Antidiabéticos orais: guidelines e prática clínica

Transcription

Diabetes tipo 2
Antidiabéticos orais: guidelines e prática
clínica
Paula Freitas
Serviço de Endocrinologia
Director: Prof. Dr. JL Medina
Hospital de S. João
Faculdade Medicina Porto
Porto
Um século no tratamento da diabetes
Terapêuticas baseadas nas incretinas
Potenciadores das incretinas– ex., sitagliptina, vildagliptina,
saxogliptina
Miméticos da incretina – ex., exenatida, liragltutida
1900
1920
1950
2000 2005/
2006
Tratamento da diabetes
Velhas opções terapêuticas vs novas opções
terapêuticas no controlo da diabetes
Antidiabéticos orais - velhos
Locais de acção dos ADO
Estômago
Inibidores das
α-glicosidases
Hidratos de carbono
Intestino
Glicose
Sulfonilureias e
meglitinidas
I
I
Tecido adiposo
Insulina
Pâncreas
Tiazolidinedionas
I
Liver
Fígado
Músculo
Tiazolidinedionas
Biguanidas
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.
Estrutura das sulfonilureias
SU 1ª Geração: (desuso)
Grupo
•Tolbutamida Grupo
Benzamido
Sulfonilureia
•Acetohexamida
SU 2ª Geração:
•Tolazamida
• Glipizida
Gliclazida
•Clorpropamida
•Glibenclamida
•Gliclazida SU 3ª Geração:
• Glimepirida
Tolbutamida
Glibenclamida
Glimepirida
Mecanismo de acção dos insulinosecretagogos
Despolarização da membrana
Canal de K+
ATP-dependente
Ca++
Insulina
+
-
S
U
R
Exocitose
Ca++
Célula β
ATP/ADP
Sulfonilureias
Glinidas
Glicose
e AA
Glut 2
Receptores das Sulfonilureias (SUR)
Kir 6.2 Kir 6.2
Kir 6.2 Kir 6.2
SUR1
SUR2A
SUR2B
Kir 6.2
: célula β, alguns neurónios
: coração
: células musculares lisas
: ubíqua
Gribble FM Diabetes 1998
SU e mortalidade cardiovascular - controvérsia
 As
SU, com excepção do glimepiride* e gliclazida, bloqueiam a
resposta vasodilatadora à isquemia e potenciam o ↑ do risco CV
 SU ↑ a mortalidade precoce em diabéticos após angioplastia por
EAM…(?)
 O bloqueio dos canais de K+ sensíveis ao ATP por algumas SU*
pode agravar a isquemia miocárdica impedindo o précondicionamento isquémico e podem ser responsáveis pela elevada
mortalidade associada à diabetes:
 Predispor a enfartes maiores
 Arritmias perigosas
 Podem
ser
nocivas
por
cardioprotectores endógenos
impedirem
NEM TODAS AS SU SÃO IGUAIS…
os
mecanismos
Heart 2005; 91: 1621-5
J Am Coll Cardiol 1999; 33: 119
Diabetes Care 1999; 21: 637
SU e mortalidade cardiovascular - controvérsia
Comparativamente com a metformina, a monoterapia com SU de 1ª ou 2ª geração estava
associada a um significativo excesso de risco de todas as causas de mortalidade de 24
a 61%.
BMJ 2009;339:b4731
Efeitos adversos das sulfonilureias
 Hipoglicemias graves
 A frequência e intensidade das hipoglicemias graves está
relacionada com a duração da SU
 Metabolização em metabolitos inactivos ou apenas
metabolização parcial
 Ganho de peso

Hiponatremia (raro)

Eritema, reacções cutâneas alérgicas, fotosensibilidade

Discrasias sanguíneas (agranulocitose)

Disfunção hepática (hepatite colestática)
Hipoglicemias podem estar associadas a eventos CV
 Hipoglicemias associadas:
 Activação da resposta adrenérgica
 Alteração da disponibilidade de substrato no miocárdio
 Prolongamento intervalo QT e dispersão de potenciais na
repolarização
 Aumento da viscosidade sanguínea
 Efeito pro-coagulante
 Aumento do stress oxidativo
Prato SD; Diabetologia. 2009; 52: 1219-1226
Hilsted J. Clinical Physiology .1993; 13: 1-10
Ahrén B. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:431-42.
Contraindicações das sulfonilureias
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes secundária à destruição ou remoção do pâncreas
Gravidez e lactação
Cirurgias
Infecções graves
Stress grave ou traumatismos
Insuficiência hepática ou renal
Cetoacidose ou hiperosmolaridade necessitando de insulina
Acidente cardiovascular agudo
Alergia às sulfonamidas*
Nestes casos administrar insulina
Glinidas
Glinidas
Nateglinida
CYP 2C9
CYP 3A4
 Evitar na doença hepática grave
 Risco de hipoglicemia, raras
reacções de hiperssensibilidade
 Aumento ponderal
A farmacocinética não é alterada em
doentes com alterações da função
hepática e renal ligeiras
Excretada pelo rim
~10% como fármaco inalterado
Krentz A., Bailey C.: Oral Antidiabetic Agents. Drugs 2005; 65 (3): 385-411.
Alice Y. Cheng, I. George Fantus: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 DM. CMAJ, Jan:18, 2005; 172 (2).
