Arzneimittelgesetz 1976

Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Arzneimittelgesetz 1976
Ablösung der Registrierung nach AMG 1961
Materielles Zulassungsverfahren mit Nachweis von
• Qualität
• Unbedenklichkeit
• Wirksamkeit
Kontroverse über die
„Besonderen Therapierichtungen und Stoffgruppen“
Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Deutscher Bundestag
Ausschußbericht vom 28.04.1976
BT-Drucksache 7/5091
„... hält es für unbedingt erforderlich, dem Hersteller eine
differenzierte, d.h. nach der .. Indikation abgestufte
Nachweispflicht bezüglich der .. Wirksamkeit
aufzuerlegen ...“
„... die Volksgesundheit (kann) nicht nur durch
bedenkliche, sondern auch durch unwirksame
Arzneimittel gefährdet werden...“
„ ... Die Zurückhaltung gegenüber einer Entscheidung
über eine Lehrmeinung darf den Staat aber nicht davon
abhalten, den Laien vor falschen Behauptungen und
Heilversprechen zu schützen ...“
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Arzneimittelgesetz 1976
Übergangsfrist bis 1990
Spezielle Sachverständigenkommission E,
„Phytotherapeutische Therapierichtung und Stoffgruppe“
Aufbereitung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials
Publikation von Monographien (beendet August 1994)
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Phytopharmaka in Deutschland
10. Novelle zum Arzneimittelgesetz
Beschleunigung der Nachzulassung und Anpassung an
Forderungen der EU
• Verpflichtung zur Vorlage von präklinischen und
klinischen Studien bzw. bibliographischen
Unterlagen und von Sachverständigengutachten
oder Bezugnahme auf ein in D oder der EU
zugelassenes Arzneimittel
• Mittel ohne Wirksamkeitsbeleg ggf. “traditionell”
nach § 109a AMG
• Kennzeichnung der in der Nachzulassung
befindlichen Arzneimittel
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG
22. Dezember 1994
5. Abschnitt
1. Unterlagen für Arzneimittel mit bekanntem Wirkstoff
"... soll das Erkenntnismaterial ... eine Beurteilung der
therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines
Arzneimittels in der angegebenen Dosierung unter
Berücksichtigung der vorgegebenen
Anwendungsbedingungen ermöglichen."
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG
Unterlagen in Form von:
- kontrollierten Studien
- nicht kontrollierten Studien
- Anwendungsbeobachtungen § 67 AMG
- Sammlung von Einzelfallberichten, die eine
wissenschaftliche Auswertung ermöglichen.
Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial gilt auch das
nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete
medizinische Erfahrungsmaterial, z.B. in Form von
wissenschaftlicher Fachliteratur und von Gutachten von
Fachgesellschaften.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG
5. Abschnitt
1. Unterlagen für Arzneimittel mit bekanntem Wirkstoff
Soweit die erwünschten und unerwünschten Wirkungen
des Arzneimittels sich in hinreichendem Maße aus dem
Erkenntnismaterial ergeben, können keine neuen
Untersuchungen gefordert werden; ..... vorhandene
Untersuchungen sind jedoch vorzulegen.
