2. Heterocyclen - Organische Chemie

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ORGANISCH CHEMISCHES PRAKTIKUM FÜR BIOLOGEN 2
UNIVERSITÄT REGENSBURG
2.
Heterocyclen
2.1.
Darstellung von 3-Acetyl-5-ethoxycarbonyl-2,4-dimethylpyrrol
Variante der Pyrrol-Synthese nach Knorr
O
EtO
O
1.) NaNO2, H2O, HOAc
2.) Zn
O
3.)
EtOOC
O
O
N
H
C6H10O3
NaNO2
Zn
C5H8O2
C11H15NO3
(130.1)
(69.0)
(65.4)
(100.1)
(209.3)
Chemikalien:
Acetessigsäureethylester
(C6H10O3, 130.1 g/mol)
Xi
R 36/37/38-41
S 26-36
Essigsäure
(C2H4O2; 60.1 g/mol)
C
R 10-35
S 23.2-26-45
Natriumnitrit
(NaNO2; 69.0 g/mol)
T, O, N
R 8-25-50
S 45-61
Zink-Staub
(Zn; 65.4 g/mol)
N
R 50/53
Acetylaceton
(C5H8O2; 100.1 g/mol)
Xn
R 10-22
S 21-23.2-24/25
Ethanol (96 %ig)
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
Durchführung der Reaktion:
Man löst in einem 250 ml - Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Tropftrichter und Innenthermometer 20.1 g (155 mmol) destillierten Acetessigsäureethylester in 60 ml destillierter
Essigsäure. In die gekühlte Lösung lässt man eine Lösung von 12.3 g (178 mmol)
Natriumnitrit in 20 ml Wasser so rasch zutropfen, dass die Innentemperatur von 12 °C nicht
überschritten wird (etwa 40 min). Man lässt noch 2 h bei dieser Temperatur weiterrühren
und lässt das Reaktionsgemisch dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
In die gelbe Reaktionsmischung gibt man nun 17.5 g (175 mmol) destilliertes Acetylaceton
in einem Guss. Man tauscht den Tropftrichter gegen einen Rückflusskühler aus und setzt
langsam portionsweise insgesamt 22.5 g (344 mmol) Zinkstaub zu (Zugabezeit 15 – 20
Minuten (Vorsicht: lange Induktionsphase, dann u. U. sehr heftige Reaktion)); die
Temperatur soll dabei unter 60 °C gehalten werden, gelegentliches Kühlen mit
Leitungswasser ist notwendig. Man lässt nun noch 30 min weiter rühren und erhitzt
anschließend 2 h auf Rückfluss, bis sich das Zink zu Bällchen formt.
Isolierung und Reinigung:
Die heiße Reaktionsmischung wird in 1.5 l Eiswasser gegossen, feste Anteile werden
abgesaugt und auf der Nutsche gut abgepresst. Noch feucht kristallisiert man aus
96 %igem Ethanol (~ 100 ml) um und filtriert von ungelösten Anteilen ab. Das Produkt wird
über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator (= Orangegel)
getrocknet.
Ausbeute: 55 - 60 %; Schmp. 143-144 °C.1
39
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 3280, 2980, 2930, 1640, 1545, 1505.
Literatur:
1) Fischer, H., Org. Synth. Coll. Vol. III 1967, 513.
40
2.2.
Darstellung von 3,5-Dimethylpyrrol-2,4-dicarbonsäure-diethylester
O
2
EtO
COOEt
1.) NaNO2, H2O, HOAc
2.) Zn
EtOOC
O
N
H
C6H10O3
NaNO2
Zn
C12H17NO4
(130.1)
(69.0)
(65.4)
(239.27)
Chemikalien:
(C6H10O3, 130.1 g/mol)
Xi
R 36/37/38-41
S 26-36
Zink-Staub
(Zn; 65.4 g/mol)
N
R 50/53
Natriumnitrit
(NaNO2; 69.0 g/mol)
T, O, N
R 8-25-50
S 45-61
Essigsäure
(C2H4O2; 60.1 g/mol)
C
R 10-35
S 23.2-26-45
Ethanol (96 %ig)
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
In einem Dreihalskolben löst man 15.2 ml (0.12 mol) destillierten Acetessigsäureethylester
in 40 ml destillierter Essigsäure. Man kühlt die Lösung im Eisbad auf ca. 10 °C und tropft
eine kalte Lösung von 4.10 g (0.06 mol) Natriumnitrit in Wasser (5 ml) so zu, so dass die
Temperatur 10 °C nicht übersteigt (ca. 30 min). Man rührt die Mischung 2 h bei dieser
Temperatur und lässt sie bei Raumtemperatur über Nacht stehen.
Man ersetzt den Tropftrichter durch einen Rückflusskühler und das Thermometer durch
einen Glasstopfen. Man gibt unter Rühren 7.90 g (0.12 mol) Zinkstaub in kleinen Portionen
zu, bis die Mischung siedet (Vorsicht: lange Induktionsphase, dann u. U. sehr heftige
Reaktion), und gibt dann größere Portionen zu, so dass die Mischung weiter siedet.
Danach erhitzt man 1 h unter Rühren zum Sieden.
Man gießt die heiße Lösung (falls noch Zinkpulver vorhanden ist, dekantiert man vom Zink)
in einen Erlenmeyer-Kolben mit Wasser (400 ml) und bewahrt die Mischung über Nacht im
Dunkeln auf (verschlossenen Erlenmeyer-Kolben mit Alufolie abdunkeln!). Man saugt den
farblosen Niederschlag in einem Büchner-Trichter ab, wäscht den Erlenmeyer-Kolben und
Niederschlag mit Wasser (2 x 35 ml) und saugt trocken. Man kristallisiert das Rohprodukt
aus Ethanol um und trocknet das Produkt über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel
mit Feuchtigkeitsindikator (= Orangegel).
