Vortrag auf der Jahrestagung 2014

Ruxolitinib in der Behandlung von
Patienten mit Polycythaemia vera
Jahrestagung 2014, Hamburg, 10. bis 14. Oktober
Eva Lengfelder
III. Medizinische Universitätsklinik Mannheim,
Universität Heidelberg,
Deutschland
Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit
Jahrestagung
2014
HAMBURG
10.-14. Oktober
Novartis Pharma GmbH
3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds
4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz
5. Honorare
6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
7. Andere finanzielle Beziehungen (Reisekostenerstattung)
8. Immaterielle Interessenkonflikte
Novartis Pharma GmbH
Therapieziele
bei myeloproliferativen Neoplasien
Reduktion von Thromboembolien und Blutungen
Kontrolle subjektiver Symptome
Beeinflussung des natürlichen Stadienverlaufes
Myelofibrose / Splenomegalie
Leukämie / MDS
Überleben bei unbehandelten und behandelten Patienten mit PV
Cytoreductive treatment
venesectio
untreated
63% died of thrombosis
Chievitz E and Thiede T, Acta Med Scand 1962;172:513-523
Risiken und Häufigkeit von vaskulären Komplikationen bei PV (ECLAP)
Hauptrisikofaktoren: Alter und vorausgegangene Thrombose
Marchioli et al, JCO 2005;23:2224-2232
Niedrigere Rate an kardiovaskulär bedingten Todesfällen und
schwerwiegenden Thromboembolien bei einem Zielhämatokrit unter 45%
und besserer Kontrolle der Leukozyten- und Thrombozytenzahl
Marchioli et al,
NEJM 2013;368:
22-33
Therapie der Polycythaemia vera
Aderlass (HK<45%) + Aspirin 100 mg/die
falls
progrediente Myeloproliferation, hohes Thromboserisiko,
(Alter >60 Jahre, Thrombose), schlechte Compliance
zytoreduktive Therapie (Hydroxyurea / IFN alpha*)
* IFN bei jüngeren Patienten,
Busulfan oder P32 bei älteren (>75 J.) Patienten.
Finazzi and Barbui, Leukemia 2008, Barbui JCO 2011
Normaler und abnormaler JAK2-Signalweg
EPO-Rezeptor
EPO
EPO
EPO
EPO
Zellmembran
P
JAK2
kein Signal
JAK2
P
P
P
JAK2V617F
P
P
P
STAT
P
STAT
Nukleus
Zellproliferation
Lengfelder DMW 2013
Selektive Hemmung von JAK1 und JAK2 durch Ruxolitinib
Ruxolitinib
Novartis Pharma GmbH
Pilotstudie mit Ruxolitinib bei fortgeschrittener PV (n=34)
- Dosisfindungsstudie Einschlusskriterien:
• HU refraktär oder mit Kontraindikationen
• HKT>45% oder zwei Aderlässe in 24 Monaten oder ein Aderlass in 12 Monaten
10 mg BID
(n=7)
25 mg BID
(n=8)
Kompletter Response:
HKT<45% ohne Aderlässe
Thrombozyten ≤400,000/µl
Leukozyten ≤10,000/µl
Normale Milzgröße (palpatorisch)
Kein Pruritus
50 mg QD
(n=7)
10 mg BID
(n=12)
Partieller Response:
HKT<45% ohne Aderlässe
Kumulative Wahrscheinlichkeit eines kompletten
oder partiellen Ansprechens
Ruxolitinib-Pilotstudie bei PV
Complete response
Partial response
Verstovsek et al, Cancer 2013; 120: 513-520
Reduktion klinischer Symptome unter Ruxolitinib
Ruxolitinib-Pilotstudie bei PV
≥50% Reduktion
Pruritus
Nachtschweiss
100% Reduktion
Knochenschmerzen
Wochen
Verstovsek et al, Cancer 2013; 120: 513-520
ELN-Definition klinischer Resistenz oder Intoleranz gegenüber
Hydroxyurea bei PV
Resistenz:
nach 3 Monaten Therapie von mindestens 2 Gramm Hydroxyurea (HU) proTag
Aderlassbedürftigkeit um den Hämatokrit <45% zu halten
oder Thrombozytenzahl >400,000/µl und Leukozytenzahl >10,000/µl
oder keine Reduktion massiver Splenomegalie (<10 cm unter RB) um >50% oder keine
komplette Rückbildung von durch Splenomegalie bedingter Symptomatik.