Wurden Verfahren und Methodik seit Durchführung der
Untersuchungen fortentwickelt, muss dies bei der
Bewertung der Ergebnisse entsprechend berücksichtigt
werden.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapeutische Wirksamkeit
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 46.91
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 21.91
Maßstab bei bekannten und unbekannten Stoffen
gleich. Ein PU mag die Erleichterung in § 22
Absatz 3 AMG nicht nutzen können, weil sich die
Wirksamkeit aus dem anderen Erkenntnismaterial
nicht herleiten läßt, sodaß er gezwungen ist, eine
klinische Prüfung durchzuführen. Auch auf die
Zulassung eines Naturheilmittels findet die
Regelung uneingeschränkt Anwendung.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapeutische Wirksamkeit
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 46.91
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 21.91
Der Begriff meint die Ursächlichkeit der
Anwendung des Arzneimittels für den
Heilungserfolg. Erst wenn die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an
therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung, ist der Schluß gerechtfertigt.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapeutische Wirksamkeit
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 46.91
BVerwG vom 14.10.1993, Az. 3 C 21.91
Unzureichend begründet ist die therapeutische
Wirksamkeit, wenn die Unterlagen nach dem
jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse den geforderten Schluß nicht
zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind
(fehlende Angaben zu einzelnen Aspekten) oder
wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Spezielle Bewertungsgrundlagen
Phytotherapie
Monographien der Kommission E
nur ausreichend bei
- Berücksichtigung der Fortentwicklung des
wissenschaftlichen Erkenntnisstandes
- Ergänzung von Unterlagen zu fehlenden Angaben
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Kommission E (1984)
Indizien für eine therapeutische Eignung:
• Aufnahme in angesehene Handbücher, Lehrbücher
oder Übersichtsartikel,
• klinische Studien, die allein nicht ausreichen, sofern in
die gleiche Richtung weisende experimentelle
Untersuchungsergebnisse vorliegen,
• Erfahrungswissen, das zwar allein nicht ausreicht, aber
durch in die gleiche Richtung weisende,
aussagekräftige experimentelle Untersuchungen
gestützt wird.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Traditionelle Mittel nach § 109 a AMG
Geltungsbereich:
freiverkäufliche und apothekenpflichtige Arzneimittel ohne
Zulassung, ohne positive Monographie
Ausnahmen:
bestimmte Inhaltsstoffe, Darreichungsformen,
Wirkungen, Indikationen;
Regelungen:
Qualität lt. eidesstattlicher Versicherung,
Wirksamkeit gilt als belegt, wenn Indikation gelistet
(tradierte, dokumentierte Erfahrung, Kommission § 109a)
www.bfarm.de
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Traditionelle Arzneimittel § 109a AMG
3 g Kamillentee / Tasse Teeaufguss
Standardzulassung § 36 AMG
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit „erwiesen“
§ 109a
0,3 g Kamillenblüten / Kapsel
„traditionell angewendet“ § 109a AMG
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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§ 109a AMG
Zulassung § 36 AMG traditionell
Kamillenblüten 3 g / 0,3 g
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Indikationsangaben nach § 109a Abs. 3 AMG
Deklaration: „Traditionell angewendet:“
„als mild wirkendes Arzneimittel ...“
Kommentar: die genannte Wirkung muß nachvollziehbar
belegt sein. Es handelt sich häufig um u.U. wirksame,
jedoch therapeutisch nicht mehr verwendete (obsolete)
Arzneimittel (Bsp. Natriumhydrogencarbonat, Alaun etc.)
„zur Stärkung oder Kräftigung“
„zur Besserung des Befindens“
„zur Unterstützung der Organfunktion“
„zur Vorbeugung“
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Begriff der „traditionellen Anwendung“
Wird auf die seit über 100 Jahren in der Naturheilkunde
erfolgende Nutzung einer Heilpflanze hingewiesen, so liegt
darin eine Werbung für das Arzneimittel mit der Angabe,
dass es fachlich geprüft ist. Mit der angesprochenen Nutzung
in der Naturheilkunde verbindet der Leser die Vorstellung
einer Anwendung durch ernsthaft in diesem Zweig tätige
Fachleute. Die herausgestellte Nutzung besagt auch, dass
eine fachliche Prüfung stattgefunden hat. Die Erwähnung
der langwährenden Nutzung kann aus Sicht des Lesers
nichts anderes bedeuten, als dass diese Fachleute das
Mittel mit vorteilhaftem Ergebnis geprüft haben.
