Viral Hepatit 2010 Dergisi-3 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transcription

10
Cilt: 16 Sayı: 3 Yıl:
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde
2005-2009 Yılları Arasında Takip Edilen Çocuk
Kronik Hepatit B Hastalarının Özelliklerinin
İncelenmesi
Süda TEKİN KORUK, Fazilet DUYGU, Leman
KARAAĞAÇ, İbrahim KORUK, Alpay ÇAKMAK,
Fatma SIRMATEL
Kronik Viral Hepatit Tedavisinde Kullanılan PegIFN'un Hematolojik Komplikasyonları
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Ayhan GÖZAYDIN,
Sibel YAVAŞ
Hemodiyaliz Hastalarında TransfusionTransmitted Virus (TTV) Prevalansı
Şükran KÖSE, Melda ULUSOY TÜRKEN, Sezin AŞIK
AKMAN, Mehmet KELEŞOĞLU,
Süheyla SERİN SENGER
Alerji Hastalarında Hepatit B ve Hepatit C
Prevalansı
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Melda TÜRKEN,
Sibel YAVAŞ
Sivas Yöresindeki HCV Genotip Dağılımlarının
Araştırılması
Cem ÇELİK, Mustafa Zahir BAKICI, Rakibe
KAYGUSUZ, Rahşan ERTÜRK
Kırşehir Bölgesindeki Kan Donörlerinin HBsAg,
anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve Sifiliz Seroprevalansı
Yönünden Değerlendirilmesi
Tülin DEMİR
Cilt: 16
Sayı: 3
Yıl: 2010
Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savaşım Derneği tarafından yayınlanmakta ve üyelerine ücretsiz
olarak dağıtılmaktadır. Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı
ROCHE Müstahzarları A.Ş.'ye teşekkür ederiz.
Cilt: 16
Sayı: 3
Yıl: 2010
İÇİNDEKİLER
Araştırma
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005-2009 Yılları Arasında Takip Edilen
Çocuk Kronik Hepatit B Hastalarının Özelliklerinin İncelenmesi
Süda TEKİN KORUK, Fazilet DUYGU, Leman KARAAĞAÇ, İbrahim KORUK, Alpay ÇAKMAK, Fatma SIRMATEL ............. 87-92
Araştırma
Kronik Viral Hepatit Tedavisinde Kullanılan Peg-IFN'un Hematolojik Komplikasyonları
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Ayhan GÖZAYDIN, Sibel YAVAŞ ............................................................................................ 93-96
Araştırma
Hemodiyaliz Hastalarında Transfusion-Transmitted Virus (TTV) Prevalansı
Şükran KÖSE1, Melda ULUSOY TÜRKEN1, Sezin AŞIK AKMAN2, Mehmet KELEŞOĞLU3,
Süheyla SERİN SENGER1 ............................................................................................................................................................ 97-101
Araştırma
Alerji Hastalarında Hepatit B ve Hepatit C Prevalansı
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Melda TÜRKEN, Sibel YAVAŞ ............................................................................................ 102-105
Araştırma
Sivas Yöresindeki HCV Genotip Dağılımlarının Araştırılması
Cem ÇELİK, Mustafa Zahir BAKICI, Rakibe KAYGUSUZ, Rahşan ERTÜRK ....................................................................... 106-110
Araştırma
Kırşehir Bölgesindeki Kan Donörlerinin HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve Sifiliz
Seroprevalansı Yönünden Değerlendirilmesi
Tülin DEMİR .............................................................................................................................................................................. 111-116
1. "Viral Hepatit" dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği
(VHSD)'nin süreli bilimsel yayını olarak dört ayda bir
yayınlanmaktadır. Bu derginin amacı, viral hepatitler
konusunda yapılan klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç
olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile
okuyucular arasında bilgi alışverişini sağlamak; özellikle
VHSD'nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin
bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktır. Dergide basılan
çalışmalarla ilgili görüşler ve bunlara yayın sahibinin
verdiği cevaplara "Editöre Mektup" bölümünde yer
verilir.
2. Derginin yayın dili Türkçe'dir. Yazıların Türk Dil
Kurumu'nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım kılavuzuna
uygun olması gerekir. Ancak deneysel çalışmalar, klinik
çalışmalar ve olgu sunumları için İngilizce başlık,
İngilizce özet ve İngilizce anahtar kelimelerin bulunması
zorunludur. Kısaltmalar uluslararası kabul edilen şekilde
olmalı, ilk kullanıldıkları yerde açık olarak yazılmalı,
parantez içinde kısaltılmış şekli gösterilmeli ve daha
sonra metin içinde kısaltmaları kullanılmalıdır.
Kaynak bir dergi ise;
Yazar(lar)ın soyadı adının baş harf(ler)i, 6 ve daha az
sayıdaki yazarlar için yazarların tamamı, 6'nın üzerinde
yazarı bulunan makaleler için ilk 3 yazar belirtilmeli,
Türkçe kaynaklar için "ve ark." yabancı kaynaklar için
"et al." ibaresi kullanılmalıdır. Makalenin başlığı,
derginin Index Medicus'a göre uygun kısaltılmış ismi
Yıl; Cilt: ilk ve son sayfa numaraları.
Örneğin; Kuo G, Choo QL, After HJ, et al. An assay for
circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989; 244: 362-4.
Kaynak bir kitap ise;
Yazar(lar)ın soyadı ve adının baş harf(ler)i. Kitabın adı.
Kaçıncı baskı olduğu. Basımevi, Basım yılı.
Örneğin; Sykes G. Disinfection and Application. 2nd ed.
London: FN Spon Co, 1967.
3. Gönderilen yazılar önce yayın yürütme kurulu ve editör
tarafından değerlendirilir. Yayın yürütme kurulu ve
editörden onay alan yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla
ilgili üç yayın inceleme kurulu üyesi tarafından
değerlendirildikten sonra, en az iki olumlu görüş almak
kaydı ile yayınlanmaya hak kazanır. Yazılar geliş tarihi
göz önüne alınarak yayın kurulunun belirlediği sıraya
göre yayınlanır. Yayın kurulu yayın koşullarına uymayan
bilimsel yazılan yayınlamamak, gerektiğinde düzeltmek
üzere yazarına geri vermek, yazarın iznini alarak
kısaltmak yetkisine sahiptir.
Kaynak kitaptan bir bölüm ise;
Bölüm yazar(lar)ının soyadı adının baş harf(ler)i. Bölüm
başlığı, In: Editör(ler)in soyadı adının baş harf(ler)i (ed)
veya (eds). Kitabın adı. Kaçıncı baskı olduğu. Basım
yeri: Yayınevi, Baskı yılı: Bölümün ilk ve son sayfa
numarası.
4. Yazılar elektronik posta ile [email protected]
adresine gönderilmelidir.
9. Olgu sunumlarının giriş ve tartışma kısımları kısa ve öz
olmalı, kaynak sayısı sınırlı olmalıdır.
5. Antibiyotik ve antivirallerin isimleri dil bütünlüğünü
sağlamak açısından okunduğu gibi yazılmalı ve cümle
başında değilse ilk harfi küçük harfle yazılmalıdır.
Örneğin; ribavirin, interferon-alfa 2b, streptomisin gibi.
10. Editöre mektup bölümü, dergide daha önce yayınlanmış
yazılara eleştiri getirmek, katkı sağlamak ya da orijinal
bir çalışma olarak hazırlanmamış ve hazırlanamayacak
bilgilerin iletilmesi amacıyla oluşturulduğundan kısa-öz
olmalı, özet içermemeli, kaynakları sınırlı olmalıdır.
6. Araştırma ve olgu sunumu şeklindeki makaleler mutlaka
aşağıda belirtilen düzene uygun olmalıdır;
Örneğin; Yenen OŞ. Hepatit C virusu molekül özellikleri ve
serolojik tanı. Kılıçturgay K (ed). Viral Hepatit 94. 1.
Baskı. İstanbul: Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 1994:
133-7.
II. Sayfa: Özet (Türkçe), Anahtar Kelimeler, İngilizce
Başlık, İngilizce Özet, İngilizceAnahtar Kelimeler,
11. Yazılar, yazının daha önce bir dergide yayınlanmamış
veya yayınlanmak üzere gönderilmemiş olduğunu
bildiren, makaledeki isim sırasına uygun biçimde
yazarlar tarafından imzalanmış Telif Hakkı Formu ile
gönderilmelidir. Form http://www.vhsd.org/dergiler_
ic.htm adresinden temin edilebilir.
III. ve sonraki sayfalar sırası ile Giriş, Materyal ve
Metot, Bulgular, Tartışma ve Kaynaklar bölümleri
olacak şekilde yazılmalıdır.
12. Daha önce bildiri olarak sunulmuş yazılar, sunum yer ve
tarihi belirtilmek koşulu ile yayınlanabilir. Bu durum
makalenin ilk sayfasının altında belirtilmelidir.
7. Derleme türü makalelerde Türkçe ve İngilizce özet şart
değildir. Kaynak sayısı mümkünse 40'ın üzerinde
olmamalıdır.
13. Yayınlanan yazıların hukuki sorumluluğu yazarlara
aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmez.
I. Sayfa: Başlık (Türkçe), Yazarlar, Kurum, Yazışma
Adresi,
8. Kaynak numaraları metinde parantez içinde ve yazar adı
geçiyorsa takiben, diğer durumlarda cümle sonunda
belirtilmeli, metin sonunda eserin içindeki geçiş sırasına
göre numaralandırılmalıdır. Kaynakların yazımı
aşağıdaki örneklere uygun olmalıdır.
VİRALHEPATİT DERGİSİ
Sağlık Mahallesi, Süleyman Sırrı Caddesi,
No: 2/15 Sıhhiye-ANKARA
Tel: 0312 433 74 26 Faks: 0312 433 06 54
Harran Üniversitesi
Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005-2009 Yılları Arasında Takip Edilen Çocuk Kronik Hepatit B Hastalarının Özelliklerinin İncelenmesi
Araştırma
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde
2005-2009 Yılları Arasında Takip Edilen Çocuk
Kronik Hepatit B Hastalarının Özelliklerinin
İncelenmesi*
1
1
1
2
3
Süda TEKİN KORUK , Fazilet DUYGU , Leman KARAAĞAÇ , İbrahim KORUK , Alpay ÇAKMAK ,
Fatma SIRMATEL4
1
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı,
3
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, ŞANLIURFA.
4
Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BOLU
2
*Bu çalışma, 01-04 Nisan 2010 tarihlerinde Antalya'da düzenlenen X. Ulusal Viral Hepatit Kongresinde poster bildiri olarak
sunulmuştur
ÖZET
Bu çalışmada, kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonu nedeniyle Harran Üniversitesi Araştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği ile Pediatri Kliniğinde takip edilen çocuk hastaların
sosyodemografik ve klinik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlandı. Ocak 2005-Aralık 2009 tarihleri
arasında başvuran KHB enfeksiyonu tanısı almış 266 çocuk hastanın demografik verileri ve laboratuvar
bulguları değerlendirildi. Hastaların %68.0'i (n=181) erkek, %32.0'ı (n=85) kız çocuk idi. Tümünün yaş
ortalaması 11.0±4.2 (1-17) yıl idi. Hastaların %60.5'i (n=166) 1998 yılından sonra doğmuşlardı. Kırsal alanda
%56.4'ü (n=150) yaşamakta iken, %42.5'i (n=113) kent merkezinde yaşıyordu. Yapılan aile taramalarında
hastaların %64.2'sinde (n=171) ailede HBV enfeksiyonu öyküsü olduğu saptandı. Olası bulaşma yolları
incelendiğinde, aile öyküsü dışında, aile içinde ortak tırnak makası kullanımı %32.7'sinde, alın/kulak
kestirme durumu %15.0'nda vardı. Çocukların annelerinin %56.7'sinde (n=151) de HBsAg pozitifliği tespit
edildi. Olguların %32.0'ı (n=85) immuntoleran kronik hepatit B, %43.9'u (n=117) kronik aktif hepatit B ve
%24.1'i (n=64) inaktif HBV taşıyıcısı idi. Toplam %67.7'sinde (n=180) HBeAg pozitif idi. Dört hastada (%1.5)
hepatit D virusu pozitifliği mevcuttu. Sonuç olarak, hekimler mutlaka hem yenidoğanlar hem de riskli gruplar
için hepatit B'den korunmada aşılamanın önemini gündemlerine almalıdırlar. Erken çocukluk yaşlarında
gelişen HBV enfeksiyonunun takiplerinin yapılarak deneyimlerin paylaşılması gereklidir.
Anahtar kelimeler: Çocuk, kronik hepatit B, bulaş, klinik özellikler.
Viral Hepatit Dergisi 2010; 16(3): 87-92
87
Koruk S ve ark.
SUMMARY
The Evaluation of the Characteristics of the Children Followed with the Diagnosis of Chronic
Hepatitis B in Harran University Research Hospital between 2005-2009
The study was aimed to evaluate the demographic and clinical characteristics of chronic hepatitis B (CHB)
infected children followed-up in Harran University Research Hospital, Infectious Diseases and Clinical
Microbiology and Pediatric Departments. Demographic data and laboratory findings of 266 children referred
to hospital between January 2005-December 2009 were assessed. Sixty eight percent (n=181) of the children
were male and 32.0% (n=85) were female. The mean age of the whole group was 11.0±4.2 (1-17) years.
60.5% of the patients were born after 1998 (n=166). While 56.4% of the patients (n=150) lived in rural areas,
42.5% (n=113) of them lived in urban. It was found that 64.2% of patients (n=171) had a family history of HBV
infection. The possible transmission routes other than family history were; using a common nail scissors in
32.7% of the patients and, forehead/ear cuts in 15.0% of the patients. Fifty six point seven percent (n=151) of
the children's mothers were HBsAg positive. Of the patients, 32.0% (n=85) of them were immune tolerant
chronic hepatitis B, 43.9% (n=117) were chronic active hepatitis B and 24.1% (n=64) were inactive hepatitis B
carriers. 67.7% (n = 180) were positive for HBeAg. Four patients (1.5%) were hepatitis D virus positive. In
conclusion, physicians should recognize the importance of vaccination in preventing hepatitis B infection in
both newborns and risk groups. It is required to follow-up HBV infections in early childhood and share
experiences.
Keywords: Children, chronic hepatitis B, transmission, clinical characteristics.
GİRİŞ
Hepatit B virusu (HBV), kan ya da vücut sıvılarıyla
parenteral temas, perinatal, horizontal ve cinsel
yolla bulaşan, kronikleşerek karaciğer yetmezliği
ve siroza neden olabilen enfeksiyon etkenidir (1).
HBV enfeksiyonunun yayılmasında ve bulaşmasında en büyük etken HBV taşıyıcılarıdır. Asya
ülkelerinde ve ülkemizde HBV ile karşılaşma
sıklıkla yenidoğan (vertikal) veya erken çocukluk
(horizontal) döneminde olmaktadır (2). Horizontal bulaşın, özellikle aynı evde yaşayanlar arasında
kan, tükürük ve seröz sıvıların hasarlı ciltle teması
sonucu olduğu kabul edilir (1, 3). Vertikal bulaş ile
hepatit B virusu yüzey antijeni (HBsAg) pozitif
anneden doğan bebekler enfekte olur (3, 4).
Hepatit B enfeksiyonuna bağlı ölümlerin %21
kadarında virusun perinatal dönemde ve %48'inde
de beş yaşın altında alındığı belirtilmektedir (5).
Hepatit B enfeksiyonu sıklığını belirlemek için
farklı araştırmalar yapılmış olmasına rağmen,
ülkemizde özellikle çocukluk çağında yapılmış
sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır. Çocuklarda HBsAg pozitifliği farklı yayınlarda %2-12.1
arasında bildirilmektedir (6). Ege bölgesinde
yapılan bir çalışmada 0-15 yaş arası çocukların
%1.2'sinde HBsAg pozitifliği tespit edilmiştir (7).
Hepatit B aşı ile önlenebildiği için Dünya Sağlık
Örgütü (DSÖ) 1991 yılında rutin hepatit B aşılama-
88
sını önermiştir. Düzenli aşılama sonucunda birçok
ülkede süt çocukları, çocuklar ve adölesanlarda
dramatik olarak HBV enfeksiyonu insidansının
azaldığı görülmüştür (8). Ülkemizde de hepatit B
aşısı 1998 yılından itibaren Genişletilmiş Bağışıklama Programı içerisinde yer almıştır (9).
Bu çalışmada, kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonu
nedeniyle Harran Üniversitesi Araştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Kliniği ile Pediatri Kliniğinde takip edilen çocuk
hastaların sosyodemografik ve klinik özelliklerinin
değerlendirilmesi amaçlandı.
MATERYAL ve METOT
Çalışmaya Ocak 2005-Aralık 2009 tarihleri arasında
Kliniği ile Pediatri Kliniğinde takip edilen kronik
hepatit B enfeksiyonu tanısı almış 1-18 yaş
arasındaki 266 çocuk hasta dahil edildi.
Veri toplamada, poliklinik takiplerinde kullanılan
bilgi formları kullanıldı. Bilgi formlarından yaş,
cinsiyet, daha önceden sarılık geçirme, herhangi
bir nedenle hastanede yatma, cerrahi girişim, diş
tedavisi olma, erkek çocuklara yönelik toplu
sünnet olma, kan transfüzyonu, kulak/alın kestirme, yaşadığı yerleşim yeri ve ailede hepatit B
taşıyıcısı olması değişkenleri ile laboratuvar
değişkenleri elde edildi.
