de lungă
durată şi de aceea se preferă asocierea cu CHT clasică a LAM.
− ATRA acţionează ca un agent diferenţiator, permiţând deblocarea procesului de diferenţiere şi maturare a celulelor
leucemice şi restaurarea hematopoiezei nonclonale. Răspunsul se caracterizează prin creşterea progresivă a numărului
de globule albe, cu un maxim între zilele 12-14, urmată de creşterea progresivă a maturaţiei mieloide şi dispariţia
promielocitelor leucemice.
• Strategia terapeutică a LA promielocitare include o fază de inducţie (bazată pe ATRA şi
antracicline), o fază de consolidare (antracicline), o fază de întreţinere (ATRA şi
metotrexat+6-mercaptopurină în doze mici).
− mai multe studii au arătat că antraciclinele sunt esenţiale în terapia LAM3, şi că în această formă s-ar putea renunţa la
tratamentul cu citarabină.
• Rata RC este de 80-90%, cu supravieţuiri de 70-75%. Numărul crescut de leucocite la
diagnostic este un factor de prognostic negativ semnificativ.
− Având în vedere potenţialul de curabilitate al LAM3, diagnosticul corect este foarte important. Dacă nu se
evidenţiază anomalia caracteristică t(15;17) prin examen citogenetic, este necesară efectuarea PCR sau FISH pentru
evidenţierea PML-RARα. De asemenea, este importantă monitorizarea bolii reziduale prin testare moleculară.
Aproximativ 90% din pacienţi pot deveni PCR-negativi pentru PML-RARα după faza de inducţie şi 2 cure de
consolidare.
− Dacă PCR redevine pozitivă, se poate administra trioxid de arsenic (induce apoptoza celulelor PML-RARα şi
diferenţierea celulelor leucemice, putând induce remisiunea moleculară la 85% din pacienţi( şi, eventual, la a doua
remisiune se poate efectua auto-/ alogrefă sau se poate continua tratamentul de întreţinere cu trioxid de arsenic
[9,14,15].
Principii terapeutice în LA promielocitară
•
•
•
•
•
•
tratament de inducţie bazat pe ATRA şi CHT (antracicline)
tratament de consolidare (2-3 cicluri de CHT pe bază de antracicline)
se pare că nu există un rol semnificativ al ara-C în inducţie şi consolidare
tratament de întreţinere cu ATRA şi CHT low-dose (6-mercaptopurină+metotrexat)
scopul tratamentului este negativitatea moleculară
trioxidul de arsenic este eficient la pacienţii cu recădere sau boală refractară [14].
TABEL 17. Tratamentul LA promielocitare
Faza de inducţie
Idarubicin
Isotretinoin
12 mg/m2
45 mg/m2
Faza de consolidare
Ciclul 1
Idarubicin
5 mg/m2
Ciclul 2
Mitoxantron
10 mg/m2
Ciclul 3
Idarubicin
12 mg/m2
Faza de întreţinere
Isotretinoin
45 mg/m2
Metotrexat
15 mg/m2
6-Mercaptopurină 90 mg/m2
Se repetă timp de 2 ani.
I.V.
P.O.
zilele 2,4,6,8
zilele 1-90 (sau până la RC)
I.V.
zilele 1-4
I.V.
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
P.O.
I.M.
P.O.
zilele 1-15, la fiecare 3 luni
ziua 1, săptămânal
zilnic
Tratamentul simptomatic
Se adresează complicaţiilior leucemiei şi celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei
• transfuzii de masă eritrocitară când hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.
− iniţierea transfuziilor eritrocitare va ţine seama şi de toleranţa clinică a anemiei; tarele organice asociate pot antrena
decompensări (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) obligând la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale
Hb).
Tratamentul infecţiilor
Infecţiile reprezintă complicaţia majoră la pacienţii cu LA şi una dintre principalele cauze de
mortalitate în perioada de aplazie, datorită neutropeniei determinate de infiltraţia leucemică/
CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), şi fenomenului de translocaţie
microbiană. Factorii patogeni implicaţi sunt în primul rând cei saprofiţi şi cei multiplu
rezistenţi (de spital), putând surveni infecţii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S.
aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau
virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15].
• izolarea pacienţilor în camere sterile sau cel puţin curate, limitarea vizitelor, igiena specială
a persoanelor care au acces, obiectelor şi alimentelor.
• instituirea antibioterapiei în momentul când febra depăşeşte 38°C, după efectuarea
prelevărilor bacteriologice
− se demarează empiric, cu o asociere cu spectru larg care să acopere şi bacteriile Gram-negative: beta-lactamină/
cefalosporină de generaţia III + aminoglicozid ± antistafilococic (vancomicină, fosfomicină).
− dacă febra persistă >48h se asociază antistafilococicul, iar ulterior un antifungic (amfotericina B 1-2 mg/kg/zi,
fluconazol [Diflucan®] 200 mg/zi) şi eventual tratament antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV)
[2,9,15].
• tratamentul profilactic antibiotic – nu se mai recomandă
• transfuziile de concentrat leucocitar – în infecţii grave/ abcese/ celulite necontrolate de
antibioterapie; determină reacţii alergice şi au eficacitate de scurtă durată.
Tratamentul hemoragiilor
• Trombocitopenie
− concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, când trombocitele (Tr) ating
valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori de risc crescut – sepsis, altă tulburare de coagulare asociată, folosirea
concomitentă a antibioticelor). Valoarea Tr trebuie menţinută >20.000/mm3, respectiv >50.000/mm3 la pacienţii cu
LAM3 [2,9,15].
• Sindrom de coagulare intravasculară diseminată (CID)
− transfuzii de concentrat trombocitar pentru menţinerea Tr >20.000/mm3 la pacienţii asimptomatici, şi >50.000/mm3 la
cei care sângeră
− crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru menţinerea fibrinogenului >100 mg/dl
− plasmă proaspătă congelată pentru corectarea TQ şi aPTT la cei cu sângerare activă
− heparină 500 U/h în lipsa controlului sângerării şi a corectării parametrilor de coagulare
− antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic [EACA] sau acid tranexamic) pentru cei care continuă să sângere sub
heparină [2,9,15]
Reechilibrare hidro-electrolitică şi acido-bazică
• aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine şi urinare
Profilaxia sindromului de liză şi a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucţia celulară masivă sub acţiunea citostaticelor, mai ales în formele
hiperleucocitare.
• aport lichidian I.V. ≥2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunzătoare
• alcalinizarea urinei – bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau
14%o (o treime din aportul lichidian)
• uratoxidază 1000-3000 U/zi (determină degradarea acidului uric), şi ulterior allopurinol
100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la început [2,9]
Combaterea leucostazei în formele hiperleucocitare :
•
•
•
•
leucafereză până când numărul de celule blastice scade la >50.000/mm3
hidratare + alcalinizare
hidroxiuree în doze mari, sau demararea rapidă a tratamentului de inducţie
evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vâscozitatea sanguină) [2,9]
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
„Răspunsul la terapia de inducţie va fi monitorizat prin examinare fizică, examene hematologice şi puncţii
aspirative medulare repetate. În cursul aplaziei medulare induse de terapia de inducţie se va efectua un aspirat
medular (evaluarea persistenţei blaştilor). Remisiunea LAM este certificată de celularitatea medulară normală,
nivelul blaştilor <5% în măduvă, şi hematopoieză de aspect morfologic normal (grad de recomandare B) [16].
URMĂRIRE
Pacienţii vor fi urmăriţi clinic şi prin examene hematologice pentru a depista precoce recidiva. Examinarea
repetată a măduvei prin puncţii aspirative prezintă o valoare incertă la pacienţii în remisiune, fără evidenţe
clinice/hematologice de recidivă [16].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Béné M, Bernier M, Castoldi G, et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias. Hematologica
1999;84(11):1024-1034.
Beutler E, Lichtman M, Coller B, et al. Williams’ Hematology. 6th ed. Londra: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001:10471085,1141-1162.
British Committee for Standards in Hematology / British Society for Hematology. Guidelines on management of acute myeloid
leukemia in adults. Br J Hematol 2006;135:450-474.
Cheson B, Bennet M. Revised recommendations of International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria,
treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
Conter V, Rizarri C. Acute lymphoblastic leukemia. Orphanet Encyclopedia 2004.
Densmore J, Camitta B, Williams M. Acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. ASH-SAP (American Society of
Hematology Self-Assessment Programme) 2006:228-234
Faguet G. Hematological malignancies: methods & techniques. Londra: Humana Press, 2000:198-201.
Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2006:122.
Hoffman R. Hematology - basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:cap 59-66.
Johnson PRE, Liu Yin JA. Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Hemtol 1993;83:1-6.
Larson R. Acute lymphoblastic leukemia in adults. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia.
Hematology ASH 2005:118-121.
Linker C, Damon L, Ries C, et al. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol
2002;20(10):2464-2471.
Tallman M. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents. Hematology ASH
2005:143-149.
Tallman M, Nabhan C, Camitta B. Acute myeloid leukemia. ASH-SAP (American Society of Hematology Self-Assesement Programme)
2006:211-223.
Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2006: 348-402, 417-447.
Fey M. Acute myeloblastic leukemia in adult patients: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007;18(suppl.2):ii47-ii48.
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
Leucemia mieloidă cronică (LMC) sau leucemia granulocitară cronică (LMC) este o boală
clonală a celulei stem hematopoietice, ce se manifestă în primul rând prin expansiunea
compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a dobâdit o anomalie
moleculară specifică – cromosomul Philadelphia (crs Ph1) – care îi conferă un avantaj de
proliferare în raport cu celulele stem normale [6,12].
Crs Ph1 apare atât la nivelul liniei granulocitare cât şi al celor monocitare, megacariocitare, eritroide, în o parte din
limfocitele B şi chiar (într-o proporţie mică) în limfocitele T. Crs Ph1 rezultă dintr-o translocţie reciprocă între braţul lung al
crs 9 şi braţul lung al crs 22 – t(9;22); prin unirea genei ABL cu regiunea BCR de pe crs 22 se formează gena de fuziune
BCR/ABL, ce are ca produs o proteină anormală cu greutatea moleculară de 210 kDa – p210. Există variante ale acestei
proteine – p230 (foarte rară, la pacienţii cu leucemie cu neutrofile) şi p190 (la pacienţii cu LAL Ph+) – în care punctul de
fractură în gena BCR este altul (m-BCR sau BCR2) rezultând o genă de fuziune a cărei transcripţie va duce la sinteza unei
proteine de fuziune mai mici.
Crs Ph1 este depistat la examenul citogenetic la 90% din pacienţii cu LMC. La aproximativ 40% dintre pacienţii Ph–, gena de
fuziune BCR/ABL a fost evidenţiată la nivelul crs 22 prin tehnici FISH. La aproximativ 5% dintre pacienţii cu LMC nu se
identifică modificări citogenetice sau moleculare. La foarte puţini pacienţi s-au identificat alte anomalii citogenetice – t(5;12)
sau t(8;13) – considerându-se că aceştia au un alt sindrom mieloprolferativ [6,9,12].
EPIDEMIOLOGIE
LMC reprezintă 15–20% din cazurile de leucemie la adult. Incidenţa LMC este de circa
13/1000000 locuitori/an, şi creşte progresiv cu vârsta (mediana la diagnostic este în jur de 55
ani, dar boala poate apare la orice vârstă). Se semnalează, în ultimii ani, o creştere a incidenţei
la vârste tinere, şi apariţia chiar la copii şi nou-născuţi. Frecvenţa bolii este aproximativ egală
la cele două sexe (raport B:F=1.4-2.2) [6].
ETIOLOGIE
Factorii cauzali rămân necunoscuţi în majoritatea cazurilor. Implicarea radiaţiilor ionizante
rămâne stabilită. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la benzen şi
fumatul, dar studiile extensive nu au reuşit să confirmeaceastă asociere [6].
Proteina himerică de fuziune p210 (şi respectiv p190) are o activitate tirozinkinazică mult
crescută (net superioară echivalentei sale normale, c-abl) şi o capacitate crescută de
autofosforilare. Proteina p210 este prezentă numai în citoplasmă, unde este capabilă să
fosforileze câteva substrate, activând o serie de cascade de semnale intracelulare ce
influenţează procesul de creştere şi diferenţiere celulară [6,12]:
− activarea şi cooperarea cu ciclina D (permite tranziţia între fazele G1-S din ciclul celular)
− activarea cascadelor de semnalizare intracelulară activate de citokine cu rol în procesul de creştere şi diferenţiere, cu
dobândirea independenţei acestor procese şi a supravieţuirii
− perturbarea activităţii integrinelor (molecule cu rol în adeziunea celulelor precursoare şi progenitoare hematopoietice
la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul acestora din urmă asupra proliferării şi diferenţierii
celulelor hematopoietice) poate fi responsabilă de eliberarea prematură în sânge a progenitorilor granulocitari Ph1+ şi
a precursorilor prematuri; astfel se explică şi invadarea leucemică a altor organe, cu apariţia hematopoiezei
extramedulare, predominant în splină [6,9,12]
Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaţia BCR/ABL să scape de sub controlul
fiziologic asupra creşterii şi diferenţierii celulare şi să devină leucemice.