KG 5 U 7897/89 vom 23.02.1990
Verletzung von § 11 Nr. 2 HWG, ggf. § 1 UWG.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Arzneimittelgesetz § 8
Verbote zum Schutz vor Täuschung
(1) Es ist verboten, Arzneimittel herzustellen oder in den
Verkehr zu bringen, die
1. durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen
Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind oder
2. mit irreführender Bezeichnung, Angabe oder Aufmachung
versehen sind. Eine Irreführung liegt insbesondere dann vor,
wenn
a) Arzneimitteln eine therapeutische Wirksamkeit oder
Wirkungen beigelegt werden, die sie nicht haben,
c) zur Täuschung über die Qualität geeignete
Bezeichnungen, Angaben oder Aufmachungen
verwendet werden, die für die Bewertung des
Arzneimittels mitbestimmend sind.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Welche Phytopharmaka sind in Verkehr?
- Bewertungsstand ­
• Nach Arzneimittelgesetz 1976 (AMG)
ab 1978 zugelassen oder nachzugelassen.
• Nach Arzneimittelgesetz 1976 (AMG)
Nachzugelassene „traditionelle“ Phytopharmaka
• Übergangsbestimmungen § 105 AMG
als zugelassen geltende „Altarzneimittel“
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Welche Phytopharmaka sind in Verkehr?
- Erkennungsmerkmale ­
Nach AMG 1976 zugelassen oder nachzugelassen:
reguläre Indikation; Zulassungsnummer Zul.-Nr.
„traditionelle“ Arzneimittel nach § 109a AMG:
Indikation als Anwendungsbeschreibung:
„Traditionell angewendet ...; Zulassungsnummer Zul.-Nr.
Übergangsbestimmungen § 105 AMG, Altarzneimittel:
reguläre Indikation oder Anwendungsbeschreibung;
keine Zul.-Nr., ggf. Register-Nr. AMG 1961: Reg.Nr.
Ab 01. August 2001:
Hinweis auf nicht abgeschlossene Prüfung
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Phytopharmaka
Bewertungsstand AMG 1976
zugelassen nachzugelassen
Monopräparate
Kombinationen
Summe
787
42
829
*) davon Nachzulassung § 109a:
AMIS AM29 vom 12.05.2001
582
112
694*
267
Summe
1369
154
1523
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Phytopharmaka in Deutschland
Verfahren in Bearbeitung
Mono
Kombi
249
18
267
Nachzulassung 1266
872
2138*
Zulassung
Summe
* davon 592 „traditionelle“ Phytopharmaka nach § 109a
AMIS MA29 12.05.00
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Phytopharmaka in der Nachzulassung
Struktur Monopräparate / Kombinationen
April 2001
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
r
Ve
>4
4
3
2
1
f
n
re
h
a
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ic
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L
tl.
ö
g
un
h
sc
§
10
9a
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Freistellung von der Zulassung
Standardzulassung § 36 AMG
Standardzulassung:
ca. 25 000 Präparate*
* bezogen auf 1978 eingereichte Anzeigen
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Arzneimittel in Deutschland 2000 (1999)
(Verbraucherpreise)
Verschreibungspflichtige
40,9 (37,8) Milliarden DM
Nicht verschreibungspflichtige
14,0 (15,4) Milliarden DM
darunter pflanzliche
4,0 (4,1) Milliarden DM
(29 % des nicht-verschreibungspflichtigen Marktes)
verschrieben
1,7 (2,0) Milliarden DM
Selbstmedikation
2,3 (2,1) Milliarden DM
Ref. IMS/BAH 2001
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Arzneiverordnungsreport 2000
Rang (von 2000)
13
22
91
103
114
130
164
210
225
235
289
1040
Produkt
Sinupret
Prospan
Tebonin
Iberogast
Lasix (Furosemid)
Jarsin
Gingium
Crataegutt
Ginkgobil
Bronchipret Tr. N
Sedariston Konz.
Zantic (Ranitidin)
Verordnungen
(x 1000)
3,302
2,261
1,197
1,097
1,037
987
823
698
674
648
557
173
Umsatz
(x Mio DM)
47.2
28.7
88.3
22.2
32.5
43.4
40.7
31.0
36.8
5.6
19.1
21.3
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Phytopharmaka-Markt in Europa 2000
Gesamtmarkt 3.15 Milliarden US $ Herstellerabgabepreis
Italien
6%
Frankreich
27%
Vereinigt.
