Cds

ACARREADORES
FARMACÉUTICOS
CICLODEXTRINAS Y SU USO
COMO EXCIPIENTE EN
FARMACIA
Ma. Josefa Bernad Bernad
CICLODEXTRINAS
Š Son moléculas que están formadas por unidades
de glucosa unidas por enlaces α-1 4
PRINCIPALES TIPOS DE
CICLODEXTRINAS
Las ciclodextrinas más comunes son la α, β y γciclodextrinas, constituidas por 6,7 y 8 unidades de
glucosa respectivamente.
HISTORIA
Las ciclodextrinas fueron descubiertas por Villiers en
1891 cuando observó que ocurría una cristalización
dentro de un cultivo bacteriano como producto de la
degradación parcial del almidón a causa de Bacillus
macerans.
Sin embargo, fue entre 1903 y 1904 cuando
Schardinger sugirió la naturaleza cíclica de las
ciclodextrinas, siendo hasta 1936 que se confirmó su
estructura.
SÍNTESIS DE CICLODEXTRINAS
APLICACIONES
- Modelos enzimáticos
- Catalizadores
- Tecnología farmacéutica
- Alimentos y cosmética
- Pesticidas
- Biotecnología
- Química analítica
- Diagnóstico
BENEFICIOS
ƒ Estabilidad.
ƒ Aumento
de
la
solubilidad y velocidad
de disolución.
ƒ Enmascaramiento
de
sabores desagradables.
FORMACIÓN DE COMPLEJOS
DE INCLUSIÓN
ESTRUCTURA DE LAS
CICLODEXTRINAS
Los grupos hidroxilo
primarios de los carbonos
6 se orientan hacia la
parte de menor diámetro,
mientras
que
los
hidroxilos secundarios de
los carbonos 2 y 3 se
orientan por la parte de
mayor diámetro.
HO
Hidroxilos secundarios
Cavidad apolar
Hidroxilos primarios
Š Estas moléculas poseen una disposición molecular que
adopta una forma toroidal.
Š El acomodo de los grupos funcionales (hidroxilo, éter
y metilenos) de las moléculas de glucosa provoca que
se forme una cavidad con carácter hidrofóbico y un
exterior con carácter hidrofílico.
Š En la parte interna de la ciclodextrina los enlaces CH y el par de electrones libre del oxígeno forman
puentes de hidrógeno, los cuales son responsables
del comportamiento hidrofóbico en el interior de la
ciclodextrina.
Š El reconocimiento molecular depende de
la complementariedad geométrica y
electrónica, de esta manera, la formación
del complejo de inclusión depende de las
moléculas involucradas así como de los
parámetros que influyen en la fijación del
huésped tales como: conformación,
hidratación, propiedades electrónicas y
factores estéricos
EQUILIBRIO EN DISOLUCIÓN
PASOS DE LA COMPLEJACIÓN
7 Salida de las moléculas de agua de la cavidad
de las ciclodextrinas
7 Pérdida de la capa de hidratación del huésped
7 Entrada del huésped a la cavidad vacía
7 Liberación de la energía de tensión del anillo
7 Restauración de la estructura del disolvente
MECANISMO DE
COMPLEJACIÓN
La complejación es el resultado de :
a)
Sustitución de las interacciones polar-apolar por las
interacciones hidrofóbicas.
b)
Estabilidad del anillo de la CD por la complejación.
c)
Aumento de las fuerzas intermoleculares.
INTERACCIONES
CICLODEXTRINAS-HUÉSPED
7 Desplazamiento de las moléculas de agua
desde el interior de las CD
7 Liberación de la tensión del anillo
7 Int. van der Waals
7 Int. electrostáticas
7 Puentes de hidrógeno
MÉTODOS DE
FORMACIÓN
Varios métodos han sido propuestos para
obtener CI, sin embargo, no hay una regla
general o un método general, puesto que cada
molécula es un caso particular y las condiciones
óptimas dependen de la molécula huésped y la
CD.
EJEMPLOS
METODOS
FÁRMACOS
MEZCLA
FíSICA
AMASADO
LIOFILIZACIÓN
LECHO
FLUIDO
DISOLUCIÓN
Tolbutamida
ketoprofeno
Albendazol
nicardipina
N.D.
N.D.
N.D.
N.D.
TIPOS DE MÉTODOS
MÉTODOS EN ESTADO MÉTODOS EN ESTADO
SÓLIDO
LÍQUIDO
• Solución
• Preparación en suspensión
(coprecipitación).
• Neutralización.
•
•
•
•
Mezcla física
Amasado.
Fusión del huésped.
Molienda
Técnicas en disolución
• Mezcla de disolventes. Esta técnica consiste en disolver
la ciclodextrina en agua y el fármaco en un
disolvente que sea miscible con el agua para
después mezclarlos y evaporarlos.
• Adición del huésped sobre una solución de anfitrión. Aquí
se disuelve la ciclodextrina en el disolvente
escogido y se va agregando poco a poco el fármaco
hasta su disolución total sin llegar a la saturación.