Pe de altă parte, prezenţa BCR/ABL poate induce inhibiţia apoptozei în celulele leucemice,
aparent prin activarea genei ras, ducând la creşterea transcripţiei genei myc. Proteina
rezultantă are rol în protejarea celulei de declanşarea apoptozei [6,9,12]
Consecinţele prezenţei BCR/ABL, prin intermediul afectării proliferării şi diferenţierii
celulare şi a apoptozei, vor fi [6,9]:
• proliferare/ expansiune anormală, necontrolată a celulelor progenitoare şi precursoare Ph1+,
eliberarea lor prematură în circulaţie şi dirijarea spre situsuri extramedulare
• afectarea predominantă a liniei mieloide, dar şi a liniilor eritroidă şi limfoidă
• tendinţa de a achiziţiona, în evoluţie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite trecerea
spre faza accelerată şi, în final, cea blastică.
DIAGNOSTIC
Evoluţia spontană a bolii, în absenţa tratamentului, este progresivă (mediană de supravieţuire
de 3-5 ani), şi cuprinde adesea două faze, uneori trei [6,9,12]:
• fază cronică (<10% blaşti şi promielocite în măduvă sau în sângele periferic;
hiperleucocitoză cu mielemie şi un procent important de polinucleare cu funcţie conservată)
– poate fi, în general, controlată prin terapia convenţională, însă cu menţinerea unui
procentaj scăzut de celule Ph1+; în timp, eficacitatea terapeutică diminuă, astfel că după un
interval de 2-6 ani evoluează spre:
• fază de accelerare (10-19% blaşti în măduvă sau în sângele periferic; asociază deseori
semne de insuficienţă medulară) – este mai rezistentă la tratamentul convenţional; nu este
obligatorie, fiind oricum urmată, relativ rapid (6-18 luni), de:
• fază de acutizare sau transformare blastică (>20% blaşti în măduvă sau în sâgele periferic;
semne de insuficienţă medulară şi semne de sindrom tumoral) – are evoluţie letală în 6 luni
[6,9,12].
FAZA CRONICĂ
În 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este întâmplătoare, ocazionată de un examen
sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar când numărul de leucocite depăşeşte
30.000/mm3.
Examen clinic
Debutul clinic este adesea insidios, şi poate fi marcat de:
• semne funcţionale – astenie, anorexie, scădere în greutate, dispnee, hemoragii, manifestări
digestive, alterarea stării generale (datorată anemiei, splenomegaliei, sau metabolismului
accelerat), transpiraţii profuze, febră (rar).
• splenomegalie (50-70%) – semn clinic major; adesea monstruoasă, uneori corelată invers
proporţional cu durata fazei cronice.
• hepatomegalie – mai rară (20-45% din cazuri)
• adenopatii – rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariţia lor marchează adesea
instalarea fazei accelerate
• dureri la compresiunea sternului în dreptul spaţiului V intercostal (semnul Craver)
• complicaţii – criză de gută, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii spontane,
purpură, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburări de vedere (datorate hemoragiilor
retiniene, edemului papilar şi stazei venoase)
Rar, la pacienţii cu hiperleucocitoză majoră pot apare manifestări de hipervâscozitate
sanguină (leucostază): cefalee, ameţeli, vertije, tinitus, tulburări ale stării de conştienţă,
confuzie, neuropatie centrală şi periferică, manifestări de insuficienţă respiratorie, gangrena
extremităţilor, accidente vasculare cerebrale, necroză medulară [6,9,12].
Investigaţii paraclinice
• Hemograma – este sugestivă pentru diagnostic
− Hiperleucocitoză (GA 20.000-200.000/mm3; uneori <12000/mm3 sau >500.000/mm3); analiza frotiului de sânge
periferic pune în evidenţă mielemie importantă, cu prezenţa precursorilor mieloizi în toate stadiile de maturaţie:
mieloblaşti (<10%), promielocite, mielocite, metamielocite şi nesegmentate, neutrofile segmentate (30-40%)
− Bazofilele de obicei crescute (dar >7% în mai puţin de 10-15% din cazuri; creşteri spre 15-20 % survin în faza
accelerată)
− Eozinofilele crescute (dar în mai mică măsură decât bazofilele)
− Anemie normocromă, normocitară (adesea discretă până la moderată)
− Trombocitoză (500.000-600.000/mm3, rar mai importantă) la 35-50% dintre pacienţi; se asociază adesea un deficit
funcţional al trombocitelor.
• Mielograma – nu este necesară pentru confirmarea diagnosticului, dar se efectează pentru a
exclude transformarea blastică şi pentru examenul citogenetic.
− Se depistează o măduvă bogată, hiperplazică, cu o celularitate de 75-90% şi reducerea procentului de adipocite
medulare. Seria granulocitară, în toate etapele de maturaţie, este net predominantă (80-90%), cu o deviere la stânga a
curbei de maturaţie mult mai evidentă ca în periferie. Sunt prezente un număr crescut de eozinofile şi bazofile.
Raportul între seria eritroidă şi mieloidă în măduvă este mult crescut. Adesea, se remarcă o hiperplazie
megakariocitară (celule mici, hipolobulate) şi modificări displazice pe toate liniile celulare. Uneori sunt depistaţi
nuclei de megakariocite şi în sângele periferic. În măduva (şi splina) a 10-20% dintre pacienţi se evidenţiază celule
asemănătoare celulelor Gaucher. Ele reprezintă fagocite mononucleare care au fagocitat sfingolipide leucocitare
eliberate în exces de granulocitele leucemice [1,2,7]
• Biopsia medulară confirmă hiperplazia ţesutului hematopoietic cu dispariţia completă a
spaţiilor grase medulare şi prezenţa fibrelor de reticulină în proporţie normală sau uşor
crescută.
• Alte investigaţii :
− fosfataza alcalină leucocitară (FAL) evident scăzută, chiar absentă, în 90% din cazuri; în caz de infecţii, procese
inflamatorii, sarcină, evoluţia spre faza acutizată, apariţia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutică a remisiunii
hematologice, FAL revine la normal sau creşte la niveluri patologice.
− Scăderea scorului FAL nu este patognomonică pentru LMC, fiind semnalată şi în hemoglobinuria paroxistică
nocturnă, hipofosfatasia congenitală, unele cazuri de mielofibroză idiopatică, sindrom mielodisplazic şi LAM.
− creşterea importantă a concentraţiei serice a vitaminei B 12 şi a lizozimului seric
− trombopatie dobândită, cu alungirea TS şi scăderea adezivităţii şi agregabilităţii plachetare, eventual o alungire a
timpului de protrombină Quick (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V
− creşterea uricemiei şi uricuriei, creşterea LDH
− creşterea histaminemiei şi a nivelului metaboliţilor urinari ai histaminei
− falsă hiperpotasemie (datorită eliberării K+ intracelular din plachete sau leucocite, după recoltarea de sânge venos)
− hipercalcemie (datorată distrucţiilor osoase sau, foarte rar, unei substanţe serice cu activitate parathormon-like
produsă de celulele blastice)
− studiul in vitro al funcţiilor granulocitare evidenţiază adezivitate scăzută la stroma medulară, încetinirea migrării
extravasculare, reducerea activităţilor de fagocitoză şi bactericidie, scăderea conţinutului în lactoferină şi lizozim.
Totuşi, la pacienţii în faza cronică a LMC riscul infecţios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie limfatică
cronică).
• Depistarea translocaţiei şi a transcriptului BCR/ABL – examen decisiv pentru diagnosticul
pozitiv şi diferenţial al LMC, şi în monitorizarea răspunsului terapeutic
− analiza citogenetică convenţională – studiul cariotipului celulelor tumorale, cu evidenţierea crs Ph1
− fluorescenţa cu hibridizare in situ (FISH) şi polymerase chain reaction (PCR) – permit studiul în biologie moleculară
al cariotipului, pentru confirmarea translocaţiei la pacienţii Ph1+, şi evidenţierea ei la cei Ph1–
− revers-transcriptază–PCR (RT-PCR) şi PCR cantitativă (QT-PCR) – pot evidenţia trancriptul BCR/ABL în sângele
periferic
FAZA ACCELERATĂ
Este o fază de tranziţie spre transformarea blastică, cu durata mediană de circa 1 an; este
destul de imprecis caracterizată, iar uneori pacienţii pot fi asimptomatici [6,9,12].
Examen clinic
• febră, scădere în greutate, transpiraţii nocturne, dureri şi leziuni litice osoase,
hepatosplenomegalie progresivă, complicaţii hemoragice sau trombotice.
Semnele şi simptomele sunt tot mai greu de controlat de către tratamentul uzual.
Investigaţii paraclinice
• Hemograma
− hiperleucocitoză
progresivă,
cu
anomalii
ale
celorlalte
trombocitopenie/trombocitoză) dar cu persistenţa mielemiei
− creşterea procentului de eozinofile şi bazofile peste 20%.
− procent de blaşti crescut în sânge şi măduvă, fără a depăşi 20%
− fibroză medulară mai accentuată
linii
celulare
(anemie
progresivă,
• Citogenetică
− examenul cariotipului evidenţiază apariţia de anomalii cromosomiale suplimentare pe lângă crs Ph1: trisomia 8,
izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc.
FAZA DE ACUTIZARE (BLASTICĂ)
Este modul constant de evoluţie a bolii după 1-10 ani (în medie 4-5 ani), putându-se instala
rapid, brutal, sau treptat, etalată pe mai multe luni. Aproximativ 20-40% dintre pacienţi
evoluează direct, fără a trece prin faza de accelerare.
Principala diferenţă citologică între faza blastică şi cea cronică o constituie gradul de
diferenţiere a celulelor precursoare mieloide. În faza cronică mieloblaştii seamănă cu cei
normali, nereacţionând la reacţiile citochimice cu PAS, negru Sudan, peroxidază. În faza
blastică, celulele blastice au aspect patologic şi reacţii pozitive.
În plus, în plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de zile
instalarea fazei de acutizare şi pot fi detectate în celule din măduvă, tumori extramedulare,
splină [6,9,12].
Examen clinic
• astenie, anorexie, scădere în greutate, febră, transpiraţii, prurit
• instalarea insuficienţei medulare (anemie, trombopenie, număr variabil de leucocite şi
blastice circulanţi) poate avea drept consecinţă apariţia de complicaţii infecţioase,
hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrări extramedulare – ganglioni limfatici, pleură,
tegumente, ţesut subcutanat (cloroame), SNC (manifestări neurologice) [6,12].
Investigaţii paraclinice
• Hemograma
− eozinofilele, şi mai ales bazofilele (>20%), cresc în sângele periferic; bazofilia extremă se poate asocia cu
hiperaciditate şi ulcer peptic [6,12]
− blaşti ± promielocite > 30% în măduvă sau în sângele periferic
− creşterea fibrozei medulare
• Citogenetică
− aproximativ 70% dintre pacienţi au blaşti de linie mieloidă (Mo-M2, M4-M7), 20% au blaşti de linie limfoidă B, iar
restul de 10% au blaşti de lineaj mixt, mieloid şi limfoid
− anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 – 70-80 % dintre pacienţii în faza blastică posedă hiperdiploidie (68%),
pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8 (50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%),
pierderea crs Y (12%) [6,12].