Ausbeute: farblose Kristalle (40 – 50 %), Schmp. 136 – 137 °C.1
Literatur:
1) Fischer, H., Org. Synth. Coll. Vol. II, 202.
41
2.3.
Darstellung von 2,4-Diacetyl-3,5-dimethylpyrrol
O
.
O
1.) H3N+-OSO3-, NaOH
2
2.) H2SO4
N
O
O
C5H8O2
H3NO4S
(100.1)
(113.1)
H
C10H13NO2
(179.2)
Chemikalien:
Acetylaceton
(C5H8O2; 100.1 g/mol)
Xn
R 10-22
S 21-23.2-24/25
Hydroxylamin-O-sulfonsäure
(H3NO4S; 113.1 g/mol)
C
R 34
S 26-36/37/39-45
Natronlauge (2 M)
(NaOH; 40.0 g/mol)
C
R 35
S 26-36/37/39-45
Schwefelsäure 96 %ig
(H2SO4, 98.1 g/mol)
C
R 35
S 1/2 26-30-45
Ethanol
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
In einen Dreihalskolben gibt man verd. Natronlauge (25 ml) und 5.00 g (49.9 mmol)
Pentan-2,4-dion und kühlt die Lösung unter Rühren im Eisbad auf 0 – 5 °C. In einem
gekühlten Erlenmeyer-Kolben (Eisbad) löst man 2.80 g (24.7 mmol) Hydroxylamin-Osulfonsäure in möglichst wenig Eiswasser und neutralisiert diese Lösung durch
tropfenweise Zugabe von eiskalter verd. Natronlauge (ca. 12 – 13 ml, Kontrolle mit
Universal-Indikator-Papier). Die neutralisierte Lösung der Hydroxylamin-O-sulfonsäure
tropft man aus einer Pipette in 5 min zu der gerührten und gekühlten Lösung von Pentan2,4-dion in verd. Natronlauge, wobei die Temperatur 5 – 10 °C nicht überschreiten soll.
Man rührt 5 min im Eisbad, tropft unter fortgesetzter Kühlung eine Lösung aus 13.5 ml
(13.5 mmol) eiskalter konz. Schwefelsäure in 4 ml Wasser zu (der pH-Wert der
Reaktionsmischung muss 3 bis 4 betragen), rührt noch 2 h unter Eiskühlung und lässt den
Kolben über Nacht im Kühlschrank stehen.
Man filtriert den hellgelben Niederschlag in einem Büchner-Trichter, wäscht ihn mit wenig
Eiswasser und saugt trocken. Das Rohprodukt kristallisiert man aus wenig Ethanol um,
trocknet das Produkt über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator und erhält blass gelbe Kristalle.
Ausbeute: 50 – 60 %, Schmp. 133 – 134 °C.1
Literatur:
1) Schmitz, E.; Jähnisch, K., Z. Chem. 1971, 458.
2) Tamura, Y.; Kato, S.; Ikeda, M, Chem. Ind. 1971, 767.
42
2.4.
Darstellung von 2,5-Dimethylfuran
Paal-Knorr-Synthese
O
(CH3CO)2O
ZnCl2
Rückfluss
O
O
C6H10O2
C4H6O3
ZnCl2
C6H8O
(114.2)
(102.1)
(136.3)
(96.1)
Chemikalien:
Zinkchlorid
(ZnCl2, 136.3 g/mol)
C, N
R 22-34-50/53
S 26-36/37/39-45-60
Essigsäureanhydrid
(C4H6O3, 102.1 g/mol)
C
R 10-20/22-34
S 26-36/37/39-45
2,5-Hexandion
(C6H10O2, 114.2 g/mol)
Xi
R 36/37/38
S 26-37/39
Natronlauge 25 %ig
(NaOH, 40.0 g/mol)
C
R 34
S 26-36/37/39-45
Diethylether
(C4H10O, 74.1 g/mol)
Xn, F+
R 12-19-22-66-67
S 2-9-16-29-33
Calciumchlorid
(CaCl2, 111.0 g/mol)
Xi
R 36
S 22-24
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler löst man unter Feuchtigkeitsausschluss 0.5 g
(3.67 mmol) frisch geschmolzenes, wasserfreies Zinkchlord in 16.9 g (165 mmol) frisch
destilliertem Essigsäureanhydrid (Sdp. 139 °C, d = 1.08). Man gibt 17.1 g (150 mmol)
destilliertes 2,5-Hexandion (Sdp. 194 °C, d = 0.97) zu und erwärmt langsam unter
Feuchtigkeitsausschluss; zuweilen kann man das Einsetzen der Reaktion am Aufschäumen (Erwärmung!) erkennen. Man lässt dann die Reaktion abklingen, kocht
anschließend 2 h unter Rückfluss und lässt abkühlen.
Man gibt zu der tiefbraunen Reaktionsmischung langsam bis zur alkalischen Reaktion
25 %ige Natronlauge, wobei die Temperatur 50 °C nicht übersteigen soll. Anschließend
wird das Gemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen, die Vorlage ist mit
Eiswasser zu kühlen (etwa 400 – 500 ml Destillat). Man trennt die obere gelbe Phase ab,
extrahiert die wässrige Phase mit 50 ml Diethylether, vereinigt die organischen Phasen und
trocknet über Calciumchlorid. Das Lösungsmittel wird vorsichtig über eine kleine VigreuxKolonne abdestilliert; das Reaktionsprodukt siedet bei Normaldruck zwischen 90 und
100 °C.
Analytik:1
IR (Film): ν (cm-1) = 3105, 2980, 2950, 2920, 2880, 1660, 1640, 780.
1
H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 2.15, 5.76.
Literatur:
1) Manuskript Sauer, OC Praktikum II, Versuch 8.2.2.
43
2.5.
