Manuel Falcão - Universidade do Porto

Transcription

D 2014
Avaliação de Retina e Coroideia por
Tomografia de Coerência Óptica Espectral
Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata
Manuel Falcão
TESE DE DOUTORAMENTO APRESENTADA
À FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO EM 2014
MEDICINA
Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Dissertação de candidatura ao grau de Doutor em Medicina, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Porto -‐ 2014 Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Orientador: Professor Doutor Fernando Manuel M. Falcão dos Reis Co-‐orientador: Professor Doutor Amândio António R. Dias de Sousa Co-‐orientadora: Professora Doutora Ângela Maria V. Guimarães Carneiro i Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Esta investigação foi realizada, ao abrigo do Programa Doutoral em Medicina, no Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e no Departamento de Órgãos dos Sentidos da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, sob a orientação do Prof. Doutor Fernando Falcão-‐Reis, e co-‐orientação do Prof. Doutor Amâmdio Rocha-‐Sousa e da Prof.ª Doutora Ângela Carneiro. O candidato declara que teve uma contribuição determinante na realização do trabalho, interpretação dos resultados e discussão dos mesmos. Além disso contribuiu ativamente para a redação dos trabalhos apresentados. Artigo 48º, parágrafo 3º: “A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na dissertação (Regulamento da Faculdade de Medicina do Porto – Decreto 19 337, de 29 de Janeiro de 1931). ii Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO PROFESSORES EFETIVOS Doutor Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões Doutora Maria Amélia Duarte Ferreira Doutor José Agostinho Marques Lopes Doutor Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva Doutor Daniel Filipe Lima Moura Doutor Alberto Manuel Barros Da Silva Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante Doutor José Henrique Dias Pinto de Barros Doutora Maria Fátima Machado Henriques Carneiro Doutora Isabel Maria Amorim Pereira Ramos Doutora Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira Doutora Maria Dulce Cordeiro Madeira Doutor Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira Doutor Rui Manuel Almeida Mota Cardoso Doutor António Carlos Freitas Ribeiro Saraiva Doutor José Carlos Neves da Cunha Areias Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos Doutor João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes Doutora Maria Leonor Martins Soares David Doutor Rui Manuel Lopes Nunes Doutor José Eduardo Torres Eckenroth Guimarães Doutor Francisco Fernando Rocha Gonçalves Doutor José Manuel Pereira Dias de Castro Lopes Doutor António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira Doutor Joaquim Adelino Correia Ferreira Leite Moreira Doutora Raquel Ângela Silva Soares Lino iii Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO PROFESSORES JUBILADOS OU APOSENTADOS Doutor Abel José Sampaio da Costa Tavares Doutor Abel Vitorino Trigo Cabral Doutor Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto Doutor Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar Doutor Amândio Gomes Sampaio Tavares Doutor António Augusto Lopes Vaz Doutor António Carvalho Almeida Coimbra Doutor António Fernandes da Fonseca Doutor António Fernandes Oliveira Barbosa Ribeiro Braga Doutor António Germano Pina Silva Leal Doutor António José Pacheco Palha Doutor António Manuel Sampaio de Araújo Teixeira Doutor Belmiro dos Santos Patrício Doutor Cândido Alves Hipólito Reis Doutor Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão Doutor Cassiano Pena de Abreu E Lima Doutor Daniel Santos Pinto Serrão Doutor Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira Doutor Fernando de Carvalho Cerqueira Magro Ferreira Doutor Fernando Tavarela Veloso Doutor Francisco de Sousa Lé Doutor Henrique José Ferreira Gonçalves Lecour de Menezes Doutor Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares Doutor José Carvalho de Oliveira Doutor José Fernando Barros Castro Correia Doutor José Luís Medina Vieira Doutor José Manuel Costa Mesquita Guimarães Doutor Levi Eugénio Ribeiro Guerra Doutor Luís Alberto Martins Gomes de Almeida Doutor Manuel António Caleira Pais Clemente Doutor Manuel Augusto Cardoso de Oliveira Doutor Manuel Machado Rodrigues Gomes iv Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Doutor Manuel Maria Paula Barbosa Doutora Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães Doutora Maria Isabel Amorim de Azevedo Doutor Mário José Cerqueira Gomes Braga Doutor Serafim Correia Pinto Guimarães Doutor Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso Doutor Walter Friedrich Alfred Osswald v vi vii viii Aos meus Pais, Aos meus filhos, Manuel Duarte e Madalena ix x e a ti, Sónia xi xii AGRADECIMENTOS xiii AGRADECIMENTOS Decorrida esta longa jornada de realização dos trabalhos de doutoramento, impõe-‐se um pequeno período de reflexão para recordar e agradecer a todos aqueles que, em diferentes fases ajudaram este projeto a chegar à sua conclusão. As primeiras palavras são para o Sr. Prof. Doutor Fernando Falcão-‐Reis, meu Orientador, que na qualidade de Diretor de Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto me motivou e desafiou para a realização deste trabalho. Simultaneamente criou todas as condições para que o trabalho pudesse ser realizado com sucesso. Agradeço-‐lhe profundamente os conhecimentos transmitidos no âmbito da investigação clínica, e a possibilidade que me dá para me continuar a diferenciar enquanto oftalmologista especialista na área da Retina. Agradeço ao Sr. Prof. Doutor Amândio Rocha-‐Sousa, meu co-‐orientador, que me recebeu como médico interno “ingénuo” no início do meu Internato Complementar e me soube incutir o espírito científico desde cedo. Obrigado pelo entusiasmo e solidez com que apoiou este projeto. Mas, acima de tudo, agradeço o exemplo de profissionalismo, dedicação e excelência que demonstra no seu quotidiano quer como médico quer como cientista. Agradeço também o seu altruísmo, paciência e ensino que me proporciona no bloco operatório. Agradeço à Sra. Prof.a Doutora Ângela Carneiro, minha co-‐orientadora, com quem comecei a dar os primeiro passos na área da retina e que cedo demonstrou a sua disponibilidade para fazer parte deste projeto. Agradeço a preocupação que sempre demonstrou comigo e com a realização dos diferentes artigos, bem como o seu empenho na conclusão dos trabalhos. Agradeço também o seu exemplo de profissionalismo, dedicação e excelência como médica e cientista. Aos dois co-‐orientadores, agradeço o espírito crítico que me incutiram na análise de resultados e na elaboração dos manuscritos. Não posso deixar de agradecer nominalmente a todos os co-‐autores dos diferentes artigos que ainda não referi. Sem o Vosso precioso contributo não teria sido possível chegar até aqui. Por isso o meu muito obrigado ao Dr. Marco Vieira, Dr. Pedro Brito, Dra. Elisete Brandão, Dr. Nuno Gonçalves, Dr. Paulo Freitas-‐Costa, Dr. João Beato, Dr. Vítor Rosas, Dr. Luís Coentrão e Dr. João Pinheiro-‐Costa. xiv Ao Sr. Prof. Doutor Philip Rosenfeld por ser um médico e cientista excepcional... Pelos ensinamentos que me transmitiu não só a nível profissional como a nível pessoal. Sinto-‐me privilegiado por ter tido a possibilidade de trabalhar com ele. À Sra. Prof. Doutora Raquel Soares, que me incentivou a começar com este projeto e que me motivou, pelo seu exemplo, a prosseguir ao longo dos anos. Ao Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João (médicos, enfermeiros, técnicos, administrativos e auxiliares) estou grato por todo o apoio e pela amizade dispensada ao longo de quase 10 anos. Obrigado por fazerem deste Serviço um local onde posso desenvolver a minha atividade médica e científica com gosto. Nasci no Hospital de São João, frequentei o seu infantário, visitei-‐o diversas vezes na infância e adolescência por ser o local de trabalho dos meus pais. Estudei na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Prossigo no Serviço de Oftalmologia deste Hospital/Faculdade. Sinto-‐me em casa... Agradeço especialmente a todos os médicos que compõem ou pertenceram à secção de Retina. Sou dos elementos mais novos desta distinta Secção; estou-‐vos grato por todos os ensinamentos que me vão transmitindo no dia-‐a-‐dia da nossa prática clínica. À minha família e amigos, obrigado por fazerem parte desta aventura. Agradeço aos meus sogros pelo apoio dado longo dos anos. Aos meus Pais, porque lhes devo a minha existência, educação e formação. Agradeço os sacrifícios que fizeram ao longo da minha vida. Estou grato pelo Vosso apoio incondicional; grato por me terem transmitido os valores do justiça, do trabalho e da honestidade; sei que posso contar sempre convosco. Estou feliz porque sei que o final desta caminhada vos enche de orgulho. Ao meus filhos, Manuel Duarte e Madalena, por terem tornado a minha vida muito mais rica, por me ensinarem a amar de uma forma que não sabia possível. E a ti Sónia, agradeço-‐te a tua compreensão e a tua perene disponibilidade. Agradeço a paciência que tiveste, o incentivo que me ofereceste e a força que me deste. Agradeço a tua incansável dedicação e... agradeço-‐te por seres parte do meu projeto mais importante que é a nossa Vida xv Ao abrigo do Art.º 8º do Decreto-‐Lei n.º 388/70, são parte integrante desta dissertação as seguintes publicações: 1. Falcão M, Vieira M, Brito P, Rocha-‐Sousa A, Brandão EM, Falcão-‐Reis FM. Spectral-‐
domain optical coherence tomography of the choroid during Valsalva maneuver. American journal of ophthalmology. 2012;154(4):687-‐92.e1. 2. Falcão MS, Gonçalves NM, Freitas-‐Costa P, Beato JB, Rocha-‐Sousa A, Carneiro A, et al. Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery. Clin Ophthalmol. 2014;8:55-‐60. 3. Brito PN, Rosas VM, Coentrão LM, Carneiro AV, Rocha-‐Sousa A, Brandão E, Falcão-‐Reis F, Falcão MA. Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy. E-‐Pub in Retina 4. Falcão MS, Freitas-‐Costa P, Beato JB, Pinheiro-‐Costa J, Rocha-‐Sousa A, Carneiro A, Brandão EM, Falcão-‐Reis F. Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD. Submitted xvi ÍNDICE I. RESUMO ..................................................................................................................................... 3 II. ABSTRACT .................................................................................................................................. 7 III. INTRODUÇÃO .......................................................................................................................... 11 IV. PUBLICAÇÕES ......................................................................................................................... 35 SPECTRAL DOMAIN OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY OF THE CHOROID DURING VALSALVA MANEUVER .......... 37 CHOROIDAL AND MACULAR THICKNESS CHANGES INDUCED BY CATARACT SURGERY ......................................... 45 EVALUATION OF VISUAL ACUITY, MACULAR STATUS AND SUBFOVEAL CHOROIDAL THICKNESS CHANGES FOLLOWING CATARACT SURGERY IN EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY .......................................................................... 53 CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD (SUBMITTED) .. 63 V. DISCUSSÃO GERAL ................................................................................................................... 83 VI. CONCLUSÕES .......................................................................................................................... 99 VII. REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 101 1 2 I. RESUMO 3 Resumo RESUMO A Tomografia de Coerência Óptica de Domínio Espectral (SD-‐OCT) é um método de imagem inócuo, não invasivo que permite avaliar à escala micrométrica alterações da espessura retiniana e coroideia permitindo a avaliação das respostas estruturais a estímulos fisiológicos e iatrogénicos. A cirurgia de catarata por facoemulsificação com implante de lente intraocular permite a melhoria da acuidade visual em doentes sem outra patologia ocular. Esta cirurgia provoca uma reação inflamatória intraocular levando à libertação de fatores inflamatórios como o Fator de Crescimento Vascular Endotelial (VEGF). O VEGF está envolvidos na patogenia de doenças retinianas como a retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade (DMI) neovascular. Efetuar a cirurgia de facoemulsificação em doentes com estas patologias pode potencialmente agravar a doença retiniana de base. A utilização simultânea de anti-‐VEGF na altura da facoemulsificação pode prevenir o agravamento da doença retiniana permitindo um melhor resultado visual final. O objectivo foi avaliar a resposta da retina e coroideia a estímulos fisiológicos e a estímulos inflamatórios induzidos pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana e em doentes com retinopatia diabética e DMI neovascular. Tem também como objectivo determinar a eficácia e segurança de associar tratamento anti-‐VEGF intravítreo à cirurgia de catarata em doentes com edema macular diabético e DMI neovascular. Em nove voluntários saudáveis, estudámos os efeitos da manobra de Valsalva na coroideia posterior. Esta manobra está associada a um aumento da espessura da coroideia anterior e a um aumento da pressão intraocular. A manobra de Valsalva não altera a espessura da coroideia posterior. Isto ajuda a explicar porque é que esta manobra não aumenta a pressão intraocular para os níveis que seriam esperados se o aumento detetado na coroideia anterior ocorresse também na coroideia posterior. Em 14 olhos de 14 doentes sem qualquer patologia ocular para além de catarata, avaliámos o efeito da facoemulsificação na espessura da retina e coroideia. Observámos ao longo de um mês um aumento progressivo subclínico da espessura retiniana macular. Em média, a espessura macular retiniana aumentou 8.7µm (p=0.001). Este aumento não foi acompanhado por uma variação estatisticamente significativa da espessura coroideia sub-‐macular ou peripapilar. Nos cortes maculares verticais a variação da espessura coroideia foi de +4.1µm (p=0.47) e nos cortes horizontais a variação foi de -‐9.11µm (p=0.41). A variação da espessura coroideia peripapilar foi de +3.25µm (p=0.36). 4 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Resumo Em 35 olhos de 35 doentes com retinopatia diabética, avaliámos o efeito da facoemulsificação na acuidade visual e na morfologia da retina e da coroideia. Os doentes com retinopatia diabética foram divididos em três grupos: grupo 1 doentes sem edema macular; grupo 2 doentes com edema macular observado no SD-‐OCT; e, grupo 3 doentes com edema macular clinicamente significativo de acordo com o ETDRS. Os doentes dos grupos 1 e 2 fizeram cirurgia de catarata. Nos doentes do grupo 3 a cirurgia de catarata foi acompanhada por uma injeção intravítrea de bevacizumab. Os doentes foram comparados com um grupo controlo. Verificámos uma melhoria da acuidade visual ao fim de um mês nos três grupos e no grupo controlo. Verificámos um aumento da espessura da retina nos doentes do grupo de controlo e nos doentes dos grupos 1 e 2 enquanto a espessura retiniana média permaneceu estável nos doentes do grupo 3. A espessura coroideia não variou significativamente em nenhum dos grupos avaliados. Em 21 olhos de 20 pacientes com DMI exsudativa previamente tratada com bevacizumab ou ranibizumab, que se apresentavam sem atividade neovascular no SD-‐OCT, avaliámos o efeito na acuidade visual e na morfologia da retina e coroideia da facoemulsificação associada à injeção intravítrea de anti-‐VEGF. Verificámos uma melhoria significativa da acuidade visual média um mês após a cirurgia (+13.4 letras ETDRS; p<0.001). Este aumento ocorreu sem alterações significativas da morfologia retino-‐coroideia. A DMI neovascular foi tratada com anti-‐VEGF intravítreo utilizando um protocolo de tratamento de acordo com as necessidades baseado em monitorizações mensais com SD-‐OCT durante um ano. No final do ano os pacientes mantiveram ganhos significativos da acuidade visual (+11.3 letras; p<0.001) sem variações significativas das espessuras retiniana e coroideia. Estes resultados demonstram que a variação da espessura coroideia submaculares não estão dependentes de alterações hemodinâmicas bruscas como a manobra de Valsalva. Demonstraram que a agressão inflamatória provocada pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana leva a um aumento da espessura retiniana sem condicionar alterações da espessura coroideia. A espessura coroideia não varia significativamente com a facoemulsificação em situações de compromisso das barreiras hemato-‐retinianas interno ou externa. Em doentes com retinopatia diabética, a associação do bevacizumab intravítreo à facoemulsificação melhora a acuidade visual no curto prazo e poderá prevenir o agravamento do edema macular provocado pela cirurgia. Em doentes com DMI exsudativa, a cirurgia de catarata associada a tratamento intravítreo com anti-‐VEGF é seguro e eficaz permitindo uma melhoria da acuidade visual sem prejuízo da morfologia retiniana ou da coroideia. Estes resultados abrem novas perspectivas para podermos efetuar a cirurgia de catarata com melhores resultados visuais em doentes com estas patologias retinianas. 5 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata 6 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata II. ABSTRACT
7 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Abstract ABSTRACT Spectral-‐Domain Optical Coherence Tomography (SD-‐OCT) is a non-‐invasive, innocuous, imaging method that analyzes retinal and choroidal morphology at the micrometric level. This technology can be used to evaluate retinal and choroidal responses to physiologic and iatrogenic challenges. Phacoemulsification and intra-‐ocular lens implantation is the most frequently performed intra-‐ocular surgery and it leads to visual improvement in patients without other ocular diseases. However, this surgery causes an intra-‐ocular inflammatory response. Several growth factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are released into the eye. VEGF is involved in the pathogenesis of frequent retinal disorders such as diabetic retinopathy and neovascular age-‐
related macular degeneration (AMD). Performing cataract surgery in these patients may potentially worsen the retinal disease. Using simultaneous intravitreal anti-‐VEGF therapy at the time of phacoemulsification may prevent the worsening of the retinal disease allowing better visual results. The aim of the present study was to evaluate the retinal and choroidal responses to physiologic and inflammatory (induced by cataract surgery) stimuli using SD-‐OCT. This was done in healthy retinas and in retinas with diabetic retinopathy and wet AMD. It also aimed to evaluate the effectiveness and safety of associating intravitreal anti-‐VEGF therapy to cataract surgery in patients with diabetic macular edema and wet AMD. In nine healthy volunteers we evaluated the effects of the Valsalva maneuver at the posterior choroid. This maneuver is associated with an increase in the anterior choroidal thickness and to an increase in intra-‐ocular pressure. The Valsalva maneuver did not lead to significant thickness changes at the posterior choroid. This helps to explain why the rise in intra-‐ocular pressure caused by the Valsalva maneuver is not as great as would be expected if a homogenous increase in choroidal thickness occurred. In 14 eyes of 14 patients without ocular pathology besides cataract, we evaluated the effect of phacoemulsification on retinal and choroidal thickness. At one month we observed a progressive subclinical increase of the macular thickness. At one month we recorded a mean increase of 8.7µm (p=0.001). This variation in retinal thickness was not accompanied by statistically significant changes of the choroidal thickness. In vertical scans we recorded a mean variation of +4.1µm (p=0.47) whilst in horizontal scans we recorded a mean variation of -‐9.11µm (p=0.41). The peripapillary choroidal thickness had a variation of +3.25µm (p=0.36) In 35 eyes of 35 patients with diabetic retinopathy, we evaluated the effect of phacoemulsification on visual acuity, and retinal and choroidal morphology. The patients were divided into three groups: group 1, patients without macular edema; group 2, patients with macular 8 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Abstract edema detected on the SD-‐OCT; and, group 3, patients with ETDRS clinically significant macular edema. In group 3, an intravitreal injection of bevacizumab was combined with phacoemulsification. The patients were compared to a control group. At the end of one month, there was a statistically significant increase in visual acuity in all the study groups and in the control group. A statistically significant increase in macular thickness was observed in patients in the control group and in groups 1 and 2. Mean macular thickness remained stable in group 3. There were no statistically significant changes in choroidal thickness in any of the studied groups. In 21 eyes of 20 patients with wet AMD that had been previously treated with ranibizumab or bevacizumab and that showed no evidence of neovascular activity of their retinal disease on SD-‐
OCT, we evaluated the effect on visual acuity and retinal and choroidal morphology of combining phacoemulsification with an intravitreal anti-‐VEGF injection (either bevacizumab or ranibizumab). Mean visual acuity improved 13.4 ETDRS (p<0.001) letters at the end of the first month. This occurred without significant changes in choroidal or retinal morphology. The patients were followed for one year and the wet AMD was treated with intravitreal anti-‐VEGF using an “as needed” treatment protocol based on monthly SD-‐OCT evaluation. At the end of the year, the patients maintained their visual acuity gains (+11.3 letters; p<0.001) without changes in choroidal and retinal morphology. These results show that variations in choroidal thickness are not associated with acute hemodynamic changes such as the Valsalva maneuver. They also show that the inflammatory insult caused by phacoemulsification in patients without retinal pathology leads to increases in retinal thickness without affecting the choroidal thickness. Choroidal thickness does not seem to change either when phacoemulsification is performed in eyes that have compromised internal or external blood retinal barriers. In patients with diabetic retinopathy, combining intravitreal bevacizumab and phacoemulsification increases visual acuity in the short-‐term and may prevent the worsening of the macular edema caused by the surgery alone. In patients with wet AMD, combining cataract surgery with intravitreal anti-‐VEGF therapy is effective and safe. It increases visual acuity without harming choroidal and retinal morphology. These results open new perspectives for performing cataract surgery with optimized visual results in patients with these retinal diseases. 9 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata 10 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata III. INTRODUÇÃO 11 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Introdução INTRODUÇÃO Cerca de 80% da atividade sensorial humana ocorre através da visão. Assim, a visão desempenha um papel preponderante na vida da maioria das pessoas nas mais variadas vertentes do quotidiano. A visão normal ocorre através de um evoluído processo biológico de formação de imagem a partir de fotões. Nesse processo desempenham ações indispensáveis o globo ocular e o sistema nervoso central que estão ligados através do nervo óptico. O globo ocular tem a capacidade de focar e de transformar estímulos luminosos (foto-‐transdução) em impulsos nervosos que depois são conduzidos até ao córtex occipital para serem finalmente convertidos naquilo que nós vemos. Os tecidos que compõem o olho apresentam uma diferenciação muito específica. O normal funcionamento destes tecidos permite uma função visual adequada. A córnea e o cristalino, juntamente com os humores aquoso e vítreo, formam um sistema óptico complexo cuja função é focar a radiação luminosa sobre a retina. A retina é o local onde ocorre a foto-‐transdução. A coroideia é o tecido vascular do segmento posterior do olho que permite a oxigenação e a nutrição da retina externa. Pode ocorrer baixa visual em pessoas que tenham alterações em qualquer uma destas estruturas. Estas estruturas são frequentemente sede de doença especialmente na população idosa. Frequentemente as alterações patológicas ocorrem simultaneamente. Felizmente, existem opções terapêuticas para muitas dessas patologias, no entanto necessitamos de compreender melhor como é que o tratamento de uma doença pode interferir com a progressão das doenças concomitantes. Recentemente, surgiu um novo exame auxiliar de diagnóstico denominado tomografia de coerência óptica (OCT) que permite a observação detalhada da microestrutura retiniana e coroideia. Esta tecnologia pode servir de base para uma melhor compreensão do funcionamento destes tecidos, quer em situações fisiológicas quer em condições patológicas e, numa situação muito frequente na prática clínica oftalmológica: a cirurgia do cristalino. Tomografia de Coerência Óptica Espectral A tecnologia do OCT baseia-‐se na no princípio da interferometria de baixa coerência em que um feixe de luz é dirigido para um tecido alvo e em que a luz reflectida é combinada com um feixe luminoso de referência. Os padrões de interferência resultantes são utilizados para reconstruir uma imagem bidimensional em corte transversal com uma grande ampliação. As primeiras imagens de 12 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução OCT obtidas em olhos humanos foram publicadas em 1991.1 Estas imagens foram obtidas em olhos de cadáver porque a aquisição da imagem demorava vários minutos. Inicialmente, este sistema só permitia detetar três zonas diferentes de refletividade: Uma zona interna que correspondia a camada de fibras nervosa, uma zona hiporrefletiva que correspondia à retina externa e uma zona externa hiperrefletiva que correspondia ao complexo do epitélio pigmentado da retina e coroideia. Com o aperfeiçoamento da tecnologia foi possível efetuar este tipo de imagem em retinas humanas in vivo.2 As primeiras aplicações clínicas do OCT começaram a ser descritas em 1995 através de estudos preliminares em retinas normais e em doentes com buracos maculares.3,4 Em 2001 foram publicadas as primeiras imagens de OCT que demonstravam que a camada externa hiperrefletiva era na realidade composta por várias camadas retinianas.5 Este estudo de Drexler e colaboradores, identificou três bandas hiperrefletivas na retina externa. Em 2002, foi comercializado o OCT Time-‐