Biguanidas: Metformina
 Não produzem hipoglicemia
 Efeitos secundários benéficos no perfil lipídico
 ↓ Triglicerídeos
 ↓ Colesterol total
 ↓ LDL
 ↑ HDL
 ↓ Hiperinsulinismo e IR
CH2H2C
N
H
 Perda de peso, ↓ da obesidade visceral
 Ligeira ↓ TA
 ↓ Estado pró-coagulante
 ↓ Aterosclerose
 Prevenção da DM 2 em indivíduos de alto risco
 Tratamento do SOP: IR e hiperandrogenismo ovárico
NH2
NH2
C
C
N
H
NH2
Metformina – efeitos colaterais
 Gastrointestinais






Gosto metálico
Anorexia ligeira
Náuseas
Vómitos
Desconforto abdominal
Diarreia
 Acidose láctica:
 Rara (3,3 por 100.000 pessoas/ano)
 Evitável se se respeitarem as contra-indicações
Contra-indicações da Metformina
 Disfunção renal (creatinina sérica Cr > 1,4 mg/dL em mulheres e 1,5 mg/dL para os homens)
 Doença hepática grave (aguda ou crónica)
 Uso de meios de contraste iv
 Intervenções cirúrgicas major
 Doença aguda grave
 Insuficiência cardíaca congestiva*
 Enfarte agudo do miocárdio*
 História de acidose láctica
 História de abuso de álcool
 Gravidez*
 Amamentação
Howlett. Drug Safety 1999; 20: 489-503
Chan. Diabet Med 1999; 16: 273-281
Metformina – Contra-indicações
 Insuficiência cardíaca*, enfarte agudo do miocárdio,
síndromes coronários instáveis, doença arterial
periférica grave
 *? Redução ligeira da fracção de ejecção pós-EAM?
 Evitar em doentes com angor pós-EAM e angina instável
 Fisher BM limita o uso da metformina pós –EAM aos
doentes com boa função VE e sem dor pelo menos
durante um ano
 Infecção grave com perfusão tecidular diminuída,
estados de hipoxia, sepsis
 Instabilidade hemodinâmica
 A idade não é um limite rígido devendo ser mais avaliado
o estado vascular do doente
Howlett. Drug Safety 1999; 20: 489-503
Chan. Diabet Med 1999; 16: 273-281
Metformina – titular a dose
Como iniciar
metformina?
Nathan et al. Diabetes Care 2009 32 (1):193-203
Efeitos adversos das glitazonas
 Aumento de peso
 Hepatotoxidade (aumento das transaminases > 3xs o N; raro)
 Edema (3 a 5%, por aumento do volume plasmático)
 Anemia dilucional (2,5%)
 Aumento das fracturas ósseas distais (precaução nos doentes em
risco de osteoporose)
 Insuficiência cardíaca
 Aumento de risco de eventos cardiovasculares??
A mortalidade associada às glitazonas e o seu potencial risco nos eventos
cardiovasculares ainda está em debate…
Recomendações para o uso de glitazonas nos
doentes com IC
 O risco de ICC é baixo ( ~ 1 caso por 400-500 doentes tratados por ano)
em doentes sem história de DCV ou ICC
 As glitazonas devem ser usadas com monitorização cuidadosa da
retenção de fluídos em doentes sem ICC mas com história prévia
de EM ou se a fracção de ejecção <35-40%
 As glitazonas não devem ser usadas em doentes com
Insuficiência Cardíaca (EMEA)
Proactive
 Em doentes com DM2 e EAM prévio, a pioglitazona:
 Reduz o risco de EAM fatal/não fatal de 28%
 Reduz o risco de síndrome coronário agudo de 37 %
 Melhora o controlo glicémico, HDL e TG
Possíveis mecanismos responsáveis pelo provável
excesso de DC?
 Lipídos
 Aumento das LDL
 Retenção de Fluidos
 Alterações na função vascular
 Aumento do tónus simpático
 Activação do eixo neurohormoral
 Aumento de peso
 ICC clínica (edema pulmonar)
 Desencadear SCA…
Contra-indicações das Glitazonas
 Insuficiência renal grave ou em HD
 Disfunção hepática moderada a grave (Child-Pugh B/C, score>6)
 Menores de 18 anos
 Isuficiência cardíca congestiva
 Edemas
 Gravidez e amamentação
 Combinação com insulina
 Edema macular/retinopatia diabética*
* Precaução
Acarbose – efeitos secundários
 Meteorismo
 Flatulência
 Diarreia
 Espasmos e desconforto abdominal
 Obstipação
 Náuseas e vómitos
Acarbose - contraindicações
 Gravidez
 Lactação
 Insuficiência renal
 Diverticulite
 Hérnias grandes
 Doenças gastrointestinais agudas
 Colite
 Doenças obstrutivas do intestino
Novos antidiabéticos orais
Novas classes terapêuticas
O que são as incretinas?
Qual o seu papel na homeostase da glicose?
O efeito incretina em indivíduos saudáveis e
com DM 2
Os níveis pós-prandiais da hormona incretina
GLP-1 estão reduzidos na DM2
Redução da insulina, aumento do glucagon e
hiperglicemia na DM 2
360
Glicose,
mg %
Refeição
330
300
Diabetes tipo 2
(n=12)
Controlos
saudáveis
(n=11)
270
240
110
80
120
Insulina,
μ/ml
90
60
30
0
140
130
Glucagon,
μ/ml
120
110
100
Adaptação autorizada em 2006 de
Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.
Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. 90
Reservados todos os direitos.
–60
0
60
120
Minutos
180
240
7
pmol/l
pmol/l
*
*
*
*
*
*
0
250
200
150
100
50
0
*
*
*
*
*
*
*
*
40
30
20
10
0
20
20
15
15
10
5
0
–30
*
*
*
10
*
0
60
120
*P <0,05
Doentes com
diabetes tipo 2 (N=10)
Quando os níveis de
glicose se aproximam de
valores normais, os níveis
de glucagon começam
novamente a subir
0
180
GLP-1
Quando os níveis de
glicose se aproximam
de valores normais, os
níveis de insulina
diminuem.
5
Perfusão
Placebo
pmol/l
Glucagon
*
250
200
150
100
50
mU/l
Insulina
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0
mg/dl
Glicose
mmol/l
A perfusão de GLP-1 tem efeito glicose-dependente nos níveis de
insulina e de glucagon em doentes com DM 2
240
Minutos
Adaptado de Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright © 1993 Springer-Verlag.
15
Incretinas: múltiplas acções
Refeição
Lipólise
Actividade osteoclástica 1
Lipogénese
Reabsorção óssea pós-prandial
Sobrevivência das cél β
Captação da
glicose
Secreção da insulina
GIP
GLP-1
Biosintesese da insulina
PHG
Glucose
plasmática
Secreção do glucagon
Apetite
Função cardíaca
Ingestão de alimentos
Cardiprotecção
Neuroprotecção
Calcitonina 2
Disfunção endotelial
Reabsorção óssea
Adapted from Holst JJ. Trends in Molecular Medicine, 2008; Vol.XXX Nº X. 1.Zhong Q. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: 543-548.
2.Yamada C. et al. Endocrinology. 2007; 149(2):574-579.
Hiperglicemia
pósprandial
Esvaziamento gástrico
Inibição da DPP-4 aumenta o GLP-1 activo
Refeição
GLP-1 t½=1–2 min
Insulina
Glucagon
GLP-1
activo
Libertação
GLP-1
intestinal
GLP-1
inactivo
(>80% do total)
DPP-4
DPP-4=dipeptidil peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.
Novas classes terapêuticas
Incretinas
Sitagliptina
H
Vildagliptina
HO
N
O
N
N
Sinergia entre inibidores DPP-4 e metformina
GLP-1
Total
Inibidores
DPP-4
Metformina
Inib DPP-4
+
Metformina
GLP-1
Activo
GIP
Activo
Observações em Indivíduos
Saudáveis (versus placebo)
• Aumenta o GLP-1 e GIP activos
• Aumenta o GLP-1 total e
aumenta o GLP-1 activo
Sem efeito
• Não aumenta o GIP activo
• Efeito aditivo sobre o GLP-1
activo; aumenta o GIP activo
Vildagliptina: potencia a função das cél-β e melhora a GPP
quando metformina em monoterapia não é suficiente
Insulina
Vildagliptina
60 mg/kg
21 dias
Veículo
Variação média da
ISR AUC / glucose AUC
Função das cél-β
10.0
8.0
6.0
*
*
6,9
7,3
4.0
2.0
1,6
0.0
AUC=área sob a curva; ISR=taxa de secreção de insulina;
Met=metformina; PBO=placebo; GPP= glicemia pós-prandial; vilda=vildagliptina
*P ≤0.001 vs PBO.Rosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.Diabetes. 54 (suppl 1):
A141.Abstract 572-P.
Variação média da GPP às 2-h (mg/dL)
GPP às 2-h
-1,8
0.0
-20
-34
-40
-50
-41
*
*
Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=53)
A vildagliptina produz diminuições nos valores de GPPPBO
relacionadas
com a dose e melhora a
+ met (n=54)
função das células β em doentes DMT2 inadequadamente controlados com a metformina.
Vildagliptina/Metformina: redução da A1c
Sinergia vildagliptina + metformina
A1c basal
≤8%
A1c basal
>11%
A1c basal ~8.7%
0
Variação média da HbA1c (%)
-0,5
-1
-1,5
-1,1
-1,3
-1,4
-2
-1,8
-2,5
-3
-3,5
Vildagliptina 50mg/2xdia
Metformina 1000mg/2xdia
Vildagliptina/Metformina 50/1000mg 2xdia
-4
-3,7
*p<0.001 vs. baseline.
População Intent-to-treat. 24 semanas de tratamento.
Bosi E, et al. Diab Obes Met 2009;11:506-15.
A vildagliptina em combinação com a metformina proporciona um controlo glicémico superior do
que a monoterapia individual em doentes naive com DM.
Eficácia glicémica de sitagliptina em associação com metformina em
doentes não controlados (vs placebo, ás 24 semanas )
a
GJ
A1c
média basal HbA1C: 8.0%
Média basal: 170 mg/dL (9.4 mmol/L) P<0.001
GPP 2-horas
b
Média basal: 275 mg/dL (15.3 mmol/L) P<0.001b
P<0.001b
0
0
n=453
-0,50
-0,75
–0.7
-10
n=454
-20
–25
-30
(–1.4 mmo/L)
alteração na GPP (mg/dL)
-0,25
alteração na GJ (mg/dL)
alteração na HbA1c (%)
0,00
-10
-20
n=387
-30
-40
-50
–51
-1,00
-40
-60
(–2.8 mmo/L)
Sitagliptina proporcionou melhorias significativas dos níveis de A1c, GJ e GPP às 2 h vs.
placebo quando adicionada ao tratamento de doentes inadequadamente controlados com
metformina em monoterapia
aEm
doentes inadequadamente controlados com metformina em monoterapia. bComparado com placebo em associação com metformina. csMédias dos mínimos quadrados ajustadas para o estado da terapêutica hipoglicemiante anterior e o valor
basal. dDiferença em relação ao placebo.
Adaptado de Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637.
Terapêutica inicial combinada com sitagliptina +metformina
104-week results
Mean baseline A1C = 8.5%–8.7%
LSM A1C Change From Baseline, %
0.0
n=50
n=64
n=87
n=96
n=105
Sitagliptin 100 mg qd
Metformin 500 mg bid
–0.5
Metformin 1,000 mg bid
–1.0
Sitagliptin 50 mg bid +
metformin 500 mg bid
–1.1
–1.1
–1.5
–1.3
Sitagliptin 50 mg bid +
metformin 1,000 mg bid
–1.4
–2.0
–1.7
(Extension Study)
A1C Results at 104 Weeks
bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day.
aResults include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54,
took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement.
bValues represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid.
Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify 20852883(1)-JAN.
Terapêutica inicial combinada com sitagliptina +metformina
0
FPG
2-hour PPG
Mean baseline level: 178–192 mg/dL
Mean baseline level: 248–278 mg/dL
n=50
n=63
n=87
–41
–43
n=96
n=105
–27
–50
–48
–57
–100
LSM PPG Change
From Baseline, mg/dL
LSM FPG Change
Sitagliptin 100 mg qd
Metformin 500 mg bid
Metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
0
n=40
n=49
n=69
n=78
n=88
–50
–74
–100
–73
–87
–96
–110
–150
–150
FPG and PPG Results at 104 Weeks
bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; LSM=least-squares mean; PPG=postprandial glucose; qd=once a day.
Vildagliptina: tão eficaz como a pioglitazona em associação a
metformina (24 sem)
Doentes não controlados com metformina, foi associado vildagliptina vs pioglitazona
Valor basal médio
~8,4%
n=
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
264
-0,9
246
HbA1c >9%
Valor basal médio ~9,7%
63
58
-1,0
Não-inferior*
A não inferioridade da
vildagliptina vs pioglitazona
Dose média Metformina: 2.020 mg/dia
Por população do protocolo. Não-inferioridade da vildagliptina em relação à
pioglitazona estabelecida com margens de 0,4% e 0,3%,
IC 95%=(0,1; 0,3). Variação média derivada de análise de modelo de covariância.
-1,5
-1,5
Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina
Pioglitazona 30 mg/dia+ Metformina
Bolli G, et al. Diab Obes Met 2008;10:82-90.
Vildagliptina/metformina vs. pioglitazona: eficácia
mantida às 52 semanas!
Vildagliptina 50mg/2xdia + Metformina
HbA1c média (%)
Pioglitazona 30mg/dia + Metformina
Semana
Bolli G, et al. Diab Obes Met 2009;11:589-95.
Eficácia glicémica de sitagliptina em associação com pioglitazona em
doentes não controlados (vs Placebo ás 24 s)a
A1c
GJ
Média Basal: 168 mg/dl
(9,3 mmol/l), P<0,001b
0,00
0
-0,25
n=163
-0,50
-0,75
–0,7c
-1,00
Alteração da GJ (mg/dl)d
Alteração da HbA1c (%)d
Média Basal A1c: ~8,0%
P<0,001b
-5
-10
n=163
-15
-20
–18c
(–1,0 mmol/l)
Sitagliptina proporcionou melhorias significativas da A1c e da GJ quando adicionada ao tratamento
de doentes inadequadamente controlados com pioglitazona.
Neste estudo não se determinou a GPP às 2 horas.
aEm
doentes com controlo glicémico inadequado durante o tratamento com pioglitazona. bComparado com placebo em associação com pioglitazona. cMédias dos mínimos quadrados ajustadas para o estado da terapêutica
hipoglicemiante anterior e valor basal. dDiferença em relação ao placebo.
Adaptado de Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:1556–1568.
41
Vildagliptina: tão eficaz como uma SU em associação a metformina
Associação de vildagliptina vs glimepirida a doentes inadequadamente controlados com
metformina
Valor basal médio
~7.3%
n=
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
1118
-0,44
1072
HbA1c >8%
Valor basal médio ~8.4%
149
169
-0,53
Não-inferior*
-0,92
-0,95
Glimepirida até 6 mg/dia+ Metformina
Dose média Metformina: 1.898 mg/dia
Por população do protocolo. Não-inferioridade da vildagliptina em relação à
glimepirida estabelecida com IC 95%=(0,02; 0,16). Variação média derivada de
análise de modelo de covariância.
Ferrannini E, et al. Diab Obes Met 2009;11:157-66.
A1c obtida ao longo de 54 semanas com sitagliptina ou glipizida
em associação terapêutica à metformina: eficácia comparável
Alteração média dos QM em relação aos valores
basais (nos dois grupos): –0,67%
7.8
Atingiu a hipótese
primária de não
inferioridade em
relação à
sulfonilureia
7.6
7.4
HbA1c (% ±EP)
7.2
7.0
6.8
6.6
6.4
6.2
Sulfonilureiaa + metformina (n=411)
Sitagliptinab + metformina (n=382)
6.0
5.8
0
6
12
18
24
30
38
46
52
Semanas
glipizida; bSitagliptina 100 mg/dia com metformina ( ≥1500 mg/dia);
População por protocolo; QM=mínimos quadrados.
Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
aEspecificamente
43
Vildagliptina associada a metformina: melhoria
do controlo glicémico com menos efeitos GI
↓~19%
Queixas GI (%)
20
15
10
18,2
14,8
*
9,6
PBO + met (n=130)
5
0
Associação a Metformina (média de 2,1 g diárias)
*p <0,05 vs PBO.
Garber AJ, et al. ADA 66th Scientific Sessions, June 9–13, 2006; Washington, DC. Abstract 121-OR.
Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4):890-5.
A vildagliptina em associação com a metformina melhora o controlo glicémico em doentes com
DM2 e pode atenuar os efeitos colaterais GI induzidos pela metformina
Vildagliptina/metformina: sem aumento de peso
ou edema vs glitazonas associada a metformina
Variação de peso
Edema periférico
Variação média do peso (Kg)
0,4
+0,33
0,2
0,0
*
-0,2
-0,4
-0,6
-0,58
-0,8
Doentes com edema periférico (%)
Valor basal médio
~91,8 kg
2,5
*
2,0
2,2%
1,5
1,0
0,6%
0,5
0,0
n=
1176
*p<0,001 vs pioglitazona.
Por população do protocolo.
Variação média derivada de análise de modelo de covariância.
888
1176
Vildagliptina 100mg1x/dia + Metformina
Pio ou Rosiglitazona 1x/dia + Metformina
888
Blonde L, et al. Diab Obes Met 2009; 11(10):978-86.
Sitagliptina em associação com metformina induziu uma redução de
peso (vs. ganho de peso) e uma incidência muito inferior de
hipoglicemia
Alteração da média dos QM no decurso do tempoc
50
3
% De Doentes Com ≥ Um Episódio
Peso Corporal (kg ± EP)
Sulfonilureia + metformina (n=416)
Sitagliptina + metformina (n=389)
2
1
∆ entre grupos = -2,5 Kg
0
-1
-2
Hipoglicemiac
40
32%
30
P<0.001
20
10
5%
0
Semana 52
-3
0
12
24
Semanas
38
52
Sulfonilureia + metformina (n=584)
Sitagliptina + metformina
(n=588)
(100 mg/dia) com metformina ( ≥1500 mg/dia); bEspecificamente glipizida; cpopulação de todos os doentes tratados
Média dos mínimos quadrados da diferença entre grupos na semana 52 (IC a 95%): alteração do peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –
2,0] (P<0,001); Alteração da média dos mínimos quadrados na semana 52 em relação aos valores basais: glipizida: +1,1 kg;
Sitagliptina: –1,5 kg (P<0,001)
Estudo da associação terapêutica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina.
45
aSitagliptina
Vildagliptina/metformina
Sem aumento de peso vs SU
associada a metformina
Incidência de hipoglicemia
inferior à SU + Metformina
Vildagliptina associada à insulina: eficaz nos doentes idosos
Vildagliptina associada à
insulina: menor incidência de
hipoglicemias
Pode mesmo proteger contra a
hipoglicemia
Vildagliptina vs Sitagliptina
Vildagliptina é um substrato lento para a DPP-4
+
Inhibitor:
Inhibitor
GLP-1:
K−1
DPP-4
+
(substrate)
GLP-1
Vildagliptin:
(slow tightbinding
substrate)
K1
Vildagliptin
Como consequência deste
mecanismo,
é
apenas
necessária
uma
baixa
concentração
de
vildagliptina para obter a
mesma duração de inibição
como aquela obtida com
Inhibitor:
um simples inibidor.
DPP-4 complex
K1
K2
K −1
fast
GLP-1:
DPP-4 complex
DPP-4
K1
+
K −1
DPP-4
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1
+
Inactive
GLP-1
K2
+
slow
Vildagliptin:
DPP-4 complex
DPP-4
Inactive
vildagliptin
DPP-4
51
Vildagliptina: níveis plasmáticos de GLP-1 superiores vs sitagliptina
Vildagliptina: níveis plasmáticos de
glucagon inferiores vs sitagliptina
Vildagliptina: efeito
superior na disfunção
pancreática
Vildagliptina: tão eficaz como a sitagliptina em associação à metformina
Associação à metformina de vilda vs sita durante 3 meses
Vildagliptina +
Metformina vs. Sita
+ Met:
> estabilidade
glicémica ao longo
do dia
Vildagliptina e Sitagliptina igualmente eficazes no controlo da glicemia:
resultados comparáveis A1c, GPJ e GPP.
Superior efeito da Vildagliptina vs Sitagliptina na MAGE (flutuações da
glicemia ao longo do dia) (-34±7 mg/dl vs. -59±16 mg/dl (p<0.05).
Marfella R, et al. J Diabetes Complications 2009 Mar 3 [Epub ahead of print]
Variabilidade glicémica : o seu papel na fisiopatologia das complicações
da diabetes
Flutuações da glicose
(AMFG)
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008; 31: S150-154
A amplitude das
excursões
glicémicas:
1) Glicação avançada
das proteínas
2) Activação do
stress oxidativo
Risco de
complicações
GPP
GPJ
A1c
Inibidores da DPP-IV:
Proliferação celular
Redução da apoptose
GLP-1 melhora a massa das células- β nos
ratos diabéticos Zucker
N=16
Massa das cél.β
2.5
12
8
4
0
Control
GLP-1
Tratado*
30
P <0.05
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Apoptose das cél.β
Cél. β-apoptóticas (%)
P <0.01
Cél. β-proliferativas (%)
Massa das cél.β (mg)
16
Proliferação das cél.β
Control
GLP-1
Tratado*
Controlo
P <0.001
20
10
0
Dia 1
Dia 2
Dia 3
Control
GLP-1
Tratado*
Efeito do GLP-1 na apoptose das células β em ilhéus isolados
Aumento da expressão do gene da proinsulina
GLP-1= polipeptídeo glucagon like-1
*GLP-1 infundido a 30 pmol/kg/min em 2 dias.