Altı aydan uzun süredir HBsAg pozitifliği olan hastalar kronik hepatit B olarak kabul edildi (10). Tüm
hastalarda, HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBs,
anti-HCV, anti-HDV, anti-HIV, anti-HAV IgG ELİSA
(Axsym, Abbott) yöntemiyle ve HBV DNA (RT-PCR
yöntemiyle) seviyeleri test edildi. Ayrıca alanin
aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz
(AST) değerleri ölçüldü. Hastaların ailelerine
HBsAg ve anti-HBs testleri yapıldı. Her iki test sonucu negatif olanlar hepatit B aşı programına alındı
(0, 1 ve 6. aylarda olmak üzere). Anti-HAV IgG
negatif olan hastalara üç doz hepatit A aşısı
önerildi.
İstatistiksel analizde SPSS 11.5 istatistik programı
kullanıldı. İstatistiksel değerlendirmeler tanımlayıcı istatistiklerden ortalama-standart sapma ve
yüzde ile yapıldı.
BULGULAR
Toplam 266 hastanın %68.0'i (n=181) erkek,
%32.0'ı (n=85) kız çocuk idi. Tümünün yaş
ortalaması 11.0±4.2 (1-17) yıl idi. Hastaların
%62.4'ü (n=166) 1998 yılından sonra doğmuşlardı.
Hastaların %56.4'ü (n=150) kırsal alanda, %42.5'i
(n=113) kent merkezinde, %1.1'i (n=3) ise il
dışında yaşamakta idi.
HBV için olası bulaşma yolları incelendiğinde,
%19.5'inde (n=52) bulaşa dair öykü bulunamadı.
Bulaşmaya yönelik risk faktörleri Tablo 1'de
verilmiştir. Bunlardan, ailede HBV varlığı öyküsü
(%64.2), aile içinde ortak tırnak makası kullanımı
(%32.7), alın/kulak kestirme (%15.0) durumu en
sık rastlanan bulaşmaya yönelik risk faktörleri idi
(Tablo 1).
Hastaların %64.2'sinde (n=171) ailede HBV enfeksiyonu öyküsü varken, %35.8'inde (n=95) böyle bir
Tablo 1.
Hepatit B bulaşmasına yönelik risk faktörleri
Risk faktörleri
n
%
Aile Hepatit B virusu varlığı öyküsü 171
Ortak tırnak makası kullanımı
87
Kulak/alın kestirme
40
Diş hekimi öyküsü
25
Toplu sünnet öyküsü
23
Operasyon öyküsü
16
Kan transfüzyonu öyküsü
13
Ortak tıraş bıçağı kullanımı
8
Risk faktörü olmayanlar
52
64.2
32.7
15.0
9.3
9.0
6.0
4.9
3.0
19.5
risk faktörü tespit edilmedi. Ailede hepatit B öyküsü
olanların, %45'inde (n=77) aileden 1 kişide,
%26.9'unda (n=46) 2 kişide, %16.4'ünde (n=28) 3
kişide, %11.7'sinde (n=20) de 4 ve üzeri sayıda
kişide HBsAg pozitifliği mevcuttu. Çocukların
annelerinin %56.7'sinde (n=151) de HBsAg
pozitifliği tespit edildi.
Laboratuvar değerlendirmesinde; ortalama ALT
değeri 66.3±86.6 (13-934) U/L ve AST değeri
51.9±59.0 (12-811) U/L olarak saptandı. Olguların
%32.0'ı (n=85) HBeAg pozitif immun toleran kronik
hepatit B, %43.9'u (n=117) kronik aktif hepatit B ve
%24.1'i (n=64) inaktif HBV taşıyıcısı idi. HBeAg
durumu değerlendirildiğinde %67.7'sinde (n=180)
HBeAg ve %32.3'ünde (n=86) anti-HBe pozitif idi.
Kronik aktif hepatit B olgularının (n=117), %81.1'i
(n=95) HBeAg pozitif, %18.9'u (n=22) HBeAg
negatif idi (Tablo 2). Dört hastada (%1.5) hepatit D
virusu (HDV) pozitifliği mevcuttu. Olguların
%88.7'sine (n=236) anti HAV IgG bakıldı ve
bakılanların %93.2'sinde (n=220) anti HAV IgG
pozitif olduğu görüldü.
Tablo 2. Hastaların HBV serolojileri
İmmun toleran
kronik hepatit B
Kronik aktif
hepatit B
Kronik inaktif
hepatit B
Toplam
HBeAg durumu
n
%*
n
%*
n
%*
n
%**
Pozitif
85
32.0
95
35.7
0
0.0
180
67.7
Negatif
0
0.0
22
8.2
64
24.1
86
32.3
Toplam
85
32.0
117
43.9
64
24.1
266
100.0
*Satır yüzdesi **Sütun yüzdesi
89
Koruk S ve ark.
TARTIŞMA
Dünya nüfusunun yaklaşık üçte birinin HBV ile
enfekte olduğu bilinmektedir (1). Ülkemizin de
içinde bulunduğu orta endemik bölgelerde enfeksiyonun çoğunlukla yenidoğan veya erken çocukluk döneminde alındığı, hastalığın bulaşmasında
vertikal ve horizontal yolların önemli olduğu vurgulanmaktadır (4). Vertikal bulaşta, Hepatit B virusu
early antijen (HBeAg) pozitif anneden doğan
bebeklerin %70-90'ı enfekte olur ve bunlarda
enfeksiyon %90 kronikleşir. HBeAg negatif
anneden doğan bebeklerin %10-40'ı enfekte olur
ve enfeksiyon %40-70'inde kronikleşir (3, 4).
Perinatal bulaşmanın kesin şekli bilinmemekle
beraber, %10 kadarının in utero alındığı, büyük bir
kısmının doğum sırasında kan ve vücut sıvılarının
yutulması ile geliştiği kabul edilir (11). Horizontal
bulaşmada özellikle aynı evde yaşayanlar arasında
kan, tükürük ve seröz sıvıların hasarlı ciltle teması
sonucu olduğu kabul edilir (1, 3). Kalabalık yaşam
şartları, kötü hijyen ve sosyoekonomik durum
HBV'nin bulaşma olasılığını artırmaktadır (1). Bu
çalışmanın yapıldığı ilin de içinde bulunduğu
Güneydoğu Anadolu Bölgesinde Türkiye ortalamasına göre hane halkı sayısı daha büyük ve anne
babaların eğitim seviyeleri de daha düşüktür (12).
Bu durumun virusun bulaşma olasılığını artırdığı
kanısındayız.
Hepatit B enfeksiyonu bulaşına yönelik hasta
popülasyonunda belli risk faktörleri tanımlanmış
olmakla birlikte olguların %40'ında herhangi bir
risk faktörü saptanamamaktadır (13). Bir araştırmada, HBV enfeksiyonu tespit edilen çocukların
%46'sının annelerinde de pozitiflik, %68'inde aile
öyküsü varlığı ve %14'ünde ameliyat veya kan
ürünü ile temas öyküsü tespit edilmiştir (14).
Çalışmamızda da benzer olarak çocuk hastaların
yarısından fazlasında annelerinde ve/veya ev
halkından en az bir kişide HBsAg pozitifliği saptandı. Diğer pek çok çalışmadan farklı olarak parenteral bulaşan hastalıklar için risk oluşturan
kulak/alın kestirme durumu Şanlıurfa'da hala
uygulanmaktadır (15). Bununla birlikte, hastalığın
bulaşmasına ilişkin bilinen risk faktörlerini
taşımayan çocuklar da mevcuttu.
Perinatal dönemde alınan enfeksiyonlarda
spontan serokonversiyon oranı çok düşüktür (ilk
yaşta %2, üç yaşından sonra %4-5) (2). Siroz
gelişimi çocukluk çağında nadir olmakla birlikte,
Asyalı çocuklarda yapılan çalışmalarda, perinatal
dönemde alınan enfeksiyona bağlı hepatosellüler
90
karsinom (HCC) gelişme riskinin olduğu
gösterilmiştir (2, 16). Dolayısıyla enfeksiyonun
erken yaşlarda alınması, erken yaşlarda enfeksiyona bağlı komplikasyon gelişimine neden
olacaktır.
Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde,
özellikle perinatal ve erken çocukluk dönemlerinde virusun alınması halinde immun toleran, geç
çocukluk döneminde ise immun klirens faz daha
çok görülmektedir. İmmun klirens fazda HBeAg
pozitif, ALT seviyeleri de dalgalanmalarla seyretmekte, daha sonra bir kısmı inaktif taşıyıcılık
fazında uzun yıllar semptomsuz kalmaktadırlar
(17). Yapılan bir çalışmada kronik aktif hepatit B'li
çocuk hastaların %55'inde (n=66) HBeAg pozitif
ve %2'sinde (n=2) HBeAg'nin negatif olduğu
belirlenmiştir (14). Çalışmamızda literatürle
uyumlu olarak HBeAg pozitif kronik hepatit B olgu
sayısı daha yüksek bulunmuştur. Hasta sayısı diğer
çalışmalardan yüksektir. Olguların üçte bir kadarı
immun toleran fazdadır. HBV replikasyonunun
çok yüksek olduğu bu evrede klinikopatolojik
değişiklikler azdır, zaten tedavi yanıtı da oldukça
düşüktür (4). Üçüncü faz olan inaktif taşıyıcılık
evresindeki olguların varlığı da enfeksiyonun daha
küçük yaşlarda alınmış olduğunu düşündürtmektedir.
Çocukluk yaş grubunda HBV ilişkili HCC'ye prekor
mutant virusun (HBeAg negatif ancak HBV DNA
pozitif) neden olduğu bildirilmektedir (18, 19).
Çalışmamızda kronik aktif HBV olguların beşte biri
kadarı bu gruptadır. Dolayısıyla bu yaşlarda HBeAg
negatif kronik hepatit B olguları daha dikkatle
izlenmelidir.
Hepatit D virusu (HDV) enfeksiyonu endemik
bölgelerde süperenfeksiyon şeklinde çocukluk ve
adölesan dönemde alınır, yakın temas ön plandadır. Düşük endemik bölgelerde koenfeksiyon
şeklinde izlenir ve parenteral bulaş öndedir (20).
Çocuklarda HDV ile ilgili sınırlı sayıda çalışma
mevcuttur. Moğolistan'da 181 HBsAg pozitif çocukta yapılan bir çalışmada, HDV antikor sıklığı
%6.1olarak bulunmuş (21). Yaptığımız çalışmada
bu sıklık daha düşük tespit edilmiştir.
HBV enfeksiyonunun bulaşma yollarının önlenmesi ve korunma yöntemlerinin uygulanması ile
enfeksiyonun kontrol altına alınabilmesi mümkündür. Çocukluk dönemindeki enfeksiyon
hastalıklarının ve/veya komplikasyonlarının
önlenmesini sağlayan en etkili, ucuz ve kolay yönViral Hepatit Dergisi 2010; 16(3): 87-92
temlerden birisi bağışıklamadır (22). Türkiye'de
Sağlık Bakanlığı tarafından 1997 yılından itibaren
Hepatit B kontrol programı oluşturma çalışmalarına başlanmış ve 1998 yılından itibaren Dünya
Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) de önerileri doğrultusunda hepatit B aşısı rutin aşılama takvimine
alınmış ve yeni doğan bütün çocuklara uygulanmaya başlanmıştır (10). Genişletilmiş Bağışıklama
Programı kapsamında hepatit B aşısı doğumdan
sonra en geç ilk 72 saat (tercihen ilk 24 saat) içinde
uygulanmaktadır. HBsAg taşıyıcısı olduğu bilinen
anneden doğan bebeklere doğumdan sonraki ilk
12 saat içinde Hepatit B aşısı uygulanmakta, ayrıca
doğumda aşı ile birlikte Hepatit B immunglobulini
(HBIG) de yapılmaktadır (23). Araştırmalar
Şanlıurfa'da halen yenidoğan aşılamalarında ve
gebe kadınların doğum öncesi takipleri sırasında
HBsAg taramalarının yapılması ve perinatal
hepatit B bulaşının önlenmesi konusunda ciddi
sorunlar yaşandığını göstermektedir (24, 25).
KAYNAKLAR
1. Curry MP, Chopra S. Acute Viral Hepatitis. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Principles
and Practice of Infectious Diseases. 7th ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone; 2010. 1577-92.
Şanlıurfa'da 2007 yılında çocuklarda aşılanma
durumunu gösteren bir araştırmada 3 doz hepatit
B aşısı olanlar %70.1 olarak saptanmıştır. Anne
eğitim düzeyi düşüklüğü ve evde Türkçe dışında
başka bir dil konuşuluyor olması, sağlık ocağına
uzak olmak aşı başarısızlık nedenleri içinde
belirtilmektedir (25). Tosun ve arkadaşlarının
yaptıkları bir çalışmada, sadece yenidoğan ve
çocukların değil ülkemizde risk grubu kapsamında yer alan kişilerin aşılamasının da yetersiz
olduğu vurgulanmaktadır (26). İlimizin gerek
sosyo-kültürel yapısı, yaşayanların eğitim durumları, gerekse de ülkemizin diğer bölgelerinde
olduğu gibi risk grubundaki kişilerin aşılanmalarında görülen eksiklikler nedeniyle, çeşitli
programlara rağmen hepatit B'ye yönelik aşılama
sorunları halen devam etmektedir.
7. Tansuğ Ş, Düzgünsıvacı E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit
B virüs enfeksiyonunun seroepidemiyolojik
araştırılması-İzmir- Viral Hepatit Derg 1999; 2: 96109.
Sonuç olarak, hekimlerin mutlaka tüm hastaları
için hepatit B'den korunmada aşılamanın önemini
gündemlerine almaları gerekir. Ayrıca birinci
basamak sağlık kurumlarında aşılama çalışmaları
ve kayıtları daha iyi yapılmalıdır.
Yürütülen sağlık programlarının başarıya ulaşabilmesi için topluma, bölgeye uyumlu hale getirilmeli, hizmete ulaşım kolaylaştırılmalıdır.
Erken çocukluk yaşlarında gelişen enfeksiyonun
takiplerinin iyi yapılması ve çocukluk yaş grubundaki hastalığın seyrine ait verilerin paylaşılmasının
deneyimlerin artmasını sağlayacağı kanısındayız.
2. Chang MH. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal
Neonatal Med 2007; 12: 160-7.
3. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis B in Europe
and worldwide. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1: S64-9.
4. Kantarçeken B. Kronik hepatit B –Doğal seyir.
Tabak F, Balık İ (eds). Viral Hepatit 2009. VHSD, 1.
Baskı, İstanbul. 2009. 3-27.
5. El Khouri M, dos Santos VA. Hepatitis B:
epidemiological, immunological, and serological
considerations emphasizing mutation. Rev Hosp
Clin Fac Med Sao Paulo 2004; 59: 216-24.
6. Mıstık R. Türkiye'de viral hepatit epidemiyolojisiYayınların irdelenmesi. Tabak F, Balık İ, Tekeli E
(eds). Viral Hepatit 2007. VHSD, 1. Baskı, İstanbul.
2007. 9-56.
8. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology,
disease burden, treatment, and current and
emerging prevention and control measures. J
Viral Hepat 2004; 11: 97-107.
9. T.C. Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri
Genel Müdürlüğü, Hepatit B Kontrol Programı,
2002. http://www.saglik.gov.tr/default.asp?
sayfa=birimler&sinifi=hizmet&cid=3&sid=55
10. Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: update
2009. Hepatology 2009; 50: 661-2.
11. Kanra G, Cengiz AB. Hepatit B virüs enfeksiyonu.
Katkı Pediatri Dergisi 1998: 19: 594-609.
12. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitüsü.
Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması, 2008.
Ankara: Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri
Enstitüsü, Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve
Aile Planlaması Genel Müdürlüğü, Başbakanlık
Devlet Planlama Teşkilatı Müsteşarlığı ve
TÜBİTAK, 2009
13. Yazigi N, Balistreri WF. Viral Hepatitis. In:
Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton
BF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. 18th WB
Saunders; 2010. 1680-90.
14. Bekem-Soylu Ö, Targan Ş. Dr. Behçet Uz Çocuk
Hastanesi Gastroenteroloji Kliniğinde izlenen
kronik hepatit B virüsü enfeksiyonlu çocukların
değerlendirilmesi. Türkiye Klinikleri J Pediatr
2009;18: 7-11.
91
Koruk S ve ark.
15. Tekin-Koruk S, Koruk İ, Gürsoy B ve ark.
Güneydoğu Anadolu Bölgesinden Şanlıurfa İl
Merkezinde Hepatit B ve Hepatit C Seroprevalansı
ve İlişkili Risk Faktörleri. Trakya Üniv Tıp Fak Derg
DOI: 10.5174/tutfd.2009.02533.0
22. Institute of Medicine. Overcoming barriers to
immunization: A workshop summary. Committee on Overcoming Barriers to Immunization.
1994. National Acad. Press, 30 March 2005. at
http://www.nap.edu/openbook/ NI000400/html/.
16. Shneider BL, Gonzalez-Peralta R, Roberts EA.
Controversies in the management of pediatric
liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD; Summary
of a single topic conference. Hepatology 2006: 44;
1344-54.
23. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel
Müdürlüğü Genişletilmiş Bağışıklama Programı
Genelgesi 25.02.2008 6111 Genelge 2008/14.
17. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic
hepatitis B virus infection: what we knew in 1981
and what we know in 2005. Hepatology 2006: 43
(2 Suppl 1); S173-81.
18. Fujisawa T, Komatsu H, Inui A, et al. Long-term
outcome of chronic hepatitis B in adolescents or
young adults in follow-up from childhood. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 201-6.
19. Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic
hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study.
Hepatology 2006; 43: 556-62.
20. Değertekin H. HDV infeksiyonu epidemiyolojisi ve
korunma. Viral Hepatit 2007. VHSD, 1. Baskı,
İstanbul. 2007: 256-62. Davaalkham D
21. Ojima T, Uehara R, et al. Hepatitis delta virus
infection in mongolia: analyses of geographic
distribution, risk factors, and disease severity. Am
J Trop Med Hyg 2006; 75: 365-9.