Domain OCT 3000 (Stratus OCT; Carl Zeiss Meditec, Dublin, California, USA) que foi durante alguns anos o gold-‐standard em OCT na prática clínica. Estes aparelhos apresentavam uma resolução axial de 10µm. Em 2004 surgiram os primeiros OCT de domínio espectral.6 Estes aparelhos baseiam-‐se na premissa matemática da transformação de Fourier. Joseph Fourier descreveu que uma função periódica pode ser decomposta num somatório de funções oscilatórias sinusoidais. Graças a esta fórmula, é possível medir simultaneamente todos os ecos de luz simultaneamente em vez de sequencialmente (como acontecia com os OCT Time-‐Domain). Como resultado, é possível adquirir muito mais informação a uma velocidade mais rápida e com muito menos artefactos.7 Os aparelhos de OCT espectral disponíveis comercialmente permitem imagens com resoluções de 7µm ou seja, semelhantes a um microscópio óptico de baixa potência. Eles permitem uma análise detalhada da estrutura da retina e da coroideia bem como estudar resposta morfológica destas estruturas aos processos patológicos e terapêuticos. O detalhe da estrutura laminar da retina que é possível observar nestas imagens levou à necessidade de reuniões de consenso para poder haver uma nomenclatura universal à prática clínica e investigação.8 Nesta reunião de consenso foram identificadas 18 zonas que correspondem a estruturas histológicas retinianas e coroideia diferentes, incluindo 4 bandas hiperrefletivas na retina externa.8 Isto demonstra um grande progresso quando fazemos a comparação com as três bandas para todo o complexo retino-‐coroideu detetado nos primeiros OCT. Este método inócuo, rápido e não invasivo, revolucionou a prática clínica da oftalmologia.1,9 Os primeiros OCT disponíveis comercialmente apresentavam uma qualidade de imagem bastante inferior em relação ao que existe atualmente. Os OCT Time-‐Domain, como o Stratus® (Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, California), permitem uma boa resolução das estruturas retinianas, com uma resolução axial de 8-‐10µm10, no entanto, não permitem a observação de detalhes coroideus. 13 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução Os OCT de domínio espectral, melhoraram significativamente a resolução da imagem retiniana para 5-‐7µm. Estes aparelhos têm a possibilidade de efetuar vários cortes tomográficos na mesma localização retiniana e reconstruir uma imagem que é uma média das várias imagens obtidas. Esta característica permite obter uma melhor visualização das estruturas mais externas da retina.9 Graças a esta capacidade é possível analisar individualmente as diferentes camadas da retina e é possível identificar as alterações patológicas presentes nas camadas individuais. Os OCT espectrais também permitiram a observação mais detalhada da coroideia graças a uma técnica especial de aquisição de imagem denominada “Enhanced Depth Imaging” (EDI).11 Este método de imagem privilegia a imagem coroideia em detrimento da qualidade da imagem retiniana, no entanto permitiu o estudo detalhado e aprofundado da estrutura tomográfica da coroideia in vivo com uma resolução muito superior ao que era possível obter com as técnicas clássicas de ecografia. Alguns dos equipamentos de OCT espectral (como o Spectralis® da Heidelberg Engineering®) apresentam a capacidade de mapear e de reconhecer o fundo ocular em estudo. Isto permite que os “cortes” tomográficos possam ser repetidos na mesma localização retiniana e coroideia em relação ao exame anterior. A vantagem que se obtém graças a esta tecnologia, é que passou a ser possível reproduzir o estudo da morfologia retino-‐coroideia na mesma localização. As variações detectadas por estes sistemas de imagem correspondem a verdadeiras variações estruturais e não são o resultado de medições efectuadas em localizações diferentes. Assim podemos correlacionar as modificações anatómicas com o elemento temporal. Estas novas tecnologias permitiram aprofundar a investigação retinocoroideia, permitindo avanços importantes no conhecimento de diversas situações fisiológicas e patológicas. A tecnologia dos OCT tem continuado a sua evolução. Existem atualmente protótipos de novos aparelhos como o OCT de ultra-‐alta-‐resolução (UHR-‐OCT) com uma resolução axial de 4µm e “Swept-‐Source” OCT que permitem uma maior resolução das estruturas retinianas mais profundas.9 O software de análise de imagem presente nos OCT tem capacidade de detectar automaticamente as diferentes camadas retinianas e permite realizar mapas de espessuras retinianas e comparar automaticamente as variações que possam existir ao longo do tempo. No entanto, algoritmos com capacidade para detectar de uma forma fidedigna a coroideia ainda não estão disponíveis comercialmente para plataformas como o Spectralis® o que faz com que as medições da coroideia tenham que ser sempre feitas de um modo manual. Por outro lado, sendo a coroideia um tecido vascular, é possível que alterações da fisiologia vascular como o ciclo cardíaco ou manobras como a manobra de Valsalva possam interferir com a espessura desta estrutura. 14 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução Agora temos capacidade de medir a espessura da coroideia à unidade do micrómetro, mas temos que compreender se variações fisiológicas da circulação interferem com as medições efectuadas na prática oftalmológica. O cristalino O cristalino é uma estrutura oblata assimétrica sem vasos ou tecido nervoso. Funciona como uma lente óptica com uma potência média de +19.00 dioptrias.12 Situa-‐se na porção mais posterior do segmento anterior do olho fazendo a separação entre os dois humores oculares: o humor aquoso, no segmento anterior; e, o humor vítreo, no segmento posterior. Nos primeiros anos de vida, a disposição celular específica deste órgão e a ausência dos organelos celulares permitem a esta estrutura ser transparente. No entanto, com o envelhecimento, alterações resultantes do metabolismo celular levam à acumulação de pigmentos amarelados e também à clivagem das proteína cristalinas. Ocorre também uma agregação proteica anómala. O resultado, a longo prazo, leva à perda da transparência do cristalino, dando origem à catarata senil. Esta perda da transparência interfere com a passagem das ondas luminosas através do olho, impedindo a sua normal focagem na retina. Isto leva a uma deterioração da função visual devido a uma opacidade dos meios. A catarata senil é um processo normal do envelhecimento, sendo universal no ser humano. As suas manifestações clínicas mais frequentes, são a perda da acuidade visual, o “glare” ou a diplopia monocular. Apesar de ser um processo universal, a idade das suas manifestações clínicas varia muito de indivíduo para indivíduo. No entanto, a prevalência aumenta com a idade. Existem indivíduos com cataratas senis clinicamente significativas aos 60 anos enquanto outros poderão apresentar cataratas senis sem significado visual aos 85 anos. Existem três tipos essenciais de cataratas senis: catarata nuclear, catarata cortical e catarata subcapsular posterior. No entanto, a discussão dos tipos de catarata não é do âmbito desta dissertação visto que todos estes tipos de catarata são tratados da mesma forma, cirurgicamente. A catarata senil tem uma óptima solução terapêutica. Consiste numa cirurgia de remoção do cristalino opacificado seguido da sua substituição por uma lente intraocular. Nesta cirurgia, a catarata é removida, e no seu local é colocada uma prótese (lente intraocular) com um poder dióptrico que pode ser selecionado de acordo com as necessidades do sistema óptico do olho humano em causa. Apesar da maioria destas lentes não terem capacidade acomodativa como um 15 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução cristalino jovem, esta prótese devolve ao olho a transparência dos seus meios, permitindo uma recuperação da acuidade visual para níveis semelhantes ao normal. A cirurgia de catarata sofreu uma grande evolução ao longo dos séculos XX e XXI. Passaram-‐se de cirurgias oculares com incisões corneanas “grandes” como a cirurgia intracapsular e a cirurgia extracapsular em que havia necessidade de encerrar o globo ocular recorrendo a suturas, para uma cirurgia com incisões inferiores a 3 mm e que por isso não necessitam de suturas. A técnica cirúrgica atual, e a mais frequentemente utilizada no mundo ocidental, é a facoemulsificação que utiliza ultrassons para fragmentar e aspirar o cristalino, permitindo a colocação da lente intraocular no saco capsular13-‐16. A modificação do paradigma cirúrgico da catarata apresentou várias vantagens para o globo ocular. Em primeiro lugar, a eliminação da necessidade de suturas levou a uma diminuição marcada do astigmatismo pós operatório. Por outro lado, a técnica cirúrgica é mais rápida. As complicações associadas a esta técnica são também menos graves e menos frequentes. E, finalmente, a agressão cirúrgica é muito menor. Esta agressão cirúrgica pode ser medida através da inflamação intraocular pós operatória. As técnicas intracapsulares e extracapsulares causam uma quebra mais acentuada da barreira hemato-‐aquosa e um consequente aumento dos marcadores inflamatórios no humor aquoso no pós operatório.17-‐19 A tecnologia utilizada na própria facoemulsificação também tem evoluído para formas cirúrgicas com incisões cada vez mais pequenas e menos agressivas para o globo ocular.14 Assim, a cirurgia de catarata tornou-‐se uma cirurgia rápida, segura, altamente eficiente, com óptimos resultados visuais. A indicação cirúrgica foi sofrendo alterações com o tempo. Enquanto no passado, a cirurgia estava reservada a pessoas com uma baixa da acuidade visual muito acentuada, atualmente são operadas pessoas que ainda têm uma boa função visual mas que já têm sintomatologia visual que perturba a sua vida quotidiana. A facoemulsificação tornou-‐se a cirurgia intraocular mais frequente em todo o mundo.20 A demonstração da menor inflamação causada por esta técnica cirúrgica pode ser inferida pela diminuição da incidência da síndrome de Irvine-‐Gass,17 um edema macular que pode surgir após uma cirurgia de catarata.21,22 No entanto, qualquer cirurgia funciona como uma agressão externa, e mesmo a facoemulsificação não é exceção. Apesar da evolução cirúrgica a que assistimos nas últimas décadas, a facoemulsificação continua a estar associada um processo inflamatório no pós operatório. Já foram descritos vários mediadores inflamatórios que são libertados com esta cirurgia 16 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução como por exemplo as prostaglandinas, o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), o factor de crescimento derivado do hepatócito (HGF) e a interleucina-‐1 (IL-‐1).23 A nível celular também já foi demonstrado que a cirurgia de catarata promove a expressão de genes pró-‐inflamatórios. As prostaglandinas, produtos metabólicos do ácido araquidónico, são um dos principais transmissores bioquímicos que contribuem para o desenvolvimento de edema nos tecidos em geral e nos tecidos oculares em particular.24 As prostaglandinas libertadas durante a cirurgia, levam a uma disrupção da barreira hemato-‐aquosa que vai resultar numa acumulação de prostaglandinas e outros factores inflamatórios como endotoxinas e outras citoquinas.24,25 Estes mediadores inflamatórios difundem para o segmento posterior podendo levar ao desenvolvimento raro e patológico de um edema macular cistóide pós cirúrgico (síndrome de Irvine-‐Gass). O mecanismo proposto está relacionado com a perda da integridade de barreira hemato-‐retiniana interna. A aplicação tópica de anti-‐inflamatórios não esteroides como o cetorolac diminuem a incidência da síndrome de Irvine-‐Gass no pós operatório. Por este motivo, faz parta da prática clínica oftalmológica utilizar estes fármacos no período pós operatório,26 assim diminuindo a resposta inflamatória global da cirurgia. Os níveis de VEGF intraoculares também aumentam com a facoemulsificação.23 O VEGF é simultaneamente um potente angiogénico e um potente factor de permeabilidade vascular. Em altas concentrações é capaz por si só de levar ao aparecimento de edema macular, hemorragias retinianas, microaneurismas e neovascularização retiniana, ou seja, as manifestações clínicas frequentes da retinopatia diabética.27,28 Por outro lado, o HGF também já demonstrou que pode levar à disrupção da barreira hemato-‐retiniana interna.29 A difusão posterior destas duas citoquinas poderá contribuir para alterações morfológicas e patológicas da retina e coroideia. A expressão genética pró-‐inflamatória induzida pela cirurgia de catarata também já foi evidenciada em modelos animais quer na retina quer na coroideia. Em roedores, a expressão genética e a expressão proteica da IL-‐1β apresentava-‐se aumentada na camada nuclear interna, na camada de células ganglionares e na coroideia.30 Outros estudos demonstraram que a cirurgia de catarata induziu um aumento da espessura retiniana e uma quebra da barreira hemato-‐retiniana interna em macacos Rhesus.31 Um outro estudo demonstrou que os fragmentos lenticulares podem levar a uma quebra desta barreira.32 Sendo a facoemulsificação uma agressão inflamatória para o globo ocular e sendo a facoemulsificação uma cirurgia tão frequente, é necessário compreender os seus efeitos nos diferentes tecidos oculares. 17 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução Por um lado, é necessário compreender bem o efeito desta cirurgia em doentes que não possuem patologia do segmento posterior para podermos compreender e contrariar os riscos da cirurgia em indivíduos com patologia do segmento posterior concomitante. Existem muitas pessoas com catarata senis visualmente significativas que também apresentam doenças retino-‐coroideias. A retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade são das patologias mais frequentes. Os primeiros OCTs permitiram os primeiros estudo morfológico da retina na escala micrométrica. Foi demonstrado, através do OCT, que mesmo em cirurgias de facoemulsificação não complicadas há um aumento da espessura retiniana macular causada pela cirurgia. 33-‐37
Este aumento, na maioria dos casos não parece ser clinicamente significativo, mas demonstra inequivocamente que o segmento posterior é afectado pela cirurgia.33-‐37 O aumento da espessura retiniana atinge o seu pico entre as 4 e as 6 semanas de pós operatório. Pensa-‐se que aumento da espessura ocorre principalmente devido ao aumento da espessura da camada nuclear externa.38 Este aumento da espessura da retina é ligeiramente maior em doentes com diabetes mas sem retinopatia do que em doentes não diabéticos.39 Ao fim de 6 meses, a espessura retiniana volta aos seus valores iniciais, demonstrando que este é um fenómeno dinâmico.36 Estudos realizados utilizando simultaneamente a angiografia fluoresceínica e o OCT demonstraram que o aumento da espessura macular observada no OCT correspondia a áreas de hiperfluorescência macular nos tempos finais da angiografia. Assim demonstra-‐se que este aumento da espessura retiniana está provavelmente associado a uma quebra da barreira hemato-‐retiniana interna provocada pela agressão inflamatória da facoemulsificação.33 Utilizando uma nova tecnologia denominada “Femto-‐
Facoemulsificação” (em que as incisões corneanas e na catarata são feitas através de um LASER e por isso poderão ser menos traumáticas), o aumento da espessura retiniana parece ser menos marcado.38 Os efeitos da facoemulsificação ao nível da morfologia da coroideia ainda não se encontrava estudado com os novos OCT espectrais. A ecografia demonstrou que a espessura coroideia está aumentada em algumas situações intraoculares inflamatórias como uveítes, traumatismo ocular e alguns pós-‐operatórios.40 No entanto, estes trabalhos são anteriores à facoemulsificação e anteriores ao OCT. É importante perceber se as alterações da morfologia retiniana observadas com a facoemulsificação são acompanhadas de alterações ao nível estrutural da coroideia ou se o aumento da espessura retiniana é independente da espessura coroideia bem como as implicações que estas alterações podem ter em indivíduos sem e com patologia retino-‐coroideia. 18 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução A Retina A retina compõe a túnica interna do globo ocular. É considerada uma extensão do sistema nervoso central. A retina é o tecido metabolicamente mais ativo do ser humano. É um tecido extremamente sensível à hipóxia respondendo a este estímulo patológico com a libertação de citoquinas e factores de crescimento. A sua principal função é transformar um impulso físico (luz) num impulso biológico (nervoso) através de um processo denominado foto-‐transdução que ocorre num tipo celular especial denominado fotorreceptor. Ainda dentro da retina, a informação é transmitida para a célula bipolar e desta para a célula ganglionar. O axónio desta célula conduz depois a informação para o corpo geniculado lateral e finalmente para o córtex occipital. A retina humana apresenta uma configuração curiosa no sentido em que o fotorreceptor se encontra nas camadas externas da retina. O impulso luminoso tem que atravessar as camadas mais internas da retina até chegar ao local da fototransdução. Na maioria dos invertebrados, a estrutura retiniana apresenta uma configuração inversa. Apesar da retina ser bastante transparente, a sua histologia apresenta uma estrutura em que os diferentes grupos celulares se dispõem em diferentes camadas. A estruturação celular sequencial (fotorreceptor – célula bipolar – célula ganglionar) tem uma disposição vertical que permite uma menor interferência óptica da retina sobre as ondas luminosas. Alterações patológicas ao nível bioquímico e estrutural vão alterar a normal morfofisiologia da retina dando origem a perdas significativas na acuidade visual. A presença de líquido no espaço extracelular retiniano (edema da retina) faz com que a luz ao atravessar a retina possa ser difractada levando a uma diminuição da acuidade visual. Outros mecanismos pelos quais o edema macular pode levar a uma diminuição da acuidade visual incluem anomalias das interações intercelulares e alterações dos fluxos iónicos retinianos.41 A manutenção da organização celular é conseguida pelas barreiras hemato-‐retinianas.42-‐45 Esta barreiras asseguram uma zona de permeabilidade limitada entre a retina e o sangue. Basicamente, são constituídas por dois componentes, um interno e outro externo. A principal função destas estruturas é impedir a passagem de macromoléculas e de componentes celulares intravasculares para o espaço extracelular retiniano. Quando ocorre uma disrupção destas barreiras invariavelmente ocorre uma acumulação de fluido no espaço intrarretiniano e edema macular. Quando a região foveal da retina é atingida ocorre uma consequente perda da acuidade visual. A barreira hemato-‐retiniana interna, é composta pela membrana endotelial dos vasos retinianos. Ao nível capilar existem “zonulae occludente” entre as células endoteliais fazendo com que estes vasos apresentem um comportamento semelhante a células epiteliais. Estes achados 19 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução explicam porque é que os vasos retinianos não têm um aumento marcado da sua permeabilidade quando expostos à histamina.46-‐48 A barreira hemato-‐retiniana externa é composta pelas células do epitélio pigmentado e pelas “tight-‐junctions” presentes na porção apical das células. Estas estruturas separam a retina neurossensorial da coriocapilar e são eficazes na prevenção da a difusão dos componentes hemáticos da coriocapilar para a estrutura retiniana. A perda da função desta barreira e a sua implicação na formação do edema macular já foi determinada.49 A tecnologia de OCT espectral permite identificar as dez camadas da retina, e ao mesmo tempo é possível quantificar a espessura das diferentes camadas. Inclusivamente, é possível identificar algumas estruturas subcelulares como a camada elipsoide do segmento interno dos fotorreceptores.50 No entanto, ainda não é possível observar as barreiras hemato-‐retinianas. Quando ocorre disrupção destas estruturas, observa-‐se o aparecimento de líquido no espaço extracelular (edema). Isto pode ser observado no OCT espectral como aumento da espessura retiniana, ou então nos casos mais dramáticos consegue-‐se mesmo observar líquido subretiniano ou cistos intrarretinianos (note-‐se que os “cistos” retinianos não são verdadeiros cistos porque não se encontram recobertos por células epiteliais). A Coroideia A coroideia é a maior porção do trato uveal, a camada intermédia do globo ocular. Recobre externamente toda a retina até à ora serrata. Classicamente é descrita como tendo três camadas: a camada mais externa (camada de Haller), constituída por vasos sanguíneos de maior calibre; a camada intermédia (camada de Sattler), com vasos sanguíneos de calibre intermédio; e, a coriocapilar. A coriocapilar é constituída por um complexo vascular de capilares fenestrados permeáveis à fluoresceína, que é responsável pela oxigenação e nutrição da retina externa pelo que é fundamental para o normal funcionamento retiniano. Esta circulação é responsável pela oxigenação e nutrição do epitélio pigmentado e dos fotorreceptores. Cerca de 80% da corrente sanguínea ocular ocorre na coriocapilar pelo que é necessária uma barreira eficaz para manter a retina estanque. A coriocapilar está separada da retina pela membrana de Bruch, uma estrutura elástica composta por cinco camadas (a membrana basal da coriocapilar, zona colagenosa externa, membrana elástica, zona colagenosa interna e a membrana basal do epitélio pigmentado da retina). A barreira hemato-‐retiniana externa é composta pelos complexos juncionais da porção apical das células do epitélio pigmentado da retina. Este complexos juncionais foram descritos como sendo uma membrana ocular independente, denominada 20 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução membrana de Verhoeff.51 Alguns autores consideraram que esta estrutura seria visível no OCT espectral52,53. No entanto, a nomenclatura mais recente, considera que esta estrutura não consegue ser observada independentemente do restante epitélio pigmentado da retina e que na realidade, a estrutura observada no OCT espectral corresponde ao cone de contacto entre os cones perifoveais e as células do epitélio pigmentado da retina.50 Antes do aparecimento do OCT espectral, a avaliação clínica da coroideia estava limitado ao estudo vascular dinâmico angiográfico com fluoresceína e com verde de indocianina. A angiografia com verde de indocianina permite estudar a morfologia vascular coroideia, no entanto não permite avaliar a sua espessura em corte transversal. Isto só podia ser efetuado recorrendo à ecografia. O limite de resolução ecográfico é bastante inferior ao limite de resolução do OCT espectral pelo que, pequenas variações da espessura coroideia não podiam ser avaliadas por este método. A vascularização coroideia também pode ser avaliada por fluxometria de Laser Doppler,54,55 no entanto, estes aparelhos não são frequentemente utilizados na prática clínica convencional. O OCT espectral permitiu efetuar cortes tomográficos da coroideia com resolução e reprodutibilidades muito maiores que a ecografia. No entanto, é necessário fazer uma ligeira alteração ao procedimento do OCT espectral original. É necessário aproximar mais o aparelho do olho quando se adquire a imagem. Quando isto ocorre, melhoramos a visualização das estruturas mais externas à custa duma perda da resolução das estruturas internas (retinianas). A técnica foi inicialmente descrita por Spaide et al.11 e revolucionou a investigação coroideia pois permitiu estudar com mais pormenor um tecido ocular com um exame auxiliar de diagnóstico que está presente na maioria das práticas clínicas que se dedicam ao tratamento de doenças da retina. Esta técnica é conhecida como “Enhanced Depth Imaging” (EDI). Nesta técnica, por vezes adquirem-‐se duas imagens para cada doente, uma normal e outra em modo EDI. Apesar da maioria dos sistemas OCT espectral permitirem a realização de OCT em EDI,56 o mais frequentemente utilizado é o sistema Spectralis® da Heidelberg Engineering®. Esta técnica permitiu caracterizar melhor algumas patologias em que a coroideia tem espessura aumentada como por exemplo a coriorretinopatia serosa central57 ou a doença de Vogt-‐Koyanagi-‐
Harada.58 Também permitiu demonstrar que a coroideia é um tecido dinâmico e que responde aos tratamentos instituídos com variações de espessura. No caso das duas doenças anteriores, o tratamento com verteporfina (na coriorretinopatia serosa central) e com corticoterapia sistémica (na doença de Vogt-‐Koyanagi-‐Harada) levam a uma diminuição marcada da espessura da coroideia.59-‐61 Por outro lado, também foi possível demonstrar que a coroideia pode variar de espessura em resposta a estímulos farmacológicos como o sildenafil.62,63 21 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução No entanto, e apesar do EDI permitir visualizar na maioria dos casos o limite externo da coroideia, ainda não existem algoritmos automáticos disponíveis comercialmente que permitam detectar de uma forma reprodutível a espessura coroideia. Frequentemente, os investigadores têm necessidade de recorrer a medições manuais. Isto não acontece para a medição das espessuras retinianas em que o “software” de análise disponível comercialmente nos aparelhos conseguem efetuar de uma forma sistemática e reprodutível estas medições.64-‐67 Assim, a maioria dos autores faz medições subfoveais, perifoveais ou peripapilares para conseguir ter medições reprodutíveis.68,69 Todos estes factores abriram portas para um estudo mais aprofundado das respostas morfológicas da coroideia a várias situações fisiológicas e patológicas. As Barreiras Hemato-‐Retinianas As barreiras hemato-‐retinianas são frequentemente sede de patologia que levam a uma disrupção da estrutura retiniana e consequente perda da função visual. Em situações em que ocorre diminuição da perfusão dos capilares retinianos como nas oclusões venosas ou retinopatia diabética, resulta uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana interna que condiciona edema macular. Em situações de isquemia coroideia como na retinopatia hipertensiva severa ou na eclampsia, ocorre uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana externa, que pode levar ao aparecimento de líquido subretiniano (descolamento exsudativo da retina). A retinopatia diabética é doença mais prevalente na qual ocorre lesão da barreira hemato-‐
retiniana interna. Esta barreira é composta pelos capilares retinianos não fenestrados, pericitos, astrócitos e células de Müller.70 A retinopatia diabética resulta de um estímulo isquémico e da hiperglicemia crónica que podem culminar num processo angiogénico (retinopatia diabética proliferativa) ou num processo de hiperpermeabilidade vascular que leva ao aparecimento de edema macular.71 É a principal causa de cegueira em países industrializados em pessoas entre os 40-‐
60 anos.72 É uma doença progressiva que evolui por estádios assintomáticos antes de afectar a visão. Quer a angiogénese quer o edema macular resultam num aumento da permeabilidade vascular; ambos os processos estão relacionados com a produção de factores de crescimento patológicos.73 A maioria das perdas de visão causada pela retinopatia diabética ocorrem por edema macular.74 Clinicamente, este edema macular resulta da exsudação do plasma sanguíneo para o espaço extracelular com aumento da espessura retiniana.41,75,76 A reabsorção dos elementos líquidos leva a uma acumulação de exsudados lipo-‐proteicos que se acumulam nas camadas retinianas externas (denominados exsudados duros). Se a acumulação de líquido extracelular for 22 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução demasiada, ocorre a formação de cistos retinianos. Se este líquido afectar a região foveal ou se os exsudados duros se acumularem sob a fóvea, ocorre perda visual. Em relação à fisiopatologia do edema macular diabético, apesar de alguns estudos terem demonstrado algum papel da barreira hemato-‐retiniana externa,49 a barreira hemato-‐retiniana interna ocupa o papel central. As alterações celulares e microvasculares induzidas pela hiperglicemia crónica levam à morte de pericitos e de células endoteliais. Como consequência ocorre isquemia que promove a quebra da barreira hemato-‐retiniana interna. A quebra desta barreira pode ocorrer por vários factores: disfunção das “tight junctions”; aumento do transporte transcelular; ou, através da destruição de células endoteliais.75 A isquemia leva a produção do “hypoxia inducible factor 1-‐α” (HIF1-‐α) que por sua vez leva a produção de óxido nítrico e VEGF.70 Como referido anteriormente, o VEGF é um potente factor angiogénico e um potente factor de permeabilidade vascular que desempenha um papel preponderante na evolução da retinopatia diabética (quer no edema macular diabético, quer na retinopatia diabética proliferativa). Na angiogénese, promove a proliferação e a sobrevivência das células endoteliais;77 em relação à patogenia do edema, o VEGF é 50000 vezes mais potente que a histamina na indução do edema cutâneo.78 A injeção de VEGF para o vítreo de primatas não humanos reproduziu as manifestações clínicas da retinopatia diabética. O seu concomitante antagonismo, inibiu o processo patológico demonstrando inequivocamente a função patogénica deste factor de crescimento.79-‐81 O papel do VEGF é tão importante na retinopatia diabética que o uso intravítreo de moléculas anti-‐VEGF como o ranibizumab, o aflibercept ou o bevacizumab revolucionaram o tratamento da doença. Estas tornaram-‐se fármacos de primeira linha no tratamento do edema macular diabético82-‐91 e também são utilizadas como adjuvantes no tratamento da retinopatia diabética proliferativa.92,93 O efeito anti-‐VEGF quer do ranibizumab quer do bevacizumab nas dose utilizadas intraocularmente foi demonstrado in vitro em culturas de células endoteliais humanas.94-‐96 Também é importante referir que a inflamação desempenha um papel importante na patogénese do edema macular diabético. Muitas das características da retinopatia diabética como o edema macular, o aumento da permeabilidade vascular e a migração de células inflamatórias estão associadas ao processo inflamatório. A hipóxia, presente na retinopatia diabética, aumenta a produção de várias citoquinas inflamatórias.97 O VEGF também contribui para o processo inflamatório ao aumentar a expressão de “intracellular adhesion molecule-‐1” (ICAM-‐1) e de “vascular cell adhesion molecule-‐1” (VCAM-‐1).98 Ambas as moléculas são responsáveis pela atração de leucócitos para os tecidos extra-‐vasculares. 