Therapie der chronischen Hepatitis C

Therapie der chronischen
Hepatitis C
Hartwig Klinker
Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg
Schwerpunkt Infektiologie
Leiter: Prof. Dr. H. Klinker
Chronische Hepatitis – Klinische Symptomatik
•Uncharakteristisch!:
Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Völlegefühl, Inappetenz,
Übelkeit, Flatulenz, Druckgefühl im Oberbauch, Juckreiz, Gelenkbeschwerden
Nur selten wegweisend:
Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Stuhlentfärbung
Chronische Virushepatitis Folgeerkrankungen
Chronische Hepatitis B in Deutschland: ca. 300.000-500.000
Chronische Hepatitis C in Deutschland: ca. 500.000-800.000
Akute Hepatitis B/C
5-10%
60-80%
Chronische Hepatitis
Fibrose
Gesundes Lebergewebe
20%-30%
5%
Zirrhose
Leberzellkarzinom
Future Disease Burden: 2008
Cirrhosis
528%
279%
HCC
Liver-related
Deaths
223%
Decompensation
68%
Need for Liver
Transplantation
61%
0%
100%
200%
300%
400%
500%
600%
Estimated Increase by the Year 2008
Davis GL, Hepatology 1998;28(4 pt 2):390a
Hepatitis C-Antikörpertests
Häufigkeit der Anforderung bei 1.692 Allgemeinärzten im Jahr 2004
F. Ackermann, Griez; Internistenkongress Wiesbaden 4.2005
Chronische Hepatitis C
Wann an Hepatitis C-Virusinfektion denken?
Erhöhte Leberwerte (auch geringradig)
- 25-45% der HCV-Infizierten haben eine normale GPT
- GPT-Werte korrelieren schlecht mit der Histologie
(Z. n.) Intravenöser Drogenabusus
HCV-Prävalenz
Blutspender
Medizinisches Personal
heterosexuelle Partner
Homosexuelle
Dialysepatienten
Hämophile
IVDA
0,4-0,5%
1,0%
2-6%
4-15%
10-25%
60%
70-90%
T. Heintges et al, Z Gastroenterol 1993
Transfusionen/größere Operationen
(insbesondere vor 1990)
Diagnostik der Hepatitis C
Verdacht auf C-Hepatitis
(Leberwerterhöhung, Anamnese)
Anti-HCV-Test
Positiv
Negativ
Stattgehabte Hepatitis C-Infektion
Keine C-Hepatitis
Aktiv?
HCV-RNA im Plasma
Positiv
Replikative Hepatitis C
Mögliche Therapieindikation?
Negativ
V. a. ausgeheilte C-Hepatitis
Weiterführende Diagnostik
Stand der Behandlung der chronischen
Hepatitis C
Diagnostik vor Therapiebeginn
Labor: Leberwerte GOT, GPT, GGT, AP, Bilirubin
Albumin, CHE, Quick
Anti-HAV, Anti-HCV, HBsAG, Anti-HBc, HIV-AK
HCV-Genotyp, HC-Viruslast
Fe, Ferritin, Coeruloplasmin, α1-Antitrypsin
AFP
T3, fT4, TSH
(Autoantikörper ANA, ASMA, LKM)
Oberbauchsonographie
Leberbiopsie
Chronische Hepatitis C - Therapieziele
Behandlung einer
chronischen
Lebererkrankung
Senkung der hepatischen
Entzündungsaktivität (Transaminasen, Histologie)
Besserung der Beschwerdesymptomatik
Prophylaxe einer
schweren, lebensverkürzenden
Lebererkrankung
Verhinderung von Leberzirrhose und
Leberzellkarzinom (Besserung von Prognose
Einflussnahme auf
die Epidemiologie
der HCV-Infektion
Hemmung der
Virusreplikation/Viruselimination
(Ausschalten einer Infektionsquelle)
und Lebenserwartung)
Therapie der chronischen Hepatitis C
- Beurteilung des Behandlungserfolges -
Therapieziel:
Normalisierung der Leberfermente, HCV-RNA-Elimination (Plasma)
(early virological response)
→ ETR (End of treatment response):
RVR (rapid virological response) →
EVR
GPT normal/HCV-RNA negativ am Ende der Behandlung
SR (Sustained response):
GPT normal/HCV-RNA negativ ½ Jahr nach Therapieende
BAusheilung
Stand der Behandlung der chronischen
Hepatitis C
Günstige Voraussetzungen für ein
Therapieansprechen:
• Genotyp 2 oder 3
• Viruslast ≤ 800.000 IU/ml (= ca. 2.000.000 Kopien/ml)
• Alter ≤ 40 Jahre
• geringer Fibrosierungsgrad
• weibliches Geschlecht
• Viruskinetik unter antiviraler Therapie
Interferone zur Therapie der HCV-Infektion
Interferon
Handelsname
rIFNα-2a
Roferon®
3-6 MIU s.c 3x/W (initial tägl.)