Darstellung von 3,5-Dimethylisoxazol
+
O
O
HCl
H2N OH
EtOH / H2O
N
O
C5H8O2
H4ClNO
C5H7NO
(100.1)
(69.5)
(97.1)
Chemikalien:
Hydroxylamin Hydrochlorid
(H4ClNO, 69.5 g/mol)
Xn, N
R 22-36/38-43-48/22-50 S 22-24-37-61
Acetylaceton
Xn
R 10-22
(Pentan-2,4-dion; C5H8O2, 100.1 g/mol)
S 21-23.2-24/25
Ethanol
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
Eisen(III)-chlorid-lösung
(1 %ig; FeCl3, 162.2 g/mol)
Xn
R 22-38-41
S 26-39
tert-Butylmethylether
(C4H10O, 74.1 g/mol)
F, Xi
R 11-38
S 2-9-16-24
Natriumsulfat
(Na2SO4, 142.0g/mol)
In einem 250 ml – Rundkolben werden 15 g (220 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid in 30
ml Wasser vorgelegt. Man gibt eine Lösung von 21 ml (200 mmol) destilliertes Acetylaceton (Sdp. 139 °C, d = 0.97) in 20 ml Ethanol zu (wobei kurzfristig eine Trübung auftritt)
und erhitzt nun die Reaktionsmischung ca. 1 h unter Rühren zum Sieden. Man erhitzt
weiter, bis ein Tropfen mit verd. Eisen(III)-chlorid-Lösung (ca. 1 %ig!) keine Farbreaktion
mehr zeigt, also kein Acetylaceton mehr vorhanden ist.
Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gießt im Scheidetrichter
auf 120 ml Eiswasser und extrahiert viermal mit je 30 ml tert-Butylmethylether. Die
vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird
über eine kleine Vigreux-Kolonne abdestilliert (40 °C, 300 hPa; Achtung: bei niedrigerem
Druck destilliert dasProdukt auch!) und das Rohprodukt fraktionierend destilliert
(Ölbadtemperatur ca. 160 °C).
Man erhält eine farblose Flüssigkeit (55 – 65 %, Sdp. 140 – 142 °C / 1013 hPa, nD15 =
1.4440) als Hauptfraktion.3
Analytik:1
IR (Film): ν (cm-1) = 3145, 3010, 2990, 2950, 2890, 1600, 1500, 880, 800, 730.
1
H-NMR (CDCl3): δ = 2.23, 2.37, 5.87 ppm.
Literatur:
2) Claisen, L., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 3900.
3) Fitton, A. O.; Smalley, R. K., Practical Heterocyclic Chemistry, 1. Aufl., Academic Press,
New York 1968, S. 28.
44
2.6.
Darstellung von 3,5-Dimethylpyrazol
+
O
O
H2N NH2
NaOH
H2SO4
N
N
H
C5H8O2
H6N2O4S
C5H8N2
(100.1)
(130.1)
(96.1)
Chemikalien:
Hydrazinsulfat
(H6N2O4S, 130.1 g/mol)
T, N
R 45-23/25-43-50/53 S 53-45-61-61
Natronlauge 10 %ig
(NaOH, 40.0 g/mol)
C
R 34
S 26-36/37/39-45
Acetylaceton
(C5H8O2, 100.1 g/mol)
Xn
R 10-22
S 21-23.2-24/25
Diethylether
(C4H10O, 74.1 g/mol)
Xn, F+
R 12-19-22-66-67
S 2-9-16-29-33
Natriumchlorid
(NaCl, 58.4 g/mol)
Magnesiumsulfat
(MgSO4, 120.4 g/mol)
In einem 500 ml – Rundkolben mit Magnetrührer werden 32.5 g (250 mmol) Hydrazinsulfat
in 200 ml kalter 10 %iger Natronlauge gelöst. Man kühlt auf 15 °C ab (evtl. kann
Natriumsulfat ausfallen) und tropft unter kräftigem Rühren innerhalb von 15 min 25.0 g
(250 mmol) destilliertes Acetylaceton (Sdp. 139 °C, d = 0.97) zu. Nach Zugabe des
Diketons rührt man noch 30 min im Eisbad, anschließend 1 h ohne Kühlung
(Innentemperatur 15 – 19 °C).
Man gibt 150 ml Wasser und 150 ml Diethylether zu und überführt in einen Scheidetrichter.
Die Ether-Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase noch fünfmal mit je 50 ml
Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten Etherextrakte werden einmal mit 100 ml
gesättigter NaCl-lsg. ausgeschüttelt und dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält einen leicht gelben Feststoff.
Ausbeute: 77-81 %; Schmp. 107-108 °C.2
Anmerkung:
2,4-Dimethylpyrrol wird an der Luft sehr schnell zu einer roten harzigen Substanz oxidiert
=> unter Stickstoff aufbewahren!
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 3190, 3120, 3095, 3030, 2980, 2930, 2870, 1586.
1
H-NMR (CDCl3): δ = 2.30, 5.85, 10.83 ppm.
Literatur:
2) Wiley, R. H.; Hexner, Peter E., Organic Syntheses 1951, 31, 43-44.
45
2.7.
Darstellung von 6-Methyluracil
O
O
O
OEt
N
1.) HCl, EtOH
O
+
H
H N
H2N
NH2
C6H10O3
CH4N2O
(130.1)
(60.1)
2.) NaOH, H2O
3.) HCl
O
C5H6N2O2
(126.1)
Chemikalien:
Harnstoff
(CH4N2O, 60.1 g/mol)
S 24/25
Ethylacetoacetat
(C6H10O3, 130.1 g/mol)
Xi
R 36
S 24
Ethanol
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
Salzsäure konz.
(HCl; 36.5 g/mol)
C
R 34-37
S 1/2-26-45
Schwefelsäure konz.