99 Estes leucócitos promovem a disrupção da barreira hemato-‐retiniana interna levando a um agravamento do edema e promovendo a angiogénese. Por 23 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução este motivo, a terapêutica intravítrea com anti-‐inflamatórios (nomeadamente corticoides como a triancinolona, dexametasona e fluocinolona) também tem sido utilizada no tratamento do edema macular diabético.100,101 No entanto, esta terapêutica está associada a efeitos secundários locais como catarata e glaucoma, pelo que o seu uso não tem sido tão recomendado como o uso dos fármacos anti-‐VEGF.102 Assim, facilmente se percebe que a retinopatia diabética é uma doença multifactorial em que vários mecanismos fisiopatológicos podem levar a um agravamento da doença. A degenerescência macular da idade (DMI) é uma doença retiniana muito prevalente que afecta a região macular em pessoas com mais de 50 anos. É a principal causa de cegueira no mundo ocidental72,103-‐105 e a terceira causa de cegueira a nível mundial.106 Esta patologia atinge preferencialmente a visão central interferindo nas funções visuais de leitura, condução e reconhecimento de pessoas. Existem duas formas terminais da doença, uma atrófica e uma neovascular. Na forma atrófica ocorre a perda dos fotorreceptores, do epitélio pigmentado da retina e da coriocapilar dando origem a atrofia geográfica. Na forma neovascular ocorre um processo angiogénico em que neovasos com ponto de partida na coriocapilar, invadem a estrutura retiniana suprajacente ultrapassando em alguns casos a barreira hemato-‐retiniana externa.107 Apesar da forma neovascular ser a forma menos frequente das fases terminais da doença, é a forma que está mais vezes associada a perdas visuais graves.104 Ao contrário do que acontece na retinopatia diabética, em que se sabe que a hiperglicemia crónica é o “motor” da doença, na degenerescência macular da idade, os mecanismos moleculares que levam à doença não estão estabelecidos. Tendo em conta que tanto os fotorreceptores como o epitélio pigmentado da retina são tecidos metabolicamente muito ativos em que ocorre uma elevada produção de radicais livres de oxigénio, foi sugerido que a acumulação do stress oxidativo retiniano ao longo de uma vida pode ser o estímulo inicial desta doença.108 Por outro lado, factores inflamatórios e disfunção mitocondrial podem estar associados.109-‐111 Sabe-‐se que factores genéticos relacionados com polimorfismos dos factores do complemento, do ARMS2 e HTRA1112-‐114 e factores ambientais como o tabagismo115 contribuem para a doença. No entanto, não são conhecidos os factores que fazem com que a doença progrida no sentido atrófico ou no sentido neovascular. Atualmente, a DMI atrófica não tem tratamento eficaz quer para atrasar a sua progressão quer no sentido de regenerar o tecido retiniano perdido. No entanto, a forma neovascular tem opções terapêuticas.107 24 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução Na forma neovascular os neovasos que crescem a partir da coriocapilar podem progredir por baixo do epitélio pigmentado da retina (neovascularização coroideia do tipo I) ou então podem atravessar a camada do epitélio pigmentado da retina proliferando no espaço subretiniano (neovascularização coroideia do tipo 2).116,117 Estes neovasos têm um crescimento anárquico. Apresentam uma grande permeabilidade vascular permitindo o extravasamento do conteúdo intravascular para o espaço subretiniano e para o espaço intrarretiniano dando origem a edema macular. Nesta situação ocorre a acumulação de um fluido rico em lípidos que acumula primeiro sob o epitélio pigmentado da retina mas que depois leva a uma ruptura da barreira hemato retiniana externa causando a acumulação de fluidos no espaço subretiniano.118 Por vezes este fluido pode ser mesmo sangue dando origem a hemorragias submaculares. A história natural desta neovascularização é a progressão do tecido vascular pelas estruturas retinianas levando a uma desorganização marcada da citoarquitectura celular macular e consequente perda de visão. Após esta fase proliferativa, o complexo neovascular dá origem a uma fase involutiva que se caracteriza pelo aparecimento de uma cicatriz com tecido fibrótico com hiperplasia ou atrofia do epitélio pigmentar da retina que acaba por substituir o tecido neuro-‐sensorial.119 A neovascularização coroideia ocorre através de um processo angiogénico através da proliferação e da migração de células endoteliais da coriocapilar para a retina avascular. É um processo complexo que envolve a proliferação, migração e anastomose das células endoteliais.120 Na fase inicial deste processo patológico, o VEGF (tal como na retinopatia diabética) vai desempenhar um papel fundamental.121-‐126 No entanto, o processo angiogénico da neovascularização coroideia, tal como na retinopatia diabética está associado a outros factores de crescimento como “fibroblast growth factor”, angiopoietina-‐1 e 2, “transforming growth factor” alfa e beta, “platelet derived growth factor”, óxido nítrico, “hepatocyte growth factor” e “insulin-‐like growth factor”.127-‐133 Factores que inibem esta angiogénese incluem o “pigment epithelial derived growth factor”, a angiostatina, a endostatina e o interferão alfa.134-‐136 A história natural da neovascularização coroideia da DMI tem um mau prognóstico. Três anos após o diagnóstico, cerca de 80% dos doentes apresentam acuidades visuais inferiores a 1/10.137 No entanto, a possibilidade de tratar estes doentes com anti-‐VEGF administrados de forma intravítrea veio revolucionar o tratamento destes doentes. Atualmente, os fármacos mais utilizados na prática clínica são o ranibizumab, o aflibercept e o bevacizumab.138,139 Não podemos deixar de referir que o bevacizumab é utilizado em regime off-‐label. Para além de poderem melhorar a acuidade visual numa fase inicial do tratamento, estas terapêuticas permitem pelo menos a manutenção da visão dos doentes ao longo de 2 anos. Estes resultados foram demonstrados em ensaios clínicos mas também em alguns estudos da prática clínica.140-‐151 Estes fármacos atuam ao sequestrar o VEGF 25 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução intraocular livre. Sem o VEGF disponível, os neovasos não sobrevivem o que leva a uma supressão e por vezes regressão do complexo neovascular, frenando o processo patológico. Consequentemente há uma diminuição da exsudação para o espaço extracelular e do edema macular. Frequentemente, o tratamento leva a uma recuperação parcial da normal anatomia da região macular. Graças a estes tratamentos, dentro das cegueiras causadas pela DMI, a proporção da doença neovascular terá tendência a diminuir. Dos parágrafos anteriores compreende-‐se que as terapêuticas com fármacos anti-‐VEGF passaram a desempenhar um papel fulcral no tratamento de doenças retinianas. Para além do tratamento da retinopatia diabética e da DMI neovascular, estes fármacos também têm sido utilizados noutras patologias retinianas como as oclusões venosas152-‐156 e em neovascularizações coroideia de outras causas que não a DMI.157,158 Terapêutica anti-‐VEGF Como referido acima, atualmente na prática clínica, utilizam-‐se três tipos de fármacos com propriedades anti-‐VEGF-‐A: bevacizumab, ranibizumab e aflibercept. O bevacizumab é um anticorpo monoclonal com um peso molecular de 148kD que inibe todas as isoformas de VEGF-‐A.159. Foi desenvolvido inicialmente para o tratamento do adenocarcinoma colo-‐rectal metastizado.121,160 A sua utilização em oftalmologia continua a ser “off-‐label” desde a sua primeira administração intravítrea em 2005.161 Devido ao seu baixo custo relativamente aos outros anti-‐VEGF e à sua demonstrada eficácia em várias patologias oculares como a retinopatia diabética, a DMI neovascular e as oclusões venosas, a utilização deste fármaco passou a ser uma prática corrente na oftalmologia mundial, não só em patologia do segmento posterior mas também em patologia do segmento anterior.162-‐166 Quando comparado com um dos fármaco aprovados para uso intraocular (ranibizumab), o uso “off-‐label” do bevacizumab poderá aumentar o risco de efeitos secundários sistémicos.167 No entanto esta intervenção é considerada uma segura quer a nível local quer sistémico.140,141,168-‐170 Pensa-‐se que o aumento dos efeitos secundários sistémicos poderá estar relacionada com uma diminuição dos níveis plasmáticos de VEGF causado pelo uso intravítreo do bevacizumab.171 É importante referir que o seu uso nas doenças oculares tem sido autorizado por diferentes comissões de ética incluindo a do Centro Hospitalar São João. O ranibizumab é um fragmento Fab, humanizado, com um peso molecular de 48kD, modificado por DNA recombinante de forma a ter uma afinidade maior ao VEGF-‐A. Como resultado, tem uma potência de afinidade 5-‐20 vezes superior ao bevacizumab. Após a sua aplicação intraocular, os seus níveis séricos são 1000-‐2000 vezes inferiores às concentrações oculares e a sua semivida sistémica é 26 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução de algumas horas.159,172 Este fármaco foi desenvolvido porque em modelos animais de coelho e primatas, o anticorpo monoclonal completo (parecido com o bevacizumab) não parecia ter capacidade de atravessar a retina toda para chegar à coroideia em concentrações suficientemente altas para tratar uma neovascularização coroideia.159,173 Como o ranibizumab é um fragmento Fab de dimensões mais reduzidas, tem capacidade para penetrar melhor através das camadas retinianas e assim chegar em maior concentração ao espaço subretiniano. Este fármaco iniciou o processo revolucionário dos anti-‐VEGF em oftalmologia nomeadamente para o tratamento de doenças retinianas. Demonstrou em vários ensaios clínicos uma eficácia nunca antes vista na DMI exsudativa.146,174 Atualmente, este fármaco encontra-‐se aprovado para tratar a DMI exsudativa, o edema macular diabético, o edema macular após oclusões venosas e a neovascularização coroideia secundária a miopia patológica. No entanto, este fármaco também é utilizado “off-‐label” em algumas patologias como a retinopatia da prematuridade, retinopatias proliferativas e outras causas de neovascularização coroideia.92,158,175-‐180 Surgiu recentemente um novo fármaco com propriedades anti-‐VEGF para aplicação intravítrea, o aflibercept.181 Esta molécula é uma proteína de fusão com capacidade de ligações a todas as formas de VEGF-‐A, VEGF-‐B e fator de crescimento placentário.182 Para além de ter uma capacidade de ligação a moléculas a que o bevacizumab e o ranibizumab não têm capacidade de ligação, modelos teóricos propõem que este fármaco tem um maior tempo de ação quando comparados com os outros dois. Atualmente, o aflibercept já se encontra aprovado para uso na degenerescência macular da idade e no tratamento do edema macular causado por oclusões da circulação venosa retiniana. Várias questões se têm colocado em relação a eficácia relativa dos vários tratamentos. Não existem ensaios clínicos em larga escala que comparem estes três agentes entre eles. No entanto, existem ensaios que compararam o ranibizumab com o bevacizumab e ensaios que compararam o ranibizumab com o aflibercept. Na realidade, não ocorreram grandes diferenças em termos de melhoria da acuidade visual nos ensaios que compararam o bevacizumab com o ranibizumab. Porém, o ranibizumab tem uma maior capacidade de reduzir a espessura macula.r141,168,170,183 Os estudos que compararam o aflibercept com o ranibizumab também não mostraram diferenças relevantes em termos de acuidade visual ao fim de um ou dois anos de tratamento.143,145 Atualmente considera-‐se que para a DMI neovascular, a eficácia em termos visuais é semelhante; no entanto estão descritos vários casos de doentes que respondem mal a um fármaco e respondem melhor a um dos outros, 184-‐189 demonstrando que fatores relacionados com o próprio doente poderão interferir na resposta terapêutica. 27 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução Os anti-‐VEGF não eliminam completamente o processo neovascular em curso pelo que o tratamento crónico é uma realidade. Os anti-‐VEGF têm um tempo de duração de ação a rondar as 4 semanas o que leva a que muitas vezes seja necessário recorrer a tratamentos mensais. Em relação aos regimes de tratamento utilizados na DMI neovascular na prática clínica, existem basicamente três opções: O regime mensal, o regime PRN (Pro Re Nata) , e o regime “treat and extend”. O regime mensal é o que obteve melhores resultados visuais nos ensaios clínicos mas também é o que exige um número interminável de injeções mensais e em que em muitos casos pode existir sobre tratamento.140,141 O regime PRN consiste em avaliações mensais dos doentes e tratamento se o doente apresenta critérios de atividade observados no OCT.140,141,190,191 No regime “treat and extend” os doentes são tratados mensalmente até não terem atividade da doença; quando não têm atividade são tratados e o tempo até à próxima avaliação é aumentado. Se na visita seguinte o doente não apresentar atividade é tratado e o intervalo de tempo até à próxima visita continua a ser aumentado; se apresentar atividade é tratado mas o tempo até à próxima visita é reduzido.163,192-‐194 No Serviço de Oftalmologia do Hospital de São João os doentes com DMI neovascular são tratados em regime PRN com bons resultados.150,151 Catarata e Doença Retiniana Simultâneas As terapêuticas anti-‐VEGF modificaram o tratamento e o prognóstico de múltiplas patologias retinianas. Estes fármacos são eficazes nas duas doenças retinianas acima descritos. Em ambas as doenças existe uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana: no edema macular diabético há compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna; na DMI exsudativa há compromisso da barreira hemato-‐retiniana externa. Estas doenças surgem frequentemente em pessoas que também apresentam cataratas e que assim apresentam dois factores distintos que levam à perda visual. Frequentemente é necessário tratar as duas doenças. É importante ressalvar que a fisiopatologia da catarata no doente com DMI e no doente diabético são diferentes. Enquanto nos doentes com DMI, a catarata ocorre pelos mecanismos de envelhecimento fisiológicos, nos doentes com diabetes mellitus a hiperglicemia acelera o processo patológico. Na população diabética, a incidência de catarata é maior e surge numa idade mais precoce.195-‐198 Sabe-‐
se que a enzima aldose reductase reduz a glicose em sorbitol através da via poliol. A acumulação intracelular de sorbitol leva a uma alteração do perfil osmótico celular que conduz a alterações hidrópicas nas fibras do cristalino. Estas alterações levam à perda de transparência e ocupam um papel importante na formação da catarata diabética.199-‐201 No doente hiperglicémico, a produção 28 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução sorbitol é mais rápida do que a sua transformação em frutose pela enzima sorbitol desidrogenase. Por outro lado, o sorbitol é uma molécula polarizada pelo que não consegue difundir para o espaço extracelular, levando à sua acumulação intracelular que finalmente leva à formação das opacidades lenticulares.202 Isto dá origem a uma situação de “stress” osmótico ao nível do retículo endoplasmático rugoso que leva à formação de radicais livres de oxigénio. Por outro lado, os elevados níveis de glicose no humor aquoso leva à formação de radicais de oxigénio através da formação de “advanced glycation end products”. Estes factores aliados à baixa capacidade antioxidante das células do cristalino levam a uma aceleração da formação da catarata.199,203-‐205 Os tipos de catarata mais frequentes nos doentes diabéticos são as subcapsulares posteriores e as corticais.206 A cirurgia de catarata nos doentes com retinopatia diabética tem sido uma área de grande controvérsia em oftalmologia. Como referido anteriormente, a cirurgia leva à libertação de fatores inflamatórios que estão na base da patogénese da retinopatia diabética e que podem levar ao seu agravamento. É muitas vezes necessário contrabalançar as vantagens da remoção da catarata com os riscos associados à cirurgia. Por outro lado, por vezes, é necessário remover a catarata para se poder efetuar os tratamentos laser. Após a cirurgia de catarata, a retinopatia diabética pode evoluir para fases mais avançadas da doença e com pior prognóstico. Destas complicações destacam-‐se o glaucoma neovascular e o agravamento do edema macular.207 Estas complicações surgem por agravamento da disfunção da barreira hemato-‐retiniana interna208 induzida pelos factores inflamatórios como o VEGF-‐A e o HGF.209 Estas alterações ocorrem quer com a cirurgia extracapsular quer com a facoemulsificação,210-‐213 e são muito mais frequentes em doentes que apresentam proliferação ativa ou edema macular no pré-‐operatório.214 Um ano após a cirurgia de catarata, a evolução da retinopatia ocorre em 21-‐32% dos casos, dependendo das séries.215-‐217 Por outro lado, a retinopatia diabética também está associada a alterações coroideia, por exemplo, está associada a uma atrofia da coriocapilar.218 Dois estudos com fluxometria Doppler demonstraram que a coroideia dos doentes com retinopatia diabética apresentam um fluxo diminuído na retinopatia diabética proliferativa e não proliferativa.219,220 Sabemos que a inflamação provocada pela cirurgia é limitada no tempo. É possível, que inibindo alguns dos factores libertados no pós-‐operatório imediato, se consiga prevenir o agravamento da doença retiniana. Já foram propostas terapias adjuvantes com anti-‐VEGF e com corticoterapia intravítrea.221 Mas é necessário conhecer melhor os efeitos deste tipo de abordagem 29 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução terapêutica na retina e coroideia. Recentemente alguns estudos demonstraram que o tratamento com anti-‐VEGF (bevacizumab e ranibizumab) na proximidade da cirurgia de catarata, poderão impedir a progressão da doença.222-‐224 No entanto, o resultado destas ações na coroideia não se encontram estudados. Por outro lado, a DMI também está associada à catarata. Neste caso, à catarata senil. Ambas as doenças surgem em pessoas de idade avançada pelo que é natural a sua associação. Porém, a relação entre as duas continua a ser um fator de ampla discussão entre os oftalmologistas. Por um lado, ainda não foi possível determinar se existe alguma relação causal entre a doenças ou se a cirurgia de catarata pode acelerar a progressão das formas menos graves da doença para as formas mais graves. Os resultados dos estudos disponíveis são muitas vezes contraditórios225-‐227 havendo estudos que demonstram uma associação entre a cirurgia de catarata e o agravamento da DMI228 enquanto outros não mostram qualquer relação.229 No entanto, a maioria dos estudos prende-‐se com as formas menos graves da DMI. A DMI neovascular é uma doença grave que leva a perda da função retiniana central cujo processo angiogénico é altamente dependente do VEGF. Antes do aparecimento dos tratamentos com anti-‐VEGF intravítreo, raramente se fazia a cirurgia de catarata nestes doentes pelo risco marcado de agravamento da atividade neovascular e consequente deterioração da função visual. Atualmente existem doentes com DMI neovascular que se encontram controlados com a terapêutica anti-‐VEGF mas que apresentam cataratas densas que prejudicam de forma séria uma visão já comprometida pela patologia macular e em que a catarata impede o seguimento da doença macular pelas técnicas de imagem disponíveis. Da mesma forma que na retinopatia diabética se pode tentar controlar o insulto cirúrgico da facoemulsificação através da injeção de anti-‐VEGF, o mesmo também se pode fazer no doente com DMI exsudativa. Neste caso estaremos a lidar com uma doença em que a patologia se encontra ao nível da barreira hemato-‐retiniana externa. Alguns autores já tentaram demonstrar a eficácia desta abordagem simultânea de facoemulsificação com anti-‐VEGF, demonstrando que nestes doentes é possível melhorar a acuidade visual.230-‐234 No entanto a avaliação por OCT espectral da retina e coroideia nestes doente encontra-‐se incompleta. Numa situação em que a barreira hemato-‐retiniana externa se encontra comprometida é possível que a coroideia também apresente respostas morfológicas ao insulto cirúrgico da facoemulsificação. Como descrito anteriormente, o tratamento eficaz da catarata é efectuado através da cirurgia. No entanto, a cirurgia leva à libertação intraocular de VEGF, um dos principais promotores das duas doenças. Ou seja, a cirurgia pode agravar a doença retiniana, que pode levar a uma deterioração da função visual. Existe, graças aos anti-‐VEGF, a possibilidade de antagonizar farmacologicamente o VEGF libertado antes e após a cirurgia. Faz sentido teórico administrar um anti-‐VEGF intraocular em 30 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução doentes com determinadas doenças retinianas no final da cirurgia de catarata para prevenir o agravamento da doença. No entanto é importante compreender como é que a cirurgia da catarata influencia a coroideia e a retina em pessoas sem doenças retinianas para depois compreendermos o seu efeito em pessoas com retinopatia diabética e DMI para finalmente compreendermos os efeitos e a segurança de se fazer a cirurgia de catarata simultaneamente com cirurgia anti-‐VEGF. Atualmente podemos utilizar a tomografia de coerência óptica espectral para compreendermos as implicações da agressão inflamatória da cirurgia de catarata na retina e coroideia. 31 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução OBJECTIVOS: Como se depreende, múltiplas questões relacionadas com os efeitos da facoemulsificação na retina e coroideia permanecem em aberto e foi no sentido de ajudar a elucidar algumas delas que se realizou o presente estudo. Os objectivos específicos consistiram em: 1 – Compreender alguns aspectos da fisiologia da coroideia que podem levar a erros de medição da sua espessura quando se aplica a metodologia de Enhanced Depth Imaging, nomeadamente, perceber se manobras respiratórias como a manobra de Valsalva alteram de forma significativa a espessura coroideia. Simultaneamente aperfeiçoar o método de medição das espessuras coroideias normalmente utilizado quando se aplica a metodologia de Enhanced Depth Imaging. Atualmente o software do OCT espectral Spectralis® da Heidelberg Engineering® não tem capacidade de reconhecer automaticamente a espessura coroideia, obrigando a medições manuais. Tentamos aplicar um método semiautomático de quantificação da espessura coroideia que permite a medição de espessura médias. Está descrito que esta manobra pode aumentar a espessura do corpo ciliar e da coroideia anterior e por isso, se vamos avaliar espessuras coroideias, é importante compreender se a coroideia do polo posterior também é influenciada. Esta variável poderá ser uma causa desconhecida de variações de espessura coroideia que pode enviesar resultados. 2 – Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes sem patologia retiniana que são submetidos à facoemulsificação. Nestes casos está descrito um aumento da espessura retiniana na maioria das vezes subclínica; no entanto a resposta coroideia a este insulto cirúrgico não se encontrava avaliado, nem a sua relação com a variação da espessura retiniana. 3 – Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes com deficiência da barreira hemato-‐retiniana interna. Neste modelo, avaliamos a resposta da retina e coroideia em doentes com diversos graus de retinopatia diabética. Nos doentes com as formas mais graves de retinopatia diabética em que já existe edema macular clinicamente significativo, os doentes foram tratados simultaneamente com um anti-‐VEGF com o intuito de ao mesmo tempo evitar a progressão e tratar a retinopatia diabética. O anti-‐VEGF usado nestes casos é o bevacizumab. O objectivo é compreender nos doentes diabéticos quais as vantagens e os riscos da terapêutica simultânea e perceber quais os doentes que realmente podem beneficiar do tratamento simultâneo. 4. Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes com deficiência da barreira hemato-‐retiniana externa. Neste modelo avaliamos a resposta da retina e coroideia à 32 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Intodução facoemulsificação em doentes com DMI exsudativa previamente tratada com anti-‐angiogénicos. Nestes casos, como a doença que afecta a visão já encontra num estadio avançado, todos os doentes foram submetidos a terapêutica simultâneo com bevacizumab ou ranibizumab. Os objectivo são compreender a segurança desta intervenção simultânea e avaliar a sua eficácia em termos de recuperação da acuidade visual e investigar as respostas morfológicas da retina e coroideia. Por outro lado, também compreender se a cirurgia altera os padrões de tratamento da doença ou se influencia a agressividade do complexo neovascular responsável por esta doença. 33 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata 34 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata IV. PUBLICAÇÕES
35 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata 36 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver SPECTRAL DOMAIN OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY OF THE CHOROID DURING VALSALVA MANEUVER
37 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver Spectral-domain Optical Coherence Tomography of the
Choroid During Valsalva Maneuver
MANUEL FALCÃO, MARCO VIEIRA, PEDRO BRITO, AMÂNDIO ROCHA-SOUSA, ELISETE M. BRANDÃO,
AND FERNANDO M. FALCÃO-REIS
● PURPOSE: To evaluate the influence of Valsalva maneuver on the morphology and thickness of the choroid
at the macular area.
● DESIGN: Prospective interventional case series.
● METHODS: Institutional setting. Nine healthy volunteers performed macular spectral-domain optical coherence tomography using enhanced-depth imaging at rest
and during a Valsalva maneuver. Horizontal and vertical
B-scans centered on the fovea were acquired. Subfoveal
and average choroidal thickness in the central 3 mm were
compared in the resting position and during the Valsalva
maneuver using manual and semiautomatic measuring
tools. Changes in choroidal thickness were evaluated.
● RESULTS: There was no statistically significant difference in choroidal thickness at rest or during Valsalva
maneuver in any of the compared groups. The subfoveal
thickness difference was !4.1 "m on horizontal scans
(P # .28) and 1.4 "m on vertical scans (P # .75). The
mean choroidal thickness difference in the central 3000
"m was 8.5 "m on horizontal scans (P # .73) and !5.3
"m on vertical scans (P # .41).
● CONCLUSIONS: Valsalva maneuver does not change
choroidal thickness at the posterior pole. The increase in
ocular pressure caused by this maneuver cannot be
explained by an increase in choroidal thickness in this
portion of the uveal tract. (Am J Ophthalmol 2012;
154:687– 692. © 2012 by Elsevier Inc. All rights
reserved.)
T
HE VALSALVA MANEUVER OCCURS WHEN A FORCED
exhalation is performed against a closed glottis. This
causes an increase in intrathoracic venous pressure
and a sustained decrease of the venous flow into the
thoracic cavity, leading to an increase in the venous
pressure in the head and neck. The increase in intrathoracic venous pressure is transmitted through the jugular,
orbital, and vortex veins to the choroid. This has been
postulated to cause choroidal vascular engorgement and an
Accepted for publication April 4, 2012.
From the Department of Ophthalmology of Hospital de São João
(M.F., M.V., P.B., A.R.S., E.M.B., F.M.F.R.), and the Faculty of Medicine, University of Porto (M.F., A.R.S., F.M.F.R.), Porto, Portugal.
Inquiries to Manuel Falcão, Department of Ophthalmology of Hospital
de São João, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Al. Prof.
Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal; e-mail: [email protected]
0002-9394/$36.00
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2012.04.008
38 ©
2012 BY
increased choroidal volume that ultimately leads to an
increase in intraocular pressure (IOP).1,2 Valsalva maneuver has been shown to transiently increase IOP3 in special
circumstances such as weight lifting and isometric exercises.4,5 In people who repeatedly perform Valsalva maneuvers, such as musicians who play wind instruments,
visual field loss has been reported and attributed to this
repeated phenomenon.6
The mechanism for IOP rise has not been completely
explained. One hypothesis is that the increase in systemic
venous pressure may lead to a decrease of the ocular venous
flow through the vortical veins and a consequent increase
in choroidal volume and intraocular pressure.2 Others
have related this IOP increase with an increase in episcleral venous pressure.4
Shuman and associates demonstrated that, in patients
performing Valsalva maneuver while playing high-resistance
wind instruments, there was an increase in thickness of the
choroid that is situated right posterior to the pars plana of the
ciliary body. Measurements were performed with ultrasonic
biomicroscopy at the posterior part of the ciliary body before
and during wind instrument blowing. The authors hypothesized that this increase in the uveal tract would occur
throughout the whole globe. This increase in the uveal
thickness would lead to an increase in the IOP.6
Recently, with the advent of spectral-domain optical
coherence tomography (OCT), the ability to image the
choroid at the posterior pole of the eye has increased.
Spaide and associates described a technique called “enhanced depth imaging” using the Heidelberg Spectralis
spectral-domain OCT imaging system (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany). By pushing the OCT
closer to the eye, one is able to obtain an inverted image
that penetrates deeper into the choroidal tissue, allowing a
cross-sectional image of the full choroidal thickness at the
posterior pole.7,8
With this technique it is possible to investigate choroidal
thickness changes that occur at the posterior pole in various
physiologic and pathologic conditions. The choroidal thickness is increased in diseases such as Vogt-Koyanagi-Harada
disease9 and central serous chorioretinopathy10 and after the
intake of sildenafil.11
Using this method, the authors studied the effect of the
Valsalva maneuver on choroidal thickness at the posterior
pole in order to better understand the mechanisms of IOP
rise associated with the maneuver.
ELSEVIER INC. ALL
RIGHTS RESERVED.
687
Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver FIGURE 1. Plotted points used to define the choroidal limits. (Top) Enhanced depth imaging horizontal and (Bottom) vertical
B-scans centered on the fovea of a resting individual. The user-defined points correspond to the choroidal inner and outer limits.
Their coordinates were used in a least squares polynomial regression (a ! bx ! cx2 ! dx3 ! ex4) to construct best-fit curve for
both normal choroidal outline and the choroidal outline during Valsalva maneuver (not shown). The curves were used to determine
subfoveal choroidal thickness and mean choroidal thickness in the central 3000 "m.
An enhanced depth imaging scan averaged 100 times
was performed in both perpendicular B-scans in a resting
position. Finally, the volunteer engaged in a Valsalva
maneuver by blowing forcefully against his hand while
occluding the nose with the index finger and thumb. After
15 seconds of expiratory pressure, the enhanced depth
imaging scans averaged 100 times were repeated on the
same choroidal section. The Valsalva maneuver was maintained while the scan was being acquired by keeping the
expiratory pressure against the hand. After a brief rest,
the volunteer engaged in a second Valsalva maneuver and
the remaining perpendicular scan was acquired. All the
scans were carried out in the sitting position.
Only images with a signal quality greater than 25 dB
were included in the study.
Choroidal thickness was compared in each eye before
and during the Valsalva maneuver both in vertical and
horizontal scans using a semiautomatic method and a
manual method.
In the semiautomatic algorithm, the images were exported from the Spectralis as .tiff files and analyzed using
NIH software ImageJ (http://fiji.sc/wiki/index.php/Fiji, Accessed November 2011). Choroidal scans were cropped
METHODS
THIS WAS A PROSPECTIVE INTERVENTIONAL CASE SERIES
performed in an institutional setting. Eighteen eyes of 9
young, healthy volunteers were included in this study.