TABEL 1. Criteriile de definire a fazelor LMC [10,12]
Criteriile OMS
Faza cronică
- blaştii din sânge şi măduva osoasă <10-12%
- scăderea dimensiunilor splinei şi revenirea la normal a constantelor sangvine sub trament
Faza accelerată (unul sau mai multe criterii)
- blaştii din sângele periferic şi/sau blaştii medulari 10-19%
- bazofilie în sângele periferic >20%
- trombopenie persistentă <100000/mm3 (fără relaţie cu terapia), sau trombocitoză >1000000/mm3 (fără răspuns la tratament)
- creşterea progresivă a dimensiunilor splinei, fără răspuns la tratament
- creşterea progresivă a valorii GA, fără răspuns la tratament
- evidenţierea citogenetică a evoluţiei clonale
Faza de transformare blastică (unul sau mai multe criterii)
- blaştii în sânge sau în măduvă >20%
- prezenţa de localizări extramedulare ale celulelor blastice
- dispunerea în grămezi de dimensiuni mari a blaştilor (biopsie osteomedulară)
Criteriile Sokal de definire a fazei accelerate
Blaşti periferici sau medulari >5%
Bazofile >20%
Trombocite >1.000.000/mm3 (sub tratament), sau anemie şi trombocitopenie (ără relaţie cu terapia)
Neutrofile numeroase, cu anomalii Pelger-Huet-like, eritroblaşti, fragmente de nuclei de megacariocte în sângele periferic
Timpul de dublare al leucocitelor <5 zile
Evoluţie clonală
Fibroză medulară colagenică
Splenomegalie progresivă
Febră de origine neprecizată
Criteriile Registrului Internaţional de Transplant
Blaşti medulari sau periferici >10%, blaşti periferici sau medulari+promielocite >20%
Valoarea leucocitelor dificil de controlat cu hidroxiuree sau busulfan
Timp scurt de dublare a GA (<5 zile)
Anemie şI trombocitopenie neresponsive la tratamentul cu busulfan sau hidroxiuree
Trombocitoză persistentă
Bazofile şi eozinofile în sângele periferic 20%
Evoluţie clonală
Splenomegalie progresivă
Mielofibroză
Criteriile MD Anderson Cancer Center
Blaşti în sângele periferic >15%
Blaşti periferici+promielocite >30%
Bazofile >20%
Trombocite <100.000/mm3, fără legătură cu terapia
Evoluţie clonală
FORME VARIANT
LMC fără crs Ph1
Cazurile de LMC fără cromozom Ph1 sau translocaţie BCR/ABL la investigaţiile de biologie
moleculară au caractere care le diferenţiază de forma clasică [6,9,12]:
• pacienţi mai vârstnici (vârsta mediană la diagnostic 60-65 ani)
• discretă predominanţă masculină
• majoritatea pacienţilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticaţi fortuit)
• manifestările clinice se datorează mai frecvent disfuncţiei medulare decât infiltraţiei
organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase, manifestări de
insuficienţă cardiacă sau status hiperdinamic, scădere în greutate, alterarea stării generale
(statusul de performanţă ECOG ≥2), complicaţii infecţioase şi hemoragice (20-40%)
• splenomegalie mai redusă
• leucocitoză moderată (<75.000-50.000/mm3), asociind frecvent monocitoză, bazofilie
scăzută, anemie şi trombocitopenie
• prognostic mai rezervat, cu o durată mediană de supravieţuire între 6-30 luni. Factorii de
prognostic sever sunt reprezentaţi de vârsta înaintată, starea generală alterată, scăderea în
greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blaşti în sângele periferic sau
măduvă.
• terapia citostatică nu antrenează remisiuni şi se complică adesea cu anemie şi
trombocitopenie refractare.
LMC juvenilă
Survine la copii sub vârsta de 4 ani (mediana vârstei la diagnostic 22 luni). Se manifestă prin:
• anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoză modestă (15.000-50.000/mm3), cu
monocite şi celule monocitoide în proporţie de 25-30%
• număr scăzut de blaşti (<10 %)
• răspuns terapeutic redus [12].
Leucemia mielo-monocitară cronică
Este o formă rară, ce afectează predominant bărbaţii vârstnici, dar se poate diagnostica la
orice vârstă, prin:
• manifestări clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie
• lipsa crs Ph1 din celulele medulare
• monocitoză cu valori uneori >50.000/mm3, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei şi bazofiliei
în sângele periferic
• modificări displazice pe seria eritroidă şi mieloidă
Un număr mic de pacienţi prezintă un tablou asemănător cu al LAM3, cu eozinofilie
importantă şi absenţa bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12) (răspuns
bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluţie nefavorabilă) [12].
Leucemia cronică cu neutrofile
Este o afecţiune foarte rară, caracterizată prin:
• măduvă hipercelulară şi creşterea numărului de neutrofile în sângele periferic, fără prezenţa
precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei
• nivel FAL crescut
• examen citogenetic normal
Este necesar diagnosticul diferenţial cu alte cauze de neutrofilie, însă majoritatea pacienţilor
sunt asimptomatici, au splenomegalie moderată şi nu necesită tratament [12].
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• Reacţii leucemoide din infecţii, sindroame inflamatorii severe, cancere: mielemie mai
redusă (5%), cu forme mai mature, biopsie medulară normală, FAL crescută, anomalii
citogenetice absente
• Osteomielofibroză: debut mai tardiv, fibroză medulară colagenică mutilantă (biopsie),
asociată cu metaplazie mieloidă în splină, splenomegalie enormă, eritremie cu eritrocite „în
lacrimă” (frotiu), crs Ph1 absent
• Poliglobulie primitivă, trombocitemie esenţială: leucocitoză şi mielemie moderate, crs Ph1
absent
• Leucemii acute: hiatus leucemic (frotiu), blastoză medulară >30%, asocierea unei
insuficienţe medulare cu pancitopenie manifestă.
• Leucemie mielo-monocitară cronică (aparţine sindroamelor mieloproliferative; sindromul
mielo-monocitar cronic aparţine sindroamelor mielodisplazice): masă tumorală uneori mai
voluminoasă, serozite, atingeri cutanate, insuficienţă medulară (anemie, trombopenie),
leucocitoză cu monocitoză şi mielemie moderată (frotiu), dismielopoieză şi
mieloproliferare (mielograma, biopsia medulară), crs Ph1 absent.
• Tabagism cronic: hiperleucocitoză cu polimorfonucleare neutrofile [6,9,12].
COMPLICAŢII
Sunt datorate proliferării leucemice sau terapieii: anemie, infecţii (rare în faza cronică),
hemoragii (prin trombopatia asociată) sau tromboze (priapism), infarct splenic, ruptură
splenică, adenopatii (prognostic negativ), complicaţii pulmonare (infarct, infecţii), osoase
(dureri, distrucţii, hipercalcemie), ale SNC (leucostază, hemoragii, tromboze, infiltraţii
subarahnoidiene), metabolice (crize de gută, litiază urinară) [6,9,12].
PROGNOSTIC
Având în vedere această multitudine de factori, Sokal a propus, în urma unor studii
multicentrice, o ecuaţie (Tabel 3) ce permite obţinerea unui indice de risc relativ, pentru
aprecierea prognosticului şi modularea terapiei. Acesta stratifică bolnavii cu risc crescut (scor
>1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau scăzut (scor <0.8) [13].
TABEL 3. Scorul prognostic Sokal
Ecuaţia Sokal
λ(+)/λ0(t)* = 0,0116 x (V–43,4) + 0,0345 x (S–7,51) + 0,188 [(Tr/700)2 –0,563] + 0,0887 x (B–2,10)
V, vârsta; S, dimensiuna splinei; Tr, numărul de trombocite (x109); B, procentul de blaşti din sânge
* pentru pacienţii sub 45 ani: splina, procentul de blaşti în sânge, hematocritul, sexul (negativ pentru bărbaţi)
Indicele Sokal
IS = < 0.8
IS = 0.8-1.2
IS = >1.2
Durata mediană de supravieţuire
60 luni
45 luni
30 luni
O altă variantă de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are în vedere
vârsta (ani), numărul de trombocite (x109), dimensiunea splinei (cm sub rebordul costal),
procentul de blaşti în sângele periferic (%), procentul de eozinofile în periferie (%), procentul
de bazofile în sângele periferic (%). Categoriile de risc sunt:
• risc scăzut (SH <780) – supravieţuire 98 luni
• risc intermediar (SH 781-1480) – supravieţuire 65 luni
• risc înalt (SH >1481) – supravieţuire 42 luni [5]
Scorul Sokal rămâne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea
medianei de supravieţuire pentru fiecare grup de pacienţi, ca şi compararea rezultatelor
diferitelor scheme terapeutice propuse.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul eficient al LMC trebuie să realizeze două obiective principale
• controlul manifestărilor hematologice ale bolii
− asigurarea citoreducţiei, pentru a evita complicaţiile trombotice
− prevenirea progresiei spre faza blastică, prelungind astfel durata de supravieţuire
• suprimarea clonei patologice (Ph1+)
În ultimii ani s-au făcut progrese considerabile în tratamentul LMC. Există posibilitatea
eradicării celulelor leucemice pin transplant de celule stem, iar tratamentul cu imatinib a dus
la prelungirea semnificativă a supravieţuirii comparativ cu tratamentele anterioare.
Răspunsul terapeutic la pacienţii cu LMC se apreciază la nivel:
• hematologic
• citogenetic (definit în funcţie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat într-un
moment oarecare al tratamentului)
• molecular (permiţând evaluarea bolii minime reziduale) [10].
Răspunsul hematologic
• Complet
−
−
−
−
normalizarea numărului de leucocite (<10.000/mm3)
normalizarea numărului plachetelor (<450.000/mm3)
fără celule imature în sângele periferic: blaşti, promielocite, mielocite
dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor, dispariţia splenomegaliei palpabile
• Parţial
− persistenţa celulelor imature în sângele periferic
− trombocite scăzute cu 50% faţă de valoarea pretratament, dar cu valori >450.000/mm3
− remisiune hematologică completă, cu persistenţa splenomegaliei dar <50% faţă de dimensiunile preterapeutice
Răspunsul citogenetic
• Complet – nici o metafază Ph1+
• Parţial – 1-34% metafaze Ph1+
• Major – complet + parţial
• Minor – 35-95% metafaze Ph1+
• Minim – >95% metafaze Ph1+
Răspunsul molecular
• Minor (RMMin) = scăderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea
mediană pretratament (calculată prin măsurarea nivelului BCR-ABL/BCR la 30 pacienţi în
sângele prelevat imediat înainte de începerea studiului)
• Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045%
• Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scădere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log
MODALITĂŢI TERAPEUTICE
Imatinib mesilat
Imatinib este un agent terapeutic având ca acţiune specifică inhibarea tirozinkinazei
BCR/ABL, şi unii dintre receptorii tirozinkinază din subgrupul III (receptorul c-Kit,
receptorul PDGF [platelet-derived growth factor], şi receptorul factorului celulelor stem) ceea
ce îl face un agent terapeutic activ în LMC şi în tumorile gastrointestinale stromale (TGIS)
[3,12].
BCR/ABL este o tirozinkinază permanent activă, care funcţionează prin legarea ATP
(adenozintrifosfat) şi transferarea grupului fosfat (PO 4 ) de pe ATP pe reziduurile tirozinice de
pe diferite substrate. Aceasta determină excesul proliferativ al celulelor mieloide care
caracterizează LMC.
Imatinib este un inhibitor de tirozinkinază din clasa 2-fenilaminopirimidine, care acţionează
prin blocarea legării ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibând astfel acţiunea enzimei. În
absenţa activităţii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai pot fi fosforilate, ceea ce
determină întreruperea evenimentelor următoare şi, deci, a proliferării aberante.
Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de primă linie comparativ cu
asocierea de interferon cu ara-C, cu o rată a răspunsului citogenetic major la 1 an de 83% vs.
20% [11].
Se constată de asemenea că tratamentul cu imatinib duce la o rată mult scăzută de progresie a
pacienţilor către faza blastică şi produce răspuns citogenetic complet şi răspuns molecular
major la un procent important de pacienţi în fază cronică (69%, şi respectiv 40%) după 12 luni
de tratament.
Studiile moleculare pe termen lung au arătat că aproximativ 25-30% dintre pacienţi nu vor
obţine răspuns molecular major după 60 de luni de tratament, şi aproximativ 10-15% dintre
pacienţii trataţi cu imatinib în prima linie vor avea progresia bolii. Cu toate că majoritatea
pacienţilor vor obţine răspuns citogenetic major, se pare că nu este posibilă eradicarea
completă a boli cu acest tratment [6,7,9,12].
Monitorizarea tratamentului
• La iniţierea tratamentului şi, periodic, în timpul acestuia (săptămânal în prima lună, bilunar
în următoarele 2 luni, apoi lunar) se vor face bilanţuri clinico-biologice: hemograma
completă, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, FA, GGT).
• Se va monitoriza răspunsul terapeutic, iniţial la nivel hematologic, ulterior la nivel
citogenetic şi cel molecular (PCR sau QT-PCR pentru detectarea transcriptului BCR/ABL),
pentru a depista din timp pacienţii ce dezvoltă rezistenţă la tratamentul cu imatinib sau cei
refractari. În prezent se consideră că nu este oportună şi sigură oprirea tratamentului cu
imatinib, chiar la pacienţii cu răspuns molecular major, existând riscul recăderii bolii la
sistarea tratamentului [6].
• Analiza mutaţiilor domeniului kinazei ABL (KD) poate aduce informaţii suplimentare şi
trebuie efectuată în faza cronică şi accelerată, în următoarele circumstanţe:
− răspuns inadecvat (fără răspuns hematologic la 3 luni, fără răspuns minim citogenetic la 6 luni, fără răspuns
citogenetic major la 12 luni)
− apariţia oricărui semn al pierderii răspunsului terapeutic (recădere hematologică, reapariţia celulelor Ph1+ sau
creşterea nivelului BCR/ABL) [10].
Modificarea dozelor
Doza recomandată de imatinib în faza cronică a bolii este de 400 mg/zi, iar în faza accelerată
sau în faza blastică de 600 mg/zi.
Creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg în faza cronică sau de la 600 mg la 800 mg în fază
blastică poate fi luată în considerare dacă boala este progresivă, dacă nu s-a obţinut un
răspuns satisfăcător sau dacă se pierde răspunsul hematologic / citogenetic obţinut iniţial.
În cazul apariţiei neutropeniei sau trombocitopeniei severe, doza de imatinib trebuie ajustată
sau tratamentul trebuie întrerupt [6].
Creşterea dozelor de imatinib în faza cronică a bolii se recomandă în următoarele
circumstanţe [9]:
• lipsa răspunsului hematologic complet după 3 luni de tratament
• lipsa oricărui tip de răspuns citogenetic după 6 luni de tratament
• lipsa răspunsului citogenetic major după 12 luni de tratament
• imposibilitatea obţinerii unei reduceri cu 3 log a BCR/ABL/ABL comparativ cu nivelul
preterapeutic
• creşterea de 2 ori a BCR/ABL/ABL detectată prin PCR cantitativă (RT-PCR)
• detecţia mutaţiilor domeniului kinazei ABL, mai ales a celor din bucla P
TABEL 3. Managementul efectelor secundare ale imatinib [3]
Efect secundar
Greţuri şi vărsături
Diaree
Rash cutanat
Crampe musculare
Dureri osoase
Alterarea funcţiei hepatice
Mielosupresie
Anemie
Neutropenie
Trombocitopenie
Măsuri terapeutice
Ingerarea imatinib după dejun
Antiemetice (ondansetron, proclorperazină)
Hidratare corespunzătoare
Loperamid (D max 16 mg/zi), difenoxilat atropină 20 mg/zi)
Evitarea expunerii la soare
Steroizi topici (triamcinolon 0,1%)
Steroizi sistemici (prednison 20 g/zi, 3-5 zile)
Substituţie cu electroliţi
Apă tonică (chinină)
Preparate cu Mg2+
AINS (celecoxib 200 mg/zi, rofecoxib 25 mg/zi)
Oprirea administrării imatinib şi reluarea după 1-2 săptămâni
Scăderea dozei (nu <300 mg/zi)
Eritropoietină
G-CSF
Oprirea tratamentului dacă Tr <40.000/m3
Administrarea de doze mari de acid folic
Tratament cu IL-11
Administrarea de doze mai mici de Imatinib (nu <300 mg/zi)
Rezistenţa la tratament
Unii dintre pacienţii cu LMC trataţi cu imatinib au demonstrat rezistenţă la acţiunea
medicamentului, în ceea ce priveşte răspunsul hematologic şi/sau citogenetic, fie de la
început, fie prin pierderea răspunsului obţinut iniţial.
Criteriile de definire a pierderii răspunsului la imatinib sunt:
− semne recurente sau modificări hematologice specifice fazei cronice a bolii
− creşterea numărului de metafaze Ph1+ sau de celule BCR/ABL+ identificate în sângele periferic prin FISH
− creşterea nivelului transcriptului BCR/ABL în sângele pacienţilor aflaţi în remisiune completă citogenetică [8]
Rezistenţa la imatinib poate fi:
• primară (imposibilitatea de a obţine de la început răspuns la tratament) – 2% dintre
pacienţii ce au primit tratament în faza cronică nu obţin răspuns hematologic, şi 8-13%
dintre pacienţi nu obţin răspuns citogenetic major sau complet.
• secundară (pierderea unui răspuns citogenetic sau hematologic obţinut iniţial la imatinib şi
progresia către faze mai avansate ale bolii) [8]
Principalele mecanisme de rezistenţă la imatinib sunt [6,8,12]:
• capacitatea genei de fuziune BCR/ABL de a suferi transformări genetice capabile să
menţină activitatea kinazică prin alterarea structurii de aminoacizi, modificând astfel
conformaţia situsului de fixare a imatinib.
• amplificarea genei BCR/ABL (sugerează faptul că ar fi necesare doze sporite de
medicament pentru a continua tratamentul).
• capacitatea celulelor Ph1+ de a acumula anomalii citogenetice suplimentare la trecerea în
faza accelerată şi blastică, devenind astfel tot mai puţin dependente de activitatea
BCR/ABL pentru a supravieţui şi diminuând eficacitatea imatinib în monoterapie.
Grefa de celule stem hematopoietice
Grefa alogenică
Reprezintă la ora actuală singura modalitate terapeutică cu potenţial curativ al LMC. Sunt
recunoscuţi doi factori limitativi importanţi: vârsta pacientului şi existenţa unui donor
potenţial. În general, grefa este indicată la pacienţii sub 40-50 ani, cu donor compatibil; totuşi,
poate fi propusă şi la pacienţi de 50-60 ani, fără tare viscerale majore.
Rezultatele sunt influenţate de vârsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la
diagnostic până la realizarea grefei şi histocompatibilitate donor-primitor, genul donorului
faţă de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obţin la pacienţii <20 ani, aflaţi în faza
cronică a bolii, în primul an de la diagnostic. A fost creat un scor prognostic ce indică evoluţia
posttransplant (Gratwohl et al.) [1,2,4].
TABEL 1. Criteriile de definire a scorului Gratwohl (EBMT) [4]
Factor
Vârsta
Donor
Faza bolii
Durata bolii
Compatibilitatea donorului
<20 ani
20-40 ani
>40 ani
Compatibil HLA
Compatibil din fratrie
Alt tip
Cronică
Accelerată
Blastică
<1 an
>1 an
Pacient bărbat cu donor femeie
Altă combinaţie
Scor
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
0
1
Există un subgrup de pacienţi nou diagnosticaţi care au indicaţie de alotransplant de primă
intenţie. Acest subgrup poate fi identificat conform scorului EBMT, ce stabileşte o mortalitate
scăzută legată de transplant, coroborat cu scorul Sokal, ce identifică pacienţii cu risc înalt
[12].
Mult timp s-a afirmat necesitatea de a practica grefa în primul an de la diagnostic, dar studii
recente au arătat un răspuns mai slab de abia din al treilea an de evoluţie al bolii.
Efectul “grefă-contra-leucemie” pare a avea un rol crucial în eradicarea LMC posttransplant,
de aceea a apărut posibilitatea transplantului non-mieloablativ (condiţionarea cu intensitate
redusă), cu mortalitate legată de transplant mai mică; nu se cunoaşte încă evoluţia pe termen
lung a acestor pacienţi [9,12].
• Rata recăderilor postgrefă este de 10-20% în faza cronică, 25% în faza accelerată şi de până
la 60% în faza blastică, majoritatea apărând în primii 2-3 ani de la grefă. În caz de recădere
se poate recurge la o nouă alogrefă, sau doar la injectarea de limfocite T prelevate de la
donor, care se pare că pot induce o reacţie “grefă-contra-leucemie” cu distrugerea celulelor
monoclonale. Rezultatul este superior pentru recăderea citogenetică faţă de recăderea
hematologică. În concluzie, la cei grefaţi se impune o supraveghere citogenetică (prin
tehnici de biologie moleculară) periodică: la 3 luni în primul an, la 6 luni în următorii 2 ani,
iar ulterior anual [6,10,12].
Grefa autologă
Observaţiile clinice şi experimentale indică persistenţa de celule stem hematopoietice normale
(Ph1–) în măduva şi chiar sângele periferic al pacienţilor cu LMC. Precursorii hematopoietici
normali ar putea poseda un avantaj proliferativ faţă de progenitorii leucemici. Aceste
observaţii au condus la ideea realizării autogrefei la pacienţii cu LMC, fără donori potenţiali
[2].
Şansa de a găsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la debutul bolii. Aceasta
impune recoltarea lor cât mai precoce faţă de momentul diagnosticului.
• Autogrefa se poate utiliza în perioadele de transformare blastică, ceea ce permite
reinstalarea unei faze cronice, cu durată variabilă, sau în fază cronică, cu celule prelevate în
momentul diagnosticului, la cei cu un scor prognostic crescut şi fără donator potenţial.
Grefa autologă realizată în faza cronică pare a oferi pacienţilor cu risc crescut (scor Sokal
>1.2) o supravieţuire identică celor cu risc scăzut trataţi convenţional; în plus, pare a
ameliora răspunsul la interferon. Se preferă utilizarea sa în primul an de la diagnostic, cu
consolidarea şi întreţinerea răspunsului prin alt tratament, de preferinţă interferon [6].
După apariţia tratamentului cu imatinib, rolul autogrefei în tratamentul LMC a scăzut, deşi se
pare că există posibilitatea folosirii acesteia în asociere cu imatinib pentru a reface
sensibilitatea la tratament la pacienţii rezistenţi la imatinib, pentru a elimina clonele Ph1+ ce
conţin mutaţii în domeniul kinazei BCR/ABL sau pentru reducerea nivelului bolii reziduale la
pacienţii cu remisiune citogenetică la care se recrutează pentru grefare celulele Ph1– [12].
Tratamentul pacienţilor rezistenţi la imatinib
Pacienţii ce nu răspund la tratamentul cu imatinib vor fi orientaţi către transplant alogenic de
celule stem dacă au donor compatibil, deoarece aceasta este singura modalitate terapeutică ce
poate duce la vindecare.
Dacă nu există donator compatibil se poate recurge la:
• creşterea dozei de imatinib la 800 mg/zi
• asocierea la tratamentul cu imatinib de interferon alfa, citarabină în doze mici sau trioxid
de arsenic, care ar putea creşte ratele de răspuns.
• imatinib se poate asocia cu inhibitorii de farnesiltranferază (tipifarnib, lorafarnib), ce cresc
efectul antiproliferativ al imatinib faţă de celulele BCR/ABL pozitive, chiar şi asupra celor
ce exprimă o mutaţie în domeniul kinazei BCR/ABL (T315I) ce duce la o rezistenţă
completă la imatinib [9].
• s-a încercat şi asocierea imatinib cu rapamycin, ce pare să aibă efect sinergic [10]
• noii inhibitori de tirozinkinază sunt mult mai potenţi decât imatinib şi inhibă toate mutaţiile
BCR/ABL rezistente la imatinib, cu excepţia T315I.
− Dasatinib produce răspuns hematologic complet la 90% din pacienţii rezistenţi la imatinib (35% răspuns citogenetic
complet). Efectele adverse importante ale dasatinib sunt mielosupresia (neutropenia, trombocitopenia) şi pleurezia
[6,9]
− Rezultate la fel de bune au fost obţinute şi cu nilotinib (AMN107), cu răspuns hematologic la 92% dintre pacienţii
aflaţi în faza cronică a bolii, 39% în faza blastică şi 51% în faza accelerată, şi cu răspuns citogenetic la 35% dintre
pacienţii în fază cronică, 14% în faza accelerată, şi 6% în faza blastică. Efectele adverse ale nilotinib sunt
mielosupresia, creşterea enzimelor de citoliză hepatică şi amilazelor, creşterea intervalului QT [6,9].
Tratamentul cu inhibitori de tirozinkinază a revoluţionat tratamentul pacienţilor cu LMC. Este
importantă identificarea pacienţilor ce necesită fie creşterea dozei de imatinib, fie asocierea la
imatinib a altor medicamente, fie administrarea de noi inhibitori de tirozinkinază, prin
monitorizare hematologică, citogenetică şi moleculară a răspunsului şi depistarea rezistenţei la
tratament [6,9,12].
2
Interferon
Interferon (IFN) 3-5 MU/m /zi este utilizat din 1982 în tratamentul LMC, dar importanţa sa sa diminuat după apariţia imatinib şi a altor inhibitori de tirozinkinază.
• Se pare că acţionează mai bine în asociere cu citarabină (ara-C) 15 mg/m2/zi, 7 zile, în
cicluri de 28 zile, sau în doze de 10 mg/zi continuu. Aceasta se datorează faptului că ara-C
acţionează asupra celulelor în fază S şi se pare că este citotoxică numai pe progenitorii
leucemici, în timp IFN este toxic pe celulele Ph1+ şi protejează celulele stem normale,
blocându-le în faza G0-G1.
Această asociere pare a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare de
remisiuni hematologice complete, şi o durată mai lungă a remisiunilor [12].
Tratamentul convenţional
Până în 1980, hidroxiureea şi busulfan au fost agenţii cei mai eficace în tratamentul
pacienţilor cu LMC, asigurând un bun control al bolii (remisiuni hematologice la >70% dintre
pacienţi în faza cronică a bolii), cu toxicitate minimă, la un preţ scăzut. Aceste tipuri de
tratament nu produc remisiune citogenetică semnificativă şi de aceea sunt considerate
paliative.
Tratamentul cu hidroxiuree este de preferat celui cu busulfan, datorită prelungirii duratei fazei
cronice şi a supravieţuirii, şi a unei toxicităţi mai reduse [12].
Noi terapii
Inhibitorii de farnesiltransferază
• Inhibă proliferarea celulelor BCR/ABL pozitive, chiar şi a celor rezistente la imatinib, dar
studiile indică răspunsuri modeste la monoterapia cu aceşti agenţi [9].
Homoharringtonină
• Este o substanţă alcaloidă (derivat din Cephalotaxus fortuneii), utilizată pentru prima dată
de medicii chinezi. Se administrează în doze de 2.5 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă), timp
de 14 zile ca tratament de inducţie, apoi 7 zile pe lună, singură sau în asociere cu ara-C [9].
Decitabina (DAC, 5-aza-2’-deoxicitidina)
• Este un analog de citidină care exercită un puternic efect hipometilant asupra ADN prin
legarea covalentă la ADN-metiltransferază. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor
tumorale se asociază cu progresia şi agresivitatea acesteia, şi a fost semnalată la >50%
dintre pacienţii cu LMC. DAC. Medicamentul este în studiu, şi ar putea fi util mai ales în
fazele tardive ale bolii [9].
Alte terapii
• inhibitorii deacetilazei histonelor
• vaccinuri cu peptide BCR/ABL [9]
TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE / DE ACCELERARE
• Grefa medulară este unica şansă a acestor pacienţi, dar răspunsul este mult inferior celui
obţinut prin grefele din faza cronică.
• Pentru faza de accelerare se pot aplica scheme de asociere ale tratamentului cu imatinib
(dacă pacienţii nu au fost sub acest tratament), iar unii pot răspunde la hidroxiuree sau
busulfan; se recomandă de asemenea tratament cu dasatinib sau alte terapii noi.
• Polichimioterapia poate fi recomandată în funcţie de tipul de acutizare, eventual asociată cu
imatinib, dasatinib sau alte terapii noi
− asocierea vincristin, doxorubicin, dexametazonă (în transformări limfoblastice) poate induce o a doua fază cronică la
50% dintre pacienţi.
− asocierea ara-C high-dose cu antraciclină/mitoxantron (în transformări mieloblastice) poate induce o a doua fază
cronică la 20-30% dintre pacienţi.
• Utilizarea noilor terapii experimentale, în special decitabina, trebuie încurajată.
• Splenectomia are indicaţii rare în LMC, de obicei în complicaţii ca ruptura splenică sau
infarctele multiple, eventual în cazul persistenţei splenomegaliei în condiţiile unui tratament
optim, sau suboptim datorită anemiei şi/sau trombopeniei. În aceste ultime situaţii pot fi
însă, eficace, câteva şedinţe de iradiere splenică [6,9,12].
Recomandările European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007
„Inhibitorul tirozinkinazic imatinib (400 mg/zi P.O.) reprezintă tratamentuil standard de primă linie datorită
toleranţei bune şi ratelor crescute de răspuns clinic, citogenetic şi molecular. După un interval de 54 de luni,
pacienţii cu LMC trataţi cu imatinib prezintă o rată scăzută de progresie spre faza accelerată sau blastică şi o
supravieţuire mai lungă (90%) comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α/ara-C (I,A).
Totuşi dacă remisiunea hematologică, citologică sau moleculară nu este obţinută după intervale de 3, 12 şi,
respectiv, 18 luni de tratament cu imatinib se va discuta oportunitatea transplantului alogen de celule stem, ca
singurul tratament curabil disponibil. Pacientul trebuie implicat în procesul decizional, care va lua în considerare
şansa de vindecare vs. riscul de mortalitate asociat transplantului, în funcţie de scorul de risc EBMT (vârsta,
intervalul de la diagnostic, faza de boală, sexul/tipul donorului).
Deoarece scopul tratamentului rămâne numai ameliorarea simtomelor, se va lua în consideraţie tratamentul cu
hidroxiuree sau IFN-α în doze reduse (I,A)” [15].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell transplantation. Hematology
2006, ASH Educational Programme
Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme
Garcia-Manero G, Faderl S, O´Brien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer
2003;98:437-457.
Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic bone marrow
transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092.
Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with
interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858.
Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69.
Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring, Hematology 2005, ASH Educational
Programme
Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme
Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219.
O´Brien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia, v1.2008. www.nccn.org
O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib mesylate compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed
chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;994-1004.
Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417.
Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799.
Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340.
Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii51-ii52.
SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE
Poliglobulia primitivă (policitemia rubra vera)
Policitemia rubra vera (PRV) reprezintă un sindrom mieloproliferativ de etiologie
necunoscută. Este o boală clonală a celulei stem hematopoietice, caracterizată prin producţia
crescută de globule roşii, şi eventual granulocite şi plachete. Expansiunea precursorilor
eritrocitari este o proprietate intrinsecă a acestor celule şi este independentă de, sau
hipersensibilă la, controlul exercitat de factorul de creştere, eritropoietina (EPO).
EPIDEMIOLOGIE
PRV este o boală rară, mai ales la rasa albă, având o prevalenţă de 0.2-5/100.000 locuitori/an.
Poate apărea şi ca formă familială, şi există o discretă predominanţă masculină (raport
B:F=1.2)
Boala poate surveni la orice vârstă, dar este rar semnalată la copii şi la adulţii tineri (mediana
vârstei la debut este de 60 ani) [10].
ETIOLOGIE
Mecanismul de producere al PRV rămâne necunoscut.
• Recent, s-a depistat o pierdere a caracterului homozigot al cromosomului 9p şi mutaţii ale
genei JAK2. La unii pacienţi cu eritrocitoză familială au fost implicate mutaţii somatice la
nivelul genei receptorului pentru EPO [10].
• Cea mai importantă descoperire în patogenia PRV a fost faptul că majoritatea pacienţilor
sunt heterozigoţi pentru mutaţia somatică la nivelul unui singur nucleotid al genei JAK2kinazei (JAK2-V617F), o tirozinkinază activată în mod normal via eritropoietină–receptor
pentru eritropoietină, ce stimulează eritropoieza. Mutaţia dobândită a JAK2-kinazei a fost
identificată şi în alte sindroame mieloproliferative (mielofibroza idiopatică, trombocitemia
esenţială) [10].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind întâmplătoare. Semnele şi
simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv în raport cu momentul debutului.
Debutul se poate produce şi direct, brutal, prin complicaţii (tromboze, hemoragii) [6,10].
Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sangvine (datorate poliglobuliei) şi/sau
complicaţiilor din domeniul hemostazei.
• tegumente şi mucoase: eritroză facială (nuanţă roşu-purpurie), eritroza mucoaselor
(predominant conjunctiva), echimoze, tegumente uscate, acnee, prurit intens, rebel, adesea
declanşat după băi calde (>45% din pacienţi, rar în formele secundare)
• sistem nervos central (SNC): cefalee, vertije, lipotimii, acufene, scotoame, amauroză
tranzitorie, paralizii, pareze, accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie,
tulburări de comportament
• splenomegalie (75%) cu sau fără hepatomegalie (40%).
• manifestări digestive: dureri abdominale, dispepsie, ulcer gastric sau duodenal, hemoragii,
infarct mezenteric
• manifestări cardio-vasculare – HTA moderată, tromboze arterio-venoase
Trombozele sunt manifestări prezente la diagnostic la aproximativ 20% din pacienţi şi reprezintă principala cauză de deces la
pacienţii cu PRV. Apar atât tromboze venoase cât şi arteriale, incluzând accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic,
trombozele arteriale periferice, trombozele venoase profunde, tromboembolismul pulmonar. Eritromelalgia este o formă
particulară de tromboză caracterizată prin extremităţi durerose, roşii, datorate ischemiei prin ocluzii microvasculare ce pot
progresa către necroză şi gangrenă. Trombozele pot să apară în localizări neobişnuite: la nivelul venei porte, splenice,
mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari). Cei mai importanţi factori de risc la pacienţii cu PRV sunt istoricul de
tromboză, vârsta > 70 de ani, flebotomiile frecvente, valoarea crescută a hematocritului, valorile crescute ale trombocitelor,
scăderea nivelelor de proteină C, S şi de antitrombină III.
Trebuie remarcate câteva semne negative:
• absenţa semnelor de insuficienţă respiratorie
• absenţa unei hepatomegalii tumorale
• lojele renale sunt libere
• absenţa semnelor neurologice de sindrom tumoral de fosă posterioară
Examene paraclinice
• Hemograma
− Hb >18 g/dl, Ht >55%, GR >6.0 x 106/mm3, normocromie, normocitoză
Valori ale Ht >50% la bărbaţi şi > 45% la femei sunt anormale, dar nu orice valoare peste limita superioară a normalului
reprezintă o poliglobulie. Nu există o corelaţie strânsă între hematocrit şi masa eritrocitară totală, dar cu cât cifra este mai
mare, cu atât probabilitatea ca să existe o poliglobulie este mai mare. La un Ht >60% la bărbaţi şi >55% la femei, această
probabilitate este >75 % [1].
− leucocitoză (GA > 12.000/mm3), neutrofilie, fosfataza alcalină leucocitară (FAL) crescută
− mielemia (creşterea eozinofilelor, bazofilelor) sugerează un sindrom mieloproliferativ
− hiperplachetoză: Tr >0.4-3 x 106/mm3, cu afectare funcţională (scăderea adezivităţii şi agregabilităţii) şi alungirea
timpului de sângerare.
− VSH = 0 mm/h, sau mult scăzut
• Confirmarea poliglobuliei prin măsurarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar
total), metoda de referinţă rămânând măsurarea volumului sangvin total cu hematii marcate
cu 51Cr şi determinarea volumelor globulare şi plasmatice cu ajutorul valorilor
microhematocritului. Valorile obţinute arată o creştere cu >20-25% faţă de limita normală
superioară (>36 ml/kg la bărbaţi şi >32 ml/kg la femei) [3].
• Mielograma nu este necesară pentru diagnostic – arată o măduvă de aspect normal, bogată
în megacariocite, fără depozite de fier.
• Biopsia medulară
− Permite evaluarea celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii mieloide şi studiul reţelei
reticulinice.
− În 90% din cazuri, biopsia medulară va confirma diagnosticul arătând o măduvă bogată, hiperplazică (celularitate 60100% pe toate cele trei linii, cu predominanţa liniilor eritroblastică şi megakariocitară, semne de
dismegakariopoieză), cu dispariţia spaţiilor grăsoase, accentuarea tramei de reticulină şi absenţa depozitelor de fier.
− În 10% din cazuri, examenul iniţial al măduvei nu permite diagnosticul, având un aspect normal, dar se modifică cu
evoluţia bolii.
− În poliglobulia secundară, măduva are aspect hipocelular, reactiv.
− Examenul iterativ al măduvei poate surprinde, precoce, evoluţia spre mielofibroză [4]
• Examene biochimice
− creşterea concentraţiei plasmatice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei
− hiperuricemie
− pseudo-hiperpotasemie datorată eliberării de potasiu din trombocite (evidenţiată în cursul coagulării in vitro la
pacienţii cu trombocitoză) [8,10].
Pentru eliminarea sau diferenţierea de o poliglobulie secundară trebuie realizate câteva
investigaţii suplimentare:
− presiunea arterială a oxigenului (PaO 2 ) > 65 mmHg, saturaţia în oxigen a sângelui arterial (SaO 2 ) > 92%
− afinitatea hemoglobinei pentru O 2 (P 50 – presiunea O 2 la care hemoglobina devine saturată 50%) este mare la
pacienţii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescută pentru O 2 (P50 < 20 mmHg [v.n. = 27.5 mmHg), ca şi în afectarea
prin carboxihemoglobină, dar este normală în PRV.
− fosfataza alcalină leucocitară (FAL), enzimă prezentă în granulaţiile secundare ale neutrofilelor, este crescută în > 70
% din cazurile de PRV, permiţând diferenţierea de LMC
− echografie ± CT hepatică pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumoră hepatică
− echografie renală, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale
− CT cerebrală (eventual) pentru evidenţierea unei eventuale tumore cerebeloase ;
− eritropoietina serică şi urinară este crescută la cei cu forme secundare, şi scăzută la cei cu formă primitivă de
poliglobulie
− la pacienţii cu poliglobulie primitivă, progenitorii eritroblastici (BFU-E) cresc în culturi celulare fără a necesita
adăugarea de eritropoietină în mediul de cultură (proliferare autonomă) – este cel mai specific test pentru diagnosticul
PRV.
• Citogenetică
− anomalii cromosomiale clonale la > 20% dintre pacienţii netrataţi şi la > 70 % dintre cei ce evoluează spre
mielofibroză sau leucemie acută.
 anomaliile 9p, 13q-, deleţiile braţului lung al crs. 5 (5q-), ale braţului lung al crs. 20 (20q-), trisomia 8, trisomia 9.
− cromosomul Philadelphia nu este prezent
− identificarea mutaţiei JAK2 (V617F) în crs. 9p, observată la 65% din pacienţii cu PRV, trombocitemie esenţială
(23%), mielofibroză idiopatică (57%), implică o durată mai lungă a bolii şi o rată mai mare de complicaţii (fibroză,
hemoragii, tromboze) [7,9,10].
• Alte teste
− trombopoietina stimulează producţia de trombocite, iar nivelul său este reglat de legarea la receptorul specific Mpl de
la nivelul trombocitelor şi megacariocitelor (scăzut în PRV).
− creşterea expresiei Bcl-xl (genă antiapoptotică) la nivelul progenitorilor eritroizi
− creşterea nivelului mARN al receptorului PRV-1 în granulocitele din sângele periferic (80-100% din pacienţii cu
PRV) poate fi un test util pentru diagnostic [10].
DIAGNOSTIC
Semnele şi simptomele sunt multiple, dar nepatognomonice, astfel încât diagnosticul se
stabileşte pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group (PVSG). A
fost propus recent alt algoritm diagnostic, pe baza criteriilor OMS.
De asemenea, se impune diagnosticul diferenţial cu alte cauze de policitemie [6,8,10].
TABEL 1. Criteriile de diagnostic în PRV
Criterii PVSG (diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B)
Majore (A)
A1 - volum globular total > 36 ml/kg la bărbat şi > 32 ml/kg la femeie
A2 - saturaţia arterială în oxigen > 92%
A3 – splenomegalie
Minore (B)
B1 - trombocitoză: Tr > 400.000/mm3
B2 – leucocitoză: GA > 12.000/mm3, în absenţa infecţiei sau febrei
B3 - scorul FAL > 100, în absenţa infecţiei sau febrei
B4 - vitamina B12 serică > 900 pg/ml
Criterii OMS
Masă eritrocitară crescută fără o cauză aparentă
Una din următoarele:
Splenomegalie
Anomalii citogenetice, altele decât t(9;22)
Formarea de colonii eritroide endogene, fără adăugarea eritropoietinei
şi
sau
Două din următoarele:
Tr > 400.000/mm3
GA > 12.000/mm3
Panmieloză la examenul medular
Valori serice scăzute ale EPO
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL:
Policitemia relativă sau falsă
Scăderea volumului plasmatic – deshidratare (vărsături, diaree, pierderi lichidiene în spaţiul III)
Sindromul Gaisböck
Policitemia absolută
Policitemia primitivă congenitală şi familială
Policitemia rubra vera
Policitemia secundară
• Dobândită
- Hipoxie: boli pulmonare, boli cardiace congenitale cianogene, apneea de somn, sindromul Pickwick
- Altitudine
- Fumat, intoxicarea cu monoxid de carbon industrial
- Eritrocitoza posttransplant renal
- Producţie aberantă de eritropoietină: cancer renal, tumora Wilms, cancer hepatic, leiomiom uterin, tumori ovariene virilizante,
tumori cerebeloase vasculare; chist solitar renal/ rinichi polichistic, stenoza arterei renale, hidronefroză, hepatită virală
- Boli endocrine: sindrom Cushing, hiperaldosteronism primar
- Folosirea hormonilor androgeni
- Folosirea eritropoietinei
• Congenitală
- Variante de Hb cu afinitate anormală pentru oxigen
- Methemoglobinemia congenitală
- Deficienţa difosfogliceratului
- Sindromul von Hippel-Lindau
- Policitemia Chuvash
EVOLUŢIE
În absenţa tratamentului, decesul (în majoritatea cazurilor de cauză vasculară) survine, în
medie, după 18 luni de evoluţie. Sub tratament, evoluţia se poate prelungi până la 12-14 ani
[6,8,10].
► Complicaţii vasculare
• Tromboze sau tromboembolism (15-60%; principala cauză de deces – 10-40% din cazuri) –
favorizate de vârsta >70 ani, vâscozitatea sanguină (corelaţie între valoarea hematocritului
şi riscul trombotic), hiperleucocitoză şi hiperplachetoză, antecedente trombotice, boli
vasculare, flebotomii repetate. Trombozele pot fi venoase sau arteriale, mai frecvent
cerebrală, coronariană, pulmonară, mezenterică, în arterele membrelor. La pacienţii
asimptomatici asociind factori de risc vascular, şi (sistematic) la cei >70 ani, trebuie
explorate vasele principale pentru a preveni accidentele trombotice.
• Hemoragii (20-35% din cazuri; deces – 10-25% din cazuri) – favorizate de vârsta >70 ani,
antecedente vasculare, trombopatie, dilataţia vasculară antrenată de poliglobulie,
tratamentul antiagregant plachetar/prin flebotomie la pacienţii cu trombocitoză. Riscul
hemoragic este proporţional cu gradul trombocitozei, alterarea funcţiei plachetare, timpul
de sângerare.
► Complicaţii hematologice
• Mielofibroză cu metaplazie mieloidă hepato-splenică (3-10% din cazuri) – survine după 810 ani de evoluţie, mai precoce la cei cu tratament de fond prin flebotomie. Se manifestă
prin creşterea volumului splinei, anemie cu hematii „în lacrimă” (dacriocite), mielemie şi
eritroblaşti în sângele periferic; la biopsia medulară se evidenţiază fibroză colagenică
intensă, mutilantă, şi ulterior poate evolua spre LA. Durata mediană de supravieţuire după
diagnostic este de 2 ani.
• Transformare în leucemie acută (15-20% din cazuri) directă/ precedată de
osteomielofibroză (50% din cazuri) – favorizată de tratament: fosfor radioactiv (10%),
busulfan (13.5%), hidroxiuree (5.9%), flebotomii (1%). În majoritatea cazurilor, se
transformă în LAM, mai rar în LAL, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitară cronică.
• Alte neoplazii – pacienţii trataţi cu clorambucil sau fosfor radioactiv au o incidenţă crescută
a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
► Ulcer peptic
• frecvenţă x 3-5 ori mai mare decât în populaţia generală
PRINCIPII DE TRATAMENT
Evoluţia bolii, în absenţa tratamentului, este fatală într-un interval relativ scurt (18 luni de la
primul simptom în 50% din cazuri), principala cauză fiind tromboza. Dintre pacienţii trataţi
exclusiv prin flebotomii, 50% decedează în primii 3.5 ani, iar cei trataţi cu citostatice vor
deceda în 7-13 ani.
Scopurile tratamentului în PRV sunt: controlul numărului de celule circulante, minimalizarea
riscului complicaţiilor legate de numărul crescut de celule (tromboza), reducerea
organomegaliei simptomatice, controlul pruritului. Terapia mielosupresoare pare cea mai
eficientă [2,6,8,10].
MODALITĂŢI TERAPEUTICE
Flebotomia (sângerarea)
Permite reducerea rapidă a hipervolemiei şi hipervâscozităţii sangvine (tratament de urgenţă);
de asemenea, induce hiposideremie, cu diminuarea secundară a sintezei de hemoglobină şi
deci, a masei globulare totale.
Avantaje: uşor de practicat; nu necesită tehnică sau instrumentar sofisticat, putând fi utilizată
rapid şi oriunde; nu favorizează evoluţia spre leucemii acute.
Dezavantaje: necesită deplasări repetate; nu controlează leucocitoza şi hiperplachetoza;
hiposideremia secundară determină astenie şi stimularea formării de trombocite (creşterea
riscului trombotic); favorizează evoluţia spre osteomielofibroză.
• Terapie de atac: sângerări 250-400 ml la 2 zile, până la normalizarea hematocritului (Ht
<48%); ulterior, ritmul este dictat de valoarea Ht (în general la 2-3 luni).
Fosforul radioactiv (32P)
P (primul agent mielosupresor utilizat) se concentrează după injectare în ţesutul
hematopoietic, ficat şi splină, şi acţionează local, fiind încorporat în celulele care se divid
activ şi iradiindu-le letal pe unele dintre ele.
• Se administrează 0.1 mCi/kg (2-3 mCi/m2), în doză unică.
• Granulocitele şi plachetele răspund imediat, răspunsul fiind complet la 3 săptămâni de la
tratament. Durata de viaţă a eritrocitelor fiind mai lungă, eficacitatea terapeutică nu poate fi
apreciată corect înainte de 2-3 luni de la tratament. În acest interval (dacă există riscul de
hipervâscozitate) se pot efectua sângerări, dar numai după 3 săptămâni sau mai mult de la
tratament. Dacă răspunsul este insuficient, la 3 luni se mai poate administra o doză de 1-4
mCi. Doza trebuie respectată, putând fi însă redusă cu 1/3 la pacienţii >70 ani, cu rezerve
hematologice reduse.
Remisiunea survine la 75-90% din cazuri şi are o durată mediană de 22 luni.
• În caz de reevoluţie a bolii după perioada de remisiune, se poate administra din nou 32P, în
aceleaşi doze, dar durata de remisiune, ca şi procentul de remisiuni obţinute, scad progresiv,
mai ales după a patra cură.
32
Chimioterapia
• Răspunsul maxim la agenţi alkilanţi (busulfan 4-6 mg/zi, clorambucil 4-10 mg/zi) apare
după 2-4 luni de tratament. Pot determina, uneori, remisiuni de durată (ani), însă se folosesc
foarte rar, datorită mielotoxicităţii crescute (aplazie medulară, mai ales trombocitopenie), şi
faptului că favorizează transformarea în LA.
• Pipobroman (Vericyte®, agent alkilant derivat de piperazină) – se administrează în doze de
atac de 1 mg/kg/zi, ulterior ca tratament de întreţinere (0.1-0.2 mg/kg/zi). Ca şi
hidroxiureea, determină tulburări digestive, leuco- şi trombocitopenie.
• Hidroxiuree (Hydrea®, citostatic non-alkilant care reduce proliferarea celulară prin inhibiţia
ribonucleotid-difosfatreductazei şi, consecutiv, scăderea sintezei de ADN) – cel mai
frecvent utilizat la pacienţii cu PRV, în doze de 14-20 mg/kg/zi (1-2 g/zi), sub control
periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele 3 linii hematopoietice (mai ales pe
trombocite), 90-95% dintre pacienţi obţinând remisiuni după 2-3 luni de tratament; acestea
pot fi de lungă durată, dar necesită tratament de întreţinere (7.5 mg/kg/zi). Se poate asocia
cu flebotomia, crescând eficacitatea şi reducând riscul trombotic; riscul leucemogen este
minor.
Alte terapii
• Anagrelid (derivat de quinazolină, inhibitor al funcţiei plachetare) – administrat în doze de
0.5-1 mg P.O. x 4/zi, antrenează scăderea trombocitelor (<600.000/mm3) în 2-4 săptămâni
•
•
•
•
la peste 90% de pacienţi; nu afectează linia granulocitară. Efectele secundare sunt: edem,
vasodilataţie, insuficienţă renală şi cardiacă manifestă.
Interferon (IFN, mielosupresor, antagonist PDGF) – reducerea mieloproliferării şi a
incidenţei accidentelor tromboembolice cu eficacitate demonstrată relativ recent. Iniţierea
se face cu 3 MU/zi x 3/săptămână, scăzute din anul II de utilizare (1-2 MU/zi x
3/săptămână). Aprecierea eficacităţii pe termen lung necesită noi studii.
Antiagregante plachetare – aspirina în doze mici are puţine efecte secundare şi poate
reduce riscul de tromboză prin inhibiţia formării de tromboxan A2.
Alotgrefă – poate fi eficientă la pacienţii care evoluează către mielofibroză sau LA.
Imatinib a demonstrat un beneficiu clinic minor în cazuri izolate.
Indicaţii
Doze
TABEL 4. Opţiuni terapeutice în PRV
Flebotomie
250-300 ml/zi, zilele 1,3,5,7...
până când Ht < 50%, apoi
la 2-3 luni
Fosfor radioactiv (32P)
Hidroxiuree
Pipobroman
0,1 mCi/kg (2-3 mCi/m2) 1-2 g/zi (14-20 1 mg/kg/zi, apoi
± repetare la 3 luni
mg/kg/zi), apoi 0.1-0.2 mg/kg/zi
7.5 mg/kg/zi
Tineri fără factori de risc
trombotic
Femei ce doresc copii
Vârstnici cu factori de risc
vascular
Hydrea® ineficace
Refuz tratament continuu
Leucemie acută
Sindrom mielodisplazic
Pacienţi >65-70 ani, cu
factori de risc vascular
Pipobroman
Hidroxiuree
Interschimbare
Fosfor radioactiv (32P)
Busulfan
Complicaţi
i
Impact psihologic
Hiposideremie
Hiperplachetoză
Risc trombotic
Metaplazie mieloidă
Rezistenţă
32
P / CHT, în funcţie de vârstă
Tulburări digestive
Trombocitopenie
Leucopenie
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Nu întruneşte un consens unanim.