Intoleranz:
Absolute Neutrophilenzahl <1,000/µl,
oder Thrombozytenzahl <100,000/µl
oder Hb <10 g/dl unter der niedrigsten HU-Dosis, die für ein komplettes oder partielles
Ansprechen erforderlich ist
oder Auftreten von Beinulzera oder anderen unakzeptablen nicht-hämatologischen
Nebenwirkungen (wie mukokutane Manifestationen, gastrointestinale Symptome,
Pneumonitis oder Fieber).
Barosi et al, Br J Haematol 2009;148:961-963
Effekt der HU-Resistenz nach ELN-Kriterien, (A) auf das Überleben
und (B) auf das Risiko einer Transformation (Leukämie/ Myelofibrose)
A
keine Res.
N=261
Res.
B
Res.
keine Res.
Alvarez-Larrán A et al, Blood 2012;119:1363-1369
Häufigkeit und Verteilung von Mutationen bei Patienten mit MPN
Rote Zahlen:
Anzahl der
somatischen
Mutationen
PV
0
4
3
2
Höhere Anzahl:
negativer
Prognosefaktor
1
n=94 PV patients
Lundberg P et al,
Blood 2014;123:2220-2228
Design der Response Studie für PV-Patienten mit
Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxyurea (HU)
Ruxolitinib
10 mg (max. 25 mg) 2x/Tag
R
BAT
(= best available therapy)
Hydroxyurea, IFN/PEG-IFN, Anagrelide,
IMIDe, Pipobroman,
Beobachtung/Aderlasstherapie
Cross over
nach Woche
32 möglich
Einschlusskriterien: Resistenz gegenüber HU (nach ELN-Kriterien)
Aderlassbedürftigkeit
Splenomegalie
Response Studie – Endpunkte
Zusammengesetzter primärer Endpunkt:
Prozentsatz von Patienten, die beides erreichen
Hämatokritkontrolle und Rückgang der Splenomegalie in Woche 32.
Definition von Hämatokritkontrolle:
Keine Aderlassbedürftigkeit
(Aderlassbedarf bei HK >45% und ≥3% höher
als der Ausgangswert oder >48%.
Definition von Rückgang der Splenomegalie:
≥ 35% Reduktion vom Ausgangsbefund des im MRT
gemessenen Milzvolumens.
Sekundäre Endpunkte:
Kompletter hämatologischer Response
(HK-Kontrolle, Thrombozyten ≤400,000/µl, Leukozyten ≤10,000/µl)
Remissionserhalt in Woche 48.
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Baseline Characteristics
Parameter
Ruxolitinib
(n = 110)
BAT
(n = 112)
Age, median (range), years
62 (34-90)
60 (33-84)
60
71
8.2 (0.5-35)
9.3 (0.5-22)
3.1 (0.001-20.9)
2.8 (0.001-20.9)
46 / 54
94.5
45.5 / 54.5
95.5
35.5
29.5
Hct, mean (SD), %a
44 (2)
44 (2)
WBC × 109/L, mean (SD)
18 (10)
19 (12)
485 (323)
499 (319)
31
42
7 (0-24)
7 (0-25)
1195 (396-4,631)
1322 (254-5,147)
Male, %
Time since diagnosis, median (range), years
Duration of prior HU therapy, median (range), years
HU resistance/intolerance, %
JAK2 V617F mutation positive, %
History of prior thromboembolic event, %
Platelet count × 109/L, mean (SD)
≥ 3 phlebotomies in prior 24 weeks, %
Palpable spleen length, median (range), cm
Spleen volume, median (range), cm3
a
•
Following Hct control period prior to randomization.
BAT included HU (59%), IFN/pegylated IFN (12%), anagrelide (7%), pipobroman (2%),
IMIDs (5%), and observation (15%)
Vannucchi et al. EHA 2014, late breaking abstr.