92
24. Koruk İ, Tekin Koruk S, Çiçek Çopur A. Bir Kadın
Hastalıkları ve Doğum Hastanesinde Hepatit B'ye
yönelik erken tanı ve koruyucu sağlık hizmeti
uygulamalarında karşılaşılan engellerin
aşılmasına yönelik bir müdahale. Türk Klinik
Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi
25-29 Mart 2009, Antalya.
25. Şimşek Z, İnakçı İH, Koruk İ, Shermatov K.
Vaccination status in children aged 12-23 months
and predictors in Sanliurfa. Türkiye Klinikleri J
Pediatr 2010; 19: 20-9.
26. Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Ülke genelinde HBV
aşılamasının değerlendirilmesi. Viral Hepatit
Dergisi 2009; 14: 63-8.
YAZIŞMAADRESİ
Yrd. Doç. Dr. Süda TEKİN KORUK
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi
Anabilim Dalı
ŞANLIURFA
e-mail: [email protected]
Araştırma
Kronik Viral Hepatit Tedavisinde Kullanılan
Peg-IFN'un Hematolojik Komplikasyonları
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Ayhan GÖZAYDIN, Sibel YAVAŞ
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İZMİR
ÖZET
Hepatit B tedavisinde standart metotlardan birisi pegile interferonlar, hepatit C'de ise pegile interferon ve
ribavirin kombine tedavisidir. Çalışmamızda kronik hepatit C ile kronik hepatit B hastalarında pegile
interferon tedavisinin hematolojik komplikasyonları ve bu komplikasyonların yaş ve cinsiyet ile olan ilişkisini
saptamayı amaçladık. Kronik viral hepatit nedeniyle pegile interferon tedavisi uygulanan toplam 166 hasta
retrospektif olarak hematolojik yan etkiler açısından incelendi. Çalışmaya alınan 166 hastanın 134'ü (%80)
kronik hepatit B, 32'si (%20) kronik hepatit C hastasıydı. Tedavi sırasında kronik hepatit B hastalarının
%78'inde lökopeni, %2'inde anemi, %73'ünde trombositopeni gelişirken, kronik hepatit C tanılı 32 hastanın
%50'sinde anemi, %40'ında lökopeni, %4'ünde trombositopeni geliştiği saptandı. İnterferon tedavisi sırasında
birtakım yan etkiler görülebilmekte olup bu yan etkilerden birisi kemik iliği supresyonu sonucunda gelişen
hematolojik yan etkilerdir. Çalışmamıza göre hastaların yaşı ile hematolojik yan etkiler arasında anlamlı bir
ilişki saptanmamıştır. Kronik hepatit C'de interferon tedavisi sırasında hematolojik komplikasyon olarak
anemi ön plandayken, hepatit B'de lökopeni ve trombositopeni daha sıklıkla gelişmiştir.
Anahtar kelimeler: Hepatit B, pegile interferon, hematolojik yan etkiler
SUMMARY
Hematological Side-Effects of Interferon in the Treatment of Chronic Viral Hepatitis
One of the standard methods in hepatitis B therapy is pegylated interferons, and combined pegylated
interferon and ribavirin therapy in hepatitis C therapy. In our study we aimed to determine hematologic
complications of pegylated interferon therapy and relationship of these complications with age and gender in
patients with chronic hepatitis C and chronic hepatitis B. A total of 166 patients who received pegylated
interferon therapy due to chronic viral hepatitis were examined retrospectively in terms of hematologic side
effects. Of 166 patients participated in the study 134 (80%) had chronic hepatitis B and 32 (20%) had chronic
hepatitis C. During treatment, of the patients with chronic hepatitis B, 78% developed leukopenia, 2%
developed anemia and 73% developed thrombocytopenia, whereas of the patients diagnosed with chronic
hepatitis C, anemia was detected in 50%, leukopenia was detected in 40% and thrombocytopenia was
detected in 4%. Some side effects can be observed during interferon therapy; one of them is hematologic side
effect which develops as a result of suppression of bone marrow. In our study no significant relationship was
93
Köse Ş ve ark.
found between patients' age and hematologic side effects. While in chronic hepatitis C anemia is the foremost
hematologic complication during interferon therapy, leukopenia and thrombocytopenia were more often
developed in hepatitis B.
Keywords: Hepatitis B, pegylated interferon, hematologic side effect
GİRİŞ
İnterferonlar vücudumuzca üretilen bir tür
glikoproteinlerdir. Etki mekanizması, virusun hücreye tutunmasını inhibe etmek ve antiviral ürünleri
hücreye götüren proteinleri inhibe etmektir (1).
Günümüzde hepatit B tedavisinde standart
metotlardan birisi pegile interferonlar, hepatit C'de
ise pegile interferon ve ribavirin kombine tedavisidir (2). İnterferon tedavisi sırasında en sık
görülen yan etki gripal enfeksiyon tablosu olup,
daha az sıklıkla iştahsızlık, saç dökülmesi, depresyon, kilo kaybı, diyare ve alopesi görülebilir (3).
Hematolojik yan etkilerden lökopeni ve trombositopeni görülürken, tedavi sonrasında bu etkiler
kaybolur (4). Çalışmamızda kronik hepatit C ile
kronik hepatit B hastalarında pegile interferon
tedavisinin hematolojik komplikasyonları ve bu
komplikasyonların yaş ve cinsiyet ile olan ilişkisini
saptamayı amaçladık.
MATERYAL ve METOT
İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
polikliniğinde kronik viral hepatit tanısıyla takipli
ve 48 hafta süreyle pegile interferon tedavisi uygulanan toplam 166 hastanın dosyası retrospektif olarak hematolojik yan etkiler açısından incelendi.
Tedavi öncesi HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HCV,
HBeAg, anti-HBe ELİSA ile (Liason, Diasorin,
İtalya) HBV-DNA ve HCV-RNA real time PCR ile
(COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 48, Roche,
Branchburg, NJ) ölçülmüştü. Çalışmaya alınan 166
hastadan 134'üne kronik hepatit B nedeniyle
pegile interferon, 32'sine kronik hepatit C tanısıyla
pegile interferon ve ribavirin kombinasyon
tedavisi uygulanmıştı. Çalışmaya alınan hastaların
tedavi öncesi, tedavi bitimine kadar ayda bir ve
tedavi sonrasında ölçülerek dosyalarına kaydedilen hemoglobin, hematokrit, lökosit ve trombosit
değerlerine bakıldı. Hemoglobinin 10 g/dL'nin
altında olması, hematokritin %36'nın altında
olması, lökosit sayısının 4000/mm3'ün altında
olması veya trombositin 150 x103/mm3 altında
olması durumlarından en az bir tanesinin varlığı
hematolojik komplikasyon olarak kabul edildi.
BULGULAR
Çalışmaya katılan 166 hastanın 134'ü (%80) kronik
hepatit B, 32'si (%20) kronik hepatit C hastasıydı.
Hastaların yaş ortalaması 48, 96'sı (%57) kadın, 70'i
(%43) erkekti. Tedavi sırasında kronik hepatit B
hastalarının %78'inde lökopeni, %2'inde anemi,
%73'ünde trombositopeni gelişirken, kronik
hepatit C tanılı 32 hastanın %50'sinde anemi,
%40'ında lökopeni, %4'ünde trombositopeni
geliştiği saptandı (Tablo 1).
Tablo 1. Kronik hepatit B ve kronik hepatit C
tedavisinde görülen hematolojik yan etkiler
Hematolojik
komplikasyon
Kronik
HBV
Kronik
HCV
Lökopeni, %
78
40
Trombositopeni, %
73
4
Anemi, %
2
50
Kronik hepatit B hastalarında lökopeninin en sık
tedavinin 3. ayında (%62), trombositopeninin ise
en sık 6. ayda (%58) geliştiği belirlenmiştir (Tablo
2).
Tablo 2. Kronik hepatit B tedavisinde görülen hematolojik yan etkilerin tedavi aylarına göre dağılımı
Hematolojik komplikasyon
Lökopeni, %
Trombositopeni, %
Anemi, %
94
1. ay
2. ay
3. ay
6. ay
9. ay
0
2
0
10
3
0
62
7
0
4
58
2
2
3
0
Kronik Hepatit C hastalarında anemi ve lökopeni en sık 2. ve 3. aylarda gelişti (Tablo 3).
Tablo 3. Kronik hepatit C tedavisinde görülen hematolojik yan etkilerin tedavi aylarına göre dağılımı
Hematolojik komplikasyon
Lökopeni, %
Trombositopeni, %
Anemi, %
1. ay
2. ay
3. ay
6. ay
9. ay
0
0
4
14
0
16
18
2
22
5
2
6
3
0
2
Hematolojik yan etkiler ile hasta yaşı arasında ilişki
olmadığı saptandı. Kadın hastalarda aneminin
erkeklere göre daha sık görüldüğü gözlendi.
TARTIŞMA
Kronik hepatitlerin tedavisinde interferonun önemli yeri bulunmaktadır. Ancak interferon tedavisi
sırasında birtakım yan etkiler görülebilmektedir. Bu
yan etkilerden birisi kemik iliği supresyonu
sonucunda gelişen hematolojik yan etkilerdir.
İnterferonların yaptığı kemik iliği baskılanması
oldukça sık görülmesine karşın, bu etki genellikle
geçicidir(5). Çalışmamızda Kronik hepatit B
nedeniyle interferon tedavisi alanlarda özellikle
lökopeni ve trombositopeni geliştiği gözlenmiştir.
Bu bulgular literatür verileri ile uyumlu bulunmuş
olup, hiçbir hastada tedaviyi kesecek düzeyde
lökopeni veya trombositopeni gelişmemişti. Aynı
şekilde Toccaceli ve ark.'nın İtalya'da yaptıkları bir
çalışmada, interferon alan 158 kronik viral hepatitli
hastanın %48'inde trombositopeni ve lökopeni
gelişmiştir(6). Duche ve ark.'nın yapmış oldukları
bir başka çalışmada ise 12-24 hafta süreyle
interferon tedavisi almış 72 kronik hepatit hastasının %32'sinde hematolojik yan etkiler geliştiği
saptanmıştır(7). Çalışmamızın sonuçlarına göre
kronik hepatit B hastalarında lökopeninin en sık
tedavinin 3. ayında, trombositopeni en sık tedavinin 6. ayında geliştiği gözlenmiştir. Colomboto ve
ark.'nın bu konuyla ilgili yaptıkları bir çalışmada
tedavi alan 340 kronik hepatit hastasında lökopeni
ve trombositopeni en sık tedavinin 2-4. ayı arasında
görülmüştür(8).
İnterferon tedavisinin hemoglobin ve hematokrit
değerleri üzerine olan etkisiyle ilgili literatürde çok
fazla çalışma olmamasına karşın, Dinçer ve
ark.'nın yaptıkları bir çalışmada, tedavi öncesi
anemi şikayeti olmayan hastaların %16.6'sında
tedavi sırasında anemi geliştiği görülmüştür (9).
Çalışmamızda kronik hepatit C nedeniyle
interferon ve ribavirin tedavisi alan olguların
%50'sinde tedavi sırasında anemi gelişmiştir.
Kronik hepatit B hastalarının sadece %2'sinde
anemi gelişmiştir. Bunun nedeni olarak;
interferondan ziyade ribavirinin anemiye neden
olduğunu düşünmekteyiz. İnterferon kemik iliği
supresyonu sonucunda anemiye neden olabilirken, ribavirin eritrositlerin retiküloendotelyel
sistemde yıkılmasına yol açarak hemolitik anemi
gelişmesine neden olur (10).
Çalışmamıza göre hastaların yaşı ile hematolojik
yan etkiler arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Kronik hepatit C'de interferon tedavisi
sırasında hematolojik komplikasyon olarak anemi
ön plandayken, hepatit B'de lökopeni ve
trombositopeni daha sıklıkla gelişmiştir.
Sonuç olarak, interferon tedavisinin neden olduğu
birçok komplikasyon arasında lökopeni, trombositopeni ve daha az sıklıkla anemi bulunmaktadır. Bu nedenle kan değerlerini tedavinin ilk
haftasından başlayarak, tedavi bitimine kadar her
ay sıkı bir şekilde takip edilmesi hematolojik yan
etkilerin erken saptanabilmesi açısında son
derece önemlidir.
KAYNAKLAR
1. Dianzani F, Antonelli G, Capobianchi MR. The
biological basis for the clinical use of interferon. J
Hepatol 1990; 11 Suppl 1: S5-10.
2. Kayhan B. HBV tedavisinde interferon ile uzun
süreli sonuçlar. In: Balık I, Tabak F (eds). Viral
Hepatit 2009, Viral Hepatitle Savaşım Derneği,
Express Matbaası, Istanbul:25-7.
3. Iorio R, Pensati P, Botta S, et al. Side effects of
alpha interferon therapy and impact on healthrelated quality of the children with chronic viral
hepatitis. Pediatr Infect Dis J 1997, 16: 984-90.
4. Pardo M, Marriott E, Moliner MC, Quiroga JA,
Carreno V. Risks and benefits of interferon-alpha
in the treatment of hepatitis. Drug Saf 1995; 13:
304-16.
95
Köse Ş ve ark.
5. Saracco G, Rizzetto M. A practical guide to the use
of interferons in the management of hepatitis
virus infections. Drugs 1997; 53: 74-85.
6. Toccaceli F, Rosati S, Scuderi M, Iacomi F, Picconi
R, Laghi V. Leukocyte and platelet lowering by
some interferon types during viral hepatitis
treatment. Hepatogastroenterology 1998; 45:
1748-52.
7. Duche A, Decocq G, Capron-Chivrac D, Andrejak
M. Evaluation of side effects interferon-alpha in 72
patients treated for chronic active hepatitis C.
Therapie 1995; 50: 419-23.
8. Colombatto P, Oliveri F, Leandro G, et al. Platelet
and white cell counts during, therapy with
different types of alpha interferon in patients with
chronic viral hepatitis. Investigators of the Alpha
Interferon Study Group of Piemonte, Italy. Ital J
Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 441-7.
96
9. Dinçer D, Demir K, Kaymakoğlu S, et al. Kronik
viral hepatit tedavisinde interferonun hematolojik parametrelere etkisi. Viral Hepatit Dergisi 2000;
3:172-4.
10. De Franceschi L, Fattovich G, Turrini F, et al.
Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in
patients with chronic hepatitis C virus infection:
role of membrane oxidative damage. Hepatology
2000; 31: 997-1004.
YAZIŞMAADRESİ
Dr. Gülsün ÇAVDAR
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kliniği
İZMİR
Araştırma
Hemodiyaliz Hastalarında TransfusionTransmitted Virus (TTV) Prevalansı
Şükran KÖSE1, Melda ULUSOY TÜRKEN1, Sezin AŞIK AKMAN2, Mehmet KELEŞOĞLU3,
Süheyla SERİN SENGER1
1
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji Kliniği
3
Uğur Diyaliz Merkezi, İZMİR
2
ÖZET
Transfusion transmitted virus (TTV) prevalansı, virusun tanımlanmasından sonraki süreçte birçok risk
grubunda çalışılmıştır. Birçok farklı yol ile bulaşabileceği gösterilmiş olsa da parenteral bulaş asıl bulaş yolu
olarak bilinmektedir. Bu çalışma, parenteral bulaş riskinin önem kazandığı bir risk grubu olarak hemodiyaliz
hastalarındaki TTV prevalansını, hepatit B virus (HBV) ve hepatit C virus (HCV) birlikteliklerini araştırmak
amacıyla planlandı. Çalışmaya 49 hemodiyaliz hastası dahil edildi ve demografik bilgileri kaydedildi. TTV,
gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile, hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve anti-HCV ELISA
yöntemiyle çalışıldı. Hastaların 33'ü (%67.3) erkek cinsiyetteydi. Yaş ortalaması 57.20±14.54 yıl (yaş aralığı 2280) olarak saptandı. Tüm hastaların 20'sinde (%40.8) TTV DNA pozitif bulundu. Hastaların 5'inde (%10.2)
HBsAg, 6 hastada (%12.2) anti-HCV pozitifti. Bir hastada (%2) hem HBsAg, hem de anti-HCV pozitifliği
saptandı. TTV DNA pozitif hastaların 2'sinde HBsAg pozitif, 3'ünde anti-HCV pozitif idi. TTV DNA pozitif ve
negatif olanlar yaş ortalaması, cinsiyet dağılımı, HBV ve HCV birlikteliği açısından karşılaştırıldığında
istatistiksel farklılık saptanmadı (p<0.05). Bu çalışmada TTV prevalansı literatür ile benzerlik göstermekle
birlikte, kan dolaşımı yoluyla bulaşan diğer viral etkenlerden HBV ve HCV birlikteliği açısından anlamlı
farklılık saptanmamıştır. Parenteral geçiş dışındaki bulaş yollarını aydınlatacak daha büyük çalışmalara
ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Hemodiyaliz, transfusion transmitted virus, hepatit B virus, hepatit C virus.
SUMMARY
Prevalence of Transfusion-Transmitted Virus (TTV) in Hemodialysis Patients
Following identification of the transfusion transmitted virus (TTV), its prevalence has been studied in several
risk groups. Many transmission mechanisms of TTV have been shown, the main of which is known to be
parenteral route. The aim of this study is to investigate the prevalence of TTV and its coexistence with hepatitis
B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) among hemodialysis patients who are considered as a risk group
for TTV transmission. Forty-nine hemodialysis patients have been included in the study and medical records
were reviewed for their demographic information. TTV has been studied with real-time polymerase chain
reaction (PCR). Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and anti-HCV were detected by using ELISA. Thirty three
97
Köse Ş ve ark.
patients (67.3%) were males. Their mean age was 57.20±14.54 years (range: 22-80). TTV DNA was found to
be positive in 20 (40.8%) patients. HBsAg and anti-HCV were positive in 5 (10.2%) and 6 (12.2%) patients,
respectively, while one patient (2%) was positive for both. Of the TTV DNA positive patients two were positive
for HBsAg, and three were positive for anti-HCV. Comparison of TTV DNA positive and negative groups of
patients for mean age, sex, and coexistence of HBV and HCV did not yield statistically significant differences
(p<0.05). The TTV prevalence has been found in accordance with those reported in the literature, however,
no significant difference was found for coexistence with other viral agents (HBV and HCV). Further studies are
required for the investigation of other transmission routes than parenteral transmission of TTV.
