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Konservative Therapie
der PAVK
Holger Lawall
Gefäßzentrum
Abteilung Angiologie / Diabetologie
Gefäßzentrum Asklepios Westklinikum Hamburg
Akad. Lehrkrankenhaus d. Universität Kiel
Hamburger Diab. Fußnetz 2012
Wann welche Behandlung ?
Stadium I : Risikofaktorenmanagement
Stadium II : je nach Lebensqualität
Therapiewunsch,
Aufklärung
Stadium III / IV : Revaskularisation
Gehtraining
Bei Fehlernährung und /
oder
Bewegungsmangel wird
eine
Lebensstiländerung
empfohlen
(Konsensusempfehlung)
Risikoindikatoren für Gesamtmortalität oder
schwerwiegendes vaskuläres Ereignis
getABI
Diehm 2010
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse: Herzinfarkt, koronare Revaskularisation, Schlaganfall, Revaskularisation an den
Karotiden, Amputation oder periphere Revaskularisation
DGG 2012
Leitlinienempfehlungen : S3-LL PAVK
Gehtraining
Thrombozytenfunktionshemmer : ASS 100 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d
Risikofaktorenmanagement :
1. Nikotinstopp
2. Cholesterin < 200 mg/dl bzw. LDL-Cholesterin < 100 mg/dl *
3. Blutdruckzielwert < 140 / 90 mmHg
Betablocker nicht kontraindiziert
4. Blutzuckerkontrolle, HBA1c- Ziel < 7 % *
* fehlende bzw. schlechte Evidenz
Risikofaktoren der PAVK :
Nutzen der Sekundärprävention
Lawall H, Diehm C. Med Klin 2008;103:198-209
Reduktion der Mortalität bei PAVK durch
medikamentöse Behandlung
Medikamente
Hazard ratio
(95% CI)
Statine
0.46 (0.36–0.58)
Betablocker
0.68 (0.58–0.80)
Aspirin
0.72 (0.61–0.84)
ACE - Hemmer
0.80 (0.69–0.94)
n=2420; median follow-up: 8 years
Feringa HH et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6): 1182–1187
Statindauertherapie bei Diabetikern
mit PAVK verbessert signifikant
Gefäßprognose und Überleben
(HR 0,39; 95%CI 0,26-0,61)
Feringa H el. Glycemic control, lipid-lowering treatment
and prognosis in diabetic patients with peripheral
atherosclerotic disease.
Annals of Vasc Surg 2007;21:780-789
Versorgungssituation 2007
Statine
14,6%
16,8%
22,3%
Keine* PAVK +
Keine* KHK/CVD*
46,0%
47,9%
25,5%
27,6%
26,4%
BetaBlocker
alleinige
asymptomatische
PAVK
52,9%
52,3%
22,3%
TFH***
34,3%
49,0%
73,0%
77,6%
alleinige
symptomatische
PAVK
% alleinige
KHK/CVD**
Verordnungshäufigkeit
* bzw. nicht bekannt
** Z.n. Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare oder Karotiden-Revaskularisation
***Thrombozytenfunktionshemmer ASS, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol
DGG 2012
PAVK +
KHK/CVD**
Diabeteseinstellung und PAVK
15 % Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen
34 % Reduktion Majoramputation
Ray KS et al. Lancet 2009;373:1765-72
Behandlung der Claudicatio
Therapie
Intervention
Wirkung
Gehtraining
3 x 30-60 Min./W
100-150 % Steigerung der keine
maximalen Gehstrecke,
Verbesserung
Lebensqualität
Senkung Komorbidität
PTA
orientiert an Ort u.
Morphologie
Verbsserung Gehleistung
und Lebensqualität
(6 Mo.)
0,5 % SAE
OP
abhängig von
Lokalisation u.
Morphologie
75-100 % Verbesserung
max. Gehstrecke,
Verbesserung
Lebensqualität
2 % Mortalität,
5 % Morbidität
Stewart KJ et al. NEJM 2002;347:1941-51
DGG 2012
Nebenwirkungen
Gehtraining bei Claudicatio
Nutzen belegt für körperliches Training
Unter Training Verbesserung der Gehleistung von 60-330 %
7 Studien zur maximalen Gehstrecke :
Verbesserung unter strukt. Training
signifikant gegenüber unstrukt. Gehen
(150 m im Mittel, 0,58 (95%KI 0,31-0,85) nach 3 Monaten
Wirksamkeit unbekannt bezügl. Lebensqualität, Art der
körperl. Bewegung, Langzeitwirkung nach 6 Mo.