Intron A®
3-5 MIU s.c 3x/W (initial tägl.)
Konsensus-IFN
Inferax®
9µg sc 3x/W
PEG IFNα-2a
Pegasys®
180µg sc 1/w
PEG IFNα-2b
PegIntron®
1-1,5mg/kgKG sc 1/W
rIFN
α-2b
Dosierung
(initial tägl.)
Behandlung der chronischen Hepatitis C immer in
Kombination mit Ribavirin (800-1.200 mg/d)!
Interferon alfa 2b in Kombination mit Ribavirin
als Initial-Therapie der chronischen C-Hepatitis
Genotyp 2 und 3
Genotyp 1
Poynard T et al.,Lancet 1998; 352: 1426-32.
McHutchison JG, N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.
Peginterferon alfa-2a / Ribavirin bei
HCV-Genotyp 1: Woche 12 -Vorhersagewert
Frühes virologisches Ansprechen*
Ja
81%
(n = 240)
“volle Dosis” (n = 151)
alle
Genotyp 1
(n = 298)
Nein
SVR
19%
(n = 58)
* HCV RNA neg oder Abfall um 2 log10 PCR
67%
(n = 101)
57%
(n = 137)
Negativer Vorhersagewert = 98%
2%
(n = 1)
Ferenci et al. AASLD. 2001
Therapie der chronischen Hepatitis C mit
PegInterferon alfa und Ribavirin
Bestimmung des Genotyps
Genotyp 1
Genotyp 2/3
Bestimmung der Viruslast
Therapie 24 Wochen
Basistherapie 12 Wochen
Bestimmung der
Viruslast in Woche 12
Frühansprecher
Kein Ansprechen
Therapie-Fortführung
bis Woche 48
Therapieziel
überdenken oder
abbrechen
Peginterferon (40kDa) alfa-2a/Ribavirin im Vergleich
zu Peginterferon alfa 2a Monotherapie und
Interferon alfa 2b/Ribavirin
Dauerhaftes Ansprechen
56%
% der Patienten
60%
45%
40%
n = 444
30%
20%
GT 2/3
76%
n = 453
GT 1
46%
n = 224
0%
PEG-IFN α-2a
+ Placebo
IFN α-2b
+ RBV
PEG-IFN α-2a
+ RBV
Fried MW et al., N Engl J Med 2002; 975-982
Chronische Hepatitis C GT 1
- early virological response Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: comparing
48 versus 72 weeks of Peginterferon-alfa 2a plus Ribavirin
T. Berg,…H. Klinker,…
U. Alshuth, S. Zeuzem,
Gastroenterology
2006;130:1086-1097
Peginterferon alfa-2b / Ribavirin bei
HCV-Genotyp 1: 24 wöchige Therapie bei
Patienten mit niedriger Viruslast (< 600.000 IU/ml)
EOT
SVR
24 Wo
80%
50%
48 Wo
74%
71%
Zulassung von IFN alfa-2a und 2b
für 24-wöchige Therapie bei Patienten mit HCV-GT 1, niedriger Viruslast und HCV-Elimination in Woche 4
SUCCESS-Studie:
Verlängerte antivirale Therapie bei
HCV-GT 1 und
„slow virological
response“
(HCV-RNA neg.