Königr.
6%
ie
an
Sp
%
2%
%
% eiz
n3
2% ich 1 n 5
n
e
e
hw
rre Pol
lgi
Sc
Be Öste
Andere
1%
Deutschland
47%
Ref. IMS/BAH 2001
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Europäischer Gerichtshof
Mehrere Urteile bestätigen den Status von Phytopharmaka als
Arzneimittel im Sinne von Artikel 1 der RL 65/65 EWG:
• Angabe von vorbeugenden oder therapeutischen Indikationen
• Verabreichung dient der Beeinflussung von Körperfunktionen
• pharmakologische Wirkung, z.Bsp. auf das Immunsystem
• Aufmachung und Verkehrsauffassung des Produktes
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Gegenseitige Anerkennung von Zulassungen
(Mutual Recognition Procedure)
CD 65/65 EEC und CD 75/319 EEC
Grundgedanke
• Zulassung in einem Mitgliedsstaat unter Anwendung EUeinheitlicher Kriterien (Reference Member State)
• Weitere Anträge in zusätzlichen MS
(identisches Dossier, Concerned Member State)
• Anerkennung der Bewertung des RMS durch die CMS
• Bei Meinungsverschiedenheiten bindendes
Schiedsgerichtsverfahren im Spezialitätenausschuß der EU
(CPMP) bei der EMEA in London
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Herbal medicinal products with successful MR
TM ®
Year
RMS
CS
Mucivital flavoured
1996
DE
AU; BE; GR; I;
PORT; UK
1997
SE
FI
1997
DE
AU; BE; LUX; SE
1998
UK
AU; GR; I; PORT
1999
UK
DE; IR
Capsicum Pain Plaster 2000
DE
AU; DK; F; FI; LUX;
NOR; SE; UK
(Isphagula husk)
Nozoil
(Sesame oil nasal spray)
Minolest
(Isphagula husk, Guar gum)
Valerian Caps.
(Valerian root)
Gammaderm
(Evening primrose oil cream)
(Capsicum extract)
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Besonderheiten pflanzlicher Arzneimittel
Allgemeine Aspekte
•
für einige Staaten neuer Rechtsstatus
Parallelgebrauch
•
positive Haltung der Öffentlichkeit,
Ablehnung in Fachkreisen
Pharmazeutische Aspekte
•
komplexe biologische Mischungen,
•
wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe häufig unbekannt
•
Einfluß von Herstellungsparametern
•
umfangreiche Spezifikation
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Besonderheiten pflanzlicher Arzneimittel
Präklinik und Klinik
• Erfahrungsmaterial in bibliographischen Unterlagen
• kaum klinisch-pharmakologische Studien
• wenig klinische Studien
• Anwendung in der Selbstmedikation bei
Befindlichkeitsstörungen
Andere Aspekte
• kein Schutz von Studienergebnissen / geistigen Eigentums
• Verfügbarkeit teilweise unabhängig von der Zulassung
Bundesinstitut für Arzneimittel und
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Lynn Payer
France:
Cartesian Thinking and
the Terrain
Germany:
The Lingering Influences
of Romanticism
Great Britain:
Economy, Empiricism,
and Keeping the Upper Lip
Stiff
United States:
The Virus in the Machine
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Verschreibung von „Venenmitteln“
Agence du Médicament März 1999
Umsätze in Mio US $
1995
1996
1997
Frankreich
538
495
489 (71%)
Deutschland
144
140
115 (17%)
Italien
48
56
60
Japan
17
17
15
England
4
3
3
USA
3
3
1
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapie der Depression im internationalen Vergleich
Agence du Médicament, Juli 1998
Allgemeinärztl. Konsultation mit Verschreibung / 1000 Einw.