Farilla L, et al. Endocrinology. 2002; 143: 4397–4408.
GLP-1
Fármacos:
segurança,
tolerabilidade e
reacções
adversas
Segurança, tolerabilidade e reacções adversas
 Inibidores da DDP-IV:
 Perfil de segurança comparável ao placebo
 Bom perfil de segurança cardiovascular: taxa inferior de eventos
adversos cardio e cerebrovasculares vs comparadores
 Segurança hepática: sem aumento do risco de eventos adversos
hepáticos
 Sem aumento do risco de pancreatite vs comparadores
 Sem evidência de efeitos adversos no sistema imune
 NÃO é necessário ajuste de dose em doentes com disfunção renal
ligeira (clearance da creatinina >60 ml/min)
Efeitos promissores
 Terão no homem, tal como têm no modelo animal, os inibidores da
DPP4 um papel nas acções proliferativas e antiapoptóticas para
prevenir o declínio da massa e função das células beta e inverter a
história
natural
da
DM2?
 Serão estas terapêuticas (agonistas do GLP-1 e inibidores da DPP4)
mais duráveis no controlo da A1c e por maiores períodos de tempo
do que as terapêuticas actuais?
 Este mecanismo inovador e promissor dos inibidores da DPP-4, a ser
demonstrado no homem, confirmará o papel destes como uma
terapêutica verdadeiramente modificadora da história natural da
DM!
Sociedade Portuguesa de Diabetologia, 2007

Novo paradigma: início
mais precoce quer da
terapêutica combinada,
quer da introdução da
insulinoterapia.
•
Intensificação da
terapêutica, quer com o
aumento da dosagem
inicial de um fármaco,
quer com a adição de
um 2º ou 3º fármaco
não deve ser protelada
em demasia.
SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.
Algoritmo para o tratamento da DM2
Terapêuticas bem validadas
Ao diagnóstico:
Estilo de vida
+
metformina
1 º Passo
Estilo de vida + metformina
+ insulina intensiva
+ insulina basal
+ sulfonilureiaa
2º Passo
3º Passo
Terapêuticas menos validadas
aSulfonilureiras,
bUso
Estilo de vida e metformina
+ pioglitazona
+ pioglitazona
+ sulfonilureiaa
+ agonista GLP-1b
+ insulina basal
excepto glibenclamida ou clorpropamida.
clínico insuficiente.
Nathan et al. Diabetes Care 2009 32 (1):193-203
NICE, 2009
 Considerar adicionar inibidores da DDP-4 (sitagliptina,
vildagliptina):
 Em vez de uma SU como terapêutica de 2ª linha à 1ª linha de
metformina quando o controlo glicémico permanece ou se torna
inadequado (A1c ≥ 6,5%) se:
 Indivíduos em risco significativo de hipoglicemia ou das suas
consequências (p.e. idosos, determinados trabalhos (trabalhos
pesados ou em altura, maquinaria pesada) ou em determinadas
circunstâncias sociais (viver só)
 Indivíduos que não toleram as SU ou estas estão contraindicadas (2009)
 Como 2ª linha de tratamento à 1ª linha de SU em monoterapia
quando o controlo glicémico permanece ou se torna inadequado
(A1c ≥6,5 %) se:
 O doente não tolera a metformina ou esta está contra-indicada
(2009).
NICE Clinical guideline 87. Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes, 2009. Acedido em www.nice.org.uk a Julho/09.
AACE/ACE: algoritmo para os doentes com DMT2
Objectivo
A1c ≤ 6,5%
Mudanças do estilo de vida
A1c 6,5-7,5%
Terapêutica dupla
Monoterapia
MET
TZD
DPP4
A1c 7,6 - 9%
IAG
MET
+
SU ou
Glinidas
Terapêutica dupla
GLP-1 OU DPP4
MET
+
GLP-1 ou
DPP4 ou TZD
GLP-1 OU DPP4
MET
+
COLESEVELAM
IAG
Terapêutica tripla
MET
+
COLESEVELAM
Sintomatico
Terapêutica tripla
MET
+
GLP1 ou
DPP4
+ TZD
GLP1 ou
DPP4
+SU
Sob tratamento
Assintomatico
MET
SU ou Glinidas
+
Doentes de novo
Insulina
TZD
TZD
A1c > 9 %
+
Insulina
GLP1 ou
DPP
4
+
TZD
GLP1 ou
DPP
4
+SU
TZD
TZD
IAG
Insulina
Insulina
AACE /ACE. Endocr Pract. 2009; 15: 540–559.
Diabetes,Antidiabéticos orais: guidelines e prática clínica
Doença
História natural da DM/ fisiopatologia da DM/ Declínio da massa e
função da célula β
Fármacos
Actuem em todos os mec da diabetes/ sem hipoglicemias ou ganho
de peso/ Sem eventuais riscos DCV …
Médicos
Diagnóstico mais precoce, terapêutica médica apropriada e eficaz
na altura do diagnóstico/ Instituição mais precoce de associações
terapêuticas/ Proactivo no atingir dos objectivos
Doente
Motivar a adesão ao tratamento
International Diabetes Center, 2009
RPG, random plasma glucose,mg/dl.
Guidelines da American Association
of Clinical Endocrinologists (2007)
Alterações do Estilo de Vida
Doentes de novo
HbA1c 6%–7%
HbA1c 7%–8%
Iniciar monoterapia
Metformina, TZD, secretagogos,
Inibidores DPP-4 , inibidores da α-glucosidase
Iniciar terapêutica de associação
Secretagogo + metformina, TZD, ou inibidor da α-glucosidase TZD +
metformina
Inibidor DPP-4 + metformina ou TZD
Secretagogo + metformina + TZD
Associações de dose fixa
Insulina
HbA1c 8%–10%
HbA1c >10%
Doentes já tratados
farmacologicamente
Intensificar terapêutica de associação
para corrigir os valores de glicemia em jejum e pós-prandial
Iniciar / intensificar terapêutica c/ insulina
Igual aos níveis anteriores
Exenatide pode combinar-se com ADOs nos doentes que não
alcançam valores-alvo
DPP-4=dipeptidil peptidase-4; DMT2=diabetes mellitus tipo 2; TZD=tiazolidinediona
AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract 2007; 13 (Suppl. 1): 16–
34.
Vildagliptina/Metformina: Redução da A1c
Associação à metformina (média de 2,1 g diárias) a doentes não controlados com esta
Diferença média vs PBO
Valor Basal ~8,4%
Variação da HbA1c (%)
0,0
-0,2
Vildagliptina produz reduções de
A1c significativas, relacionadas
com a dose em doentes com
DM2
inadequadamente
controlados com metformina.
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
HbA1c=hemoglobina A1c; PBO=placebo
População ITT primária.
*P <0.001 diferença vs PBO.
-0,7
*
-1,1
*
Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4):890-5.
Desenvolvimento e progressão da DM2
1º conceito: insulino-resistência vs insulino-deficiência
% Relativa
Progressão da Doença
Resistência à
Insulina
100
Produção
Hepática de glicose
50
Níveis de Insulina
0
Função das células-β
4–7 anos
Glicemia
Pós-prandial
Glicemia em jejum
Diminuição da Tolerância à
Glicose
Diabetes
Diagnóstico de Diabetes
*representação do conceito.
Adaptado com permissão de Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789.
Com a terapêutica inicial sitagliptina + metformina, as alterações da A1C são
maiores do que as atingidas por cada um isoladamente
Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study:
at 104 Weeks (Extension Study)a
A1C Result
Sitagliptin 100 mg qd (n=50)
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid (n=96)
Metformin 500 mg bid (n=64)
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid (n=105)
LSM A1C Change From Baseline, %
Metformin 1,000 mg bid (n=87)
24-week
phase
Continuation
phase
Extension
Study
–0.2
Mean baseline A1C = 8.5%–8.7%
–0.7
–1.1 b
–1.1 b
–1.2
–1.3
–1.7
–1.4
–1.7
–2.2
0
6 12 18 24 30
38
46
54
Week
62
70
78
91
104
bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day.
bValues represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid.
Maiores reduções da A1c em doentes com níveis
basais mais elevados de A1c
Categoria da HbA1c Basal
<7%
Alteração da HbA1c em relação aos
valores basais (%)
0.0
n = 117
112
≥7 a <8%
179
167
≥8 a <9%
82
82
-1,11
-1,13
≥9%
33
21
n=117
-0.2
-0.4
-0,14
-0,26
-0.6
-0.8
-0,59
-0,53
-1.0
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
Sulfonilureia + metformina
Sitagliptina+ metformina
-1,68
-1,76
-2.0
100 mg/dia com metformina ( ≥1500 mg/dia); bEspecificamente glipizida.
População por-protocolo; análise post hoc.
aSitagliptina
Estudo da associação terapêutica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina.
44
A1c: Sitagliptina vs Metformina na DM2
Per-Protocol Population (Week 24)
Mean baseline A1c, % =
7.22
7.25
HbA1c LS Mean
Change From Baseline, %
0.0
–0.2
–0.4
–0.43
–0.6
–0.57
–0.8
Between-group difference=0.14 (0.06, 0.21)a
Sitagliptin (n=455)
aPrespecified
noninferiority margin=0.40%.
LS=least-squares.
Data on file, MSD.
Metformin (n=439)
Sitagliptina vs Metformina in Type 2 Diabetes Mellitus:
Patients at A1c Goals at 24 Weeks
–7.1 (–12.9, –1.2)a
75.9
80
Patients at Goal, %
70
68.8
60
–5.6 (–11.8, 0.8)a
50
39.2
40
33.6
30
20
10
0
HbA1c <7%
Sitagliptin (n=455)
aBetween-group
difference (95% confidence interval).
Data on file, MSD.
HbA1c <6.5%
Metformin (n=439)
Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus: HbA1c
Changes From Baseline by Baseline HbA1c
HbA1c Subgroups
Baseline HbA1c, % =
0
<7%
6.61
6.64
n=199
n=182
≥7– <8%
7.36
n=182
7.38
n=184
≥8%
8.54
n=74
8.44
n=73
HbA1c LS Mean
Change From Baseline, %
–0.2
–0.4
–0.19
–0.26
–0. 39
–0.6
–0.61
–0.8
–1.0
–1.2
–1.13
–1.4
–1.6
LS=least-squares.
Data on file, MSD.
–1.24
Sitagliptin
Metformin
Sitagliptina vs Metformina na Type 2 Diabetes Mellitus:
Change in FPG From Baseline Over 24 Weeks
FPG LS Mean (±SE) Change
Per-Protocol Population
Mean baseline FPG, mg/dL
Sitagliptin=142.5
Metformin=142.1
10
0
–10
Between-group
difference=
8.0 mg/dL
(95% CI 4.5, 11.4)
–20
–30
0
6
12
18
24
Weeks
Sitagliptin (n=446)
CI=confidence interval; FPG=fasting plasma glucose; LS=least-squares.