Cochrane Library 2007, Issue 1
CD003748
Bewegung = körperliche Aktivität
Strukturiertes Gefäßtraining
3 mal / Woche
Verbesserung der Gehleistung um 337 %
KHK : -21 %
Insult : -17 %
Hospitalisierung : - 27 %
Labs et al. Eur J Vasc Surg 2012
DGG 2012
Bewegung = körperliche Aktivität
Strukturiertes Gefäßtraining
3 mal / Woche
Verbesserung der Gehleistung um 337 %
Labs et al. Eur J Vasc Surg 2012
05.03.2013
14
Gehtraining
Strukt. Gehtraining besser
als reine Bewegung
2-3 x /Woche 30-45 Min.
Armübungen ebenfalls hilfreich
Ausdauertraining besser als
Krafttraining
Schmidt-Trucksäss A. Exercise as a treatment option
in peripheral arterial disease
Cardiovas Med 2012;15:79-84
Intermittent Claudication :
Clinical effectiveness of endovascular revascularisation
versus supervised hospital-based exercise training –
randomized controlled trial
Intervention
n=75
Gehtraining (2 x30‘ / W)
n=75
ABI
0,14 (0,08-0,19)
0,03 (-0,01-0,07)
Max. schmerzfreie
Gehstrecke (m)
679 (6 Mo)
806 (12 Mo)
899 (6 Mo)
943 (12 Mo)
Max. Gehstrecke (m)
755 (6 Mo)
826 (12 Mo)
1138 (6 Mo)
1034 (12 Mo)
Lebensqualität*
0,6 (0,1-1,1) (6 Mo)
0,7 (0,3-1,1) (12 Mo)
0,7 (0,4-1) (6 Mo)
0,6 (0,3-0,9) (12 Mo)
* Vascular Quality of Life Questionnaire Score
5 Pat. in der Interventionsgruppe wurden in 12 Mo. am Gefäß operiert, 7 AEs
Spronk S et al. Radiology 2009;250:586-595
DGG 2012
CLEVER-Studie
Supervised Exercise Versus Primary Stenting for
Claudication Resulting From Aortoiliac Peripheral
Artery Disease: Six-Month Outcomes From the
Claudication: Exercise Versus Endoluminal
Revascularization (CLEVER) Study.
Murphy, Timothy; Cutlip, Donald; Regensteiner, Judith;
Mohler, Emile; Cohen, David; Reynolds, Matthew; MD,
MSc; Massaro, Joseph; Lewis, Beth; Cerezo, Joselyn;
Oldenburg, Niki; Thum, Claudia; Goldberg, Suzanne; Jaff,
Michael; Steffes, Michael; Comerota, Anthony; Ehrman,
Jonathan; Treat-Jacobson, Diane; RN, PhD; Walsh, M;
Eileen RN, PhD; Collins, Tracie; Badenhop, Dalynn;
Figure. Consolidated
of Alan
Reporting Trials
Bronas,Standards
Ulf; Hirsch,
(CONSORT) diagram.
Circulation. 125(1):130-139, January 3/10, 2012.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.075770
© 2012 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association.
2
CLEVER –Studie n=111, aorto-iliacale Läsionen
Supervised Exercise Versus Primary Stenting for
Claudication Resulting From Aortoiliac Peripheral
Artery Disease: Six-Month Outcomes From the
Claudication: Exercise Versus Endoluminal
Revascularization (CLEVER) Study.
Murphy, Timothy; Cutlip, Donald; Regensteiner, Judith;
Mohler, Emile; Cohen, David; Reynolds, Matthew; MD,
MSc; Massaro, Joseph; Lewis, Beth; Cerezo, Joselyn;
Oldenburg, Niki; Thum, Claudia; Goldberg, Suzanne; Jaff,
Michael; Steffes, Michael; Comerota, Anthony; Ehrman,
Jonathan; Treat-Jacobson, Diane; RN, PhD; Walsh, M;
Eileen RN, PhD; Collins, Tracie; Badenhop, Dalynn;
Bronas, Ulf; Hirsch, Alan
Circulation. 125(1):130-139, January 3/10, 2012.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.075770
Gehleistung auf Laufband besser bei Gehtraining
Lebensqualität besser bei Stent-PTA
HDL u. Fibrinogen bei Training sign.besser
2
DGG 2012
Endpunkte nach 6 Monaten
Table 3 . Six-Month End Points and Risk Factors
2
Lebensqualität
Table 4 . Six-Month Leg Symptoms and Quality of Life
2
Gehtraining und Kosten
Langzeiteffekte von häuslichem struk. Gefäßsport
Verbesserung Gehleistung (342 %)
Verbesserung Lebensqualität u. phys. Aktivität
Fakhry F et al. Arch Phys Med Rehab 2011;92:1066-73
Kostensteigerung für PTA und Bypass von 2001-2007
PTA : 8670 USD -> 14.084 USD
Bypass: 9322 USD –> 12.681 USD
Mortalität 0,1 bzw. 0,2 %
Trends in the national outcome and costs for claudication
and limb threatening ischemia : angioplasty vs bypass graft
Sachs F et al. J Vasc Surg 2011;54:1021-31
Diabetes mellitus - Inzidenz
100%
95%
75%
60%
50%
45%
25%
6%
0%
ge sa m t 1
PAVK 2
1. Deutsches Diabetes-Zentrum 2011 2. TASC 2
PAVK
CLI
3
Un t e r sch e n k e l
Un t e r sch e n k e l 4
3. YUKON, Destiny, Achilles 4. Manzi 2010
Diabetiker haben schlechtere Ergebnisse
Primäre Offenheit nach allen Interventionen
(Fem.-pop. + US) bei Diabetes, N=730, 2001-2006
Pat. mit Diabetes: 422
Patency Rate
Kein Diabetes: 308
month
DeRubertis BG et al. Ann Surg.2007
DGG 2012
Cilostazol bei Claudicatio
Ref.Nr.