The volunteers had no history of systemic or ocular
diseases (except for refractive error). However, as high
myopia has been shown to influence choroidal thickness,12
no one with myopia greater than 6.0 diopters was accepted
as a volunteer. Subjects were excluded if they had any
physical disability that would prevent performing the
Valsalva maneuver. All participants underwent a full
ophthalmic examination including visual acuity, slit-lamp
evaluation, IOP measurement by Goldmann tonometry,
and macular and optic disc examination to exclude ocular
pathology.
Each volunteer was submitted to 2 perpendicular (horizontal and vertical) OCT B-scans, centered on the fovea,
with the Spectralis Heidelberg apparatus.
The Spectralis scans were single 30-degree B-scans
centered on the fovea averaged 100 times. These B-scans
were then used for reference, using the “follow-up” function of the Spectralis, for the following scans.
688
AMERICAN JOURNAL
OF
OPHTHALMOLOGY
OCTOBER
2012
39 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver FIGURE 2. Registered vertical B-scans centered on the fovea at rest and during Valsalva maneuver. There are no observable
differences in the choroidal thickness during Valsalva maneuver (Bottom) as compared to the choroidal thickness at rest (Top).
There are no observable changes in the size of the large choroidal vessels. The Valsalva maneuver does not seem to influence the
uveal morphology at the posterior pole.
into standard 32-bit gray-level images. Manual segmentation was performed under a 200% magnification by placing
an average of 30 points sequentially under the hyperreflective line of the retinal pigment epithelium. Additional
points were placed sequentially at the inner scleral boundary (Figure 1). Single subfoveal points were also selected.
The xy coordinates were extracted and a polynomial
regression (a ! bx ! cx2 ! dx3 ! yx4) using the least
squares method was performed for each set of user-defined
points. We obtained a function (f(x)) for the external
boundary of the retinal pigment epithelium and a second
function (f(x=)) for the inner scleral boundary. Normal and
Valsalva maneuver segmented limits were graphically plotted
using the obtained polynomial equations in Microsoft Excel.
Subfoveal thickness, total thickness (f[th] " [f(x) # f(x=)]),
and thickness variation (v[th] " [f(th1) # f(th2)]) of the
central 3000 $m were calculated for resting scans and scans
acquired during Valsalva maneuver. This method of measurements was classified as semiautomatic. In order to test the
reproducibility of the semiautomatic algorithm, the method
was repeated 5 times for the same image. To test the
reproducibility of the Valsalva maneuver, a volunteer performed 5 successive Valsalva maneuvers.
Subfoveal manual measurements were performed using
the calipers provided in the Spectralis Heidelberg software.
VOL. 154, NO. 4
These were compared to the semiautomatic subfoveal
points.
Investigators performing manual and semiautomatic
choroidal thickness measurements were masked regarding the Valsalva maneuver status of the B-scan being
evaluated.
Statistical analysis was performed with PASW Statistics
(version 18.0 for MAC; IBM Corporation, Chicago, Illinois, USA). Changes in choroidal thickness were evaluated using paired sample t tests. Statistical significance was
considered when P % .05. The intraclass correlation
coefficient (ICC) of reproducibility was used as a summary
statistic to quantify the test-retest reproducibility. A
Bland-Altman plot was used to assess the inter-test variability between subfoveal semiautomatic and subfoveal
manual measurements of choroidal thickness.
RESULTS
EIGHTEEN EYES OF 9 HEALTHY VOLUNTEERS WERE ANA-
lyzed. Volunteers were aged 25 to 38; 7 subjects (78%)
were male.
CHOROIDAL THICKNESS CHANGES WITH VALSALVA MANEUVER
689
40 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver TABLE. Choroidal Thickness Measurementsa in a Resting Position and During Valsalva Maneuver
Semiautomatic Subfoveal
Choroidal Thickness (#m)
Horizontal
Vertical
Mean Choroidal Thicknessb (Central 3
mm)
Manual Subfoveal
Rest
Valsalva
Rest
Valsalva
Rest
Valsalva
323.9 " 121.4
334.3 " 129.3
319.8 " 113.9
335.7 " 137.3
312.9 " 123.1
329.1 " 116.7
307.2 " 120.2
324.8 " 114.2
301.2 " 115.2
323.1 " 114.4
292.7 " 111.8
328.4 " 106.4
a
Results show mean " standard deviation (n $ 18). There were no statistically significant differences in choroidal thickness at rest or during
Valsalva maneuver.
b
The mean choroidal thickness refers to the mean thickness measured semiautomatically in an area within 3 mm of the center of the fovea.
Valsalva maneuver did not have any significant influence on macular choroidal thickness. This was independent of the orientation of the scan and of the eye measured
(Figure 2).
When comparing all 36 baseline subfoveal choroidal
thicknesses with the respective Valsalva maneuvers,
using the semiautomatic method, the mean recorded
change was !1.34 " 16.9 #m (P $ .64). The subfoveal
thickness difference was !4.1 #m on horizontal scans
(P $ .28) and 1.4 #m on vertical scans (P $ .75). The
mean choroidal thickness difference in the central 3000
#m was 8.5 #m on horizontal scans (P $ .73) and !5.3
#m on vertical scans (P $ .41). The main results are
outlined in the Table.
In semiautomatic measurements the mean subfoveal
choroidal thickness was 323.9 " 121.4 #m on horizontal baseline scans and 319.8 " 113.9 #m on horizontal
Valsalva maneuver scans (P $ .28); the mean choroidal
thickness was 334.3 " 129.3 #m on vertical baseline
scans and 335.7 " 137.3 #m on Valsalva maneuver
vertical scans (P $ .745).
When evaluating the mean choroidal thickness at the
3000 #m centered on the fovea, mean choroidal thickness
was 301.2 " 115.0 #m on horizontal baseline scans and
292.7 " 111.8 #m on Valsalva maneuver horizontal scans
(P $ .73). Mean choroidal thickness was 323.1 " 114.4
#m on vertical baseline scans and 328.4 " 106.4 #m on
Valsalva maneuver vertical scans (P $ .41).
On the manual measurements, the mean subfoveal
choroidal thickness was 312.9 " 123.1 #m at horizontal
baseline against 307.2 " 120.2 #m with the Valsalva
maneuver horizontal scans (P $ .46), and 329.1 " 116.7
#m on resting vertical scans and 324.8 " 114.2 #m with
Valsalva maneuver vertical scans (P $ .44).
Reproducibility, as assessed with the intraclass correlation coefficient, for the “semiautomatic” algorithm
was excellent (ICC $ 0.894). The effect of the Valsalva
maneuver on the choroid was also highly reproducible
(ICC $ 0.956). There was a good inter-test correlation
between subfoveal manual measurements and subfoveal
semiautomatic measurements in the Bland-Altman
analysis.
690
AMERICAN JOURNAL
DISCUSSION
ENHANCED DEPTH IMAGING OF THE CHOROID DEMON-
strated that the Valsalva maneuver does not cause significant changes in choroidal thickness at the macular area.
We chose to use the central 3000 #m centered on the
fovea to avoid artifacts of more peripheral areas of the
scan that could eventually bias choroidal thickness
measurements.
Increases in IOP caused by the Valsalva maneuver have
been widely studied in the literature. Changes in IOP have
been reported to be as low as 2 mm Hg and as high as 26
mm Hg. The changes have been correlated with both the
amount of expiratory force produced and the length of
time taken in the maneuver. In some cases, decreases in
IOP have also been documented.2,3,6
The mechanism of IOP increase could be related to an
engorgement of the choroidal vessels and a consequent
increase in uveal volume. Schuman and associates used
ultrasonic biomicroscopy (UBM) to demonstrate that the
posterior ciliary body thickness increased up to 70 #m
when a wind instrument was played in order to simulate a
Valsalva maneuver. The increase in thickness was attributed to the choroidal engorgement caused by the reduced
venous flow. However, this study was unable to show
changes at the posterior choroid when the Valsalva maneuver was performed. The 70-#m variation in choroidal
thickness described for the anterior choroid would be easily
detected in the posterior choroid with enhanced depth
imaging, but it was not. This asymmetry in the choroidal
response to the Valsalva challenge could be explained by
the existence of different vascular response mechanisms in
different parts of the uvea. The Valsalva maneuver reduces
venous outflow through the vortex veins; the anterior
ciliary veins may compensate this reduced outflow by
holding a proportionately larger volume of blood in the
anterior part of the eye and increasing its size.6
Schuman and associates designed a formula to predict
IOP rise based on the changes of the choroidal thickness
that they observed in the anterior choroid of a trumpeter
while he blew his instrument. This formula predicted that,
if the entire uvea increased in width to the same extent as
OF
OPHTHALMOLOGY
OCTOBER
2012
41 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver that measured in the trumpeter’s anterior choroid, then
the increase in IOP would be around 66 mm Hg. The IOP
of the trumpeter increased 26 mm Hg.6 We demonstrated
that the posterior uvea does not change with Valsalva
maneuver, which could explain why the trumpeter’s increase in IOP was lower than what was expected in the
theoretical model. The possibility of a choroidal asymmetric response was accounted by Schuman and associates.
This study helps to explain why the theoretical model
proposed may not be applicable and that, in fact, the
choroidal response may be segmental and asymmetrical. If
choroidal volume changes occurred in the choroid underlying the macula, then the retina could be anteriorly
displaced. This could eventually cause a hyperopic shift in
individuals performing the maneuver.
On the other hand, the eye-tracking software present in
the Spectralis Heidelberg gives us some certainty that the
scans are being produced on the same choroidal section.
UBM is an operator-dependent examination in which
subtle shifts in the position of the probe can change the
spot where the thickness is being measured. This can lead
to measurements in different positions and, therefore,
biased measurement. OCTs with eye-tracking capacity
reduce position shifts and therefore may be more reproducible in detecting subtle changes in choroidal thickness.
Unfortunately, the Spectralis Heidelberg does not allow
OCT of the ciliary body, and so we were not able to
reproduce the results of thickness changes in the posterior
pars plana/anterior choroid. Finally, wind instrument players perform frequent daily Valsalva maneuvers. This could
have repercussions on their circulatory system and even on
their choroidal circulation. One could speculate that the
repeated maneuver could lead to an increase in the
compliance of choroidal vessels as a result of the frequent
acute rises in intrathoracic venous pressure. If this were
true, then they would have a choroidal engorgement
following a Valsalva maneuver that other individuals
would not have.
Our experiment was conducted in a group of young,
healthy individuals who do not perform frequent Valsalva
maneuvers. These results cannot be extrapolated to other
important groups such as older patients or patients with
open globes that are being submitted to surgery. Physiologic changes occur with age at the choroid and retinal
pigment epithelium, so it is possible that the choroid
responds differently to the Valsalva challenge in this age
group. However, it may be difficult to reproduce the
experiment in older individuals because of the physical
strain caused by a sustained Valsalva maneuver.
The Valsalva maneuver has been linked to suprachoroidal hemorrhages during intraocular surgery.13 It has been
suggested that patients who perform Valsalva maneuvers
with a hypotonous eye are those who are most likely to
develop a hemorrhage.14 The choroidal hemorrhage is
thought to be the result of the choroidal vascular congestion in the setting of hypotony.13,14 The results of our
VOL. 154, NO. 4
study cannot be compared to open globe situations as in a
surgical setting because we performed this experiment in
closed, normotensive eyes. For the same reason, we cannot
draw any conclusions for eyes that have performed trabeculectomy or have intraocular drainage devices.
The choriocapillaris was not assessed separately from the
choroid. The choriocapillaris is 40 to 60 !m thick. Even
though the Spectralis OCT may have enough resolution to
identify the choriocapillaris, it is, for the moment, very
difficult to identify its limits with certainty, and therefore
it is not possible to assess changes in its thickness.
One major limitation to this study was the inability to
measure IOP during the Valsalva maneuver simultaneously
with the choroidal OCT acquisition. This occurs mainly
because of physical difficulties caused by the Spectralis
Heidelberg hardware that did not allow the simultaneous
use of available ocular pressure–measuring devices. Various
studies have documented the increase in IOP caused by the
Valsalva maneuver; however, the magnitude of IOP
change has been variable, probably because of the different
methods used to evaluate it.1–3,15
One other limitation was the nonuniformization of the
Valsalva maneuver. Blowing forcefully against a closed
hand cannot be measured in mm Hg and it is most likely
that different individuals performed different expiratory
efforts. The low number of volunteers is a limitation.
However, variations in choroidal thickness were not found
in any of the individuals. This is a strong indicator that the
Valsalva maneuver does not change the posterior choroidal thickness.
The cardiac cycle could also be a cause of minor changes in
choroidal thickness and therefore be a confounder for its
measurement. However, the 100-scan composite used to
measure choroidal thickness lasts longer than a full cardiac
cycle. As a result, the 100-scan composite will show an
average of the different stages of the cardiac cycle. Full cardiac
cycles also occur in resting individuals that perform enhanced
depth imaging, and in the literature, the cardiac cycle has not
been known to interfere with choroidal thickness.
It is possible that the Valsalva maneuver could induce
short-lived changes in choroidal thickness that would be
rapidly reversible after a return to normal intrathoracic
pressure. For this reason, the maneuver was maintained by
keeping the expiratory pressure against the hand during the
acquisition of the 100 B-scans, thus sustaining any acute
choroidal congestion created. It is possible that a truly forceful
Valsalva maneuver is necessary to create acute choroidal
thickness changes and that blowing against a closed hand
may not be enough to create this change.
Commercially available spectral-domain OCTs lack the
capacity to measure blood flow into and from choroidal
vessels and, therefore, we were not able to detect any changes
that occurred in blood flow through the choroid. The expected reduced blood flow from the uvea can be caused by an
increase in episcleral venous pressure and this would lead to
a consequent rise in IOP. This would lead to a much slower
691
42 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver rate of IOP increase than would choroidal engorgement.4
However, the effect of increased episcleral venous pressure
should not be completely discarded when identifying the
causes of increased IOP in a Valsalva maneuver.
Even though enhanced depth imaging has demonstrated
that the choroid is a dynamic structure and that its
thickness varies with both pathophysiologic9,10 and pharmacologic challenges,11 we failed to demonstrate that the
choroid changes its thickness with acute rises in intrathoracic pressure and consequent decrease in ocular venous
outflow. This is also important because some patients when
performing an OCT hold their breaths when asked to stay
still and fixate. If the Valsalva maneuver changed the
posterior choroidal thickness, these patients could be
unwillingly altering the results of their OCTs.
IOP changes that occur during the Valsalva maneuver
are not related to volume changes of the posterior choroid.
Other mechanisms such as increase in anterior choroidal
thickness or increase in episcleral venous pressure are
probably more related with this phenomenon.
ALL AUTHORS HAVE COMPLETED AND SUBMITTED THE ICMJE FORM FOR DISCLOSURE OF POTENTIAL CONFLICTS OF
Interest. Dr Falcão has received research support from Essilor Portugal and Carl Zeiss Meditec, Inc. Publication of this article was supported by Portuguese
grants from FCT, Lisbon, Portugal (PTDC/SAU-ORG/110683/2009), through Unidade I&D Cardiovascular, Porto, Portugal (51/94-FCT). Involved in
design of study (M.F., E.B., A.R.S., F.F.R.); collection of data and conduct of study (M.F., M.V., P.B.); analysis and interpretation of data (M.F., M.V.,
P.B.); and preparation and review of manuscript (M.F., M.V., P.B., E.B., A.R.S., F.F.R.); and approval of the final version of the manuscript (M.F., M.V.,
P.B., E.B., A.R.S., F.F.R.). This prospective study was approved by the Ethics Committee of Hospital São João (Comissão de Ética para a Saúde – Centro
Hospitalar São João). Informed consent was obtained from the volunteers.
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692
AMERICAN JOURNAL
OF
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OCTOBER
2012
43 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver Biosketch
Manuel Falcão, MD, received his MD from the Faculty of Medicine of the University of Porto, Portugal. He completed
his ophthalmology residency at the Hospital de São João, Porto, Portugal and a short-term retinal research fellowship at
Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami, Miami, Florida. He is practicing at the Hospital de São João Porto and
teaching at the University of Porto. His research interests pertain to diabetic retinopathy, age-related macular
degeneration and retinal vascular diseases.
VOL. 154, NO. 4
692.e1
44 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Macular Thickness Changes Induced by Cataract Surgery CHOROIDAL AND MACULAR THICKNESS CHANGES INDUCED BY CATARACT SURGERY
45 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Macular Thickness Changes Induced by Cataract Surgery Clinical Ophthalmology
Dovepress
open access to scientific and medical research
ORIGINAL RESEARCH
Open Access Full Text Article
Choroidal and macular thickness changes
induced by cataract surgery
Manuel S Falcão 1,2
Nuno M Gonçalves 2
Paulo Freitas-Costa 1,3
João B Beato 2
Amândio Rocha-Sousa 1,2
Ângela Carneiro 1,2
Elisete M Brandão 2
Fernando M Falcão-Reis 1,2
Department of Sense Organs, Faculty
of Medicine, University of Porto,
2
Department of Ophthalmology of
Hospital de São João, 3Department
of Anatomy, Faculty of Medicine,
University of Porto, Porto, Portugal
1
Background: The aim of this study was to evaluate the effect of uneventful phacoemulsification
on the morphology and thickness of the macula, the submacular choroid, and the peripapillary
choroid.
Methods: In 14 eyes from 14 patients, retinal macular thickness, choroidal submacular thickness, and choroidal peripapillary thickness were measured preoperatively and at one week and
one month after phacoemulsification using enhanced depth imaging spectral domain optical
coherence tomography. Changes in thickness of the different ocular tissues were evaluated.
Results: There was a statistically significant increase in mean retinal macular thickness at
one month. In horizontal scans, the mean increase was 8.67o6.75 Mm (P0.001), and in
vertical scans, the mean increase was 8.80o7.07 Mm (P0.001). However, there were no
significant changes in choroidal morphology in the submacular and peripapillary areas one
month after surgery. In vertical scans, there was a nonsignificant increase in choroidal thickness
(4.21o20.2 Mm; P0.47) whilst in horizontal scans a nonsignificant decrease was recorded
(9.11o39.59 Mm; P0.41). In peripapillary scans, a nonsignificant increase in mean choroidal
thickness was registered (3.25o11.80 Mm; P0.36).
Conclusion: Uncomplicated phacoemulsification induces nonpathologic increases in retinal
macular thickness probably due to the inflammatory insult of the surgery; however these changes
are not accompanied by significant changes in choroidal thickness. In the posterior segment, the
morphologic response to the inflammatory insult of phacoemulsification is mainly observed at
the retinal level, and seems to be independent of choroidal thickness changes.
Keywords: phacoemulsification, macular thickness, choroidal thickness, prostaglandins
Introduction
Correspondence: Manuel Falcão
Department of Sense Organs,
Faculty of Medicine, University
of Porto, Al Prof Hernâni Monteiro,
4200-319 Porto, Portugal
Tel 35 12 2551 3669
Email [email protected]
55
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Clinical Ophthalmology 2014:8 55–60
Dovepress
© 2014 Falcão et al. This work is published by Dove Medical Press Limited, and licensed under Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0)
License. The full terms of the License are available at http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/. Non-commercial uses of the work are permitted without any further
permission from Dove Medical Press Limited, provided the work is properly attributed. Permissions beyond the scope of the License are administered by Dove Medical Press Limited. Information on
how to request permission may be found at: http://www.dovepress.com/permissions.php
http://dx.doi.org/10.2147/OPTH.S53989
46 Cataract surgery by phacoemulsification is an invasive procedure that has become the
most common intraocular surgery and usually improves the visual outcome. However,
it is an inflammatory insult to the eye and in many cases can lead to worsening of
pre-existing retinal diseases such as diabetic macular edema1,2 or development of
new diseases such as Irvine-Gass syndrome.3,4 This inflammatory response is mostly
induced by the release of prostaglandins.5
There are not a lot of data regarding the effects of cataract surgery on the posterior segment of the eye. In most cases, phacoemulsification does not change the
macroscopic funduscopic appearance of the retina. However, novel noninvasive imaging techniques such as cross-sectional imaging of the retina with time domain and
spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) have shown that macular
thickness may increase subclinically after surgery. This subclinical thickening can be
Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Macular Thickness Changes Induced by Cataract Surgery Dovepress
Falcão et al
detected in many cases of uneventful surgery, with a peak
occurring 4–6 weeks after surgery.6–10 About 6 months after
cataract surgery, macular thickness returns to baseline.8 The
clinical effects of this subclinical increase are not completely
known, and in most cases, they probably have no influence
on final best-corrected visual acuity. The peripapillary retinal nerve fiber layer has also been shown to increase after
cataract surgery, both with SD-OCT11 and with scanning
laser polarimetry.12 Part of these increases may be caused
by changes in the optical means of the eye or by an increase
in signal strength caused by the surgery.
There are not a lot of biochemical data regarding the
effects of cataract surgery on the retina and choroid. Some
studies confirm that cataract surgery leads to proinflammatory changes in the posterior segment of the eye. In a
rodent model, cataract surgery induced proinflammatory
gene expression and protein secretion in the retina and
choroid.13 Expression of chemokine (C-C motif) ligand 2 and
interleukin-1B genes was upregulated in both the retina
and choroid and an increase of interleukin-1B expression
was observed in the inner nuclear layer, choroid, and ganglion
cell layer of operated eyes. Other animal studies showed
that cataract surgery led to an increase in macular thickness
and a breakdown in the outer blood–retinal barrier in rhesus
monkeys.14 One other study showed that lenticular fragments could lead to a breakdown of the inner blood–retinal
barrier.15 These inflammatory consequences of surgery may
be associated with the subclinical macular changes that have
been reported in uneventful cataract surgery and may also be
related to pathologic events such as Irvine-Gass syndrome.
Thus, inflammatory changes occur in the retina and choroid with cataract surgery. However, the morphologic changes
that this inflammatory insult produces in the choroid have not
yet, to our knowledge, been studied. Until recently, the choroid had been studied mainly with angiography (indocyanine
green and fluorescein) or ultrasound. These imaging methods
have several limitations for studying choroidal morphology,
especially in detecting small changes in thickness. Enhanced
depth imaging (EDI) of the choroid using SD-OCT has
allowed a greater capacity for evaluating these choroidal
changes.16 Small changes in choroidal thickness have been
assessed using this technology in several pathologic and
physiologic conditions.17–20
Because cataract surgery is an inflammatory insult to the
eye, we investigated the possibility that it may lead to an
increase in the choroidal and retinal thickness at the posterior
pole and that this eventual increase in choroidal thickness
may be related to the changes in retinal macular thickness that
56
have been previously described. Our aim in this study was
to evaluate morphologic changes in the macular, choroidal
submacular, and peripapillary choroidal tissues caused by
uneventful phacoemulsification.
Materials and methods
This study was approved by the ethics committee of Centro Hospitalar São João, fulfilled all requirements of the Declaration
of Helsinki, and was carried out as a prospective interventional cases series in an institutional setting. Fourteen eyes of
14 patients undergoing routine cataract surgery were included.
Exclusion criteria included any refractive errors greater than 6
diopters and the presence of any ocular pathology except for
cataract. Patients with diabetes mellitus were also excluded. All
participants underwent a full ophthalmic examination including visual acuity, slit-lamp evaluation, intraocular pressure
measurement by Goldmann tonometry, and macular and optic
disc examination to exclude other ocular pathologies.
Preoperatively, the patients underwent EDI SD-OCT
using the Spectralis® Heidelberg® apparatus (Heidelberg
Engineering, Carlsbad, CA, USA). In each patient, two
perpendicular (horizontal and vertical) OCT EDI B-scans
averaged 100 times, centered on the fovea, and one peripapillary scan using the default glaucoma application and the
preset circular retinal nerve fiber layer scan, consisting of
100 averaged EDI B-scans were obtained.
These scans were marked as the patient’s baseline and
were used for referencing the subsequent scans using the
“follow-up” function of the Spectralis Heidelberg, assuring
us that the scans would be performed in the same position.
The scans were repeated postoperatively one week and
4 weeks after surgery.
In the horizontal and vertical macular scans, measurements of retinal and choroidal thickness were performed
manually using the calipers provided by the Spectralis
Heidelberg software on the center of the fovea and 500 Mm,
1,000 Mm, and 1,500 Mm away from the fovea in the cardinal
directions (vertical, horizontal, nasal, and temporal).
A mean of these five values was calculated in order to obtain
mean horizontal and mean vertical retinal and choroidal
thicknesses. Retinal thickness was measured from the inner
limiting membrane to the outer boundary of the retinal
pigment epithelium. Choroidal thickness was measured
from the outer limit of the retinal pigment epithelium to
the choroidal-scleral junction (Figure 1).
In the peripapillary scans, retinal nerve fiber layer thickness was measured automatically using the software provided
by the Spectralis Heidelberg. Choroidal measurements of the
Clinical Ophthalmology 2014:8
Dovepress
47 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Macular Thickness Changes Induced by Cataract Surgery Dovepress
Choroidal and macular response to cataract surgery
(Infiniti Vision System, Alcon, Fort Worth, TX, USA) with
acrylic intraocular lens implantation in the capsular bag. No
intraoperative complications were reported. Postoperative
medication was the same for all cases and consisted of dexamethasone, flurbiprofen, and ofloxacin eyedrops four times
daily for 3 weeks.
200 µm
Statistical analysis
Statistical analysis was performed with PASW Statistics
(version 18.0 for Mac; IBM Corporation, Chicago, IL, USA).
Preoperative and postoperative parameters were compared
using paired two-tailed t-tests.
200 µm
Figure 1 Retinal and choroidal thickness measurements. Using the calipers
provided by the Spectralis® Heidelberg® software, manual retinal macular thickness
measurements were performed at seven different locations centered on the fovea,
500 Mm apart (top). A mean retinal thickness value was obtained from these
measurements. On the same locations used to measure the retinal thickness,
manual choroidal measurements were also performed using the calipers, and a mean
choroidal thickness was obtained (bottom). Measurements were performed on both
horizontal and vertical scans.
peripapillary area were performed by manually changing
the automatic detection of the retinal nerve fiber layer of
the peripapillary area to the choroidal limits (the outer limit
of the retinal pigment epithelium and the choroidal-scleral
junction). The software then performed the measurements
automatically. The measurements obtained were mean peripapillary choroidal thickness, and the mean choroidal thickness of the temporal, superior temporal, superior nasal, nasal,
inferior nasal, and inferior temporal segments (Figure 2).
Changes in thickness in the macular retina, in the submacular
choroid, and in the peripapillary choroid were analyzed.
The surgical procedure was similar for all patients. All
cataract surgeries were performed by phacoemulsification
A
Results
Fourteen eyes from 14 patients were included in the study.
Of the 14 patients, eight were male. Their mean age was
76 (median 75.5, range 69–83) years. Before surgery,
mean retinal thickness was 308.77o14.69 Mm in vertical
scans and 304.49o15.37 Mm in horizontal scans. Mean
choroidal thickness was 238.63o76.12 Mm in vertical submacular scans, 239.28o79.08 Mm in horizontal submacular
scans, and mean peripapillary choroidal thickness was
114.08o54.07 Mm.
There were no intraoperative complications in the study
patients. None of the studied patients developed clinically
significant macular edema (Irvine-Gass syndrome) in the
postoperative period.