(H2SO4, 98.1 g/mol)
C
R 35
S 1/2 26-30-45
Natriumhydroxid
(NaOH; 40.0 g/mol)
C
R 35
S 1/2-26-37/39-45
Diethylether
(C4H10O; 74.1 g/mol)
F+, Xn
R 12-19-22-66-67
S 9-16-29-33
Essigsäure
(C2H4O2; 60.1 g/mol)
C
R 10-35
S 23-26-45
40.0 g (666 mmol) fein gepulverter Harnstoff wird zu einer Mischung aus 80 g (77.5 ml,
615 mmol) Ethylacetoacetat in 13 ml trockenem Ethanol gegeben. Zu dieser
Reaktionsmischung tropft man unter Rühren 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure. Man
verrührt die Reaktanden sorgfältig miteinander und stellt das Reaktionsgefäß dann in einen
Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure. Der Exsikkator wird im Wasserstrahlvakuum
evakuiert, bis das Gemisch trocken ist (ca. 5-7 Tage; Schwefelsäure täglich erneuern!).
Ausbeute Zwischenprodukt: ~ 100 g (roh).1
Das Zwischenprodukt wird bei 95 °C in eine Lösung von 40.0 g (1 mol) Natriumhydroxid in
600 ml Wasser gegeben. Man kühlt die klare Lösung auf 65 °C ab und säuert vorsichtig
unter Rühren durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure an. Das 6-Methyluracil fällt fast
sofort aus und wird nach Abkühlen der Mischung abgesaugt, mit kaltem Wasser, Ethanol
und Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 55 – 60 g (71 – 77 %) farbloses Pulver; Schmp. >300 °C Zersetzung.1
Ggf. Umkristallisieren aus Eisessig.
Literatur:
1) Donleavy, J. J.; Kise, M. A., Org. Synth. Coll. Vol. II, 422.
46
2.8.
Darstellung von 6-Aminouracil
O
O
NH2
O
+
NH2
NaOEt
EtO
CN
EtOH
H
O
N
N
NH2
H
CH4N2O
C5H7NO2
C4H5N3O2
(60.1)
(113.1)
(127.1)
Chemikalien:
Harnstoff
(CH4N2O; 60.1 g/mol)
S 24/25
Cyanessigsäureethylester Xi
(C5H7NO2, 113.1 g/mol)
R 36/38
S 26-37/39
Natriumethanolat
(C2H5NaO, 68.1 g/mol)
F, C
R 11-14-34
S 8-16-26-43.6-45
Ethanol
(C2H6O, 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
Essigsäure
(C2H4O2; 60.1 g/mol)
C
R 10-35
S 23.2-26-45
In einem trockenen Kolben legt man 70 ml trockenes Ethanol vor, gibt 6.80 g (0.10 mol)
Natriumethanolat zu und erhitzt die Lösung unter Rühren zum Sieden. Man gibt zu der
warmen Natriumethanolat-Lösung durch einen Pulvertrichter 3.00 g (0.05 mol) Harnstoff,
anschließend 5.30 ml (0.05 mol) Cyanessigsäureethylester und erhitzt 4 h unter Rühren
zum Sieden. [Die hier angegebene Zeit ist unbedingt erforderlich. Der Versuch kann aber
an dieser Stelle unterbrochen werden.] Nach etwa 2 h wird die Mischung so fest, dass der
Rührer ausgeschaltet werden muss (Aufpassen!).
Am Ende der 4-stdg. Reaktionszeit gibt man vorsichtig heißes Wasser zu (ca. 80 °C,
50 ml), wobei man vorsichtig und zunächst langsam rührt, erhitzt unter Rühren 15 min auf
80 °C, kühlt im Wasserbad auf Raumtemperatur und neutralisiert vorsichtig mit Essigsäure
(ca. 6 ml; tropfenweise mit einer Pipette zugeben, um Schäumen zu vermeiden! Kontrolle
des pH-Werts mit Universal-Indikator-Papier). Man stellt den Kolben über Nacht in einen
Kühlschrank, saugt die Kristalle im Büchner-Trichter ab und wäscht sie mit Eiswasser (2 x
25 ml). Das Rohprodukt saugt man trocken, kristallisiert es aus Wasser um und trocknet
die Kristalle über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator
(= Orangegel). Man erhält rosarote Kristalle.
Ausbeute: 60 – 70 %, Schmp. > 330 °C (Zersetzung).1
Literatur:
1) Sherman, W. R.; Taylor, E. C. Jr., Org. Synth. Coll. Vol. IV, 247.
47
2.9.
Darstellung von 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester
OC2O5
2
O
O
O
O
+
O
H
H
+
OC2H5
C2H5O
NH3
N
H
C6H10O3
CH2O
(130.1)
(30.0)
CH5NO3
(17.1)
C13H19NO4
(79.1)
(253.3)
Chemikalien:
(C6H10O3, 130.1 g/mol)
Xi
Formaldehyd-lsg (40 %ig) T
(CH2O, 30.0 g/mol)
R 36/37/38-41
S 26-36
R 23/24/25-34-39/23/24/25-40-43 S 26-36/37-45-51
Ammoniak (25 %ig)
(CH5NO3, 79.1 g/mol)
C, N R 34-50
S 26-36/37/39-45-61
Ethanol
(C2H6O, 46.1 g/mol)
F
S 2-7-16
R 11
In einen Kolben gibt man unter Rühren in dieser Reihenfolge durch den Rückflusskühler:
6.9 ml (0.10 mol) Wässrige Formaldehyd-Lösung, 26.0 ml (0.21 mol) Acetessigsäureethylester und 33 ml konz. Ammoniak. Man spült den Rückflusskühler mit Ethanol (10 ml)
und erhitzt die Mischung 0.5 h unter Rühren zum Sieden.
Man kühlt die Mischung 2 h in einem Eisbad, saugt den gelben Niederschlag in einem
Büchner-Trichter ab, wäscht ihn mit eiskaltem Ethanol (2 x 15 ml) und saugt ihn trocken.