Keywords: Hemodialysis, transfusion transmitted virus, hepatit B virus, hepatit C virus.
GİRİŞ
MATERYAL ve METOT
Transfusion transmitted virus (TTV) ilk defa 1997
yılında bilinen viral hepatit etkenlerinin negatif
olduğu posttransfüzyonel hepatit geçiren ve
isminin baş harfleri TT olan Japon bir hastadan
izole edilmiştir (TTV= Torgue Teno virus) (1).
Anellovirus cinsinden zarfsız, küçük, 3852 bazlık
çembersel, tek zincirli DNA virusudur. Genellikle
parenteral geçiş tanımlanmış olmakla beraber, kan
dışında birçok vücut sıvısından ve sekresyonundan
(tükürük, semen, anne sütü, ter ve gaita) izole
edilmiş; enteral, vertikal ya da seksüel bulaşların
olabileceği yönde görüşler bildirilmiştir(2-5).
Ağustos 2006 tarihinde, İzmir ilinde bir diyaliz
merkezinde en az iki yıldır haftada üç gün
hemodiyaliz programında olan toplam 49 hasta
çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik
bilgileri kaydedildi.
TTV'nin tanımlanmasından sonraki süreçte akut
ve kronik hepatit hastalarında, kan donörlerinde,
damar içi uyuşturucu kullanıcılarında, hatta
sağlıklı bireylerde TTV'nin varlığı gösterilmiştir (610). Polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) yöntemi
kullanarak yapılan çalışmalara bakıldığında genel
popülasyonda prevalans %1-36 arasında
değişmektedir(7, 11).
Hemodiyaliz programında olan hastalar parenteral bulaşan virus enfeksiyonları için risk altındadırlar. TTV'nin bulaş yolu tam olarak aydınlatılamasa da, TTV prevalansı bu grupta %9.3'ten
%83'lere kadar, oldukça yüksek oranlarda
saptanmıştır (12-17). TTV DNA varlığını inceleyen
çalışmaların sonuçlarına bakıldığında, pozitiflik
oranlarının değişkenlik gösterdiği, bu farklılıkta
virusun epidemiyolojik dağılım özelliğinin yanı
sıra, çalışmalarda kullanılan yöntem ve primerlerin de farklı olmasının yadsınamaz rolü bulunduğu
kabul edilmektedir. Yapılan çalışmalarda TTV'nin
parenteral yolla bulaşan diğer hepatit etkenleriyle
birlikteliği gösterilmiş, ancak tam bir ilişki
kurulamamıştır.
Bu çalışma hemodiyaliz hastalarındaki TTV prevalansını, hepatit B virus (HBV) ve hepatit C virus
birlikteliklerini araştırmak amacıyla planlanmıştır.
98
Virolojik çalışma İzmir Tepecik Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji laboratuvarında yapıldı. Hasta
serumlarında hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)
macro enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA) yöntemiyle (Liaison, Diasorin, Saluggia,
Italy) ve Anti-HCV micro ELISA (Liaison, Diasorin,
Saluggia, Italy) yöntemiyle çalışıldı. TTV DNA
saptanması için gerçek zamanlı PZR yöntemi
kullanıldı (Roboscreen GmbH, Leipzig, Germany).
İstatistiksel analiz Statistical package for the social
sciences (SPSS) for windows (version 11.5; SPSS,
Chicago, IL, USA) programı ile yapıldı.
BULGULAR
Kronik böbrek yetmezliği tanılı 49 hemodiyaliz
hastasının 33'ü (%67.3) erkek cinsiyetteydi. Yaş
ortalaması 57.20±14.54 yıl (yaş aralığı 22-80)
olarak saptandı. Tüm hastaların 20'sinde (%40.8)
TTV DNA pozitif bulundu. Hastaların 5'inde (%10.2)
HBsAg, 6 hastada (%12.2) anti-HCV pozitifti. Bir
hastada (%2) hem HBsAg, hem de anti-HCV
pozitifliği saptandı. TTV DNA pozitif hastaların
2'sinde HBsAg pozitif, 3'ünde Anti-HCV pozitif idi.
TTV DNA pozitif ve negatif olanlar yaş ortalaması,
cinsiyet dağılımı, HBV ve HCV birlikteliği açısından
karşılaştırıldığında istatistiksel farklılık saptanmadı
(p<0.05). Hastaların TTV DNA pozitif olma
durumlarında HBV ve HCV açısından dağılımları
Tablo 1'de gösterilmiştir.
Tablo 1. TTV DNA pozitif ve negatif hastaların özellikleri
Özellik
TTV DNA
Pozitif (n=20)
Negatif (n=39)
55.50 ± 13.70
58.38 ± 15.22
16 (80.0)
17 (43.6)
HBsAg pozitifliği, n (%)
2 (1.0)
3 (7.7)
Anti-HCV pozitifliği, n (%)
3 (15.0)
3 (7.7)
Yaş (yıl), ortalama±SD
Erkek cinsiyet, n (%)
TARTIŞMA
TTV'nin ilk defa transfüzyon sonrası hepatitli
hastalarda tanımlanması nedeniyle asıl bulaş yolu
olarak parenteral geçiş üzerinde durulmuş,
parenteral bulaş riskinin yüksek olduğu gruplarda
epidemiyolojik çalışmalar yapılmıştır. Ülkemizde
talasemi hastalarında %63 oranında TTV pozitif
saptanmış, bu oran kontrol grubuna göre yüksek
bulunmuştur (18). Damar içi uyuşturucu kullananlarda ve hemofiliaklarda da oldukça yüksek
oranlarda TTV gösterilmiştir(2, 6). Parenteral bulaş
riskinin oldukça yüksek olduğu bir diğer hasta
grubunda, hemodiyaliz hastalarında da TTV
prevalans çalışmaları yapılmış, bu grupta da %9.3
ila %83 arasında değişik oranlar bildirilmekle
beraber, genellikle normal popülasyona göre
yüksek oranlar bildirilmiştir (12-16). Bizim çalışmamızda da hemodiyaliz hasta grubunda TTV
prevalansı %40.8 olarak bulunmuştur.
Irshad ve arkadaşlarının çalışmasında ise normal
popülasyonla hemodiyaliz hastalarında TTV
seroprevalansı arasında fark saptanmamış ve
kanla bulaşan diğer viral hepatitlerle birlikteliği
arasında bir ilişki bulunmamıştır(19). Usta ve
arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada TTV DNA
renal transplant hastalarında %51.5 oranında pozitif
saptanmış ve bu sonuç sağlıklı kontrol grubuna
göre (%7) istatistiksel olarak oldukça anlamlı
bulunmuştur (20). Aynı çalışmada TTV'nin renal
graft reddine önemli bir etkisi olmadığı, herhangi
bir karaciğer hasarı oluşturmadığı bildirilmiş; kan
transfüzyon hızı, toplam diyaliz süresi ya da
transplant sonrası sürelere bakıldığında TTV pozitif
ve negatif hastalar arasında anlamlı bir farklılık
saptanmamıştır. Burra ve ark.'nın bir çalışmasında
da karaciğer transplant hastalarında TTV'nin
karaciğer hasarı üzerine etkisi görülmemiştir(21).
TTV infeksiyonuna normal popülasyonda da
yaygın olarak rastlanmaktadır. Avrupa genelinde
donörlerde %10'un altında TTV DNA pozitifliği
bildirilirken, bu oran İtalya'da %18'lere,
Gambiya'da ise %83'lere yükselmektedir (22-23).
TTV DNA pozitifliği ülkemizde %4.5-30 arasında
bildirilmiştir(24-25).
MacDonald ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada
kan dolaşımı enfeksiyonları için yüksek riskli
gruplarda TTV viremisi daha yüksek saptanmamış, TTV viremisi ile kan dolaşımı yoluyla bulaşan
diğer viruslar arasında ilişki bulunamamıştır (8).
Ancak yazarlar bu çalışmadaki farlılığın nedeninin
yöntemsel olabileceğini de vurgulamışlardır.
TTV'nin diğer kan dolaşımı etkenleri arasında
direkt ilişkinin olmaması, normal popülasyonda
da yüksek oranlarda saptanması, akla parenteral
yol dışı geçişlerin olabileceğini getirmektedir (2).
Alternatif geçiş yollarından biri olarak anneden
bebeğe vertikal geçiş Xin ve ark.'nın yaptığı bir
çalışmada %13.8 oranında gösterilmiştir (26).
Başka bir çalışmada TTV viremik annelerin
sütlerinde %73.9 oranında TTV saptanmıştır (4).
Bazı çalışmalarda gaitada da virus gösterilmiş,
enteral geçişlerin parenteral geçişten daha önemli
olabileceği belirtilmiştir(27).
Bilindiği kadarıyla TTV şu ana kadar herhangi bir
patojen ile ilişkilendirilememiştir. Altındiş ve
ark'ları tarafından çeşitli risk gruplarında TTV ve
hepatit G virusunun araştırıldığı bir çalışmada HBV
pozitif hastaların %20'sinde, HCV pozitif hastaların
%23.3'ünde, HBV ve HCV birlikteliği olan hastaların
%20'sinde, hemodiyaliz hastalarının %20'sinde,
sağlıklı kişilerin ise %6'sında TTV pozitifliği saptanmıştır (28). Benzer olarak yapılan diğer çalışmalarda da TTV pozitif ve negatif olan hasta gruplarında eşlik eden hepatit B ve hepatit C hastalığı sık
görülse de, aralarındaki ilişki tam olarak gösterilememiştir (12, 15, 29). Bizim çalışmamızda da HBV
ve HCV pozitifliği, TT viremisi olan ve olmayan
hastalarda farklılık göstermemiştir.
99
Köse Ş ve ark.
Bazı çalışmalarda TTV prevelansının yaşla birlikte
arttığı gösterilmiştir (2, 8, 30). Ancak bizim
çalışmamızda TTV pozitif olanlarla olmayanlar
arasında yaş ortalaması açısından bir farklılık
saptanmamıştır. Bunun bir nedeni çalışmamızda
sağlıklı bir kontrol grubunun olmayışı, tüm hasta
gruplarının zaten hemodiyaliz gibi bir risk taşıyor
olması ile açıklanabilir.
TTV prevalansını etkileyecek bir diğer durum da
TTV'nin saptanmasında kullanılan yöntemlerin
farklılığıdır (31). Viral kültür yeterli duyarlılığa
sahip değildir. Kolaylıkla kullanılabilecek serolojik
metotlar da mevcut değildir. Plazmada viral
antijen saptayacak bir yöntem geliştirilememiştir.
TTV enfeksiyonunun saptanmasında en çok
kullanılan yöntem PZR yöntemidir. TTV'nin
genetik farlılıklarından dolayı, PZR için seçilen
primer bölgeleri de önem taşımaktadır (12). Bu
çalışmada da primer bölgesi, birçok genotipi
saptayacak bölge olarak önerilen ORF1 geninin
N22 bölgesinden seçilmiştir (31).
Bu çalışmada hemodiyaliz hastalarında TTV
prevelansının literatür ile aynı oranda olduğunu,
HBV ve HCV birlikteliği açısından TTV pozitifliğinin
bir fark yaratmadığını gözlemledik. Bu noktada
parenteral dışı geçiş yollarını aydınlatacak daha
büyük serilerde çalışmalara ihtiyaç olduğunu
düşünmekteyiz.
KAYNAKLAR
1. Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, Yoshizawa H,
Miyakawa Y, Mayumi M. A novel DNA virus (TTV)
associated with elevated transaminase levels in
posttransfusion hepatitis of unknown etiology.
Biochem Biophys Res Commun 1997; 241: 92-7.
2. Simmonds P, Davidson F, Lycett C, et al. Detection
of a novel DNA virus (TTV) in blood donors and
blood products. Lancet 1998; 352: 191-5.
3. Okamoto H, Akahane Y, Ukita M, et al. Fecal
excretion of a nonenveloped DNA virus (TTV)
associated with posttransfusion non-A-G
hepatitis. J Med Virol 1998; 56:128-32.
4. Schroter M, Polywka S, Zollner B, Schafer P, Laufs
R, Feucht HH. Detection of TT virus DNA and GB
virus type C/Hepatitis G virus RNA in serum and
breast milk: determination of mother-to-child
transmission. J Clin Microbiol 2000; 38:745-7.
5. Okamoto H. Histor y of discoveries and
pathogenicity of TT viruses. Curr Top Microbiol
Immunol 2009; 331: 1-20.
6. Biagini P, Gallian P, Cantaloube JF, De Micco P, de
100
Lamballerie X. Presence of TT virus in French
blood donors and intravenous drug users. J
Hepatol 1998; 29: 684-5.
7. Charlton M, Adjei P, Poterucha J, et al. TT-virus
infection in North American blood donors,
patients with fulminant hepatic failure, and
cryptogenic cirrhosis. Hepatology 1998; 28: 839-42.
8. MacDonald DM, Scott GR, Clutterbuck D,
Simmonds P. Infrequent detection of TT virus
infection in intravenous drug users, prostitutes,
and homosexual men. J Infect Dis 1999; 179: 686-9.
9. Alfaresi MS, Elnazer AM, Alzaabi AS, Elkoush AA,
Islam AA. Transfusion transmitted virus in
screened United Arab Emirates blood donors.
Saudi Med J 2006; 27: 58-62.
10. Chen YP, Liang WF, Zhang L, He HT, Luo KX.
Transfusion transmitted virus infection in general
populations and patients with various liver
diseases in south China. World J Gastroenterol
2000; 6: 738-41.
11. Tanaka H, Okamoto H, Luengrojanakul P, et al.
Infection with an unenveloped DNA virus (TTV)
associated with posttransfusion non-A to G
hepatitis in hepatitis patients and healthy blood
donors in Thailand. J Med Virol 1998; 56: 234-8.
12. Kheradpezhouh M, Taremi M, Gachkar L,
Aghabozorgi S, Khoshbaten M. Presence and
significance of transfusion-transmitted virus
infection in Iranian patients on maintenance
hemodialysis. J Microbiol Immunol Infect 2007;
40: 106-11.
13. Gallian P, Berland Y, Olmer M, et al. TT virus
infection in French hemodialysis patients: study of
prevalence and risk factors. J Clin Microbiol 1999;
37: 2538-42.
14. Forns X, Hegerich P, Darnell A, Emerson SU, Purcell
RH, Bukh J. High prevalence of TT virus (TTV)
infection in patients on maintenance hemodialysis: frequent mixed infections with different
genotypes and lack of evidence of associated liver
disease. J Med Virol 1999; 59: 313-7.
15. Chattopadhyay S, Rao S, Das BC, Singh NP, Kar P.
Prevalence of transfusion-transmitted virus
infection in patients on maintenance
hemodialysis from New Delhi, India. Hemodial Int
2005; 9: 362-6.
16. Valtuille R, Frankel F, Gomez F, et al. The role of
transfusion-transmitted virus in patients
undergoing hemodialysis. J Clin Gastroenterol
2002; 34: 86-88.
17. Schroter M, Feucht HH, Zollner B, Schafer P, Laufs
R. Prevalence of a novel DNA virus (TTV) among
patients on maintenance hemodialysis. Nephron
2001; 87: 139-42.
18. Ozyurek E, Ergunay K, Kuskonmaz B, et al.
Transfusion-transmitted virus prevalence in
Turkish patients with thalassemia. Pediatr
Hematol Oncol 2006; 23: 347-53.
19. Irshad M, Mandal K, Singh S, Agarwal SK. Torque
teno virus infection in hemodialysis patients in
North India. Int Urol Nephrol 2010; 42: 1077-83.
20. Usta M, Dilek K, Ersoy A, et al. Prevalence of
transfusion transmitted virus infection and its
effect on renal graft survival in renal transplant
recipients. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 473-7.
21. Burra P, Masier A, Boldrin C, et al. Torque Teno
Virus: any pathological role in liver transplanted
patients? Transpl Int 2008; 21: 972-9.
22. Prescott LE, Simmonds P. Global distribution of
transfusion-transmitted virus. N Engl J Med 1998;
339: 776-7.
23. Desai SM, Muerhoff AS, Leary TP, et al. Prevalence
of TT virus infection in US blood donors and
populations at risk for acquiring parenterally
transmitted viruses. J Infect Dis 1999; 179: 1242-4.
24. Tunçbilek S, Coşkun D, Çetinkaya F, Hizel N,
Tahtakılıç P. İstanbul'da kan donörlerinde TT
virusu (TTV) prevalansının araştırılması. Flora
1999; 4: 273-7.
5. Türkoğlu S. TTV'nin farklı hasta gruplarında
araştırılması. Türk Mikrobiol Cem Derg 2001; 31:
259-61.
26. Xin X, Xiaoguang Z, Ninghu Z, Youtong L, Liumei
X, Boping Z. Mother-to-infant vertical transmission of transfusion transmitted virus in South
China. J Perinat Med 2004; 32: 404-6.
27. Luo K, Zhang L. Enteric transmission of transfusion-transmitted virus. Chin Med J (Engl) 2001;
114: 1201-4.
28. Altindis M, Aktepe OC, Cetinkaya Z, Ozdemir M.
[TT virus and hepatitis G virus in different risk
groups in Afyon]. Mikrobiyol Bul 2004; 38: 61-7.