After cataract surgery, there was a statistically significant
increase in mean macular thickness one week after surgery in
the horizontal scans (3.45o4.59 Mm; P0.015) and an even
greater increase in both the mean horizontal (8.67o6.75 Mm
; P0.001) and mean vertical (8.80o7.07; P0.001) scans
one month after surgery (see Tables 1 and 2).
B
C
NS
112
(102)
ILM
RNFL
G
89
(94)
N
66
(72)
NI
64
(103)
200 µm
TS
144
(129)
T
102
(69)
TI
61
(134)
200 µm
Figure 2 Peripapillary choroidal thickness measurements. Peripapillary SD-OCT scans were performed using the EDI mode (A). The automatic detection of the internal
limiting membrane and retinal nerve fiber layer were manually changed so that they would correspond to the external border of the retinal pigment epithelium and the
external limit of the choroid respectively (B). Automatic readings of the choroidal thickness were obtained in the quadrants provided by the Spectralis® Heidelberg® software
(C). Choroidal thickness values are the numbers in black. The numbers in brackets and the color-coding refer to the normative database for RNFL evaluation of the Spectralis
Heidelberg and are therefore irrelevant for the results.
Abbreviations: EDI, enhanced depth imaging; SD-OCT, spectral domain optical coherence tomography; RNFL, retinal nerve fiber layer; G, general; N, nasal; NS, nasal
superior; TS, temporal superior; T, temporal; TI, temporal inferior; NI, nasal inferior.
Dovepress
57
Falcão et al
Table 1 Mean change in retinal and choroidal thickness in
horizontal macular scans
Retinal
thickness
Choroidal
thickness
Preoperative
horizontal
Week 1
horizontal (P)
Month 1
horizontal (P)
Peripapillary
choroid
Preoperative
Week 1 (P)
Month 1 (P)
304.49o15.37
3.45o4.59
(0.015)
1.27o37.17
(0.90)
8.67o6.75
(0.000)
9.11o39.59
(0.41)
Mean
114.08o54.07
Temporal
117.85o57.60
Superotemporal
133.08o63.92
Superonasal
134.23o63.40
Nasal
115.08o61.32
Inferonasal
92.46o46.33
Inferotemporal
88.31o50.67
6.64o9.31
(0.040)
4.00o12.02
(0.30)
7.64o17.00
(0.17)
13.27o17.83
(0.033)
4.18o6.40
(0.055)
2.91o21.07
(0.66)
11.18o11.47
(0.009)
3.25o11.80
(0.36)
3.17o14.92
(0.48)
5.92o16.52
(0.24)
1.67o11.56
(0.63)
2.00o17.07
(0.69)
3.33o15.99
(0.49)
4.08o14.30
(0.34)
239.28o79.08
Notes: Results show the mean o standard deviation (n14); all measurements
are in Mm.
However, there were no statistically significant changes
in choroidal thickness one month after cataract surgery
(Tables 1–3). This was true for both the choroidal submacular
scans and the choroidal peripapillary scans. In the horizontal
choroidal scans, a tendency towards a decrease in choroidal
thickness was observed, but this failed to reach statistical
significance (–9.11o39.59 Mm; P0.41). In the peripapillary scans, there was a statistically significant increase in
choroidal thickness in the superonasal and inferotemporal
quadrants at one week. However, these changes were not
significant one month after surgery (Table 3).
Discussion
Our results confirm previous findings that phacoemulsification surgery causes slight increases in macular thickness one
month after surgery.6–10 These changes in macular thickness
eventually return to normal after 2–6 months.6,8 The changes
in macular thickness seem to be induced by the inflammatory
insult of surgery itself. Prostaglandins released during surgery
play an important role in the development of postoperative
cystoid macular edema and may also play an important part
in the increases in macular thickness documented by OCT.5,21
This has led to the widespread use of topical steroidal and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the postoperative
period of cataract surgery because these agents decrease the
incidence of Irvine-Gass syndrome. As is current medical
Table 2 Mean change in retinal and choroidal thickness in vertical
macular scans
Retinal
thickness
Choroidal
thickness
Preoperative
vertical
Week 1
vertical (P)
Month 1
vertical (P)
308.77o14.69
1.69o4.18
(0.17)
0.47o25.81
(0.95)
8.80o7.07
(0.001)
4.21o20.23
(0.47)
238.63o76.12
are in Mm.
58
Table 3 Mean change in peripapillary choroidal thickness one
week and one month after uncomplicated phacoemulsification
are in Mm.
practice, these anti-inflammatory agents were used in all
our patients, blunting the inflammatory insult caused by the
surgery. At this moment, we are not able to study the effect
of phacoemulsification on retinal and choroidal morphology
in patients who are not treated with topical nonsteroidal
anti-inflammatory drugs and steroids because this would
unacceptably increase their risk of developing Irvine-Gass
syndrome. Therefore, the true effect of phacoemulsification on choroidal thickness cannot be evaluated. However,
studying choroidal morphology in patients who do develop
this syndrome, despite postoperative anti-inflammatory
prophylaxis, may help to understand the possible choroidal
changes induced by phacoemulsification.
In the majority of surgical cases, the inflammatory
insult of phacoemulsification is not enough to cause pathologic macular or choroidal changes that significantly lower
vision. Nagy et al22 have shown that the increase in retinal
macular thickness is less pronounced in patients submitted to
femtosecond-assisted cataract surgery and that the increase
in macular thickness is mostly dependent on an increase in
thickness of the outer nuclear layer. They postulated that this
could be the result of less anterior segment manipulation during surgery and a consequent lower release of prostaglandins
inside the eye. Lobo et al have shown that the increase in
macular thickness is accompanied by an increase in localized
fluorescein leakage from the retina into the vitreous due to a
breakdown of the blood–retinal barrier.6 Animal studies have
shown that a surgical insult can lead to a breakdown of both
the internal and external blood–retinal barrier.14 However,
our study shows that despite the changes that have been
Dovepress
Choroidal and macular response to cataract surgery
described at the retinal pigment epithelium level,14 changes
in macular thickness are not accompanied by significant
changes in submacular choroidal thickness and only cause
slight changes in peripapillary choroidal thickness in the first
week after surgery. This shows that the choroidal response
is similar at different locations of the posterior pole. Even
though in animal models cataract surgery leads to expression
of inflammatory markers in the choroid,13 this inflammation is unable to produce significant changes in choroidal
thickness as measured by EDI SD-OCT. Diffuse choroidal
thickening is well known and was detected by ultrasound
in the previous century in several intraocular inflammatory
conditions, including uveitis, post-surgical situations, and
ocular trauma.23 However, it seems that the inflammation
and trauma induced by phacoemulsification is not sufficient
to cause choroidal thickening that can be measured with a
more sensitive imaging method (EDI SD-OCT). However, it
is important to state that changes at the level of the choriocapillaris, changes in choroidal blood flow, and even in the
production of inflammatory cytokines cannot be assessed
by this imaging method. It is plausible that changes at the
cellular level may participate in the mechanisms that lead to
the increase in retinal thickness.
The measured changes in retinal thickness appear to be
a dynamic pathophysiologic change that is not only related
to optical changes that occur in the eye with intraocular lens
implantation. These optical changes have also been shown
to change retinal nerve fiber layer thickness measurements.11
However, the fact that macular thickness varies throughout
the first postoperative month, when optical characteristics are
kept stable, shows that changes in macular thickness do occur
and are not exclusively an optical phenomenon. This has also
been demonstrated in studies that have lasted longer (up to
6 months).8 Limitations to the study include the low number
of patients included; however, we were able to detect and
confirm the previously described retinal macular changes.
At present, the clinical significance of these slight macular
thickness increases that are not accompanied by a choroidal
volume change are not clear. Phacoemulsification is a very
frequent procedure and the long-term effects on retinal
and choroidal function are not known. However, the retinal
changes observed with cataract surgery are not mirrored
by an increase in choroidal thickness. In regular clinical
practice, the inflammatory insult caused by phacoemulsification is strongly counteracted by postoperative topical
anti-inflammatory treatment. However, even with this kind
of therapy, surgery still induced changes in retinal thickness
probably caused by a breakdown in the internal blood–retinal
barrier; importantly, these inflammatory mechanisms seem
to be incapable of causing significant morphologic choroidal
changes.
Disclosure
The authors report no conflicts of interest in this work.
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Clinical Ophthalmology
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Optometry; Visual science; Pharmacology and drug therapy in eye
diseases; Basic Sciences; Primary and Secondary eye care; Patient
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optical coherence tomography image segmentation after femtosecond
laser-assisted and standard cataract surgery. J Cataract Refract Surg.
2012;38(6):941–946.
23. Jalkh AE, Avila MP, Trempe CL, Schepens CL. Diffuse choroidal
thickening detected by ultrasonography in various ocular disorders.
Retina. 1983;3(4):277–283.
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60
Dovepress
51 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata 52 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy EVALUATION OF VISUAL ACUITY, MACULAR STATUS AND SUBFOVEAL CHOROIDAL THICKNESS CHANGES FOLLOWING CATARACT SURGERY IN EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY 53 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy EVALUATION OF VISUAL ACUITY,
MACULAR STATUS, AND SUBFOVEAL
CHOROIDAL THICKNESS CHANGES
AFTER CATARACT SURGERY IN EYES
WITH DIABETIC RETINOPATHY
PEDRO N. BRITO, MD,* VÍTOR M. ROSAS, MD,* LUÍS M. COENTRÃO, MD,*
ÂNGELA V. CARNEIRO, MD, PHD,*† AMÂNDIO ROCHA-SOUSA, MD, PHD,*† ELISETE BRANDÃO, MD,*
FERNANDO FALCÃO-REIS, MD, PHD,*† MANUEL A. FALCÃO, MD*†
Purpose: Progression of diabetic macular edema has been reported as a common cause
of poor visual acuity recovery after cataract surgery in patients with diabetes. Despite being
responsible for the blood supply to the outer retina, the role of the choroidal layer in the
pathogenesis of diabetic retinopathy (DR) is not yet understood. Our objective is to
characterize macular and subfoveal choroidal thickness changes after cataract surgery in
eyes with DR.
Methods: Thirty-five eyes with clinically significant cataract of patients with DR were
divided into three groups based on clinical and optical coherence tomography findings:
patients with DR without macular edema, patients with DR and macular thickening
detected on optical coherence tomography, and finally patients with clinically significant
macular edema. All cases were submitted to ophthalmologic examination and spectral
domain optical coherence tomography 1 week before cataract surgery and repeated
1 month after surgery. Patients with preoperative clinically significant macular edema were
treated with intravitreal bevacizumab at the time of surgery.
Results: All groups showed a significant increase in visual acuity 1 month after surgery
(P , 0.001). Mean foveal thickness increased significantly in all groups, including controls
(P = 0.013), except in patients who were simultaneously treated with intravitreal bevacizumab (P = 0.933). An increase of maximum macular thickness of at least 11% was found in
25.7% of the DR eyes, but no such increase occurred in the control eyes. No significant
change was verified for subfoveal choroidal thickness in any of the studied groups.
Conclusion: Surgical inflammation associated with cataract surgery caused a significant
increase of macular thickness in control and DR eyes that were not treated with
intravitreous bevacizumab. Such macular changes were not accompanied by subfoveal
choroidal thickness changes in any of the study groups, suggesting that the changes in
macular thickness associated with the surgery are not related to changes in choroidal
thickness and that there is no relation between inner blood–retinal barrier status and diabetic choroidal angiopathy.
RETINA 0:1–9, 2014
D
from structural changes at the capillary endothelium.
Visual loss results from increased capillary permeability leading to macular edema and from capillary occlusions that lead to retinal ischemia.
Oxygen and glucose supply to the macular region
depends mainly from choroidal blood flow,2 and there
is evidence that DR is associated with choriocapillary
iabetic retinopathy (DR) is a common ocular
complication occurring in patients with diabetes
mellitus, which according to recent data may account
for 4.8% of the total cases of worldwide blindness;
this may rise to 16% in developed countries.1 The
pathogenesis of DR is related to a loss of integrity
of the inner blood–retinal barrier (BRB), resulting
1
Copyright ª by Ophthalmic Communications Society, Inc. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
54 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy 2
RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES ! 2014 ! VOLUME 0 ! NUMBER 0
atrophy.3 Several studies have investigated the role of
the choroidal layer in the pathogenesis of DR; indocyanine green angiography demonstrated the presence
of hyperfluorescent and hypofluorescent areas in eyes
with DR, which were correlated with disease severity
and such areas corresponded to choroidal nodular
changes and to ischemic foci, respectively.4 Two
studies using laser Doppler fluxometry have verified
a significant reduction of choroidal blood flow in patients with nonproliferative5 and proliferative DR.6
Until recently, indocyanine green angiography and
B-scan ultrasound7 were the only instruments for choroidal visualization; nevertheless, these techniques are
not able to perform detailed axial imaging, meaning
that the obtained information is more interpretative5
than objective, making comparisons between cases
difficult. The advent of spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) allowed axial imaging of
the retina with a great level of detail, but visualization
of the choroid was still difficult because of light dispersion induced by the retinal pigment epithelium.
Such constraint was surpassed when Spaide et al8
described the “enhanced depth imaging” technique,
which allowed reproducible and comparable choroidal imaging. It is now well known that choroidal
thickness varies with subject age and axial length of
the eye.9–12 A few studies have evaluated choroidal
thickness in patients with DR; however, the results are
not unanimous.13–15
An important cause of visual acuity loss in patients
with diabetes, besides macular edema, is the accelerated development of visually significant cataracts.16
There is still great debate as to what might be the ideal
clinical time frame to perform cataract surgery in patients with DR. The controversy stems from nonunanimous reports of DR progression17,18 and/or macular
edema aggravation after cataract surgery.19 A possible
explanation for the eventual postoperative progression
of DR consists of increased release of proinflammatory
mediators into the aqueous humor, namely vascular
endothelial growth factor (VEGF), IL-1, and HGF.20
Two studies21,22 have shown that inhibiting VEGF
with an intravitreal injection of bevacizumab at the
time of surgery improved visual acuity while maintaining clinical stability of the DR. Considering that postoperative inflammation may accelerate retinal
From the *Department of Ophthalmology, Hospital S. João,
Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal; and †Department of Sense Organs, Faculty of Medicine of Porto University,
Hospital S. João, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal.
None of the authors have any financial/conflicting interests to
disclose.
Reprint requests: Pedro N. Brito, MD, Department of Ophthalmology, Hospital S. João, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto
4200–319, Portugal; e-mail: [email protected]
microangiopathy and that the choroidal layer may play
a role in DR, one may speculate that by the same
process, subfoveal choriocapillary changes could lead
to changes of the subfoveal choroidal thickness (SCT).
To evaluate such hypotheses, we used enhanced depth
imaging SD-OCT to study the subfoveal choroid in
patients with various stages of DR, 1 month after phacoemulsification. Our main goals were to assess the
possible relation between postoperative macular and
choroidal thickness in eyes with a compromised inner
BRB due to DR angiopathy, as well as to investigate
how these variables affect visual acuity recovery.
Methods
This prospective interventional study included 35
eyes of 35 individuals with DR and visually
significant cataract, as well as 14 age-matched
controls. The DR cases were recruited from the DR
Unit of our department, and the control cases were
randomly selected from the general Ophthalmology
Clinic. Cases with clinical history of age-related
macular disease or any other choroidal neovascular
membranes were excluded, as well as cases with
history of central serous chorioretinopathy, posterior
uveitis, or advanced glaucoma. History of retinal
surgery or intravitreal treatments was also considered exclusion criteria.
A complete ophthalmologic examination was performed for every case, as well as fluorescein angiography (obtained at most 6 months before cataract
surgery) and SD-OCT obtained 1 to 2 weeks before
surgery and repeated 1 month after surgery. Bestcorrected visual acuity (BCVA) was evaluated with
Snellen charts and converted to logMAR.
The stage of DR was established based on fundoscopic signs, fluorescein angiography findings, and
SD-OCT. We used the clinical classification based on
the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.23
Cases with untreated ischemic areas or active retinal
neovascularization identified on fluorescein angiography were excluded, and any case submitted to laser
therapy within the 6 months before cataract surgery
were also excluded.
To study the changes found on visual acuity,
macular edema, and choroidal thickness, DR cases
were divided into 3 groups, according to fundoscopic
and tomographic criteria: Group 1 included nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) cases without
tomographic or fundoscopic evidence of macular
edema (n = 18); Group 2 included cases with any stage
of DR, without clinically significant macular edema
(CSME) as defined by the Early Treatment Diabetic
55 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy MACULAR AND CHOROIDAL STUDY IN DR EYES ! BRITO ET AL
Retinopathy Study but with tomographic signs of macular edema (n = 9); and finally Group 3 was composed
by cases with fundoscopic signs of CSME according
to the definition of the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, despite previous macular grid laser
treatment; such cases were selected to receive an intravitreal bevacizumab injection immediately after cataract surgery (n = 8). We defined the concept of
tomographic macular thickening (Group 2) as any case
with a macular OCT map displaying an area with
a maximum thickness .350 mm. Age-matched controls consisted of patients undergoing routine phacoemulsification without any other ocular pathology.
Optical coherence tomography images obtained after
surgery were performed using the “follow-up” function of the Spectralis to ensure that the same retinal
and choroidal areas were being scanned. The OCT
imaging technique consisted in obtaining a macular
square (20 · 20°) composed of 25 horizontal B-scans,
spaced at 240 mm. Each B-scan was averaged 30
times. Additionally, for each case, a single horizontal
B-scan, averaged 100 times, centered on the fovea was
obtained. All scans were performed in enhanced depth
imaging mode to improve the quality of choroidal
imaging. Tomographic evaluation of macular status
was performed for all DR and control cases, and the
classification was based on the macular thickness map
found in Spectralis OCT Eye Explorer software. Such
map divides the macular area into 3 concentric rings:
an inner ring (1-mm diameter) corresponding to the
foveal area, an intermediate ring (3-mm diameter) that
includes the parafoveal area, which is subdivided into
4 cardinal sectors, and finally an outer ring (6-mm
diameter) that includes the most peripheral macular
area and is also subdivided into 4 cardinal sectors.
Each of these sectors has a color and a numeric value,
which indicates the average retinal thickness of the
corresponding area. Optical coherence tomography
scans displaying retinal layer segmentation errors were
eliminated.
Choroidal thickness was measured on the single
horizontal B-scans using the caliper found on the
Spectralis software. The choroid was measured from
the outer limit of the subfoveal retinal pigment
epithelium to the inner scleral boundary. For each
case, two choroidal thickness measurements were
obtained using the foveal line scan. Cases with poor
choroidal reflectivity were eliminated.
The following variables were analyzed for each
case before cataract surgery and 1 month after
surgery: average foveal thickness (FT—thickness of
the central macular ring), maximum macular thickness (MaxMT—the thickest sector of the OCT retinal
map), and SCT.
3
All included cases were submitted to cataract
surgery by phacoemulsification (Infiniti Vision System; Alcon) and acrylic intraocular lens implantation
in the capsular bag. No cases with intraoperative
complications were included. Postoperative medication was the same for all the cases and consisted of
dexamethasone, flurbiprofen, and ofloxacin eyedrops,
4 times daily for 2 weeks. All the cases included in
Group 3 were submitted to an intravitreal bevacizumab
injection (1.25 mg) immediately after cataract surgery,
the injection was performed at 3.5 mm from the limbus
at the inferotemporal quadrant.
Results
This study included 35 eyes from 35 individuals
(21 women and 14 men) with DR and 14 eyes of 14
age-matched healthy control individuals, all with
visually significant cataract. Mean patient age was
68.5 ± 7.8 years for the DR group and 72.6 ± 4.5 for
the control group (P = 0.055). Group 1 was composed of 6 eyes with mild NPDR, 9 eyes with
moderate NPDR, and 3 eyes with severe NPDR;
Group 2 was composed of 2 eyes with mild NPDR,
3 eyes with severe NPDR, and 4 eyes with lasertreated proliferative DR; Group 3 was composed of
2 eyes with moderate NPDR, 3 eyes with severe
NPDR, and 3 eyes with laser-treated proliferative
DR. Average time interval from DR diagnosis was
21.55 ± 8.3 years. There was no correlation between
the time since DR diagnosis and DR stage or preoperative or postoperative visual acuity, FT,
MaxMT, or SCT.
Visual Acuity
Mean preoperative BCVA for DR eyes was 0.69 ±
0.35 logMAR and 0.42 ± 0.22 logMAR for controls
(P = 0.005). Among DR eyes, BCVA was significantly lower in the group of patients with CSME
(Group 3, 1.10 ± 0.30 logMAR) than in the other 2
DR groups (P = 0.002). A significant direct correlation was found between preoperative BCVA and preoperative MaxMT (P = 0.013) for DR eyes.
Mean postoperative BCVA was 0.35 ± 0.32 logMAR for the DR groups and 0.08 ± 0.05 logMAR
for the control group (P , 0.001). Among diabetic
cases, those patients without any preoperative macular edema (Group 1) had the best postoperative
BCVA (0.19 ± 0.09), whereas those in Group 3
had the worst BCVA (0.81 ± 0.33). This visual acuity was significantly lower than the BCVA value for
all the other DR groups (P , 0.001). Also, in the DR
groups, significant correlations with postoperative
BCVA were found for preoperative FT, MaxMT,
and BCVA (P = 0.012, P , 0.001, P , 0.001), as
well as with postoperative FT and MaxMT (P =
0.002, P , 0.001). Average gain of visual acuity
was −0.34 ± 0.20 for DR eyes and −0.33 ± 0.19
logMAR for control eyes. The improvement of
BCVA was statistically significant (P , 0.001) for
all studied groups.
Macular Status
Mean preoperative FT (242.71 ± 40.41 mm) and
MaxMT (336.85 ± 10.12 mm) were lower in the control eyes than in the DR eyes (P , 0.001, P = 0.034),
and FT was significantly lower in control eyes than in
the DR patients without preoperative macular edema
(Group 1, P = 0.013). Preoperatively, among diabetic
eyes, mean FT was 331.62 ± 146.29 mm. The highest
value was found in the group with preoperative CSME
(Group 3, 472.50 ± 258.45 mm). Such difference was
statistically significant when compared with DR patients without any macular edema (Group 1, P =
0.013).
In the DR cases, average preoperative MaxMT was
391.14 ± 129.37 mm, and the most frequently affected
macular sector was the parafoveal nasal one (n = 15/
17). Group 3 had the highest MaxMT value (542.12 ±
210.29 mm), and the difference was significant when
compared with the other 2 DR groups (P , 0.001).
During follow-up, 3 cases from Group 1 developed
severe macular edema (Figure 1); 2 of these were patients with mild NPDR. Among control eyes, mean
postoperative FT was 247.57 ± 39.68 mm, significantly lower than the DR groups (P , 0.001) and also
lower than the isolated diabetic patients without any
macular edema (Group 1, P = 0.004). Mean postoperative MaxMT of the control eyes was 346.28 ± 14.82
mm, again significantly lower than any of the DR
groups (P = 0.043).
Postoperatively, among DR eyes, mean FT was
highest in patients of Group 3 (474.12 ± 222.09 mm).
This was statistically greater than the postoperative FT
of patients in Group 1 (296.72 ± 71.37 mm, P =
0.013). Mean postoperative MaxMT was greatest in
Group 3 (540.50 ± 168.02 mm). This was statistically
different than patients in Group 1 (353.38 ± 51.50 mm,
P , 0.001). The parafoveal nasal sector remained the
thickest macular sector.
Considering the changes in macular thickness
induced by cataract surgery, there was a statistically
significant increase in FT and MaxMT in the control
group and in patients in Groups 1 and 2. However,
in the patients with CSME submitted to intravitreal
bevacizumab (Group 3), there were nonstatistical
changes in both FT and MaxMT (Table 1). The
increase in FT and MaxMT was significantly lower
(P = 0.035, P = 0.023, respectively) in diabetic
patients without macular edema (Group 1) when
compared with the diabetic patients with tomographic edema (Group 2). Among controls, the
average change in FT was 4.85 ± 5.11 mm (P =
0.013). When analyzing the diabetic patients with
a postoperative increase in macular thickness, significant direct correlations were verified between
preoperative FT and MaxMT and postoperative FT
(P = 0.020, P = 0.011) or MaxMT increments (P =
0.017, P = 0.020).
Analyzing macular thickness change as percentage, we
verified an average increase in MaxMT of 8.3%, varying
between a maximum increase of 63.3% (Figure 1)
and a maximum decrease of 12.2% (Figure 2). An
increase of at least 11% in thickest macular area
(FT or MaxMT) was found in 9 of 35 diabetic eyes
(25.7%). Such percentage was higher in Group 2
(44.4%), followed by Group 3 (37.5%) and finally
Group 1 (11.1%). No eyes in the control group had
an increase of thickest macular area .11%, such difference between DR eyes and control eyes was significant (chi square, P = 0.045).
Subfoveal Choroid Thickness
To perform a correct analysis of SCT, 4 cases from
the DR population were eliminated because of poor
posterior choroid–scleral limit visualization (1 from
Group 1, 1 from Group 2, and 2 from Group 3). Average preoperative SCT was 254.93 ± 83.58 mm for DR
eyes and 246.64 ± 82.48 mm for controls (P = 0759).
There were no statistically significant differences in
SCT between the three DR groups. No correlation
was found between preoperative SCT and preoperative
or postoperative BCVA (P = 0.078 and P = 0.133,
respectively).
Average postoperative SCT was 251.51 ± 84.25
mm for DR eyes and 239.50.93 ± 64.89 mm for controls (P = 0.639). There were no statistically significant differences in choroidal thickness among the
three DR groups.
Mean SCT variation was −3.41 ± 22.71 mm for DR
eyes and −7.14 ± 22.71 mm for controls (P = 0.689).
Such SCT variation was not significant for any of the
studied groups (Table 2). Also, mean SCT variation
did not differ significantly between any of the different
study groups (P = 0.961). There was no quantitative or
qualitative evidence of choroidal thickness changes in
the patients who showed significant increases in macular edema.
5
Fig. 1. Macular thickness map of a case with mild NPDR, with a preoperative FT of 323 mm (A). Despite a preserved foveal depression, SD-OCT
revealed two intraretinal cysts (B). Postoperative OCT imaging reveals a significant increase in macular thickness particularly on the foveal area (C),
with evident increase in size and number of intraretinal cystoid lesions, loss of foveal depression, and a small serous retinal detachment (D). Note that
SCT was nearly unchanged (257–263 mm).
Table 1. Variation of Foveal and Maximum Macular Thickness by Study Group
Preoperative
FT, mm
Group 1
Group 2
Group 3
Controls
274.55
320.55
472.50
242.71
Postoperative Var. FT,
Preoperative
FT, mm
mm
Significance
MaxMT
296.72
367.11
474.12
247.57
+19.83
+46.55
+1.62
+4.85
0.003
0.008
0.933
0.013
333.66
371.88
542.12
336.85
Postoperative
MaxMT
Var.
MaxMT,
mm
Significance
353.38
423.00
540.50
346.28
+19.72
+51.11
−1.62
+9.42
0.004
0.008
0.889
0.001
Var. FT, mean postoperative FT change (mm); Var. MaxMT, mean postoperative MaxMT change (mm).
Discussion
Our results emphasize important topics relating to
cataract surgery in patients with DR. Overall, 1
month after surgery, there was a statistically significant increase in visual acuity in all studied groups.
We confirmed that postoperative inflammatory
activity causes statistically significant increases in
macular thickness, even in healthy control eyes.
