Therapeutische Apherese vor ABO-inkompatibler Lebendspende

C. Riediger et al.: Therapeutische Apherese vor ABO-inkompatibler Lebendspende der Niere
C. Riediger1, J. Lutz2, E. Matevossian1,
A. Novotny1, S. Thorban1,
U. Heemann2, H. Friess1, P. Büchler1
Transplantationsmedizin
2010, 22. Jahrg., S. 273
Therapeutische Apherese vor
ABO-inkompatibler Lebendspende der Niere
Die Nierentransplantation ist der Goldstandard in der Therapie der
terminalen Niereninsuffizienz. Im Vergleich zu Langzeit-Dialysepatienten konnten klinische Studien bei Nierentransplantierten eine
bessere Lebensqualität sowie bessere Überlebensraten zeigen, da
die mit der chronischen Dialyse assoziierten Komorbiditäten bei
diesen Patienten deutlich geringer vorhanden sind.
Es stehen jedoch nicht genug Organe zur Verfügung, um den Bedarf zu decken. ABO-Inkompatibilität stellte eine Barriere dar, den
Spenderpool auf dem Sektor der Lebendnierenspende erweitern zu
können.
Während der letzten beiden Jahrzehnte haben sich die therapeutischen Möglichkeiten derart verbessert, dass ABO-inkompatible
Nierenlebendspenden erfolgreich durchgeführt werden können.
Durch die Etablierung von Plasmapherese und Immunadsorption
sollte die ABO-Inkompatibilität nicht länger als Kontraindikation
für eine Nierentransplantation angesehen werden. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird die Entwicklung der ABO-inkompatiblen Nierenlebendspende unter der Entwicklung neuer immunsuppressiver Therapieoptionen wie Plasmapherese oder Immunadsorption aufgezeigt.
Zusammenfassend ist die ABO-inkompatible Nierenlebendspende
eine sichere Therapieoption in der Behandlung des chronischen
Nierenversagens geworden, mit beinahe vergleichbaren Resultaten,
wie sie durch die ABO-kompatible Nierenlebendspende erreicht
werden.
Schlüsselwörter: Plasmapherese, Immunadsorption, ABO-inkompatibel, Nierenlebendtransplantation, Nierentransplantation
Therapeutic Apheresis in ABO Incompatible Living Related
Kidney Transplantation
Chirurgische Klinik und Poliklinik,
Klinikum rechts der Isar, TU München;
2
Abteilung für Nephrologie, II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum
rechts der Isar, TU München
1
Riediger C, Lutz J, Matevossian E, Novotny A, Thorban S, Heemann U, Friess
H, Büchler P (2010) Therapeutische
Apherese vor ABO-inkompatibler Lebendspende der Niere. Tx Med 22: 273276
Renal transplantation is considered the gold standard therapy to
treat patients with end-stage renal disease. Clinical studies showed
better survival rates due to reducing comorbidities associated with
dialysis treatment and a better quality of life in those patients compared to patients treated with lifelong dialysis. As a matter of fact
there are too few organs available compared to patients in need of
kidney transplantation. ABO incompatibility continues to pose significant barriers to further expansion of living donor kidney transplantation. Over the last two decades treatment modalities have
improved to overcome these barriers and ABO-incompatible living
donor kidney transplantation has been performed.
Transplantationsmedizin
2010, 22. Jahrg., S. 274
C. Riediger et al.: Therapeutische Apherese vor ABO-inkompatibler Lebendspende der Niere
The introduction of new methods to overcome the ABO barrier including plasmapheresis or immunoadsorption demonstrates that
the use of ABO incompatible organs should no longer be considered contraindications for renal transplantation. In the current review we summarize the development in ABO incompatible living
donor kidney transplantation utilizing innovative immunosuppressive protocols in combination with plasmapheresis or immunoadsorption. In summary, ABO incompatible living donor kidney
transplantation has become a clinically safe approach to treat
chronic renal failure in experienced centres promising most of the
advantages of living donor kidney transplantation.
Key words: plasmapheresis, immunoadsorption, ABO incompatible, living donor related kidney transplantation
Abbreviations
ABOi = ABO inkompatibel
AK = Antikörper
AVA = antikörpervermittelte Abstoßung
LNTX = Lebendnierentransplantation
NTX = Nierentransplantation
IVIG = Intravenöse Immunglobuline
Einleitung
Die Nierentransplantation (NTX) ist
heutzutage der Goldstandard in der
Therapie der terminalen Niereninsuffizienz, sofern die Operation bei den Patienten möglich ist. Im Vergleich zur
chronischen Dialysetherapie zeigen
sich deutliche Vorteile hinsichtlich Lebensqualität, Überleben sowie der Ausbildung von Begleiterkrankungen [1,2].