7
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Primary Response at Week 32
Primary Endpoint
Individual Components of
Primary Endpoint
P < .0001
OR, 28.64
(95% CI, 4.50-1206)
• 77% of patients randomized to ruxolitinib met at least 1 component of the
primary endpoint
SV, spleen volume.
Vannucchi et al. EHA 2014, late breaking abstr.
8
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Duration of Primary Response
•
Only 1 patient lost primary response 37.1 weeks after start of that response
100
80
Probability
Ruxolitinib
Censoring times
60
40
20
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Time from initial response (weeks)
At risk 23 23 23 22 22 21 18 15 14 14 14 10 10 10 6
Events 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1
•
6
1
4
1
1
1
1 0
1 1
0
1
The probability of maintaining primary response for 1 year was 94%
Vannucchi et al. EHA 2014
9
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Percentage Change in Spleen Volume at
Week 32
•
•
At week 32, more patients in the ruxolitinib arm had a decrease from baseline in spleen
volume compared with the BAT arm (71.8% vs 33.0%)
38% (42/110) of patients in the ruxolitinib arm achieved a ≥ 35% reduction vs 1% (1/112) in
the BAT arm
10
Vannucchi et al. EHA 2014
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Complete Hematologic Remission
at Week 32
50
Patients, %
40
30
20
10
P = .0028b
OR, 3.35
(95% CI, 1.43-8.35)
23.6%
Ruxolitinib (n = 110)
n = 26
BAT (n = 112)
8.9%
n = 10
0
Complete Hematologic Remission at Week 32
• 88.5% of patients who achieved CHR had a durable response at Week 48
CHR is defined as Hct control, PLT count ≤ 400 × 109/L, and WBC count ≤ 10 × 109/L.
b
P-value, odds ratio and 95% CI were calculated using stratified exact Cochran-Mantel-Haenszel test by adjusting
for the WBC/PLT status (abnormal vs normal) at baseline. WBC/PLT status was defined as abnormal if WBC count
was > 15 × 109/L, and/or PLT count > 600 × 109/L.
Vannucchi et al. EHA 2014
11
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Improvement in Symptoms (Week 32)
Percentage of Patients with a ≥ 50% Improvement in
MPN-SAF Symptom Score at Week 32a
n=
74
81
74
MPN-SAF
Cytokine
Total Symptom Score Symptom Cluster
Tiredness
Itching
Muscle ache
Night sweats
Sweating while awake
a
71
80
80
63
71
Hyperviscosity
Symptom Cluster
Splenomegaly
Symptom Cluster
Headache
Dizziness
Skin redness
Vision problems
Ringing in ears
Concentration problems
Numbness/tingling in
hands/feet
Fullness/early satiety
Abdominal discomfort
In patients with scores at both baseline and week 32.
MPN-SAF, Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form.
Vannucchi et al. EHA 2014
12
Response Studie – weitere Beobachtungen
Ruxolitinib
(n=)110
BAT
(n=112)
n
%
n
%
Thromboembolien
1
0,9
6
5,4
Fortsetzung rand. Therapie
Abbruchgrund
Mangelnde Wirksamkeit
Krankheitsprogress
39
84,5
3
2.7
4,5
99
1
87,5
0,9
0
5
Ruxolitinib-Dosis in Woche 32
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Nonhematologic Adverse Events up to Week 32
(Regardless of Causality)
Ruxolitinib
(n = 110)
BAT
(n = 111)
All Grades
Grade 3/4
All Grades
Grade 3/4
Headache
16.4
0.9
18.9
0.9
Diarrhea
14.5
0
7.2
0.9
Fatigue
14.5
0
15.3
2.7
Pruritus
13.6
0.9
22.5
3.6
Dizziness
11.8
0
9.9
0
Muscle spasms
11.8
0.9
4.5
0
Dyspnea
10.0
2.7
1.8
0
Abdominal pain
9.1
0.9
11.7
0
Asthenia
7.3
1.8
10.8
0
Patients, %
Events occurring in at least 10% of patients in either treatment group.