Autor,
Jahr
Hyperlink
Studientyp Intervention KontrollOriginalarbeit
(Details,
intervention
Intensität,
Behandlungs
dauer)
Monat n = ?
e
Int./Ko
.
Dawson
2000
Am J Med
Kontrolliert Cilostazol
randomisie
rt,
doppelblind
Pentoxifyllin, 6
Placebo
Dawson
1998
Circulation
Randomisi Cilostazol
ert
doppelblind
Placebo
Money
1998
J Vasc Surg
s.o
s.o
s.o
Beebe
1999
Arch Int Med
s.o.
s.o.
s.o.
Otsuka
1996
Cochrane
s.o.
Cilostazol 50 Placebo
/ 100 / 150
mg
3
3, 6
Zielkriterien
Ergebnis
(z.B. Effektstärke,
Signifikanz,
Ereignisrate)
Beurteilung
(++ +
- --)
698
Gehleistung, ABI,
Lebensqualität
Cilostazol signifikant ++
besser als Pentoxi u.
Placebo
283
189/94
Gehleistung
ABI
Cilostazol besser als +
Placebo
239
Gehleistung ,ABI
Lebensqualität
s.o
++
189
Gehleistung, ABI
s.o
+
711
Gehleistung, ABI
Cilstazol signifikant
besser
++
Kommentar
(z.B. spezielle
Population, meth.
Schwächen,
Anwendbarkeit)
Pentoxifyllin =
Placebo
Nutzen-NW –
Verhältnis bei 100mg
am besten
Metaanalyse : Regensteiner JG et al. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication due to peripheral arterial disease: a meta-analysis of six randomised
controlled trials. J Am Geriart Soc
2002;50:1939-46
Cochrane : Robless P et al. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database of Systematic Review 2007;1 CD 003748
Leitlinien : ACC/AHA 2005, TASC 2007, SIGN 2006, ESC 2007
Sicherheit : Hiatt WR et al. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral arterial disease : The CASTLE-Study. J Vasc Surg 2008;47:330-36 : keine
Steigerung der Mortalität, keine erhöhte Blutungsneigung (n=1899, doppel-blind, placebo-kontrolliert)
Additive Effekte : Reduktion Restenose
Naftidrofuryl bei Claudicatio intermittens
7 Studien
1266 Patienten
Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke um 37 %
Responserate 55 % der Patienten
de Backer TLM et al. Cochrane Library 2008, Issue 2
Cilostazol und Naftidrofuryl
Vergleich hinsichtlich maximaler
Gehstrecke
Cilostazol
Naftidrofuryl
1515 Pat.
1084 Pat.
MWD (m)
49,7
22,3
95%CI
(24,2;75,2)
(17,1; 27,6)
de Backer TLM et al. Cochrane Library 2008, Issue 2
Robless P et al. Cilostazol for peripheral arterial disease (Review)
Cochrane Library 2007, Issue 1
SP 580 : Ergebnisse
PGE 1
Pentoxifyllin
Gehstrecke initial Gehstrecke nach
6 Monaten
64 m
136 m
66 m
143 m
Kein Unterschied der Gehleistung nach 8 Wochen Therapie
und nach 6 Monaten
Schmerzfreie und maximale Gehstrecke gleich
Mittl. Anstieg in bd. Gruppen um ca. 80 m
Kritische Extremitätenischämie
Rekonstruktion des arteriellen Zuflusses
Revaskularisation wann immer möglich !