• Preparación en suspensión (coprecipitación), se utiliza la misma
técnica que en el método anterior solo que aquí sí se
controla la cantidad de fármaco agregado. En este caso
las ciclodextrinas no son disueltas, sino que se
suspenden finamente en agua a temperatura ambiente
con agitación vigorosa.
• Neutralización. Se coloca la ciclodextrina en su disolvente
y se adiciona una solución alcalina, se le agrega el
fármaco, se mezcla y se adiciona ácido hasta la
formación de un precipitado que indica que el complejo
de inclusión se ha formado y se filtra.
Complejación en seco
• Mezcla física. En este caso únicamente se coloca
la ciclodextrina y el fármaco dentro de una
mezcladora durante un tiempo determinado.
• Amasado. En está técnica se colocan la
ciclodextrina y el fármaco dentro de un mortero,
se humedece la mezcla con el disolvente
apropiado y se amasa hasta incorporación total
dejando evaporar el disolvente.
• Molienda. Se colocan la ciclodextrina y el fármaco dentro
de un molino y se deja moler durante el tiempo que se
desee.
• Fusión del huésped. Aquí la técnica consiste en fundir el
fármaco y después adicionarle la ciclodextrina
correspondiente. Los complejos de inclusión pueden
ser preparados por fusión del huésped y posterior
mezclado con polvo fino de CD. En cada caso el
huésped puede ser tomado en largos excesos y después
remover este exceso con mucho cuidado lavando con
un solvente.
Métodos de secado
• Lecho estático
• Secado por aspersión
• Evaporación
• Filtración-evaporación
FORMACIÓN DE
COMPLEJOS DE INCLUSIÓN
CARACTERIZACIÓN
¾
¾
¾
¾
¾
Espectroscopía de infrarrojo.
Difracción de rayos X.
Calorimetría diferencial de barrido
(DSC).
Resonancia magnética nuclear.
Curvas de solubilidad.
INFRARROJO
TRANSMITANCIA
PZQ
ACD
MF
CI
4000
3500
3000
2500
2000
1500
Número de onda (cm-1)
1000
500
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL
DE BARRIDO (DSC)
FLUJO DE ENERGIA
PZQ
BCD
MF
CI
0
50
100
150
TºC
200
250
300
350
DIFRACCIÓN DE RAYOS X
INTENSIDAD
PZQ
BCD
MF
CI
0
10
20
30
2θ
40
50
Propiedades espectrales del huésped
1H
NMR
Violeta de genciana
Violeta de genciana + β -CD
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
δ p.p.m .
4.5
4.0
3.5
3.0
Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio
de asociación
7 Geometría
R-X
NMR
+
(CH3)2N
N(CH3)2
N(CH3)2
O
NOESY
H
1
O
HO
6 CH2
H
5
HO
2
H
H
4
OH
3
H
Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio
de asociación
NOE
Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio
de asociación
7 Constante de estabilidad
Métodos - M. Higuchi y Connors
- M. espectroscopía directa
- M. cinético
- M. competencia
Técnicas
- Espectrofotometría
- Potenciometría y conductimetría
- Calorimetría
- Cromatografía
Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio
de asociación
7 Constante de estabilidad
- M. Espestroscopía directa
- M. Solubilidad
0.00007
∆ Absorbancia
0.15
0.10
0.05
K S t [α-CD] ∆ ε
1 + K [ α−CD]
0.00006
0.00005
hp-β-CD
β-CD
γ-CD
α-CD
[Albendazol]
∆A =
KbSLt
1+ΚbS
β-cd
0.00004
hpβ-cd
0.00003
α-cd
0.00002
0.00001
0.00
St=So+2Kd2+
γ-cd
0.00000
0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010
[Ciclodextrina]
0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010
[Ciclodextrina]
Método de espectroscopía directa
Sí
el
([Huésped
complejo
⊂
presenta
CD]),
la
estequiometría
ecuación
5
define
1:1
este
comportamiento:
∆A =
K int [S t ][C D ]∆ ε
1 + K int [C D ]
Ecuación 5
Mientras que si lo que encontramos es un complejo
1:2 ([Huésped ⊂ CD2]):
K 1: 2 [ S t ][ C D ] ∆ ε
2
∆A =
1 + K 1:2 [ C D ]
2
Ecuación 6
o un complejo 2:1 ([Huésped2 ⊂ CD]):
∆A =
(
(ε C I − 2 ε H ) 1 + 4 K 2 :1 [γ
[
]
− CD] CV + −
8 K 2 :1 [γ − C D ]
Ecuación 7
[
1 + 8 K 2 :1 [γ − C D ] C V +
])
El desarrollo matemático para llegar a la Ecuación 7 es el
siguiente:
A partir del Esquema VII, sabemos los siguientes datos
2+
CV2 ⊂ γ − CD]
[
K2:1 =
2
+
CV
[ ] [γ − CD]
[CV ] = [CV ] + 2[CV
+
+
2
t
⊂ γ − CD]
2+
(b)
(a)
En (b) se sustituye el complejo de inclusión por el valor
obtenido a partir de (a) y
(c)
[CV ] = [CV ] + 2K [CD][CV ]
+
+ 2
+
t
2:1
y resolviendo esta ecuación cuadrática para el violeta de
genciana libre, [CV+], se obtiene
(d)
[CV ] =
+
[
−1 ± 1 + 8K2:1[CD] CV+
4 K2:1[CD]
]
t
+
Por otro lado, la absorbancia para el CV t, en ausencia de ciclodextrina es
Absi = εH[CV ]t
+
(e)
y la absorbancia para el violeta de genciana en presencia de ciclodextrina
es
Absf = εH[CV ] + εCI[CV2 ⊂ γ-CD]
+
(f)
2+
donde εCI es la absortividad molar del complejo de inclusión
sustituyendo en (f) el valor de [CV ] por su expresión en (d) y [CV2 ⊂ γ+
CD]
(g)
2+
por su expresión en (a), se obtiene
⎛ −1 ±
⎜
A bs f = ε H ⎜
⎜
⎝
[
1 + 8 K 2 :1 [CD ] CV +
4 K 2 :1 [CD ]
] ⎞⎟ + ε
t
⎟⎟
⎠
[
+
CI K 2 :1 [ CD ] CV
]
2
+
y reemplazando de nuevo el valor de [CV ], se obtiene
(h)
⎛ −1 ±
⎜
A bs f = ε H ⎜
⎜
⎝
(i)
[
1 + 8 K 2 :1 [CD ] CV +
4 K 2 :1 [CD ]
]
t
⎞
⎛ −1 ±
⎟
⎜
⎟⎟ + ε CI K 2 :1 [CD ]⎜⎜
⎠
⎝
[
1 + 8 K 2 :1 [CD ] CV +
4 K 2 :1 [CD ]
]
t
⎞
⎟
⎟⎟
⎠
2
∆A = Absf - Absi
desarrollando completamente (h) y restándole la expresión en (e), se
obtiene la Ecuación 7.
Tecnología Farmacéutica
Formulación de fármacos
Forma de dosificación sólida
- Compuestos líquidos se pueden formular como sólidos
- Malos olores y sabores pueden ser evitados
- Compuestos incompatibles pueden ser mezclados
- Desintegración fácil de los comprimidos
- Además los complejos de inclusión no son higroscópicos
Forma de dosificación líquida
-No es necesario usar disolventes orgánicos
-Previene la oxidación
-Irritación local, hemólisis, son evitados
EJEMPLOS
OPTIMIZACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
- Aumento de la solubilidad y velocidad de disolución
- Disminuye la hidrofobicidad del fármaco
F
CD
CD
disolución
rápida
disociación
(muy rápida)
F
+
CD
absorción
F. absorbido
F-CD
F-CD
Complejación
de digoxina
con γ-CD
USOS EN FARMACIA
„
La viabilidad comercial de una formulación
basada
en
ciclodextrinas
ha
sido
establecida con la mercadotecnia de
productos en EUA, Europa y Japón.
COMPRIMIDOS
„
„
„
„
„
Disminución de incompatibilidad
Previene la formación de polimorfos
Acarreador para liberación
controlada
Mejoramiento de las propiedades
físicas de fármacos
Utilidad como excipiente para
compresión directa
„
Por ejemplo, S. Ismail realizó la
caracterización de la β−ciclodextrina
cuyos resultados indican que esta
ciclodextrina posee los requisitos
necesarios como agente de compresión
directa.
9
9
Shangraw y Pande reportan que la
compactibilidad que presenta la β-CD es
mayor que aquella que presentan los
excipientes más comúnmente usados.
En este estudio se encontró que la
compactibilidad de la ciclodextrina es
ligeramente menor que la de la celulosa
microcristalina, uno de los principales
agentes de compresión directa.
„
Así mismo, se ha reportado el uso de
dispersiones CMC:β-CD, en cuyo caso los
resultados muestran una mejora en la
fluidez, compactibilidad y tiempos de
desintegración, comparados a aquellos
obtenidos con diferentes grados de
Avicel.
„
Caracteristicas del fármaco
„
„
„
„
Solubilidad en agua menor de 10 mg/mL
Punto de fusión menor de 250ºC
Peso molecular entre 100 y 400 mg.
Limitaciones de las ciclodextrinas
„ La molécula empleada debe formar
complejos con una adecuada estabilidad
„ Precio
CORRELACIÓN DE LA DOSIS POR TABLETA
Y LA CANTIDAD EQUIVALENTE DEL
COMPLEJO
20
40
60
80
100
400
PM=100
mg CI/Tab
300
PM=400
200
100
20
40
60
mg fco/Tab
80
100
CONCLUSIÓN
La capacidad de las ciclodextrinas de
formar complejos de inclusión provoca
modificaciones de la molécula huésped
dignas de tenerse en consideración al
momento de llevar a cabo el diseño
racional de nuevas formas farmacéuticas.