•
When adjusted for exposure (per 100 patient-years), the rates of AEs and grade 3/4 AEs of
the entire course of treatment were lower in patients randomized to ruxolitinib compared
with BAT (64.7 vs 145.6 and 28.8 vs 44.0)
•
The exposure-adjusted rates of SAEs per 100 patient-years were comparable in both arms
(15.3 and 13.7)
Vannucchi et al. EHA 2014
16
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Hemoglobin and Platelet Levels
Ruxolitinib
(n = 110)
All Grades
43.6
24.5
1.8
Grade 3/4
1.8
5.5
0.9
BAT
(n = 111)
All Grades
30.6
18.9
8.1
Hemoglobin
Platelets
Ruxolitinib
BAT
Grade 3/4
0.0
3.6
0.9
Median
Platelet Count, × 109/L
Median
Hemoglobin Level, g/L
New or worsening
laboratory values up
to week 32, %
Hemoglobin (low)
Platelets (low)
Neutrophils (low)
Week
Vannucchi et al. EHA 2014
17
Ruxolitinib in PV: RESPONSE Phase3 study
Other Adverse Events of Interest
up to Week 32
Patients, n (%)
Infections
All infections
Grade 3 or 4
Herpes zoster
Grade 3 or 4
a
Progression to MF and AML
MF
AML
b
Non-melanoma skin cancers
All NMSC
Grade 3 or 4
Ruxolitinib
(n = 110)
BAT
(n = 111)
46 (41.8)
4 (3.6)
41 (36.9)
3 (2.7)
7 (6.4)
0
0
0
2 (1.8)
1 (0.9)
1 (0.9)
0
4 (3.6)
3 (1.8)
2 (1.8)
1 (0.9)
a
After week 32, there was 1 transformation to MF in the ruxolitinib arm and 2 in the BAT arm (after crossover);
there was 1 transformation to AML in the BAT arm (after crossover).
b
A higher rate of NMSC was reported in the ruxolitinib arm (4.7 vs 2.7 pts / 100-PY); no patients discontinued
treatment for NMSC.
• A higher proportion of patients in the ruxolitinib arm had a prior history of NMSC or pre-cancerous skin
condition compared to the BAT arm (10.9% vs 6.3%), including all 4 ruxolitinib patients and 1 of the 2 BAT
patients
• Patients randomized to ruxolitinib had a longer prior exposure to HU (162.9 vs 145.6 weeks)
Vannucchi et al. EHA 2014
18
Ruxolitinib: positive Effekte bei PV
RESPONSE Studie
•
Ruxolitinib zeigte bei HU resistenten oder intoleranten
Patienten gegenüber BAT Vorteile hinsichtlich
– Hämatokritkontrolle
– Rate kompletter hämatologischer Remissionen
– Rückgang der Milzgröße
– Besserung klinischer Symptome
•
•
Anhaltendes Ansprechen auf Ruxolitinib
Gute Verträglichkeit (analog COMFORT-Studien bei PMF)
Erweiterung der Therapiemöglichkeiten bei PV
28
Offene Fragen
Einfluss auf die Haupttherapieziele bei PV
(Thromboembolien, Spätstadien)
Infektionsrisiko (z.B. Zoster, Tbc etc.)
Rate an Sekundärmalignomen
Ursache ungeklärter klinischer Symptome
(z.B. Dyspnoe)
Langzeiteffekte
(größere Patientenzahlen, längere Beobachtungszeit)
Stellenwert in der Primärtherapie
(im Vergleich zu herkömmlicher Therapie)
Aktuelle Entwicklungen und mögliche Zukunftsperspektiven
Ruxolitinib
Compassionate Use Programm bei fortgeschrittener PV
Response Studie II (HU-Resistenz/Intoleranz und nicht palpable Milz)
Ruxo-BEAT-Studie (Randomisation Ruxo vs. BAT bei PV und ET)
Evtl. Kombinationen (HSP90-Inhibitoren? Interferon?
JAK2-Allel-Last)
Randomisierte Studie zur Symptomkontrolle bei PV
RELIEF-Studie (Daten in Auswertung)
Weitere JAK2-Inhibitoren und auf andere molekulare Zielstrukturen
ausgerichtete Therapien?