Frankreich
England
Deutschland
1995
138
116
69
1996
159
135
74
1997
163
155
68
Anteil der Verschreibungen bei Diagnose/Konsultation 1997
93,7%
86,3%
62,1%
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapie der Depression im internationalen Vergleich
Agence du Médicament, Juli 1998
Anteil der Verschreibung nach therapeutischen Klassen 1997
(ausgewertet 10 häufigste Klassen)
Frankreich England
Deutschland
Imipramin-Typ
16%
36%
35%
SSRI
54%
46%
—
MAO-Hemmer
—
—
2%
Andere
18%
—
—
Phytotherapie
—
—
15%
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Therapie der Depression im internationalen Vergleich
Agence du Médicament, Juli 1998
Zahl der Arzneimittel pro Verschreibung 1997
Frankreich
England Deutschland
1995
2,1
1,17
1,11
1996
1,9
1,17
1,11
1997
1,9
1,18
1,10
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
WHO 8th ICDRA Bahrain, 10-13 November 1996
Recommendations
.... WHO, in collaboration with
governments, NGOs, institutions,
and collaborating-centres, should
continue to develop and review
technical documents dealing with
herbal medicines, and should
encourage MS to establish
groups of experts on herbal
medicines in their own countries
or regions ...
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
The European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products
EMEA Arbeitsgruppe Pflanzliche Arzneimittel
Delegierte und Sachverständige aus
Belgien
Dänemark
Finnland
Frankreich
Deutschland
Griechenland
Irland
Italien
Luxemburg
Niederlande
Norwegen
Österreich
Portugal
Schweden
Spanien
Vereinigt. Königreich
Eur. Parlament
Eur. Kommission
Eur. Arzneibuch
Ungarn
Lettland
Polen
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Report from the EMEA ad hoc Working
Group on Herbal Medicinal Products
1997/1998
[Presented to the Management Board on 10 February 1999]
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/hmpwp/002599en.pdf
The European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products
Human Medicines Evaluation Unit
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Richtlinie 65/65 EWG des Rates
vom 26 Januar 1965
Artikel 4 Nr. 8 a) ii
Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die
Ergebnisse der pharmakolog.-toxikolog. .. oder .. der
ärztlichen oder klin. Versuche vorzulegen, wenn .. er
nachweisen kann:
(ii) ... unter eingehender Bezugnahme auf wiss.
Veröffentlichungen, .. dass der/die Bestandteil(e) ..
des Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet
werden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie
einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufweisen,...
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
RICHTLINIE 1999/83/EG DER KOMMISSION
vom 8.September 1999
(6) Insbesondere ist zu klären, dass ((als))
„bibliographischer Verweis “ auf andere Informations­
quellen beispielsweise Untersuchungen nach dem
Inverkehrbringen, epidemiologische Studien, mit
ähnlichen Erzeugnissen durchgeführte Prüfungen
und nicht nur Versuche und Prüfungen als gültiger
Nachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit eines
Erzeugnisses dienen können, wenn der Antragsteller
hinreichend erläutert und begründet, warum er diese
Informationsquellen anführt.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
RICHTLINIE 1999/83/EG DER KOMMISSION
vom 8.September 1999
a) Faktoren, die berücksichtigt werden müssen:
• der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde,
• quantitative Aspekte der Verwendung des Stoffs,
• der Grad des wissenschaftlichen Interesses der
Verwendung des Stoffs (wie dies in wissenschaftlichen
Veröffentlichungen zum Ausdruck kommt)
• die Kohärenz wissenschaftlicher Bewertungen.