Man kristallisiert das Rohprodukt aus Ethanol um, saugt die Kristalle im Büchner-Trichter
ab und trocknet sie über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator (= Orangegel). Man erhält gelbe Kristalle.
Ausbeute: 40 – 45 %, Schmp. 184 °C.1
Anmerkungen:
Dieser Versuch ergibt ein 1,4-Dihydropyridin und entspricht dem ersten Schritt der
Hantzsch-Pyridinsynthese. Im zweiten Schritt der Hantzsch-Synthese wird das 1,4Dihydropyridin zum Pyridin dehydriert, z. B. mit N2O3 oder Ce(IV).
Literatur:
1) Singer, A.; McElvain, S. M., Org. Synth. Coll. Vol. 1943, 2, 214.
2) Norcross, B. E.; Clement, G.; Weinstein, M., J. Chem. Educ. 1969, 46, 694.
48
2.10.
Darstellung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
O
+
H
OMe
2
O
O
O
+
NH3
OMe
MeO
O
N
H
C7H6O
C5H8O3
(106.1)
(116.1)
C17H19NO4
(17.0)
(301.4)
Chemikalien:
Benzaldehyd
(C7H6O, 106.1 g/mol)
Xn
R 22
S 2-24
(C6H10O3, 130.1 g/mol)
Xi
R 36/37/38-41
S 26-36
Ammoniak (25 %ig)
(CH5NO3, 79.1 g/mol)
C, N
R 34-50
S 26-36/37/39-45-61
Ethanol
(C2H6O, 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
In den Kolben gibt man 60 ml Ethanol, 10.1 ml (0.10 mol) frisch destillierten Benzaldehyd,
21.5 ml (0.20 mol) Acetessigsäuremethylester und 8.5 ml konz. Ammoniak (25 %ig, 13.5
M) und erhitzt die Mischung 1.5 - 2 h unter Rühren zum Sieden.
Man kühlt die klare Lösung 2 h in einem Eisbad, tropft in 30 min Wasser (25 ml) zu, wobei
sich Kristalle bilden, filtriert das gelbe Rohprodukt mit einem Büchner-Trichter, wäscht es
mit einem eiskalten Gemisch von Ethanol/Wasser (1:1, 2 x 8 ml) und saugt es trocken.
Man kristallisiert ein Fünftel des Rohprodukts aus Ethanol um, saugt die Kristalle ab und
trocknet sie über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator.
Man erhält fast farblose Kristalle.
Ausbeute: 80 – 90 % (Rohprodukt), Schmp. 191 – 192 °C.1
Anmerkungen:
Dieser Versuch ergibt ein 1,4-Dihydropyridin und entspricht dem ersten Schritt der
Hantzsch-Pyridinsynthese. Im zweiten Schritt der Hantzsch-Synthese wird das 1,4Dihydropyridin zum Pyridin dehydriert, z. B. mit N2O3 oder Ce(IV).
Literatur:
1) Phillips, A. P., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4003.
2) Böcker, R. H.; Guengerich, F. P., J. Med. Chem. 1986, 29, 1596.
49
2.11.
Darstellung von 3,5-Dimethyl-2,6-diphenylpiperidin-4-on
Mannich-Reaktion
O
O
H
2
O
+
NH4+ H3CCO2N
H
C7H6O
C5H10O
C2H7NO2
C19H21NO
(106.1)
(86.1)
(77.1)
(279.4)
Chemikalien:
Benzaldehyd
(C7H6O, 106.1 g/mol)
Xn
R 22
S 2-24
Essigsäure
(C2H4O2; 60.1 g/mol)
C
R 10-35
S 23.2-26-45
3-Pentanon
(C5H10O, 86.1 g/mol)
F, Xi
R 11-37-66-67
S 9-16-25-33
Kaliumhydrixid-Plätzchen
(KOH; 56.1 g/mol)
C, Xn
R 22-35
S 36/37/39-45
Ethanol
(C2H6O, 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
Ammoniumacetat
(C2H7NO2, 77.1 g/mol)
In einen Kolben gibt man 5.00 ml (87.4mmol) Essigsäure, 10.6 g (100 mmol) frisch
destillierten Benzaldehyd, 4.31 g (50.0 mmol) 3-Pentanon und 5.50 g (71.3 mmol)
Ammoniumacetat und erhitzt die Mischung unter Rühren, bis eine klare Lösung entstanden
ist. Danach erhitzt man 10 min auf leichten Rückfluss (Badtemperatur 150 – 160 °C). Man
entfernt das Heizbad und lässt die Mischung abkühlen, bis sie fest wird. Dann kühlt man
den Kolben noch 5 – 10 min im Eisbad, damit alles Produkt kristallisiert.
Man saugt das Rohprodukt auf einen kleinen Büchner-Trichter ab und wäscht die Kristalle
sorgfältig mit Wasser. Eine kleine Probe des Rohprodukts trocknet man im VakuumExsikkator über Nacht über Kaliumhydroxid-Plätzchen und bestimmt den Schmelzpunkt.
Die Hauptmenge kristallisiert man aus Ethanol um und trocknet die Kristalle über Nacht im
Vakuum-Exsikkator über Kaliumhydroxid-Plätzchen. Man erhält farblose Kristalle.
Ausbeute: 75 %, Schmp. 131 – 133 °C.1
Literatur:
1) Noller, C. R.; Baliah, V., J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3853.
50
2.12.