Such an increase was progressively higher with
increased baseline damage to the inner BRB as
translated by FT and MaxMT in control, Group 1,
and Group 2 eyes. However, in our series, the
inflammatory insult did not cause an increase of
the mean FT or MaxMT in the majority of cases with
CSME, submitted to cataract surgery with simultaneous anti-VEGF injection.
Interestingly, we documented that the changes in
macular thickness are not mirrored by detectable
changes in choroidal thickness, and this is independent
of the inner BRB status.
Considering visual acuity recovery and postoperative macular status changes, the most important
clinical precaution seems to be accurate documentation of preoperative and postoperative macular status.
We found significant correlations between BCVA, FT,
and MaxMT, indicating that these variables are predictive of final BCVA. Thus, OCT macular analysis
should be performed on any patient with DR considering cataract surgery, independently of DR severity
grade. We documented cases with large increases in
macular thickness, although, preoperatively, they
presented only mild NPDR without macular edema
(Group 1). Also, no cases with recent (,6 months)
laser treatments or previous intraocular procedures
were included, meaning that the marked change in
macular thickness was related to the surgically induced
inflammatory activity.
Considering the macular changes induced by the
surgery, we verified that Group 2 had the highest
increases of MaxMT, despite patients in Group 3
having a greater preoperative macular thickness and
therefore a more compromised inner BRB. Despite the
small number of cases, we could hypothesize that the
differences in MaxMT variation are probably a result
of a protective effect of intravitreal bevacizumab. In
Fig. 2. Macular thickness map of one of the most severe cases included in our study: a patient with severe NPDR included in Group 3, with complete
macular and panretinal laser treatment, but maintaining persistent macular edema (A). One month after cataract surgery with bevacizumab injection,
a decrease of 12% in FT was verified (B), but choroidal thickness was nearly unchanged (207–217 mm).
MACULAR AND CHOROIDAL STUDY IN DR EYES ! BRITO ET AL
Table 2. Variation of Subfoveal Choroidal Thickness by Study group
Group 1
Group 2
Group 3
Controls
Preoperative SCT
Postoperative SCT
Var. SCT
Significance
266.12
230.37
257.42
246.64
262.43
229.00
252.28
239.50
−3.68
−1.37
−5.14
−7.14
0.553
0.863
0.580
0.506
Var. SCT, mean change in SCT (mm).
fact, only in Group 3, a decrease in macular thickness
was registered in some patients. This monoclonal
antibody inhibits all VEGF-A isoforms, combating
the increased vascular permeability caused by this
inflammatory mediator.24 Effectively considering all
cases with preoperative macular edema (clinically significant or tomographic), we verified that FT and
MaxMT variation was lower in cases that underwent
bevacizumab injection. Also, one must take into
account that although in this series, the cases that
underwent injection had severe diabetic maculopathy
with the highest preoperative FT and MaxMT (Group 3),
our results revealed that a significant improvement of
BCVA was obtained, while avoiding macular status
aggravation in the majority of treated cases. These
results suggest that there could be a role for simultaneous cataract surgery and intravitreal bevacizumab
either for the treatment or prophylaxis of macular
edema in patients with DR and significant cataract.
Nevertheless, to know the true role of anti-VEGF
agents in diabetic maculopathy in patients with cataract, a large-scale prospective clinical trial would be
required, with study groups matched by macular
thickness and randomized to cataract surgery with
or without anti-VEGF injection.25
Cataract surgery has been shown to induce release
of inflammatory mediators into the vitreous and/or
aqueous,20,26 with posterior diffusion that could precipitate a change in the macular anatomy. The effect
of these mediators on the choroid is unknown, but it
was experimentally verified that cataract surgery induces the expression of proinflammatory genes in the
choroid.27 In patients without retinal pathology, cataract surgery did not induce choroidal changes as
detected by SD-OCT.28 To the best of our knowledge, this is the first study to analyze SCT changes
after cataract surgery in patients with diabetes. No
significant differences were found in the SCT of the
studied groups, meaning that SCT was independent
of the macular status. Our findings suggest that SCT
does not seem to influence the clinical course of macular edema induced by phacoemulsification. In a recent
study, Esmaeelpour et al14 used 3-dimensional 1,060-nm
OCT to obtain high choroidal detail and verified that
mean SCT was significantly lower in patients with DR
when compared with healthy controls; nevertheless,
no relation was found with macular edema and no
evident changes were found in the choroidal areas
underlying retinal injury. Vujosevic et al13 used
SD-OCT to measure choroidal thickness in 25 macular points, having verified a significant decrease in
cases with NPDR or proliferative DR when compared with controls, but again no correlation with
FT was found. Xu et al15 studied SCT in diabetic
patients, with no signs of retinopathy, and patients
with DR, but contrarily to the previous authors, they
did not find significant differences. Although such
different results are probably attributed to the different study methodology, namely the several possible combinations of DR stages, the presence of
DME and previous laser or intraocular treatments,
and the usage of different OCT devices and imaging
techniques, one would expect that if any component
of the choroidal layer was significantly affected by
the diabetic angiopathic process, an aggressor agent
such as cataract surgery could cause some tomographically identifiable changes. That was not the
case in our study. Such finding is even more pertinent, considering that with the exception of Group 3
cases (those treated with anti-VEGF), all the other
DR groups and the control group had significant
increases in FT, suggesting that there is no relation
between the status of the inner BRB and the vascular integrity of the choroidal layer, as far as
enhanced depth imaging SD-OCT can measure. It
seems that either the postoperative proinflammatory
activity spares the choroidal circulation or the diabetic angiopathic changes tend to be less severe in
the choroidal capillaries and therefore cannot be
detected by SD-OCT. Whatever the pathogenesis
may be, our results clearly show that the postoperative increase in macular thickness verified in both
DR and control eyes is not accompanied by obvious
choroidal changes.
Globally, we can admit that cataract surgery is
beneficial for patients with DR, as all groups obtained
a significant improvement in visual acuity. However,
one must be aware that an increase in macular
thickness is a common event. In fact, in our series,
we verified that 9 of 35 DR eyes (25.7%) presented
an increase in highest macular thickness of at least
11% (this percentage change was considered significant by the DR Clinical Research Network29). Our
results are close to those verified by Kim et al30
whose results indicated an increase in FT of 30%
on the first postoperative month, in 22% of patients
with diabetes. To provide patients with DR the benefits of cataract surgery while avoiding the progression
of macular edema, it is important to take preoperative
precautions. All patients with DR should be evaluated
with OCT and if necessary fluorescein angiography,
particularly in the early postoperative period to detect
macular changes, so that timely adequate management can be ensured.
Our study has some limitations such as the fact that
we have a small study population, considering the
various possible combinations of DR severity grades,
and treatment status. Diabetic retinopathy is a complex
disease, with many local and systemic variables. We
tried to identify and isolate different stages of macular
edema. Therefore, we only selected cases that had
laser treatment at least 6 months before surgery and
had no evidence of peripheral retinal ischemia. Also,
we did not account for metabolic variables such as
glycosylated hemoglobin or possible confounding
conditions such as arterial hypertension. Although
such limitations mean that caution is required in the
interpretation of our results, this was a transversal
study reporting the current clinical approach to DME
management, in patients with diabetes undergoing
cataract surgery at a reference Ophthalmology department, in Northern Portugal.
In conclusion, we verified that cataract surgery
allows improvement of BCVA in an ample spectrum
of DR cases; nevertheless, the postoperative recovery
requires close clinical surveillance with OCT imaging
and adequate therapeutic measure to protect macular
status. Simultaneous cataract surgery and intravitreal
bevacizumab may play a role in the management of
patients with cataract and diabetic macular edema.
Finally, the proinflammatory mechanisms taking place
after cataract surgery lead to significant increases in
macular thickness but do not seem to cause any
evident change on the choroidal vascular network,
meaning that the eventual presence of diabetic choroidopathy does not seem to have any significant
relation with inner BRB integrity.
Key words: cataract, diabetic retinopathy, macular
edema, choroid thickness.
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62 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD (SUBMITTED)
63 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD (Submitted) Manuel S Falcão, MD1,2; Paulo Freitas-‐Costa, MD1,3; João B Beato, MD2; João Pinheiro-‐Costa, MD1,3; Amândio Rocha-‐Sousa, MD, PhD1,2; Ângela Carneiro1,2, MD, PhD; Elisete M. Brandão, MD2; Fernando M. Falcão-‐Reis, MD, PhD1,2 1. Department of Sense Organs 2. Ophthalmology Department, Hospital S. João 3. Department of Anatomy Faculty of Medicine of the University of Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto Portugal Running head: Phacoemulsification for wet AMD patients on Anti-‐VEGF therapy 64 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD ABSTRACT Purpose: To evaluate effects on visual acuity (VA), retinal and choroidal morphology of phacoemulsification and simultaneous ranibizumab or bevacizumab on wet age-‐related macular degeneration (wet-‐AMD) patients with cataract. Procedures: 21 eyes with wet-‐AMD previously controlled with intravitreal ranibizumab or bevacizumab were submitted to simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF and followed for one year using a PRN strategy. VA, foveal and choroidal thicknesses were evaluated at one, six and 12 months. Results: There was a statistically significant increase in mean VA at one (13.4 letters), six (11.5 letters) and twelve months (11.3 letters) without significant retinal or choroidal changes. 86% maintained visual improvements at 12 months. The procedure was safe. Conclusion: Simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF is safe and allows visual improvement in patients with cataracts and wet-‐AMD, without deleterious effects on retinal disease. The PRN strategy maintained visual gains for 12 months; in wet-‐AMD patients, phacoemulsification may be beneficial. Keywords: bevacizumab, cataract, choroidal neovascularization, choroidal thickness, macular edema, phacoemulsification, ranibizumab, wet age-‐related macular degeneration. 65 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD INTRODUCTION Age-‐related macular degeneration (AMD) and senile cataract are two age-‐related ocular pathologies that frequently coexist. In patients without retinal pathology, cataract surgery with intra-‐ocular lens implantation improves visual function. However, in patients with AMD, the implications of cataract surgery on retinal disease, namely a possible progression towards choroidal neovascularization (CNV) has greatly been debated with contradictive results. It is not clear at the present time if cataract surgery leads to AMD progression.[1-‐3] Some studies have shown this association[4] whilst others have failed to do so.[5] Most of these studies have been performed on patients with the early stages of AMD and have evaluated the risk of progression to wet AMD. However, in an era in which wet AMD can be treated successfully with anti-‐VEGF agents few studies have addressed cataract surgery in patients being treated with the anti-‐VEGF agents.[6-‐10] It is important to understand the effect of cataract surgery on these patients. Phacoemulsification has been a widely used technique for cataract surgery. It has been linked with worsening of pre-‐existing retinal diseases such as diabetic macular edema.[11,12] This deleterious effect of the surgery has been attributed to the release of inflammatory mediators (such as prostaglandins and Vascular Endothelial Growth Factor -‐VEGF) as a result of the surgical aggression.[12] Several authors have shown that even in patients without retinal pathology, phacoemulsification may lead to a subclinical increase in macular thickness.[13-‐16] Since wet AMD is a VEGF dependent disease cataract surgery could theoretically lead to a worsening of the CNV if the released VEGF is not antagonized. Intravitreal anti-‐VEGF agents such as ranibizumab,[17,18] bevacizumab[19] and aflibercept[20] have been used to treat this disease with relative success. These drugs have been shown to improve and maintain visual acuity for at least two years. Some patients with wet AMD have visually significant cataracts that contribute to their poor visual acuity and may require surgery. With simultaneous intravitreal anti-‐VEGF therapy, the inflammatory insult of cataract surgery may be counteracted by pharmacological activity. Furino et al. showed that in 20 eyes with cataract and treatment naïve wet AMD, a single injection of bevacizumab performed at the end of the surgery improved visual acuity and decreased retinal thickness one month after surgery.[9] The long-‐term effects of cataract surgery in patients with established CNV secondary to AMD that are being treated with intravitreal anti-‐VEGF therapy, has not been extensively studied. Rosenfeld et al. showed, in a retrospective analysis of the MARINA and ANCHOR trials that eyes submitted to cataract surgery while on treatment with ranibizumab, 66 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD increased visual acuity more than 10 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) letters.[8] This visual acuity gain was maintained for four months. However, the study was not able to evaluate retinal thickness changes induced by surgery or the effect of the surgery on treatment frequencies. In this study, we evaluated the effect and safety of cataract surgery and simultaneous intravitreal bevacizumab or ranibizumab injection on visual acuity and retinal and choroidal morphology in patients whose wet AMD had been previously controlled with intravitreal anti-‐VEGF agents. MATERIALS AND METHODS We conducted a retrospective unicentric study. The study followed the Tenets of the Declaration of Helsinki. We retrospectively reviewed the charts of consecutive patients of our clinic who had the diagnosis of wet AMD and had cataract surgery and simultaneous intravitreal anti-‐
VEGF therapy between April 2010 and January 2013. In our department, after the results of the CATT trial[19] in May 2011, patients have been treated preferentially with bevacizumab. Before this date patients were treated with ranibizumab. Inclusion criteria for our study were: the presence of wet AMD with subfoveal, juxtafoveal or extrafoveal CNV that had had been treated with an anti-‐VEGF agent and had no evidence of disease activity at the time of surgery on spectral-‐domain optical coherence tomography (SD-‐OCT); phacoemulsification with intra-‐ocular lens implantation with a simultaneous intravitreal injection of bevacizumab or ranibizumab; and, at least one year of follow-‐up after the cataract surgery. Other inclusion criteria were a baseline best-‐corrected visual acuity (BCVA) greater than 20/1000. Exclusion criteria are included in Table 1. In our tertiary center, the diagnosis of wet AMD is made by fundoscopy, fluorescein angiography and SD-‐OCT using the Spectralis® Heidelberg®. Visual acuity is measured using standardized ETDRS charts. The SD-‐OCT imaging technique consists of a macular rectangle (20x15º) composed of 19 horizontal B-‐Scans, spaced at 240 µm, averaged 9 times. Additionally, for each case, a single horizontal B-‐scan, averaged 100 times, centered on the fovea is obtained. Patients are treated with intravitreal anti-‐VEGF therapy using a 1+PRN strategy. In this strategy, monthly treatments are performed until there are no signs of choroidal neovascular activity. These signs are 67 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD based on the PrONTO study[21] and include the presence of hemorrhage on fundoscopy or the presence of intra-‐retinal or sub-‐retinal fluid on SD-‐OCT. When the retinal disease is controlled, patients are followed monthly; treatment is resumed if fundoscopic or OCT disease activity is found on follow-‐up. Simultaneous cataract surgery and intravitreal bevacizumab/ranibizumab injection was offered to wet AMD patients only when a dense cataract was present and the retina had no intra-‐retinal or subretinal fluid after intravitreal anti-‐VEGF therapy. The decision to perform surgery therefore depended on patients’ will to have surgery. Due to these subjective criteria, there were differences amongst patients in the injection-‐free time period before surgery. This allowed us to perform a subgroup analysis as we divided the patients into two groups: group 1 included patients with an injection-‐free period greater than 6 months and group 2 included patients with an injection free period lower than six months. All cataract surgeries were performed by phacoemulsification (Infiniti® Vision System, Alcon®) with acrylic intraocular lens implantation in the capsular bag. At the end of the cataract surgery, an intravitreal injection of 1.25mg of bevacizumab or 0.5mg of ranibizumab was performed via pars plana. Postoperative medication was the same for all the cases and consisted of dexamethasone, flurbiprofen and ofloxacin eye drops, 4 times daily for 3 weeks. The first retinal follow-‐up visit occurred one-‐month after the surgery and consisted of BCVA measurements, fundoscopy and SD-‐OCT. The PRN regimen for treating wet AMD was followed in subsequent visits. In our analysis, we considered the baseline visual acuity as the visual acuity of the first visit to the clinic. This BCVA was compared to the BCVA before surgery. This was used to redefine BCVA and was compared to visual acuity one month, six months and one year after surgery. The effect of cataract surgery on central foveal thickness and choroidal thickness was also evaluated. We did not include retinal thickness analysis before the first intravitreal injection as some patients had their initial OCT performed on the Stratus® time domain OCT. In this analysis, we only used central foveal thickness measured using the SD-‐OCT (Spectralis®). Manual measurements of the foveal and choroidal thickness were performed on the single horizontal B-‐scans averaged 100 times, immediately before surgery, one month, six months and one year after surgery. The “follow-‐
up” function of the Spectralis® was used for all the measurements to ensure that the same locations were evaluated. In a secondary analysis, we compared differences in visual acuity and retinal morphology of the patients in group 1 and patients in group 2. Two investigators (JB and PFC) performed the measurements independently. 68 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD Statistical analysis was performed with SPSS statistical package (PASW 22.0 for MAC, Chicago). Changes in BCVA and central retinal thickness were evaluated using paired sample t-‐tests. Statistical significance was considered when p<0.05. RESULTS The study included 21 eyes of 20 patients. None of the operated eyes were lost to follow-‐up during the twelve months. Nine eyes had simultaneous phacoemulsification with ranibizumab and 12 eyes had simultaneous bevacizumab. After the results of the CATT trial[19] the patients in our department that were being treated with ranibizumab for their wet AMD were switched to bevacizumab. Only one patient completed the twelve months of follow-‐up exclusively with ranibizumab PRN treatment. The mean patient age was 81.3 years (63-‐92). Thirteen patients were females. Eight patients had an injection free period before cataract surgery greater than 6 months (group 1). Of these, three were treated with ranibizumab. Of the remaining 13 eyes in group 2, 6 were treated with ranibizumab. There were no intra-‐operative or perioperative complications. The mean baseline visual acuity was 36.00 ETDRS letters. At the time of cataract surgery, intravitreal therapy had increased mean BCVA by 2.14 letters (not statistically significant; p=0.495). The cataract surgery associated with intravitreal anti-‐VEGF led to a statistically significant increase in BCVA of 13.4 ETDRS letters one month after surgery, 11.5 letters six months after surgery and 11.3 letters one year after surgery (p≤0.01 for all time points; Figure 1; Table 2). There were no statistically significant differences in visual acuity changes between patients treated with ranibizumab or bevacizumab (table 3). At one month, only 1 patient (4.7%) lost BCVA (5 letters); all other eyes improved. Eight eyes (38.1%) improved up to 10 ETDRS letters and 12 eyes (57.1%) improved more than 10 letters. At twelve months, three eyes had lost letters compared to the pre-‐
operative state: the patient that had lost letters at one month and two others that had had minor improvements at one month (4 and 7 letters). None of these eyes lost more than 5 letters compared to the pre-‐operative BCVA. The remaining eyes maintained their visual acuity gain. One month after the simultaneous phacoemulsification and anti-‐VEGF injection, there were no significant quantitative changes on the SD-‐OCT mean foveal thickness; however qualitative changes, 69 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD namely recurrent intraretinal or subretinal was observed in 9 eyes; these eyes were re-‐injected one month after surgery. At six and twelve months, the slight variations in foveal thickness were not statistically significant either (Figure 2; Table 2). Two eyes were not included in the choroidal analysis as it was impossible to determine the external limit of the choroid pre-‐operatively due to opacity of the means. One of the excluded eyes was injected with ranibizumab. Both belonged to group 2. Of the 19 eyes that were analyzed, no significant changes in choroidal thickness were observed (Table 2). In the subgroup analysis, the 8 patients with a treatment free period greater than six-‐months (Group 1) increased their visual acuity 8.2 letters (p=0.03) whilst the patients in Group 2 increased their visual acuity 16.6 letters (p=0.01). The difference between the groups was not statistically significant (p=0.13). One year after surgery, VA gains were 8.5 and 13.1 letters respectively (Table 4). We did not find any statistically significant changes between the groups in mean foveal thickness one month and one year after surgery. However, of the patients in Group 1, only one resumed bevacizumab injections during the post-‐operative period. All the 13 patients in Group 2 maintained the need of regular injections throughout the year. However, 33% (2/6) patients treated with ranibizumab needed retreatment one month after surgery compared to 85% (6/7) of the bevacizumab group. This difference failed to reach statistical significance. Phacoemulsification did not change the injection rate of the patients in group 2. Before surgery and after surgery the mean yearly injection rate was 6.0 and 6.2 injections per year respectively. During follow-‐up, one of the patients in group 2 developed a juxtafoveal macular hemorrhage six-‐months after surgery and 4 months after the last bevacizumab injection. The hemorrhage slightly decreased BCVA to levels that were higher than the pre-‐operative evaluation. The patient was treated with monthly bevacizumab injections with improvement of the submacular hemorrhage without any further changes in visual acuity. No cases of endophthalmitis or retinal detachments were reported. DISCUSSION Cataract surgery on patients with AMD has been widely debated. One large systematic review published in 2008 was unable to determine whether cataract surgery is beneficial or harmful in 70 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD people with early stages of AMD.[2] Our results show that simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF therapy in patients with wet AMD can indeed be beneficial. The visual benefits can be maintained for at least one year if the CNV is followed using a PRN strategy. One month and one year after surgery 95% and 85% of patients, respectively, had improved BCVA. Also, the visual gains of cataract surgery go beyond visual acuity measurements and include better contrast and color perception. These benefits were observed as soon as one month. Our results consolidate the results of other studies.[7-‐10] However, we provide a longer follow-‐
up of the patients as well as an SD-‐OCT evaluation of the retina and choroid throughout the first post-‐operative year. In this series, the visual acuity gain with phacoemulsification was greater than 2 Snellen lines, similar to the ones reported in the patients of the MARINA and ANCHOR trials that had surgery;[8] importantly, our results were obtained outside a clinical trial setting. The MARINA and ANCHOR analysis was not able to provide data regarding several critical aspects including: the pre operative retinal condition; the post-‐operative retinal changes, the time relationship between the anti-‐VEGF injection (ranibizumab) and the surgery; and, the type of cataract surgery. The data presented included visual acuity results up to four months after the surgery and there is no reference to the percentage of patients that gained or lost vision. Furino et al.[9] showed favorable results one month after combined phacoemulsification and bevacizumab in an active wet AMD setting. Tabandeh et al[10] reported similar visual acuity gains in a follow-‐up period that was shorter than twelve months, in patients with wet AMD that had phacoemulsification whilst being treated with either ranibizumab or bevacizumab. However, they did not report their subsequent SD-‐
OCT analysis and the peri-‐operative anti-‐VEGF treatment was performed 1-‐2 weeks before surgery and was not performed in all cases. Like Tabandeh et al, we included patients that at the time of the cataract surgery procedure were being treated with either ranibizumab or bevacizumab. Clinical trials and clinical setting studies have shown that these drugs have similar results for the treatment of wet AMD.[19,22-‐24] In this specific setting, visual results were also similar for the two drugs. The sequential retinal follow-‐up with SD-‐OCT performed throughout the year allowed us to determine that, if this combined procedure is performed and PRN treatment maintained visual acuity improves without significantly affecting the retinal and choroidal morphology. Thus, the combined procedure does not seem to aggravate the choroidal neovascular exudation. In our series, the mean BCVA gain from cataract surgery was greater than the visual gain obtained with anti-‐VEGF therapy alone (>10 letters versus 2 letters). The reported visual acuity gains from anti-‐VEGF therapy in our clinical setting were inferior to the results of clinical trials.[17-‐
19] This has been previously reported and is attributed to the difficulties in complying with strict 71 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD follow-‐up criteria of the trials.[25,26] However, the fundamental aspect of our results was the significant visual acuity gain obtained from phacoemulsification. Even though throughout the year there were no significant changes in foveal thickness, we must stress that the qualitative analysis of the SD-‐OCT is of paramount importance. Criteria of disease reactivation were found on SD-‐OCT one month after surgery in 43% of cases. There was a trend showing it to be more frequent in the bevacizumab treated patients. This could be because ranibizumab may be more effective in antagonizing the surgically released VEGF. However, at the end of the study period, the visual acuity benefits were independent of the drug at the time of surgery. All the patients in group 2 needed at least one more anti-‐VEGF injection throughout the year. This shows that active exudation persists after the phacoemulsification, an expected result. However, we did not find a change in retreatment frequencies in the year before and after surgery, suggesting that phacoemulsification “protected” by the anti-‐VEGF does not alter treatment frequencies. We were not able to compare retreatment rates for the two different drugs as only one patient completed the year of follow-‐up exclusively on ranibizumab, whilst the others were switched to bevacizumab during follow-‐up. Amongst the patients without disease activity for more than 6 months, only one resumed treatments after surgery. This led us to question the need for a “prophylactic” anti-‐VEGF injection in this setting. The authors feel that, in patients that have previously been treated with intravitreal injections, the possible risks of CNV reactivation are greater than the risks of a simultaneous intravitreal injection and that the injection makes sense as a preventive step. However, the answer to this question can only be answered with further studies. We did not find any statistically significant changes in choroidal thickness. Wet AMD is characterized by the loss of the outer blood retinal barrier. In this situation, it could be possible that the ocular inflammatory response to surgery could lead to changes in choroidal thickness. In patients without retinal disease, phacoemulsification does not lead to large variations in choroidal thickness[15,27], and in our series we did not find any significant changes in choroidal thickness as far as SD-‐OCT can measure. This could be either because the inflammatory mediators released into an eye with a damaged external blood retinal barrier do not lead to vascular changes that can be detected by SD-‐OCT or because the intravitreal anti-‐VEGF blunts this possible response. Most importantly, the combined procedure does not seem to have a deleterious effect on the choroid. The final effect of the simultaneous procedure depends on the density of the cataract and on eventual deleterious effects on the retina. Eyes with denser cataracts have a greater potential for 72 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD visual acuity increases. Our study was only performed in patients with visually significant cataracts; probably visual acuity gains in patients with milder cataracts will not be as significant and the decision to perform phacoemulsification should be evaluated case by case. Overall the procedure was very safe. There were no intra-‐operative complications caused by the simultaneous procedure and there were no endophthalmitis. The case of subretinal hemorrhage six months after phacoemulsification, was not considered a late surgical complication but a case of CNV recurrence. It occurred in an eye that had been without any treatment for four months due to apparent disease stabilization. In our series we did not have any acute retinal complications such as significant macular edema. However we cannot rule out the possibility that even with a preventive anti-‐VEGF injection, cataract surgery may precipitate a significant worsening of the macular disease, or even other retinal diseases such as Irvine-‐Gass syndrome. From our data we cannot conclude if phacoemulsification by itself worsens CNV because we did not operate patients without the “protective” effect of anti-‐VEGF therapy. However, it is known that uneventful phacoemulsification increases retinal thickness in both healthy eyes[13] and in eyes with diabetic macular edema.[11,12] Therefore phacoemulsification without a bevacizumab injection in patients with wet AMD should lead to increased macular thickening and worsening of the retinal disease due to the release of VEGF. In our series, this was probably blunted by the anti-‐
VEGF injection. Performing phacoemulsification on an eye with wet AMD without antagonizing intravitreal VEGF may put the patient at risk of worsening his retinal condition. However, this can only be demonstrated in a clinical trial. The best timing for a bevacizumab injection is debatable. An injection immediately at the end of the phacoemulsification is a good option because it is the time point at which the inflammatory mediators are released into the eye and it will be simultaneously the time point at which the highest concentration of anti-‐VEGF will be achieved. Furino et al. and Jonas et al. adopted the same strategy without increased complications.[7,9] Tabandeh et al. have advocated an injection 1-‐2 weeks before the surgery; they will probably have the same protective effect, however, a combined intervention is probably less cumbersome for the patient as less visits have to be performed. We did not study cataract surgery with simultaneous bevacizumab injection in patients with active wet AMD as Furino et al.[9] Even though, this study reported visual gains at one month, the long-‐term results of this approach are unknown. Since visual acuity gains and retinal thickness stabilization were similar in both groups 1 and 2, we consider that it is not necessary to maintain a “dry” retina for a long period of time prior to 73 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD phacoemulsification. In fact, patients whose disease was not stable showed a non-‐significant greater visual improvement. One patient lost BCVA one month after surgery, and two more lost BCVA during the first year. This visual loss was not caused by increases in subretinal or intraretinal fluid and are probably related either to retinal disease progression in the first case or due to posterior capsular opacification (or both) in the latter cases. Nonetheless, visual loss at one year was less than 5 ETDRS letters. Our study has several limitations. These include the low number of patients and the absence of a control group. We did not perform potential acuity measurements prior to surgery to estimate the BCVA after surgery. Also, we did not evaluate the effect of aflibercept in this specific setting. In conclusion, our results show that simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐
VEGF is safe and beneficial in the subset of AMD patients with visually significant cataracts and wet AMD that has been previously “dried. The visual results obtained last for at least one year. The simultaneous procedure did not cause quantitative changes in retinal or choroidal morphology. The injection-‐free time period before phacoemulsification may not be important for the final visual result. Provided that a close follow-‐up and correct management of the retinal disease can be obtained, phacoemulsification can be safely performed in these patients, and visual benefits may be expected. Acknowledgments: The paper was partially presented at the 13th Euretina Congress, in Hamburg, Germany in September 2013. Financial Disclosure: Manuel S Falcão, Paulo Freitas-‐Costa, João Pinheiro-‐Costa, and Angela Carneiro have received travel grants from Novartis®. Angela Carneiro has participated in Advisory Boards for Novartis® and Bayer® This paper received grants from: FCT Portuguese grants from FCT, Lisbon, Portugal (PTDC/SAU-‐
ORG/110683/2009), through Unidade I&D Cardiovascular, Porto, Portugal (51/94-‐FCT) 74 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD REFERENCES 1 Bockelbrink A, Roll S, Ruether K, Rasch A, Greiner W, Willich SN: Cataract surgery and the development or progression of age-‐related macular degeneration: A systematic review. Survey of ophthalmology 2008;53:359-‐367. 2 Casparis H, Lindsley K, Bressler NB: Surgery for cataracts in people with age-‐related macular degeneration. The Cochrane database of systematic reviews 2009:CD006757. 3 Chew EY, Sperduto RD, Milton RC, Clemons TE, Gensler GR, Bressler SB, Klein R, Klein BE, Ferris FL, 3rd: Risk of advanced age-‐related macular degeneration after cataract surgery in the age-‐
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related macular degeneration: A thorough analysis in a real-‐world clinical setting. European journal of ophthalmology 2013:0. 26 Cohen SY, Dubois L, Ayrault S, Dourmad P, Delahaye-‐Mazza C, Fajnkuchen F, Nghiem-‐Buffet S, Quentel G, Tadayoni R: Ranibizumab for exudative amd in a clinical setting: Differences between 2007 and 2010. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2013;251:2499-‐2503. 27 Ohsugi H, Ikuno Y, Ohara Z, Imamura H, Nakakura S, Matsuba S, Kato Y, Tabuchi H: Changes in choroidal thickness after cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2014;40:184-‐
191. 76 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD FIGURE LEGENDS Figure 1: Changes in visual acuity following simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF therapy. In the clinical setting, anti-‐VEGF therapy showed a non-‐significant increase in visual acuity. After simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF therapy there was a statistically significant increase in visual acuity that was maintained one year after the surgery. A PRN strategy was used to manage the patients during the study period. Bars represent the standard error of the mean. 77 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD Figure 2: Changes in foveal thickness following simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF therapy. The combined procedure did not lead to significant changes in retinal thickness one month after the surgery. The PRN strategy followed maintained foveal thickness stable for the first post-‐
operative 12 months. Overall, the mean variation of foveal thickness was inferior to 20µm at all studied time points. Bars represent the standard error of the mean. 78 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD TABLES Table 1: Inclusion and Exclusion Criteria Inclusion Criteria Neovascular AMD previously “dried” with anti-‐VEGF therapy Visual Significant Cataract submitted to phacoemulsification with IOL implant and simultaneous intravitreal bevacizumab or bevacizumab Baseline visual acuity > 20/1000 12 months of follow-‐up after phacoemulsification Exclusion Criteria Choroidal neovascular lesions secondary to causes other than AMD Myopia greater than -‐6.00 D Other retinal vascular disorders Other intraocular surgeries performed during the study period including YAG capsulotomy AMD: Age-‐Related Macular Degeneration; IOL: intra-‐ocular lens. 79 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD Table 2: Overall visual acuity, foveal and choroidal thickness variation after combined phacoemulsification and intravitreal ranibizumab or bevacizumab Baseline Before 1 Month 6 months 1 year after Surgery after surgery after surgery surgery VA (n=21) 36,00 38,14 51,57* 49,67* 48,25* Foveal Thickness (µm; -‐ 157,38 158,67† 160,48† 152,55† n=21) Subfoveal Choroidal -‐ 171,32 177,21† 177,47† 178,38† Thickness [µm; n=19) The table shows significant increases in visual acuity (VA) without significant changes in foveal or choroidal thickness. VA is measured as an ETDRS score. * The improvements in VA one month, six months and 1 year after surgery were statistically significant (p<0.05) when compared to baseline and pre-‐operative VA. † There were no statistically significant changes in foveal and choroidal thickness at any of the time points (p>0.05). In two eyes, choroidal measurements were not performed because it was impossible to determine the external choroidal boundary. 80 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD Table 3: Differences between visual acuity, retinal and choroidal thickness changes after simultaneous phacoemulsification with either bevacizumab or ranibizumab Bevacizumab (n=12) Ranibizumab (n=9) p Visual Acuity Variation 1 month after +14.4 +12.1 0.68 surgery 6 months +12.4 +10.3 0.70 after surgery 12 months +13.7 +8.2 0.35 after surgery Foveal Thickness change 1 month +0.33 +2.56 0.86 after surgery Choroidal Thickness change 1 month -‐0.8* +15.1† 0.20 after surgery Visual Acuity changes are measured in ETDRS letters. Foveal and choroidal thicknesses are measured in micrometers. There were no statistically between the two groups in any of the time points. * n=11. † n=8. 81 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD Table 4 Differences in visual acuity and foveal thickness in patients with stable disease (group 1) and patients with recent intravitreal anti-‐VEGF therapy (group 2) VA before VA VA Foveal Th Foveal Th Foveal Th surgery variation 1 variation before variation 1 variation mo after 12 mo surgery mo after 12 mo surgery after surgery after surgery surgery Group 1 35,75 +8,25 7,43 159,88 -‐1,38 -‐21,29 n=8 Group 2 39,62 +16,62 13,08 155,85 2,92 -‐1,69 n=13 Changes in visual acuity and foveal thickness in the two subgroups of patients: Group 1-‐ patients with no injections 6 months (mo) before surgery; Group 2-‐ patients with injections in the 6 months prior to surgery. There were significant increases in visual acuity (VA) in both groups at 1 month and 12 months after surgery (p<0.05). The differences between visual acuity gains between the two groups were not statistically significant at these time points (p>0.05). There were no statistically significant changes in foveal thickness (Th) with phacoemulsification and simultaneous anti-‐VEGF injection 82 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata V. DISCUSSÃO GERAL
83 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral DISCUSSÃO GERAL Nesta dissertação foi nosso objectivo principal caracterizar as respostas da retina e coroideia a situações fisiológicas e à agressão cirúrgica mais frequente em oftalmologia (facoemulsificação). Foi igualmente nosso objectivo estabelecer a segurança e definir as potenciais vantagens da cirurgia de facoemulsificação associada ao tratamento com anti-‐VEGF em doentes que padecem simultaneamente de patologia retiniana e de catarata. Até há pouco tempo, realizar cirurgia de catarata nestes doentes estava associado a um risco elevado de progressão da doença retiniana com eventual perda da qualidade de visão. Com o tratamento anti-‐VEGF adjuvante poderá ser possível prevenir o agravamento de algumas doenças retinianas concomitantes. Efeito da Manobra de Valsalva na Espessura Coroideia O primeiro passo destes estudos foi averiguar potenciais variações fisiológicas da espessura coroideia que ainda não estavam estudadas e que podiam alterar as medições efectuadas na prática clínica. Simultaneamente tentou-‐se criar um sistema de medição da espessura coroideia semi-‐
quantitativo que fosse reprodutível. A coroideia é um tecido altamente vascularizado. Sabemos que a espessura coroideia pode variar significativamente em casos patológicos como na doença de Vogt-‐Koyanagi-‐Harada ou na coriorretinopatia serosa central. Sabemos também que, nestas doenças, quando há uma boa resposta à terapêutica, a coroideia diminui de espessura. Também já foi demonstrado, por Schuman e colaboradores que a manobra de Valsalva pode levar a aumento da espessura da parte mais anterior da coroideia.235 Os autores desse trabalho teorizaram que este aumento da espessura coroideia ocorreria por toda a coroideia e que seria responsável pelo aumento da pressão intraocular que se verifica com a manobra de Valsalva.235-‐238 Estes estudos foram realizados utilizando ultrassonografia biomicroscópica (UBM), uma tecnologia de imagem que permite a obtenção de ecografias com melhor resolução mas que não tem a capacidade de observar o segmento posterior do globo ocular. Como todas as ecografias, é um exame dependente do operador e não há a certeza absoluta que os cortes ecográficos obtidos se encontrem no mesmo local de exame para exame. Como a coroideia anterior pode aumentar de volume com a manobra de Valsalva, era fundamental compreender se a coroideia posterior também apresenta uma resposta semelhante.239 Se a manobra de Valsalva aumentasse a espessura da coroideia posterior, ao realizar um OCT, o doente podia inadvertidamente realizar este tipo de manobra e falsear resultados. Com o OCT espectral é possível obter medições da espessura coroideia a nível micrométrico e assim é possível monitorizar variações ligeiras. Utilizámos o OCT espectral 84 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral Spectralis®. Selecionámos voluntários saudáveis, jovens, sem patologia ocular conhecida (com exceção de erros refractivos inferiores a 6 dioptrias) para efetuar medições da espessura coroideia em repouso e durante a manobra de Valsalva. Escolher voluntários jovens teve duas vantagens. Primeiro, a de não existirem opacidades dos meios permitindo assim uma melhor qualidade da imagem adquirida. Em segundo lugar, permitia a realização de uma manobra de Valsalva vigorosa que permitiria observar alterações da coroideia posterior caso elas acontecessem. Foram adquiridas imagens em repouso e durante a manobra de Valsalva utilizando o método do EDI já descrito. Também foi utilizado o método de “eye-‐tracking” que permitiu que as imagens fossem obtidas nos mesmos locais retinianos de exame para exame. Foram obtidos cortes horizontais e cortes verticais centrados na fóvea para se fazerem medições nas quatro direções cardinais. Para podermos medir a maior área possível de coroideia tivemos necessidade de criar uma nova metodologia de tratamento de imagem que nos permitisse estudar variações médias da coroideia. Para estas medições semiautomáticas foi utilizado um software de imagem específico (ImageJ). Com este software, foi feita uma segmentação manual dos limites internos e externos da coroideia. Posteriormente, as coordenadas dos pontos foram utilizadas para obter uma regressão polinomial para cada um dos limites definidos (limite interno e limite externo da coroideia). Isto permitiu obter uma função linear para cada um dos limites. Este método apresentava vantagens para o estudo em questão porque permitia analisar gradientes de curvatura em cada um dos pontos da coroideia analisados. Validamos o método comparando a espessura da coroideia subfoveal medida através das funções polinomiais com a espessura coroideia medida manualmente utilizando o compasso de calibre do software (o método normalmente realizado na maioria dos estudos).11,240 A nossa avaliação demonstrou que a manobra de Valsalva não induz alterações significativas nas espessura coroideia na região submacular. Sabe-‐se que a manobra de Valsalva pode induzir hipertensão ocular. Teorias para este aumento da pressão intraocular incluem a possibilidade da manobra de Valsalva levar a um ingurgitamento vascular e um consequente aumento do volume uveal. Medições feitas por UBM por Schuman e colaboradores, na região posterior do corpo ciliar e da coroideia anterior permitiram detectar aumentos da espessura na ordem dos 70µm.235 Uma variação desta ordem de grandeza na coroideia submacular seria facilmente observável com o OCT espectral; no entanto, não verificámos este ingurgitamento. Esta assimetria da resposta coroideia à manobra de Valsalva pode ser explicada por uma existência de diferentes mecanismos de respostas vasculares em diferentes locais da úvea. A manobra de Valsalva reduz o fluxo venoso das veias 85 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral vorticosas; é possível que as veias ciliares anteriores compensem esta diminuição de fluxo aumentando o seu calibre assim retendo uma maior quantidade de sangue no seu interior sem interferir com a coroideia posterior.235 Schuman e colaboradores propuseram uma fórmula para calcular o aumento da pressão intraocular induzida pela manobra de Valsalva partindo do princípio que a coroideia aumentaria a sua espessura de forma igual em toda a sua extensão. Esta fórmula levaria a aumentos da pressão intraocular muito superiores aos que na realidade foram medidos na experiência que realizaram. O modelo previa um aumento da pressão na ordem dos 66 mmHg quando na realidade a pressão só aumentou 26 mmHg.235 Com o nosso estudo, demonstramos que a coroideia posterior não aumenta a sua espessura durante esta manobra. E se a manobra de Valsalva induz alterações na espessura coroideia assimétricas, o modelo teórico proposto por Schuman e colaboradores não pode ser aplicado na realidade. A possibilidade da coroideia ter uma resposta segmentar e assimétrica a este estímulo também tinha sido proposta por estes autores.235 Infelizmente o OCT espectral não permite a medição da coroideia anterior para podermos confirmar essa variação da espessura. A coriocapilar pode sofrer alterações com a manobra de Valsalva. No entanto estas variações estarão além da capacidade de resolução do OCT espectral. A coriocapilar apresenta uma espessura de 40-‐60µm pelo que a sua localização facilmente se identifica. No entanto, como o seu limite externo é indistinto, o OCT espectral não tem capacidade de o identificar para se poderem fazer medições. Por outro lado, o OCT espectral é incapaz de estudar fluxos sanguíneos, logo é incapaz de estuda alterações no fluxo da coriocapilar induzidos pela manobra de Valsalva. No entanto, mesmo que ocorra um aumento da espessura da coriocapilar, este aumento é insuficiente para causar uma alteração significativa na totalidade da espessura coroideia. Outra variável fisiológica que este estudo permitiu excluir foi a possibilidade do ciclo cardíaco interferir com as medições da espessura coroideia. Como as imagens coroideia são obtidas através da média obtida a partir de 100 scans independentes, a medição obtida para a espessura coroideia vai corresponder a uma média das diferentes fases do ciclo cardíaco. Se estas variações fossem amplas, seriam também visíveis aquando da aquisição das imagens. Logo eventuais alterações minor da fisiologia coroideia induzidas pelo ciclo cardíaco são irrelevantes para os estudos de medição da espessura coroideia. Este primeiro estudo apresenta como grandes mais valias a confirmação de que apesar da coroideia ser uma estrutura dinâmica com respostas marcadas a diferentes doenças e às suas terapêuticas, a manobra de Valsalva não causa alterações significativas. As medições obtidas com OCT espectral são reprodutíveis e não dependentes de factores circulatórios externos ao globo ocular. Por outro lado, demonstrou que a variação da pressão intraocular induzida pela manobra de 86 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral Valsalva é independente de alterações volumétricas da coroideia posterior. Finalmente, validou um novo modelo de análise de imagem e de análise da espessura coroideia que poderá eventualmente ser usada em futuros algoritmos de medição da espessura da coroideia. Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes sem Patologia Retiniana Após o esclarecimento de algumas questões fisiológicas relacionadas com a espessura coroideia, passou-‐se à fase de avaliar a resposta da retina e coroideia à agressão inflamatória induzida pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana.241 Em modelos animais demonstrou-‐se que a cirurgia de catarata leva a quebras das barreiras hemato-‐retinianas interna e externa31 e por isso a cirurgia pode levar a alterações morfológicas da retina e coroideia. O espectro inflamatório da facoemulsificação é bem conhecido, tanto que no pós operatório desta cirurgia utilizam-‐se anti-‐inflamatóriose não-‐esteroides (AINEs) e anti-‐inflamatórios esteroides (corticoides) para prevenir complicações inflamatórias no segmento anterior do olho (como as sinéquias anteriores e posteriores) e no segmento posterior do olho como a síndrome de Irvine-‐
Gass.17,242-‐245 Nestes estudos de base clínica em seres humanos, como o nosso, não seria eticamente aceitável avaliar os efeitos da facoemulsificação na retina e coroideia sem fazer a profilaxia medicamentosa das complicações inflamatórias. Sabemos por isso de antemão que teoricamente a resposta inflamatória intraocular induzida é inferior à que seria de esperar se não houvesse a intervenção farmacológica. No entanto, estes estudos pretendem reproduzir a prática clínica para podermos compreender o que se passa na realidade médica, sem estarmos limitados a conceitos teóricos. O estudo foi efetuado em doentes que foram submetidos a cirurgia de catarata durante a prática clínica. Não apresentavam outras patologias oculares ou sistémicas. As imagens de OCT espectral obtidas para o estudo foram efectuadas recorrendo ao EDI. Foram efectuadas medições em “cortes” horizontais e verticais centrados na fóvea. Também foram obtidas imagens da coroideia peripapilar. Recorremos ao método manual de medição das imagens pois é o método mais frequentemente utilizado para podermos comparar com os outros estudos clínicos. Nos cortes horizontais e verticais efetuámos 7 medições com 1500µm de intervalo centrados na fóvea. Os doentes efetuaram os OCTs na semana antes da cirurgia e uma semana e um mês após a cirurgia. Não ocorreram complicações cirúrgicas. Todos os doentes foram tratados com um anti-‐inflamatório não esteroide tópico (flurbiprofeno) e uma corticoide tópico (dexametasona) no pós-‐operatório. 87 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral Este estudo confirmou o que outros autores haviam descrito em relação à resposta retiniana à facoemulsificação. Com a facoemulsificação sem complicações ocorre um aumento subclínico da espessura retiniana que pode ser medida por OCT.33-‐37 Na nossa série, o aumento médio da espessura retiniana foveal foi de +8.7µm ao final do mês. Esta variação é muito pequena e só com a alta resolução do OCT é que é possível verificá-‐la. No entanto tem sido reportada sistematicamente na literatura. Tal como já fora descrito, obtivemos o pico do aumento da espessura da retina ao fim das 4 semanas. O facto da catarata ser substituída por uma lente intraocular leva uma alteração dos meios ópticos do olho, e isto pode teoricamente interferir com a capacidade de aquisição de imagens por parte do OCT e consequente levar a alterações nas medições das estruturas oculares. No entanto, o nosso estudo demonstra que continuam a existir variações na espessura da retina em situações em que os meios ópticos estão estáveis (no período pós operatório) mostrando o seu aspecto dinâmico. Esta variação é provavelmente causada pela quebra da barreira hemato-‐retiniana interna como foi demonstrado angiograficamente por Lobo e colaboradores.33 Apesar de haver um antagonismo farmacológico à resposta inflamatória induzida pela cirurgia, esta inflamação ainda é suficiente para levar a um aumento da espessura retiniana. O que este estudo traz de novo é a avaliação da coroideia a este insulto cirúrgico. Foi demonstrado em estudos animais que a coroideia também sofre alterações pró-‐inflamatórias através da ativação de genes inflamatórios e pela sua expressão proteica.30 No entanto, o nosso estudo demonstrou que essas alterações observadas a nível celular e molecular não são suficientes para causar variações da espessura coroideia que possam ser detectada por OCT espectral. Nos cortes horizontais, a variação média da espessura coroideia foi de -‐9µm (p=0.41) e nos cortes verticais, a variação média foi de +4µm (p=0.47), não estatisticamente significativo. Na avaliação peripapilar, verificámos aumentos ligeiros da espessura coroideia nos quadrantes superonasais e inferotemporais ao fim de uma semana. No entanto, no final de 4 semanas, as variações não eram estatisticamente significativas. Ou seja, a resposta coroideia não varia muito no polo posterior. Após a publicação do nosso estudo foi publicado um outro semelhante.246 Este estudo apresentou um número maior de doentes e refere que as variações da coroideia detectadas poderão ser estatisticamente significativas. No entanto, é importante referir que só foram medidos 5 pontos coroideus enquanto o nosso estudo mediu 13 pontos e a coroideia peripapilar. Só foram efectuadas medições nos pontos não tendo sido avaliada a média da espessura coroideia e a variação da espessura coroideia medida em qualquer dos pontos é sempre inferior a 5µm, ou seja dentro dos limites de resolução do aparelho. Finalmente, a terapêutica pós operatória anti-‐inflamatória utilizada foi diferente (nepafenac e fluorometalona). Outas cirurgias oftalmológicas como a trabeculectomia aparentemente levam a aumentos da espessura coroideia.40,247 No entanto, as alterações da fisiologia ocular causadas por uma 88 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral trabeculectomia são muito diferentes da facoemulsificação. É criada uma fístula para a drenagem do humor aquoso e há uma diminuição marcada da pressão intraocular. Os efeitos desta cirurgia não podem ser diretamente comparados com a facoemulsificação. Na trabeculectomia, a variação da espessura coroideia foi de 40µm.247 Contudo não podemos deixar de frisar que este método de avaliação não permite determinar a ocorrência de alterações ao nível da coriocapilar, ao nível do fluxo sanguíneo coroideu e ao nível da produção local de citocinas. As principais conclusões deste estudo foram que, a agressão traumática e inflamatória da facoemulsificação leva a um aumento da espessura da retina sem aumento da espessura coroideia. Apesar da inflamação operatória ser contrariada farmacologicamente pelo uso de anti-‐inflamatórios não esteroides e esteroides tópicos, ainda é capaz de levar a alterações da barreira hemato-‐
retiniana interna com consequente aumento da espessura retiniana. Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes com Retinopatia Diabética O passo seguinte do nosso estudo foi avaliar o efeito da facoemulsificação em doentes com disfunção da barreira hemato-‐retiniana interna, nomeadamente em doentes com diabetes mellitus em diferentes fases de retinopatia diabética. A retinopatia diabética é principalmente uma doença micro angiopática retiniana em que ocorre perda dos capilares retinianos com consequente isquemia e disfunção da barreira hemato-‐
retiniana interna. Porém, também já foram descritas alterações na circulação coroideia em doentes diabéticos.219,248,249 Os efeitos da retinopatia diabética na espessura coroideia ainda não se encontram bem estabelecidos havendo relatos contraditórios na literatura. Neste estudo prospectivo, foram selecionados doentes com cataratas densas (e que por isso tinham indicação cirúrgica) com diferentes graus de retinopatia diabética. Os doentes com retinopatia diabética foram divididos em três grupos tendo como base critérios clínicos e critérios de OCT espectral. O objectivo foi classificar os doentes em grupos distintos de gravidade crescente de retinopatia diabética, para podermos avaliar a influência da facoemulsificação na retina e coroideia nesta patologia. A classificação clínica foi feita de acordo com o Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS).250 O primeiro grupo era composto por doentes que apresentavam retinopatia diabética não proliferativa mínima ou moderada e sem evidência fundoscópica ou tomográfica de edema macular (grupo 1). O grupo 2 era composto por doentes com retinopatia 89 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral diabética e com evidência tomográfica de edema macular mas que não cumpriam os critérios de edema macular clinicamente significativo de acordo com os critérios do ETDRS. Foi considerado um espessamento macular tomográfico quando nos mapas maculares de OCT espectral retiniano (do Spectralis®) existia uma área com uma espessura média superior a 350µm. O grupo 3 era composto por doentes com edema macular diabético clinicamente significativo de acordo com os critérios do ETDRS. Devido à existência concomitante de uma catarata densa, tomou-‐se a decisão terapêutica de tratar os doentes do grupo 3 simultaneamente com facoemulsificação e anti-‐VEGF (no caso bevacizumab). Também existia um grupo controlo composto por doentes não diabéticos que não apresentavam qualquer outro tipo de patologia ocular excepto a catarata. Todos os doentes diabéticos realizaram uma angiografia pelo menos 6 meses antes da cirurgia. Foram critérios de exclusão para o estudo a presença retinopatia diabética proliferativa ou a presença de áreas de isquemia periférica não tratadas com laser. Foram excluídos doentes que já tinham sido submetidos a qualquer tipo de cirurgia intraocular incluindo a injeção de anti-‐VEGF ou de corticoides. A presença ou não de laser retiniano prévio não foi um critério de exclusão. Na nossa série, a cirurgia de catarata melhorou a acuidade visual média dos três grupos de doentes com retinopatia diabética e do grupo controlo. Verificou-‐se que ocorreu um aumento da espessura macular média um mês após a cirurgia nos controlos e nos doentes dos grupos 1 e 2. A espessura macular média do grupo 3 não sofreu alterações. No entanto, em alguns doentes a espessura macular aumentou, enquanto noutros diminuiu. Não ocorreram variações significativas ao nível da espessura subfoveal coroideia nos controlos nem nos 3 grupos de doentes. Não se registaram complicações neovasculares no primeiro mês como retinopatia diabética proliferativa ou rubeose da íris. Em relação à acuidade visual, podemos afirmar de uma forma generalizada que no curto prazo, nos doentes com retinopatia diabética e com cataratas densas, a facoemulsificação promove uma melhoria da acuidade visual média. O facto da acuidade visual pré-‐operatória ser progressivamente pior nos diferentes grupos à medida que avançamos dos controlos até ao grupo 3 está de acordo com a gravidade da patologia macular à medida que progredimos na escala de gravidade. A diferença da acuidade visual do grupo 3 para os outros grupos de diabéticos era estatisticamente significativa. Também não estranhamos que a acuidade visual final respeitasse esta mesma regra. No entanto, seria teoricamente possível que os doentes do grupo 3 pudessem ter uma melhoria mais marcada da acuidade visual por terem feito simultaneamente tratamento do edema macular com anti-‐VEGF. No entanto, apesar da terapia combinada, a acuidade visual manteve-‐se inferior à dos grupos 1 e 2 (com significado estatístico). Ou seja, apesar da cirurgia de catarata melhorar a 90 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral acuidade visual em doentes com retinopatia diabética, o estado pré-‐operatório macular é um provável fator de prognóstico para a acuidade visual pós operatória. Em relação às variações da espessura retiniana média induzidas pela facoemulsificação observámos um padrão de comportamento extremamente interessante. Já foi demonstrado noutros estudos que a injeção peri-‐operatória de anti-‐VEGF pode impedir o agravamento e até melhorar o edema macular.223,251,252 No entanto existem estudos que não demonstraram uma vantagem inequívoca na injeção de anti-‐VEGF.222,253,254 Já sabemos de antemão que mesmo em doentes sem patologia retiniana, a cirurgia da catarata induz um aumento subclínico da espessura macular. Demonstrámos isso nos nossos controlos, mas demonstrámos também que o aumento da espessura macular é maior à medida a disrupção da barreira hemato-‐retiniana interna é mais marcada. Ou seja, o aumento da espessura macular foi maior no grupo 2 do que no grupo 1 e maior no grupo 1 do que nos controlos. Por outro lado, demonstrámos também que os doentes com retinopatia diabética têm aparentemente um risco aumentado de desenvolver um edema macular cistoide no pós-‐operatório. Isso aconteceu em três doentes do grupo 1 que apresentavam uma retinopatia diabética mínima. No grupo 3, o que tinha um maior compromisso da barreira hemato-‐