Interventionell
Lyse
PTA/Stent
Beckenetage
 Y-Prothese
 Aorto-femoraler Bypass
 Iliaco-femoraler Bypass
 Axillo-femoraler Bypass
 Femoro-femoraler.
Crossover-Bypass
OS-/US-Etage
 Fem.-pop. I - III Bypass
 kurzer US-Bypass
 Pop-cruraler Bypass
 Pedaler Bypass
 Composite-Bypass
aber in 10 – 20 %
TEA oder Bypass
nicht
möglich
!
Ausschaltung von
Operativ
Aneurysmata als zusätzliche
Emboliequelle (trash-foot)
Materialien
Vene
Kunstoff (PTFE, Dacron)
Prostanoids compared with Placebo for CLI
Outcome
Risiko
(95% KI)
Plazebo /
Prostanoide
Rel. Effekt
(95% KI)
Pat.-Zahl (n)
Studien
Evidenzgrad
Schmerzreduktion
(mittl. Follow
up 21,4 W.)
271 / 1000
358 / 1000
RR 1,32 (1,11,57)
1116
9 Studien
gering
Ulkusheilung
(mittl Followup 17,5 W.)
322 / 1000
496 / 1000
RR 1,54
(1,22-1,96)
1132
8 Studien
sehr gering
Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischemia
Cochrane Data Syst Review 2010; Issue1 CD 006544
Outcome
Risiko
(95% KI)
Placebo /
Prostanoide
Rel. Effekt
(95% KI)
Pat.-Zahl
Evidenzgrad
Amputationen
267 / 1000
238 / 1000
0,89
(0,76 – 1,04)
1790
9 Studien
gering
Mortalität
92 / 1000
98 / 1000
1,07
(0,65 – 1,75)
1391
5 Studien
sehr gering
Nebenwirkungen
310 / 1000
728 / 1000
2,35
(1,99 – 2,78)
716
8 Studien
gering
Outcome Mortalität : Prostanoide vs. Placebo
Studie
Prostanoide
n/N
Placebo
n/N
Gewicht
Risk ratio
(95% KI)
Brass 2006
18/179
10/177
25,1 %
1,78( 0,833,75)
Dormandy
2000 (A)
14/116
12/62
26,6 %
0,62 (0,311,26)
Dormandy
2000 (B)
55/417
25/207
40,4 %
1,09 (0,701,70)
Linte 1991
5/100
2/105
7,9%
2,63 (0,5213,22)
Gesamt 95 % KI 1,14 (0,70-1,85)
Reduktion Majoramputation durch Iloprost :
RR 0,69 ; 95 % KI 0,52 – 0,93
Ergebnis in Abhängigkeit vom
Behandlungsverfahren
Keine
Angiographie
N =345
Medikament.
Therapie
N=297
Interventionell
Gefäß-OP
N=314
N=190
127 (37 %)
96 (32%)
121 (39%)
71 (37%)
Minoramputation 36 (10%)
43 (14%)
60 (19%)
45 (24%)
Majoramputation 33 (10%)
45 (15%)
34 (11%)
31 (16%)
Prim. Heilung
43 %
Tod
128 (37%)
84 (28%)
31 %
63 (20%)
Apelquist J. et al. J Vasc Surg 2011;53:1582-88
34 %
35 (18%)
Angiologische Therapie bei CLI
Lawall H et al. Eur J Int Med 2009;20:616-21
Angiologische Therapie bei CLI
Prospektives multizentrisches Register : Follow – up 18 Monate,
Diabetikeranteil 56 %, MRSA 9,8 %, n= 155
Majoramputation
Mortalität
Amp.-freies
Überleben
Endovaskulär
14,5 %
25,5 %
60 %
Prostanoide
6,3 %
27,5 %
66,3 %
Best medical
therapy
(BMT)
26,7 %
26,6 %
46,7 %
Lawall H et al. Eur J Int Med 2009;20:616-21

Als einzige geeignete medikamentöse
Behandlungsmethode bei Patienten mit kritischer
Extremitätenischämie, die nicht für eine Revaskularisation
geeignet sind, kommen parenteral applizierbare
Prostanoide zum Einsatz.
(Empfehlungsgrad A, Evidenzklasse 1)

Die Gabe von Prostanoiden führt bei bestimmten Patienten
zu einer verbesserten Ulkusheilung und einer Abnahme der
Amputationsrate.