Darstellung von 2-Phenylindolizin
Br
Ph
+
N
N
+
C8H7BrO
(93.1)
(199.1)
N
Ph
O
C6H7N
NaHCO3
Ph
O
C14H14BrNO
C14H11N
(193.3)
(292.2)
Chemikalien:
2-Methylpyridin
(C6H7N, 93.1 g/mol)
Xn
R 10-20/21/22-36/37
Toluol
(C7H8, 92.1 g/mol)
F, Xn
R 11-38-48/20-63-65-67 S 36/37-46-62
Phenacylbromid
C
R 20/21/22-34
(2-Bromacetophenon; C8H7BrO, 199.1 g/mol)
S 26-36
S 26-36/37/39-45
Natriumhydrogencarbonat
(NaHCO3, 84.0 g/mol)
1. Stufe:
Zur siedenden Lösung von 10.8 g (115 mmol) 2-Methylpyridin (destilliert, Sdp.760 128129 °C) in 20 ml wasserfreiem Toluol tropft man unter Rühren die Lösung von 23.3 g
(117 mmol) Phenacylbromid in 50 ml Toluol. Nach einigen min beginnt die Kristallisation
des Pyridiniumsalzes. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluss und Rühren noch 3.5 h fort.
Nach dem Abkühlen wird das farblose Kristallisat abgesaugt, zweimal mit je 50 ml Toluol
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 30.2 g (91 %); Schmp. 204-205 °C (Zersetzung).1
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 1695, 1625, 1505, 1455, 1350, 1235.
1
H-NMR (D2O, TMSext.): δ (ppm) = 9.0 – 7.0 (m; 9 H Pyridyl-H + Phenyl-H), 6.25 (s; 2 H,
CH2), 2.62 (s; 3 H, CH3).
2. Stufe:
Zur intensiv gerührten, auf 80 °C erwärmten Lösung von 11.5 g (39.6 mmol) Phenacylpyridiniumsalz in 100 ml Wasser gibt man in kleinen Portionen 12.2 g (145 mmol) Natriumhydrogencarbonat. Man beobachtet zunächst eine intensive Gelbfärbung, nach ca. 1 min
beginnt die Ausscheidung eines gelblichen Feststoffs. Man rührt noch ca. 30 min bei 80 °C.
Nach Abkühlen wird abgesaugt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet.
51
Ausbeute: 5.70 g (74 %) DC-einheitliches Produkt; Schmp. 204-206 °C.1
Das Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert: perlmuttglänzende, farblose Blättchen,
Schmp. 209-210 °C.1
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 1450, 1295, 780, 690.
1
H-NMR (CF3COOH.): δ (ppm) = 8.90 (d, J = 6 Hz; 1 H, 1-H), 8.6-7.2 (m; 9 H, Phenyl-H +
4-H – 7-H), 5.85 (s; 2 H, 3-H); 2-Phenylindolizinium-Kation durch Protonierung am C-3.
UV (CH3CN): λmax (lg ε) = 345 (3.44), 255 nm (4.55).
Versuchsergebnis und Schlussfolgerung:
Intramolekulare Aldol-Kondensation der 2-Methyl-Gruppe des Pyridinium-Systems mit der
N-Phenacylcarbonyl-Gruppe zum 2-Phenylindliznium-Kation und nachfolgende Deprotonierung zum Indolizin. Die Deprotonierbarkeit von α-CH-Bindungen in 2- bzw. 4-alkylsubstituierten Pyridinen und Pyridinium-Kationen (sowie verwandten Heterocyclen) wird zu C-CVerknüpfungsreaktionen (Typ: Aldol-Kondensation, Ester-Kondensation) genutzt.
Literatur:
1) Tietze, L. F.; Eicher, Th. Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
New York, 1991, S. 334.
52
2.13.
Darstellung von 5-Methylisatin
OH
Cl Cl
OH
+
+
NH2
Cl
N
HCl
H2N OH HCl
H OH
N
O
H2SO4
O
H
O
N
H
C7H9N
C2H3Cl3O2
H4ClNO
C9H10N2O2
C9H10N2O2
(107.2)
(165.4)
(69.5)
(178.2)
(178.2)
Chemikalien:
Chloralhydrat
(C2H3Cl3O2, 165.4 g/mol)
T
R 25-36/38
Natriumsulfat
(Na2SO4, 142.0 g/mol)
S 25-45
S 24/25
p-Toluidin
(C7H9N, 107.2 g/mol)
T, N
R 23/24/25-36-40-43-50
S 28A-36/37-45
Salzsäure konz.
(HCl, 36.5 g/mol)
C
R 34-37
S 1/2-26-45
Hydroxylammoniumchlorid
(H4ClNO, 69.5 g/mol)
Xn, N
R 22-43-48/22
S 24-37
Natronlauge 1.5 M
(NaOH, 40.0 g/mol)
C
R 34
S 26-36/37/39-45
Salzsäure 2 M
(HCl, 36.5 g/mol)
C
R 34-37
S 1/2-26-45
Schwefelsäure konz.
(H2SO4, 98.1 g/mol)
C
R 35
S 1/2 26-30-45
Essigsäure
(C2H4O2; 60,1 g/mol)
C
R 10-35
S 23-26-45
1. Stufe:
Man vereinigt (in der angegebenen Reihenfolge) die Lösung von 45.0 g (0.27 mol)
Chloralhydrat in 600 ml Wasser, 650 g Natriumsulfat, die Lösung von 27.0 g (0.25 mol) pToluidin (destilliert, Sdp.15 80 – 82 °C) in 25.6 g konz. Salzsäure und 150 ml Wasser und
die Lösung von 55.0 g (0.79 mol) Hydroxylammoniumchlorid in 250 ml Wasser, erhitzt
unter Rühren innerhalb von 20 – 25 min bis zum Sieden und hält 1 – 2 min unter Rückfluss;
dabei nimmt die Lösung eine braune Farbe an.
Man kühlt rasch auf Raumtemperatur, saugt den gelbbraunen Niederschlag ab und wäscht
ihn mit Eiswasser. Man löst in 1.5 molarer NaOH, stumpft durch Zugabe von 2 molarer HCl
bis zur beginnenden Trübung ab, filtriert und säuert das Filtrat mit 2 molarer HCl an. Die
ausgefallene Isonitroso-Verbindung wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 32.0 g (68 %), Schmp. 160 – 162 °C.1
53
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 3320, 1645, 1550, 1470.
1
H-NMR (Aceton-D6): δ (ppm) = 11.3, 9.15 [s, breit); 1 H, NH/OH], 7.62, 7.12 (d, J = 9 Hz; 2
H, Aromaten-H), 7.55 (s; 1 H, N=C-H), 2.30 (s; 3 H, CH3).
2. Stufe:
Isatin-Synthese nach Sandmeyer
In 100 g auf 60 °C erwärmte konz. Schwefelsäure trägt man innerhalb von 40 – 60 min
portionsweise 20.8 (0.12 mol) Isonitrosoacet-p-toluidin (aus der 1.Stufe) so ein, dass die
Temperatur 65 °C nicht überschreitet (ggf. kühlen). Dabei schlägt die Lösungsfarbe von
braun nach violett um. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 – 15 min auf 70 – 75 °C
erwärmt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird in 320 ml Eiswasser gegossen, wobei das
Isatin-Derivat in roten Flocken ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Eiswasser säurefrei
gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 16.0 g (89 %), Schmp. 180 – 183 °C.1
Reinigung ggf. durch Umkristallisation aus der dreifachen Gewichtsmenge Eisessig;
Schmp. 184 – 185 °C.1
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 3280 (NH), 1725, 1620 (C=O), 1490.
1
H-NMR (Aceton-D6): δ (ppm) = 9.8 [s, (sehr breit); 1 H, NH], 7.44, 6.92 (d, J = 8 Hz; 2 H,
6-H/7-H), 7.53 (s; 1 H, 4-H), 2.30 (s; 3 H, CH3).
Literatur:
1) Tietze, L. F.; Eicher, Th., Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
New York, 1991, S. 358.
54
2.14.
Darstellung von Benzimidazol
H
NH2
+
O
N
OH
N
H
NH2
C6H8N2
CH2O2
C7H6N2
(108.2)
(46.0)
(118.1)
Chemikalien:
1,2-Diaminobenzol T, N R 20/21-25-36-40-43-50/53-68
(1,2-Phenylendiamin; C6H8N2, 108.2 g/mol)
S 28.1-36/37-45-60-61
Ameisensäure
C
(CH2O2, 46.0 g/mol)
R 10-35
S 23-26-45
Natronlauge 10 %ig
(NaOH, 40.0 g/mol)
C
R 34
S 26-36/37/39-45
Aktivkohle
C
In einem 250 ml – Dreihalskolben mit KPG-Rührer und Rückflusskühler wird unter Rühren
die hellgelbe, klare Lösung von 24.9 g (230 mmol) reinem 1,2-Diaminobenzol (Schmp. 102103 °C, Sdp. 256-258 °C) und 16.1 g (350 mmol) 98 %iger Ameisensäure (Sdp. 101 °C,
d = 1.22) 2 h im siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend lässt man noch 1 h bei
Raumtemperatur nachrühren. Die Reaktionsmischung ist nun dunkelbraun und dickflüssig.
Man tropft bei Raumtemperatur 10 %ige Natronlauge zu, bis das Reaktionsgemisch
alkalisch ist (etwa 65 ml), dabei steigt die Temperatur auf ca. 40 °C. Nach Kühlen wird
abgesaugt, mit 70 ml Eiswasser gewaschen, das abgesaugte, noch feuchte Produkt in
350 ml siedendem Wasser 10 min mit 1 g Aktivkohle gekocht und diese anschließend
abfiltriert. Man lässt die wässrige Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, zweimal mit je 50 ml Eiswasser gewaschen
und getrocknet.
Analytik:1
IR (KBr): ν (cm-1) = 3300 - 2400, 1590, 1480, 750.
1
H-NMR (D4-MeOH): δ = 5.37, 7.1 – 7.9, 8.20 ppm.
Literatur:
2) Wagner, E. C.; Millett, W. H., Org. Synth. Coll. Vol. II 1943, 65.
55
2.15. Darstellung von 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)indol (Gramin)
Mannich-Reaktion
N
O
H
N
+
N
+
H
HOAc
H
H2O
N
H
H
C8H7N
C2H7N
CH2O
C11H14N2
(117.2)
(45.1)
(30.0)
(174.3)
Chemikalien:
Indol
Xn
(C8H7N; 117.2 g/mol)
R 21/22-36
S 26-36/37/39
Essigsäure
C
(C2H4O2; 60,1 g/mol)
R 10-35
S 23-26-45
Dimethylamin
F, C
R 11-20/22-34
(C2H7N; 45.1 g/mol) 40 %ige Lösung
S 3-16-26-29-36/37/39-45
Formaldehyd
T
R 23/24/25-34-39/23/24/25-40-43 S 26-36/37/39-45-51
(CH2O; 30.0 g/mol) 35 %ige Lösung
Natronlauge
C
R 34
(NaOH; 40.0 g/mol) 30 %ige Lösung
S 26-36/37/39-45
Aceton
F, Xi
(C3H6O; 58.1 g/mol)
S 9-16-26
R 11-36-66-67
In einen 100-ml-Erlenmeyer-Kolben gibt man 5.90 g (50.4 mmol) Indol. In einen 25-mlErlenmeyer-Kolben gibt man 7.00 ml (0.12 mol) Essigsäure und tropft unter Eiskühlung
6.50 ml (51.3 mmol) wässrige Dimethylamin-Lösung zu. Diese eiskalte Mischung gibt man
gleichzeitig mit 3.60 ml (52.3 mmol) der wässrigen Formaldehyd-Lösung zu dem Indol.
Man verschließt den Kolben lose mit einem Gummistopfen, schüttelt vorsichtig, wobei sich
unter Erwärmen eine klare, gelbe Lösung bildet, und lässt die Lösung über Nacht stehen.