Aufgrund des eklatanten Organmangels
kann jedoch nicht jeder Patient, der eine Nierentransplantation bräuchte, von
dieser Therapieoption profitieren. Hinzu kommt eine Benachteilung bestimmter Patientengruppen (Blutgruppe 0 und
B) [3]. Durch die Möglichkeit der Lebendnierenspende konnte der Spenderpool erweitert werden, jedoch konnte
der Bedarf an Organen nicht ausgeglichen werden.
Eine weitere Möglichkeit, die Zahl der
Spenderorgane zu erhöhen, besteht in
der ABO-inkompatiblen (ABOi) Nierenlebendtransplantation (LNTX). Unter einer ABOi Nierenlebendtransplantation (LNTX) versteht man die Transplantation einer Niere von einem lebenden Nierenspender, welcher eine Blutgruppe hat, die einer Transplantation
beim entsprechenden Spender entgegenstehen würde. Um eine ABOi Lebendnierentransplantation erfolgreich
durchführen zu können, müssen die gegen die Spenderblutgruppe gerichteten
Isoagglutinine beim Empfänger entfernt werden, um sog. hyperakute durch
Antikörper-vermittelte Organabstoßungen zu verhindern. Diese als „therapeutische Apherese“ bezeichnete Methode
ist Teil der intensivierten immunsuppressiven Therapie bei ABOi LNTX, zu
welcher je nach Zentrum die Splenektomie, die AK-Gabe, die Immunglobulingaben sowie die Applikation der Standardimmunsuppressiva gehören.
Im Rahmen der ABOi LNTX wird sie
in der präoperativen Präkonditionierungsphase sowie in der früh-postoperativen Phase nach Transplantation angewandt.
Technisch erfolgt die Elimination von
Antikörpern aus dem Blut des Empfängers entweder durch einen Plasmaaustausch als so genannte Plasmapherese
oder durch eine Immunadsorption, bei
der das Plasma nach Entfernung der
Antikörper wieder dem Patienten zurückgegeben wird.
Weitere Anwendungsgebiete der Plasmapherese sind die Entfernung sog.
präformierter Antikörper bei sensibilisierten Empfängern vor der ABO-kompatiblen Transplantation sowie bei Patienten mit akuter antikörpervermittelter Abstoßungsreaktion nach Transplantation.
Historische Entwicklung bis
zur ABO-inkompatiblen
Lebendnierenspende
Die erste erfolgreiche Nierentransplantation beim Menschen fand 1954 in
Boston, USA, statt und wurde von Joseph E. Murray an eineiigen Zwillingsbrüdern durchgeführt [4,5]. Weltweit
wurden bisher mehr als 500.000 Nieren
transplantiert. In den Anfangsjahren der
Nierentransplantation erfolgten ABOi
Kadaver-Nierentransplantationen. Diese zeigten fast ausnahmslos einen fatalen Verlauf mit hyperakuten oder akuten Antikörper-vermittelten Abstoßungen (AVA), welche in der Regel zum
Organverlust führten [6,7,8]. Rasch
wurde daher die Blutgruppenkompatibilität als Grundvoraussetzung für erfolgreiche Organtransplantationen festgesetzt [9]. Die Transplantationen der
folgenden Jahre, insbesondere die Nierentransplantationen, folgten diesem
Grundsatz und so entwickelte sich die
Nierentransplantation zur etablierten
Therapie der terminalen Niereninsuffizienz. Es wurde sowohl die Transplantation von Kadaverspenden als auch
von Verwandtenlebendnierenspenden
erfolgreich durchgeführt [10].
Im Jahre 1981 erfolgte eine irrtümliche
ABOi Nierentransplantation mit konsekutiver hyperakuter Abstoßung. Dank
des erfolgreichen Einsatzes der Plasmapherese konnte die Transplantatfunktion bei diesem Patienten erhalten werden [11] und somit der proof-of-principle für die Effizienz der Plasmapherese
bei dieser Indikation erbracht werden.
Basierend auf diesen Erfahrungen wurde die ABO-Inkompabilität in der Folge
nicht mehr als Kontraindikation, sondern als Chance der Erweiterung des
Spenderpools angesehen. Die rasche
Weiterentwicklung zeigt sich daran,
dass bereits im Jahre 1985 die erste erfolgreiche ABOi Nierenlebendspende
nach vorausgegangener Plasmapherese
erfolgte [12]. Zwei Jahre später führten
alternativ zur Plasmapherese Bannet et
al. eine Immunadsorption vor ABOi
LNTX durch [13]. In den folgenden
Jahren wurde die ABOi LNTX in vielen
Zentren mit guten Ergebnissen hinsichtlich Organfunktion und Organüberleben etabliert [14-19].