Daher kann der Zeitraum ... von Fall zu Fall unterschiedlich
sein. Auf jeden Fall jedoch darf der Zeitraum ... nicht
weniger als zehn Jahre betragen, gerechnet von der ersten
systematischen und dokumentierten Verwendung des
betreffenden Stoffs als Arzneimittel in der EU.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
RICHTLINIE 1999/83/EG DER KOMMISSION
vom 8.September 1999
c) Besonders zu beachten sind etwaige fehlende
Informationen. Ferner muß eine Begründung
vorgelegt werden, wenn angegeben wird, daß ein
annehmbarer Sicherheitsgrad / die Wirksamkeit
nachgewiesen werden kann, ohne daß bestimmte
Untersuchungen vorliegen.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
RICHTLINIE 1999/83/EG DER KOMMISSION
vom 8.September 1999
d) Aus dem Sachverständigenbericht muß
hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein
anderes als das in Verkehr zu bringende
Erzeugnis betreffen, relevant sind. Es ist zu
beurteilen, ob das geprüfte Erzeugnis als ein
Erzeugnis betrachtet werden kann, das
demjenigen ähnlich ist, für das ungeachtet der
bestehenden Unterschiede eine Zulassung
gewährt werden soll.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
RICHTLINIE 1999/83/EG DER KOMMISSION
vom 8.September 1999
e) Die Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
im Zusammenhang mit anderen Erzeugnissen,
die dieselben Bestandteile enthalten, sind von
besonderer Bedeutung, und die Antragsteller
müssen diesen Aspekt besonders
berücksichtigen.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Different standards for reporting ADRs to
herbal remedies and conventional OTC
medicines: Interview with 515 users
Br. J. Clin Pharmacology 1998, Vol. 45: 496-500
Consumers’ Reaction to Adverse Drug Reactions
no for OTC
yes for OTC
yes for herbal
no for herbal
Consult GP (serious* ADR):
0,8%
26.0%
Consult GP (minor** ADR):
0.4%
14.6%
*serious = “worrying or alarming”
**minor = “some discomfort”
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
NON-CLINICAL TESTING OF
HERBAL DRUG PREPARATIONS
WITH LONG-TERM MARKETING EXPERIENCE
Guidance to facilitate mutual recognition
and use of bibliographic data
September 1998
Effects that are difficult, even impossible to detect clinically
- Toxicity to Reproduction
- Genotoxicity
- Carcinogenicity
Expert-Report points out the necessity or not of new studies
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Points to consider on the evidence of safety and
efficacy required for well-established herbal
medicinal products in bibliographic applications
4. Recognised efficacy
The requirements for ... the documentation required to support
the indicated claims should depend on the nature and the level of
the indication(s).
For treatment of minor disorders a lower level of evidence
may be adequate, especially when the extent of long-term use,
the experience with that particular herbal medicinal product and
supportive pharmacological data are taken into account. The
level of evidence and the grading of recommendations must
correspond to the nature of the disease that is to be treated. The
therapeutic alternatives available, the risks of a delayed or
insufficient treatment and the risks of the herbal drug preparation
have to be taken into account.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abstufungen der Qualität des Belegs
Belege Ia, Ib
A
Mind. 1 randomisierte, kontrollierte Studie als Teil
wissenschaftlicher Literatur guter Qualität und
Konsistenz zu der spezifischen Indikation.
Belege IIa, IIb, III
B
Verfügbarkeit gut durchgeführter, jedoch nicht
randomisierter klinischer Studien zu dem jeweiligen
Indikationsbereich
Belege IV
C
Berichte von Sachverständigenkommissionen oder
Meinung / klinische Erfahrung anerkannter Fachleute.
Zutreffende Studien guter Qualität fehlen.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
“Wahrheit”
Qualität der Information
Ebenen der Empfehlung
A
B
C
Legenden
Täuschung
Betrug
X
Menge der Unterlagen
Berichte von
Sachverständigenkommissionen oder
Meinung / klinische Erfahrung
anerkannter Fachleute;
dokumentiertes, plausibles
Erfahrungswissen
Keine oder negative Berichte
von Sachverständigen­
kommissionen, keine oder
negative Meinung / klinische
Erfahrung anerkannter
Fachleute; dokumentierte
Erfahrung ohne Plausibilität;
spekulative Indikationen
WHO 1999
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Allium cepae bulbus Echinaceae purp. herba
Allii sativi bulbus
Ginkgo folium
Aloe
Ginseng radix
Aloe vera gel
Glycyrrhizae radix
Astragali radix
Paeoniae radix
Bruceae fructus
Plantaginis semen
Bupleuri radix
Platycodi radix
Centellae herba
Rauwolfiae radix
Chamomillae flos
Rhei rhizoma
Cinnamomi cortex
Sennae folium
Coptidis rhizoma
Sennae fructus
Curcumae long. rhiz. Thymi herba
Echinaceae radix
Valerianae radix
Zingiberis rhizoma
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
core-SPC for
Isphagula Husk
(January 1999 - final draft march 2000)
Submission to CPMP March 2000
4.1.