Man gibt verd. Natronlauge (ca. 65 ml) zur Mischung, bis ein weißer Niederschlag ausfällt
(entspricht etwa einem pH-Wert von 11, Kontrolle mit Universal-Indikator-Papier). Das
Rohprodukt wird in einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Wasser gewaschen (20-mlPortionen, bis das Waschwasser neutral ist) und anschließend trocken gesaugt. Man
kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um, indem man es in möglichst wenig siedendem
Aceton löst, die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und langsam Eiswasser (etwa das
halbe Volumen) zugibt, bis die Lösung trübe wird. Man kühlt im Kühlschrank (ca. 2 h),
saugt die Kristalle ab und trocknet sie über Nacht im Vakuum-Exsikkator über Kieselgel mit
Feuchtigkeitsindikator (= Orangegel). Man erhält farblose Kristalle.
Ausbeute: 90 %,1 70 – 80 %2 Schmp.: 132-134 °C1, 130-131 °C2
Literatur:
1) Hünig, S.; Märkl, G.; Sauer, J., Integriertes Organisches Praktikum, Verlag Chemie,
Weinheim, New York 1979, S. 446.
2) Kühn, H; Stein, O., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1937, 70, 567.
56
2.16. Darstellung von Indol-3-carbaldehyd
CHO
O
N
H
+
H
POCl3
N
N
H
C8H7N
C3H7NO
(117.2)
(73.1)
C9H7NO
(153.3)
(145.2)
Chemikalien:
Indol
(C8H7N; 117.2 g/mol)
Xn
R 21/22-36
S 26-36/37/39
Dimethylformamid
(C3H7NO; 73.1 g/mol)
T
R 61-20/21-36
S 53-45
Phosphorylchlorid
(POCl3; 153.3 g/mol)
T+, C
R 14-22-26-35-48/23
S 7/8-26-36/37/39-45
Natronlauge (2 M)
(NaOH; 40.0 g/mol)
C
R 35
S 26-36/37/39-45
Ethanol
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
In einem Dreihalskolben kühlt man unter Rühren eine Lösung von 11.7 g (0.10 mol) Indol in
38.0 ml (0.49 mol) Dimethylformamid im Eis-Kochsalzbad auf 0 – 5 °C. Man tropft 10.0 ml
(0.11 mol) Phosphoroxychlorid unter Rühren so zu, dass die Temperatur 5 °C nicht
übersteigt (ca. 75 min). Man rührt die Mischung 1 h bei 20 °C und 1.5 h bei ca. 35 °C.
Man kühlt die Mischung auf 0 – 5 °C, gibt unter Rühren zerstoßenes Eis (ca. 100 g) zu,
überführt das Gemisch in ein großes Becherglas und macht mit verd. Natronlauge alkalisch
(ca. 300 ml; pH 10, Kontrolle mit Universal-Indikator-Papier). Man saugt den Niederschlag
im Büchner-Trichter ab, wäscht ihn mit Eiswasser (3 x 20 ml) und saugt ihn trocken. Das
Rohprodukt kristallisiert man aus Ethanol um, trocknet die Kristalle über Nacht im VakuumExsikkator über Kieselgel mit Feuchtigkeitsindikator (= Orangegel) und erhält farblose
Kristalle.
Ausbeute: 80 – 90 %, Schmp. 193 – 195 °C.1
Literatur:
1) James, P. N.; Snyder, H. R., Org. Synth. Coll. Vol. 1963, 4, 539.
57
2.17.
Darstellung von meso-Tetraphenylporphyrin
Ph
CHO
4
N
H5C2CO2H
+
N
Ph
H
N
N
H
Ph
H
N
Ph
C4H5N
C7H6O
C44H30N4
(67.1)
(106.1)
(614.8)
Chemikalien:
Pyrrol
(C4H5N; 67.1 g/mol)
T
R 10-20-25-41
S 21-23.2-24/25
Benzaldehyd
(C7H6O; 106.1 g/mol)
Xn
R 22
S 24
Propionsäure
(C3H6O2; 74.10 g/mol)
C
R 34
S 23.2-36-45
Ethanol
(C2H6O; 46.1 g/mol)
F
R 11
S 2-7-16
KOH-Plätzchen
(KOH; 56.1 g/mol)
C, Xn
R 22-35
S 36/37/39-45
In einen Kolben gibt man einige Siedesteinchen und 300 ml Propionsäure und erhitzt zum
Sieden. Zur siedenden Propionsäure (ca. 141 °C) gibt man durch den Rückflusskühler
5.60 ml (0.08 mol) frisch destilliertes Pyrrol und 8.00 ml (0.08 mol) frisch destillierten
Benzaldehyd und erhitzt 0.5 h unter Rückfluss (Tipp: Spülen Sie Ihren Rückflusskühler
unmittelbar nach Gebrauch).
Man kühlt mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur und saugt den Niederschlag ab. Man
wäscht das Produkt mit eiskaltem Ethanol (3 x 5 ml), trocknet es über Nacht im VakuumExsikkator über Kaliumhydroxid-Plätzchen und erhält glänzende violette Kristalle.
Ausbeute: 25 – 30 %.1
Anmerkungen:
Das primäre makrocyclische Kondensationsprodukt wird durch Luftsauerstoff zum mesoTetraphenylporphyrin oxidiert.
Literatur:
1) Marsh, D. F.; Mink, L. M., J. Chem. Educ. 1996, 73, 1188.
2) Bozak, R. E.; Hill, C. L., J. Chem. Educ. 1982, 59, 36.
3) Adler, A. D.; Longo, F. R.; Finarelli, J. D.; Goldmacher, J.; Assour, J.; Korsakoff, L., J.
Org. Chem. 1967, 32, 476.
58

2. Heterocyclen - Organische Chemie

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