29. Tanaka H, Miyano M, Yukawa S. [Detection of TT
virus (TTV) in Japanese hemodialysis (HD)
patients]. Nippon Rinsho 1999; 57: 1410-2.
30. Yazici M, Comert MR, Mas R, Guney C, Cinar E,
Kocar IH. Transfusion-transmitted virus
prevalence in subjects at high risk of sexually
transmitted infection in Turkey. Clin Microbiol
Infect 2002; 8: 363-7.
31. Bendinelli M, Pistello M, Maggi F, Fornai C, Freer G,
Vatteroni ML. Molecular properties, biology, and
clinical implications of TT virus, a recently
identified widespread infectious agent of
humans. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 98-113.
YAZIŞMAADRESİ
Dr. Melda ULUSOY TÜRKEN
Tepecik Eğitim veAraştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
35120 Yenişehir
İZMİR
101
Köse Ş ve ark.
Araştırma
Alerji Hastalarında Hepatit B ve Hepatit C
Prevalansı
Şükran KÖSE, Gülsün ÇAVDAR, Melda TÜRKEN, Sibel YAVAŞ
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İZMİR
ÖZET
Etiyopatogenezinde çok çeşitli faktörlerin rol oynayabileceği kronik ürtiker ve alerjik rinitte etkenin
saptanması ve tedavi edilmesi hastalığın prognozu açısından önemlidir. Çalışmamızda alerjik rinit ve ürtiker
tanılı hastalarımızda hepatit B ve hepatit C serolojileri değerlendirildi. İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Alerji Polikliniği tarafından takipli 110 alerjik rinit ve 121 kronik ürtiker tanılı toplam 231 hastada
HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBs ve anti-HCV serolojileri ELİSA (Makro-ELISA) yöntemi ile, anti-HCV pozitifliği
saptanan olgularda HCV RNA real time PCR (COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 48, Roche, Branchburg, NJ)
yöntemiyle çalışıldı. Toplam 231 hastanın 110'u (%47.6) alerjik rinit,121'i (%52.3) kronik ürtiker tanısı aldı.
Alerjik rinitli 110 hastanın %1.8'inde HBsAg, %20.9'unda anti-HBc IgG, %26.3'ünde anti-HBs pozitifliği,
%2.72'sinde anti-HCV pozitifliği saptandı. Kronik ürtiker tanılı 121 hastanın %5.78'sinde HBsAg, %28.9'unda
anti-HBc IgG, %28.9'unda anti-HBs, %1.65'inde anti-HCV pozitif bulundu. Bazı viral enfeksiyonlar, Th1 immun
yanıtı aracılığıyla alerjik hastalıkların riskini artırabilmektedir. Çalışmamızda kronik ürtiker ve alerjik rinitli
hastalarda hepatit B ve hepatit C seroprevalansı normal popülasyondaki oranlara benzer bulunmuştur. Yine
de ürtiker ile başvuran olgularda özellikle olgu risk grubunda ve viral hepatit açısından yüksek endemisite
bölgesinde bulunuyorsa hepatit B ve hepatit C taraması yapılabilir.
Anahtar kelimeler: Hepatit B, Hepatit C, alerji, alerjik rinit, ürtiker
SUMMARY
Hepatitis B and Hepatitis C Seroprevalance in Allergic Diseases
For the prognosis it is important to determine the agent of chronic urticariae and allergic rhinitis in which many
factors may play a role in the etiopathogenesis. In the current study, we evaluated the serological markers of
hepatitis B and hepatitis C in allergic urticeriae and rhinitis patients. HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBs and antiHCV markers were examined in total 231 patients (110 patients with allergic rhinitis, 121 patients with chronic
urticariae) with ELISA method (Macro-ELISA) and HCV RNA were examined with real time PCR method
(COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 48, Roche, Branchburg, NJ) in anti-HCV positive patients who were
followed up by Tepecik Education and Research Hospital Allergy Policlinic. 110 (47.7%) and 121 (52.3%) of the
patients were diagnosed with allergic rhinitis and chronic urticariae respectively. Among 110 allergic rhinitis
102
patients, 1.8% were HBsAg positive, 20.9% were anti-HBc IgG positive, 26.3% were anti-HBs positive and 2.72%
were anti-HCV positive. HBsAg was positive in 5.78%, anti-HBc IgG was positive in 28.9%, anti-HBs was
positive in 28.9% and anti-HCV was positive in 1.65% of the patients with chronic urticariae. Some viral
infections may increase the risk of allergic diseases by Th1 immun response. In this study, hepatitis B and
hepatitis C serological markers of allergic rhinitis and chronic urticariae were found to be similar compared to
rates observed in normal population. Hepatitis B and hepatitis C screening can also be performed in patients
presenting with urticariae especially if patient is in risk group and in a region of high endemisity in terms of
viral hepatitis.
Keywords: Hepatitis B, hepatitis C, allergy, allergic rhinitis, urticariae
GİRİŞ
Hepatit B ve hepatit C akut viral hepatit, kronik viral
hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomaya neden
olabilen başlıca viruslardır. Hepatit B enfeksiyonu
ürtiker ya da makülopapüler döküntü ile karşımıza
çıkabilirken, hepatit C enfeksiyonu da ürtiker, liken
planus, porfiria kutanea tarda, poliarteritis nodosa,
eritema nodosum ve eritema multiforme gibi cilt
tutulumları ile birlikte görülebilir (1).
Kronik ürtiker ve alerjik rinitin etyopatolojisinde
çok çeşitli faktörler rol oynayabilir. Alerjik rinitte
değişen yaşam koşulları, çevre ve hava kirliliği,
sigara içilmesi, mevsimsel polenler, ev tozu akarları
ve özellikle birtakım enfeksiyon hastalıklarının
sorumlu olabileceği bilinmektedir. Kronik ürtiker
etiyolojisinde ise genellikle kronik enfeksiyon
odakları, kollajen doku hastalıkları, maligniteler,
parazitik enfeksiyonlar, birtakım yiyecek veya
ilaçlar ile psikojenik faktörler rol oynar. Özellikle
altta yatan bir enfeksiyon potansiyel bir neden
olabilmektedir. Buradaki etki mekanizmasında
kompleman aktivasyonuna neden olan immunkomplekslerin sorumlu olduğu düşünülmektedir
(2, 3). Günümüzde hepatit viruslarının ürtikere
neden olması hâlâ çelişkili bir konudur. Bir grup
araştırıcı ürtikerle HCV arasında pozitif bir ilişki
saptarken sonraki dönemde yapılmış başka
çalışmalar bu konuyu desteklememiştir (4, 5).
Etiyopatogenezinde birçok faktörün rol oynayabileceği kronik ürtikerde etkenin bulunarak tedavi
edilmesi hastalığın prognozu açısından son
derece önemlidir. Bu nedenle çalışmamızda
kronik ürtikerli ve alerjik rinitli bir grup hastamızda
etiyolojide etken olabilecek faktörlerden hepatit B
ve hepatit C seroprevalansını değerlendirmeyi
amaçladık.
hasta alındı. Ürtiker ve alerjik rinit tanıları klinik olarak kondu ve ürtikeri altı aydan uzun süren olgular
çalışma kapsamına alındı. Hastalar daha önceden
mevcut olan karaciğer hastalığı, otoimmun hastalık öyküsü, transfüzyon öyküsü ve kronik alkol
kullanımı açısından sorgulandı. Hastalarda diğer
olası etiyolojik faktörlerden parazitoz açısından
dışkıda parazit taraması, idrar yolu enfeksiyonu
için tam idrar tetkiki ile idrar kültürü yapıldı.
Olguların serumlarında HBsAg, anti-HBc IgG, antiHBs ve anti-HCV serolojileri ELISA (Makro-ELISA)
yöntemi ile, anti-HCV pozitifliği saptanan olgularda
HCV RNA real time PCR (COBAS AmpliPrep/
COBAS TaqMan 48, Roche, Branchburg, NJ)
yöntemiyle çalışıldı.
BULGULAR
Çalışma grubunu oluşturan 231 olgunun 130'u
(%56.2) kadın,101'i (%43.7) erkekti. Yaşları 14 ile 66
arasında değişen olguların yaş ortalamaları 35.85
idi. Hiçbir hastada otoimmun hastalık ve kronik
karaciğer hastalığı öyküsü ile kronik alkol kullanımı
bulunmuyordu. Toplam 231 hastanın 4'ünde transfüzyon öyküsü bulunuyordu. Transfüzyon öyküsü
olan 4 hastanın hiçbirinde HBsAg ile anti-HCV
pozitifliği saptanmadı. Alerjik rinitli 110 hastanın
%1.8'inde HBsAg, %20.9'unda anti-HBc IgG,
%26.3'ünde anti-HBs ve %2.72'sinde anti-HCV
pozitifliği saptandı. Kronik ürtikerli 121 hastanın
%5.7'sinde HBsAg, %28.9'unda anti-HBc IgG,
%28.9'unda anti-HBs ve %1.65'inde anti-HCV
pozitifliği saptandı. (Tablo 1) Anti-HCV pozitifliği
olan hastaların hepsinde HCV RNA negatif bulundu.
MATERYAL ve METOT
Çalışmaya, İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Alerji Polikliniği tarafından takipli 110
alerjik rinitli ve 121 kronik ürtiker tanılı toplam 231
103
Köse Ş ve ark.
Tablo 1. Ürtiker ve alerjik rinitli hastalardaki HBV ve HCV serolojik göstergelerinin oranları
HBsAg (+)
%
anti-HBc IgG (+)
%
anti-HBs (+)
%
anti-HCV (+)
%
Ürtikerli hastalar
5.7
28.9
28.9
1.65
Rinitli hastalar
1.8
20.9
26.3
2.7
Toplam (Ürtiker+Rinit)
3.8
25.1
27.7
2.1
TARTIŞMA
Viral hepatitler, tüm dünyada görülen önemli
enfeksiyon hastalıklarındandır. Hepatit B virusu çift
iplikçikli DNA yapısındadır, hepatit C virusu ise lipid
bir zarfla kaplı, tek sarmal RNA'dan oluşan ve posttransfüzyon hepatitlerin çoğundan sorumlu tutulan
bir virustur. Her iki virus enfeksiyonu özellikle
gelişmekte olan ülkelerde her yönü ile toplumda
sorun oluşturması nedeniyle büyük önem taşımaktadır. Özellikle hepatit C enfeksiyonu hepatik
bulguların yanı sıra, esansiyal mikst kriyoglobulinemi, poliarteritis nodosa, membranoproliferatif glomerülonefrit gibi ekstrahepatik
otoimmun patolojilere de yol açabildiği gibi;
kutanöz vaskülit, eritema multiforme, eritema
nodosum, prurigo ve ürtiker gibi immunkompleks
aracılığıyla olduğu düşünülen dermatolojik
hastalıklara da neden olabilir. Hepatit B enfeksiyonunun vaskülitik ürtikere neden olduğu iyi
bilinmektedir (6, 7).
Viral hepatitler, günümüzde giderek artan
insidansları ve neden oldukları ciddi hastalıklar
açısından giderek daha da önem kazanmaktadır.
Yapılan çalışmalarda ürtiker hastalarında HCV
prevalansı çoğunlukla genel ülke popülasyonuyla
uyumlu bulunmakla beraber, HCV enfeksiyonu ile
ilişkili ürtiker gelişen olgu sunumu şeklinde yayınlar da bulunmaktadır (8-10). Kanazawa ve ark.
Japonya'da yaptıkları bir çalışmada 79 ürtikerli
hastanın %24'ünde anti-HCV pozitifliği saptamışlardır (11). Japonya'da normal popülasyonda HCV
prevalansının %1.5 ile %2.3 arasında değişmekte
olduğu düşünülürse bu sonuç normal popülasyona göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (12).
Bizim çalışmamızda ise ürtikerli olguların
%1.65'inde anti-HCV pozitifliği saptandı. Ülkemizde
yapılan çalışmalarda ise normal sağlıklı
popülasyonda hepatit C prevalansı %0.3 ile %1.8
arasında olup, bu sonuç bizim çalışmamız ile
uyumlu bulunmuştur (13-16).
104
Ülkemizde yapılan çalışmalarda normal popülasyonda HBsAg pozitiflik oranı %1.7 ile %21 arasında
değişmektedir. Hepatit ve alerjik hastalıklarla ilgili
yapılmış çalışmaların sonuçları ise değişmektedir.
Çakır ve ark.'nın 2007 yılında yaptıkları bir çalışmada HBV taşıyıcısı olan grupta astım, egzema ve
atopi oranları kontrol grubuna göre daha yüksek
bulunmuştur (17). Ancak Kocabaş ve ark. 2006
yılında yayınlanan çalışmalarında HAV ve HBV
enfeksiyonu olan çocuklarda alerjik rinit ve astım
sıklığını, HAV ve HBV enfeksiyonu olmayan kontrol
grubuna göre daha düşük oranda saptamışlardır
(18). Bizim çalışmamızda ürtikerli olgularda bu
oran %5.7, alerjik rinitli olgularda ise %1.8 olup,
normal popülasyondaki seroprevalanstan farklılık
göstermemiştir.
Sonuç olarak çalışmamızda ürtiker ve alerjik rinitli
hastalarda hepatit B ve hepatit C seroprevalansı
normal popülasyonla uyumlu bulunmuştur. Yine
de ürtiker ile başvuran olgularda özellikle olgu risk
grubunda ve viral hepatit açısından yüksek
endemisite bölgesinde bulunuyorsa hepatit B ve
hepatit C taraması yapılabilir.
KAYNAKLAR
1. Smith R, Caul EO, Burton JL. Urticaria and
hepatitis C. Br J Dermatol 1997; 136: 980.
2. Cooper KD. Urticaria and angioedema: diagnosis
and evaluation. J Am Acad Dermatol 1991; 25:16676.
3. Hadziyannis SJ. Skin diseases associated with
hepatitis C virus infection. J Eur Acad Dermatol
Venereol 1998; 10: 12-21.
4. Kanazawa K, Yaoita H, Tsuda F, Okamoto H.
Hepatits C virus infection in patient with urticaria.
J Am Acad Dermatol 1996; 35: 195-8.
5. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al.
Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus
infection in 321 patients. Medicine (Baltimore)
2000; 79: 47-56.
6. Quaranta JH, Rohr AS, Rachelefsky GS et al. The
natural history and response to therapy of chronic
urticaria and angioedema. Ann Allergy 1989; 62:
421-4.
değerlendirilmesinde hepatit B virüsünün yeri. In:
Memisoğlu HR, Acar MA, Aksungur VL, Özpoyraz
M (eds). XIII. Ulusal Dermatoloji Kongresi, Adana:
Çukurova Üniversitesi Basımevi, 1990: 461-6.
7. Thaler MM, Park CK, Landers DV, et al. Vertical
transmission of hepatitis C virus. Lancet 1991; 338:
17-8.
15. Yenen OS, Badur S. Prevalance of antibodies to
hepatitis C virus in blood donors and risk groups in
Istanbul, Turkey. Eur J Clin Microbiol Infec Dis
1991; 10: 93.
8. Zauli D, Deleonardi G, Grassi A, et al. Chronic
Urticaria. Arch Dermatol 2001; 137: 504-5.
9. Llanos F, Raison-Peyron N, Meunier L, Ducos J,
Meynadier J. Hepatitis C virus infection in patients
with urticaria. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 646.
10. Siddique N, Pereira B. N, Hasan Arshad S. Hepatitis
C and urticaria:cause and effect? Allergy 2004; 59:
668.
11. Kanazawa K, Yaoita H, Tsuda F, Murata K,
Okamoto H. Association of prurigo with hepatitis
C virus infection. Arch Dermatol 1995; 131: 852-3.
12. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global
epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet
Infect Dis. 2005; 5: 558-67.
13. Allı N. Kronik Ürtiker tedavisi. In: Taspınar A. (ed)
X. Prof. Dr. A. Lütfü Tat Simpozyumu, Ankara:
Yargıcığlu Matbaası, 1992: 127-36.
14. Karaduman A, Atakan N, Akkaya S, Kölemen F,
Akan T. Kronik ürtikerin etyolojik açıdan
6. Ökten A. Hepatit C Giriş. In: Kılıçturgay K, Badur S
(eds). Viral Hepatit 2001. 1.Baskı. İstanbul: Viral
hepatitle savaşım derneği, 2001:180-1.
17. Cakir M, Karakas T, Orhan F, Otken A, Gedik Y.
Atopy in children with chronic hepatitis B virus
infection. Acta Paediatrica 2007; 96:1343-6.
18. Kocabas E, Yapicioglu H, Yildizdas D, Guneser
Kendirli S, Burgut R. The prevalence of atopy in
children with antibodies against hepatitis A virus
and hepatitis B virus Turk J Pediatr 2006; 48: 18996.
YAZIŞMAADRESİ
Dr. Gülsün ÇAVDAR
Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kliniği
İZMİR
105
Çelik C ve ark.
Araştırma
Sivas Yöresindeki HCV Genotip Dağılımlarının
Araştırılması
Cem ÇELİK, Mustafa Zahir BAKICI, Rakibe KAYGUSUZ, Rahşan ERTÜRK
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Araştırma ve Uygulama Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı, SİVAS
ÖZET
Hepatit C virusu (HCV), yüksek oranlarda kronikleşmesi, ciddi karaciğer hastalıklarına neden olması, kesin
bir tedavisinin olmaması, etkin bir aşısının da henüz bulunamamış olması nedenlerinden dolayı tüm
dünyada ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Yapılan çalışmalar HCV'nin en az 6 majör genotipinin ve
birçok alt tipinin bulunduğunu göstermiştir. Genotipler tedavi süresini ve yanıtı belirleyen en önemli belirteçtir.