(Konsenspunkt)
Therapie der PAVK bei CLI
TFH, Statin, Betablocker,ACE-Hemmer
Gefäßsport / Diabetikersport
Versuch der Revaskularisation
Falls nicht möglich : Prostanoide
Gentherapie : out
Stammzelltherapie : experimentell
Kostenlos zu bestellen unter:
www.dga-gefaessmedizin.de
DGG 2012
Vergleich POBA vs. DEB
Läsionslänge
POBA
DEB
183 mm
173 mm
69%
Restenose
50% 3 Mo
61%>Reduktion
d. Restenoserate
27%
Restenose d. gesamten
Segmentes
56%
10%
155 mm
64 mm
Länge d. Restenose
Schmidt A., LINC 2011
DGG 2012
Interventionelle Therapie bei CLI
n
Pat.
Typ
Ereignis
Ereignisrate
(%)
Laird 2006
155
Multizentr.
Amputationsfreies
Überleben (6 Mo)
82
Bosiers 2007
51
Multizentr.
Amput-freies
Überleben (1 J.)
79
De Rubertis
184
Monozentr.
Beinerhalt (1 J.)
88
Prim. Offenheit (1J.) 54
Prim. Offenheit ((2.J.) 43
Giles 2008
176
Monozentr.
Beinerhalt (1 J.)
Überleben (1.J)
Romiti 2008
Metaanalyse
84
81
Prim. Offenheit (1.J) 58
Sek. Offenheit (1 J.)
68
Beinerhalt (1 J.)
86
Überleben (1 J.)
87
Schanzer A et al. Critical limb ischemia.
Curr Treat Opt Cardiovasc Med 2011;12:214-19
Erste Ergebnisse
ermutigend, v.a. bei TAO
BONMOT – Studie
PROVASA - Studie
18 Studien bisher, nur 1 RCT
weltweit insgesamt 298 Pat.
publiziert
offen : Zellart, Dosis,
Applikationsform
BONMOT 1 : 50 % Überleben
ohne Majoramputation
Diabetikeranteil ca 70 % !
PROVASA : kein Vorteil !
Amann et al 2008
Sprengers
RW
et2012
al. Ann Surg 2008;247:411-20
Hamburger Diab.
Fußnetz
PROVASA
3 monatige
Therapie
BM-MNC
Ereignis
BM-MNC
Placebo
4-6 Mo.
7-12 Mo
> 12 Mo
Majoramputation
3
1
2
1
2
Tod
1
-
5
-
2
NPL
1
-
-
-
-
Intraarterial Administration of Bone Marrow Mononuclear Cells in
Patients with Critical Limb Ischemia
Walter DH et al. Circ Cardiovasc Interv 2011;4 doi:10.1161
TACT - Studie
115 Pat. (74 CLI, 41 TAO)
Follow – up 25,3 Mo.(8-69)
CLI
multizentrisch
prospektiv
TAO
Überlebensrate
80 % (95% CI 68-91)
100 %
Amputationsfrei
60 % (95% CI 46-74)
91 % (95%CI 81-100)
Ulkusgröße
3,5 cm² (0-77)
1,8 cm² (0-35)
Matoba S et al. Am Heart J 2008;156:1010-18
Anzahl
Ereignisse
Hazard
ratio
*
PTA
OP
Gesamt
106
98
0,89(0,68-1,17)
0,88(0,66-1,16)
Bis 6 Mo
46
50
1,07(0,72-1,6)
1,04(0,69-1,56)
Nach 6 Mo
60
48
0,75(0,51-1,1)
0,73(0,49-1,07)
Nach 2 J.‘
28
16
0,44(0,22-0,88)
0,37(0,17-0,77)
Gesamt
87
79
0,90(0,66-1,22)
0,95(0,69-1,29)
bis 6 Mo
26
31
1,20(0,71-2,02)
1,27(0,75-2,15
Nach 6 Mo
61
48
0,78(0,53-1,13)
0,81(0,55-1,19)
Nach 2 J.‘
27
11
0,38(0,19-0,77)
0,34(0,17-0,71)
Amp.-freies
Überleben
Gesamtmortalität
•adjustiert nach Alter, Geschlecht, Klinik, BMI, Raucher, Diabetes, Krea., CSE-Hemmer
‘ post hoc Analyse
Prostanoide bei CLI
Randomisierte, doppelblinde Studien : Diabetikeranteil 60 -100 %
n
Mortalität
Majoramputation
Ulcusheilung
Stiegler 1992
Placebo
PGE1
37
36
n.a.
8%
3%
n.a.
Brock 1990
Placebo
Iloprost
53
56
n.a.
10 %
27 %
23 %
62 %
Norgren 1990
Placebo
PGE 1
53
53
15 %
10 %
43 %
32 %
25 %
41 %

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