retiniana interna pré operatória, não ocorreram variações estatisticamente significativas da espessura retiniana média. Este foi o único grupo em que foi efectuada uma injeção intravítrea de 1.25mg de bevacizumab no final da cirurgia. Apesar de ter ocorrido aumento do edema macular em alguns doentes, só neste grupo é que se observaram casos de diminuição da espessura retiniana. Sabemos que o bevacizumab intravítreo é eficaz na redução do edema macular diabético por diminuir o VEGF intravítreo disponível.90 Nos doentes deste grupo em que ocorreu uma diminuição da espessura retiniana, a injeção intravítrea de bevacizumab no final da facoemulsificação permitiu não só antagonizar o edema macular diabético VEGF dependente do pré-‐operatório como também foi capaz de antagonizar o VEGF libertado pelo trauma cirúrgico. O resultado final foi uma melhoria do edema macular, uma melhoria dos meios ópticos oculares e, consecutivamente, uma melhoria da acuidade visual. No entanto, mesmo alguns doentes que foram tratados simultaneamente com bevacizumab intravítreo tiveram aumentos da espessura retiniana. Isto é um reflexo da complexidade fisiopatológica da retinopatia diabética. Como referido na introdução, o edema macular diabético é uma patologia multifatorial em que o VEGF desempenha um papel importante mas em que outras mecanismos patológicos inflamatórios estão envolvidos. É conhecido que há doentes com edema macular diabético que não respondem a tratamentos intravítreos com anti-‐
VEGF.255,256 Desta forma, também é possível que estes doentes que não têm resposta ao anti-‐VEGF são os que apresentaram aumento da espessura macular após a facoemulsificação mesmo quando esta é associada ao bevacizumab. É importante referir que não avaliamos a eficácia de outros anti-‐
91 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral VEGF como o ranibizumab ou o aflibercept. Por outro lado, não nos podemos esquecer que outros grupo farmacológicos como os corticoides também poderão desempenhar um papel importante no tratamento simultâneo da catarata e do edema macular. O papel da triancinolona ou de dispositivos de libertação lenta de dexametasona ou fluocinolona não se encontra completamente estabelecido nem está comparada a sua eficácia relativa com os anti-‐VEGF nesta situação específica. No entanto, o estudo FAME demonstrou que, em doentes com o implante de libertação lenta de fluocinolona, a necessidade de cirurgia de catarata durante o estudo, não alterou a acuidade visual final dos doentes quando comparados com os doentes que já eram pseudofáquicos à partida.257 Não é demais referir que a catarata foi causada pelo próprio implante. É também importante referir que a corticoterapia intraocular está associada a glaucoma pelo que esta abordagem deverá ser sempre efetuada com cautela. O risco de catarata causada pela corticoterapia aqui não se coloca porque a catarata é removida. A associação de anti-‐VEGF e corticoterapia também poderá ser outra alternativa terapêutica merecedora de avaliação mais detalhada.252 Em relação à espessura coroideia, não verificamos diferenças entre os grupos no pré-‐
operatório; também não identificamos variações significativas em nenhum dos grupos, incluindo os que fizeram tratamento intravítreo com bevacizumab e consequentemente não identificamos diferenças entre os grupos no período pós operatório. Ou seja, a resposta coroideia à cirurgia de catarata parece não ter qualquer relação com o estado em que se encontra a barreira hemato-‐
retiniana interna. Por outro lado, a espessura coroideia, tanto quanto o OCT espectral consegue medir, não influencia a resposta retiniana à facoemulsificação. Isto pode ocorrer ou porque a atividade inflamatória da cirurgia da catarata poupa a circulação coroideia, ou então o processo de microangiopatia diabética na coroideia é pouco exuberante e não consegue ser detetado por OCT espectral. Finalmente, é muito importante salientar que o procedimento simultâneo foi seguro e que não ocorreram complicações infecciosas por efetuarmos o mesmo tratamento no mesmo ato operatório. Este estudo apresenta várias limitações. A mais importante está relacionada com a própria fisiopatologia da doença. Os doentes com retinopatia diabética apresentam um número muito elevado de variáveis que interferem com a sua doença como, por exemplo, o tempo total de doença, o controlo metabólico peri-‐operatório, o controlo metabólico no último ano, o controlo da tensão arterial, a dislipidemia, presença ou não de laser macular, e presença de laser panretiniano. Isto torna muito difícil uniformizar os grupos. No entanto, este estudo demonstra a realidade clínica em que muitas vezes não se tem acesso a toda a informação prévia e é necessário tomar decisões terapêuticas para os doentes. Por outro lado, o número baixo de doentes faz com que seja difícil 92 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral apresentar recomendações inequívocas. No entanto, consideramos que, se for necessário efetuar a facoemulsificação em doentes com edema macular diabético, deve ser feito tratamento farmacológico simultâneo. Pensamos no entanto que poderá fazer sentido tentar tratar primeiro o edema macular antes de se avançar para a facoemulsificação. Apesar de não ser possível muitas vezes efetuar um laser macular eficaz nestes doentes devido à opacidade da catarata, podemos tentar aferir a resposta aos diferentes anti-‐VEGF antes de se proceder à cirurgia. Sabemos que diferentes doentes respondem de formas diferentes aos anti-‐VEGF disponíveis, e poderemos selecionar o anti-‐VEGF que mais se adequa a cada doente. Assim poderemos proteger melhor o doente da agressão à retina provocada pela facoemulsificação. Em última análise, é necessário estudar com mais pormenor uma eventual associação à corticoterapia intravítrea se os anti-‐VEGF não resultarem. Mas neste caso temos que ter sempre em atenção o risco de glaucoma. No caso de se decidir começar pela facoemulsificação, os nossos dados sugerem que faz sentido associar um tratamento anti-‐VEGF que vai proteger do agravamento edema macular. A grande questão coloca-‐
se em doentes com retinopatia diabética mas sem edema macular clinicamente significativo. Nestes casos, ainda não existe indicação para se fazer tratamento intravítreo com anti-‐VEGF. No entanto, sabemos que o aumento dos mediadores inflamatórios causados pela facoemulsificação ocorre principalmente no primeiro mês após a cirurgia. Este também é aproximadamente o tempo de ação dos fármacos anti-‐VEGF. Se injetarmos doentes aquando da cirurgia, podemos prevenir o aparecimento de um edema macular por inibirmos o VEGF libertado pela cirurgia. Esta opção poderá ser pensada na prática clínica e a sua aplicação deve ser ponderada caso a caso. No entanto, mais estudos são necessários para podermos alargar esta recomendação de forma sustentada. É fundamental no pós operatório acompanhar regularmente estes doentes e tratar adequadamente o edema macular que possa surgir. Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes com Degenerescência Macular da Idade Neovascular A DMI neovascular é uma doença retiniana agressiva em que a neovascularização coroideia dependente do VEGF leva a uma rápida deterioração da normal morfologia e fisiologia maculares. A maior parte dos estudos que versam a DMI e a cirurgia de catarata foram feitos em fases iniciais de DMI. O objectivo desses estudos era tentar compreender se a cirurgia de catarata aumentava o risco da progressão da DMI para as formas mais graves. Isto porque na maior parte dos casos, antes do aparecimento dos anti-‐VEGF, os casos de DMI neovascular não tinham tratamento eficaz e por isso o prognóstico era à partida muito reservado. No entanto com o aparecimento dos anti-‐VEGF e com a possibilidade de estabilizar a doença neovascular, surgiu uma nova questão para a 93 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral problemática DMI/catarata. Como responderá a retina e a coroideia num doente que tem uma DMI neovascular que está a ser tratada com anti-‐VEGF? Para avaliar esta questão estudámos doentes com DMI neovascular que haviam sido previamente tratados com anti-‐angiogénicos e que apresentavam cataratas densas e visualmente significativas. A doença neovascular coroideia destes doentes foi tratada com anti-‐VEGF intravítreo até se atingir um estado sem atividade neovascular. A determinação da “não atividade” desta doença é feita através do OCT espectral. Quando não há atividade neovascular, no OCT não se observa a presença de líquido intrarretiniano ou de líquido sub-‐retiniano, ou seja não existe exsudação para os espaços extracelulares. A estes doentes foi proposta cirurgia de catarata por facoemulsificação. Como esta cirurgia leva à libertação intraocular de VEGF, é provável que a cirurgia possa condicionar uma reativação do complexo neovascular e um agravamento da doença retiniana. Assim, foi proposta uma injeção do anti-‐VEGF com o qual ele se encontrava a ser tratado (bevacizumab ou ranibizumab) e que seria realizada no final da cirurgia. Avaliamos nesta coorte de doentes os efeitos que a facoemulsificação e anti-‐VEGF simultâneos tiveram na acuidade visual, na espessura retiniana, na espessura coroideia e eventuais alterações que a cirurgia pudesse induzir nos padrões de tratamentos em regime PRN da DMI neovascular. Estes doentes tiveram um seguimento de um ano após a facoemulsificação. Foram estudados 21 olhos de 20 doentes, dos quais nove olhos foram tratados com ranibizumab e 12 olhos com bevacizumab. Destes 21 olhos, 8 tinham tido um período de quiescência da doença superior a 6 meses (estavam há 6 meses sem qualquer injeção intravítrea). Isto permitiu uma avaliação mais aprofundada pois pudemos comparar por um lado os efeitos dos diferentes fármacos e pudemos avaliar os riscos de reativação em doentes com doença quiescente. Os principais resultados deste estudo foram que em média, os doentes melhoraram a sua visão, em 13.4 letras ao fim de um mês e 11.3 letras ao fim de um ano após a cirurgia; a cirurgia não influenciou quantitativamente as espessuras coroideia e retiniana médias. Ou seja, a libertação de fatores inflamatórios induzida pela cirurgia foi contrariada pelo anti-‐VEGF e não ocorreram alterações da significativas da espessura da retina e coroideia; assim, a melhoria dos meios ópticos permitiu melhorar a função visual dos pacientes. Estes doentes foram seguidos ao longo de um ano e a DMI foi tratada em regime PRN mensal (até Maio de 2011 os doentes foram tratados com ranibizumab; posteriormente foram tratados com bevacizumab). Ao fim de um ano, a melhoria da acuidade visual manteve-‐se e as espessuras retinianas e coroideia também não sofreram variações. Ou seja, este estudo demonstra que num doente com uma DMI exsudativa controlada com anti-‐
VEGF, uma cirurgia de facoemulsificação acompanhada por uma injeção de bevacizumab ou 94 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral ranibizumab seguido de um acompanhamento intensivo em consulta leva a um aumento sustentado da acuidade visual dos doentes, sem alterações morfológicas significativas ao nível retino-‐coroideu. Um mês e um ano após a facoemulsificação 95% e 85% dos doentes respectivamente apresentavam uma melhoria da acuidade visual. No final do primeiro mês, 57% dos doentes melhoraram mais de 10 letras ETDRS. Os nossos resultados consolidaram resultados de outros trabalhos que avaliaram a acuidade visual de doentes com DMI exsudativa em tratamento com anti-‐
VEGF que foram submetidos a facoemulsificação.230-‐234 No entanto, o que este estudo traz de novo é a duração do tempo do follow-‐up e as análises morfológica da coroideia e retina. Nenhum dos estudos anteriores avaliou as implicações da agressão inflamatória na anatomia retiniana e coroideia nem avaliaram o resultado final visual a longo prazo. Verificámos que a terapêutica simultânea preveniu, no curto prazo, um aumento da espessura retiniana que já foi documentado em doentes sem patologia retiniana e em doentes com retinopatia diabética sem terapêutica anti-‐VEGF simultânea.23,33,34,241 Por outro lado, apesar do compromisso da barreira hemato-‐retiniana externa presente nesta patologia, a morfologia coroideia também não variou. Estas espessuras retinianas e coroideia mantiveram-‐se estáveis não só no mês após a cirurgia de catarata como também ao longo do ano de seguimento com a terapêutica PRN. Em relação à visão dos doentes, é importante referir que ocorreram perdas visuais. No entanto, no final do primeiro ano não ocorreram perdas visuais superiores a 5 letras. No final do primeiro mês, um doente perdeu acuidade visual por alterações morfológicas observadas na retina externa no OCT espectral (perdeu 5 letras). No final do primeiro ano, mais dois doentes perderam letras em relação à visão pré-‐operatória, provavelmente por opacificação da cápsula posterior. Na DMI exsudativa a avaliação retinocoroideia pormenorizada é fundamental para o sucesso da terapêutica PRN.258 Nesta coorte de doentes a agressão inflamatória da facoemulsificação foi fortemente inibida quer pelos anti-‐VEGF injetados quer pelo tratamento tópico com flurbiprofeno e dexametasona. Como resultado não se observou uma variação significativa das espessuras retinianas e coroideia em nenhum dos pontos temporais avaliados. Este estudo analisou também as alterações retinianas qualitativas. Apesar de no final do primeiro mês, não ter havido uma variação estatisticamente significativa da espessura retiniana, em 9 doentes (43%) observou-‐se o aparecimento de líquido intrarretiniano ou sub-‐retiniano escasso que demonstrava reativação da doença neovascular coroideia. De acordo com os tratamentos em PRN estes doentes tinham indicação para novo tratamento com anti-‐VEGF e por isso foram novamente injetados um mês após 95 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral a cirurgia. Destes 9, só 1 pertencia ao grupo de doentes que tinha um período sem injeções superior a 6 meses. Estes doentes foram tratados novamente com um anti-‐VEGF um mês após a cirurgia. Dos treze doentes que tinham feito o último tratamento anti-‐VEGF menos de 6 meses antes da cirurgia, os que foram injetados com ranibizumab tiveram uma menor taxa de reativação de lesão ao primeiro mês. No entanto a diferença não atingiu significado estatístico (2/6 doentes para o ranibizumab contra 6/7 doentes para o bevacizumab). Esta aparente vantagem do ranibizumab poderá estar relacionada com uma maior eficácia deste fármaco em inibir o VEGF libertado pela cirurgia. Analisámos os regimes de tratamento PRN dos doentes pré e pós operatório. Dos 8 olhos que apresentavam a doença inativa por um período superior a 6 meses, só um teve necessidade de retomar tratamento com anti-‐VEGF. Os restantes 13 doentes tiveram necessidade de fazer novas injeções durante o ano. A frequência de injeções no ano antes da cirurgia não foi diferente da frequência de injeções no ano seguinte (6.0 injeções por ano antes e 6.2 injeções por ano após a cirurgia). Em termos de acuidade visual no final do ano, os doentes do grupo com doença inativa apresentaram uma melhoria da acuidade visual média de 8.5 letras, enquanto o outro grupo melhorou 13.1 letras (a diferença não foi estatisticamente significativa). Estes resultados mostraram que não é necessário manter os doentes durante grandes períodos sem atividade neovascular para podermos fazer a cirurgia de facoemulsificação com anti-‐VEGF simultâneo em segurança uma vez que o resultado visual final não foi diferente nos dois grupos. No entanto, foi levantada a questão da necessidade de fazer o tratamento simultâneo em doentes que apresentam a lesão neovascular estabilizada. É possível que a injeção simultânea tenha prevenido a reativação da doença retiniana, mas como não temos um grupo controlo, não sabemos se a reativação iria acontecer. Em estudos em que a injeção simultânea não foi feita observou-‐se um aumento da espessura da retina no primeiro mês de pós operatório.259 No entanto, na era dos anti-‐VEGF, em doentes que já fizeram tratamento no passado, os possíveis benefícios de uma injeção “profilática”, na nossa opinião, ultrapassam os riscos fazer a cirurgia sem esta cobertura, pelo que não seria ético efetuar somente a facoemulsificação. Dito isto, esta problemática, na nossa opinião, só deverá ser avaliada em sede de ensaios clínicos. Não encontrámos também variações significativas ao nível da espessura coroideia. A DMI neovascular caracteriza-‐se por uma perda da função da barreira hemato-‐retiniana externa. Devido a esta situação, e como alguns insultos cirúrgicos promovem um aumento da espessura coroideia, investigámos se a resposta inflamatória à facoemulsificação poderia levar a alterações da espessura coroideia. Em doentes sem patologia retiniana, esta cirurgia não leva a variações marcadas da espessura coroideia.241,246 Nesta população de doentes com DMI neovascular, também não 96 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral encontrámos variações significativas na coroideia nos limites de resolução do OCT espectral. Isto pode acontecer porque os fatores inflamatórios libertados intraocularmente num olho com defeito da barreira hemato-‐retiniana externa não levam a alterações vasculares que possam ser detetadas pelo OCT espectral ou então porque o anti-‐VEGF intraoperatório e a terapêutica anti-‐inflamatória pós-‐operatória impedem esta possível resposta. No entanto, o mais importante é que a terapia combinada não tem qualquer efeito prejudicial aparente ao nível da coroideia. Este estudo também tem a vantagem de avaliar a terapêutica simultânea. Os estudos anteriores avaliam a facoemulsificação e a injeção intravítrea em tempos operatórios separados, enquanto o nosso estudo demonstrou a eficácia e segurança da terapêutica simultânea. Esta abordagem tem a grande vantagem de ser menos custosa para o doente e para os serviços de saúde pois requer menos visitas aos hospitais. No entanto a injeção pré-‐operatória também poderá ser uma solução a adoptar como foi feito em alguns estudos.231 Não operámos doentes com DMI neovascular em fase ativa de exsudação, isto é doentes com sinais de edema retiniano no OCT espectral como outros autores.230 Os resultados a longo prazo desta abordagem não são conhecidos. Optar por esta terapêutica de uma forma inicial terá que ser melhor avaliada. Na nossa série, os ganhos visuais obtidos com a cirurgia de catarata foram superiores a 2 linhas da escala de Snellen. Este resultado visual é tão bom como os melhores resultados obtidos para o tratamento da DMI exsudativa exclusivamente com anti-‐VEGF intravítreos em ensaios clínicos. Isto demonstra um maior potencial visual final para os doentes com catarata e DMI exsudativa. Estes resultados foram obtidos fora de um contexto de um ensaio clínico o que ainda valoriza mais a recuperação visual obtida. A questão da segurança da cirurgia também foi avaliada. Não registámos casos de endoftalmite. Na nossa série não encontramos complicações retinianas agudas como edema macular. No entanto, não podemos descartar completamente a possibilidade de que, em alguns casos, mesmo com uma injeção preventiva de um anti-‐VEGF, possa ocorrer um agravamento da doença macular ou mesmo o aparecimento de outras doenças retinianas como a síndrome de Irvine-‐Gass. Registámos um caso de hemorragia justafoveal sub-‐retiniana extensa que ocorreu 6 meses após a cirurgia e 4 meses após a última injeção de bevacizumab. Como a hemorragia foi justa foveal não interferiu significativamente com a acuidade visual e a paciente em causa manteve uma acuidade visual superior à acuidade visual pré-‐operatória. A hemorragia sub-‐retiniana é uma das complicações com pior prognóstico da DMI exsudativa e um dos grandes medos de efetuar a 97 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Discussão Geral cirurgia de catarata em doentes com DMI. Existem relatos na literatura260 com hemorragias extensas e baixa de visão significativa irreversível a seguir à cirurgia. No entanto, na nossa série nós não consideramos este caso de hemorragia macular uma complicação do procedimento cirúrgico pois ocorreu 6 meses após a cirurgia. Tratou-‐se provavelmente da história natural da doença e uma consequência da doente não ter feito tratamento anti-‐VEGF por um período de 4 meses por uma presumida estabilização da membrana neovascular coroideia. Este estudo apresenta várias limitações. Não tem um grupo de controlo de doentes com DMI exsudativa que foram submetidos a facoemulsificação sem cobertura anti-‐VEGF. Por outro lado, o número de doentes é limitado e algumas diferenças que poderiam ter sido estatisticamente significativas (como a eficácia no final do primeiro mês entre o ranibizumab e o bevacizumab) não o foram. Finalmente, fomos limitados pela diferente disponibilidade dos dois fármacos (ranibizumab ou bevacizumab) ao longo do período do estudo. Não é do âmbito desta tese discutir a problemática económica que envolve as terapias anti-‐VEGF em oftalmologia, mas neste caso prático, as opções terapêuticas foram alteradas após os resultados do estudo CATT em Maio de 2011.141,261 No entanto, a mudança de ranibizumab para bevacizumab permitiu uma comparação entre estes dois fármacos. Finalmente, neste estudo, a outra molécula anti-‐VEGF disponível (aflibercept) não foi utilizada. A conclusões mais importante deste estudo foram que a facoemulsificação e a injeção simultânea de bevacizumab ou ranibizumab é segura e melhora a acuidade visual no subgrupo de doentes com DMI neovascular e catarata cuja atividade neovascular tenha sido controlada previamente com terapêutica anti-‐VEGF. Os ganhos visuais são duradouros (pelo menos um ano). O procedimento simultâneo não condiciona alterações quantitativas significativas quer a nível da retina quer a nível da coroideia. O período livre de injeção antes da cirurgia de catarata poderá não ser importante para o resultado visual final pós operatório. Assim, desde que se consiga fazer um bom acompanhamento da doença macular destes doentes no pós operatório, a facoemulsificação pode ser efectuada com segurança nestes doentes e espera-‐se que estes doentes tenham um benefício visual. 98 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata VI. CONCLUSÕES
99 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Conclusões CONCLUSÕES A discussão que acabamos de efetuar permite-‐nos apresentar as seguintes conclusões: 1. Conseguimos criar um modelo semiautomático de medição da espessura coroideia aceite pela comunidade internacional. Este método foi utilizado para estudar aspetos fisiológicos da coroideia com OCT espectral. Verificámos que a manobra de Valsalva não interfere significativamente com a espessura coroideia. Isto permitiu determinar que o aumento da pressão intraocular que ocorre com a manobra de Valsalva não está dependente de um espessamento da coroideia no polo posterior do globo ocular. 2 – A cirurgia de facoemulsificação, apesar de ser micro-‐invasiva e de ser acompanhada por terapêutica anti-‐inflamatória no pós-‐operatório, leva a variações subclínicas da espessura retiniana provavelmente por quebra da barreira hemato-‐retiniana interna por mecanismos inflamatórios. No entanto, o aumento da espessura retiniana não é acompanhado por uma variação significativa da espessura coroideia. Apesar da coroideia apresentar uma resposta inflamatória à cirurgia de catarata, na facoemulsificação essa inflamação não é suficiente para causar um aumento da espessura coroideia como ocorre noutras cirurgias oculares. 3 – Em doentes com retinopatia diabética, existe um benefício aparente em associar o bevacizumab à facoemulsificação nomeadamente em doentes com edema macular diabético. Quando existe compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna, a facoemulsificação leva a um aumento da espessura retiniana, que é tanto maior quanto maior o grau de compromisso dessa barreira. No entanto, a resposta edematosa pode ser contrariada pela injeção simultânea de bevacizumab que pode proteger a retina da agressão inflamatória da cirurgia. Quando há compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna, a coroideia não varia a sua espessura com a facoemulsificação. 4. Em doentes com DMI neovascular previamente tratada com ranibizumab ou bevacizumab, é seguro e benéfico efetuar cirurgia de catarata com injeção simultânea de um anti-‐VEGF. Se mantivermos os tratamentos anti-‐VEGF em regime PRN ao longo de pelo menos um ano, os ganhos visuais podem ser mantidos. Nestes doentes, a injeção simultânea de anti-‐VEGF preveniu o aumento da espessura retiniana. Quando há compromisso da barreira hemato-‐retiniana externa, a coroideia não varia a sua espessura com a facoemulsificação associada a anti-‐VEGF. A facoemulsificação e anti-‐VEGF simultâneos não alteraram a frequência dos tratamentos anti-‐VEGF dos doentes com DMI exsudativa. 100 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata VII. REFERÊNCIAS
101 Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata Referências REFERÊNCIAS 1. Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science (New York, NY) 1991;254:1178-‐81. 2. Swanson EA, Izatt JA, Hee MR, et al. In vivo retinal imaging by optical coherence tomography. Optics letters 1993;18:1864-‐6. 3. Puliafito CA, Hee MR, Lin CP, et al. Imaging of macular diseases with optical coherence tomography. Ophthalmology 1995;102:217-‐29. 4. Hee MR, Puliafito CA, Wong C, et al. Optical coherence tomography of macular holes. Ophthalmology 1995;102:748-‐56. 5. Drexler W, Morgner U, Ghanta RK, Kartner FX, Schuman JS, Fujimoto JG. Ultrahigh-‐resolution ophthalmic optical coherence tomography. Nature medicine 2001;7:502-‐7. 6. Drexler W, Sattmann H, Hermann B, et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahigh-‐resolution optical coherence tomography. Archives of ophthalmology 2003;121:695-‐706. 7. Kiernan DF, Mieler WF, Hariprasad SM. Spectral-‐domain optical coherence tomography: a comparison of modern high-‐resolution retinal imaging systems. American journal of ophthalmology 2010;149:18-‐31. 8. Staurenghi G, Sadda S, Chakravarthy U, Spaide RF. Proposed Lexicon for Anatomic Landmarks in Normal Posterior Segment Spectral-‐Domain Optical Coherence Tomography: The IN*OCT Consensus. Ophthalmology 2014. 9. Adhi M, Duker JS. Optical coherence tomography-‐-‐current and future applications. Current opinion in ophthalmology 2013;24:213-‐21. 10. Sull AC, Vuong LN, Price LL, et al. Comparison of spectral/Fourier domain optical coherence tomography instruments for assessment of normal macular thickness. Retina 2010;30:235-‐45. 11. Spaide RF, Koizumi H, Pozzoni MC. Enhanced depth imaging spectral-‐domain optical coherence tomography. American journal of ophthalmology 2008;146:496-‐500. 12. Tasman W, Jaeger EA. Duane's Ophthalmology 2013: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. 13. Pershing S, Kumar A. Phacoemulsification versus extracapsular cataract extraction: where do we stand? Current opinion in ophthalmology 2011;22:37-‐42. 14. Shah PA, Yoo S. Innovations in phacoemulsification technology. Current opinion in ophthalmology 2007;18:23-‐6. 15. Ohrloff C, Zubcov AA. Comparison of phacoemulsification and planned extracapsular extraction. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 1997;211:8-‐12. 16. Linebarger EJ, Hardten DR, Shah GK, Lindstrom RL. Phacoemulsification and modern cataract surgery. Survey of ophthalmology 1999;44:123-‐47. 17. Lobo C. Pseudophakic cystoid macular edema. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 2012;227:61-‐7. 18. Oshika T, Yoshimura K, Miyata N. Postsurgical inflammation after phacoemulsification and extracapsular extraction with soft or conventional intraocular lens implantation. Journal of cataract and refractive surgery 1992;18:356-‐61. 19. Pande MV, Spalton DJ, Kerr-‐Muir MG, Marshall J. Postoperative inflammatory response to phacoemulsification and extracapsular cataract surgery: aqueous flare and cells. Journal of cataract and refractive surgery 1996;22 Suppl 1:770-‐4. 20. Bellan L. The evolution of cataract surgery: The most common eye procedure in older adults. Geriatrics and Aging 2008;11:328-‐32. 21. Gass JD, Norton EW. Cystoid macular edema and papilledema following cataract extraction. A fluorescein fundoscopic and angiographic study. Archives of ophthalmology 1966;76:646-‐61. 22. Irvine SR. A newly defined vitreous syndrome following cataract surgery. American journal of ophthalmology 1953;36:599-‐619. 23. Patel JI, Hykin PG, Cree IA. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy-‐-‐
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Manuel Falcão - Universidade do Porto

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