Bu çalışmada bölgemizdeki HCV genotip dağılımlarının ortaya konulması ve bu oranların farklı bölgelerde
alınan sonuçlarla karşılaştırılması hedeflenmiştir. Bu amaçla HCV RNA testleri pozitif olarak tespit edilen 178
hastada HCV genotipleri moleküler yöntemler kullanılarak araştırıldı (High Pure Viral Nucleic Acid Kit, Roche,
AB Analitica HCV-PM BIO). Çalışma sonucunda saptanan baskın genotipin yurdumuzda görülen tip1b
(%88.20) sonuçları ile uyumlu olduğu görülürken, tip1a (%8.99), tip 2a (%1.12) ve tip 3 (%1.69) genotiplerinin
de bölgemizde daha az oranlarda bulunduğu tespit edildi. Sonuç olarak, HCV enfeksiyonu yönünden tedavi
verilecek hastaların tedavi rejimleri düzenlenirken, bu durum göz önünde bulundurulmalı ve
genotiplendirme çalışmaları yapılmalıdır.
Anahtar kelimeler: Hepatit C, HCV RNA, genotiplendirme
SUMMARY
The Searching of HCV Genotyping Distributions in the Region of Sivas
The Hepatitis C virus (HCV) has become a serious health problem around the world because of the reasons of
high rates of chronicity, consequent serious liver diseases, lack of a certain treatment and absence of an
effective vaccine. The studies have shown that HCV has at least 6 major genotypes and many subtypes.
Genotypes are the most important indicators which determine the duration of treatment and its response. In
this study, it was aimed to present HCV genotype distributions in our region and comparing of these rates with
the results from different regions. For this purpose, genotypes of 178 patients whose HCV RNA tests were found
to be positive were tested with molecular methods (High Pure Viral Nucleic Acid Kit, Roche, AB Analitica HCVPM BIO). It was found that the dominant genotype is type 1b (88.20%) and it is compatible with the results seen
in our country. It was determined that the ratios of genotypes of type 1a (8.99%), type 2a (1.12%) and type 3
(1.69%) were found to be fewer in our region. In conclusion, while organizing the treatment regimen of
patients who will be treated in terms of HCV infection, the situation must be taken into consideration and the
studies of genotyping must be done.
Keywords: Hepatitis C, HCV RNA, genotyping
106
GİRİŞ
Kronik viral hepatitler günümüzde en önemli halk
sağlığı problemlerindendir (1). HCV dünyanın hemen her yerinde endemik olarak bulunan, kronik
karaciğer hastalıklarına ve hepatoselüler karsinomaya yol açabilen, Flaviviridae ailesinden bir virustur (2). HCV sıklıkla parenteral yolla bulaşan ve
toplumlarda sporadik olarak görülen non-A non- B
hepatitlerin de birincil etkenidir (3). Dünyada
yaklaşık olarak 170-210 milyon kişinin HCV ile
enfekte olduğu düşünülmektedir. Akut ve kronik
hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi
hastalıklar için en önemli risk faktörlerinden biri
olan HCV bütün karaciğer hastalıklarının %25-40
kadarından sorumludur (4-7).
Diğer RNA viruslarında olduğu gibi HCV RNA'sı da
replikasyon sırasında olabilecek baz değişikliklerine açıktır. Bunun sonucu olarak genetik farklılaşma
artmakta, farklı genotipler ortaya çıkmaktadır.
Yapılan çalışmalarla dünya üzerinde farklı HCV
genotiplerinin olduğu, bunlara ek olarak türümsü
yapılarının da bulunduğu gösterilmiştir (8). HCV
genotiplerinin hastalığın gidişi ve tedavisi ile ilgili
farklılıklar içerdiğinin anlaşılması, genotipleme
çalışmalarının da son yıllarda büyük önem kazanmasına neden olmuştur (2). Genotipler, HCV enfeksiyonunun nasıl seyredeceğinin öngörüsünü sağlamaz. HCV genotipleri tedaviye yanıt kriteri olarak ve
tedavi süresinin belirlenmesinde yol göstericidir.
Tedavi süresini ve tedaviye yanıtı belirleyen en
önemli belirteç hastanın enfekte olduğu genotiptir
(9). Yapılan değişik çalışmalar sonucunda HCV'nin
dünya üzerinde en az 6 majör genotipinin ve birçok
alt tipinin bulunduğu tespit edilmiştir (10, 11).
Dünya üzerinde HCV'nin görülme sıklığı bölgeler
arasında farklılıklar göstermesine rağmen özellikle
genotip 1a,1b, 2a, 2b, 3a ve 3b tüm dünyada daha
yaygın olarak bulunur. Dünyadaki bütün kronik
HCV'li hastalar içerisinde genotip 1 %40-80 ile en
yoğun görülen tiptir. Amerika Birleşik Devletleri'nde
baskın izolat genotip 1'dir, ancak Avrupa'da ve
Japonya'da genotip 2 ve genotip 3 daha yoğun olarak bulunmaktadır. Genotip 4, en sık Mısır ve
Ortadoğu'da görülürken, Güney Afrika'da genotip 5
baskın genotip olarak göze çarpmaktadır. Hong
Kong ve diğer Güney Doğu Asya ülkelerinde genotip
6 yoğun olarak görülmektedir. Genotip 4, 5 ve 6
Afrika ve Asya ülkeleri dışında nadir olarak görülen
genotiplerdir (12). Ülkemizde ise HCV'li olgularda
en sık saptanan genotip, HCV genotip 1b'dir (13).
Bu çalışmada; HCV RNA pozitif hastalarda HCV
genotipleme çalışmalarının yapılarak, bölgemizViral Hepatit Dergisi 2010; 16(3): 106-110
deki HCV genotip dağılımlarının ortaya konulması
ve bu oranların farklı bölgelerde alınan sonuçlarla
karşılaştırılması amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOT
Cumhuriyet Üniversitesi Araştırma ve Uygulama
Hastanesi ile Sivas Numune Hastanesinin poliklinik
ve kliniklerinden gönderilen/verilen kan serumlarında mikrobiyoloji laboratuarlarında moleküler
yöntemlerle HCV RNA test sonuçları pozitif olarak
tespit edilen hastalardan 178'inin serum örnekleri
HCV genotiplendirme testleri için ayrıldı. Genotiplendirme testleri için ayrılan serum örnekleri
işleme alınana kadar -80°C'da saklandı. HCV
genotiplendirme yapılmasına karar verilen serum
örneklerinin çalışma öncesi oda ısısına gelmesi
sağlandı. Her çalışma için 1'er adet pozitif ve negatif
kontrol örneği kullanıldı.
Çalışmamız Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Etik Kurul Başkanlığı'nın 12.02.2008 tarih ve
2008–1/4 nolu uygunluk kararı ile yapılmıştır.
RNA Ekstraksiyonu
Bu işlem için High Pure Viral Nucleic Acid Kit
(Roche) kullanıldı. Kullanılacak reaktifler kit prosedürüne göre hazırlandı. Eppendorf tüp içerisine,
200 μl hasta serumu, bunun üzerine 200 μl Binding
Buffer ve 50μl Proteinase K eklenerek iyice
karıştırıldı. Hazırlanan karışım 72°C'de 10 dakika
bekletildi. Bu karışım üzerine 100 μl Binding Buffer
eklenerek tekrar karıştırıldı. Hazırlanan karışımın
tamamı collection tube içerisine aktarıldı. Örnekler
8000 g'de 60 saniye santrifüj edildi. Santrifüj edilen
filtreler yeni tüplere aktarıldı ve üzerlerine 500 μl
İnhibitör Removal Solüsyon eklendi ve 8000 g'de 60
saniye santrifüj edildi. Santrifüj edilen filtreler
tekrar yeni tüplere aktarılarak üzerlerine 450 μl
yıkama solüsyonu eklendi ve 8000 g'de 60 saniye
santrifüj edildi. Bu işlem 2 defa tekrar edildi.
Santrifüj edilen filtreler yeni tüplere aktarıldı ve
üzerlerine solüsyon eklenmeden 13000 g'de 10
saniye santrifüj edildi. Sonrasında filtreler 1.5 ml'lik
steril eppendorf tüplere aktarılarak üzerlerine 50 μl
elution buffer eklendi. 8000 g'de 60 saniye santrifüj
edildi. Bu işlem sonunda 1.5 ml'lik steril eppendorf
tüplerin dibinde kalan sıvı (50 μl) Polimerase Chain
Reaction (PCR) çalışmalarında kullanmaya uygun
saf RNA örneği olarak elde edildi.
Viral RNA reverstranskripsiyon
Reverse transkripsiyon işlemini gerçekleştirmek
için AB Analitica HCV-PM BIO kitleri kullanılmış
107
Çelik C ve ark.
olup, kit prosedürüne göre çalışma şu şekilde
uygulanmıştır: Ekstrakte edilmiş RNA örneğinden
3 μl yeşil RT tüplerine eklendi. Thermal cycler
cihazında 70°C'da 5 dakika inkübasyona bırakıldı.
İnkübasyon sonrasında örnekler hızlı bir şekilde
buz üzerine konuldu ve RT Mix hazırlandı. Her bir
örnek tüpüne 15 μl RT Mix eklendi. Örnek tüpleri
41°C'da 60 dakika thermal cycler'da inkübasyona
bırakıldı.
Daha sonra 2 ml Buffer 3 ile 1 dakika çalkalayıcıda
ve oda ısısında yıkama yapıldı. Küvetler içindeki
sıvı aspire edilerek stripler üzerine 2 ml Staining
solution eklendi. Çalkalayıcıda 30 dakika karanlıkta
ve oda ısısında inkübe edildi. Nitroselüloz stripler
üzerindeki bantların oluşumu gözlendi. Küvetler
içindeki sıvı aspire edildi. Stop solüsyonu olarak 2
ml distile su kullanıldı. Oda ısısında 5 dakika
bekletildi. Stripler kurutularak değerlendirme
yapıldı.
Amplifikasyon
Her bir yeşil RT tüpe PCR mix'i kit prosedüründe
belirtildiği üzere eklenerek PCR protokolü uygulandı. PCR işlemi sonrası agaroz jel elektroforezi
ile bantlar kontrol edildi. 289 bp'de pozitif HCV
örnekleri görüldü. Alınan örnekler daha sonra
nested amplifikasyon işlemine alındı. Her bir
örnek için kit prosedüründe belirtildiği üzere PCR
mix'i hazırlanarak PCR protokolü uygulandı. PCR
işlemi sonrasında yapılan agaroz jel elektroforezi
ile bantlar kontrol edildi. Pozitif çıkan örnekler
hibridizasyon ile tiplendirme yapmak için hazır
hale getirildi.
Detection
Bu çalışmalar bee Robotics cihazı kullanılarak kit
prosedürüne göre şu şekilde çalışıldı;
Cihaz açılarak ısıtıcılar 50°C'a, kit içerikleri ise oda
ısısına getirildi. Yıkama ve hibridizasyon solüsyonları cihazda 50°C'da bekletildi. PCR ürünleri
thermal cycler'da 95°C'de 5 dakika denatüre edildi.
Sonrasında hemen buz üzerine alındı. Nitroselüloz
stripler küvetler içerisine yerleştirildi ve 2 ml
preheated hibridizasyon solüsyonundan küvetlerdeki stripler üzerine koyularak denatüre edilmiş
PCR ürününden 20 μl küvetlere eklendi, 50°C'de
hafifçe çalkalanarak 60 dakika inkübasyona bırakıldı. İnkübasyon sonunda küvet içindeki sıvı aspire
edildi ve 2 ml preheated Stringent washing solution
eklendi, çalkalanarak 50°C'de 1 dakika inkübe
edildi. Aynı yıkama işlemi bir kez daha tekrar edildi.
(2. yıkama) 3. kez yıkama işlemi yapıldı ve bu
aşamada 50°C'de 10 dakika çalkalanarak inkübasyona bırakıldı. Yıkama solüsyonu aspire edilerek 2
ml Buffer 2 koyuldu ve 10 dakika oda ısısında
çalkalanarak inkübasyona bırakıldı. Buffer 2 aspire
edilerek küvetlere 2 ml conjugate solüsyonu
eklendi ve oda ısısında 30 dakika çalkalanarak
inkübe edildi. İnkübasyon sonunda conjugate
aspire edilerek 2 ml Buffer 1 solüsyonu ile 1 dakika
oda ısısında yıkandı. Bu işlem toplam 3 kez yapıldı.
108
İstatistiksel Değerlendirme
Çalışmamızın verileri SPSS (ver. 14.0 ) programına
yüklenerek, verilerin değerlendirilmesi Khi-kare
testi kullanılarak yapılmıştır. Verilerimiz sayı ve
yüzde şeklinde belirtilip, yanılma düzeyi 0.05
olarak alınmıştır. Sonuçlar anlamlılık p<0.05
düzeyinde değerlendirilmiştir.
BULGULAR
Cumhuriyet Üniversitesi Uygulama ve Araştırma
Hastanesi ve Sivas Numune Hastanesi'ne başvuran ilgili hastalardan 178'inin kan serumlarında
yapılan moleküler çalışmalar sonucunda, bu
bölgenin HCV genotip dağılımları belirlenmeye
çalışılmış, elde edilen sonuçlar sayı ve yüzde
olarak ifade edilmiştir ( Tablo 1).
Tablo 1.
Sivas bölgesindeki HCV genotip dağılımları
HCV Genotip
n
%
1b
1a
2a
3
Diğer
157
16
2
3
-
88.20
8.99
1.12
1.69
-
Toplam
178
100
Çalışmada kullanılan 178 hasta kan serumunun
157'sinde HCV genotip 1b tespit edilmiş olması,
dağılımın en büyük (%88.20) kısmını oluştururken,
HCV 1a genotipi % 8.99 ile 2. sırada, HCV 3 genotipi
% 1.69 ile 3. sırada, HCV 2a genotipi ise % 1.12 ile en
az oranda bulunan genotip olmuştur. HCV genotipleri karşılaştırıldığında, genotipler arası farklılık
önemli bulunmuştur (p<0.05).(X² = 279.48; p =
0.001; p <0.05) (Tablo 1).
TARTIŞMA
HCV akut ve kronik hepatite neden olan bir RNA
virusudur. HCV enfeksiyonlarının büyük bir bölümünün yıllar sonra kronik karaciğer hastalığı,
karaciğer sirozu ve hepatoselüler karsinom gelişimine aday olmaları son yıllarda ilginin HCV üzerine odaklanmasına neden olmuştur(14).
HCV ile enfekte hastaların tedavi edilmesinde
genotiplerin belirlenmesi önemli bir ölçümdür.
Klinik seyir, tedaviye yanıt ya da yanıtsızlık, tedavi
sürelerinin belirlenmesi açısından HCV genotiplerinin belirlenmesi önem taşımaktadır (15). Sivas
bölgesinde yaptığımız bu çalışmada, bölgemizdeki HCV genotip dağılımlarının tespit edilmesi
amaçlanmıştır.
Yaptığımız moleküler genotiplendirme çalışmaları
sonucunda, 178 hastanın 157'sinde (%88.20) HCV
genotip 1b tespit edilmiş olup dağılımların en büyük
bölümünü bu grup oluşturmuştur. Hastalardan
16'sında (%8.99) ise HCV genotip 1a bulunmuştur.
Bu iki grup dışında, hastalardan 2'sinde (%1.12)
HCV genotip 2a, 3'ünde (%1.69) ise HCV genotip 3
tespit edilmiştir. Sivas'taki hastanelere başvuran ve
HCV RNA testleri pozitif bulunan hasta kan serumlarından yaptığımız genotiplendirme çalışmasında
yukarıdakiler dışındaki diğer HCV genotiplerine
rastlanmamıştır (Tablo 1). Yaptığımız çalışmada
ortaya çıkan HCV genotipleri birbirleri ile
karşılaştırıldığında, genotip 1b'nin yoğunluğu istatistiksel olarak da önemli bulunmuştur (p <0.05).
Mc Omish ve ark. kan donörlerindeki HCV
genotiplerini araştırdıkları uluslararası bir çalışmada; genotip 1, 2 ve 3'ü İskoçya, Finlandiya, Hollanda
ve Avustralya'dan rapor ederken, Avrupa'nın doğusundan ise genotip 2 ve 3'ü bildirmemişlerdir.
Japonya ve Tayvan'daki kan donörlerinde tip1 ve 2,
Hong Kong'daki kan donörlerinde ise genotip 1, 2 ve
6 saptanmıştır (16). Dusheiko ve ark. İngiltere'de
yaptıkları HCV genotip çalışmasında; İngiltere,
Güney Avrupa, Asya, Afrika ve Güney Amerika'lı
hastalarda genotip 1, 2 ve 3, Orta Doğu'lu hastalarda
ise daha çok genotip 4 saptamışlardır (17).
Mahaney ve ark. Amerika'lı hastalarla yaptığı HCV
genotiplendirme çalışmasında, hastaların
%74'ünde tip 1, %15'inde tip 2, %6'sında tip 3 ve
%1'inde ise HCV genotip 4 saptamışlardır (18).
Ayesh ve arkadaşlarının Filistin'de yaptıkları HCV
genotip çalışmasında ise %64.1 oranında genotip 4
tespit edilmiştir(19).
Dünyada yapılan çalışmalardan açıkça anlaşıldığı
üzere farklı coğrafik bölgelerde farklı genotipler ön
plana çıkabilmektedir. Ülkemizde yapılan benzer
çalışmalarda ise HCV genotip 1b en yoğun genotip
olarak karşımıza çıkmaktadır ( Tablo 2).
Tablo 2. Ülkemizde değişik bölgelerde yapılan HCV genotiplendirme çalışmaları
Genotipler (%)
Çalışmalar
1a
Ural ve ark.
1b
10
81.2
Gökahmetoğlu ve ark.
3.5
96.5
Çil ve ark.