THERAPEUTIC INDICATIONS
Herbal medicinal product for
a) the treatment of habitual constipation; conditions in which
easy defecation with soft stools is desirable, e.g. in cases
of painful defecation after rectal or anal surgery; (II-III)
b) adjuvant symptomatic therapy in cases of diarrhoea from
various causes; (III-IV, Decision by Majority)
c) conditions which need an increased fibre intake, e.g.
irritable bowel syndrome. (IIb-III; Decision by Majority)
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Draft core-SPC for
Calendula Flower
(draft march 2000)
4.1.
THERAPEUTIC INDICATIONS
Herbal medicinal product for the symptomatic treatment of
minor inflammations of the skin (such as sunburn) or the oral
mucosa, and as an aid in healing of minor wounds; (IV)
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Draft “core-SPC” for
Hop Strobile
(draft march 2000)
Submission to CPMP March 2000
4.1.
THERAPEUTIC INDICATIONS
None accepted on the basis of bibliographic data provided by
the ESCOP monograph. (Decision by Majority)
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Umsetzung rechtlicher Vorgaben
und Verbraucherschutz
Argumente:
Ein zu niedriger Standard des Wirksamkeitsbelegs ist,
auch bei geringen Indikationen, eine Gefahr für die
öffentliche Gesundheit. Durch das Herabsetzen von
Anforderungen an den Wirksamkeitsbeleg wird die
Gesundheit der Bevölkerung gefährdet.
Arzneimittelgesetze können daher auf Phytopharmaka
nicht angewendet werden.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Umsetzung rechtlicher Vorgaben
und Verbraucherschutz
Argumente:
Die fehlende Kontrolle des Marktes und die
Nichteinhaltung vorhandener Gesetze gefährden den
Verbraucher. Überzogene Anforderungen an
Phytopharmaka setzen letztlich den Verbraucher Risiken
durch illegale Produkte aus. Die Kriterien müssen den
Besonderheiten der Phytopharmaka angepasst werden.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Implementation of Legislation
Food and Drugs and Food Supplements
Financial Times OTC Business News
27 April 1998, p. 8
“Last July the Food Commission, an independent
UK watchdog, published research identifying at
least 60 overtly medicinal claims among 314 food
supplements.”
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Umsetzung von Gesetzgebung
Chinesische “Food Tablets”
Seven Forests
Akebia 14 - Tong Lin Pai Shi Pian, Tablets 700 mg
“Herbal Food Combination”
• 14 Bestandteile, keine Aristolochia Arten deklariert
• Fanconi Syndrom / Nierenversagen bei einem Patienten in DE
nach Einnahme; Aristolochiasäure im Produkt nachgewiesen;
• Erfahrung in Belgien: Die meisten Patienten entwickeln ein
Malignom nach 5-10 Jahren
US Distribution
ITM 2017 SE Hawthorn,
Portland, Oregon 97214
European Distribution
Biomed BV
4645 ZJ Putte, Netherlands
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
EU-Direktive zu traditionellen Arzneimitteln
Entwurf vom 02. April 2001
Vorteile der Regelung:
• Eingruppierung der Produkte als Arzneimittel
• Kontrolle des Marktes möglich
• Durchsetzung von Anforderungen an
Packungsbeilage etc.
