Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse

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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse
inca-MicroEnvironnement-CVT-V3_INCa 15/04/13 12:05 Page1
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RÉF : AVMICROTUM13
AVRIL 2013
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Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
9 rue Guy Môquet
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Institut national du cancer
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92100 Boulogne-Billancourt
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Rôle du microenvironnement
dans la tumorigenèse
et la progression tumorale
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COLLECTION
Rapports sur les avancées
LES MICROENVIRONNEMENTS
NORMAL ET TUMORAL
LE RÔLE DE L’ANGIOGENÈSE
ET DES AUTRES ADAPTATIONS
MÉTABOLIQUES
LE MICROENVIRONNEMENT
IMMUNITAIRE
RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
DANS LA DISSÉMINATION TUMORALE
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, reconnue d’utilité publique, est la première
fondation française exclusivement dédiée à la recherche sur le cancer. Son objectif : guérir 2 cancers
sur 3 d’ici 2025.
Acteur incontournable dans le fonctionnement de la recherche sur le cancer en France, son action couvre
l’ensemble des champs de la cancérologie : la recherche fondamentale et clinique, l’épidémiologie, les
sciences humaines et sociales. Dans ces différents domaines, la Fondation ARC s’engage à identifier,
sélectionner et mettre en œuvre les programmes les plus prometteurs. Son action a permis la réalisation
de découvertes majeures dans la prévention, le diagnostic et la prise en charge de la maladie.
Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer, l’Institut national du cancer stimule,
soutient et met en œuvre une politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par la loi de santé
publique du 9 août 2004, l’INCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entités opérationnelles :
Recherche et innovation, Santé publique et soins, Recommandations et qualité de l’expertise,
Communication et information.
Ce document est téléchargeable sur les sites : www.fondation-arc.org et www.e-cancer.fr
Rôle du microenvironnement
dans la tumorigenèse
et la progression tumorale
CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE
DU PLAN CANCER 2009-2013.
Mesure 5 : Faire de la France une référence internationale.
Ce document doit être cité comme suit : ©Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse
et la progression tumorale. Collection Rapports sur les avancées, ouvrage collectif édité par
La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l’INCa, Boulogne-Billancourt, avril 2013.
Publication de l’INCa en collaboration avec la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
Conception/Réalisation : Institut National du Cancer
Tous droits réservés – Siren : 185 512 777
Illustrations : DR
DÉPÔT LÉGAL AVRIL 2013
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Rôle du microenvironnement
dans la tumorigenèse
et la progression tumorale
Ce document a été réalisé sous la coordination scientifique de Alain PUISIEUX,
professeur des Universités, directeur du Centre de recherche en cancérologie Lyon-Est
avec la participation de
l Andreas BIKFALVI, professeur des Universités, directeur de Recherche
l Christophe CAUX, directeur de Recherche
l Jean-Yves SCOAZEC, professeur des Universités, directeur de Recherche
et
l Marc BLOCK, professeur des Universités, directeur de Recherche
l Marc BONNEVILLE, professeur des Universités, directeur de Recherche
l Jean-Paul BORG, professeur des Universités, directeur de Recherche
l Bruno CLÉMENT, directeur de Recherche
l Philippe JAY, directeur de Recherche
l Daniel OLIVE, directeur de Recherche
l Gilles PAGES, directeur de Recherche
l Jacques POUYSSEGUR, directeur de Recherche
l Sylvie ROBINE, directeur de Recherche
COORDINATION ET RÉDACTION
Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
l Nancy ABOU-ZEID, chargée de projets
l Christelle DAVID-BASEI, directrice de l’Action scientifique
Institut national du cancer
l Karima BOUROUGAA, chargée de projets
l Véronique ATGER, responsable du département Biologie du cancer
l Fabien CALVO, directeur du pôle Recherche et Innovation
3
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
4
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Sommaire
Abréviations
06
Préambule
07
La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
08
L’Institut national du cancer
09
La thématique du microenvironnement tumoral dans le temps
11
1. Introduction générale : les microenvironnements normal et tumoral
12
2. Le rôle de l’angiogenèse et des autres adaptations métaboliques
A - L’hypoxie
B - L’angiogenèse
C - Stress du réticulum endoplasmique
D - L’autophagie
18
18
20
22
24
3. Le microenvironnement immunitaire
26
4. Le processus métastatique : le rôle du microenvironnement
dans la dissémination tumorale
A - La dissociation cellulaire
B - L’acquisition de la mobilité
C - L’invasion tumorale
D - Ancrage des cellules tumorales à distance de la tumeur d’origine :
le microenvironnement métastatique
E - Le rôle de la transition épithélio-mésenchymateuse
36
37
5. Conclusion
42
6. Bibliographie
44
7. Annexes
A - Projets soutenus par l’INCa entre 2007 et 2010
B - Projets soutenus par la Fondation ARC pour la recherche
sur le cancer entre 2001 et 2010
C - Projets soutenus par la Fondation ARC pour la recherche
sur le cancer et l’INCa en 2006
52
52
30
31
32
34
59
93
5
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Abréviations
ADCC
ABP
CAF
CHC
EAT
FGF
HIF
LAM
Lymphocytes Treg
MEC
MCP1
MMP
NK
Nle
PCP
RE
TEM
TGFß
Ti-BALT
TIMP
TNFR
TTP
UPR
VEGF
6
Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps
Polarité apico-basale
Fibroblastes associés aux cancers
Carcinome hépato-cellulaire
Transition épithélio-amiboïde
Fibroblast Growth factor
Hypoxia Inducible Factor
Leucémies aiguës myéloïdes
Lymphocytes T régulateurs
Matrice extracellulaire
Monocyte chemotactic protein 1
Métalloprotéase matricielle
Cellules Natural Killer
Notchless
Polarité planaire
Reticulum endoplasmique
Transition épithélio-mésenchymateuse
Transforming growth factor ß
Tumor-induced bronchus-associated lymphoid tissues
Tissue inhibitor metalloprotease
Tumour necrosis factor receptor
Tristetraproline
Unfolded Protein Response
Vascular endothelial growth factor
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Préambule
L
’étude du microenvironnement tumoral a pris ces dernières années une place importante dans le domaine de la
recherche sur le cancer. En
effet, il est désormais admis
que le caractère invasif d’un
cancer primitif est déterminé
non seulement par le génotype
des cellules tumorales, mais
aussi par leurs interactions avec
l’environnement extracellulaire
qui module les capacités de
développement de la tumeur.
Sachant que le pronostic de la maladie cancéreuse est très directement lié au caractère
invasif de la tumeur primitive et à ses éventuelles métastases, l’acquisition de connaissances fondamentales sur les mécanismes
de l’oncogenèse liée au microenvironnement tumoral représente une orientation
scientifique essentielle pour l’amélioration
des thérapies actuelles et le développement
de nouvelles approches.
Par leurs missions respectives de programmation d’appels à projets de recherche sur
le cancer, la Fondation ARC pour la
recherche sur le cancer et l’Institut national
du cancer (INCa) ont soutenu un nombre
croissant d’équipes dont les travaux ont fait
progresser les connaissances dans le domaine
du microenvironnement tumoral. Ce rapport a pour objectif de présenter les principales avancées scientifiques françaises issues
de ces projets.
Pour constituer cette synthèse, la Fondation ARC et l’INCa ont tout d’abord recensé
l’ensemble des projets financés entre 2001
et 2010 par la Fondation ARC et entre 2007
et 2010 par l’INCa (cf. Annexes A et B).
Compte tenu du nombre de leurs projets
financés et de l’impact de leurs travaux, dix
équipes ont été sélectionnées pour illustrer
les principaux champs de recherche qui couvrent la problématique du microenvironnement tumoral.
L’essentiel des résultats obtenus par chacune
de ces équipes au cours des dernières années
est représenté par le texte en gras inclus dans
chacun des chapitres de ce document.
En 2006 la Fondation ARC et l’INCa ont
associé leurs moyens en lançant un appel à
projets commun pour permettre la réalisation de travaux originaux orientés sur trois
axes de recherche, dont le microenvironnement tumoral. Les cinq projets financés sur
ce thème sont arrivés à échéance en 2011 et
ont fait l’objet d’une évaluation scientifique
(cf. Annexe C). Des focus sur les résultats
obtenus sont présentés dans ce document
sous forme d’encadrés.
7
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La Fondation ARC
pour la recherche sur le cancer
L
a Fondation ARC pour la
recherche sur le cancer, reconnue d’utilité publique, est la
première fondation française
exclusivement dédiée à la
recherche sur le cancer.
Elle est née en 2012 d’une évolution statutaire de l’Association pour la recherche sur
le cancer (ARC), association devenue depuis
sa création en 1962, un acteur incontournable de la recherche en cancérologie en
France. En 20 ans, les progrès de la recherche
ont permis de guérir 1 cancer sur 2. L’ambition de la Fondation ARC est de permettre de guérir 2 cancers sur 3 d’ici 2025.
Pour accomplir des progrès décisifs face
au cancer, la Fondation ARC influence en
profondeur la trajectoire de la recherche
sur les cancers. Elle donne aux chercheurs
les moyens de conduire leurs projets et
d’ouvrir de nouvelles voies scientifiques
et médicales. Grâce à une politique scien-
tifique ambitieuse, la Fondation ARC
entend accélérer la mise à disposition pour
les malades des innovations issues de la
recherche fondamentale.
Partie prenante du Plan cancer, la Fondation ARC travaille en partenariat étroit avec
les différents organismes publics impliqués dans la lutte contre la maladie. Ces
collaborations lui permettent de couvrir
l’ensemble des champs de la cancérologie,
de la recherche fondamentale à la recherche
clinique, tout en développant des disciplines essentielles telles que l’épidémiologie ou les sciences humaines et sociales.
La lutte contre la maladie passe aussi par
une information de qualité. C’est pourquoi la Fondation ARC propose de nombreuses publications d’information médicale et scientifique réalisées avec le concours
d’experts, ainsi qu’un site Internet en prise
directe avec l’actualité relative aux avancées de la recherche sur les cancers.
En 2011, la Fondation ARC a consacré
environ 80 % de ses dépenses au financement de la recherche et à l’information
sur les avancées des connaissances, soit
près de 31 millions d’euros.
8
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
L’Institut national du cancer
L
’Institut national du cancer
(INCa) est l’agence sanitaire et
scientifique de l’État chargée
de coordonner les actions de
lutte contre le cancer. Créé par
la loi de santé publique du
9 août 2004, il est placé sous
la tutelle conjointe du ministère des Affaires sociales et de
la Santé et du ministère de l’Enseignement supérieur et de la
Recherche.
et des soins et améliorer le continuum
entre depuis la recherche fondamentale
jusqu’aux soins ;
l produire des expertises sous forme de
recommandations nationales, de référentiels, de rapports et d’avis ;
l produire, analyser et évaluer des données dans tous les domaines de la cancérologie ;
l favoriser l’appropriation des connaissances et des bonnes pratiques par les
différents publics.
L’INCa intervient dans une perspective
intégrée sur l’ensemble des domaines de
la prise en charge du cancer : prévention,
dépistage, soins, recherche et information
et communication vers les publics.
Il a pour ambition de jouer un rôle de promoteur et d’accélérateur de progrès au
service des personnes malades, de leurs
proches, des usagers du système sanitaire
et social, des professionnels de santé, des
chercheurs, des experts, et des décideurs.
L’INCa dispose d’un budget annuel d’environ 110 millions d’euros, dont plus de
la moitié est consacrée à la recherche et
l’innovation pour réaliser les priorités suivantes :
l soutenir les domaines de pointe : étude
du génome, modèles expérimentaux
d’étude, biologie, immunologie ;
l traduire plus vite les découvertes fondamentales en avancées pour les personnes malades : diagnostic, traitements
personnalisés, qualité de vie ;
Les principales missions opérationnelles
confiées à l’INCa sont de :
l coordonner les actions de lutte contre
le cancer ;
l initier, soutenir et stimuler la recherche
et l’innovation médicale, technologique
et organisationnelle ;
l structurer l’organisation de la recherche
www.e-cancer.fr
9
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
l
favoriser le décloisonnement entre les
disciplines de la recherche (recherche en
biologie, recherche clinique, en santé
publique, en épidémiologie, en sciences
humaines et sociales) ;
l augmenter la mise à disposition de ressources biologiques et cliniques pour
les chercheurs ;
l développer les essais cliniques pour trouver des traitements efficaces ;
l impliquer la recherche française dans des
programmes internationaux et européens.
Pour mettre en œuvre ces priorités, l’INCa
programme, finance et coordonne des
appels à projets compétitifs pour la
conduite de projets et la mise en œuvre
10
d’actions structurantes dans tous les
domaines de la cancérologie : biologie, clinique, transfert du fondamental vers le
patient, sciences humaines et sociales, santé
publique et économie de la santé. Un certain nombre de programmes de recherche
sont gérés en partenariat avec d’autres opérateurs, notamment les programmes hospitaliers de recherche clinique (PHRC), de
soutien aux technologies innovantes
(STIC) et l’appel à projets de recherche
translationnelle en cancérologie en partenariat avec la Direction générale pour l’offre des soins (DGOS) et le programme
d’actions intégrées de recherche (PAIR) en
partenariat avec la Ligue nationale contre
le cancer et avec la Fondation ARC.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La thématique
du microenvironnement
tumoral dans le temps
L
a caractérisation des altérations génétiques et épigénétiques affectant les gènes suppresseurs de tumeurs et les
oncogènes a permis de poser
les principes fondamentaux
de la biologie du cancer.
À l’image de la théorie de l’évolution des
espèces selon Darwin, le développement
d’une tumeur maligne est ainsi classiquement présenté comme un processus de sélection de cellules ayant acquis des anomalies
leur conférant un avantage de croissance,
suivies de vagues d’expansions clonales.
Cette notion d’avantage de croissance inclut
l’acquisition de capacités anormales de division et une insensibilité aux signaux inhibiteurs de prolifération, un échappement
au processus de vieillissement cellulaire
(sénescence réplicative), à la mort cellulaire
programmée (apoptose) et à la réponse
immune, une capacité à induire la formation de nouveaux vaisseaux (néoangiogenèse) et des capacités d’invasion et de dissémination à distance (formation de
métastases). Le développement d’une pathologie cancéreuse n’est cependant pas limité
à l’accumulation d’anomalies intrinsèques.
En effet, au cours de ces dix dernières années,
de très nombreuses observations ont mis
en exergue l’importance des interactions
entre les cellules précancéreuses et cancéreuses avec leur microenvironnement au
cours des différentes étapes de l’évolution
de la pathologie. De ce fait, la caractérisation du rôle joué par le microenvironnement est devenue un objectif crucial de la
recherche en cancérologie, tant à visée cognitive qu’en termes d’applications cliniques.
11
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
1. Introduction générale :
les microenvironnements
normal et tumoral
L
ongtemps limitée au domaine
de l’immunologie, l’étude du
microenvironnement tumoral
prend aujourd’hui en considération les différents éléments
entourant la cellule tumorale
et les interactions structurales
et fonctionnelles entre ces partenaires.
Les cellules communiquent entre elles et
avec le stroma environnant de manière
dynamique. Cette communication se fait
parfois de manière directe, par le biais de
complexes jonctionnels, et le plus souvent
par des facteurs sécrétés dans le milieu
extracellulaire (hormones, facteurs de
croissance, chemokines, etc.) et agissant
sur des récepteurs spécifiques à la surface
de leurs cibles cellulaires.
C’est cet échange permanent et réciproque
entre les cellules et leur environnement
direct qui permet le maintien de l’architecture et l’organisation fonctionnelle des
tissus et des organes. Ainsi, le microenvironnement est spécifique du tissu et de
l’organe qui le contient.
12
Le microenvironnement « normal » est
complexe et dynamique. Sa composante
cellulaire englobe toutes les cellules avoisinantes : les cellules adjacentes appartenant au même tissu et les cellules résidant
dans leur environnement direct (fibroblastes, cellules vasculaires, cellules dendritiques, cellules du système immunitaire,
etc.). Ces cellules baignent dans la matrice
extracellulaire (MEC), qui est un élément
déterminant du microenvironnement. C’est
en interagissant avec les composants de la
MEC que la cellule peut s’ancrer à une localisation particulière ou au contraire, migrer
et se déplacer. Les éléments de la MEC sont
multiples et comportent des macromolécules formant un gel hydraté (acide hyaluronique, protéoglycannes), des protéines
fibrillaires (collagènes) et des protéines
structurales (laminines, fibronectines, etc.),
capables d’interagir directement avec les
cellules et de moduler de nombreuses fonctions biologiques. Certains microenvironnements sont très spécialisés, comme les
lames basales sur lesquelles reposent les
cellules épithéliales ou les niches entourant les cellules souches.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Figure 1 : Les cellules du microenvironnement
(adapté de Hanahan & Weinberg, 2011[1]) 1
Les facteurs solubles, sécrétés par une multitude de cellules, jouent un rôle essentiel
dans la modulation du microenvironnement. En effet, ces petites molécules peuvent agir à distance de la cellule les ayant
sécrétées et peuvent avoir des effets non négligeables. Certaines activent des voies de signalisation modifiant l’expression de nombreuses protéines contrôlant le cycle cellulaire,
la morphologie de la cellule, sa polarité, son
ancrage à la MEC, etc. D’autres participent
au recrutement de cellules du système immunitaire et/ou guident la migration cellulaire
(par chimiotactisme par exemple). D’autres
encore, comme les facteurs de croissance
angiogéniques ou les molécules de guidage,
induisent et régulent la néoangiogenèse.
En conditions physiologiques, le microenvironnement joue un rôle de suppresseur
1. Reprinted from Cell, Vol 144 (5), Hanahan D, Weinberg RA., Hallmarks of Cancer: The Next Generation, 646-74,
Copyright 2011, with permission from Elsevier.
13
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
de tumeur. À l’inverse, une perturbation de
l’homéostasie du microenvironnement peut
avoir des effets pro-oncogéniques et favoriser la transformation de cellules normales
en cellules cancéreuses. De même, la transformation cellulaire entraîne des modifications du microenvironnement. Le
microenvironnement des cellules tumorales
est connu sous le nom de stroma tumoral.
Tableau 1 : Principales thérapies ciblant le microenvironnement
tumoral déjà sur le marché
MOLÉCULE
bévacizumab
CIBLE
VEGF
cetuximab
EGFR
erlotinib
EGFR
everolimus
mTOR
gefitinib
EGFR
IL-2
CD4, CD8, cellules NK, etc.
iniparib
PARP
interféron
cellules NK, macrophages
ipilimumab
CTLA-4
lapatinib
Her2/neu, EGFR
méthotrexate
métabolisme des folates
mitomycine C
hypoxie
ofatumumab
CD20
pemetrexed
métabolisme des folates, synthèse des bases
puriques et pyrimidiniques
rituximab
CD20
sorafenib
VEGFR, PDGFR, Raf-kinases
sunitinib
VEGF
tamoxifène
récepteurs aux oestrogènes
temsirolimus
mTOR
trastuzumab
Her2/neu
vinorelbine
proliferation cellulaire
vorinostat
HDAC
14
Il diffère du microenvironnement « normal » par la composition biochimique de
la MEC et surtout par le fait que les populations cellulaires du stroma (fibroblastes,
cellules endothéliales, cellules immunes,
etc.), bien que non transformées, sont subverties et contrôlées par les cellules tumorales pour répondre à leurs propres besoins.
En particulier, les fibroblastes peuvent être
activés par des facteurs de croissance tels
que le TGFß (transforming growth factor ß), des chimiokines telles que MCP1
(monocyte chemotactic protein 1) et/ou des
protéases dégradant la MEC, ce qui conduit
à une augmentation de leur potentiel de
prolifération et à une sécrétion accrue de
protéines de la MEC comme les collagènes
de type I, la ténascine C et la fibronectine.
Ces fibroblastes activés sont appelés CAF,
pour « fibroblastes associés aux cancers »
(cancer-associated fibroblasts). Les deux processus, cancérisation et perturbation du
microenvironnement, sont intimement liés :
l’un participant au développement et au
maintien de l’autre, et vice versa. La compréhension du microenvironnement cellulaire « normal » et tumoral est donc essentielle pour le développement de traitements
ciblant une tumeur dans tous ses aspects :
les cellules cancéreuses, bien sûr, mais également le milieu qui leur permet de croître
et de se propager. De tels traitements issus
de la recherche sur le microenvironnement
tumoral, plutôt que sur la cellule tumorale
per se, sont d’ailleurs déjà utilisés aujourd’hui
et ciblent principalement l’angiogenèse
(bévacizumab, sunitinib, sorafenib, etc.).
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Figure 2 : Interactions dans le microenvironnement lors de la progression tumorale
(adapté de Hanahan & Weinberg, 2011[1]) 2
Ainsi, prendre en compte la tumeur et son
environnement est nécessaire pour le développement des thérapies de demain.
En France, de nombreuses équipes de
recherche s’intéressent aux questions du
microenvironnement tumoral et ont permis des avancées majeures dans ce domaine.
Entre autres, le Dr Bruno Clément (Inserm
U991, Université de Rennes 1, Rennes)
s’intéresse au remodelage du microenvironnement tumoral dans les cancers du
foie et son impact dans la modulation
des voies de signalisation cellulaire.
Ces dernières années, les travaux de son
équipe ont notamment permis de mettre en évidence que la survenue et la progression des carcinomes hépatocellulaires
(CHC) sont associées à de profonds
remaniements tissulaires et à un remo-
2. Reprinted from Cell, Vol 144 (5), Hanahan D, Weinberg RA., Hallmarks of Cancer: The Next Generation, 646-74,
Copyright 2011, with permission from Elsevier.
15
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
delage intense de la MEC [2]. Ce processus génère la production de polypeptides bioactifs, en particulier un fragment
FZC18 du collagène XVIII péricellulaire
[3, 4] qui interagit avec Wnt3a et les
récepteurs Frizzled 1 et 8, et inhibe la
voie de signalisation Wnt/ß-caténine [5,
6]. Dans des souris « nude », la croissance
tumorale de cellules exprimant FZC18 est
fortement réduite, sans que l’apoptose ou
la vascularisation des tumeurs ne soient
affectées [7]. Suite à ces résultats et s’appuyant sur un brevet, l’équipe tente de
valider les effets thérapeutiques potentiels
de FZC18 sur la croissance des tumeurs
hépatiques et coliques.
Par ailleurs, en utilisant un modèle de coculture de cellules d’hépatome humain
(HepaRG) et de myofibroblastes hépatiques,
l’équipe du Dr Clément a pu mettre en évidence dans les cellules d’hépatome l’activation d’un signal pro-inflammatoire caractérisé par l’induction de cytokines
particulières (IL1b, IL6, IL8 et MCP1). Dans
les myofibroblastes en co-culture, une activité métabolique accrue qui s’accompagne
de l’induction de médiateurs de l’angiogenèse (Vascular Endothelial Growth Factor,
VEGF) et du remodelage de la MEC (Métalloprotéase matricielle 9, MMP9) a été observée. Ces interactions se traduisent par une
16
perversion du phénotype des hépatocytes
(perte de différentiation et acquisition de
propriétés invasives) et par la mise en place
d’un microenvironnement permissif [8]. En
outre, cette étude suggère que le microenvironnement est capable de réguler la plasticité des cellules hépatiques, en particulier
des cellules progénitrices du foie.
De plus, une étude génomique intégrative a permis d’identifier une signature
moléculaire du dialogue entre les cellules
d’hépatome et les myofibroblastes. Cette
signature est prédictive d’un mauvais pronostic et de la survenue de métastases
dans les CHC humains. Une approche non
supervisée de criblage basée sur les signatures moléculaires de plus de 1 300 molécules bioactives a démontré que les interactions entre les hépatocytes tumoraux
et les myofibroblastes peuvent être modulées par la Trichostatine A, un inhibiteur
d’histones désacétylases (HDACs) [8].
Suite à ces résultats, les travaux actuels
visent à préciser les cibles thérapeutiques
et les biomarqueurs d’altérations du
microenvironnement et de réponse aux
traitements ciblés spécifiquement contre
le microenvironnement tumoral.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
17
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
2. Le rôle de l’angiogenèse
et des autres adaptations
métaboliques
C
omme les tissus sains, les
tumeurs nécessitent un
apport continu et croissant de nutriments et
l’élimination des déchets.
La croissance tumorale
provoque l’apparition de
zones, au cœur de la
tumeur solide, où l’apport sanguin et, par
conséquent l’apport en
oxygène et autres nutriments, est diminué.
A - L’HYPOXIE
L’hypoxie est une diminution de la quantité d’oxygène et est un facteur limitant
pour la croissance tumorale. Par ailleurs,
cet état peut aussi stimuler les processus
invasifs et métastatique. En effet, il
influence plusieurs paramètres biologiques
pouvant modifier le potentiel malin de la
tumeur et sa résistance aux thérapies. C’est
donc un facteur de mauvais pronostic [9].
Au niveau cellulaire, l’hypoxie — par l’intermédiaire de voies de réponse spéci-
18
fiques, comme celle des protéines de la
famille HIF (Hypoxia Inducible Factor) —
induit l’activation de plusieurs voies de
signalisation, régulant de nombreux processus cellulaires tels que l’angiogenèse,
le métabolisme, la prolifération cellulaire,
l’apoptose ou encore le remodelage tissulaire [10, 11].
Les travaux du Pr Jacques Pouyssegur
(CNRS UMR6543, Université Sophia-Antipolis, Nice) portent plus particulièrement
sur les adaptations du métabolisme glycolytique en réponse à l’hypoxie lors du
développement et de la progression des
tumeurs.
Les cancers du sein dits « triple négatifs »,
car n’exprimant pas les récepteurs aux
œstrogènes, progestérone et HER2, ne
répondent pas efficacement aux thérapies
actuelles et sont associés à un mauvais
pronostic. Il apparaît donc important de
mieux étudier ces tumeurs agressives afin
de pouvoir identifier de nouveaux biomarqueurs spécifiques pour pouvoir développer de nouvelles thérapies.
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page19
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
L’équipe du Pr Pouyssegur a montré que,
chez des patientes opérées pour un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire,
l’expression du transporteur de glucose
(GLUT1) et celle du transporteur d’acide
lactique (MCT4), tous deux induits par
HIF-1, sont associées de manière significative à une très mauvaise survie. Une
sous-population de tumeurs fortement
positive pour GLUT1 et MCT4 a pu être
mise en évidence et correspond aux cancers hautement agressifs (œstrogènes et
progestérone-indépendants). Cette population recouvre quasiment l’ensemble des
cancers « triples négatifs » et exprime un
marqueur de forte prolifération (Ki67).
Par ailleurs, l’expression de CD98, une
glycoprotéine nécessaire à l’expression du
transporteur d’acide aminés neutre LAT1,
est également fortement exprimée dans
les tumeurs « triples négatives ». Ces résultats ont permis de mettre en évidence un
métabolisme très actif des cancers « triples négatifs » et sont en accord avec la
positivité de ces cancers en imagerie
18FDG PET-Scan [12].
Les travaux du Pr Pouyssegur et de ses
collaborateurs se poursuivent pour valider de nouveaux biomarqueurs métaboliques dans le but de développer un traitement spécifique ciblant le métabolisme
glycolytique exacerbé des cancers du sein
« triple négatifs ».
Projet ARC-INCa 2006_1 : Ciblage de l’hypoxie
et du microenvironnement dans le cancer.
Études du métabolome et de l’architecture
tissulaire par imagerie et spectroscopie de
résonance magnétique dans des modèles de
xénogreffes tumorales ; Pr Patrick J. Cozzone
(CNRS UMR6612, Centre de résonance
magnétique biologique et médicale, Marseille)
Le projet dirigé par le Dr Patrick Cozzone associe
au total 3 équipes et a pour but d’étudier
l’impact du facteur de transcription HIF-1 sur le
métabolisme et l’architecture tissulaire, en
particulier l’activité glycolytique et de multiples
mécanismes d’acidification extracellulaire. Les
résultats obtenus ont permis de mettre en
évidence l’intérêt d’identifier et de cibler les
transporteurs impliqués dans des processus
métaboliques et de régulation du pH en
thérapeutique antitumorale.
Pour permettre la réalisation de ces objectifs,
l’équipe a utilisé une technologie de pointe, la
spectrométrie 31P, pour mesurer les pH intra et
extracellulaires et l’imagerie 1H pour suivre la
nécrose.
Les résultats de xénogreffes montrent que
l’expression de MCT-4 dans des tumeurs induit
une augmentation du pH intracellulaire et une
diminution du pH extracellulaire. Ceci est associé
à une augmentation de la croissance tumorale et
une diminution de la nécrose dans ces modèles.
Ce phénomène est réversé lors de l’inhibition de
la respiration, même en comparaison des
modèles contrôles n’exprimant pas MCT-4 [13].
Les résultats des travaux du Dr Cozzone
montrent que MCT-4 est le facteur le plus
décisif, donc la cible thérapeutique de
préférence, et potentiellement dans d’autres
tumeurs. Cependant, une suppression du
transport des protons par MCT-4 ne suffit pas
pour supprimer toute croissance tumorale. Ceci
signifie qu’une approche visant simultanément
plusieurs cibles est plus prometteuse que seul le
blocage de MCT-4.
19
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page20
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
B - L’ANGIOGENÈSE
La formation de nouveaux vaisseaux sanguins est essentielle au cours du développement embryonnaire, de la croissance et
de la cicatrisation. Elle contribue également à l’évolution de pathologies sévères
telles que le cancer. Depuis quelques années,
des approches modernes et systématiques
ont permis de mettre en évidence des facteurs clés (facteurs de croissance, cytokines,
molécules d’adhésion, récepteurs transmembranaires, enzymes protéolytiques,
etc.) qui orchestrent séquentiellement les
différentes étapes de l’acquisition du phénotype angiogénique en réponse au stress
hypoxique (prolifération des cellules endothéliales, migration des néovaisseaux vers
les tissus inducteurs, maturation des néovaisseaux et association péricytaire).
Ainsi, dans un contexte tumoral, les cellules endothéliales sont activées par des
facteurs proangiogéniques issus de la
tumeur ou de son microenvironnement
(cellules inflammatoires, cellules stromales,
etc.). Elles retrouvent une activité proliférative et synthétisent des enzymes protéolytiques, telles que les MMP ou les collagénases, qui permettent la dégradation de
la membrane basale endothéliale préexistante. Des bourgeons endothéliaux se forment à la surface des vaisseaux, migrent
vers le site tumoral et se creusent d’une
lumière qui permettra le passage du sang.
Les structures néoformées s’anastomosent
pour reconstituer un réseau capillaire. Elles
vont ensuite synthétiser une multitude de
20
protéines nécessaires à la mise en place du
nouveau réseau vasculaire : principalement
des éléments de la membrane basale du
nouveau vaisseau (collagènes, protéoglycans, etc.) et des molécules d’adhésion (les
sélectines E et P, les intégrines ICAM1,
ICAM2 et VCAM1) [14, 15].
L’hypoxie est le principal stimulus physiologique de l’angiogenèse tumorale. Un
des gènes cibles de HIF-1 est le gène codant
pour le facteur de croissance VEGF, un
régulateur de l’angiogenèse dont le but
est d’augmenter le débit sanguin vers les
tissus privés d’oxygène [10].
En effet, pour répondre à la demande accrue
en nutriments et en oxygène due au développement et à la croissance d’une tumeur,
le réseau de vaisseaux sanguins déjà en place
doit s’étendre et se densifier à proximité du
site tumoral. Ce processus d’angiogenèse
implique de nombreux acteurs du microenvironnement, principalement des facteurs
solubles ayant une activité pro- ou antiangiogénique (par exemple : VEGF et thrombospondine-1, respectivement), et qui sont
produits par les cellules normales et/ou
tumorales. Ces facteurs agissent sur plusieurs cibles cellulaires, dont la plus importante est la cellule endothéliale [9, 11].
Ces connaissances ont conduit au développement de nombreuses thérapies visant
à moduler la croissance des vaisseaux chez
des patients ayant des pathologies liées à
l’angiogenèse. L’inhibition de l’angioge-
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page21
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
nèse a conduit à des résultats remarquables notamment dans les cancers du côlon,
du foie, du rein, et du poumon. Un certain nombre de nouvelles stratégies ont
été développées et sont utilisées en thérapeutique. Les inhibiteurs de l’angiogenèse
sunitinib, sorafenib et l’anticorps monoclonal bevacizumab ont montré une activité antitumorale significative et une amélioration de la survie des patients et sont
maintenant couramment utilisés dans le
traitement de tumeurs solides. D’autres
molécules inhibent indirectement l’angiogenèse, telles que temsirolimus et everolimus, qui ciblent la voie mTOR [16].
(Fibroblast Growth factor), à la sélection
de cellules résistantes à l’hypoxie ou encore
à l’induction de programmes invasifs au
niveau de la cellule tumorale.
Néanmoins, en dépit du succès incontestable des thérapies antiangiogéniques
actuelles, des problèmes sont apparus. En
effet, la chimiothérapie cible principalement la tumeur en place, elle-même à l’origine de la néoangiogenèse. Les antiangiogéniques régulent le système vasculaire et
réduisent les apports en nutriments nécessaires à l’accroissement de la tumeur. C’est
pourquoi l’inhibition de l’angiogenèse n’est
efficace qu’en conjonction avec la chimiothérapie. De plus, bien que l’augmentation
de la survie sans progression soit significative, l’impact sur la survie globale reste
limité. Enfin, les traitements antiangiogéniques peuvent induire des résistances et/ou
favoriser le phénotype invasif et la dissémination métastatique. Par exemple, certains mécanismes de résistance peuvent
être dus à l’induction de voies de signalisation alternatives, telles que celle du FGF
Le Dr Gilles Pagès et ses collaborateurs
(CNRS UMR7284, Institut cancer et vieillissement, Nice) tentent de mieux comprendre l’effet limité des antiangiogéniques
sur la survie globale. Une analyse détaillée a permis de montrer que certains
patients sont très répondeurs à ces traitements avec une augmentation importante de leur survie globale, alors que d’autres sont réfractaires et progressent
rapidement sous traitement.
Un autre aspect important est le besoin
d’optimiser l’utilisation des agents antiangiogéniques en identifiant les patients
qui bénéficieront le plus du traitement,
élucider la meilleure manière de les combiner et la possibilité de les utiliser en tant
que médications adjuvantes. L’identification de biomarqueurs fiables pour suivre la réponse tumorale aux antiangiogéniques est primordiale [17].
Jusqu’à présent, les thérapies antiangiogéniques se sont concentrées sur l’inhibition de l’axe VEGF/VEGFR dont la suractivation conduit à une angiogenèse
pathologique. C’est dans ce contexte que
les recherches du Dr Pagès visent à élucider les mécanismes moléculaires précis à
l’origine de l’expression dérégulée de VEGF.
À terme, ces travaux permettront l’iden-
21
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
tification de marqueurs diagnostiques,
pronostiques voire prédictifs afin de tendre vers un traitement personnalisé.
Ses résultats ont permis de mettre en évidence l’implication de la voie MAP
Kinase/ERK dans l’expression de VEGF
régulée par le facteur de transcription Sp3
[18]. En effet, Sp3 est activé par la kinase
ERK, ce qui induit une augmentation de
la production de VEGF. Ainsi, l’accumulation de Sp3 est un signe d’évolution vers
une forte malignité [19].
22
L’équipe de Gilles Pagès se concentre
actuellement sur les facteurs d’angiogenèse redondants du VEGF, telles que les
cytokines de la famille CXCL8, afin de
mieux contourner les effets indésirables
des antiangiogéniques.
En parallèle, des travaux portent sur l’étude
de formes antiangiogéniques de VEGF,
produites par épissage alternatif et reconnues avec la même affinité par le bevacizumab. Ces recherches permettront de
développer des anticorps thérapeutiques
ne reconnaissant que les formes proangiogéniques de VEGF.
L’équipe s’est également intéressée à l’étude
de la Tristetraproline (TTP), protéine qui
lie l’ARNm de VEGF. Les résultats obtenus montrent que TTP est un régulateur
négatif de l’expression de VEGF et inhibe
l’angiogenèse [20]. D’autre part, TTP est
également une cible directe des MAP
Kinases/ERK dont l’activité est constitutive dans des cellules de mélanomes. ERK
phosphoryle TTP, ce qui conduit à sa dégradation par le protéasome et donc à une
augmentation de VEGF [21].
C - STRESS DU RÉTICULUM
ENDOPLASMIQUE
Le bon fonctionnement du réticulum
endoplasmique (RE), site de la traduction
et du repliement des protéines destinées
à la sécrétion ou à l’expression à la surface des cellules, est essentiel à la cellule.
Cet organite est un senseur de l’équilibre
entre la cellule et l’état homéostatique de
son environnement cellulaire.
Dans certaines cellules de cancers du sein
agressifs, il a été noté que les niveaux
protéiques de TTP sont très faibles sans
que ceux de l’ARNm ne soient affectés
[22]. Ceci est dû à une mutation qui
conduit à la diminution de la traduction
de l’ARNm. Cette mutation est prédictive de la réponse négative au trastuzumab, un des traitements de référence du
cancer du sein [23].
Le terme « stress du RE » regroupe les conditions induisant l’accumulation de protéines
non ou mal repliées dans la lumière du
réticulum endoplasmique : notamment
l’hypoxie, la déplétion en glucose, les infections virales, les traitements par des agents
chimiques ou encore les modifications de
l’homéostasie calcique ou du statut d’oxydoréduction. C’est un système adaptatif
permettant à la cellule de répondre aux
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
contraintes environnementales. L’activation du stress du RE est un déterminant
moléculaire majeur induisant l’augmentation de l’expression de facteurs proangiogéniques, principalement VEGF, dans
divers types cellulaires [24, 25].
Le développement tumoral est associé à
une diminution de l’apport sanguin artériel ou ischémie. Cet état conduit localement à une réponse adaptative des cellules cancéreuses pouvant induire
l’angiogenèse ou acquérir un comportement invasif accru. Ces adaptations métaboliques font notamment intervenir la
protéine IRE1, l’un des trois senseurs de
la signalisation “Unfolded Protein Response” (UPR)[26]. L’inhibition d’IRE1 est
associée à une diminution de l’expression
de facteurs proangiogéniques majeurs et
à une induction de facteurs antiangiogéniques, dans un modèle du gliome. In vivo,
une faible expression d’IRE1 est associée
à une réduction de l’angiogenèse et de la
perfusion, ainsi qu’à une diminution de
l’index mitotique. L’ischémie et les traitements par chimiothérapie sont des activateurs de la fonction RNase de IRE1 qui
présente un rôle cytoprotecteur. Bloquer
cette fonction peut donc conduire à fragiliser davantage les cellules tumorales
dans leur environnement ischémique [27].
Dans ce contexte, les recherches du Pr Bikfalvi (Inserm U1029, Université de Bordeaux 1, Bordeaux) visent à déterminer et
élucider les mécanismes paracrines entre
les vaisseaux et les cellules tumorales pour
mieux comprendre le développement tumoral, l’invasion tumorale, la formation de
métastases et les mécanismes d’échappement tumoral dans le but de mieux les
prévenir. Les travaux de l’équipe ont pour
objectifs d’identifier de nouvelles molécules et réseaux de signalisation, tels que
la réponse UPR, impliqués dans l’angiogenèse tumorale ainsi que leurs liens avec
l’invasion.
Les travaux menés dans l’équipe du Pr Bikfalvi ont permis de développer un nouveau
modèle de l’angiogenèse tumorale chez l’embryon du poulet et de le valider dans des
tumeurs cérébrales, des adénocarcinomes
pancréatiques et des cancers du rein à cellules claires [28-31]. Ce modèle a été utilisé pour effectuer des criblages moléculaires à grande échelle afin d’identifier de
nouveaux acteurs de l’angiogenèse, de l’invasion et de l’échappement tumoral [32]. Par
ailleurs, l’équipe a développé dans ce modèle
une approche d’analyse protéomique par
biotinylation in vivo [33].
L’équipe du Pr Bikfalvi a montré qu’IRE1
est impliqué dans la régulation du VEGF.
L’inhibition d’IRE1 est associée à une diminution de l’expression de facteurs proangiogéniques majeurs, mais à une induction de facteurs antiangiogéniques, ainsi
qu’à une diminution de l’index mitotique
[34]. Par ailleurs, IRE1 est aussi impliquée
dans l’augmentation de l’invasion tumorale indépendamment de l’angiogenèse.
23
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Le Pr Bikfalvi et ses collaborateurs étudient également la fonction de CXCL4L1
qui présente de nombreuses différences
de distribution tissulaire, d’expression, de
sécrétion, de diffusion et d’activité biologique avec CXCL4. Ces études ont permis
de l’identifier comme biomarqueur dans
le cancer du pancréas [35, 36]. Par ailleurs, des mutants de CXCL4 présentant
des activités antiangiogéniques sont en
cours d’étude. De plus, les résultats de
l’équipe montrent l’implication des kinésines, protéines moteur des microtubules,
dans l’angiogenèse. En effet, leur expression est stimulée par le VEGF dans les cellules endothéliales. Ces résultats suggèrent que l’endothélium peut représenter
une cible pharmacologique potentielle pour
des molécules inhibant ces kinésines.
Enfin, les travaux menés ont permis de
montrer que la thérapie combinatoire antiangiogénique et anti-invasive était synergique pour inhiber de façon optimale le
développement tumoral [29]. L’équipe a
pu mettre en évidence aussi le rôle modulateur sur l’angiogenèse de l’amisfostine,
drogue cytoréductrice [37].
Suite aux résultats obtenus, le Pr Bikfalvi
et son équipe poursuivent leurs travaux
sur la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de nouveaux acteurs de l’angiogenèse et de l’invasion tumorale. Les
connaissances apportées permettront la
24
mise au point de nouvelles molécules inhibitrices ainsi que l’identification de nouveaux biomarqueurs de réponse aux traitements antiangiogéniques.
D - L’AUTOPHAGIE
L’autophagie est un processus permettant
à la cellule de digérer une partie de son
contenu, dégrader des protéines ou des
organites non essentiels afin de recycler
les acides aminés et synthétiser les éléments nécessaires à sa survie. Ce processus est donc induit lors de carences ou
autres stress métaboliques.
Le rôle de l’autophagie dans le développement tumoral est complexe. En effet, il
a été montré que les tumeurs faiblement
vascularisées présentent un niveau élevé
d’autophagosomes. Lors du développement tumoral, les besoins en nutriments
sont supérieurs à ceux apportés par le
réseau vasculaire déjà en place. Les cellules sont soumises à une carence en nutriments et l’autophagie permet leur survie
avant l’induction de l’angiogenèse. Par
conséquent, elle constituerait un processus cytoprotecteur et inhibiteur de la
nécrose cellulaire. Ainsi, l’autophagie peut
s’avérer être un mécanisme favorisant,
voire nécessaire, à la progression tumorale [38, 39]. Néanmoins, l’autophagie
peut également être un mécanisme essentiel dans le déclenchement de la réponse
immune antitumorale [40].
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
25
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
3. Le microenvironnement
immunitaire
D
e part sa capacité d’infiltration, le système immunitaire est un élément
essentiel du microenvironnement qu’il soit normal ou tumoral.
L’immunologie des tumeurs est fondée
sur deux concepts essentiels : la surveillance immunitaire des cellules tumorales
et les mécanismes d’évasion permettant
à la cellule cancéreuse d’échapper à son
élimination.
Les cellules impliquées dans l’immunité
innée constituent une première barrière
pour éliminer les cellules anormales, dont
les cellules tumorales, mais elle n’a pas
la capacité d’installer un état immunitaire mémoire spécifique capable de prévenir la récidive ou la formation de métastases [41].
Au cours de la réponse immune adaptative, des lymphocytes T spécifiques reconnaissent les peptides exposés à la surface
des cellules présentatrices d’antigènes.
Cette interaction conduit à l’activation de
ces lymphocytes mais aussi à la génération de cellules mémoires.
26
Au cours de l’évolution tumorale, on
observe un changement des caractéristiques immunologiques de la tumeur et
du système immunitaire chargé de la surveiller et de la contrôler. Ces changements
permettent aux cellules cancéreuses
d’échapper à la surveillance du système
immunitaire.
Les mécanismes d’échappement tumoral
à l’immunosurveillance sont multiples.
Certains d’entre eux impliquent des modifications membranaires des cellules tumorales, telles que des anomalies de la présentation des antigènes par les molécules
du CMH-I, des modifications de l’expression des ligands des récepteurs de
mort de la famille des TNFR (Tumour
Necrosis Factor Receptor), ou de celle des
ligands inhibiteurs de l’activation des lymphocytes T cytotoxiques [42-44].
D’autres mécanismes impliquent directement les acteurs de l’immunité. Ces stratégies peuvent correspondre à l’inhibition des
cellules dendritiques, l’induction d’une immunosuppression via les macrophages associés
aux tumeurs, ou l’induction d’une tolérance
immune impliquant les lymphocytes T régulateurs (lymphocytes Treg) [45, 46].
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Enfin, d’autres mécanismes d’échappement à la réponse immune passent directement par des molécules ou protéines que
l’on retrouve dans le microenvironnement
et qui exercent une activité immunosuppressive, telles que les chimiokines, le
TGFß, le VEGF, l’enzyme indoleamine 2,3dioxygenase, la cyclooxygénase, etc. [47].
L’infiltration de certaines tumeurs par des
cellules lymphoïdes (lymphocytes T, cellules Natural Killer NK) est considérée
comme le signe d’un pronostic favorable.
Ceci a été mis en évidence dans le cancer
du côlon où l’activation des lymphocytes
par des antigènes tumoraux conduit à la
mise en place d’une réponse mémoire. Ainsi,
il existe un équilibre entre une réponse
immune capable de reconnaître et de tuer
les cellules cancéreuses et l’établissement
de différents mécanismes d’échappement
[48]. La recherche de nouvelles thérapies
induisant ou réactivant une réponse immunitaire ciblée est donc d’un intérêt majeur.
Dans ce contexte, le Pr Daniel Olive et son
équipe (Inserm UMR1068, Institut Paoli
Calmettes, Marseille) étudient plus particulièrement le rôle des molécules de cosignalisation impliquées dans les mécanismes
d’échappement tumoral, ainsi que le rôle
du microenvironnement dans le contrôle
des fonctions des cellules NK et la réponse
aux traitements.
Les travaux conduits par le Pr Olive ont
permis d’identifier dans les cancers du
sein des paramètres d’échappement aux
effecteurs NK. Il a été observé que les
niveaux d’expression des récepteurs
contrôlant l’activation des cellules NK
pouvaient être affectés. Une approche ex
vivo a permis de comparer l’activité de
différents récepteurs dans des échantillons provenant de sujets contrôles et
de patientes présentant des tumeurs localisées, localement avancées ou métastatiques. Cette analyse a montré que la
tumeur est capable de réguler l’activité
des cellules NK en affectant certains
récepteurs, comme ceux impliqués dans
l’ADCC (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps) [49, 50].
Les travaux menés ont permis d’identifier
précisément des molécules importantes
pour la reconnaissance de la tumeur du
sein par le système immunitaire. Ces données ouvrent de nouvelles perspectives en
immunothérapie. En effet, certains récepteurs identifiés sont des candidats thérapeutiques car susceptibles d’activer les cellules NK et donc d’augmenter l’efficacité
du traitement par le trastuzumab.
Lors de réactions inflammatoires chroniques, le microenvironnement immunitaire
peut participer à la progression tumorale.
La réaction inflammatoire aiguë est naturelle et très utile à l’organisme, puisqu’elle
constitue son principal mécanisme de défense
contre les agressions. Elle accompagne la
réaction immunitaire, la rend plus spécifique et contribue à l’élimination de l’agent
27
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
pathogène et à la réparation des tissus
lésés en favorisant le renouvellement cellulaire. Cette réaction est strictement
contrôlée par de nombreux médiateurs
(leukotriènes, prostaglandines, cytokines,
chimiokines).
À l’inverse, lorsque la réponse immune
est inadaptée ou inefficace, la persistance de l’inflammation crée des lésions
pouvant endommager le matériel génétique et favoriser des phénomènes de
prolifération cellulaire anormale. C’est
pourquoi l’inflammation chronique
est considérée comme une condition
précancéreuse comme c’est le cas dans
les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la gastrite chronique ou la cirrhose hépatique [51, 52].
L’équipe du Dr Marc Bonneville
(Inserm U823, Centre de recherche
en cancérologie Nantes-Angers,
Nantes) s’intéresse aux aspects du
microenvironnement tant sur un plan fondamental, que sur un plan plus appliqué.
Leurs travaux de recherche fondamentale
visent notamment à caractériser les déterminants infectieux et/ou tumoraux reconnus par les lymphocytes Tγδ et à mieux
comprendre les mécanismes permettant
l’activation rapide de ces cellules en réponse
au stress cellulaire [59]. Par ailleurs,
l’équipe travaille sur la caractérisation de
nouveaux antigènes tumoraux reconnus
par les lymphocytes Tαß qui sont res-
28
Projet ARC-INCa 2006_2 : Analyse globale et
spatiale des interactions hôte-tumeur in situ :
vers de nouveaux facteurs pronostiques et de
nouvelles stratégies d’immunothérapie ;
Pr Catherine Sautès-Fridman (Inserm
UMRS872, Centre de recherche des
Cordeliers, Paris )
Ce projet, coordonné par le Pr Catherine
Sautès-Fridman, associe 5 équipes de
disciplines différentes. Il vise une meilleure
connaissance globale du microenvironnement
immunitaire tumoral, de son architecture, de
son évolution et de ses interactions au cours
du développement tumoral, et utilise des
technologies à haut débit et des approches
génomiques à large échelle sur d’importantes
collections d’échantillons de cancers du côlon
et du poumon, des modèles 3D reproduisant
in vitro l’architecture tumorale et des cancers
expérimentaux chez la souris. Ce consortium a
permis d’améliorer la compréhension des
mécanismes impliqués dans les interactions
treints par les molécules CMH [60, 61].
Le rôle des facteurs immunosuppresseurs,
telles les prostaglandines, est également
étudié dans les mécanismes d’échappement immunitaire [62].
Sur le plan de la recherche plus appliquée,
l’équipe vise, d’une part, à caractériser des
marqueurs immunologiques pouvant présenter un intérêt pronostique ou prédictif des réponses immunothérapeutiques
et, d’autre part, à évaluer par des
approches moyen ou haut débit le potentiel cytotoxique d’anticorps thérapeutiques.
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page29
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
hôtes-tumeurs mais aussi d’identifier différents
marqueurs pronostiques des cancers,
notamment dans ceux d’origine pulmonaire.
Les analyses montrent que la densité de TiBALT (Tumor-induced Bronchus-Associated
Lymphoid Tissues), structures lymphoïdes
tertiaires, est fortement associée à une survie
plus longue des patients (survie globale, survie
spécifique et survie sans récidive) suggérant
une participation dans le développement
d’une immunité antitumorale [53].
La surexpression des récepteurs TLR7 et TLR8
dans les cancers pulmonaires est associée à
une surexpression de gènes impliqués dans le
développement métastatique et la survie
cellulaire.
La rétention et la potentialisation des
lymphocytes T cytotoxiques au site tumoral
dépendent de l’engagement de l’intégrine
CD103 au niveau de la synapse
immunologique [54].
Dans les modèles de cancers colorectaux,
l’analyse des gènes associés aux populations Thelper, T-régulatrice, et T cytotoxique a montré
le rôle positif des lymphocytes Th1 et Tcytotoxiques à l’inverse des lymphocytes Th17.
Les résultats montrent l’impact pronostique
fort d’une signature immunitaire basée sur les
cellules cytotoxiques et mémoires [55].
En plus de l’importance de la coordination
fonctionnelle de la réponse immunitaire,
différentes chimiokines et molécules d’adhésion
jouent un rôle significatif dans le recrutement et
l’activation des cellules immunitaires [56].
L’étude de l’interaction entre les cellules du
microenvironnement tumoral grâce à un
modèle 3D a permis de mettre en évidence
une reconnaissance des cellules endothéliales
tumorales par le système immunitaire
antitumoral [57].
Par ailleurs, ce consortium a développé
ClueGO, un logiciel basé sur Cytoscape qui
permet de visualiser des réseaux de fonctions
associées à des groupes de gènes [58].
De plus, l’équipe tente de développer des
approches ciblant les lymphocytes Tγδ et
αß, basées sur le transfert adoptif de lymphocytes T antiviraux et antitumoraux, ou
sur l’administration d’agonistes de lymphocytes Tγδ et de molécules immunomodulatrices [63, 64].
ont été mises au point permettant des
analyses phénotypique et fonctionnelle de
sous populations T rares dirigées contre
des antigènes définis. Des outils cellulaires
robustes permettant l’analyse rapide du
potentiel cytotoxique des anticorps ont
également été développés [68, 69]. Par
ailleurs, les résultats obtenus ont permis
le développement de molécules immunothérapeutiques ciblant certains lymphocytes Tγδ humains, qui ont fait l’objet
d’essais cliniques dans diverses indications
oncologiques, comme les lymphomes B
ou des tumeurs solides [70].
Ces dernières années, les travaux de
l’équipe du Dr Bonneville ont permis de
caractériser plusieurs nouvelles cibles antigéniques tumorales et infectieuses reconnues par des lymphocytes Tγδ et αß
humains [65-67]. De plus, des approches
29
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
4. Le processus métastatique :
le rôle du microenvironnement
dans la dissémination tumorale
S
elon le modèle classique de
la progression tumorale, la
croissance d’une tumeur évolue selon des phases d’expansion clonale suite à la
sélection de cellules ayant
acquis, par le biais d’anomalies génétiques, des avantages
de prolifération et de survie.
Les échanges bidirectionnels entre la
tumeur et son microenvironnement peuvent induire la stimulation et/ou l’activation de voies de signalisation contribuant
à l’évolution de la tumeur, dont l’acquisition d’un phénotype métastatique [71].
Le processus métastatique repose sur une
séquence d’étapes successives, d’où la dénomination de « cascade métastatique ». Dans
les tumeurs d’origine épithéliale, les plus
fréquentes chez l’adulte, cette cascade est
initiée par l’invasion de la MEC environnante par les cellules tumorales. Pour ce
faire, des cellules malignes perdent leurs
contacts intercellulaires, se séparent de la
tumeur primaire et, par la sécrétion de protéases, dégradent les protéines qui compo-
30
sent la lame basale. En achevant la dégradation de cette structure, les cellules cancéreuses envahissent la MEC, initiant la
phase d’invasion, condition indispensable
à la dissémination. L’entrée dans la MEC
met en effet les cellules tumorales en rapport direct avec les vaisseaux sanguins ou
lymphatiques. Elles peuvent y pénétrer par
le processus d’intravasation puis circuler
dans le flux sanguin ou lymphatique pour
se loger dans des microvaisseaux d’un tissu
à distance de la tumeur d’origine. Les cellules tumorales peuvent alors envahir le
parenchyme d’un nouveau tissu par le processus d’extravasation pour former des
micrométastases. Certaines d’entre elles peuvent à terme évoluer pour former des métastases. Le rôle de la pression de sélection au
cours des principales étapes de la cascade
métastatique, en particulier au cours de l’invasion, de l’intravasation et de l’extravasation, reste difficile à concevoir puisqu’il sousentend l’acquisition par des cellules
cancéreuses siégeant au niveau de la tumeur
primaire de propriétés qui ne leur conféreront des avantages que dans les étapes ultérieures de la progression tumorale.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Ainsi, le franchissement de chacune de ces
étapes nécessite l’acquisition par les cellules tumorales d’un nombre significatif
de propriétés intrinsèques particulières.
A - LA DISSOCIATION CELLULAIRE
L’intégrité des tissus et des organes est
maintenue principalement grâce à deux
types d’interaction : par adhérence directe
des cellules entre elles et par leur contact
avec le réseau de macromolécules extracellulaires composant la MEC. Ces interactions se font par l’intermédiaire de protéines membranaires spécialisées : les
molécules d’adhérence.
Trois groupes de molécules participent à
la formation des contacts des cellules avec
leur environnement : les récepteurs membranaires d’adhésion, leurs ligands (qui
peuvent être des molécules de la MEC ou
d’autres récepteurs membranaires à la surface des cellules adjacentes), et les protéines cytoplasmiques composant les
plaques d’adhésion.
Les principaux types de complexes d’adhésion impliqués dans les interactions entre
cellules adjacentes sont les jonctions adhérentes, les jonctions serrées, les desmosomes
et les jonctions communicantes (gap junctions). Ces jonctions sont des multicomplexes protéiques qui s’articulent autour
de protéines transmembranaires, d’un
ligand externe (un récepteur à la surface de
la cellule adjacente), de molécules de liaison et de composants du cytosquelette [72].
Le contact avec la MEC se fait quant à lui
essentiellement via les intégrines. Ces molécules transmembranaires sont activées
lorsque leur domaine extracellulaire s’associe à des composants de la MEC. En
réponse à leur activation, de nombreuses
protéines sont recrutées au niveau du
domaine intracellulaire des intégrines. Les
complexes protéiques ainsi formés, appelés complexes focaux, permettent d’une
part l’ancrage du cytosquelette de la cellule à la MEC, et d’autre part, la transmission de signaux de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule et vice versa [73, 74].
Ces deux types de jonction établissent donc
un lien structural entre le cytosquelette de
la cellule d’une part, et la cellule avoisinante
ou la MEC d’autre part. Les protéines cytoplasmiques des structures d’adhésion permettent, quant à elles, la transduction de
signaux provenant du milieu extracellulaire.
Pour former un épithélium fonctionnel, les
structures d’adhésion s’organisent afin de
mettre en place une architecture cellulaire
spécialisée. Celle-ci dépend, d’une part, de
la polarité apicobasale (ABP) nécessaire à
la formation des jonctions adhérentes et
serrées et, d’autre part, de la polarité planaire (PCP) nécessaire à l’organisation de
structures apicales. L’évolution du phénotype tumoral passe par la perte de la polarité cellulaire physiologique et par l’acquisition d’une polarité « pathologique »
nécessaire aux phénomènes de migration
cellulaire et d’invasion tissulaire.
31
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Le Dr Jean-Paul Borg (Inserm UMR1068,
Centre de recherche en cancérologie de
Marseille) s’intéresse à l’étude des mécanismes moléculaires qui régulent la polarité des tissus épithéliaux et à leurs anomalies lors du processus cancéreux.
Les acteurs de la polarité ABP, tels que les
suppresseurs de tumeur E-cadhérine et
LKB1, contribuent sans conteste à la croissance tumorale et à la dissémination
métastatique. Plus récemment, la responsabilité d’acteurs de la polarité PCP a
été également documentée, en particulier
dans des cancers d’origine épithéliale (cancer du sein, cancer de la prostate) ainsi
que dans les cancers hématopoïétiques.
La voie PCP est classiquement associée à
une voie de signalisation Wnt indépendante de ß-caténine. Toutefois, l’équipe
du Dr Borg a pu montrer par une approche
de crible double-hybride que la ß-caténine
interagit directement avec PTK7 (Protein
Tyrosine Kinase 7), un acteur clé de la voie
PCP présentant une activité promigratoire.
De plus, les résultats obtenus dans des
modèles cellulaires humains ainsi que chez
le xénope montrent que l’induction de la
voie Wnt canonique est également dépendante de PTK7 [75, 76].
Par ailleurs, PTK7 est surexprimée dans
plus de 70 % des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), dans lesquelles son rôle reste
inconnu. Ce phénotype est associé à une
résistance aux chimiothérapies et à un pro-
32
nostic défavorable pour les patients. L’équipe
a pu identifier PTK7 comme un marqueur
des progéniteurs myéloïdes présents dans
la moelle osseuse et dont l’expression disparaît au cours de la différenciation hématopoïétique. Ces données démontrent pour
la première fois l’implication de PTK7 dans
une pathologie hématologique et suggèrent que ce récepteur pourrait représenter
une cible thérapeutique dans les LAM [77].
L’équipe étudie actuellement le rôle de
PTK7 dans la domiciliation et la migration des cellules leucémiques dans la moelle
osseuse. De plus, des anticorps monoclonaux inhibant PTK7 sont en développement et leur efficacité sera, également,
évaluée dans les cancers du sein et du côlon
où PTK7 est également surexprimé.
B - L’ACQUISITION DE LA MOBILITÉ
Lors de la migration cellulaire, la cellule doit,
d’une part, s’isoler des cellules adjacentes
et, d’autre part, modifier ses interactions
avec la MEC afin de l’utiliser comme rail
pour se déplacer, et non plus comme base
pour adhérer. Les interactions intercellulaires doivent donc être rompues et les interactions de la cellule avec la MEC doivent
être modulées de façon dynamique pendant
tout le processus de migration [78, 79].
Pendant le processus métastatique, la rupture des complexes d’adhésion est régulée par divers stimuli : facteurs de croissance et autres facteurs solubles sécrétés
par les cellules, molécules de la MEC, etc.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Projet ARC-INCa 2006_3 : Migration
cellulaire dans le microenvironnement
tumoral : dynamique et fonction des
podosomes et des invadopodes ;
Dr Philippe Chavrier (CNRS UMR144,
Institut Curie, Paris)
Le Dr Philippe Chavrier coordonne ce projet
associant 4 équipes d’expertises
complémentaires. Leurs travaux ont permis
de franchir une étape importante avec la mise
en place coordonnée de modèles de migration
dans différents environnements matriciels 3D.
Ces systèmes reconstitués ont d’ores et déjà
permis de réaliser des observations
importantes.
Les résultats obtenus révèlent des modes de
migration des cellules tumorales très
différents suivant la composition et la
topologie de la matrice. En effet, les cellules
adaptent leur mode de migration au type de
matrice. Par exemple, les macrophages
peuvent progresser dans certaines matrices
grâce à leur activité protéolytique alors que
dans d’autres, leur migration ne dépend pas
des protéases [84].
De plus, toutes les protéines matricielles
étudiées (collagène I et IV, collagène dénaturé,
fibronectine, laminine) sont permissives pour
l’assemblage des podosomes endothéliaux,
mais pas obligatoirement pour leur
fonctionnalité [85].
Par ailleurs, il a été montré que les cellules
d’adénocarcinome mammaire migrent avec
une morphologie ronde, dépendante de la
myosine II et des intégrines. Au niveau
moléculaire, l’invasion en Matrigel dépend de
la protéine RhoA et de ses effecteurs, dont les
formines qui sont nécessaires à la formation
des invadopodes [86].
Dans le collagène, la migration est
mésenchymale et dépend de l’activité
protéolytique d’une métalloprotéase
transmembranaire, MT1-MMP. L’expression
de MT1-MMP à la surface des cellules
tumorales et son accumulation au niveau des
invadopodes font intervenir une machinerie
d’exocytose complexe dont plusieurs
composants essentiels ont pu être identifiés
[87]. D’autre part, un protocole permettant
d’identifier et d’étudier les podosomes in situ
dans l’endothélium natif de segments d’aorte
a été mis au point et a permis de montrer une
architecture différente de celle observée dans
les cellules en culture [88]. Une des
perspectives de ce projet est le développement
de systèmes permettant l’étude et
l’observation de la migration et de l’invasion
in vivo dans des modèles animaux.
Un autre objectif, qui sera mené en
collaboration avec des physiciens, est
l’analyse des paramètres biophysiques de
forces et de stress mis en jeu par les
macrophages en mouvement dans une
matrice tridimensionnelle.
Figure 3 : L’image montre l’intégration au cours du
temps des déplacements de billes fluorescentes
incluses dans une matrice tridimensionnelle de
Matrigel entourant une cellule MDA-MB-231 dérivée
d’un adénocarcinome mammaire. Ces résultats
illustrent un mode de migration surprenant de ces
cellules invasives, qui implique une contractilité du
cortex cellulaire à l’arrière des cellules ainsi que
l’adhésion à la MEC, en absence de protrusion à
l’avant de la cellule (crédit image : Renaud Poincloux
et Philippe Chavrier [86]).
33
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La migration cellulaire est un processus
cyclique en plusieurs étapes. Dans un premier temps, la cellule se polarise et produit des extensions membranaires. Ces
protrusions peuvent être stabilisées par
la formation des contacts focaux entre la
cellule et la MEC [80]. Le corps cellulaire
peut alors avancer dans la direction du
mouvement en utilisant ces points d’ancrage. À l’arrière de la cellule, les complexes d’adhésion à la MEC sont désassemblés et permettent ainsi à la cellule de
se déplacer vers l’avant. Certains facteurs
solubles sécrétés dans le microenvironnement des cellules ont des propriétés chimiotactiques qui leur permettent d’orienter la migration cellulaire, par attraction
ou répulsion [81].
Toutes ces étapes doivent être coordonnées dans le temps et l’espace de façon
très précise afin que la cellule migre de
Figure 4 : Dissémination tumorale
(adapté de Hanahan & Weinberg, 2011[1])
façon efficace [82]. En effet, pour être
motiles, les cellules doivent pouvoir alterner rapidement leurs points d’attachement-détachement. Une trop forte ou, à
l’opposé, une trop faible adhésion inhiberait la migration cellulaire. Par conséquent, l’assemblage, comme le désassemblage, des contacts focaux jouent un rôle
particulièrement important pendant la
migration cellulaire [83].
C - L’INVASION TUMORALE
Un autre élément important du microenvironnement est la famille d’enzymes des
MMP, responsables du clivage protéolytique de nombreux éléments de la MEC,
mais aussi de protéines non matricielles
[89]. Ces protéases sont sécrétées sous
forme de proenzymes inactives dans l’espace extracellulaire. Elles s’activent ensuite
les unes les autres dans la matrice, formant des réactions en cascade. L’expression et l’activation des MMP sont régulées par une variété de stimuli externes
dont les cytokines, les hormones, les facteurs de croissance, les modifications des
contacts cellule-cellule et cellule-MEC.
Pour éviter une activation trop importante, un inhibiteur physiologique est
constamment présent (les TIMP, tissue
inhibitor metalloprotease). Ce système est
à l’équilibre en conditions homéostatiques.
Cependant, lors de l’invasion tumorale,
cet équilibre est perturbé. L’invasion proprement dite nécessite la dégradation de
la MEC pour libérer la cellule de ses points
34
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Projet ARC-INCa 2006_4 : Rôle des
molécules de guidage axonal dans la
carcinogenèse gastrointestinale :
implication dans les interactions entre
cellules tumorales et cellules stromales au
front d’invasion ; Pr Jean-Yves Scoazec
(CNRS UMR5286, Inserm U1052, Centre
de recherche en cancérologie, Lyon)
Ce projet coordonné par le Pr Jean-Yves
Scoazec associe 3 équipes de recherche.
L’objectif général du projet est d’analyser
le rôle joué par les molécules de guidance
axonale (nétrines et leurs récepteurs,
sémaphorines et leurs partenaires,
protéines robo/split) dans la
carcinogenèse épithéliale
gastrointestinale.
Ces travaux ouvrent des perspectives
thérapeutiques, à travers le
développement d’outils dirigés contre la
nétrine et ses récepteurs.
Les résultats montrent que la diminution
d’expression de l’un des récepteurs de la
nétrine, UNC5C, est fréquente dans les
adénocarcinomes coliques. Il a également
été montré que cette perte d’expression
est essentiellement due à des altérations
épigénétiques et notamment, à une
hyperméthylation du promoteur du gène
correspondant. Ce travail confirme donc
le rôle joué par la nétrine-1 et ses
récepteurs dans la progression tumorale
[91].
Par ailleurs, le consortium s’intéresse
également à l’exploration du rôle de la
nétrine-1 dans la pathogénie d’une forme
particulière d’adénocarcinomes coliques,
ceux développés dans le cadre des
maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin. Il apparaît que l’inflammation
intestinale chronique s’accompagne d’une
surexpression de la nétrine-1, dépendante
de la voie NF-kB, dans les cellules
épithéliales coliques. De plus, les
adénocarcinomes coliques développés
dans le cadre d’une maladie
inflammatoire chronique de l’intestin sont
aussi fréquemment associés à une
surexpression de la nétrine-1 [92, 93].
D’autre part, les cellules endocrines
digestives néoplasiques présentent une
expression constitutive de certaines
molécules de guidance axonale (nétrine-1,
sémaphorines et molécules associées)
dans les tumeurs neuroendocrines
digestives. Ces molécules pourraient donc
jouer un rôle fonctionnel important et
spécifique dans la progression tumorale.
d’attache et créer une voie de passage aux
cellules migrantes. C’est dans ces conditions-là que les MMP jouent un rôle particulièrement important. D’ailleurs, les
tumeurs sécrétant des MMP de façon
importante ont un pouvoir invasif élevé
et sont donc plus agressives [90].
L’équipe du Dr Marc Block (Inserm U823,
Institut Albert Bonniot, Grenoble) s’intéresse particulièrement au rôle de l’intégrine ß1 dans l’invasion tumorale. L’intérêt porté à ce récepteur tient en partie
au fait qu’il est connu pour être un indicateur de mauvais pronostic, lorsqu’il est
35
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
surexprimé dans des cellules tumorales,
notamment celles de cancers mammaires
ou pulmonaires à petites cellules.
Les travaux de l’équipe ont entre autres
permis de montrer l’importance de la protéine ICAP-1, un régulateur négatif de l’activité des intégrines ß1, dans l’inhibition
de l’interaction de ces intégrines avec la
taline, un composant de la MEC. En effet,
l’absence d’ICAP-1 entraîne une diminution de la vitesse d’assemblage des adhérences focales au front de migration, ce
qui résulte en un défaut d’étalement cellulaire [94]. De plus, dans des ostéoblastes
ICAP-1 -/-, les dépôts de fibronectine et de
collagène sont diminués, conduisant à un
défaut de maturation des structures fibrillaires adhésives et de la minéralisation [95].
L’équipe s’intéresse également aux invadopodes, protrusions membranaires riches
en intégrines ß3. Ils ont pu montrer que
la formation des invadopodes est strictement dépendante de l’activation des intégrines ß1. Toutefois, une activation constitutive des intégrines ß1 induit un défaut
de dégradation, et donc du remodelage
de la MEC par les invadopodes, les rendant non fonctionnels.
Une collaboration en cours a permis de
définir une classe de molécules antagonistes des intégrines qui détruisent préférentiellement les adhérences focales. Ces
molécules semblent avoir une action synergique avec les traitements de chimiothérapie classique.
D - ANCRAGE DES CELLULES
TUMORALES À DISTANCE
DE LA TUMEUR D’ORIGINE :
LE MICROENVIRONNEMENT
MÉTASTATIQUE
De façon intéressante, des cellules tumorales issues d’un organe particulier ne pourront former des métastases que dans cer-
Figure 5 : Dissémination métastatique (adapté de Hanahan & Weinberg, 2011[1])
36
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
tains tissus cibles. À titre d’exemple, un
cancer de la prostate générera principalement des métastases osseuses, alors qu’un
cancer du côlon, plutôt des métastases
hépatiques. Ce dernier point soulève l’éventualité de l’existence de niches prémétastatiques facilitant de façon privilégiée
l’ancrage de certaines cellules tumorales
en transit. Le microenvironnement de ces
niches commence à être identifié. En effet,
la sécrétion de facteurs solubles, mais également d’éléments de la MEC, dans des
sites bien localisés participent au recrutement, à l’adhésion et à la prolifération des
cellules tumorales [96].
E - LE RÔLE DE LA TRANSITION
ÉPITHÉLIO-MÉSENCHYMATEUSE
La transition épithélio-mésenchymateuse
(TEM) est un processus embryonnaire de
trans-différenciation permettant de générer
des cellules de phénotype mésenchymateux
à partir d’un épithélium structuré. Elle se
traduit par une perte des jonctions intercellulaires, une dépolarisation des cellules,
l’induction de l’expression de MMP, une destruction de la membrane basale et l’invasion
des tissus adjacents. Il s’agit d’un processus
morphogénique fondamental impliqué,
notamment, dans la mise en place du mésoderme au cours de la gastrulation, de la migration des cellules de la crête neurale, de la formation des valves cardiaques et de la fusion
du palais chez les vertébrés supérieurs.
La TEM est connue pour être anormalement réactivée chez l’adulte dans deux types
de pathologies : les fibroses tissulaires, en
particulier rénales, et les cancers. La réactivation aberrante du processus de TEM
est maintenant considérée comme l’une
des forces motrices de la dissémination
métastatique. En effet, elle permet, aux cellules tumorales d’acquérir la mobilité et la
plasticité nécessaires pour achever certaines
étapes critiques du processus métastatique :
invasion, intravasation, extravasation et
implantation dans un site secondaire [97].
Au cours de la progression tumorale, on
observe une induction constitutive des
voies de signalisation contrôlant la TEM
(voies Wnt, Hedgehog, Notch, ainsi que
des voies de signalisation empruntées par
les cytokines de types TGF-ß, EGF, FGF et
HGF) et une réactivation des facteurs de
transcription qui dirigent le processus (protéines Snail, Twist et Zeb). De façon intéressante, des conditions de stress peuvent
conduire à l’induction de ces facteurs. Par
exemple, la prolifération anarchique des
cellules conduit à une compression mécanique capable d’induire l’expression de
Twist1 par le biais de la voie Wnt, d’une
manière similaire à celle observée au cours
de la formation du mésoderme lors de la
gastrulation. Par ailleurs, en conditions
hypoxiques, l’expression de Twist1, ainsi
que celle des gènes embryonnaires Snail et
Slug, peuvent être induites, via HIF1 [98].
La TEM est un processus dynamique qui
confère aux cellules un haut degré de plasticité et d’adaptabilité tout en leur permettant d’échapper à la sénescence et à
37
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
l’apoptose, d’acquérir des propriétés de
cellules souches et de gagner des capacités de motilité et d’invasion. L’acquisition de ces propriétés va donc favoriser tout à la fois le développement de
la tumeur primaire et la cascade
métastatique. La réactivation de ce processus embryonnaire pourrait donc
être associée à une dissémination précoce de cellules précancéreuses ou cancéreuses au cours de la progression
tumorale.
Ces différents aspects sont au centre
des travaux de recherche du Dr Sylvie
Robine (Inserm UMR 144, Institut
Curie, Paris) et du Dr Philippe Jay
(CNRS UMR5203, Inserm U661, Institut de génomique fonctionnelle,
Montpellier) dont le principal modèle
d’étude est le cancer colorectal, l’un
des cancers à plus forte incidence
dans les pays développés.
Le Dr Robine étudie principalement les
mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du développement tumoral
résultant de dérégulations des voies de
signalisation Wnt et Notch, deux acteurs
clés de l’homéostasie de l’épithélium intestinal et du maintien des cellules souches
intestinales [99-101]. Dans le tissu sain,
la voie Notch régule la prolifération des
cellules des cryptes de l’épithélium intestinal au cours de la morphogenèse et chez
l’adulte. L’étude du dialogue entre les voies
de signalisation Notch et Wnt/ß-caténine
38
Projet ARC-INCa 2006_5 : Interactions
cellulaires de la niche hématopoïétique dans la
genèse et la résistance thérapeutique des
leucémies aiguës myéloïdes ;
Dr Claire Racaud-Sultan (CNRS 5282,
Inserm U1043, Centre de physiopathologie
Toulouse-Purpan, Toulouse)
Ce projet collaboratif coordonné par le
Dr Racaud-Sultan rassemble 4 équipes de
recherche. Ce consortium tente de
décrypter, chez les patients atteints de
leucémies myéloïdes, les mécanismes
impliqués dans l’interaction entre les cellules
souches leucémiques et leur niche (les
cellules souches mésenchymateuses, les
cellules immunitaires, la matrice
extracellulaire…), et en particulier ceux
responsables de la prolifération et du
développement de chimiorésistances des
cellules malignes. De nombreuses
perspectives émergent déjà de ces travaux et
sont en cours d’investigation par les équipes
réunies autour de ce projet.
a permis de montrer que l’inhibition de la
voie Notch n’affecte pas l’initiation tumorale induite par Wnt. Toutefois, l’activation de Wnt entraîne l’expression des récepteurs et des ligands de la voie Notch. Ainsi,
l’activation conjointe des voies Wnt et
Notch présente un effet synergique sur le
développement tumoral.
L’équipe et ses principaux collaborateurs
tentent ainsi de définir les relations complexes existant entre ces deux voies de
signalisation, mais aussi leurs interactions
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page39
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Les résultats obtenus permettent d’établir
l’existence d’une voie originale de survie
dépendante de GSK3ß, en aval des intégrines
α5ß1 [107]. Cette voie de signalisation est
impliquée dans la chimiorésistance des cellules
souches et des progéniteurs leucémiques
sélectivement chez les patients de sexe féminin
[108]. Le ciblage de cette voie par des
flavonoïdes glycosylés, qui a donné lieu à un
brevet, permet d’envisager une thérapeutique
épargnant les cellules souches
hématopoïétiques normales.
D’autre part, les travaux démontrent que les
cellules souches leucémiques exprimant FAK
orientent les cellules mésenchymateuses vers
une surproduction de facteurs Wnt,
inflammatoires et angiogéniques, retrouvés
dans les phénotypes tumoraux agressifs [109].
De plus, chez les patients en rémission initiale
après chimiothérapie d’induction, les cellules
NK présentent un phénotype immature
persistant, ce qui pourrait favoriser la reprise
de la maladie [110].
avec d’autres voies impliquées dans la
transformation cellulaire et la tumorigenèse intestinale : Notchless (Nle), est un
régulateur de l’activité de Notch et joue
un rôle dans le contrôle de l’équilibre entre
survie/prolifération et différenciation des
cellules précurseur. De plus, des niveaux
élevés de ß-caténine nucléaire entraînent
l’expression de la fascine, une protéine
présente aux fronts invasifs tumoraux. Ces
résultats mettent donc en évidence le rôle
de la voie Wnt/ß-caténine dans la progression tumorale intestinale tardive [102].
Figure 6 : Voie de survie dépendant de la signalisation intégrine/
RACK1/PP2A/GSK3ß dans les cellules progénitrices adhérentes
leucémiques (CD34+ CD38- CD123+) de patientes atteintes de LAM (les
outils pharmacologiques et moléculaires utilisés sont présentés) [108].
Un des buts de l’étude de ces voies de
signalisation est de caractériser la nature
des cellules souches tumorales ainsi que
leur niche fonctionnelle et, d’autre part,
de visualiser in vivo les mécanismes conduisant au développement de métastases
intestinales. Bien que les premiers modèles
aient suggéré le stroma intestinal comme
niche, il a récemment été proposé que les
cellules de Paneth, connues pour sécréter
des peptides antimicrobiens, peuvent assurer ce rôle. Pourtant des travaux réalisés
indiquent que l’absence de cellules de
39
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Paneth n’altère ni le maintien ni l’autorenouvèlement des cellules souches intestinales, et suggèrent que les signaux assurant la survie et la prolifération des cellules
souches proviennent en partie de l’environnement subépithélial [103]. L’identité
de tels signaux et des cellules qui les émettent restent encore à identifier.
Pour sa part, le Dr Philippe Jay s’intéresse
à l’impact de l’activation des programmes
génétiques de différenciation des cellules
de Paneth et des cellules tuft dans le processus de tumorigenèse. Ses travaux cherchent à mieux comprendre, au niveau moléculaire, comment ces programmes de
différenciation contribuent à la tumorigenèse, notamment au travers des niches de
cellules initiatrices de cancer. Une attention plus particulière est portée au facteur
de transcription Sox9, exprimé dans les
cellules souches de l’épithélium intestinal
sain, ainsi que dans la majorité des cellules tumorales.
Un des objectifs principaux de l’équipe du
Dr Jay consiste à déterminer les programmes génétiques dépendants de Sox9
dans les cellules de Paneth. Ainsi, il a été
montré que la maturation terminale des
cellules de Paneth et la tumorigenèse intestinale dépendent de la voie Wnt, via l’activation de Sox9 [104].
Les cellules tuft constituent un lignage
minoritaire de l’épithélium intestinal. Si leur
40
fonction exacte est encore inconnue, le profil d’expression génétique des cellules tuft
suggère qu’elles puissent influencer l’inflammation, la tumorigenèse et la croissance tumorale. Ce lignage cellulaire étant
très peu caractérisé, les travaux se sont
d’abord concentrés sur l’identification de
marqueurs spécifiques. Les résultats obtenus ont permis de montrer que les cellules
tuft ne sont pas des cellules souches, mais
plutôt des cellules différenciées à courte
durée de vie et dérivant de cellules souches
intestinales Lgr5+ [105, 106].
L’équipe poursuit son étude du rôle des
cellules de Paneth et des cellules tuft dans
l’initiation et la progression tumorale. Des
dysfonctions de ces deux types cellulaires
pourraient affecter les propriétés du tissu
sain et le rendre plus susceptible à l’initiation tumorale.
La TEM ne constitue pas le seul processus de migration emprunté par les cellules cancéreuses d’origine épithéliale. En
effet, la transition épithélio-amiboïde
(EAT) et la migration collective de cellules
en bloc, sont également impliquées dans
la dissémination métastatique. La transition EAT, dont l’implication dans la gastrulation a été montrée chez le poissonzèbre, permet aux cellules épithéliales de
perdre leurs jonctions cellulaires et d’acquérir une morphologie sphéroïde leur
permettant de s’insérer au travers de la
membrane basale et de la MEC.
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
41
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
5. Conclusion
L
es cancers ont longtemps été
considérés comme des pathologies dont l’initiation et l’évolution dépendaient uniquement
de l’acquisition d’anomalies
génétiques et épigénétiques par
les cellules affectées.
Les travaux réalisés au cours de ces dix
dernières années ont démontré qu’il s’agissait d’une vision restrictive de ces pathologies, et ont mis en lumière le rôle crucial joué par les interactions complexes
entre les cellules cancéreuses et leur
microenvironnement.
Figure 7 : Perspectives thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral
(adapté de Hanahan & Weinberg, 2011 [1]) 3
3. Reprinted from Cell, Vol 144 (5), Hanahan D, Weinberg RA., Hallmarks of Cancer : The Next Generation, 646-74, Copyright
2011, with permission from Elsevier.
42
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La conception de nouvelles thérapies doit
prendre en compte ce dernier niveau de
complexité. Du ciblage de cellules cancéreuses, considérées comme des entités isolées, il est maintenant nécessaire de prendre en considération le tissu cancéreux et
son métabolisme dans son ensemble. La
démonstration récente d’interactions et de
coopérations entre cellules tumorales et
stromales révèle l’importance de cibler
conjointement ces deux composantes. Pour
le ciblage du stroma, les vaisseaux sanguins,
mais aussi d’autres composantes du stroma
ont montré un intérêt particulier.
Plusieurs types de traitement antiangiogéniques sont entrés en pratique clinique
et donnent des résultats significatifs
notamment en association avec d’autres
chimiothérapies.
Plusieurs études précliniques interférant
avec la différenciation des CAF (comme le
sibrotozumab) ou des inhibiteurs de cytokines (comme la bryostatin-5) sont en
cours. Certaines approches d’immuno-
thérapie visant à l’élimination conjointe
de cellules stromales et tumorales semblent également prometteuses. Dans le but
de détruire sélectivement les cellules hypoxiques, des recherches visent à développer
et/ou valider des molécules bioréductives
qui subissent une réduction intracellulaire
pour former des espèces réactives cytotoxiques dans un milieu de faible concentration d’oxygène. Deux types de telles
molécules sont actuellement testés en clinique (dérivés de quinones et de nitroxides).
La rechute et la survenue de métastases
constituant la principale cause de décès
chez les patients atteints de cancer, l’importance des interactions entre cellules
tumorales, cellules du microenvironnement
et réponses immunes au cours des phases
d’invasion et de dissémination métastatique rendent ces approches particulièrement attrayantes. Une caractérisation plus
précise de ces mécanismes complexes reste
cependant aujourd’hui un prérequis indispensable au développement et à l’utilisation de ces approches innovantes.
43
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50
109. Despeaux, M., et al., Critical features of
FAK-expressing AML bone marrow
microenvironment through leukemia stem
cell hijacking of mesenchymal stromal cells.
Leukemia. 25(11): p. 1789-93.
110. Dauguet, N., et al., Pre-eminence and
persistence of immature natural killer cells
in acute myeloid leukemia patients in first
complete remission. Am J Hematol. 86(2):
p. 209-13.
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:06 Page51
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
51
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
7. Annexes
A - PROJETS SOUTENUS PAR L’INCa
ENTRE 2007 ET 2010
Les projets listés ont été sélectionnés à
l’aide de mots clés faisant référence au
microenvironnement tumoral. Ils ne sont
donc pas une revue exhaustive de tous les
projets soutenus par l’INCa et portant sur
le microenvironnement tumoral.
Seuls les noms des porteurs de projets
sont indiqués et le rattachement correspond à celui mentionné lors de la demande
de financement à l’INCa.
Les 52 projets listés ont bénéficié d’un
soutien d’environ 23,420 M€ soit près de
23 % de l’ensemble du budget des appels
concernés.
Financement des 52 projets sur la thématique microenvironnement tumoral
52
Montant total (€)
Montant total des appels
concernés (€)
% de subvention
23 421 934
102 603 851
22,8
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
PROJETS
Appels à projets
Années
Sebastian AMIGORENA
Institut Curie, Paris
La réponse immunitaire contre les
cellules tumorales mourantes
(Immune response against dying
tumor cells)3
Projets libres
biologie et sciences
du cancer
2007
Marc BAJENOFF
Centre d’immunologie de
Marseille-Luminy, Marseille
Imagerie intravitale de l’immunité
antitumorale
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Laurent BARTHOLIN
Centre de recherche en
cancérologie, Lyon
Interaction entre le TGFß et la
réponse au stress cellulaire dans
l’adénocarcinome du pancréas et
l’inflammation associée
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
François BERGER
Institut des neurosciences,
Grenoble
Validation chez l’homme d’une
stratégie innovante d’empreinte
moléculaire et cellulaire destinée à la
caractérisation de la région péritumorale des gliomes
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Andreas BIKFALVI
Université Bordeaux 1,
Bordeaux
Rôle de CXCL4L1 dans l’angiogenèse
des cancers du rein – étude
bioclinique (chemoRENCAN)
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Marc BONNEVILLE
Centre de recherche en
cancérologie Nantes-Angers,
Nantes
Production tumorale de
prostaglandines et impact sur
l’apoptose cellulaire et l’immunité
antitumorale
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Jean-Paul BORG
Centre de recherche en
cancérologie de Marseille,
Marseille
Preclinical validation of novel
biomarkers and targets implicated in
tumor cell architecture for innovative
cancer treatments
Actions concertées
incitatives
2007
Daniel BOUVARD
Institut Albert Bonniot,
La Tronche
Chimiorésistance et adhérence
cellulaire analysées dans un nouveau
modèle d’ostéosarcome murin
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Jacques CAMONIS
Institut Curie, Paris
The Ral GTPases are new regulators
of autophagy. Connections with their
roles in tumorigenesis and cell
survival
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
53
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page54
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
54
PROJETS
Appels à projets
Années
Mario CAMPONE
Centre René Gauducheau,
Saint-Herblain
Étude moléculaire, phénotypique et
fonctionnelle du cancer mammaire
spontané canin et félin : validation de
ce modèle comme pertinent et
prédictif de la réponse thérapeutique
aux inhibiteurs de kinases utilisés en
pathologie mammaire humaine
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2010
Christophe CAUX
Centre de recherche
en cancérologie, Lyon
Characterization of initial
transforming events leading to early
tumor cell dissemination through
escape from cellular and immune
safeguard programs in breast cancer
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Validation in patient that therapeutic
efficacy of neo-adjuvant
chemotherapy in localised breast
cancer rely on anti-tumor immune
response
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Guy CHABOT
Université Réné Descartes,
Paris
Synthesis and evaluation of novel
antivascular agents based on natural
products
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2008
Philippe CHAVRIER
Institut Curie, Paris
Roles of microtubules and
microtubule post-translational
modifications during tumor cell
invasion
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
Frederic CHIBON
Institut Bergonié, Bordeaux
Molecular signature of metastasis
outcome in sarcomas
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Bruno CLEMENT
Université Rennes 1, Rennes
Characterization, Biodisponibility
and Biological Effects of Polypeptide
Fragments from the Pericellular
Matrix in Tumor Progression
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Olivier CUVILLIER
Institut de pharmacologie
et de biologie structurale,
Toulouse
La sphingosine 1-Phosphate dans la
régulation de l’hypoxie intratumorale
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2008
Virginie DANGLES - MARIE
Université René Descartes,
Paris
Short-term cultured colospheres: a
putative model for micrometastasis
studies and cancer stemness
Programme
d’actions intégrées
de recherche « Les
formes précoces du
cancer colorectal »
2007
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page55
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
PROJETS
Appels à projets
Années
Alex DUVAL
Centre de recherche SaintAntoine, Paris
Étude du rôle des cellules souches
cancéreuses dans le processus
métastatique et la réponse au
traitement des cancers colorectaux
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2010
Marie-Christine FAVROT
Université Joseph Fourier,
Grenoble
Targeting of tumor angiogenesis
preclinical and clinical evaluation of
novel anti-angiogenic biomolecules
with bioassays and in vivo imaging
technologies
Actions concertées
incitatives
2007
Jamila FAIVRE
Institut André Lwoff, Villejuif
Hepatocellular carcinoma with dual
differentiation: Clinicopathological,
molecular and functional studies
Programme
d’actions intégrées
de recherche
« Carcinome
hépatocellulaire »
2009
Nicolas FAZILLEAU
Centre de physiopathologie
de Toulouse-Purpan,
Toulouse
Étude du dialogue entre les
lymphocytes T Follicular Helper et les
Lymphocytes B : Rôle en situation
physiologique et au cours de la
lymphomagénèse
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Hervé FRIDMAN
Hôpital européen Georges
Pompidou, Paris
Dissection of tumor
microenvironment and its
manipulation for a more effective
immunotherapy of cancer
Actions concertées
Incitatives
2007
Programme
d’actions intégrées
de recherche « Les
formes précoces
du cancer
colorectal »
2007
Élisabeth GEORGESLABOUESSE
Institut de génétique et
biologie moléculaire et
cellulaire, Illkirch
Implication de l’intégrine α6ß4 dans
l’inflammation et la tumorigenèse
colorectale
Jean-Sébastien GUILLAMO
Institut des sciences
biologiques, Hôpital Côte de
Nacre, Caen
Évaluation diagnostique et
pronostique de l’hypoxie dans les
tumeurs cérébrales par le F-MISO en
imagerie TEP et par des marqueurs
biologiques en vue d’une meilleure
orientation thérapeutique
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Philippe JAY
Institut de génomique
fonctionnelle, Montpellier
Stem cells, self-renewall and cancer
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
55
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page56
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
PROJETS
Appels à projets
Années
Role of Convertases in Carcinogenesis
and Metastasis Novel Targets in
Cancer Therapy
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Protein precursors maturation by the
convertases (PCs) in angiogenesis
and lymphangiogenesis during
development and tumorigenesis
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
Bernard KLEIN
Institut de recherches en
biothérapie, Montpellier
Physiology of plasma cell neoplasia:
molecular mechanisms and
interaction with the tumor
microenvironment
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2008
Pierre LAURENT-PUIG
Hôpital européen Georges
Pompidou, Paris
Prédiction de la réponse aux
antiEGFR dans le cancer colorectal
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Rosette LIDEREAU
Institut Curie, Saint-Cloud
Évaluation d’anticorps dédiés pour le
diagnostic et le traitement de
métastases osseuses de cancers du
sein
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Fawzia LOUACHE
Institut Gustave Roussy,
Villejuif
Identification des déterminants de la
transplantabilité des leucémies aigues
myéloides dans le modèle des souris
immunodéficientes NOD/SCID :
implication de CXCR4/SDF-1
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2010
Fathia MAMI-CHOUAIB
Institut Gustave Roussy,
Villejuif
Influence du microenvironnement
tumoral sur le recrutement et
l’activité fonctionnelle des
lymphocytes T dans le cancer du
poumon
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Fatima MECHTAGRIGORIOU
Institut Curie, Paris
Réponse au stress oxydant: définir les
interconnections entre AP-1,
TP53INP1 et PML
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Patrick MEHLEN
Centre de recherche en
cancérologie, Lyon
The dependence receptor TrkC and
its ligand NT-3 in neuroblastoma,
from basic research to drug therapy
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
Julie MERVILLE-DECHANET
Université Bordeaux 2,
Bordeaux
Définition des signaux de stress
activateurs et des fonctions
antitumorales des lymphocytes T
gamma-delta
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Abdel-Majid KHATIB
Université Bordeaux 1,
Bordeaux
56
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
PROJETS
Appels à projets
Années
Bertrand NADEL
Centre d’immunologie de
Marseille Luminy, Marseille
Follicular Lymphomagenesis : Early
Steps & Early Niches
Programme
d’actions intégrées
de recherche
« Lymphomes »
2008
Philippe NAQUET
Centre d’immunologie de
Marseille Luminy, Marseille
Inflammation and colorectal cancer
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Gertraud OREND
Université de Strasbourg,
Strasbourg
Etude de la Tenascine-C dans les
mécanismes d’induction des cancers
du sein et de métastases, utilisation
de l’imagerie in vivo
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Gilles PAGES
Centre Antoine Lacassagne,
Nice
Les formes antiangiogéniques du
VEGF, VEGFxxxb : leur rôle dans
l’échec des thérapies
antiangiogéniques
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2010
Christine PERRET
Institut Cochin, Paris
La signalisation Wnt/ß-caténine dans
les tumeurs du foie
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
Jacques POUYSSEGUR
Centre Antoine Lacassagne,
Nice
Triple-Negative Breast Carcinoma
and “Glucose Addiction” Identification of new metabolic
markers towards a targeted
therapeutic approach
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
Hervé PRATS
Centre de recherche
en cancérologie de Toulouse,
site Rangueil,
Toulouse
Angiogenesis and invasion as targets
for diagnosis and therapy in
hepatocarcinomad and pancreatic
adenocarcinomas
Actions concertées
incitatives
2007
Integrated regulation of glioblastoma
angiogenesis by the Unfolded Protein
Response
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2008
Alain PUISIEUX
Centre de recherche en
cancérologie, Lyon
Reactivation of the embryonic
TWIST gene: a link between early
phases of tumor progression and
metastatic dissemination
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2009
Marie-Christine RIO
Institut de génétique et
biologie moléculaire et
cellulaire, Illkirch
Early determination of agressiveness
of primary tumors
Actions concertées
incitatives
2007
Rôle des adipocytes associés aux
cancers dans la progression tumorale :
un nouveau lien entre obésité et cancer
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2010
57
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
COORDONNATEURS
58
PROJETS
Appels à projets
Années
Sylvie ROBINE
Institut Curie, Paris
Analyse moléculaire et génétique des
voies de signalisation Wnt et Notch
dans la cancérogenèse colorectale et
mise en évidence des cellules
initiatrices de tumeur
Programme
d’actions intégrées
de recherche « Les
formes précoces
du cancer
colorectal »
2007
Anne-Marie SCHMITTVERHULST
Centre d’immunologie de
Marseille-Luminy, Marseille
Melanomas and their interaction
with the tumor microenvironment
from mice to humans
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2007
Ralph SINKUS
Centre de recherches
biomédicales Bichat-Beaujon,
Clichy
Imagerie de diffusion d’ondes de
cisaillement pour caractériser la
néovascularisation des carcinomes
hépatocellulaires sous traitement
antiangiogénique
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2010
Ellen VAN OBBERGHENSCHILLING
Centre Antoine Lacassagne,
Nice
Deregulation of the EGFR / Src /
Cortactin Axis : Targeting the Invasive
Phenotype of hEad and neck cancer
Projets libres
biologie et
sciences du cancer
2008
Jean-Louis VIOVY
Institut Curie, Paris
Capture et caractérisation
moléculaire des cellules tumorales
circulantes de cancer du sein par un
nouveau système microfluidique « lab
on a chip »
Projets libres
recherche
translationnelle en
cancérologie
DGOS-INCa
2009
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
B - PROJETS SOUTENUS PAR
LA FONDATION ARC POUR LA
RECHERCHE SUR LE CANCER
ENTRE 2001 ET 2010
Les projets listés ont été sélectionnés à l’aide
de mots clefs faisant référence au microenvironnement tumoral. Ils ne sont donc pas
une revue exhaustive de tous les projets
soutenus par la Fondation ARC et portant
sur le microenvironnement tumoral.
Seuls les noms des porteurs de projets tels
qu’indiqués lors de la demande de financement à la Fondation ARC figurent dans
cette liste.
Le rattachement de laboratoire des chercheurs correspond à celui mentionné lors
de la dernière demande de financement
à la Fondation ARC.
Ces projets ont bénéficié d’un financement total de près de 21,420 M€.
ANNÉE
MONTANT TOTAL
NOMBRE DE PROJETS
2001
2 178 206 €
44
39 Subventions
5 Équipements
2002
2 412 000 €
52
48 Subventions
4 Équipements
2003
1 143 000 €
31
28 Subventions
3 Équipements
2004
2 012 000 €
48
40 Subventions
8 Équipements
2005
1 675 000 €
29
24 Subventions
5 Équipements
2006
1 188 000 €
23
18 Subventions
5 Équipements
2007
1 753 000 €
35
32 Subventions
3 Équipements
2008
2 214 000 €
32
27 Subventions
5 Équipements
2009
1 667 936 €
29
26 Subventions
3 Équipements
2010
5 179 000 €
60
51 Subventions
9 Équipements
Total
21 422 142 €
383
59
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page60
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
ALBERT
Matthew
INSTITUT
VILLE
INSTITUT PASTEUR
PARIS
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Développement d’un modèle préclinique et
Subvention
génération de nouvelles souches de BCG pour
améliorer le traitement intravésical chez les patients
avec un carcinome cellulaire transitionnel de la vessie.
2009
Inhiber l’activité d’IDO dans les cellules dendritiques, Subvention
un moyen d’améliorer l’immunothérapie cellulaire
antitumorale.
2004
Subvention
2008
ALBIGES-RIZO
Corinne
INSTITUT ALBERT
BONNIOT
LA TRONCHE
Mécanotransduction et activation des intégrines.
Contrôle de l’adhérence cellulaire par la protéine ICAP-1 Subvention
(Integrin Cytoplasmic domain Associated Protein 1).
2003
ARACTINGI
Sélim
HÔPITAL TENON
PARIS
Évaluation de l’influence de la gestation sur
l’angiogénèse tumorale et sur le potentiel
métastatique des mélanomes malins.
Équipement
2007
ASNAFI
Vahid
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Caractérisation moléculaire des recombinaisons
Subvention
précoces du locus TCRa/d et de sa dérégulation dans
l’oncogenèse lymphoïde T immatures
2010
ATFI
Azeddine
HÔPITAL SAINTANTOINE PARIS
Rôle du TGIF dans l’invasion cellulaire.
Subvention
2007
AUDIGIER
Yves
HÔPITAL
DE RANGUEIL
TOULOUSE
Apeline et précurseurs de gastrine : nouvelles cibles
dans la carcinogenèse colique et la néoangiogenèse
tumorale.
Subvention
2007
AUPHANANEZIN
Nathalie
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Manipulation de la signalisation induite par les
récepteurs de cytokines dans des lymphocytes T CD8
antitumoraux afin d’optimiser l’efficacité des
immunothérapies adoptives.
Subvention
2008
AZZARONE
Bruno
HÔPITAL PAUL
BROUSSE VILLEJUIF
Interleukine-15 et hématopoïèse humaine.
Subvention
2001
BADACHE
Ali
INSTITUT PAOLI
CALMETTES
MARSEILLE
Rôle des formines de la famille Dia dans la migration
des cellules tumorales.
Subvention
2010
Dynamique du cytosquelette et migration des cellules Subvention
tumorales.
2008
Organisation dynamique du lamellipode, une
Équipement
structure clé pour la migration des cellules tumorales.
2008
Interactions moléculaires entre les semarphorines, le Équipement
VEGF et les métalloprotéases dans la migration des
tumeurs gliales.
2004
BAGNARD
Dominique
60
CENTRE DE
NEUROCHIMIE
STRASBOURG
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page61
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
BAGOT
Martine
INSTITUT
VILLE
FACULTÉ
DE MÉDECINE
CRÉTEIL
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Caractérisation et stimulation de la cytotoxicité NK
chez les malades ayant un lymphome T cutané.
Subvention
2004
Mise en évidence de nouveaux antigènes tumoraux
de lymphomes T cutanés. Analyse fonctionnelle
et développement de nouveaux protocoles
d’immunothérapie.
Subvention
2001
BAILLY
Sabine
COMMISSARIAT A
Implication de BMP9 dans l’angiogenèse tumorale.
L’ÉNERGIE ATOMIQUE
GRENOBLE
Subvention
2008
BAJENOFF
Marc
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Imagerie intravitale de l’immunité antitumorale.
Subvention
2010
BALABANIAN
Karl
CENTRE DE
RECHERCHE
Inserm CLAMART
Rôle de CXCR7, récepteur de la chimiokine
CXCL12/SDF-1, dans la croissance tumorale
du cancer épithélial des ovaires.
Subvention
2009
BARTHOLIN
Laurent
CENTRE LÉON
BÉRARD LYON
Effet du TGFß produit par le microenvironnement
sur les tumeurs du pancréas exocrine.
Subvention
2010
BAUVOIS
Brigitte
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Rôle de l’aminopeptidase N/CD13 dans la motilité
cellulaire associée au processus tumoral et
à l’angiogenèse.
Subvention
2004
BEDOSSA
Pierre
HÔPITAL DE BICÊTRE
LE KREMLIN BICÊTRE
Caractérisation moléculaire des tumeurs stromales
Subvention
du tube digestif. Recherche de facteurs pronostiques.
2002
BELENGUER
Pascale
HÔPITAL
DE RANGUEIL
TOULOUSE
Régulation de l’apoptose : rôle de l’interaction
du proapoptotique Binip3 et de la dynamine
mitochondriale Opa1 en situation d’hypoxie.
Subvention
2009
BENDRISSVERMARE
Nathalie
CENTRE
LÉON BÉRARD
LYON
Importance des cellules dendritiques plasmacytoïdes
dans les mécanismes d’échappement à la réponse
immune dans le cancer du sein chez l’homme :
modélisation 3-D in vitro et in vivo d’un tissu épithélial
tumoral dans son microenvironnement stromal et
immun.
Subvention
2007
BENIHOUD
Karim
INSTITUT
GUSTAVE ROUSSY
VILLEJUIF
Inhibition de la vascularisation tumorale par
synthèse de facteurs antiangiogéniques dans
les cellules endothéliales des tumeurs.
Subvention
2006
BENOIT
Jean-Pierre
INSTITUT
DE BIOLOGIE
ET TECHNOLOGIE
ANGERS
Évaluation des performances biologiques
de nanovecteurs d’agents anticancéreux.
Équipement
2010
61
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page62
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
BENSUSSAN
Armand
FACULTÉ DE
MÉDECINE CRÉTEIL
CD160 : un récepteur pan-NK restreint par le CMH
et activateur de la lyse.
Subvention
2002
BERNARD
David
CENTRE
LÉON BÉRARD
LILLE
Régulation de l’échappement à un stress
Subvention
oncogénique par l’activité lysyl oxydase : Mécanismes
et potentiel effet antitumoral.
2006
BERRA
Edurne
CENTRE
ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Cascade de signalisation hypoxique et cancer. Étude
fonctionnelle, régulation des HIF prolyl hydroxylases
(PHDs). Rôle pronostique et, ou prédictif de
l’expression d’HIF-1a et CAIX.
Subvention
2005
BERTOGLIO
Jacques
FACULTÉ
DE PHARMACIE
CHATENAY-MALABRY
Voies de signalisation des GTPases de la famille Rho Équipement
dans la prolifération et l’apoptose des lymphocytes et
équipes associées de l’IFR (innovation thérapeutique :
du fondamental à l’appliqué, ITFMm).
Activation des GTPases Rho et régulation des gènes Subvention
dans la réponse des lymphocytes T humains à
l’interleukine-2.
2006
2002
BERTRAND
Édouard
INSTITUT
DE GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Méthodes de microscopie non invasive pour l’analyse Équipement
des interactions moléculaires impliquées dans le
développement des cancers.
2010
BESSE
Florence
CENTRE DE
BIOCHIMIE NICE
Contrôle post-transcriptionnel de la migration
cellulaire polarisée chez la drosophile.
Subvention
2009
BIKFALVI
Andreas
UNIVERSITÉ
DES SCIENCES
ET TECHNOLOGIES
TALENCE
L’angiogenèse tumorale : rôle des chimiokines
CXCL4LI et CXCL4.
Subvention
2009
Bio-imagerie pour l’étude de la croissance tumorale
chez le petit animal.
Équipement
2008
Les chimiokines CXCL4 et CXCL4L1 et l’angiogenèse
tumorale.
Subvention
2007
Ischémie et angiogenèse tumorales : rôles des voies de Subvention
signalisation de l’UPR (unfolded protein response)
dans la réponse cellulaire à la carence en glucose.
2005
Stress cellulaire et angiogenèse.
Subvention
2003
Angiogenèse tumorale : rôle des FGF et des
inhibiteurs de l’angiogenèse.
Équipement
2001
Rôle des molécules d’adhérence intercellulaire dans
l’invasion tumorale des carcinomes bronchopulmonaires et mammaires.
Équipement
2008
BIREMBAUT
Philippe
62
CHU MAISON
BLANCHE
REIMS
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page63
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2009
BIRNBAUM
Daniel
INSTITUT PAOLI
CALMETTES
MARSEILLE
Cellules souches et microenvironnement tumoral.
Isolement et caractérisation de population
minoritaires par cytométrie à haut débit.
Équipement
BLANCHARD
Jean-Marie
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Une nouvelle fonction pour la cycline A : contrôle de
la motilité cellulaire.
Subvention
BLANCO
Patrick
UNIVERSITÉ
VICTOR SEGALEN
BORDEAUX
Identification de gènes dont l’expression est modulée Subvention
par l’infection à cytomegalovirus dans les cellules
dendritiques humaines et dont les produits favorisent
la tumorigenèse colique.
BLOCK
Marc
INSTITUT ALBERT
BONNIOT
LA TRONCHE
Influence du microenvironnement sur la dynamique
des invadopodes.
BODERE
Françoise
CENTRE HOSPITALIER Association radioimmunothérapie - traitements
Subvention
UNIVERSITAIRE
angiogéniques : études in vitro et précliniques dans des
NANTES
modèles de xénogreffe de carcinome médullaire de la
thyroïde et de carcinome colique.
BONDURAND
Nadège
HÔPITAL
HENRI MONDOR
CRÉTEIL
Rôle du facteur de transcription ZEB2 au cours de la Subvention
différenciation et migration des progéniteurs
entériques.
BONNEFOY
Arnaud
HÔPITAL
SAINT-LOUIS
PARIS
Contribution de la Trombospondine-1 dans la
formation des métastases et dans l’angiogenèse.
Approches in vivo par vidéomicroscopie intravitale.
BONNEFOYBÉRARD
Nathalie
CENTRE D’ÉTUDES
Rôle des cytokines IL-17 et BAFF dans l’induction
Subvention
ET DE RECHERCHES
d’une instabilité chromosomique et la prédisposition
EN VIROLOGIE ET
au développement de lymphomes B.
IMMUNOLOGIE LYON
BONNOTTE
Bernard
FACULTÉ DE
MÉDECINE
DIJON
Optimisation de la production et de la sélection des Subvention
cellules hybrides résultant de la fusion des cellules
dendritiques et des cellules tumorales. Un nouvel outil
en immunothérapie antitumorale.
BOUSQUETVAYSSE
Corinne
HÔPITAL
DE RANGUEIL
TOULOUSE
Rôle du récepteur de somatostatine sst2 dans la
carcinogenèse pancréatique et biologie stromale
associée.
BOUSQUETVAYSSE
Corinne
INSTITUT
LOUIS BUGNARD
TOULOUSE
Rôle antioncogénique du récepteur de somatostatine Subvention
sst2 dans les cellules cancéreuses pancréatiques mécanismes moléculaires à l’origine de son effet
apoptotique et anti-invasif.
Subvention
Équipement
Subvention
2010
2006
2007
2004
2010
2004
2009
2005
2009
2003
63
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
BRAGUER
Diane
INSTITUT
VILLE
FACULTÉ
DE PHARMACIE
MARSEILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
Pharmacoprotéomique de la cellule endothéliale : à la Subvention
recherche de nouvelles cibles antiangiogéniques.
ANNÉE
2003
BRAHIMICENTRE
HORN
DE BIOCHIMIE
Marie-Christiane NICE
HIF-1alpha (Hypoxia-Inductible Factor-1alpha), le
Subvention
régulateur clef de l’hypoxie : rôle de la sumoylation et
de l’acétylation, deux formes de modifications posttraductionnelles, dans la fonction de la protéine.
BÉRARD
Jacqueline
Rôle du cytosquelette et des GTPases Rho dans la
signalisation apoptotique au cours de la progression
tumorale.
Subvention
BROTONS
INSTITUT GUSTAVE
Marie-Catherine ROUSSY
VILLEJUIF
Peut-on utiliser la réponse cicatricielle induite par la
radiothérapie pour améliorer son efficacité
antitumorale?
Subvention
BURNOL
Anne-Françoise
INSTITUT COCHIN
PARIS
Rôle de l’adapteur Grb14 et de l’ubiquitine-ligase
GARP dans la signalisation des facteurs de
croissance.
Subvention
BUSCA
Roser
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Rôle de HIF1 dans le développement, l’invasivité et le Subvention
potentiel métastatique des carcinomes
spinocellulaires cutanés.
CABON
Florence
INSTITUT ANDRÉ
LWOFF
VILLEJUIF
Contrôle de la progression tumorale et de
l’angiogenèse par le récepteur des androgènes dans
les carcinomes prostatiques.
Subvention
2004
Mécanismes de résistance à l’inhibition de
l’angiogenèse tumorale : effets de différents
inhibiteurs ; influence de l’hétérogénéité tumorale.
Subvention
2001
Subvention
FACULTÉ
DE PHARMACIE
CHATENAY-MALABRY
CAIGNARD
Anne
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Caractérisation des effecteurs cytotoxiques dans les
cancers du rein (CCR) : modulation par les
récepteurs NK inhibiteurs.
CAMBIEN
Béatrice
FACULTÉ DE
MÉDECINE
NICE
Imagerie in vivo non invasive de métastases hépatiques Subvention
et pulmonaires de cancer colique chez la souris ;
stratégies d’immunothérapie par la fractalkine
adaptées à chaque stade pathologique.
CASADEVALL
Nicole
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Étude du mécanisme de l’indépendance aux facteurs
de croissance des progéniteurs hématopoïétiques
dans la polyglobulie de Vaquez : comparaison des
profils transcriptionnels.
64
Subvention
2002
2002
2010
2004
2006
2004
2005
2002
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page65
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2010
CASILE
Fabienne
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Carcinomes cutanés et induction de lymphocytes T
cytotoxiques à tropisme épithélial: contribution des
cellules dendritiques cutanées
Subvention
CERFBENSUSSAN
Nadine
FACULTÉ DE
MÉDECINE NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Lymphocytes intraépithéliaux dans la maladie
coeliaque : de l’hyperplasie aux lymphomes : étude
du rôle de l’interleukine 15.
Subvention
CHAPUT-GRAS
Nathalie
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Essai de Phase II d’immunisation par exosomes de
cellules dendritiques autologues de patients
inopérables atteints d’un cancer bronchique,
répondeurs ou stabilisés après chimiothérapie
d’induction.
Subvention
CHARDIN
Pierre
INSTITUT
DE PHARMACOLOGIE
MOLÉCULAIRE
ET CELLULAIRE
VALBONNE
Rôle des petites protéines G Arf6, Rac et Rap et de
leurs partenaires dans la transition épithélialemésenchymateuse.
Subvention
CHASTRE
Éric
FACULTÉ
DE MÉDECINE
XAVIER BICHAT
PARIS
Réversion des phénotypes invasif et angiogénique par Subvention
le suppresseur de tumeurs PTEN : partenaires
moléculaires, systèmes effecteurs, cibles
transcriptionnelles. Valeur pronostique de PTEN dans
les cancers digestifs.
CHAVRIER
Philippe
INSTITUT CURIE Biologie cellulaire de l’invasion tumorale
SECTION RECHERCHE
PARIS
Subvention
CHAZAUD
Claire
FACULTÉ
Transition mésenchyme-épithélium dans l’embryon
DE MÉDECINE
précoce de souris.
CLERMONT-FERRAND
Subvention
CHEDOTAL
Alain
UNIVERSITÉ PIERRE
ET MARIE CURIE
PARIS
Subvention
2002
2010
2001
Étude par vidéo-microscopie du rôle des petites
Équipement 2001
protéines G des familles Rho et Arf dans la mise en
place des complexes d’adhésion, lors de la migration
des fibroblastes et de la polarisation des cellules
épithéliales.
Rôle des Slits et de leurs récepteurs Robos dans la
migration cellulaire.
2002
2010
2008
2004
65
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page66
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
CHNEIWEISS
Hervé
CHOUAIB
Salem
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
CENTRE PAUL BROCA
PARIS
Origine et développement des gliomes : analyse des
relations entre la stabilité du phénotype astrocytaire,
la transformation et les cellules souches tumorales,
par l’étude des rôles du facteur de croissance
TGFalpha et de la protéine à domaine effecteur
de mort cellulaire PEA-15.
Subvention
2006
Rôle du facteur de croissance TGFalpha et de
la protéine à domaine effecteur de mort cellulaire
PEA-15 dans la progression tumorale et la migration
cellulaire des gliomes.
Subvention
2004
Rôles de la signalisation intracellulaire modulée
Subvention
par PEA-15 (phosphoprotein-Enriched in Astrocytes) et le
TGF alpha (Transforming Growth factor alpha) dans la
prolifération et la migration cellulaires
des gliomes.
2002
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Analyse des bases moléculaires de la résistance
tumorale aux effecteurs cytotoxiques.
Équipement 2005
Étude de facteurs génétiques de susceptibilité
individuelle ou de progression tumorale.
Équipement 2004
Les variants tumoraux résistants à la lyse spécifique : Subvention
influence sur la réactivité lymphocytaire, validation
de la signature moléculaire tumorale et recherche
d’approches sensibilisantes.
2004
Caractérisation fonctionnelle et analyse du profil
d’expression de gènes de cellules tumorales
sélectionnées pour leur résistance à la lyse par
des effecteurs antitumoraux spécifiques.
2002
Subvention
Manipulation de la réponse cytotoxique antitumorale Équipement 2002
pour une immunothérapie efficace.
CLÉMENT
Bruno
FACULTÉ DE
PHARMACIE RENNES
Contrôle de l’angiogenèse et de l’invasion tumorales
par les matricryptines produites par le foie.
Subvention
2001
COHENJONATHANMOYAL
Elisabeth
INSTITUT CLAUDIUS
RIGAUD
TOULOUSE
Étude de l’implication des voies de signalisation
de l’adhésion cellulaire dans la résistance à la
radiothérapie des glioblastomes et des carcinomes
épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.
Subvention
2004
COMBADIERE
Béhazine
GROUPE HOSPITALIER Étude in vivo de l’activité antitumorale
PITIE SALPETRIÈRE
de la chimiokine CCL5 et CX3CL1 nouveaux outils
PARIS
thérapeutiques potentiels.
Subvention
2007
66
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page67
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
COMBADIERE
Christophe
GROUPE HOSPITALIER Rôle des différentes formes moléculaires de la
Subvention
PITIE SALPETRIÈRE
chimiokine Fratalkine dans la défense anticancéreuse.
PARIS
Recherche d’analogues à activité antitumorale.
2008
COOPMAN
Peter
CENTRE
DE RECHERCHE EN
BIOCHIMIE MACROMOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Rôle de la tyrosine kinase Syk, un candidat gène
Subvention
suppresseur de tumeurs, dans l’adhérence
intercellulaire et la polarisation des cellules de cancer
du sein.
CORCOS
Laurent
ÉTABLISSEMENT
FRANÇAIS DU SANG
BREST
Sensibilisation des cellules cancéreuses à l’apoptose : Équipement
une combinaison visant a stimuler les voies
extrinsèques et intrinsèques de la mort cellulaire.
CORMONT
Mireille
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Rôle de RAB4 et de deux de ses effecteurs, RABIP4 et Subvention
CD2AP, dans la croissance cellulaire, la cytodiérèse et
la migration cellulaire.
COSSART
Pascale
INSTITUT PASTEUR
PARIS
Rôle d’une molécule d’adhésion, la E-cadhérine et du Subvention
proto-oncogène c-Met dans l’infection par Listeria
monocytogenes.
COULOMBEL
Laure
FACULTÉ
DE MÉDECINE
CRÉTEIL
Contrôle des propriétés de cellules souches multipotentes Subvention
chez l’homme par des signaux d’origine stromale.
Application à l’analyse de la spécification lymphoïde.
COUMOUL
Xavier
CENTRE
UNIVERSITAIRE
DES SAINTS PÈRES
PARIS
Rôle du récepteur Ah et de ses ligands dans la mise en Subvention
place d’une transition épithélio-mésenchymateuse
2010
Polluants organiques persistants, migration cellulaire Subvention
et progression tumorale.
2006
COURTY José
FACULTÉ DES
SCIENCES CRÉTEIL
Études des relations structure fonction du facteur de Subvention
croissance HARP.
CUVILLIER
Olivier
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE
ET DE BIOLOGIE
STRUCTURALE
TOULOUSE
Inhibition de l’hypoxie intratumorale par stratégie
antisphingosine kinase-1 / sphingosine 1-phosphate.
Application à l’adénocarcinome prostatique.
Subvention
DALLOUL
Ali
INSTITUT PARIS SUD
SUR LES CYTOKINES
CLAMART
La surexpression de Mda7/IL-24 dans la LLC.
Implication dans la survie des cellules malignes et
dans le déficit immunitaire associé à cette maladie.
Subvention
2005
L’interleukine-24 : dérégulation dans la leucémie
lymphoïde chronique, et implication dans la
pathogénie et la résistance aux traitements.
Subvention
2004
2009
2010
2003
2001
2002
2001
2008
67
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page68
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2008
DALOD
Marc
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Analyse des fonctions des cellules dendritiques
CD8a+.
Subvention
DANAN
Jean-Louis
FACULTÉ DE
MÉDECINE NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Rôle du récepteur nucléaire Rétinoic Acid Receptorrelated Orphan Receptor alpha (RORa) dans la
cellule d’hépatome : ses gènes cibles et son
implication dans la réponse à l’hypoxie.
Subvention
DARDALHON
Valérie
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Modulation du microenvironnement par
chimiothérapie et irradiation : effets sur
l’immunothérapie antitumorale.
Subvention
DARRIBERE
Thierry
UNIVERSITÉ PIERRE
ET MARIE CURIE
PARIS
Étude du rôle du dystroglycane dans le
comportement adhésif et prolifératif des cellules
rénales tumorales et embryonnaires.
Subvention
DAUTRYVARSAT
Alice
INSTITUT PASTEUR
PARIS
Endocytose et signalisation : la voie clathrine
indépendante et le rôle de l’ubiquitine dans le tri
intracellulaire des récepteurs de l’interleukine 2.
Subvention
DAVY
Alice
CENTRE DE BIOLOGIE Rôle des microARNs dans la prolifération cellulaire
DU DÉVELOPPEMENT en aval de la voie Eph/ephrin
TOULOUSE
Subvention
2004
2010
2004
2002
2010
DELFAU-LARUE HÔPITAL HENRI
Marie-Hélène
MONDOR
CRÉTEIL
Vaccination antitumorale dans les lymphomes B :
influence des mutations somatiques sur le répertoire
épitopique CTL des idiotypes. Optimisation de leur
présentation par des cellules dendritiques dérivées de
monocytes.
Subvention
DESAUBRY
Canan
Rôle des récepteurs à la prokinéticine dans
l’angiogenèse et la fenestration.
Subvention
2007
Angiogenèse et EG-VEGF : rôle et identification
d’antagonistes du récepteur EG-VEGFR-1.
Subvention
2004
INSTITUT GILBERT
LAUSTRIAT
ILLKIRCH
DETERRE
Philippe
GROUPE HOSPITALIER Stimulation de la réponse antitumorale des cellules
PITIE SALPETRIÈRE
NK par la chimiokine fractalkine et des analogues.
PARIS
Subvention
DEVERGNE
Odile
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Expression et fonction de l’IL-27 au cours de la
différenciation et transformation lymphocytaire B.
Subvention
Signalisation d’un gène suppresseur de tumeurs
gonadiques : l’hormone antimüllérienne.
Subvention
DI CLEMENTE- INSTITUT PARIS SUD
RENAULD-BESS SUR LES CYTOKINES
E Nathalie
CLAMART
68
2001
2003
2004
2005
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page69
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Subvention
2001
DI SANTO
James
INSTITUT PASTEUR
PARIS
Rôle des cytokines dans l’homéostasie lymphoïde.
DIARRAMEHRPOUR
Maryam
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Analyse de l’implication de la protéine prion dans les Subvention
mécanismes moléculaires de la résistance des cellules
tumorales mammaires aux inducteurs d’apoptose.
2004
Échappement et tolérance des tumeurs à l’apoptose Subvention
induite par les récepteurs à domaine de mort au
cours du développement du phénotype métastatique.
2001
DIMITROV
Stefan
INSTITUT ALBERT
BONNIOT
LA TRONCHE
DONTENWILL- FACULTÉ DE
KIEFFER
PHARMACIE
Monique
ILLKIRCH
Le rôle de la phosphorylation de l’histone variant
Subvention
CENP-A en mitose et la kinase oncogénique Aurora B
L’intégrine a5 bêta 1 : un marqueur diagnostique et un Subvention
nouvel acteur de la chimiorésistance des glioblastomes
humains. Rôle dans la sénescence prématurée.
2010
2008
DUFOUR
Sylvie
INSTITUT CURIE Étude de la synergie entre les intégrines beta1 et de la Subvention
SECTION RECHERCHE N-cadhérine dans le contrôle de la migration et de
PARIS
l’invasion tissulaire durant la mise en place système
nerveux entérique en conditions normales et
pathologiques.
DUGIMONT
Thierry
UNIVERSITE DES
SCIENCES ET
TECHNOLOGIES
VILLENEUVE D’ASCQ
Caractérisation et fonction d’un nouvel ARN, 91H,
antisens de H19, implication dans la genèse d’un
cancer.
Subvention
EICHMANN
Anne
COLLÈGE DE FRANCE
PARIS
Imagerie biphotonique de la vascularisation tumorale.
Équipement
2010
Développement de l’endothélium artériel, veineux et
lymphatique : rôle des récepteurs neuropiline-1 et 2.
Subvention
2001
ELJAAFARICORBIN
Assia
ÉTABLISSEMENT
FRANÇAIS DU SANG
RHÔNE ALPES LYON
Identification d’antigènes mineurs associés aux
molécules HLA de classe II, grâce à l’utilisation de
cellules dendritiques chez l’homme.
Subvention
EMILIE
Dominique
CENTRE DE
RECHERCHE INSERM
CLAMART
Identification de molécules de domiciliation
leucocytaire spécifique d’organes.
Subvention
2006
Rôle du facteur GILZ dans la tolérance immunitaire
des cancers ovariens.
Subvention
2004
INSTITUT PARIS SUD
SUR LES CYTOKINES
CLAMART
Transcriptome, tumorigenèse et relations hôte-cancer. Équipement 2003
EMILIE
Dominique
Effets de GILZ sur la fonction des macrophages et
des cellules présentatrices d’antigènes.
Subvention
2007
2004
2001
2001
69
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page70
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
EVEN
Joseph
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Analyse transcriptionnelle des lymphocytes T
Subvention
spécifiques d’Ag tumoraux : étude du répertoire T et du
transcriptome global au niveau périphérique et in situ.
FEGER
Véronique
FACULTÉ
DE PHARMACIE
CHATENAY-MALABRY
Bases de l’activité antiangiogénique de
l’antithrombine.
FEIGE
Jean-Jacques
COMMISSARIAT À
Développement de molécules antiangiogéniques de
L’ÉNERGIE ATOMIQUE seconde génération issues du criblage d’une
GRENOBLE
chimiothèque académique.
Subvention
ANNÉE
2003
2001
Équipement
2009
Utilisation de la PCR quantitative pour l’étude de
l’angiogenèse physiologique et tumorale.
Équipement
2001
FELIX
Marie-Anne
INSTITUT JACQUES
MONOD
PARIS
Variations génétiques dans la signalisation
intercellulaire du développement de la vulve de C.
elegans.
Subvention
FENAUX
Pierre
HÔPITAL AVICENNE
BOBIGNY
Traitement des leucémies aiguës promyélocytaires
(LAP) : stratégie d’allègement de la chimiothérapie
(essai APL 2006)
Subvention
FERACCI
Hélène
CENTRE DE
RECHERCHE PAUL
PASCAL PESSAC
Comment les cadhérines régulent-elles l’adhésion
cellulaire ? Étude structurale et dynamique des
interactions.
Subvention
FERRAND
Audrey
HÔPITAL DE
Développement d’un outil thérapeutique contre les
RANGUEIL TOULOUSE cellules souches tumorales coliques.
Subvention
FETLER
Luc
INSTITUT CURIE Analyse dynamique in vivo des interactions entre
SECTION RECHERCHE cellules cancéreuses, stromales et immunes par
PARIS
microscopie multiphotonique.
Équipement 2008
Analyse dynamique par microscopie multiphotonique Subvention
in vivo des migrations et interactions cellulaires au
cours de la réponse immunitaire contre les tumeurs
solides.
FORGEZ
Patricia
HÔPITAL SAINTANTOINE PARIS
FORT
Philippe
CENTRE
Rôle des GTPases atypiques RhoV et RhoU dans la
DE RECHERCHE
transition épithlio-mésenchymateuse et la migration
EN BIOCHIMIE
des cellules épithéliales.
MACROMOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
70
Contribution de la neurotensine à la tumorigenèse
mammaire humaine : rôle dans l’invasion cellulaire.
Subvention
Subvention
2005
2010
2005
2009
2005
2004
2008
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page71
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
FRANCO
Michel
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE
VALBONNE
Rôle de la petite protéine G Arf6 et de son activateur
EFA6 dans la polarité épithéliale et l’invasion
tumorale.
Subvention
GALLI
Thierry
INSTITUT JACQUES
MONOD
PARIS
Rôle des v-SNARE endosomales TI-VAMP et
Cellubrévine dans la migration cellulaire, la
morphogenèse et la tumorigenèse.
Subvention
2009
Mise au point d’agents dirigés contre les protéines
Équipement
SNARE impliquées dans l’exocytose pour inhiber la
migration cellulaire. 1) vectorisation de la toxine
tétanique pour cibler la cellubrévine, la toxine
botulique E pour cibler SNAP23 et le domaine Longin
2005
Trafic membranaire au cours de la différenciation
Subvention
des cellules épithéliales et de la dédifférenciation
épithélio-mésenchymateuse. Étude du rôle des Snare
dans la motilité des cellules en culture et dans la
dissémination des métastases in vivo.
2002
GALON
Jérôme
GAREL
Sonia
GASCAN
Hugues
CENTRE DE
RECHERCHES
BIOMÉDICALES DES
CORDELIERS PARIS
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE PARIS
2009
Microenvironnement immunitaire et cancers.
Équipement 2006
Étude d’une nouvelle voie de migration dans le
cerveau embryonnaire : spécification cellulaire et
contrôles moléculaires.
Subvention
CENTRE HOSPITALIER Interactions entre protéines impliquées dans la
UNIVERSITAIRE
dynamique des structures subcellulaires, en relation
ANGERS
avec développement et le métabolisme des tumeurs
solides. Impact thérapeutique.
2006
Équipement 2007
Activités antitumorales et fonctionnelles de
l’interleukine-31.
Subvention
2004
Étude structurale et fonctionnelle d’un couple
cytokine-récepteur de cytokine.
Subvention
2001
GAUDUCHON
Pascal
CENTRE FRANÇOIS
BACLESSE
CAEN
Ciblage moléculaire des mécanismes d’invasion et
Équipement
d’angiogenèse des glioblastomes humains en culture
organotypique : évaluation de nouveaux inhibiteurs
de tyrosines kinases.
GAUGLER
Béatrice
INSTITUT PAOLI
CALMETTES
MARSEILLE
Caractérisation des fonctions immunorégulatrices des Subvention
cellules dendritiques leucémiques.
2004
2002
71
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page72
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2010
GAUTREAU
Alexis
LABORATOIRE
D’ENZYMOLOGIE
ET BIOCHIMIE
STRUCTURALES
GIF-SUR-YVETTE
Arpin, un nouvel inhibiteur du complexe Arp2/3 :
Mécanismes de contrôle de la migration cellulaire et
implication dans l’invasion tumorale.
Subvention
GAVARD
Julie
INSTITUT COCHIN
PARIS
Étude des mécanismes de transformation dans une
tumeur hémorragique, le sarcome de Kaposi
Subvention
GENOT
Élisabeth
UNIVERSITÉ
VICTOR SEGALEN
BORDEAUX
Caractérisation des podosomes des cellules endothéliales Subvention
microvasculaires et recherche du rôle de ces structures
dans l’étape d’invasion de l’angiogenèse tumorale.
2009
Étude du mécanisme d’action du TGFbeta dans la
Subvention
maturation et la maintenance des vaisseaux sanguins.
Recherche du rôle des podosomes dans ce processus.
2004
GEORGESLABOUESSE
Élisabeth
GESPACH
Christian
INSTITUT
DE GÉNÉTIQUE
ET DE BIOLOGIE
MOLÉCULAIRE
ET CELLULAIRE
ILLKIRCH
HÔPITAL
SAINT-ANTOINE
PARIS
GHIRINGHELLI FACULTÉ
François
DE MÉDECINE
DIJON
GHYSEN
Alain
72
UNIVERSITÉ
MONTPELLIER II
MONTPELLIER
Inflammation chronique de l’intestin et cancer
colorectal : rôle d’un récepteur intégrine.
2010
Subvention
2010
Fonctions et signalisation par l’intégrine alpha6beta4 Subvention
dans les epithelia : réparation tissulaire dans la peau,
inflammation et tumorigenèse dans la muqueuse
intestinale.
2007
Migration cellulaire dans le système nerveux :
rôle des intégrines et de molécules associées.
Subvention
2005
Implication de STAT3 dans l’invasion cellulaire et la
progression des cancers du côlon : signalisation et
régulation transcriptionnelle indirecte.
Subvention
Contrôle de l’immunosuppression médiée par des
cellules myéloïdes immunosuppressives dans les
cancers humains et expérimentaux : rôle de l’IL-1,
d’Hsp72 et des lymphocytes T régulateurs
Subvention
2010
Approche génomique et fonctionnelle visant à
Subvention
décrypter et optimiser la réponse immunitaire induite
par la chimiothérapie des cancers mammaires dans
des rôles murins et humains.
2007
Contrôle du comportement migratoire des cellules
lors du développement de la ligne latérale chez le
poisson. Mise au point d’un procédé de criblage de
molécules d’intérêt médical.
Subvention
2002
2004
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page73
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
CENTRE DE
BIOCHIMIE NICE
Rôle des MAPKinases p42 et p44 dans l’angiogenèse
tumorale.
Subvention
2001
GIORGETTIFACULTÉ DE
PERALDI Sophie MÉDECINE NICE
Endocytose et dégradation du récepteur du vascular
endothélial growth factor.
Subvention
GIRAULT JeanAntoine
Voies de signalisation impliquées dans la croissance
et la migration cellulaires.
Équipement
Modification de la résistance des cellules souches
du cancer rénal humain aux traitements cytotoxiques :
Rôle de l’IL-15 comme agent différenciateur.
Subvention
GIMOND
Clotilde
INSTITUT
VILLE
INSTITUT DU FER A
MOULIN PARIS
GIRON-MICHEL HÔPITAL PAUL
Julien
BROUSSE
VILLEJUIF
GLUKHOVA
Marina
INSTITUT CURIE Rôle des cellules basales dans le contrôle
SECTION RECHERCHE de l’angiogenèse au cours du développement et
PARIS
de la tumorigenèse mammaires.
2003
2008
2010
Subvention
2005
Rôle des intégrines ß1 dans le développement
normal de la glande mammaire, le maintien
des cellules progénitrices et la tumorigenèse.
Subvention
2003
Mécanismes moléculaires du développement
de la glande mammaire murine : contrôle
de la différenciation des cellules basales via les voies
de signalisation induites par les Wnts, les TGF- beta
et les intégrines.
Subvention
2001
GOFFIN Vincent FACULTÉ DE MÉDECINE Signalisation constitutive du récepteur
NECKER ENFANTS
de la prolactine, cellules souches et progression
MALADES PARIS
des cancers hormonodépendants.
Subvention
GOMES Edgar
FACULTÉ DE MÉDECINE Identification et rôle, dans la migration cellulaire,
PITIE SALPETRIÈRE
de nouvelles protéines impliquées dans le
PARIS
positionnement du noyau.
Subvention
GRÉGOIRE
Marc
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE
NANTES
Subvention
GRISCELLI
Frank
FACULTÉ DES SCIENCES Étude de l’angiogenèse des neurofibromes
PHARMACOLOGIQUES et développement de nouvelles thérapies.
ET BIOLOGIQUES PARIS
Subvention
GROSS Isabelle
CENTRE DE
RECHERCHE INSERM
STRASBOURG
Subvention
Étude des facteurs de maturation des cellules
dendritiques et d’internalisation d’antigènes
favorables à la présentation croisée : application
à l’immunothérapie antitumorale.
Régulation et fonction antitumorale de la
protocadherine MUCDHL dans les cancers coliques.
2010
2007
2006
2007
2010
73
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page74
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
GROUX
Hervé
HÔPITAL
DE L’ARCHET
NICE
Influence des cellules dendritiques tolérogéniques
Subvention
dans la différenciation des cellules T régulatrices et les
réponses antitumorales.
GUERY
Jean-Charles
CENTRE DE
PHYSIOPATHOLOGIE
TOULOUSE PURPAN
TOULOUSE
Rôle du récepteur alpha aux oestrogènes (Realpha)
et de son domaine AF-1 dans le développement et la
fonction des cellules dendritiques inflammatoires et
résidentes.
Subvention
GUIBERT
Julie
INSTITUT LOUIS
BUGNARD
TOULOUSE
Rôle spécifique des isoformes de PI3K dans la
cancérogenèse pancréatique.
Subvention
GUICHET
Antoine
INSTITUT JACQUES
MONOD PARIS
Identification et analyse fonctionnelle des protéines
associées aux microtubules pour leurs effets
antiprolifératifs et anti-invasifs
Subvention
GULINO
Danielle
INSTITUT DE
BIOLOGIE
STRUCTURALE JEAN
PIERRE EBEL
GRENOBLE
La VE cadhérine, un récepteur adhésif impliqué dans
l’implantation des cellules hématopoïétiques dans la
moelle osseuse ?
Subvention
2005
La VE cadhérine, un récepteur spécifique de
l’endothélium vasculaire impliqué dans la
transmigration tumorale.
Subvention
2001
HAGEDORN
Martin
UNIVERSITÉ DES
SCIENCES ET
TECHNOLOGIES
TALENCE
Vers une validation fonctionnelle de nouveaux gènes
endothéliaux : corrélation avec des paramètres
cliniques.
Subvention
HERMINE
Olivier
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Études de GVH/GVL, lymphopoïèse et instabilité
génétique dans des modèles des souris irradiées.
Équipement
HERMOUET
Sylvie
CENTRE HOSPITALIER Étude des cytokines dans la polyglobulie de Vaquez
UNIVERSITAIRE
et la thrombocytémie essentielle.
NANTES
Étude de l’interleukine-8 en pathologie
hématologique humaine.
Subvention
2007
Subvention
2001
HERVIEU
Valérie
FACULTÉ DE
MÉDECINE LAENNEC
LYON
Rôle des récepteurs de chimiokines dans la
progression des tumeurs endocrines digestives.
Subvention
HEYMANN
Dominique
FACULTÉ DE
MÉDECINE
NANTES
Immunothérapie antitumorale des tumeurs osseuses Subvention
primitives basée sur l’utilisation de cellules
dendritiques activées.
74
2002
2009
2010
2010
2008
2010
2007
2004
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page75
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
HIVROZ Claire
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Subvention
2007
Étude des synapses immunes conduisant à une
réponse immune ou à une tolérance : cartographie
des voies de signalisation différentielles.
Subvention
2004
INSTITUT CURIE Analyse des modifications fonctionnelles des cellules
SECTION RECHERCHE dendritiques humaines par les lymphocytes T
PARIS
mémoires.
HOSMALIN
Anne
INSTITUT COCHIN
PARIS
Présentation croisée par les cellules dendritiques à
partir de cellules vivantes : utilisation dans
l’immunothérapie antitumorale.
Subvention
HOUSSET
Chantal
FACULTÉ
DE MÉDECINE
SAINT-ANTOINE
PARIS
Signalisation de l’invasion au cours de la
carcinogenèse biliaire.
Subvention
IOVANNA Juan
CENTRE DE
RECHERCHE INSERM
MARSEILLE
Études précliniques de nouvelles cibles thérapeutiques Équipement 2010
pour l’adénocarcinome pancréatique; développement
d’anticorps thérapeutiques en cancérologie
ISSAD Tarik
INSTITUT COCHIN
PARIS
O-glycosylation de FoxO1 : rôle dans la prolifération
et l’apoptose des cellules cancéreuses et des cellules
endothéliales.
Subvention
2008
Étude de la signalisation des récepteurs de l’IGF1 et
de l’insuline par la technique de BRET. Effet des
cytokines pro-inflammatoires. Mise au point de tests
permettant de suivre spécifiquement l’activité des
récepteurs hybrides insuline/IGF1.
Subvention
2005
JACQUES
Yannick
INSTITUT DE
BIOLOGIE
NANTES
Rôle et intérêt de l’interleukine-15 dans l’activation et Subvention
la maturation fonctionnelle des effecteurs
(lymphocytes T, cellules dendritiques) dirigés contre
les antigènes tumoraux (modèle du mélanome).
Conception, production et évaluation de molécules à
pot.
JACQUIERSARLIN Muriel
INSTITUT
ALBERT BONNIOT
LA TRONCHE
Un nouveau rôle pour la protéine p120ctn dans la
progression tumorale : transfert et fonction de
p120ctn dans les centrosomes au cours de la
transition épithélio-mésenchymateuse.
Subvention
JAGLA Krzysztof FACULTÉ
Rôle et la régulation d’une famille des gènes à
Subvention
DE MÉDECINE
homéoboîte ladybird au cours de la diversification et
CLERMONT-FERRAND de la migration de cellules : implication dans la
cancérogenèse.
2007
2003
2003
2005
2002
75
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page76
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
JAVELAUD
Delphine
INSTITUT CURIE
PARIS
GLI2 : chef d’orchestre du développement
Subvention
métastatique du mélanome. Étude de sa régulation et
de ses mécanismes d’action.
JOAB
Irène
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
PARIS
Réactivation du virus d’Epstein-Barr sous l’effet du
Subvention
(Transforming Growth Factor beta 1) (TGF-beta 1).
Modulation de cet effet par l’interleukine 10, l’oxyde
nitric, l’ionophore de calcium et des
immunosuppresseurs.
JOCKERS
Ralf
INSTITUT COCHIN
PARIS
Relation entre les récepteurs de chimiokines humains Subvention
et les récepteurs chimiokine-like encodés par des virus
- impact sur la cancérogenèse.
JOUBERT
Dominique
INSTITUT DE
GÉNOMIQUE
FONCTIONNELLE
MONTPELLIER
Suivi de la localisation de protéines (liées à
l’adhésion, à la transduction) dans l’acquisition du
phénotype tumoral.
Équipement 2006
JURDIC
Pierre
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE
LYON
Migration cellulaire et dégradation de la matrice
extracellulaire : apport du modèle osteoclastique
Subvention
KASTNER
Philippe
INSTITUT DE
Rôle du facteur de transcription ikaros dans la
GÉNÉTIQUE
maturation des cellules dendritiques plasmacytoïdes
ET DE BIOLOGIE
chez la souris.
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE ILLKIRCH
Subvention
KHAMLICHI
Ahmed Amine
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE
ET DE BIOLOGIE
STRUCTURALE
LIMOGES
Translocations chromosomiques associées à la
commutation isotypique dans le locus des
immunoglobulines
Subvention
KHATIB
Abdel-Majid
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE PARIS
Maturation protéique par les convertases dans
l’angiogenèse et la métastase : nouvelles cibles
thérapeutiques.
Subvention
KODJABACHIA
N Laurent
INSTITUT DE
BIOLOGIE DU
DÉVELOPPEMENT
MARSEILLE
De la gastrulation à l’invasion des cellules
cancéreuses : fonctions de la voie de signalisation
Nodal.
Subvention
KRAEMER
Michel
FACULTÉ DE
MÉDECINE
BOBIGNY
Évaluation des effets antiprolifératifs et
antiangiogéniques d’une nouvelle famille de
bisphosphonates dans des modèles de carcinomes
mammaires et de fibrosarcomes in vitro et in vivo.
Subvention
76
2010
2001
2009
2010
2003
2010
2004
2009
2002
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
LABOUESSE
Michel
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
ET DE BIOLOGIE
MOLÉCULAIRE
ET CELLULAIRE
ILLKIRCH
Remodelage des jonctions épithéliales au cours de la
morphogenèse embryonnaire chez C.elegans.
Subvention
2007
Immunolocalisation par microscopie électronique de Équipement
protéines contrôlant le trafic vésiculaire et la
migration cellulaire.
2006
LADOUX
Benoît
UNIVERSITÉ DENIS
DIDEROT PARIS
Aspects mécaniques et physicochimiques de
l’adhésion et de la migration cellulaire.
LAIREZ
Didier
COMMISSARIAT A
Étude des propriétés mécaniques, rhéologiques et
L’ÉNERGIE ATOMIQUE d’adhérence du microenvironnement d’une cellule
GIF-SUR-YVETTE
invasive.
Équipement
LAMAZE
Christophe
INSTITUT CURIE Rôle de nouvelles voies de trafic intracellulaire dans
SECTION RECHERCHE la vactorisation thérapeutique antitumorale et la
PARIS
régulation des fonctions mitogènes des facteurs de
croissance et des cytokines.
Subvention
LAZENNEC
Gwendal
PARC EUROMÉDECINE Rôles et mécanismes de régulation de la chimiokine
MONTPELLIER
CXCL5 et de son récepteur CXCR2 dans le cancer du
sein.
Subvention
LE BIVIC
André
INSTITUT DE
BIOLOGIE DU
DÉVELOPPEMENT
MARSEILLE
Étude par RNAi du rôle d’un complexe de protéines
de la jonction serrée dans le maintien de
l’organisation épithéliale du côlon.
Subvention
LE BOURHIS
Xuefen
UNIVERSITÉ DES
SCIENCES ET
TECHNOLOGIES
LILLE
Rôle du NGF dans les cellules initiatrices de cancer
du sein
Équipement
LE BOUSSEKERDILES
Marie-Caroline
HÔPITAL
PAUL BROUSSE
VILLEJUIF
Rôle des interactions cellulaires et moléculaires au sein Subvention
des niches dans la dérégulation de l’hématopoïèse au
cours des syndromes myéloprolifératifs, paradigme de
la myélofibrose primitive.
LEBRIN
Franck
FACULTÉ DE
MÉDECINE PITIE
SALPETRIÈRE
PARIS
Thérapie antiangiogénique et concept de
Subvention
normalisation du réseau vasculaire tumoral : nouvelle
fonction pour une ancienne molécule, le Thalidomide.
LECUIT
Thomas
INSTITUT DE
BIOLOGIE DU
DÉVELOPPEMENT
MARSEILLE
Régulation de l’adhérence intercellulaire médiée par
les cadhérines.
Subvention
Subvention
2002
2002
2001
2007
2002
2010
2009
2006
2006
77
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page78
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2002
LEITE DE
MORAES
Maria
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Étude de l’influence sur le microenvironnement
tumoral des lymphocytes NKT après activation
dépendante ou indépendante du TCR : action sur les
granulocytes, cellules dendritiques et NK.
Subvention
LELLOUCH
Anne-Marie
UNIVERSITÉ DE
LA MÉDITERRANÉE
MARSEILLE
Cisaillement et les kinases de la famille Syk dans la
signalisation des intégrines chez les lymphocytes T
humains.
Subvention
LEMOINE
François
GROUPE
HOSPITALIER
PITIE SALPETRIÈRE
PARIS
Développement d’une stratégie de vaccination
antitumorale ciblant les cellules dendritiques in vivo
pour l’immunothérapie des cancers des voies
aérodigestives supérieures HPV16-induits
Subvention
LENNONDUMENIL
Ana-Maria
INSTITUT CURIE
PARIS
Mécanismes de régulation de la migration des
cellules dendritiques : implications pour
l’immunothérapie du cancer.
Subvention
LENORMAND
Philippe
CENTRE ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Les MAP kinases ERK1 et ERK2 dans la migration et
métastases. Quantification et rôle de la multiplicité
des transcrits.
Subvention
2010
Rôle de chacune des isoformes ERK1 et ERK2 dans la Subvention
prolifération, migration et la formation de
métastases.
2003
2010
2007
LEON
Sébastien
INSTITUT JACQUES
MONOD
PARIS
Rôle des protéines de type « arrestine » à l’interface
entre signalisation et endocytose de transporteurs étude chez un organisme modèle : la levure
LEPAGE
Thierry
STATION
ZOOLOGIQUE
VILLEFRANCHESUR-MER
Rôles du répresseur trancsriptionnel Yan/Tel6 et de
Subvention
son modulateur Mae dans le contrôle de la transition
épithélium mésenchyme et l’établissement de la
polarité dorsoventrale.
2007
Régulation de la transition épithélium-mésenchyme
Subvention
chez l’embryon d’oursin : rôle des facteurs CPEB et
TERA et d’un gène codant pour Las-1 (Lung adenoma
susceptibility -1) un facteur de susceptibilité au
cancer.
2005
Formation du mésenchyme primaire chez l’embryon
d’oursin. Rôle de la voie de signalisation des MAPkinases dans la transition épithélium mésenchyme.
Subvention
2002
Ciblage d’antigènes aux cellules dendritiques pour
l’induction des cellules T auxillaires et T cytolytiques
antitumorales dans un modèle murin de mélanome.
Subvention
LESERMAN
Lee
78
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Subvention
2008
2010
2002
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page79
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
LETOURNEUR
François
INSTITUT DE
BIOLOGIE ET CHIMIE
DES PROTÉINES
LYON
Rôle de la protéine EHD1 dans l’adressage et la
fonction d’une protéine similaire aux intégrines chez
l’amibe Dictyostelium.
Subvention
2008
Caractérisation de la protéine kinase Phg23 impliquée Subvention
dans l’adhérence et la migration cellulaire, et
l’organisation de cytosquelette d’actine.
2003
LI Hong
FACULTÉ
DE MÉDECINE
ET DE PHARMACIE
ROUEN
Stratégie de l’inhibition de la prolifération et de l’invasion Subvention
des cellules de cancer colique par les inhibiteurs des
protéines Rho avec et sans association avec les
inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type 2 (Cox2).
LI Zhenlin
UNIVERSITÉ PIERRE
ET MARIE CURIE
PARIS
Rôle des facteurs SRF (Serum Response Factor) et
PEDF (Pigment Epithemium Derived Facteur) dans
l’angiogenèse physiologique et tumorale.
Subvention
LIAUDETCOOPMAN
Emmanuelle
CENTRE DE
RECHERCHE INSERM
MONTPELLIER
Catherine D et cancer du sein : mécanismes d’action
dans la prolifération, l’angiogenèse et l’apoptose
tumorales.
Subvention
LONDONOVALLEJO José
Arturo
INSTITUT CURIE
PARIS
Impact de l’instabilité télomérique dans l’acquisition
de phénotypes tumoraux: rôle des microARNs et de
TGF-beta
Subvention
LOPEZ Marc
INSTITUT PAOLI
CALMETTES
MARSEILLE
Étude fonctionnelle des nectines : une famille de
molécules d’adhérence exprimée au niveau
hématopoïétique et des jonctions endothéliales et
épithéliales.
Subvention
LOTERSZTAJN
Sophie
HÔPITAL HENRI
MONDOR
CRÉTEIL
Rôle des cannabinoïdes et de leurs récepteurs dans la Subvention
physiopathologie de la fibrose et du carcinome
hépatocellulaire.
LUTZ Pierre
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE
ET DE BIOLOGIE
STRUCTURALE
TOULOUSE
ASB2alpha, un régulateur du dialogue entre les
cellules hématopoïétiques et leur
microenvironnement.
Subvention
MAMICHOUAIB
Fathia
INSTITUT
GUSTAVE ROUSSY
VILLEJUIF
Potentialisation de l’activité lymphocytaire T
cytotoxique antitumorale - rôle de l’intégrine alpha e
(CD103)bêta 7.
Subvention
2009
Immunogénicité d’antigènes tumoraux et réactivité
lymphocytaire T : développement de stratégies de
vaccination antitumorale.
Subvention
2005
2003
2009
2003
2010
2001
2004
2009
79
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page80
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
MAMICHOUAIB
Fathia
INSTITUT
VILLE
INSTITUT
GUSTAVE ROUSSY
VILLEJUIF
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Réponse antitumorale dans les carcinomes bronchiques Subvention
humains : identification d’antigènes de rejet des
tumeurs et mise au point d’approches vaccinales.
2003
Identification d’antigènes tumoraux utilisables en
immunothérapie dans les carcinomes bronchiques
humains.
Subvention
2001
Subvention
MANCINI
Stéphane
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Influence du microenvironnement médullaire sur le
développement normal des lymphocytes B :
application au lymphome folliculaire.
MANET Evelyne
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE
LYON
L’ubinucléine, une protéine à double localisation,
Subvention
nucléaire et dans les jonctions serrées : fonction dans
le cycle productif et les pathologies associées au virus
d’Epstein-Barr.
MARI Bernard
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE
NICE
MiR-HIFics: Implication du microRNA miR-210 dans Subvention
la régulation de la réponse métabolique à l’Hypoxie
via HIF dans les cancers bronchopulmonaires.
2010
Microenvironnement tumoral : implications dans les Subvention
processus de tumorigenèse, identification des réseaux
de gènes modules à l’interface tumeurs-stroma.
2003
INSTITUT DE
PHARMACOLOGIE ET
DE BIOLOGIE
STRUCTURALE
TOULOUSE
Inhiber l’infiltration des macrophages dans les
tumeurs : Hck une cible potentielle.
Subvention
2010
Rôle de Hck dans la migration transtissulaire des
phagocytes humains et le recrutement des
macrophages associés aux tumeurs.
Subvention
2006
Exocytose des enzymes lysosomiales dans
Subvention
l’inflammation et la migration des cellules tumorales.
2001
MARIDONNEA
U-PARINI
Isabelle
MAROTEAUX
Luc
GROUPE
HOSPITALIER PITIÉ
SALPETRIÈRE
PARIS
Récepteur de la sérotonine 5-HT2B et tumorigénèse : Subvention
différenciation, prolifération, néovascularisation
hypoxique ou cellules souches.
Implications des voies de couplage des récepteurs 5HT2B dans la décision
Prolifération/Survie/Migration.
MARVEL
Jacqueline
CENTRE D’ÉTUDES ET Étude des conséquences d’un stress transcriptionnel
DE RECHERCHES EN
sur l’activation de l’inflammation et des voies de
VIROLOGIE ET
signalisation de l’immunité innée.
IMMUNOLOGIE LYON
MARY Sophie
FACULTÉ DE
PHARMACIE
MONTPELLIER
80
2008
2007
2006
Équipement 2004
Subvention
2010
Régulation dynamique des jonctions serrées : un
Équipement 2003
modèle d’étude de la dissémination cellulaire dans les
tumeurs épithéliales.
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page81
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
MASCARELLI
Frédéric
MASSFELDER
Thierry
MATHIEU
Danièle
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
INSTITUT BIOMÉDICAL
DES CORDELIERS
PARIS
FACULTÉ
DE MÉDECINE
STRASBOURG
Boucle d’activation autocrine de facteurs de croissance
et tumorigenèse du mélanome choroïdien : rôle
des progéines Raf dans la transduction du signal.
Biologie moléculaire et cellulaire du carcinome
à cellules rénales (CCR) : recherche de nouvelles
cibles thérapeutiques.
Rôle de la protéine apparentée à l’hormone
parathyroïdienne (PTH-related protein, ou PTHrP)
dans le développement, la croissance et la formation
de métastases du carcinome à cellules rénales.
Subvention
2004
Subvention
2004
Subvention
2002
Rôle de LYL1 dans l’angiogenèse et la
lymphangiogenèse adultes.
Subvention
2010
Contrôle de l’angiogenèse : rôle de la balance
TAL-1/LYL.
Subvention
2007
Rôle des facteurs bHLH TAL-1 et LYL dans la
régulation de l’angiogenèse ; TAL-1, une nouvelle
cible pour bloquer l’angiogenèse ?
Subvention
2004
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Rôle du facteur bHLH dans la néovascularisation.
Subvention
2002
INSTITUT
DE BIOLOGIE
LILLE
Rôle de la VE-statine/egfl7 dans l’élagage de
l’arbre vasculaire rétinien.
Subvention
2009
Fonctions spécifiques des isoformes du VEGF
au cours du développement vasculaire.
Équipement
2003
MAUVIEL Alain
HÔPITAL
SAINT-LOUIS
PARIS
Mécanismes de signalisation et de transcription
en aval du TGF-beta : interactions c-Src/YAP/Smad
et transition épithélio-mésenchymateuse.
Subvention
2003
MAZURE
Nathalie
CENTRE ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Modifications phénotypiques et fonctionnelles
des mitochondries dans un microenvironnement
hypoxique tumoral
Subvention
2010
MEGE
René-Marc
INSTITUT DU FER
A MOULIN
PARIS
Transduction des signaux d’adhésion cadhérinedépendants.
Subvention
2009
Étude comparative du rôle et du mode d’action
des cadhérines N et 11 dans le contrôle de la survie
et de la migration cellulaire.
Subvention
2006
Contacts cellulaires et signalisation associée aux
récepteurs d’adhésion de la famille des cadhérines :
migration, survie et différenciation cellulaire.
Subvention
2004
Mécanismes d’action des cadhérines : perception,
Subvention
transduction et intégration d’un signal d’adhésion et
contrôle de la migration et de la différenciation cellulaires.
2002
MATTOT
Virginie
81
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Subvention
2001
MENANTEAU
Jean
INSTITUT
DE BIOLOGIE
NANTES
Glucides indigestibles butyrogènes et prévention des
cancers coliques : homéostasie et migration cellulaires
dans le contexte de la fonctionnalité du gène Apc.
METTOUCHI
Amel
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Angiogenèse et intégrines : caractérisation du signal Subvention
d’arrêt de division induit par la liaison de la
laminine-1 sur son intégrine réceptrice alpha2 beta 1
METZGER
Daniel
INSTITUT DE
Établissement de nouveaux modèles murins des
GÉNÉTIQUE ET DE
cancers de la prostate et étude des mécanismes
BIOLOGIE
moléculaires impliqués dans son développement.
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE ILLKIRCH
Subvention
MIRANDE
Marc
LABORATOIRE
D’ENZYMOLOGIE
ET BIOCHIMIE
STRUCTURALES
GIF-SUR-YVETTE
Analyse structurale d’une procytokine impliquée
dans l’inflammation, l’apoptose et l’angiogenèse.
Subvention
2007
Mode d’action d’un fusible moléculaire, cofacteur
de l’appareil de traduction maturé par une protéase
apoptotique en une cytokine pro-inflammatoire et
antiangiogénique impliquée dans la biologie des
tumeurs immunogènes.
Subvention
2003
Canalisation de l’information dans les cellules de
mammifères. Ou comment fonctionne un fusible
moléculaire séquestré comme cofacteur dans un
complexe d’aminoacyl-ARNt synthétases, et maturé
par une protéase apoptotique en une cytokine proinflammatoire i.
Subvention
2001
Blocage sélectif de l’activité endoribonucléase du
capteur de stress ischémique IRE1alpha : portée
thérapeutique dans le modèle du gliome malin.
Subvention
2010
Le rôle du capteur de stress ischémique IRE1 dans
l’angiogenèse et l’invasivité du gliome.
Subvention
2008
MOENNER
Michel
UNIVERSITÉ
DES SCIENCES
ET TECHNOLOGIES
TALENCE
MOHTY
Mohamad
CENTRE HOSPITALIER Rôle des cellules dendritiques et des lymphocytes T
UNIVERSITAIRE
régulateurs dans la modulation de la réaction du
NANTES
greffon contre l’hôte.
MONBOISSE
Jean-Claude
FACULTÉ
DE MÉDECINE
REIMS
82
Subvention
2001
2010
2008
Contrôle de la progression tumorale par des matrikines Subvention
dérivées des collagènes de membrane basale.
2004
Contrôle de l’invasion tumorale par la matrice
extracellulaire.
2001
Subvention
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
MONSOROBURQ
Anne-Hélène
INSTITUT
VILLE
INSTITUT CURIE SECTION RECHERCHE
ORSAY
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Fonction du facteur du transcription Pax3
et de ses cibles dans le réseau inducteur de la crête
neurale in vivo et dans les cellules souches.
Subvention
2010
Contrôle moléculaire de la transition épithéliomésenchymateuse par la signalisation FGF ET WNT :
analyse des régulations transcriptionnelles précoces.
Subvention
2005
MOREAU
Jacques
INSTITUT JACQUES
MONOD
PARIS
Étude de l’implication de la voie Ral/RLIP dans
l’endocytose et le trafic intracellulaire en relation
avec la migration cellulaire.
Subvention
MOREAU
Violaine
CENTRE DE
RECHERCHE INSERM
BORDEAUX
Étude du rôle de p190RhoGAP dans la protéolyse
matricielle des cellules endothéliales.
Subvention
2006
Étude de la petite GTPase Cdc42 dans les cellules
Subvention
endothéliales : rôle des podosomes dans le processus
angiogénique.
2002
MORIN
Nathalie
CENTRE
Étude des fonctions de PAK5 dans la régulation
DE BIOCHIMIE
de la sortie de mitose et dans le contrôle de la
MACROMOLÉCULAIRE migration cellulaire.
MONTPELLIER
Subvention
MUELLER
Christopher
GF.
CENTRE DE
RECHERCHES
BIOMÉDICALES DES
CORDELIERS PARIS
Subvention
MULLERSTAUMONT
Catherine
INSTITUT
Caractérisation d’une nouvelle voie nucléaire
DE PHARMACOLOGIE dépendante des dommages de l’ADN dans
ET DE BIOLOGIE
l’adaptation des cellules tumorales à l’hypoxie.
STRUCTURALE
TOULOUSE
Subvention
NAHMIAS
Clara
INSTITUT COCHIN
PARIS
Métastases cérébrales du cancer du sein : rôle de
l’angiotensine II dans la migration transendothéliale
des cellules tumorales métastatiques.
Subvention
NEELS
Chloé
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Rôle de CD98 : un élément clef pour la signalisation
des intégrines dans la cicatrisation et la progression
tumorale cutanées ?
Subvention
NIEDERGANG
Florence
INSTITUT COCHIN
PARIS
Capture des antigènes dans les cellules dendritiques par
macropinocytose et présentation aux lymphocytes B.
Subvention
Rôle d’un nouveau type de cellule dendritique
dans l’immunité et la tolérance.
2007
2002
2001
2008
2005
2010
2008
83
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page84
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
NOSELLI
Stéphane
PAGES
Gilles
INSTITUT
VILLE
CENTRE DE
BIOCHIMIE
NICE
CENTRE ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Étude de l’apoptose, de la migration, de
l’angiogenèse et de la croissance dans plusieurs
systèmes modèles. Rôle des voies de signalisation
Fas/TNFR, MAPK, Hedgehog, PI3 Kinase,
JNK,JAK/STAT et du gène WT1 (Wilms Tumor).
Équipement
2004
Étude de l’invasion cellulaire in vivo chez la
drosophile : rôle de la matrice extracellulaire
et de la voie de signalisation Jak/Stat.
Subvention
2004
Étude de la régulation et de la fonction
des métalloprotéases de la matrice (MMP)
chez la drosophile.
Subvention
2002
Caractérisation de régulateurs négatifs
de l’expression de Vascular Endothélial Growth
Factor. Influence de la voie de signalisation ERK
sur leur expression et ou activité.
Subvention
2007
Mécanismes moléculaires contrôlant l’expression
de formes antiangiogéniques du VEGF, VEGFxxxb :
vers l’identification de nouveaux marqueurs
pronostics d’angiogenèse pathologique.
Subvention
2010
PANTHIER
Jean-Jacques
ÉCOLE NATIONALE
VÉTÉRINAIRE
MAISONS-ALFORT
Fonction du gène Strawberry Notch dans la formation
de la niche des cellules souches des mélanocytes et leur
différenciation, et le développement précoce de la souris.
Subvention
PAULIN
Denise
UFR DE BIOCHIMIE
PARIS
Recherche du rôle exercé par la cellule musculaire
lisse ou le péricyte sur l’angiogenèse tumorale.
Subvention
PAYRE
François
CENTRE DE BIOLOGIE Analyse fonctionnelle des protéines Fascin et Dmoesin Subvention
DU DÉVELOPPEMENT dans la migration et la division cellulaire au cours
TOULOUSE
du développement.
PEDEUX
Rémy
FACULTÉ DE
MÉDECINE
LA TRONCHE
Implication et rôle des gènes suppresseurs de
tumeurs ING1 et ING2 dans les lymphomes B.
Subvention
PERRICAUDET
Michel
INSTITUT
GUSTAVE ROUSSY
VILLEJUIF
Évaluation de l’effet antitumoral d’une thérapie
antiangiogénique par transfert du gène
de l’angiotensinogène en association
à la radiothérapie ou la chimiothérapie.
Subvention
PERRINSCHMITT
Fabienne
INSTITUT DE
Interactions entre épithélium et mésenchyme,
GÉNÉTIQUE
différenciation du tissu osseux, apoptose.
ET DE BIOLOGIE
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE ILLKIRCH
84
Subvention
2004
2001
2005
2009
2003
2002
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page85
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2001
PESSAH Marcia
HÔPITAL
SAINT-ANTOINE
PARIS
Rôle du TGIF, un corepresseur du gène suppresseur
de tumeurs Smad2 dans la progression néoplasique
et l’invasion.
Subvention
PEYRIERAS
Nadine
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE
PARIS
Un modèle de détermination et de migration
cellulaire in vivo : rôle des réseaux de gènes des voies
NODAL et FGF dans la formation du mésoderme.
Subvention
PFAFF
Martin
INSTITUT ALBERT
BONNIOT
LA TRONCHE
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE PARIS
Les ligands intracellulaires de l’intégrine alphaVbêta3
dans les ostéoclastes.
Subvention
PINCONRAYMOND
Martine
CENTRE DE
RECHERCHES
BIOMÉDICALES DES
CORDELIERS PARIS
Microenvironnement immunitaire et cancers.
PLAZA
Serge
CENTRE DE BIOLOGIE Réseaux géniques du remodelage cellulaire.
Subvention
DU DÉVELOPPEMENT
Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués Subvention
TOULOUSE
dans le remodelage de la forme cellulaire lors
de la différenciation épidermique chez la drosophile.
PLUMAS
Joël
ÉTABLISSEMENT
FRANÇAIS DU SANG
RHÔNE ALPES
LA TRONCHE
Caractérisation des cellules dendritiques
plasmacytoïdes tumorales, et d’une lignée
en dérivant, pour une meilleure connaissance
de la pathologie et des pDC normales.
Subvention
POURTIER
Albin
UNIVERSITÉ DES
SCIENCES ET
TECHNOLOGIES
VILLENEUVE D’ASCQ
Interactions cellulaires lors de l’angiogenèse de
cancers mammaires : rôle des proto-oncogènes ETS.
Équipement 2004
POUYSSEGUR
Jacques
CENTRE
ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Stress nutritionnel et cancer ciblage du métabolisme
glycolytique et des acides aminés pour une thérapie
anticancer.
Subvention
2008
Angiogenèse et signalisation hypoxique : 1) identification Subvention
moléculaire de la HIF-Asn-hydroxylase, un suppresseur
de tumeur potentiel, 2) système cellulaire pour une
recherche d’antagonistes de la voie hypoxique.
2002
Étude des bases moléculaires de l’angiogenèse
et de l’apoptose.
Équipement
2002
Étude des bases moléculaires de l’angiogenèse
et de l’apoptose.
Équipement
2001
PIERANI
Alessandra
Contrôle moléculaire de la génération, différenciation et Subvention
migration des interneurones par l’homéoprotéine Dbx1.
Équipement
2002
2001
2002
2007
2010
2008
2002
85
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page86
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2006
PRALORAN
Vincent
UNIVERSITÉ
VICTOR SEGALEN
BORDEAUX
Cellules souches leucémiques et cellules souches
embryonnaires : rôle de l’hypoxie dans leur
préservation et leur tumorigénicité.
Équipement
PRATS
Anne-Catherine
INSTITUT
LOUIS BUGNARD
TOULOUSE
Mécanismes d’action des isoformes de p53 dans la
régulation de l’expression de FGF-2 et l’inhibition de
l’angiogenèse.
Subvention
Nouvelles approches thérapeutiques antitumorales
basées sur l’antiangiogénèse.
Équipement 2005
Rôle du suppresseur de tumeur p53 dans le blocage
de la traduction des ARNm et applications à la
thérapie génique associative anticancéreuse.
Subvention
2008
2005
PRATS
Hervé
HÔPITAL
DE RANGUEIL
TOULOUSE
Étude des mécanismes de contrôle de l’expression du
Vascular Endothelial Growth Factor : implications
dans l’angiogenèse tumorale.
Subvention
PROCHIANTZ
Alain
ÉCOLE NORMALE
SUPÉRIEURE
PARIS
Gènes effecteurs des homéoprotéines contrôlants
la prolifération et la migration neuroblastiques.
Subvention
PUISIEUX
Isabelle
CENTRE
LÉON BÉRARD
LYON
Nouvelle approche de vaccination antitumorale par
Subvention
des cellules dendritiques allogéniques dans le modèle
de glioblastome.
PYRONNET
Stéphane
HÔPITAL DE
RANGUEIL
TOULOUSE
Intégrine a6b4 et migration des cellules cancéreuses
pancréatiques.
Équipement 2010
RABOURDINCOMBE
Chantal
CENTRE DE
RECHERCHE
INSERM
LYON
Plasticité fonctionnelle des cellules dendritiques :
étude de leur transdifférenciation en ostéoclastes.
Subvention
2004
Étude de la fonction cytotoxique des cellules
dendritiques dans la réponse immunitaire
antitumorale.
Subvention
2002
RACAUDSULTAN
Claire
CENTRE DE
PHYSIOPATHOLOGIE
TOULOUSE PURPAN
TOULOUSE
Rôle de l’adhésion et des facteurs seriques dans la
régulation de la prolifération et de la résistance aux
drogues de cellules de leucémie aiguë.
Subvention
RECEVEURBRECHOT
Véronique
INSTITUT
DE BIOLOGIE
STRUCTURALE
ET MICROBIOLOGIE
MARSEILLE
Mécanismes structuraux de la signalisation du facteur Subvention
de croissance Endothélial Vasculaire (VEGF).
86
2007
2001
2002
2004
2005
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page87
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
ANNÉE
Équipement
2010
REDINI
Françoise
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NANTES
REMY
Chantal
CENTRE HOSPITALIER IRM de modèles expérimentaux de gliomes chez
UNIVERSITAIRE
le petit rongeur. Développement de nouvelles
GRENOBLE
méthodes d’exploration fonctionnelle et étude
de l’effet de la radiothérapie par microfaisceaux
sur la microvascularisation.
Équipement 2004
REVILLION
Françoise
CENTRE OSCAR
LAMBRET
LILLE
Quantification des ligands des récepteurs de type I
des facteurs de croissance dans les cancers du sein :
relations avec les paramètres cliniques,
anatomopathologiques et biologiques.
Subvention
RIVELINE
Daniel
UNIVERSITÉ
JOSEPH FOURIER
SAINT-MARTIN
D’HÈRES
INSTITUT PASTEUR
PARIS
Membranes actives et adhésion cellulaire.
Subvention
Rôle des gènes Msx dans la vascularisation
des tumeurs.
Subvention
2008
Mécanismes d’action des gènes Msx dans la
transduction de signaux intercellulaires.
Subvention
2002
ROBERT
Benoît
Ciblage thérapeutiques des tumeurs osseuses
primitives : suivi des lésions osseuses associées
aux tumeurs par radiographie dans des modèles
précliniques originaux
TYPE DE
FINANCEMENT
2002
2004
ROBERT
Caroline
INSTITUT GUSTAVE
ROUSSY
VILLEJUIF
Adressage des cellules dendritiques dans les ganglions Subvention
lymphatiques et étude des capacités migratoires des
cellules dendritiques adressées et des lymphocytes T :
applications pour l’immunothérapie antitumorale.
2002
ROCCA SERRA
José
FACULTÉ
DE MÉDECINE
MARSEILLE
Étude tridimensionnelle du système de régulation
de la transcription d’un gène eucaryote, le gène de
la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine 2.
Subvention
ROCCHI
Stéphane
CENTRE
MÉDITERRANÉEN
DE MÉDECINE
MOLÉCULAIRE C3M
NICE
Implication de la chimiokine CXCL1 dans les effets
antitumoraux de ligands de PPARgamma, les
thiazolidinediones.
Subvention
ROCHE
Serge
CENTRE
DE RECHERCHES
DE BIOCHIMIE
MACROMOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Régulation de la signalisation des récepteurs aux
facteurs de croissance par les substrats de Src, cAbl
et Tom1L1.
Subvention
2004
Caractérisation de nouveaux substrats de Src
qui régulent la prolifération cellulaire induite par
les facteurs de croissance.
Subvention
2002
2001
2009
87
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:07 Page88
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2001
ROSA JeanPhilippe
HÔPITAL
LARIBOISIÈRE
PARIS
Analyse moléculaire de l’adressage granulaire de la
chimiokine plaquettaire PF4.
Subvention
ROSENBAUM
Jean
UNIVERSITÉ
VICTOR SEGALEN
BORDEAUX
Identification de nouvelles protéines du stroma des
carcinomes hépatocellulaires par une approche
protéomique.
Subvention
ROTHHUT
Bernard
FACULTÉ
DES SCIENCES
REIMS
Analyse des voies de signalisation et de régulation du Équipement
cycle cellulaire par la thrombospondine-1 au cours de
l’invasion tumorale dans les cancers thyroïdiens. Rôle
des tyrosines kinases et des tyrostine phosphatases.
ROUSSELLE
Patricia
INSTITUT DE
BIOLOGIE ET CHIMIE
DES PROTÉINES
LYON
Des candidats médicaments pour inhiber l’invasion
tumorale : caractérisation et développement de
molécules inhibitrices de l’adhérence cellulaire.
ROUX
Pierre
CENTRE DE
Rôle des isoformes de p53 dans l’invasion et le
RECHERCHE
microenvironnement des carcinomes épithéliaux.
EN BIOCHIMIE
MACROMOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
Subvention
RUBINSTEIN
Éric
HÔPITAL
PAUL BROUSSE
VILLEJUIF
Subvention
2010
Compartimentation membranaire par les
Subvention
tétraspanines. Implication pour les cellules tumorales.
2008
Compartimentation membranaire par les
Subvention
tétraspanines. Implication pour les cellules tumorales.
2006
Compartimentation membranaire par les
Subvention
tétraspanines. Implication pour les cellules tumorales.
2004
Régulation de la métalloprotéase ADAM10 par la
tétraspanine Tspan5. Implications pour la résistance
aux anti-EGFR.
RUGGIERO
Florence
INSTITUT DE
BIOLOGIE ET CHIMIE
DES PROTÉINES
LYON
SAUDOU
Frédéric
INSTITUT CURIE Aborder la migration cellulaire, la prolifération/
SECTION RECHERCHE différenciation et les phénomènes de recombinaison
ORSAY
génomique in situ, par microscopie confocale.
SAUTESFRIDMAN
Catherine
CENTRE DE
RECHERCHES
BIOMÉDICALES DES
CORDELIERS PARIS
88
Collagènes et fragments dérivés comme facteurs
antiangiogéniques et antitumoraux : production,
interactome et exploration fonctionnelle des
domaines bioactifs.
Subvention
Subvention
2002
2002
2008
2009
2004
Équipement 2005
Étude des interactions tumeur-microenvironnement Équipement
par imagerie de fluorescence et de bioluminescence in
vivo.
2009
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:08 Page89
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2010
SAVINA
Ariel
INSTITUT CURIE
PARIS
Role for Autophagy and Endoplasmic ReticulumPhagosome fusion in cross presentation.
Subvention
SCHIFF
Claudine
CENTRE
D’IMMUNOLOGIE
MARSEILLE
Rôle physiologique du ligand stromal du récepteur
pré-B.
Subvention
SCHMIDALLIANA
Annie
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
La Fractalkine : une chimiokine candidate pour une
étude préclinique d’immunothérapie génique des
métastases hépatiques et pulmonaires de cancer
colique.
Subvention
SCHMIDANTOMARCHI
Heidy
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
Les récepteurs de chimiokines : nouvelles cibles
thérapeutiques et ou nouveaux biomarqueurs des
métastases pulmonaires des ostéosarcomes.
Subvention
SCHMIDT
Anne
INSTITUT DE
BIOLOGIE PHYSICO
CHIMIQUE
PARIS
Régulation fonctionnelle des métalloprotéases de la
famille des ADAM (A disintegrins and
metalloproteases) par les endophilines.
Subvention
SCHNEIDER
Elke
HÔPITAL NECKER
ENFANTS MALADES
PARIS
Évaluation des effets protecteurs des ligands du
récepteur H4 de l’histamine contre les effets
myéloablatifs des agents chimiothérapeutiques.
Subvention
SEVA
Catherine
INSTITUT LOUIS
BUGNARD
TOULOUSE
Rôle du récepteur de la gastrine dans la progression
tumorale : analyse des mécanismes mis en jeu dans la
modulation de l’adhésion cellulaire, la migration et
l’invasion.
Subvention
SILBERZAN
Pascal
INSTITUT CURIE Motilité cellulaire collective : aspects mécaniques et
SECTION RECHERCHE dimensionnels
PARIS
Subvention
SIMON
Marie-Pierre
CENTRE ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Étude de la régulation de l’expression des
angiopoïétines associée à l’angiogenèse tumorale.
Subvention
SONCIN
Fabrice
INSTITUT
DE BIOLOGIE
LILLE
Étude du rôle de la VE-statine-egfl7 dans la
maturation vasculaire au cours de l’angiogenèse
normale et tumorale.
Subvention
2007
Analyse du rôle in vitro et in vivo de la VE-statine, un
nouveau facteur spécifiquement exprimé par les
cellules endothéliales.
Subvention
2003
Approche biothérapeutique du cancer du foie :
implication des chimiokines dans les interactions
cellulaires entre myofibroblastes et hépatomes.
Subvention
SUTTON
Angela
FACULTÉ
DE MÉDECINE
BOBIGNY
2002
2003
2006
2003
2003
2001
2010
2001
2008
89
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:08 Page90
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
2005
TAKEDA
Kenneth
FACULTÉ DE
PHARMACIE
ILLKIRCH
Migration cellulaire et rôles des intégrines, du
cytosquelette et de la signalisation calcique :
explorations par vidéomicroscopie sur cellule unique
vivante.
Équipement
TARTAREDECKERT
Sophie
CENTRE
MÉDITERRANÉEN
DE MÉDECINE
MOLÉCULAIRE C3M
NICE
Nouvelles fonctions de la tyrosine kinase Syk dans la
suppression tumorale des mélanomes.
Subvention
2010
Rôle des fibroblastes du microenvironnement
tumoral dans l’invasion des mélanomes.
Subvention
2008
Microenvironnement et développement des
mélanomes : rôle de la protéine matricielle SPARC.
Subvention
2005
Prolifération et migration des mélanomes : rôle des
facteurs d’échange nucléotidique de la famille Vav.
Subvention
2002
Les lymphocytes T de la niche tumorale des
lymphomes folliculaires : aspects quantitatifs et
fonctionnels.
Subvention
2007
Immunothérapie du myélome multiple : utilisation
des cellules dendritiques autologues chargées avec
des cellules tumorales allogéniques.
Subvention
2001
Subvention
TARTE
Karin
FACULTÉ
DE MÉDECINE
RENNES
TARTOUR
Eric
CENTRE DE
RECHERCHE
CARDIOVASCULAIRE
PARIS
Intérêt du dosage de marqueurs liés à
l’immunosuppression pour le suivi des traitements
antiangiogéniques. Analyse des mécanismes
responsables des changements de concentrations de
ces marqueurs.
TAVIAN
Manuela
HÔPITAL
PAUL BROUSSE
VILLEJUIF
Le mésoderme splanchnopleural humain : un nouveau
Subvention
modèle pour déchiffrer le rôle du microenvironnement
dans l’émergence des cellules souches hématopoïétiques.
TAYLOR
Naomi
INSTITUT
DE GÉNÉTIQUE
MOLÉCULAIRE
MONTPELLIER
L’interleukine 7 : agent immunomodulateur potentiel
Subvention
après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
THISSE
Bernard
INSTITUT
DE GÉNÉTIQUE
ET DE BIOLOGIE
MOLÉCULAIRE ET
CELLULAIRE
ILLKIRCH
Analyse in vivo du rôle des facteurs de croissance
fibroblastiques (FGF) dans la détermination et dans
la survie des cellules du mésendoderme au cours du
développement embryonnaire des vertébrés.
90
Subvention
2010
2002
2003
2003
inca-MicroEnvironnement-int-V3_92 pages 15/04/13 12:08 Page91
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
THOMAS
Michaël
INSTITUT
VILLE
PROJET
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
COMMISSARIAT
À L’ÉNERGIE
ATOMIQUE
GRENOBLE
Approche fonctionnelle de la tumorigenèse
corticosurrénalienne dans un modèle animal et
développement de thérapies innovantes.
Subvention
2009
Étude de l’angiogenèse dans un modèle de
reconstruction in vivo d’un néo-organe
corticosurrénalien tumoral.
Subvention
2002
TICCHIONI
Michel
HÔPITAL
DE L’ARCHET
NICE
Leucémies lymphoïdes chroniques : circulation et
migration des cellules de leucémie lymphoïde
chronique B. Relations biocliniques.
Subvention
TOURNAIREBINETRUY
Roselyne
FACULTÉ SCIENCES
SAINT-JÉRÔME
MARSEILLE
Ciblage de la vasculature par des molécules
interagissant avec les voies TIE et VEGFR2. Étude du
récepteur TIE1 par interférence d’ARN.
Subvention
UZAN
Georges
HÔPITAL
PAUL BROUSSE
VILLEJUIF
Utilisation des progéniteurs endothéliaux circulants
comme marqueurs de la progression tumorale.
Subvention
VAL
Pierre
UNIVERSITÉ
BLAISE PASCAL
AUBIÈRE
Interactions entre voies Wnt/β-caténine et Igf-II pour
la progression tumorale dans le cancer de la
corticosurrénale. Perspectives thérapeutiques.
Subvention
2002
2005
2006
2010
VAN MEERWIJK CENTRE DE
Joost
PHYSIOPATHOLOGIE
TOULOUSE PURPAN
TOULOUSE
L’identification des cibles cellulaires de l’interleukine- Subvention
10 impliquée dans la prévention de l’inflammation
chronique de l’intestin, risque majeur pour le cancer
du côlon.
VAN
OBBERGHEN
Emmanuel
FACULTÉ DE
MÉDECINE
NICE
Recherche de gènes et de protéines impliqués dans le Équipement
contrôle de la survie et de la mort cellulaires dans
l’invasion tumorale et dans l’obésité.
VAN
OBBERGHENSCHILLING
Ellen
CENTRE ANTOINE
LACASSAGNE
NICE
Fibronectine oncofoetale : assemblage et rôle dans la Subvention
plasticité des cellules endothéliales angiogéniques.
2009
Rôle des variants cellulaires de la fibronectine dans la Subvention
pathobiologie des glioblastomes invasifs et
angiogéniques.
2007
VIERLING
Pierre
FACULTÉ
DES SCIENCES
NICE
Nanovecteurs injectables pour la délivrance
spécifique d’acides nucléiques dans les tumeurs liées
à l’angiogenèse.
VINCENTSALOMON
Anne
INSTITUT CURIE Rôle dans l’oncogenèse mammaire des anomalies de Subvention
SECTION RECHERCHE la polarité cellulaire : le modèle du carcinome
PARIS
infiltrant de type micropapillaire.
Subvention
2010
2001
2005
2010
91
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
NOM
PRÉNOM
TYPE DE
FINANCEMENT
ANNÉE
Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) : un lien entre
infection bactérienne, inflammation et cancer.
Subvention
2008
Signalisation des récepteurs de la sphingosine-1phosphate et angiogenèse.
Subvention
2001
VOZENININSTITUT
BROTONS
GUSTAVE ROUSSY
Marie-Catherine VILLEJUIF
Implication de la voie de signalisation RHO/ROCK
dans la réponse cicatricielle stromale induite par la
radiothérapie au niveau des tissus sains et des
tumeurs.
Subvention
WAGNER
Kay-Dietrich
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
PPAR beta comme médiateur potentiel du lien entre
le métabolisme et le cancer
Subvention
2010
Mécanismes moléculaires impliqués dans la
néovascularisation des tumeurs. Développement
d’approches thérapeutiques.
Subvention
2007
WASYLYK
Bohdan
INSTITUT DE
GÉNÉTIQUE
ET DE BIOLOGIE
MOLÉCULAIRE
ET CELLULAIRE
ILLKIRCH
Identification de biomarqueurs et cibles
Subvention
thérapeutiques potentielles dans l’hypoxie et
l’angiogenèse tumorale par l’analyse fonctionnelle du
gène candidat Net/Elk3
ZAHRAOUI
Ahmed
INSTITUT CURIE Mécanismes moléculaires contrôlant la dynamique
SECTION RECHERCHE d’assemblage des jonctions serrées et la polarité des
PARIS
cellules épithéliales.
ZITVOGEL
Laurence
INSTITUT
GUSTAVE ROUSSY
VILLEJUIF
VOURETCRAVIARI
Valérie
92
INSTITUT
VILLE
FACULTÉ
DE MÉDECINE
NICE
PROJET
Subvention
Étude du dialogue cellulaire et moléculaire entre
Subvention
cellules dendritiques bcr/abl (CD bcr/abl) et cellules
NK : vers la dissociation des phénomènes de réactions
de greffons contre hôte (GVH) et de greffons contre
leucémie (GVL) dans la leucémie myéloïde chr
2007
2010
2003
2002
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
C - PROJETS SOUTENUS PAR LA FONDATION ARC POUR
LA RECHERCHE CONTRE LE CANCER ET L’INCa EN 2006
COORDONNATEURS
Philippe CHAVRIER
CNRS UMR144,
Institut Curie, Paris
PARTENAIRES
Luc FETLER
CNRS UMR168, Institut Curie, Paris
Élisabeth GENOT
Inserm U1053, Institut européen de chimie et biologie, Pessac
Isabelle MARIDONNEAU-PARINI
CNRS UMR5089, Institut de pharmacologie et de biologie
structurale, Toulouse
Patrick COZZONE
CNRS UMR6612,
Centre de résonance
magnétique biologique
et médicale, Marseille
Dominique FIGARELLA-BRANGER
Inserm UMRS911, Hôpital de la Timone, Marseille
Claire
RACAUD-SULTAN
CNRS 5282, Inserm
U1043, Centre de
physiopathologie
Toulouse-Purpan,
Toulouse
Philippe BOURIN
Établissement français du sang Pyrénées-Méditerranée, Toulouse
Catherine
SAUTÈS-FRIDMAN
Inserm UMRS872,
Centre de recherche des
Cordeliers, Paris
Salem CHOUAIB
Inserm U753, Institut Gustave Roussy, Villejuif
Jacques POUYSSEGUR
CNRS UMR6543,
Université Sophia-Antipolis, Nice
Véronique MAGUER-SATTA
CNRS UMR 5286, Centre de recherche en cancérologie, Lyon
Rémy POUPOT
CNRS 5282, Inserm U1043, Centre de physiopathologie
Toulouse-Purpan, Toulouse
Anne EICHMANN
CNRS UMR7241, Inserm U1050, Collège de France, Paris
Jérôme GALON
Inserm UMRS872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris
Fathia
PROJETS
Migration cellulaire dans
le microenvironnement
tumoral : dynamique
et fonction des podosomes et
des invadopodes
Ciblage de l’hypoxie et du
microenvironnement dans le
cancer. Études du métabolome
et de l’architecture tissulaire par
imagerie et spectroscopie de
résonance magnétique dans des
modèles de xénogreffes
tumorales
Interactions cellulaires de la
niche hématopoïétique dans la
genèse et la résistance
thérapeutique des leucémies
aiguës myéloïdes
Analyse globale et spatiale
des interactions hôte-tumeur
in situ : vers de nouveaux
facteurs pronostiques
et de nouvelles stratégies
d’immunothérapie
MAMI-CHOUAIB
Inserm U753, Institut Gustave Roussy, Villejuif
Jean-Yves SCOAZEC
CNRS UMR5286,
Inserm U1052, Centre
de recherche en
cancérologie, Lyon
Alain CHEDOTAL
CNRS UMR7102, Institut de la vision, Paris
Patrick MEHLEN
CNRS UMR5286, Inserm U1052, Centre de recherche en
Cancérologie, Lyon
Rôle des molécules de guidage
axonal dans la carcinogenèse
gastro-intestinale : implication
dans les interactions entre
cellules tumorales et cellules
stromales au front d’invasion
93
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
94
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Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale
La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, reconnue d’utilité publique, est la première
fondation française exclusivement dédiée à la recherche sur le cancer. Son objectif : guérir 2 cancers
sur 3 d’ici 2025.
Acteur incontournable dans le fonctionnement de la recherche sur le cancer en France, son action couvre
l’ensemble des champs de la cancérologie : la recherche fondamentale et clinique, l’épidémiologie, les
sciences humaines et sociales. Dans ces différents domaines, la Fondation ARC s’engage à identifier,
sélectionner et mettre en œuvre les programmes les plus prometteurs. Son action a permis la réalisation
de découvertes majeures dans la prévention, le diagnostic et la prise en charge de la maladie.
Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer, l’Institut national du cancer stimule,
soutient et met en œuvre une politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par la loi de santé
publique du 9 août 2004, l’INCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entités opérationnelles :
Recherche et innovation, Santé publique et soins, Recommandations et qualité de l’expertise,
Communication et information.
Ce document est téléchargeable sur les sites : www.fondation-arc.org et www.e-cancer.fr
Rôle du microenvironnement
dans la tumorigenèse
et la progression tumorale
CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE
DU PLAN CANCER 2009-2013.
Mesure 5 : Faire de la France une référence internationale.
Ce document doit être cité comme suit : ©Rôle du microenvironnement dans la tumorigenèse
et la progression tumorale. Collection Rapports sur les avancées, ouvrage collectif édité par
La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l’INCa, Boulogne-Billancourt, avril 2013.
Publication de l’INCa en collaboration avec la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
Conception/Réalisation : Institut National du Cancer
Tous droits réservés – Siren : 185 512 777
Illustrations : DR
DÉPÔT LÉGAL AVRIL 2013
2
95
inca-MicroEnvironnement-CVT-V3_INCa 15/04/13 12:05 Page1
RECHERCHE
RÉF : AVMICROTUM13
AVRIL 2013
www.plan-cancer.gouv.fr
Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
9 rue Guy Môquet
BP 90003 - 94803 Villejuif Cedex
France
Institut national du cancer
52, avenue André Morizet
92100 Boulogne-Billancourt
France
Tel. +33 (1) 41 10 50 00
Fax +33 (1) 41 10 50 20
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Toutes les informations
sur le Plan cancer 2009-2013
Tél. +33 (1) 45 59 59 59
Fax +33 (9) 72 11 94 70
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Rôle du microenvironnement
dans la tumorigenèse
et la progression tumorale
Pour plus d’informations
COLLECTION
Rapports sur les avancées
LES MICROENVIRONNEMENTS
NORMAL ET TUMORAL
LE RÔLE DE L’ANGIOGENÈSE
ET DES AUTRES ADAPTATIONS
MÉTABOLIQUES
LE MICROENVIRONNEMENT
IMMUNITAIRE
RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
DANS LA DISSÉMINATION TUMORALE
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