Vielerorts wurde intensiv an der Entwicklung immunsupprimierender Konzepte zur Präkonditionierung von Patienten vor ABOi LNTX geforscht, um
ein optimales Ergebnis mit möglichst
C. Riediger et al.: Therapeutische Apherese vor ABO-inkompatibler Lebendspende der Niere
niedrigem Abstoßungsrisiko zu erreichen. Ein von Alexandre et al. publiziertes Konzept beinhaltete eine Splenektomie bei ABOi LNTX [12,14]. In
dieser Studie wurde bei 10 Patienten
mit vorheriger Splenektomie keine hyperakute Abstoßung diagnostiziert,
während bei 3 Patienten ohne Splenektomie ein Organverlust infolge hyperakuter Abstoßungen auftrat. Daraus
schlussfolgernd wurde die wichtige
Rolle der Milz im Zusammenhang mit
der Produktion von Isoagglutininen
postuliert [20]. Basierend auf dieser Arbeit wurde eine simultane oder der
Transplantation vorausgehende Splenektomie empfohlen [12,14].
Andererseits konnten Isoagglutinine
auch nach der NTX weiterhin nachgewiesen werden, ohne dass damit eine
Einschränkung der Transplantatfunktion verbunden war (sog. „Graft accomodation“) [21]. Außerdem wurde gezeigt,
dass hyperakute Abstoßungen nur unmittelbar nach einer Transplantation
auftreten. Somit wird der kurzfristige
günstige Effekt der Splenektomie langfristig eventuell durch die Nachteile einer Splenektomie übertroffen [23, 17,
29]. Zudem berichteten Tanabe et al.
von überwiegend milden Abstoßungsverläufen in der Anfangszeit nach
Transplantation. Aus diesem Grunde erschien eine temporäre Suppression der
B-Zellen beim Empfänger sinnvoll.
Dies konnte durch den gegen das
CD20-Antigen auf B-Zellen gerichteten
monoklonalen Antikörper Rituximab
erreicht werden. Auf diese Weise konnten eine sehr gute Transplantatfunktion
und ein mit der konventionellen Lebendspende vergleichbares Transplantatüberleben erreicht werden [24-26].
Andere Konzepte zur Spenderpräkonditionierung vor ABOi LNTX basierten
auf einer präoperativen Vorbereitung
des Empfängers durch eine Kombination aus Plasmapherese und der Gabe
von intravenösen Immunglobulinen
(IVIG). Diese Kombination führte zu
einer deutlichen Senkung der Isoagglutinin-Titer vor der geplanten ABOi
LNTX [22-25]. Nach dem Hopkins
Protokoll wird alle 2 Tage eine Plasmapherese mit folgender Gabe von IVIG
(100mg/kgKG) beginnend 9 Tage vor
Transplantation durchgeführt. Parallel
erfolgt die Gabe von Tacrolimus und
Mycophenolsäure ab der ersten Plasmapherese sowie Steroidgabe ab NTX
[26].
Tyden et al. berichteten zuerst von 4 erfolgreichen ABOi LNTX bei Patienten
mit Isoagglutinin-Titern von 1:128 oder
kleiner, welche weder mit Plasmapherese noch mit Splenektomie behandelt
wurden. Hierzu wurden die Patienten
mittels Anti-CD 20 Antikörpern (Rituximab) in Kombination mit Isoagglutinin-spezifischer Immunadsorption so
behandelt, dass die Isoagglutinin-Titer
in einen Bereich abfielen, in dem die
Transplantation erfolgreich durchgeführt werden konnte. Zusätzlich erhielten die Patienten eine Dreifach-Immunsuppression aus Tacrolimus, Mycofenolat Mofetil und Steroiden [27].
Aktueller Stand
In den meisten Zentren erhalten die Patienten im Rahmen einer ABO-inkompatiblen Nierentransplantation heutzutage Rituximab sowie eine Immunadsorption oder Plasmapherese vor der
Transplantation [26, 27]. Nelson et al.
berichtete, dass bei Anti-AB IgG-Titern
von kleiner 1:8 ABOi Lebendnierenspenden auch ohne Splenektomie oder
Rituximab und teilweise auch ohne
Plasmapherese durchgeführt werden
konnten, sofern die Organe von Spendern der Blutgruppe A2 oder B stammten [28]. In Empfängern mit A1-Subtyp
kommt es zu stärkeren Immunreaktionen als in Empfängern mit der Blutgruppe A2 oder B [17, 22, 28]. Hierauf
basierend etablierten sich vorwiegend
in den USA auch Konzepte, in welchen
sowohl auf die Plasmapherese als auch
auf die Rituximabgabe verzichtet wurde.
Aktuell verwenden die japanischen
Zentren meist die Kombination aus
Plasmapherese und Splenektomie, die
Zentren der USA bevorzugen Plasmapherese mit oder ohne Rituximab, wohingegen die Europäer eine Kombination aus Immunadsorption und Rituximabgabe anwenden, wie in den Grundzügen von Tyden et al. im schwedischen
Protokoll beschrieben wurde [26, 27,
29-31]. An das Protokoll von Tyden
lehnt sich auch das von Donauer/Wilpert modifizierte Freiburger Protokoll
an [32]. In Anlehnung an Letzteres führen wir die ABOi LNTX im Transplantationszentrum München – Klinikum
rechts der Isar in etwas modifizierter
Form durch.
Das Protokoll beginnt für den Empfänger 28 Tage vor der geplanten Lebend-
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spende und wird mit der ersten Gabe
Rituximab eingeleitet. Sieben Tage vor
der LNTX erfolgen die erste Steroidgabe und die erste Immunadsorption. Diese wird an den präoperativen Tagen 5, 2
und 1 vor LNTX wiederholt. Zusätzlich
erhält der Patient an Tag 4 vor der
Transplantation IVIG. Für die Immunadsorption werden die Glycosorb Abzw. B-Säulen verwendet. An unserem
Zentrum führen wir zwar ABO-inkompatible Lebendspenden, jedoch keine
ABO-inkompatiblen Kadaverspenden
durch.
Immunadsorption oder
Plasmapherese
Die beiden gängigen Methoden zur Antikörperelimination sind zum einen die
Plasmapherese sowie zum anderen die
Immunadsorption. Die Plasmapherese
fand in der ABO-inkompatiblen Nierenlebendspende zuerst Anwendung [3436]. Bei der Plasmapherese wird dem
Patienten Plasma entfernt, welches
durch entsprechendes Fremdplasma
substituiert wird. Im Gegensatz dazu
wird bei der auch in unserem Zentrum
angewandten Immunadsorption der betreffende Antikörper aus dem Blut des
Patienten über die Verwendung spezifischer Adsorptionssäulen entfernt, wobei dem Patienten das eigene, gereinigte Plasma zurückgegeben wird.
Im Zuge einer Behandlung mit der Plasmapherese bzw. der Immunadsorption
kann es, wie auch bei der konventionellen Dialysebehandlung, durch Verwendung von Heparin als Antikoagulans zu
Blutungen kommen. Dies kann aber
durch Verwendung von Citrat anstelle
von Heparin verhindert werden. Des
Weiteren können vor allem bei der Plasmapherese allergische Reaktionen auf
die fremden Plasmaprodukte auftreten.
Solche allergischen Reaktionen, wenn
auch in geringerem Maße, sind auch im
Rahmen der Immunadsorption möglich.
Zusätzlich sollte bei diesen Patienten
vor der Apherese-Behandlung eine
ACE-Hemmer-Therapie pausiert werden. Das Infektionsrisiko nach Plasmapherese kann aufgrund der Entfernung
von Antikörpern erhöht sein, wobei
schwere Infektionen nach Plasmapherese kaum beobachtet werden.
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Schlussfolgerung
Zusammenfassend bieten die technischen Verfahren zur Antikörperelimination eine hervorragende und sichere
Methode zur Vorbereitung auf eine
ABO-inkompatible Nierentransplantation. Durch diese Methoden konnte den
Patienten die Möglichkeit zur ABOi
LNTX gegeben und der Spenderpool
hierdurch erweitert werden. Trotz des
im internationalen Vergleich zu geringen Lebendspendeanteils an Nierentransplantationen in der Bundesrepublik kann mittels der ABO-inkompatiblen Lebendspende der Anteil der in
Frage kommenden Spender deutlich gesteigert werden. Mit der wachsenden
Erfahrung konnten die Konzepte in den
vergangenen 2 Jahrzehnten optimiert
werden, so dass dank der Möglichkeit
der Apherese eine ABOi LNTX als eine
sichere Therapieoption angeboten werden kann. Wenngleich wir an unserem
Zentrum gewisse Vorteile der Immunadsorption gegenüber der Plasmapherese sehen, so sind beide Verfahren als sichere und äquivalent anwendbare Verfahren in diesem Setting zu sehen. Abschließend soll die wichtige Funktion
der Plasmapherese bei antikörpervermittelten akuten Abstoßungen sowie im
Rahmen der Transplantation von hochsensibilisierten Patienten (> 85% panel
reactive antibodies) nicht unerwähnt
bleiben.
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Chirurgische Klinik und Poliklinik
Klinikum rechts der Isar
TU München
Ismaninger Str. 22
81675 München
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