TABEL 5. Terapia adaptată factorilor de risc în PRV [10]
Risc
Scăzut
Criterii
Tratament
Observaţii
<60 ani şi
Flebotomii±aspirină 100 mg/zi
Fără tromboze dacă nu există contraindicaţii
Crescut
>60 ani sau
Tromboze în
antecedente
Hidroxiuree
Flebotomii
Anagrelid
Interferon alfa
±Aspirină
Reduce trombozele
Controlează Ht
Tromboze recurente, trombocitoză
Tineri, splenomegalie dureroasă, prurit
Tratamentul formelor rezistente
Pentru unii autori, rezistenţa terapeutică se defineşte în situaţiile: persistenţa Ht >50% peste
12 săptămâni în contextul unui tratament corect administrat, necesitate de >6 flebotomii/an,
apariţia de complicaţii terapeutice (tromboze, leucemie, cancer, deces), oprirea tratamentului
datorită toxicităţii. Pentru alţi autori noţiunea de rezistenţă este mult mai restrânsă, doar la
cazurile de răspuns parţial/absent la dozele standard sau în caz de creştere a dozelor pentru
obţinerea răspunsului [6,8,10].
În cazul apariţiei unei rezistenţe progresive la tratamentul utilizat, se poate apela la o altă
modalitate terapeutică:
• La pacienţii trataţi exclusiv prin sângerări, poate surveni rezistenţă, sau intoleranţă datorită
unor complicaţii terapeutice: afectare cardio-vasculară (tromboze), trombocitoză
progresivă, creştere progresivă a volumului splenic (cu evoluţie spre metaplazie mieloidă).
Se recomandă oprirea flebotomiilor şi utilizarea de citostatice sau fosfor radioactiv (32P), în
funcţie de vârstă şi speranţa de viaţă.
• În cazul utilizării 32P de primă intenţie, se poate utiliza ca a doua linie terapeutică
hidroxiuree sau pipobroman, ultimul aparent cu rezultate superioare.
• Dacă s-au utilizat citostatice de la debut, la instalarea rezistenţei acestea se pot
interschimba, sau se poate folosi IFN, anagrelid sau 32P. Sângerările pot constitui un
adjuvant eficace în toate situaţiile.
Tratamentul pacienţilor care evoluează spre mielofibroză este mai mult de susţinere:
• transfuzii şi/sau eritropoietină (pentru anemie)
• androgeni (pentru anemie şi trombocitopenie)
• hidroxiuree, busulfan, IFN (pentru diminuarea ratei de progresie a splenomegaliei)
• thalidomid
• transplant nonmieloablativ
TRATAMENTUL COMPLEMENTAR
Prurit
• ciproheptadina, colestiramina, cimetidina – rezultate variabile
Deficit marţial
• aport medicamentos de fier (prudent, sub monitorizarea Hb şi Ht) când CHEM este <22
pg%
• eritrocitele microcitare posedă o vâscozitate intrinsecă mai mare, indiferent de nivelul
hematocritului, putând favoriza complicaţiile; în aceste cazuri se recomandă evitarea
microcitozelor severe prin sângerări multiple
Hiperuricemie sau crize de gută
• allopurinol 200-300 mg/zi
Splenomegalie masivă
• administrarea de androgeni sau citostatice (hidroxiuree sau IFN)
• iradiere splenică în doze mici
• splenectomie – determină frecvent o evoluţie spre hepatomegalie compensatorie progresivă,
şi chiar transformarea în leucemie acută
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bernard J. Measurements of red-cell and plasma volumes. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:155-157.
Cambell P. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology ASH 2005.
Delannoy A. Biological and radiological investigations in patients with an increased red blood cell mass: which are needed? which are
useful? which are unnecessary? Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:159-163
De Mascarel A. Contribution of bone marrow biopsy in the diagnosis and prognosis of polycythemia vera. Nouv Rev Fr Hematol
1994;36:165-166
Hocking WG. Primary and secondary erythrocytosis. In: Mazza JJ, ed. Manual of clinical hematology. 2nd ed. New York: Elsevier
1995:87-114.
Hoffman R. Hematology. 4th ed. New York: Elsevier 2006:1176-1195.
Levine R, Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders. In: MeloJ, Goldman J, eds.
Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:277-321.
Vainchencker W, Constantinescu S. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of polycythemia vera and allows a
new classification of myeloproliferative diseases. Hematology ASH 2005
Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier 2006:470-484.
Trombocitemia esenţială
Trombocitemia esenţială (TE) aparţine grupului sindroamelor mieloproliferative (proliferare
monoclonală a celulelor stem hematopoietice), caracterizată printr-o proliferare anormală a
megacariocitelor, cu menţinerea crescută a numărului de trombocite (Tr) în sângele periferic
(>600.000/mm3). Se manifestă prin hiperplazie magacariocitară, splenomegalie şi diateză
hemoragică şi/sau tromboembolică [1,3,4].
EPIDEMIOLOGIE
Boala este rară. Incidenţa pe sexe este similară, unele studii raportând însă o oarecare
preponderenţă feminină (sex ratio 1-2:1). Mediana vârstei la diagnostic este în jur de 60 ani
(rar la tineri şi doar excepţional la copii), <20% din pacienţi având sub 40 ani la diagnostic.
Dintre toate sindroamele mieloproliferative, TE are cea mai mare frecvenţă la femeile tinere.
Au fost semnalate câteva cazuri familiale.
ETIOLOGIE
Cauza TE este necunoscută. Expresia receptorilor trombopoietinei c-Mpl este scăzută, nivelul
acesteia fiind normal/crescut. S-a identificat mutaţia JAK2-kinazei (23%) [1,4,7]
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice, boala fiind uneori descoperită în mod
fortuit sau cu ocazia explorării unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, diagnosticul
este ocazionat de apariţia manifestărilor hemoragice/trombotice [2,4,5,7].
• Manifestările hemoragice (>30%) pot fi iatrogene sau provocate de traumatisme minore,
dar adesea survin spontan. Cel mai frecvent sunt hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis,
gingivoragii, hematurie, metroragii, echimoze, hematoame subcutanate) şi digestive
(gastrice/intestinale), fără leziune subjacentă evidentă, antrenând o anemie hipocromă
feriprivă. Manifestările hemoragice sunt mai frecvente şi severe în trombocitemiile asociate
celorlalte sindroame mieloproliferative, decât în TE. Survin mai frecvent la pacienţii cu Tr
>1.500.000/mm3 sau sub tratament cu AINS. Se pare că diateza hemoragică este datorată
unui sindrom von Willebrand dobândit [4].
• Manifestările trombotice (9-84% dintre pacienţi) sunt predominante în TE (mult mai
frecvente decât manifestările hemoragice). Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau venoase,
uneori fiind concomitente la nivelul vaselor mari şi în microcirculaţie. Sunt mai frecvente la
persoanele în vârstă comparativ cu cele tinere (pentru aceeaşi cifră plachetară), factorii de
risc major fiind antecedentele de accident trombotic şi vârsta >60 ani; alţi factori de risc
includ diabetul zaharat, fumatul, hiperlipidemia, hipertensiunea arterială [4,7].
− Trombozele arteriale (30% dintre pacienţi) cele mai caracteristice sunt cele datorate unor emboli plachetari sau
agregări plachetare locale la nivelul arterelor mici, cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor (mergând până la
necroze), sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot afecta şi trunchiuri arteriale
mai mari ca arterele axilare, carotidiene, coronariene (crize anginoase, infarct miocardic acut), ale membrelor
inferioare (claudicaţie intermitentă) [4,7].
− Trombozele venoase (6% din cazuri) interesează atât venele superficiale cât şi cele profunde, predominant cele ale
membrelor, dar pot avea şi localizări mai rare (atrag atenţia asupra unei posibile patologii mieloproliferative): vena
splenică, vena portă, venele hepatice, mezenterice, renale. Avorturile spontane se asociază relativ frecvent cu TE,
datorită insuficienţei placentare prin tromboza vaselor placentare [7].
− Eritromelalgia (cvasipatognomonică; apare şi în poliglobulia primitivă cu trombocitoză importantă) poate fi
declanşată de efort fizic susţinut sau de căldură şi debutează la extremitatea distală a membrelor inferioare prin
acroparestezii urmate de dureri (uneori extreme), senzaţie de arsură şi congestie. Examenul histologic evidenţiază
îngustarea lumenului arteriolar (hipertrofia celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede (umflarea
citoplasmei, depuneri de material intracelular şi fragmentarea limitantei elastice interne), prin inflamaţia acrală
mediată de Tr şi tromboza arteriolară [2,7].
• Manifestări vasomotorii (35-40% din cazuri) – cefalee, ameţeli, sincope, dureri toracice
atipice, parestezii ale extremităţilor, tulburări de vedere, livedo reticularis
• Splenomegalie (80% dintre pacienţi) moderată (<4 cm sub rebordul costal) în 1/2 din
cazuri, şi evidenţiabilă doar echografic în rest; la unii pacienţi este prezentă o atrofie
splenică, datorată unor infarcte repetate.
• Hepatomegalie (15% dintre pacienţi)
• Hipertensiune arterială (30% din cazuri)
Investigaţii paraclinice
• Hemograma
− trombocitoză (constant >400.000/mm3, adesea >1.000.000/mm3, până la 2-5 şi chiar 10.000.000/mm3), intensă
anizocitoză şi anizocromie trombocitară, Tr cu tendinţă de agregare („grămezi”), uneori micro-megacariocite şi
fragmente megacariocitare în sângele periferic.
− anemie (frecventă) de tip hipocrom, feripriv (hemoragii repetate), cu eritrocite de morfologie normală, sau creşterea
numărului de eritrocite (30% din cazuri); în caz de atrofie splenică se evidenţiază corpi Howell-Jolly şi hematii „în
ţintă”.
− hiperleucocitoză moderată (15.000–40.000/mm3), neutrofilie cu deviere la stânga, metamielocite şi PMN
nesegmentate, eozinofilie discretă şi bazofilie (frecvent)
• Examenul măduvei osoase (mielogramă şi biopsie medulară)
− măduvă normo-/hiperplazică, uneori cu discretă fibroză reticulinică, hiperplazie marcată a populaţiei megacariocitare
cu aspect „distrofic”, talie mare, segmentare nucleară (semn de hiperploidie) şi dispunere în „grămezi”/„pânze”; se
remarcă şi hiperplazia precursorilor leucocitari şi eritrocitari. Examenul medular exclude SMD şi mielofibroza
idiopatică.
• Examenul cariotipului medular
− nu evidenţiază în general anomalii, fiind important pentru excluderea sindromului 5q–; cromosomul Philadelphia este
absent.
• Studiul funcţiei plachetare
− hipoadezivitate şi hipoagregabilitate plachetară (explică fenomenele hemoragice) la stimularea cu ADP şi sau
colagen, dar agregabilitate păstrată la stimularea cu acid arahidonic.
− la pacienţii care asociază manifestări trombotice s-a evidenţiat o hiperactivitate trombocitară, cu creşteri ale
interacţiunii trombocit-endoteliu şi ale concentraţiilor serice ale factorului 4 trombocitar şi β-trombomodulinei
• Alte anomalii
−
−
−
−
−
−
−
boală von Willebrand dobândită (cu creşterea multimerilor mari)
prezenţa de microfragmente megacariocitare / agregate plachetare circulante
granulaţii trombocitare anormale
anomalii ale metabolismului acidului arahidonic plachetar
anomalii ale receptorilor membranari trombocitari (TS alungit la 35% dintre pacienţi)
hiperagregabilitate plachetară (în unele cazuri)
hiperuricemie, hiperlizozimemie, creşterea nivelului seric al vitaminei B 12, fosfatazei acide, LDH, fosforului,
mucopolizaharidelor [1,5,7]
DIAGNOSTIC POZITIV
Impune, în primul rând, excluderea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de
trombocitoză, şi a tuturor situaţiilor asociate cu o trombocitoză reactivă: anemie feriprivă sau
hemolize de diverse cauze, asplenism funcţional/chirurgical, metastaze, traumatisme, procese
infecţioase sau inflamatorii etc.
Policytemia Vera Study Group (PVSG) a stabilit iniţial o serie de criterii pentru diagnosticul
TE: trombocitoză nereactivă >600.000/mm3, depozite medulare marţiale normale, masă
eritrocitară totală normală, absenţa cromosomului Philadelphia, absenţa fibrozei medulare
colagenice extensive; aceste criterii au fost ulterior revăzute, şi actual se acceptă următoarele
[1]:
• valoarea feritinei serice şi VEM normale (argument indirect în favoarea unor depozite
medulare de fier normale)
• dacă Ht <40%, nu mai este necesară determinarea masei eritrocitare totale.
• studii de biologie moleculară pentru depistarea cazurilor de LMC mascate (Ph1– la
examenul citogenetic standard)
• excluderea pe baze morfologice şi citogenetice a oricărui sindrom mielodisplazic
Unii autori au încercat să amelioreze criteriile de diagnostic ale bolii prin identificarea unor
markeri pozitivi:
• formarea de colonii spontane de precursori megakariocitari şi eritrocitari (similară celor din
poliglobulia primitivă)
• analiza markerilor de clonalitate pentru hematopoieză
• dozarea IL-6 plasmatice (crescută în trombocitozele reactive în context inflamator)
Toate aceste teste, practicate doar de câteva laboratoare specializate, consumă timp, sunt
costisitoare, insuficient standardizate şi dificil de interpretat. Pentru moment, sunt rezervate
cazurilor cu diagnostic diferenţial dificil şi în protocoale terapeutice [1,5,7].