Data on file, MSD.
Metformin (n=435)
Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus:
Change in Body Weight Over 24 Weeks
All-Patients-as-Treated Population
Body Weight Mean (±SE)
Change From Baseline, kg
0.5
–0.5
–1.5
–2.5
0
SE=standard error.
Data on file, MSD.
6
12
Week
Sitagliptin (n=458)
18
24
Metformin (n=446)
Grupo de Trabalho da SPD. Recomendações da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2. Revista
Portuguesa de Diabetes. 2007; 2(4) Suppl:5-18
Sociedade Portuguesa de
Diabetologia, 2007
•
Um óptimo controlo
glicémico não pode ser
obtido sem uma
abordagem adequada,
quer da glicemia em
jejum, quer da glicemia
pós-prandial.
•
Forte correlação entre a
glicemia pós-prandial e
o RCV e uma relação
causal com o “stress”
oxidativo, inflamação e
disfunção endotelial.
Vildagliptina
SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.
Consenso
ADA/EASD,
2009
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.
Consenso
ADA/EASD,
2009
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.
Biguanidas
 Mecanismo de acção:
 ↓ da produção hepática de glicose
 Inibe a gliconeogénese
 Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase → glicogénio sparing
 Diminui a IR hepática e periférica
 Mediado pela activação da “5’AMP-activated protein kinase”
(AMPK) nos hepatócitos e músculo
 Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da síntese
de GLP.
Biguanidas
 Mecanismo de acção:
 ↓ da produção hepática de glicose
 Inibe a gliconeogénese
 Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase → glicogénio
sparing
 ↓ insulino-resistência hepática e periférica
 Mediado pela activação da “5’AMP-activated protein kinase”
(AMPK) nos hepatócitos e músculo
 Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da
síntese de GLP.
Sinergia entre vildagliptina e metformina
Vildagliptina ↑ cerca de 2–4x os
níveis de GLP-1 activo por inibição
da enzima DPP-41-4

Metformina ↑ GLP-1, provavelmente
por aumento da síntese de GLP-15-7

Sinergia entre Vildagliptina e
Metformina: maximização dos níveis
de GLP-1 intactos8
30
GLP-1 Activo (pmol/L)

Efeito da vildagliptina nos níveis
prandiais de GLP-1 activo em doentes
naïve versus doentes tratados com
Metformina
*
25
20
15
10
5
0
Vildagliptina
em doentes naïve
(n=5)
Vildagliptina em
doentes com
Metformina
(n=12)
*1Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-2084; 2Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255;
3Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057; 4Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30-35;
5Yasuda N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 298: 779-784; 6Hinke SA, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: 1302-1308;
7Migoya EM, et al. Diabetologia 2007;50 (Suppl.1):S52 (Abstract 0111); 8Dunning B, et al. Diabetologia 2006; 49 (Suppl.1): 110 (Abstract 0174).
A alteração da A1c depende dos níveis basais iniciais de
A1c
Redução da A1c estratificada em função dos níveis basais de A1c em
Critérios monoterapia
de Inclusão: HbA1c 7%–10%
Global
HbA1c basal média =
Alteração Média dos QM da
HbA1c VS Valores Basais
0,0
A1c Basal
<8,0%
8,0-9,0%
8,0%
7,4%
n=229
n=130
-0,8
-0,6
8,4%
n=62
>9,0%
9,6%
n=37
-0,5
-1,0
-0,8
-1,5
Sitagliptina 100 mg
-2,0
As reduções são subtraídas ao placebo.
Adaptado de Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637.
-1,5
Sitagliptina
36
Vildagliptina/Metformina: efeito na pressão
arterial em doentes hipertensos (PAS >140 mmHg
PAD >90 mmHg)
Estas reduções sugerem um efeito favorável na TA em hipertensos com DM2.
PAD
Variação vs baseline (mmHg)
0,0
n=
57
PAS
59
57
59
-0,9
-2,0
-4,0
-4,0
*
-6,0
-6,3
-8,0
-10,0
Placebo + Metformina
*
-9,8
PAD= Pressão Arterial Diastólica; PAS=Pressão Arterial Sistólica; met=metformina; PBO=placebo.
*p <0,05 vs valor basal.
Bosi E, et al. Presented at 67th ADA Annual Meeting; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Poster 2165-PO.
*
e
Vildagliptina: efeito no perfil lipídico
TG
n=
CT
C-LDL
C-HDL
1535
1535
1459
1530
2,3
5,3
3,2
1,1
VB (mmol/L)=
*
5,0
3,9
Variação desde baseline (%)
4,0
3,0
Modesto
efeito
positivo sobre o
perfil
lipidico
em doentes com
DM2.
2,0
1,0
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
-0,6
Vildagliptina 50 mg 2x/dia
NS
-2,0
-2,7
*
NS
*P <0,001 vs valor basal. Análise integrada de LAF237A2301, 2309 (às 24 semanas), 2327, 2355; População ITT primária; n refere-se a
doentes com teste para TG.
Nathwani A.. Apresentado no ADA Annual Meeting, Junho 9–13, 2006; Washington, DC.
Summary of Clinical Efficacy, 17 Dezembro 2007. Tabelas 4-1b, 4-2b, 4-3b, 4-4b. Novartis Pharmaceuticals.

Antidiabéticos orais: guidelines e prática clínica

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