22.7
72.8
Coşkun ve ark.
21.43
78.57
Çelik ve ark.
8.99
88.2
Kendal ve ark.
3
4
2.4
0.6
1.2
5
6
100
Özacar ve ark.
Yukarıdaki tabloda görüldüğü gibi ülkemizde
yapılan çalışmalarda hakim genotipin 1b olduğu
görülmektedir. Ural ve ark. Konya bölgesinde 80
hastanın genotiplendirmelerini yapmış ve tamamını (%100) genotip 1b olarak bulmuşlardır (20).
Özacar ve ark. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hastanesi'nde 170 kronik HCV'li hastanın kan
serumlarında yaptıkları genotiplendirme çalışmasında; %81,2 oranında genotip 1b, %10 oranında
genotip 1a, %2,4 oranında genotip 2, % 0.6 oranında
2
100
4.5
1.2
1.69
genotip 3a ve %1.2 oranında genotip 4 saptamışlardır. Hastaların %4.6'sında ise birden fazla genotip
tespit edildiği bildirilmiştir. (21). Gökahmetoğlu ve
ark. tarafından Erciyes Üniversitesi'nde yapılan
benzer bir çalışmada, 57 kronik HCV'li hastanın
55'inde (%96.5) genotip 1b, 2'sinde (%3.5) ise
genotip 1a tespit edilmiş olmasına karşın, diğer
HCV genotiplerine rastlanmamıştır (22). Ülkemiz
Güneydoğu Anadolu Bölgesi'nde Kendal ve ark.'nın
1999 yılında yaptığı bir çalışmada HCV genotip 1b
109
Çelik C ve ark.
%100 oranında saptanırken, 2007 yılında aynı bölgede Çil ve arkadaşlarınca yapılan başka bir çalışmada, %72,8 oranında genotip 1b, %22.7 oranında
genotip 1a ve %4.5 oranında genotip 3a tespit
edilmiştir (23, 24). Coşkun ve ark. hemodiyaliz hastaları ve renal transplant alıcılarında HCV genotiplendirmesiyle ilgili çalışmışlar ve hastaların
%78.57'sinde genotip 1b, %21.43'ünde ise genotip
1a saptamışlardır (25).
Sonuç olarak, bölgemizin HCV genotip dağılımlarını ortaya koymaya çalıştığımız bu çalışmada,
baskın genotipin yurdumuzdaki sonuçlarla uyumlu olarak tip1b olduğu görüldü (Tablo 2). Bölgemizde yine, tip1a, tip 2a ve tip3 genotipleri de tespit
edilerek, farklı HCV genotiplerinin oransal olarak
düşük de olsa bölgemizde bulunduğu saptandı.
HCV enfeksiyonunun kliniği ve tedavisinde
genotiplerin önemi bilindiğinden, hastalarda
genotiplerin belirlenerek tedavi rejimlerinin buna
göre düzenlenmesi maliyet-etkin olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Lavanchy D. Chronic viral hepatitis as a public
health issue in the world. Best Pract Res. Clin
Gastroenterol 2008; 22: 991-1008.
2. Kara İH. Akut viral hepatit C. Türk Aile Hek Derg.
2008; 12: 89.
3. Ustaçelebi Ş, Ergünay K. HCV. In: Ustaçelebi Ş,
Abacıoğlu H, Badur S (eds). Moleküler Klinik ve
Tanısal Viroloji. Güneş Kitabevi. Bölüm 11, 2004:
203.
4. Akhan S. Virüs Enfeksiyonları HCV. In: Topçu AW,
Söyletir G, Doğanay M (eds). Enfeksiyon
Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi 2008; 1911-27.
5. Kupfer B. HCV Virology. In: Mauss S, Berg T,
Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H (eds).
Hepatology 2009; 75-88.
6. Pan JJ, Firpi RJ. The management of hepatitis C.
Minerva Gastroenterol Dietol 2009; 55: 23-35.
7. But DY, Lai CL, Yuen MF. Natural history of
hepatitis-related hepatocellular carcinoma. World
J Gastroenterol. 2008; 14: 1652-56.
8. Durmaz R. HCV mutasyonları. In: Tabak F, Balık İ,
Tekeli E (eds). Viral Hepatit 2005. 2005; 170-4.
9. Usluer G. Kronik Hepatit C'de Güncel Tedavi.
Ankem Derg. 2008; 22(ek2): 57-60.
10. Lyra AC, Fan X, Di Bisceglie AM. Molecular biology
and clinical implicaiton of hepatitis C virus. Braz J
Med Biol Res. 2004; 37: 691-5.
11. Lee CM, Hung CH, Lu SN, Changchien CS. Hepatitis
C virus genotypes: clinical relevance and
110
therapautic implications. Chang Gung Med J. 2008;
31: 16-25.
12. Czepiel J, Biesiada G, Mach T. Viral Hepatitis C. Pol
Arch Med Wewn. 2008; 118: 734-40.
13. Barut HŞ, Günal Ö. Dünyada ve ülkemizde hepatit
C epidemiyolojisi. Klimik Derg. 2009; 22: 38-43.
14. Görenek L, Özgüven V. HCV epidemiyolojisi.
Gastroenterohepatoloji. Türkiye Klinikleri Tıp
Bilimleri Derg 2001; 12: 2.
15. Usluer G. Kronik Hepatitlerde Tanı. Ankem Derg.
2006; 20: 200-2.
16. Mc Omish F, Yap PL, Dow BC, et al. Geographical
distribution of hepatitis C virus genotypes in blood
donors: an international collaborative survey. J
Clin Microbiol 1994; 32: 884-92.
17. Dusheiko G, Schmilovitz-Weiss H, Brown D, et al.
Hepatitis C virus genotypes: an investigation of
type-specific differences in geographic origin and
disease. Hepatology 1994; 19: 13-8.
18. Mahaney K, Tedeschi V, Maertens G, et al.
Genotypic analysis of hepatitis C virus in American
patients. Hepatology 1994; 20:1405-11.
19. Ayesh BM, Zourob SS, Abu-Jadallah SY, ShemerAvni Y. Most common genotypes and risk factors
for HCV in Gaza strip: a cross sectional study. Virol
J 2009; 6: 105.
20. Ural O, Arslan U, Fındık D. Konya bölgesinde
hepatit C virusu genotip dağılımı. İnfeksiyon Derg.
2007; 21: 175-81.
21. Özacar T, Altuğlu İ, Zeytinoğlu A ve ark. Kronik C
hepatitinde HCV genotiplerinin dağılımı.
Mikrobiyoloji Bülteni 2001; 35:451-8.
22. Gökahmetoğlu S, Bozdayı M, Özbakır Ö ve ark.
Hepatitis C virus genotypes detected in Erciyes
University. Türk Mikrobiyol Cem Derg. 2007; 37: 35-8.
23. Kendal Y, Değertekin H, Akkız H. HCV genotypes in
HCV related chronic hepatitis in
Southeast
Anatolia. The Turkish Journal of Gastroenterology
1999; 10: 249-52.
24. Çil T, Özekinci T, Göral V, Altıntaş A. Güneydoğu
Anadolu Bölgesi'nde HCV virüsü genotipleri.
Türkiye Klinikleri J Med Sci 2007; 7: 496-500.
25. Coşkun Y, Sayan M, Helvacı S, Dilek K, Mıstık R.
Anti-HCV pozitif hemodiyaliz hastaları ve renal
transplant alıcılarında 'Restriction Fragment
Length Polymorphism (RFLP)' ile HCV genotiplendirmesi. Viral Hepatit Dergisi. 2005; 10: 28-33.
YAZIŞMAADRESİ
Dr. Cem ÇELİK
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Araştırma ve Uygulama Hastanesi
Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı
SİVAS
Kırşehir Bölgesindeki Kan Donörlerinin HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve Sifiliz Seroprevalansı Yönünden Değerlendirilmesi
Araştırma
Kırşehir Bölgesindeki Kan Donörlerinin HBsAg,
anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve Sifiliz Seroprevalansı
Yönünden Değerlendirilmesi
Tülin DEMİR
Kırşehir Devlet Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, KIRŞEHİR
ÖZET
Kan transfüzyonları sonrasında en sık karşılaşılan komplikasyonlar transfüzyon yoluyla bulaşan
enfeksiyonlardır. Bu enfeksiyonlardan ise en sık hepatit B, hepatit C ve HIV izlenmektedir. Güvenli kan
transfüzyonu için kan donörlerinde HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve sifiliz taraması zorunludur. Bu
çalışmada Kırşehir Devlet Hastanesi Kan Merkezine Ocak 2007-Mayıs 2010 yılları arasında gönüllü bağış için
başvuran toplam 3475 donörün HBV, HCV, HIV ve sifiliz tarama testlerinin sonuçları retrospektif olarak
araştırılarak enfeksiyonların yıllara göre sıklığı ve seropozitivitenin cinsiyet ile ilişkisi araştırıldı. Toplam 3475
donör (416 kadın, 3059 erkek) çalışmaya dahil edildi. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 taramasında ELISA, sifiliz
taramasında ise RPR testi kullanıldı. Veriler SPSS 15.0 programı kullanılarak değerlendirildi. HBsAg, anti-HCV,
anti-HIV 1/2 ve sifiliz prevalansı sırasıyla; %0.97, %0.03, %0.028 ve %0.14 olarak belirlendi. Anti-HIV 1/2 ELISA
ile pozitif sonuç alınan bir örnek doğrulama testi ile negatif olarak saptandı. Enfeksiyon seropozitivitesi ile
cinsiyet arasında anlamlı bir farklılık izlenmedi. Elde ettiğimiz sonuçlara göre bölgemizde HBV ve HCV
prevalansının ülkemizdeki birçok bölgeden daha düşük olduğu izlendi.
Anahtar kelimeler: Kan donörü, HIV, HBV, HCV, sifiliz
SUMMARY
Evaluation of HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 and Syphilis Seroprevalence of the Blood Donors
in Kırşehir Region
Transfusion transmitted infections are the most common complications following blood transfusion. Among
these, hepatitis B, hepatitis C and HIV are the most common infections. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 and
syphilis screening of the blood donors is mandatory to ensure blood transfusion safety. In this study, screening
test results for HBV, HCV, HIV and syphilis of the 3475 voluntary blood donors, admitted to State Hospital of
Kirsehir between January 2007-May 2010, were evaluated retrospectively for the frequency of the infections
according to the years and seropositivity-gender relationship. A total of 3475 donors (416 female, 3059 male)
were included in the study. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 screening was performed with ELISA, and RPR test
was used for syphilis screening. Data analysis were evaluated using SPSS 15.0 programme. HBsAg, anti-HCV,
anti-HIV 1/2 and syphilis seroprevalence was; 0.97%, 0.23%, 0.028% and 0.14%, respectively. One donor
sample was found to be anti-HIV 1/2 positive by ELISA where it was found to be negative by confirmation test.
111
Demir T.
No statistically significant relationship was found between infection seropositivity and gender. According to
the results, HBV and HCV seroprevalence in our region was found lower when compared most of the other
regions in our country.
Keywords: Blood donors, HIV, HBV, HCV, syphilis
GİRİŞ
Güvenli kan temininde donör kanlarının doğru ve
güvenilir serolojik testlerle taranması kadar
donörün kabul-red kriterlerine uygun olarak
seçimi, populasyonundaki enfeksiyon sıklığı da
önemli rol oynamaktadır (1). Transfüzyon nedenli
enfeksiyon gelişimi riskini en aza indirmek için
donör kanlarında bazı testlerin yapılması tüm
dünyada zorunludur. Ülkemizde de 1983 yılından
itibaren donör kanlarında HBsAg, sifiliz ve sıtma
etkenlerine yönelik taramalar zorunlu olarak
yapılmaya başlanmış ve 1987'de anti-HIV 1/2,
1996'da da anti-HCV testleri ilave edilmiştir.
1997'de risk taşımayan donörlerde rutin sıtma
taraması uygulamadan kaldırılmıştır.
Kullanılan serolojik testler ne kadar güvenilir
olursa olsun olası enfeksiyonun serolojik
göstergelerinin saptanamadığı dönemde kan
bağışının yapılması ve halen bilinen veya bilinmeyen birçok enfeksiyöz etkenin tam güvenilirlikle taranamaması transfüzyon kaynaklı
enfeksiyonların temel nedenlerini oluşturmaktadır. İnsandan insana parenteral, cinsel yol ve
perinatal yolla bulaştığı bilinen HIV ve özellikle
kronik karaciğer hastalığı ve hepatosellüler
karsinoma gelişme açısından risk oluşturan
Hepatit B ve Hepatit C enfeksiyonları halen ciddi
halk sağlığı problemi olarak önemini korumaktadır (2-7). Günümüzde dünya genelinde yaklaşık
300 milyondan fazla kişinin HBV, 100 milyondan
fazla kişinin HCV ile enfekte olduğu düşünüldüğünde, kan donörlerinin taranması kronikleşme
ile seyreden bu enfeksiyon ajanlarını tespiti,
bulaşın engellenmesi ve toplumun seropozitivitesinin belirlenmesi açısından önemlidir (3, 6, 7).
Sifiliz Treponema pallidum nedeni ile oluşan kan
transfüzyonu ile bulaşma riski oldukça düşük olan
bir enfeksiyondur. Bakteri depolanmış kanda
ancak üç gün yaşayabilmekte ancak spiroket
miktarının kanda yoğun olduğu durumlarda 6.
güne kadar canlı kalabildiği de bildirilmektedir.
Transfüzyon sonrası sifilizin oldukça nadir
görülmesi ve kolay tedavi edilebilir olması
nedeniyle taramaların gereksiz olduğu düşünülerek bazı ülkelerde rutin tarama listesinden
çıkarılmıştır (3, 5).
112
Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda gönüllü
kan donörlerinde HBsAg prevalansı %1.09-8.7 (1-4,
8-21), anti-HCV prevalansı %0.16-5.2 (1-4, 6, 8, 9,
12-21), anti-HIV 1/2 prevalansı %0.007-0.13 (1, 3,
13, 15, 18-21) ve sifiliz seroprevalansı; % 0.001-0.36
(3, 4, 12, 13, 15, 18, 20) olarak bildirilmiştir.
Bu çalışmada Kırşehir Devlet Hastanesi Kan
Merkezi'ne 2007-2010 yılları arasında gönüllü kan
bağışında bulunan sağlıklı populasyonda HBV,
HCV, HIV ve sifiliz enfeksiyonlarının serolojik
göstergeleri ve enfeksiyon varlığının yaş, cinsiyet
ile ilişkisi araştırıldı.
MATERYAL ve METOT
Kırşehir Devlet Hastanesi Kan Merkezi birimine
Ocak 2007 ile Mayıs 2010 tarihleri arasında kan
bağışında bulunan 19-57 yaş arasında 3059
(%88.1) erkek, 416 (%11.9) kadın toplam 3475
sağlıklı donör çalışmaya dahil edildi. Sürekli donör
reddini gerektiren intra-venöz uyuşturucu
bağımlılığı, riskli cinsel aktivite ve kronik hastalık
varlığı gibi kriterler tespit edildiğinde bağışı
reddedilenler çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya
dahil edilen hastaların donör sorgulama formları
ve serolojik test sonuçları retrospektif olarak
değerlendirildi. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2
testleri Roche Modular E-170 (Roche Modular
Analytics E 170, USA) tam otomatize EIA cihazı ve
kitleri ile çalışıldı. EIA ile anti-HIV 1/2 testi pozitifliği
saptandığı durumlarda donör serumu Refik
Saydam Hıfzısıhha Merkezi Başkanlığı HIV-AIDS
Doğrulama Laboratuvarına Western Blot analizi
yapılmak üzere gönderildi. Sifiliz enfeksiyonu
tarama testi olarak RPR karbon test (Rapid plasma
reagin) (Plasmatec, UK) kullanıldı. Veriler SPSS
15.0 programı kullanılarak kikare ve Fisher' exact
testleri ile değerlendirildi.
BULGULAR
Çalışma grubunun yıllara ve cinsiyete göre
dağılımı Tablo 1'de verilmiştir.
Tablo 1. Donörlerin cinsiyet ve yıllara göre dağılımı
Yıl
Kadın
2007
Erkek
Toplam
n
%
n
%
n
137
12
997
88
1134
2008
92
9.1
916
90.9
1008
2009
121
10.9
984
89.1
1105
2010*
66
28.9
162
71.1
228
416
11.9
3059
88.1
3475
Toplam
* İlk 5 aylık veriler değerlendirmeye alınmıştır.
HIV 1/2 pozitif olarak saptanan hastanın doğrulama
testi sonucu ise negatif olarak belirlendi. Yıllara
göre tarama testlerinin sonuçları Tablo 2'de
gösterilmiştir.
Donör kanlarının HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2, ve
RPR test sonuçları incelendiğinde, 34 (%0.97)
hastada HBsAg, 8 (%0.23) hastada anti-HCV, 1
(%0.03) hastada tarama testi ile anti-HIV 1/2, 5
(%0.14) hastada RPR testi pozitifliği saptandı. Anti-
Tablo 2. Kırşehir Devlet Hastanesi Kan Merkezi donörlerinde yıllara göre HBsAg, HIV, HCV ve sifiliz prevalansı
Yıl
Test sayısı
HBsAg
Anti-HCV
Anti-HIV 1/2
VDRL
n
%
n
%
n
%
n
%
-
3
0.26
2
0.2
2007
1134
10
0.88
3
0.26
-
2008
1008
12
1.19
1
0.1
-
2009
1105
10
0.90
2
1
0.09
-
-
2010*
228
2
0.87
2
0.87
-
-
-
-
3475
34
0.97
8
0.23
1
0.03
5
0.14
Toplam
* İlk 5 aylık veriler değerlendirilmiştir
lasyonumuzdaki kadınlarda sifiliz enfeksiyonun
daha sık izlendiği ve cinsiyetler arasında anlamlı bir
fark olduğu belirlendi (p>0.05) (Tablo 3). Ancak,
yaş grupları ile seropozitivite arasında anlamlı bir
ilişki izlenmedi (p<0.05). Enfeksiyon seropozitifliklerinin cinsiyetlere göre dağılımı Tablo 3'de
gösterilmektedir.
Değerlendirilmeye alınan tüm yıllar içinde HBsAg
ve anti-HCV pozitifliği dağılımı açısından belirgin
bir fark saptanmadı. Enfeksiyon seropozitivitesi ile
cinsiyet arasındaki ilişki araştırıldığında sifiliz
dışındaki taranan enfeksiyon etkenleri pozitifliği ile
cinsiyet yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir
ilişki tespit edilmedi (p<0.05). Ancak donör popü-
Tablo 3. Kırşehir Devlet Hastanesi Kan Merkezi'ne başvuran donörlerin tarama testi pozitifliklerinin yaş ve
cinsiyete göre dağılımı
Tarama Testi
anti-HCV
anti-HIV 1/2
HBsAg
RPR
Kadın
Erkek
Toplam
n
%
n
%
n
%
1
4
4
0.24
0.96
0.96
7
1
30
1
0.228
0.032
0.98
0.03
8
1
34
5
0.23
0.028
0.97
0.14
113
Demir T.
TARTIŞMA
Transfüzyonla bulaşan enfeksiyon etkenlerinin
başında gelen ve insanlar arasında parenteral,
cinsel ve perinatal yolla bulaştığı bilinen HIV ve
özellikle kronik karaciğer hastalığı ve hepatosellüler karsinoma gelişimi açısından risk
oluşturan Hepatit B ve Hepatit C enfeksiyonları tüm
dünya genelinde değişen sıklıklarda izlenmekte ve
ciddi bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır (2-7).
Enfeksiyon riskini en aza indirmek için donör
kanlarında HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve sifiliz
tarama testlerinin yapılması tüm dünyada zorunludur. Nadiren transfüzyon kaynaklı enfeksiyona
neden olan sifiliz enfeksiyonunun taraması ise bu
etkenin diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar ile
birlikte bulunabilme ihtimali nedeniyle önerilmektedir. Tedavi, takip ve sosyal boyutta ciddi
sorunlara neden olan bu enfeksiyon ajanlarının
duyarlılık ve özgüllüğü yüksek serolojik yöntemlerle taranması güvenli kan transfüzyonda temel
kuraldır.
Bu çalışmada 2007-2010 yılları arasında Kan
Merkezine başvuran 416'sı kadın, 3059'u erkek
toplam 3465 donörde HBV, HCV, HIV ve sifiliz
enfeksiyonlarının serolojik göstergeleri taranmıştır. Donör populasyonumuzda tüm enfeksiyon
ajanları için düşük seropozitiflik düzeyleri tespit
edilmiştir. Hepatit B virusu enfeksiyonu açısından
ülkemiz orta endemik grupta yer almaktadır. Kan
donörlerinde HBsAg prevalansının tespitine
yönelik çeşitli merkezlerde yapılan çalışmalarda
kan donörlerindeki prevalansın toplumdaki
prevalansa göre daha düşük olduğu ve bu
durumun donör sorgulama ve muayenesi ile riskli
davranışta bulunan ve risk grubunda kabul edilen
kişilerden alınan bağışın engellenmesine bağlı
olabileceği düşünülmektedir. Ülkemizde donör
popülasyonundaki HBsAg prevalansı bölgelere
göre %1.26-8.7 arasında değişmekte ve enfeksiyon
sıklığında doğudan batıya doğru gidildikçe ve
yıllara göre azalma izlenmektedir (1-4, 8-23). Asker
donörlerde HBsAg ve anti-HCV prevalansının
normal popülasyona göre daha yüksek olduğu ve
HBsAg sıklığının %2.36-4.26 arasında olduğu
bildirilmektedir (9, 24). Yurtdışında yapılan çalışmalarda donörlerde HBsAg seroprevalansı ise;
ABD'de (25) %0.2, Afrika ülkelerinde (26, 27) %3.13.8, Çin'de (28) %0.13, Hindistan'da (29) %1.43
olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda ise;
HBsAg pozitifliği %0.97 olarak belirlenmiştir. Bu
oran ülke genelinden ve İç Anadolu Bölgesi'ndeki
diğer illerden alınan verilere uygunluk göster-
114
mektedir. 2010 yılı itibari ile enfeksiyon sıklığında
azalma tespit edilmiştir.
Posttransfüzyon hepatitlerinin %90'ından sorumlu
olan HCV'nin yurtdışında yapılan çalışmalarda
prevalansı gelişmekte olan ülkelerde %0.57-6 (26,
27, 29, 30), ABD'de (25) %0.40 olarak bildirilmiştir.
Ülkemizde normal popülasyonda %0.54-1 (14, 31)
olarak bildirilen prevalans ise kan donörlerinde
%0.16-5.2 olarak tespit edilmiştir (1-4, 8, 9, 12-13,
15-22, 30). Çalışmamızda da anti-HCV prevalansı
%0.23 oranında belirlenmiştir. Türkiye'de anti-HCV
testinin donörlerde taranmasının zorunlu hale gelmesi ve donörlerinin duyarlık ve özgüllük düzeyleri
yüksek testlerle HBsAg ve anti-HCV yönünden
araştırılması ile transfüzyon nedenli enfeksiyonların sıklığında azalma izlenmiştir. Bu testlerin
donör taramasında kullanımı ile transfüzyona bağlı
HCV enfeksiyonu riski transfüzyon yapılan her kan
ünitesi için %0.19'dan %0.03'e düşmüştür (32).
Dünya genelinde HIV prevalansı bazı Afrika ülkeleri
(26, 27, 30) ile birlikte doğu Avrupa ülkelerinde
hızla yükselmektedir. 1990 ve 2004 yılları arasında
tüm Avrupa ülkelerindeki donörlerde yapılan HIV
taramalarında doğu Avrupa ülkelerinde prevalansın 100000 donasyonda 10'dan fazla olduğu ve
128/100000 ile en yüksek prevalansın Ukrayna'da
saptandığı belirlenmiştir (33). Avrupa ülkeleri
genelinde donörlerde yapılan diğer bir çalışmada
da (34), en yüksek prevalansın Doğu Avrupa'da
olduğu, ülkemizin de içinde bulunduğu Orta
Avrupa'da 100000'de 3.8, Doğu Avrupa'da
100000'de 37.6, Batı Avrupa'da 100000'de 1.8
sıklığında HIV pozitifliği saptandığı bildirilmiştir.
Ülkemizde donörlerde anti-HIV 1/2 prevalansı
%0.007-0.13 arasında tespit edilmiştir (1, 3, 13, 15,
18, 19, 20, 21). Ancak birçok çalışmada tarama testi
ile bulunan pozitiflikler doğrulama testi ile negatif
olarak sonuçlanmıştır. Ancak ülkemizde kan
donörleri ile yapılan bazı çalışmalarda Ağuş ve ark.
(19) %0.006 sıklığında, Aydın ve ark. (21) %0.02 HIV
doğrulama testi pozitifliği saptamışlardır. Çalışma
dönemimiz süresince bir hastada EIA testi ile antiHIV 1/2 pozitifliği saptanmış, ancak doğrulama
testleri ile negatif sonuç alınmıştır.
Çalışmamızda cinsiyet ve yaş grubu ile HBV, HCV
ve HIV enfeksiyon sıklığı arasında anlamlı bir ilişki
bulunmamıştır. Elde ettiğimiz bu sonuç ülkemiz ve
yurtdışında yapılan çalışmalarla uyumluluk göstermektedir. Çalışmamızda sifilizin kadın donör
popülasyonumuzda daha sık görüldüğü tespit
edilmiştir. Ancak tarama testi pozitif olarak
saptanan bu hastaların doğrulama testleri yapılamamış ve olası enfeksiyon kaynağı belirlenememiştir.
8. Keskinler DÜ. Erzurum Kızılay Kan Merkezine
başvuran kan donörlerinin HBV ve HCV
yönünden serolojik değerlendirilmesi. İnönü Üniv
Tıp Fak Derg 2003; 10(4): 195-8.
Özetle elde ettiğimiz veriler ilimizin genelinde
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 ve sifiliz prevalansının İç Anadolu Bölgesi'ndeki birçok ile göre
oldukça düşük olduğunu, ülkemiz geneline göre
de düşük seyrettiği göstermektedir. Kırşehir ili
genelinde konu ile ilgili yapılan ilk çalışma olması
nedeniyle enfeksiyon prevalanslarının önceki
yıllara göre sıklığında değişme olup olmadığı
konusunda yorum yapmak mümkün değildir.
9. Kaya S, Arıdoğan BC, Adiloğlu AK, Demirci M.
Isparta bölgesi kan donörlerinde HBsAg ve antiHCV seroprevalansı. SDÜ Tıp Fak Derg 2005; 12:
36-38.
Kan donasyonunun güvenliğinde en büyük risk
enfeksiyonun pencere döneminde ve serokonversiyon dönemindeki donörden kan alımı
olması nedeniyle enfeksiyonun kısa sürede
saptanması için güvenilir test metotları kullanımı
gerekmektedir. Halkın enfeksiyonlara karşı bilinç
düzeyindeki artış, rutin aşılama, tanı metotlarının
geliştirilmesi ve gereksiz transfüzyonlardan kaçınılması toplumdaki prevalansının daha da
azalmasına neden olacaktır.
10. Akdenizli MA, Cengiz AT, Bingöl N, Kıyan M,
Dolapçı Gİ. Kan donörlerinde ELISA ile HBsAg'nin
araştırılması. OMÜ Tıp Derg 1997; 14: 21-5.
11. Duman Y, Kaysadu H, Tekerekoğlu MS. Hepatit B
infeksiyonunun seroprevalansı. İnönü Üniv Tıp
Fak Derg. 2009; 16(4): 243-5.
12. Kaya S. Kan donörlerinde Hepatit B virusu, hepatit
C virusu ve insan immun yetmezlik virusu
infeksiyonu ve sifiliz sıklığı. Klimik Derg. 2008; 21:
65-8.
13. Arabacı F, Şahin HA, Şahin İ, Kartal Ş. Kan
donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL
seropozitifliği. Klimik Derg 2003; 16: 18-20.
14. Tekay F. Hakkari ilinde HBV, HCV ve HIV
seroprevalansı. Dicle Tıp Derg 2006; 33: 170-3.
KAYNAKLAR
15. Uzun C. Kan donörlerinde HBsAg, anti-HCV, antiHIV ve RPR sonuçlarının değerlendirilmesi. Turk
Mikrobiyol Cem Derg 2008; 38: 143-6.
1. Öztürk C, Delialioğlu N. Mersin Üniversitesi Tıp
Fakültesi Hastanesi Kan merkezi donörlerinin
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve RPR sonuçları.
Genel Tıp Derg 2001; 11: 29-31.
16. Gül M, Çıragil P, Aral M, Doğramacı N. Gönüllü ve
gönüllü olmayan kan donörlerinde HBV, HCV, HIV
ve sifiliz tarama test sonuçlarının değerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2006; 36: 35-9.
2. Sakarya S, Tuncer G, Yaşa H, Çiçek C, Kadıköylü
G, Yükselen V. Aydın bölgesindeki kan
donörlerinde HBsAg ve anti-HCV seroprevalansı
ve yaş ve cinsiyetle ilişkisi. Klimik Derg 2001; 14 :
22-4.
17. Uyanık MH, Malçok HK, Aktaş O. Kan
donörlerinde hepatit B, hepatit C ve HIV1/2
seroprevalansı. MJAU 2004; 36: 35-8.
3. Kaya S, Alanoğlu G, Polat M, Sipahi T. Süleyman
Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Kan
Merkezi'nin 2000-2007 yılları tarama test
sonuçları. SDÜ Tıp Fak Derg 2009; 16: 13-15.
4. Temiz H, Gül K. Kan vericilerinin HBsAg, anti-HCV,
anti-HIV ve VDRL test sonuçlarının değerlendirilmesi. İnfeksiyon Derg 2008; 22: 79-82.
5. Kocazeybek B. Kan ve kan ürünleriyle bulaşan
infeksiyonlar: Rutin tarama testleri ve moleküler
tanı yöntemleri. Cerrahpaşa J Med 2003; 34: 15863.
18. Rad AY, Erke T, Arslantürk A, Güngör N,
Madencioğlu V. Kan donörlerinde HBsAg, antiHCV, anti-HIV1/2 ve Treponema pallidum antikor
prevalansı. Türk Hij Den Biyol Derg 2002; 59: 4350.
19. Ağuş N, Yılmaz NÖ, Cengiz A, Şanal E, Sert H. Kan
donörlerinde HBsAg, anti-HCV, anti-HIV
seroprevalansı. Ankem Derg 2008; 22: 7-9.
20. Dilek İ, Demir C, Bay A, Akdeniz H, Öner AF.
Seropositivity rates of HBsAg, anti-HCV, anti-HIV
and VDRL in blood donors in Eastern Turkey. Turk
J Hematol 2007; 24: 4-7.
6. Baykan M, Ertuğrul Ö. Türkiye'de HBV ve HCV
enfeksiyonlarının durumu. Genel Tıp Derg 2001;
11: 89-92.
21. Aydın ÖA, Karaosmanoğlu HK, Kökrek A, Işık ME,
Nazlıcan Ö. İstanbul bölgesi kan donörlerinde
HBsAg, anti-HCV ve anti-HIV seroprevalansı. Viral
Hepatit Dergisi 2009; 14: 69-73.
7. Ustaçelebi Ş, Ergünay K. Hepatit C virusu.
Ustaçelebi Ş, Abacıoğlu H, Badur S (eds).
Moleküler, klinik ve tanısal viroloji, 1.Baskı.
Ankara, Güneş Kitabevi, 2004: 203-9.
22. Altındiş M, Koçoğlu F. Afyon bölgesinde kan
donörlerinde viral enfeksiyon etkenlerinin
araştırılması. Afyon Kocatepe Üni Tıp Derg 2001;
58: 61-6.
115
Demir T.
23. Mıstık R, Balık İ. Türkiye'de viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Balık İ (eds). Viral
Hepatit 2003. Ankara: Viral Hepatitle Savaşım
Derneği, 2003: 10-45.
24. Ardıç N, Özyurt M, Kurukuyu T, Şen İM. Diyarbakır
Asker Hastanesi kan merkezine başvuran kan
donörlerinde HBV, HCV, HIV ve sifiliz taraması.
Türk Hij Den Biyol Derg 2004; 61: 1-4.
25. Glynn SA, Kleinman SH, Schreiber GB, et al.
Trends in incidence and prevalence of major
transfusion-transmissible viral infections in US
blood donors, 1991 to 1996. Retrovirus
Epidemiology Donor Study (REDS). JAMA 2000;
284: 229-35.
26. M a t e e M I , M a g e s a P M , L y a m u y a E F.
Seroprevalence of human immunodeficiency
virus, hepatitis B and C viruses and syphilis
infections among blood donors at the Muhimbili
National Hospital in Dar es Salaam, Tanzania.
BMC Public Health 2006; 6: 21.
27. Tessema B, Yismaw G, Kassu A, Amsalu A, Mulu
A, Emmrich F, Sack U. Seroprevalence of HIV, HBV,
HCV and syphilis infections among blood donors
at Gondar University Teaching Hospital,
Northwest Ethiopia: declining trends over a
period of five years. BMC Infect Dis. 2010; 10: 111.
28. Liu Y, Li P, Li C, Zhou J, Wu C, Zhou YH. Detection of
hepatitis B virus DNA among accepted blood
donors in Nanjing, China. Virol J. 2010; 7: 193.
29. Meena M, Jindal T, Hazarika A. Prevalence of
hepatitis B virus and hepatitis C virus among
116
blood donors at a tertiary care hospital in India: a
five year study. Transfusion. 2011; 51: 198-202.
30. Buseri FI, Muhibi MA, Jeremiah ZA. Seroepidemiology of transfusion-transmissible
infectious diseases among blood donors in
Osogbo, south-west Nigeria. Blood Transfus 2009;
7: 293-9.
31. Kurdoğlu Z, Efe Ş. Van İlindeki kadınlarda Hepatit
B, Hepatit C ve HIV seroprevalansı. Van Tıp Derg
2009; 16: 128-30.
32. Abacıoğlu H. Hepatit C virusu. Ustaçelebi Ş. Temel
ve Klinik Mikrobiyoloji, 1.Baskı. Ankara: Güneş
Kitapevi, 1999; 881-8.
33. Likatavicius G, Hamers FF, Downs AM, Alix J,
Nardone A. Trends in HIV prevalance in blood
donations in Europe, 1990-2004. AIDS 2007; 21:
1011-8.
34. Suligoi B, Raimondo M, Regine V, Salfa MC,
Camoni L. Epidemiology of human
immunodeficiency virus infection in blood
donations in Europe and Italy. Blood Transfus
2010; 8: 178-85.
YAZIŞMAADRESİ
Uzm. Dr. Tülin DEMİR
Kırşehir Devlet Hastanesi
Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji
KIRŞEHİR

Viral Hepatit 2010 Dergisi-3 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transcription

Similar documents

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ

MetroPlus Health Plan

Mikrobiyolojik Tarama Sistemleri ve Mekanizmaları

Türkiye Hepatit B Yol Haritası - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

MetroPlus Medicare - MetroPlus Health Plan

140. Sayıyı Pdf Formatında indirmek için tıklamanız

Gebelikte Hepatit B Virus Enfeksiyonu-Anneden

Tip 3 Kronik Prostatit - Journal of Clinical and Analytical Medicine