zwischen Wo 12 und 24)
S. Zeuzem et al., DDW 2005
Chronische Hepatitis C GT 1
- Slow virological response Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: comparing
48 versus 72 weeks of Peginterferon-alfa 2a plus Ribavirin
T. Berg,…H. Klinker,…
U. Alshuth, S. Zeuzem,
Gastroenterology 2006;
130: 1086-1097
Individualisierte Therapiestrategie mit PEGIFNa-2b + Ribavirin in Abhängigkeit von der
Viruskinetik bei der HCV-GT 1-Infektion
Gruppe A
Standardtherapie 48 Wo
SVR: 48%
Relapse: 14%
Gruppe B
Individualisierte Therapie
(Therapiedauer: Wo der 1. neg. HCV-RNAx6, 18-48 Wo)
p=0,0004
SVR: 34%
Relapse: 32%
Berg et al., GASL Leipzig 20.-21.1.06, Abstract 5.05
Therapie der chronischen Hepatitis C
Genotyp 2/3
mit PegInterferon alfa und Ribavirin
über 14 Wochen
122 Patienten;
Therapiedauer 14 Wo, wenn
HCV RNA neg. in Wo 4 und 8,
ansonsten Therapiefortführung
bis Wo 24
EVR = Early Virological Response = HCV RNA neg. in Wo 4 und 8
O. Dalgard et al., Hepatology 2004; 40: 1260-1265
Therapie der chronischen Hepatitis C
Genotyp 2/3
mit PegInterferon alfa und Ribavirin
über 12 Wochen
283 Patienten, randomisiert 1:3:
A: Standard-Therapiedauer
B: Variable Therapiedauer (HCV RNA neg. in Wo 4J 12 Wo Therapie, HCV RNA pos. In Wo 4J 24 Wo Therapie)
A. Mangia et al., N Engl J Med 2005; 352: 2609-2617
Therapie der chronischen Hepatitis C, GT 2/3
Algorithmus
HCV-Genotyp 2
HCV-Genotyp 3
Rapid Virological Response
Viruslast < 600.000 IU/ml
HCV-RNA neg. Wo 4
ja
nein
ja
nein
Rapid Virological Response
24 Wo
HCV-RNA neg. Wo 4
12-16 Wo
gewichtsadapt. Ribavirin
24 Wo
ja
nein
12-16 Wo
24 Wo
Ribavirin 1 – 1,2 g
Therapieadhärenz - Therapieerfolg
80/80/80
80% der IFN-Dosis
80% der Ribavirin-Dosis
80% der Therapiezeit
McHutchison JG et al.,Gastroenterol 2002; 123: 1061-1069
Chronische Hepatitis C
- wer sollte behandelt werden?
Potenzielle Kandidaten sind alle Patienten mit chronischer Hepatitis C.
Eine Behandlung wird empfohlen für Patienten mit Leberzirrhose-Risiko:
- nachweiserbare Virusreplikation (HCV-RNA im Plasma positiv)
- hepatische Entzündungsaktivität (GPT-Erhöhung, Histologie)
- Fibrose (Histologie)
NIH-Consensus, Gastroenterology 2002; 123: 2082-2099
Besondere Situationen: normale GPT-Werte
Fortgeschrittene Fibrose/kompensierte Leberzirrhose
HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation
Kinder
Akute C-Hepatitis
Drogen-/Alkoholabusus
HIV-Koinfektion
Chronische Hepatitis C
- normale Transaminasen - 25-45% der HCV-Infizierten haben eine normale GPT
- GPT-Werte korrelieren schlecht mit der Histologie
Effektivität und
Sicherheit einer
IFN/RibavirinTherapie sind bei
Patienten mit/ohne
erhöhte GPT
vergleichbar
491 Patienten, randomisiert 3:3:1:
A: 24 Wochen Therapie
B: 48 Wochen Therapie
C: keine Therapie
S. Zeuzem et al., Gastroenterology 2004; 127: 1724-1732
Chronische Hepatitis C
- wer sollte behandelt werden?
Hepatische
Entzündungsaktivität
Begleiterkrankungen
Nebenwirkungen
Viruslast
Risiko
Nutzen
Leberfunktion
Symptome
Extrahepatische
Manifestationen
Histologie
Alter
HCV-Genotyp
Voraussichtliches
Therapieansprechen
Interferon/Ribavirin – Nebenwirkungen
•
Frühe Nebenwirkungen
- Häufig
•
Späte Nebenwirkungen
- Selten
- Subjektiv beeinträchtigend
- Selten objektiv schwerwiegend
- Subjektiv z. T. wenig beeinträchtigend
- Objektiv gelegentlich schwerwiegend
Kopfschmerzen, Myalgien,
Gliederschmerzen, Schüttelfrost, Fieber,
Diarrhoe, Schlafstörungen
Leukozytopenie
Thrombozytopenie
Anämie
Depressionen
eingeschränkte Leistungsfähigkeit
Gewichtsabnahme
Haarausfall
Autoimmunerkrankungen
Neurologische Störungen
Teratogenität
Grippegefühl
100
Heilungsraten
der chronischen Hepatitis C (%)
Ziel: Therapie-Individualisierung
80
2007
HCV-GT?
60
40
Non-Response?
Early virological response?
HCV-Viruslast?
Rapid virological response?
Koinfektion?
Slow virological response?
20
0
Genotyp 1b
pi e
hohe Viruslast
a
r
e
LeberzirrhoseTh
lange Dauer der Infektion
7
24-
Relapse?
1992
ch
o
2W
en?
ap
r
e
Th
-2
2
1
ie
o
W
4
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n
e
ch
Genotyp 3a
niedrige Viruslast
keine Fibrose
kurze Dauer der Infektion
Studien zur Hepatitis C-Therapie
D
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