TABEL 1. Criterii practice de diagnostic al TE [7]
Trombocite >600.000/mm3
Mutaţia la nivelul JAK2
Excluderea cauzelor de trombocitoză reactivă:
Infecţii
Colagenoze (factor reumatoid şi anticorpi antinucleari absenţi)
Infecţii, inflamaţii (CRP, VSH normale)
Neoplazii
Deficit de fier (feritină normală sau evaluarea depozitelor de fier medulare)
Anemie hemolitică
Alte cauze
Excluderea altor boli clonale hematologice
Leucemia granulocitară cronică (lipsa crs Ph1 şi BCR/ABL)
Policitemia rubra vera (masă eritrocitară totală normală sau Hb<18g/dl)
Mielofibroză (fibroză <1/3 din câmpul medular examinat)
Mielodisplazie (fără anomalii citogenetice tipice [ex. 5q–])
Hiperplazie megacariocitară cu megacariocite atipice şi „în grămezi” în aspiratul/biopsia medulară (criteriu controversat)
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
Exceptând numărul de Tr >600.000/mm3 în sângele periferic, criteriile de diagnostic pozitiv
ale TE sunt de fapt criterii negative, care impun excluderea altor contexte ce asociază
trombocitoză:
• sindroamele mieloproliferative cu componentă trombocitară
• trombocitozele reactive) [1,5,7]
TABEL 2. Cauze de trombocitoză [4]
Trombocitoza fiziologică
Eforturi fizice, naştere, administrarea de epinefrină
Boli ale sistemului hematopoietic
Sindroame mieloproliferative – TE, PRV, LMC, osteomielofibroza
Regenerare sangvină accelerată – anemie posthemoragică, anemie hemolitică
Efect de rebound – faza de recuperare după trombocitopenie sau inhibiţie medulară
Diverse – anemie feriprivă, alte anemii cronice, MM
Stări de asplenism
Splenectomie, agenie splenică, atrofie splenică, tromboza de venă splenică
Boli inflamatorii şi infecţioase
Infecţii acute
Infecţii cronice – osteomielită, tuberculoză
Colită ulcerativă, sprue, enterită regională
Periarterită nodoasă, artrită reumatoidă, reumatism articular acut
Sarcoidoză, ciroză hepatică, granulomatoză Wegener
Neoplasme*
Carcinoame, boală Hodgkin, LMNH
Diverse
Traumatisme şi intervenţii chirurgicale
Osteoporoză, boala Cushing
Sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale
Tratament cu citostatice (vincristin, vinblastin)
* în prezenţa unei trombocitoze fără explicaţie etiologică trebuie suspicionat şi investigat un eventual neoplasm
EVOLUŢIE
Evoluţia bolii este adesea cronică, cu incidente vasculare delimitând perioade de latenţă cu
durată variabilă, în ciuda faptului că numărul de Tr rămâne crescut. Durata de supravieţuire
este variabilă (uneori până la 15-20 ani), riscul vital fiind datorat complicaţiilor (vasculare sau
hematologice) survenite în evoluţie.
• Complicaţiile vasculare se manifestă prin accidente trombotice şi/sau hemoragice. Nu
există nici o corelaţie între alterarea timpului de sângerare (TS) şi a funcţiilor plachetare şi
producerea accidentelor vasculare, deşi accidentele hemoragice apar mai frecvent când Tr
cresc >1.000.000/mm3. Riscul morbidităţii şi mortalităţii prin accidente vasculare creşte cu
vârsta (risc major la pacienţii >60 ani, ce antrenează scăderea supravieţuirii sub 4 ani).
• Complicaţiile hematologice – datorită evoluţiei îndelungate a bolii există timpul necesar
emergenţei altor proliferări hematologice:
− poliglobulie primitivă (demonstrează suprapunerea sindroamelor mieloproliferative)
− mielofibroză (complicaţia tardivă majoră, 5% din cazuri) – apare după 15-20 ani de evoluţie şi este probabil mediată
de dismegacariopoieză şi producţia crescută de factor stimulator fibroblastic (FGF). Au fost semnalate câteva cazuri
de evoluţie spre leucemie granulocitară cronică ().
− leucemii acute – mult mai rare decât alte mieloproliferări (LMC [3-4%], poliglobulia primitivă), posibil favorizate de
tratamentul cu agenţi alkilanţi; sunt mieloblastice sau mielomonocitare, uneori cu bazofile şi hiperhistaminemie [4,7].
PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacienţi cu TE a permis depistarea unor factori de prognostic pentru
evoluţia spre complicaţii hemoragice sau trombotice, ce permit stratificarea pacienţilor în
funcţie de risc, şi adaptarea terapiei [4,7]:
• vârsta >60 ani şi antecedente trombotice, asociate cu factori de risc cardiovasculari, cresc
riscul unor complicaţii trombotice
• trombocitozele extreme (Tr >1-2.000.000/mm3) asociază un risc hemoragic crescut
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul de bază al bolii urmăreşte reducerea producţiei trombocitare, cu scăderea
numărului de Tr în sângele periferic, pentru a preveni/ rezolva accidentele vasculare. Pentru
atingerea acestui scop, posibilităţile terapeutice sunt următoarele [1,3,4,5,7]:
• Trombocitafereza (separatoare de celule) – poate fi utilizată în situaţii de urgenţă pentru
scăderea rapidă a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, însă este o soluţie paliativă şi
temporară (ore-zile).
• Fosforul radioactiv (32P) – radionuclid ce emite particule β cu efect mielosupresiv pe toate
liniile celulare. Doze de 0.5-1 mCi/10 kg pot scădea nivelul Tr către valori normale în 1-2
luni, pentru o durată variabilă (luni-ani), şi se pot repeta, eventual, la 3-6 luni. Antrenează
citopenii uşoare, tranzitorii, sau pancitopenii prelungite (<10%, predominant la vârstnici).
Este rezervat pentru terapia pacienţilor vârstnici.
• Agenţii alkilanţi – Busulfan 2-6 mg/zi antrenează răspunsuri (de lungă durată) în 1-2 luni;
când Tr cresc peste 400.000/mm3 se reia administrarea. Melfalan 4-8 mg/zi, 10 zile, apoi 24 mg/zi, 2-4 săptămâni (eventual şi ca tratament de întreţinere, 2-6 mg/săptămână), prezintă
risc aplaziant imediat şi cancerigen tardiv, ca şi busulfan.
• Hidroxiuree 1-1.5 g/zi, mai multe săptămâni (cu scădere ulterioară a dozelor în funcţie de
hemogramă), reprezintă la ora actuală tratamentul de primă intenţie de elecţie, fiind mai
uşor de manipulat şi având un efect rapid (zile), cu risc aplaziant şi risc mutagen mai mic
decât agenţii alkilanţi.
• Pipobroman 1.25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi) este eficace în tratamentul TE de primă
linie şi la cei cu rezistenţă primară sau secundară la hidroxiuree. Majoritatea pacienţilor
răspund complet (Tr <450.000/mm3) în 6 săptămâni; în cazul obţinerii unui răspuns
insuficient, doza se poate creşte până la 6 cp/zi. Eşecul survine în <10% cazuri. După
obţinerea răspunsului, doza trebuie redusă la jumătate, uneori până la 2 cp/săptămână.
• Anagrelid (imidazoquinazolină care interferă cu diferenţierea terminală a megacariocitelor)
0.5-1 mg P.O. x 3-4/zi afectează predominant producţia plachetară, conducând la scăderea
dimensiunilor şi anomaliilor morfologice ale Tr. Efectul se instalează în aproximativ o
săptămână şi este maxim la 3-4 săptămâni; ulterior se fac adaptări ale dozelor, în funcţie de
rezultat (D max 2 mg/doză, 10 mg/zi). Efectele adverse principale sunt: palpitaţii, tahicardie
(efect vasodilatator şi inotrop pozitiv), cefalee, greţuri, vărsături, diaree, rareori insuficienţă
cardiacă, fibroză pulmonară sau hipertensiune pulmonară. Nu are efecte mutagene.
• Interferon alfa (IFN-α) 3-5 MU/zi x 3-5 ori/săptămână are efect mielosupresiv pe toate
liniile celulare. Remisiunea (80% din cei trataţi) se instalează în 2-6 luni, dar rămâne stabilă
doar la 10% după întreruperea tratamentului. Costul tratamentului este prea crescut, şi
efectele secundare prea importante. Totuşi, IFN-α poate fi util în tratamentul bolii la
gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate în antecedente.
• În cazurile cu sideropenie, se impune corectarea acesteia, ceea ce poate antrena o scădere a
nivelului Tr.
• Aspirina 100-300 mg/zi este indicată la pacienţii cu tulburări în microcirculaţie
(eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare), în timpul sarcinii, sau
cu antecedente de tromboze arteriale, după evaluarea contraindicaţiilor şi a riscului
trombotic şi hemoragic. Utilizarea asociată/izolată a altor antiagregante plachetare nu pare a
ameliora efectul aspirinei.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Strategia terapeutică trebuie să ţină seama de 2 factori principali
• urgenţa tratamentului
• vârsta pacientului
Având în vedere că pentru o mare parte dintre pacienţi speranţa de viaţă este similară cu cea a
populaţiei generale, înainte de iniţierea tratamentului mielosupresor trebuie să se ţină cont de
gradul de risc al bolii, şi să se raporteze beneficiile tratamentului la toxicitatea sa.
Accidentele vasculare hemoragice
•
•
•
•
oprirea oricărui tratament antiagregant plachetar
transfuzia de concentrat plachetar (Tr normale) indiferent de numărul Tr circulante
trombocitafereză (reducerea numărului de Tr)
hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile – poate determina scăderea rapidă a Tr (4-5 zile); ulterior,
doza se modulează sub monitorizarea hemogramei [1,3,4].
Accidentele vasculare ischemice/trombotice
• antiagregant plachetar (aspirină 300 mg/zi), după excluderea unei hemoragii
• tratament anticoagulant (heparină, ulterior antivitamine K), în cazurile cu tromboză clară
(creştere importantă a riscului hemoragic!)
• trombocitafereză (reducerea numărului de Tr)
• hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile (alegerea optimă) [1,3,4].
Tratamentul de lungă durată, în afara accidentelor vasculare
TABEL 3. Recomandări pentru managementul pacienţilor cu TE [1]
Toţi pacienţii
Corectarea factorilor de risc cardivasculari (fumat, hipertensiune, hipercolesterolemie, obezitate)
Pacienţii cu risc înalt (tromboză în antecedente sau vârstă >60 ani, Tr >1.500.000/mm3)
Tratament de linia I: aspirină în doze mici şi hidroxiuree
Tratament de linia II sau contraindicaţii: interferon alfa sau anagrelid
Pacienţii cu risc intermediar (vârstă 40-60 ani, fără alte manifestări)
Aspirină în doze mici (citoreducţie dacă sunt prezenţi factori de risc cardiovascular)
Includerea în trialuri clinice
Pacienţii cu risc scăzut (vârsta <40 ani, fără alţi factori de risc)
Abstenţie terapeutică şi supraveghere
Aspirină în doze mici
Bibliografie
16. Campbell P, Green A. Management of polycytemia vera and essential thrombocythemia. Hematology 2005, ASH Educational
Programme
17. Fenaux P, Simon M, Caulier MT et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer 1990:66(1):549-556.
18. Fruchtman SM, Prechal JT, Schafer AI. Myeloproliferative disorders. Hematology 1998, ASH Educational Programme:215-233.
19. Hoffman R. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier, 2006:cap.71.
20. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. Berlin: Springer 2007:321-336.
21. Pearson TC. Primary thrombocythemia: diagnosis and management. Brit J Hematol 1991;78:145-148.
22. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:480-484.

Similar documents

Terapia_oncologica-optiuni_bazate_pe_evidente

Terapia_oncologica-optiuni_bazate_pe_evidente caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. În general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creşterea anarhică, necontrolată, monoclonală a unu...

More information

a case of partial leucism in the american Barn owl (Tyto furcata

a case of partial leucism in the american Barn owl (Tyto furcata of American Barn Owls (Tyto furcata) was found in an old abandoned barn. One of them caught our attention because the plumage of its facial disc, tail and the ventral region was entirely white; fur...

More information

2OO8 FOODSERVICE PRODUCT GUIDE

2OO8 FOODSERVICE PRODUCT GUIDE © 2008 SICP. All Rights Reserved. Starbucks, the Starbucks logo and Fresh Roasted Ice Cream are registered trademarks of Starbucks U.S. Brands, LLC. All other trademarks are owned by Société des Pr...

More information

häagen-dazs

häagen-dazs © 2008 SICP. All Rights Reserved. Starbucks, the Starbucks logo and Fresh Roasted Ice Cream are registered trademarks of Starbucks U.S. Brands, LLC. All other trademarks are owned by Société des Pr...

More information