• GMP gilt, Arzneibücher gelten
• klare Anforderungen an Qualität und Sicherheit
• Pharmakovigilanz und Stufenplan anwendbar
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
EU-Direktive zu traditionellen Arzneimitteln
Entwurf vom 02. April 2001
Diskussionspunkte
• Unterschied „traditionell“ / „allgemein bekannt“
• Minimalanforderung an den Wirksamkeitsbeleg
• Schutz vor Betrug
• Kennzeichnung
• national EU-weite Entscheidung
• vereinfachtes Verfahren für Tees/Teemischungen
• Produkte anderer Kulturkreise
• Einbeziehung nicht-pflanzlicher Arzneimittel
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Betrug - IrreführungHörensagen
Qualität der Information
“Traditioneller Beleg”
X1
Qualität der Information
Täuschung
Betrug
negative Berichte von
Sachverständigen­
kommissionen, negative
Meinung / klinische
Erfahrung anerkannter
Fachleute; keine
langjährige Erfahrung;
neue Indikationen;
spekulative Extrapolation
pharmakol. Daten, z.B.
Antioxidantien
X
X2
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
“Wahrheit”
Legenden
Dokumentierter, langjähriger
Gebrauch ohne weitere
pharmakologische
Plausibilität
Ebenen der Empfehlung
A
B
C
X
gut durchgeführte, jedoch nicht
randomisierte klinischer Studien
Berichte von Sachverständigen­
kommissionen oder Meinung /
klinische Erfahrung anerkannter
Fachleute; dokumentiertes,
plausibles Erfahrungswissen
Keine oder negative Berichte
von Sachverständigen;
dokumentierte Erfahrung ohne
Plausibilität; spekulative
Indikationen
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Qualität der Information
“Wahrheit”
Ebenen der Empfehlung
A
B
C
Legenden
Täuschung
X
Mindestens eine gut durchgeführte,
randomisierte klinische Studie
gut durchgeführte, jedoch nicht
randomisierte klinischer Studien
Berichte von Sachverständigen­
kommissionen oder Meinung /
klinische Erfahrung anerkannter
Fachleute; dokumentiertes,
plausibles Erfahrungswissen
Keine oder negative Berichte
von Sachverständigen;
dokumentierte Erfahrung ohne
Plausibilität; spekulative
Indikationen
Betrug
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Nahrungsergänzungsmittel
Entwurf einer EU Directive zu “Food Supplements”
• Substanzen, die nicht Nährstoffe oder Nahrungsbestandteile
sind, aber „Physiologische Wirkungen“ ausüben können
Nahrungsergänzungsmittel sein
• Überlappung mit dem Arzneimittelbegriff der RL 65/65 EWG
• Anforderungen an GMP, Qualität, Sicherheit unklar bzw.
nicht definiert; Arzneibücher gelten nicht
• Durchsetzung von Maßnahmen, z.B. bei Risiken unklar
• Zunächst nur Mineralstoffe und Vitamine, keine pflanzl.
Zubereitungen
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
US Commission on Dietary Supplement Labels
November 1997
“many botanical products sold as dietary supplements are
used for prevention or treatment purposes. .... The
consumer would be better served by clear information
regarding preventive and therapeutic uses than by the limited
statements of nutritional support..”
“The Commission strongly recommends that FDA promptly
establish a review panel for OTC claims for botanical
products that are proposed by manufacturers for drug uses.
The panel should have appropriate representation of
experts on such products.”
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Perspektiven
Phase der Konsolidierung
• Anpassung der europ. Gesetzgebung
• Implementierung von spez. Sachverstand im
nationalen und EU-Bereich
• Implementierung von wissenschaftlichen Standards
• Informationsaustausch und Erstellung transparenter
Kriterien
• Regelmäßige Aktualisierung auf der Basis der
gewonnene Erfahrungen
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Perspektiven
• Pflanzliche Arzneimittel sind eine Realität in allen EUMitgliedsstaaten
• Risiken durch mangelhafte Qualität und toxische Pflanzen
sind in allen Mitgliedsstaaten ein Problem
• Alle Mitgliedsstaaten sehen einen dringenden
Handlungsbedarf zur Verbesserung des
Verbraucherschutzes
• Das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung von
Entscheidungen in der EU muss verbessert werden
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte