Neue systemische Therapieansätze in der Onkologie

Neue systemische
Therapieansätze in der Onkologie
Onkozentrum Dresden/Freiberg
Dr. Th. Göhler / Dipl.-Med. St. Dörfel
Th. Boldt / Dr. C. Schimming / Dr. S. Thiele
Dr. S. Melzer / Dr. M. Tischer
Leipziger Str. 118
[email protected]
www.onkozentrum.de
Systemische Therapie






Klassische Chemotherapie
Demografische Herausforderungen
Zielgerichtete (Taget)Therapie wie z.B.
Antikörper
Neue Substanzen wie z. B. Thyrosinkinase- oder
Angiogenesehemmer, Immunstimmulation…
(Genetische) Patientenselektion
Andere Ansätze
(Infusions)Chemotherapie des „älteren“ Patienten –
2010 eigene Praxis
59 Pat.
13,3%
161 Pat.
Patienten bis 50 Jahre
36,4 %
91 Pat.
20,5 %
132 Pat.
29,8 %
Patienten 50-59 Jahre
Patienten 60-69 Jahre
Patienten über 70 Jahre
Altersgruppen der i.v. Chemotherapie-Patienten
2013
84 Pat.
14,9%
213 Pat.
37,9%
Patienten bis 50 Jahre
98 Pat.
17,5%
166 Pat.
29,6%
Patienten 51-59 Jahre
Patienten 60-69 Jahre
Patienten ab 70 Jahre
Altersgruppen orale
Chemotherapie-Patienten
2013
11 Pat.
5%
31 Pat.
14%
Patienten bis 50 Jahre
130 Pat.
59%
49 Pat.
22%
Patienten von 51 bis 59 Jahre
Patienten von 60 bis 69 Jahre
Patienten ab 70 Jahre
Klassische Chemotherapie
Pankreaskarzinom – Altersverteilung*
*(Zahlen des Robert – Koch - Instituts von 2012)
Pankreaskarzinom – rel. 5-Jahresüberleben*
*(Zahlen des Robert – Koch - Instituts von 2012)
Überlebenszeiten nach radikaler OP
Quelle: Univ. Klinik Erlangen
Adjuvante Therapie - CONKO-001: OS
▲ CONKO-001-Studie (D):
Therapie des met. Pankreaskarzinoms
Klassische Chemotherapie
Grad 3/4 Toxizität (%)
Study
Neutropeni
a
Febrile
N.penia
T.penia
Anemia
Neuro
pathy
Fatigue
D.rrhea
38
3
13
13
17
18
6
Gemcitabine
26
1
9
13
1
9
1
FOLFIRINOX
47.5
5.4
9.1
7.8
9.0
23.6
12.7
21
1.2
3.6
6.0
0
17.8
1.8
20.4
1.3
14
6.4
19.1
NR
5.7
27.6
1.3
3.2
10.3
0
NR
1.3
24
NR
10
NR
NR
15
6
27
NR
11
NR
NR
15
2
ABX+Gem
CA046 Study 2012
Conroy NEJM 2011
Gemcitabine
GemOX
Louvet JCO 2005
Gemcitabine
Erlotinib+Gem
Moore JCO 2007
Gemcitabine
Confidential – for internal use only 15
Was bringt die palliative Chemotherapie
beim metastasiertem Pankreaskarzinom?
• Längeres Leben:
~ 3 Monate ohne Chemotherapie
~ 7 Monate mit Monochemotherapie
~ 11 Monate mit Polychemotherapie
• Symptomatische Verbesserung =
Lebensqualität
~ 25-29 % erreichen einen messbaren Profit
Eingesetzte Schemata – palliativ 1st-line
n = 85
Tumorregister Pankreaskarzinom / Datenstand 30.06.2014
Neue Substanzen beim Pankreaskarzinom
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nab-Paclitaxel
MK-0646
GDC-0449
Everolimus
VEGF trap
GV1001
Sorafenib
Flavopiridol
Dasatinib
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Calcitriol
Imatinib
PTK787
AG-013736
Enzastaurin
Entracept
AZD 0530
Curcumin
Lapatinib
Celecoxib
Systemische Therapie






Klassische Chemotherapie
Demografische Herausforderungen
Zielgerichtete (Taget)Therapie wie z.B.
Antikörper
Neue Substanzen wie z. B. Thyrosinkinase- oder
Angiogenesehemmer, Immunstimmulatoren…
(Genetische) Patientenselektion
Andere Ansätze
Rezeptoren der Zelloberfläche
Wirkungsmechanismus:
Neu: Doppelblockade!!
ErbB1/Her-1
ErbB2/Her-2
Trastuzumab (Herceptin®)
•Cetuximab (Erbitux®)
Erlotinib
Lapatinib
(Tykerb®)
(Tarceva®)
Gefitinib
(Iressa®)
Signaling
Zellteilung/Tumorwachstum
Pertuzumab & Herceptin®
Komplementäre Wirkmechanismen
Herceptin®
HER2
Pertuzumab
HER3
Dimerisierungsdomäne
Subdomäne
IV
Herceptin® hemmt Ligandenunabhängiges HER2-Signaling und
markiert Zellen für die Zerstörung durch
das Immunsystem
Pertuzumab hemmt Liganden-abhängige
Heterodimerisierung von HER2 und so die
Liganden-initiierte Signalaktivierung, was zu
einer effektiveren Blockade der HER2gesteuerten Signale führt
Cho et al., Nature 2003; Fendly et al., Cancer Res 1990; Franklin et al., Cancer Cell 2004; Nahta et al., Cancer Res 2004; Scheuer et al., Cancer Res 2009
T-DM1 Molekülstruktur
DM1 = Maytansin-Derivat, destabilisiert die Mikrotubuli
MW: Molecular weight/ Molekulargewicht
O
O
O
CI
MeO
N
Me O O
N
S
O
Me
O
N
O
N
H
O
N
H
O
OH
MeO
DM1
Linker
Trastuzumab
Maytansin-Derivat
MW:
738
238
~150,000
Verhältnis:
3.5
3.5
1
Trastuzumab Emtansin bindet an Her2 Rezeptor
Rezeptor-vermittelte Endozytose
Rezeptor-vermittelte Endozytose
Lysosomale Spaltung
Trastuzumab-spezifische Wirkung bleibt erhalten
und intrazelluläre zytotoxische Wirkung von DM1
HER2
Spaltung und
Freisetzung von
Emtansin
Stabiler Linker
DM1
P
Hemmung der
Mikrotubulipolymerisation
P
Emtansin
P
Lysosom
Internalisierung
Nukleus
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
EMILIA-Studie - Studiendesign
HER-2 positives
(zentral bestätigt)
lokal fortgeschrittenes
oder metastasiertes Mammakarzinom
(n=980)


Vorangegangene Therapie mit einem
Taxan und Trastuzumab
Progression nach Therapie des
metastasierten Mammakarzinoms oder
innerhalb von 6 Monaten nach
adjuvanter Therapie
T-DM1
3,6 mg/kg q3w i.v.
PD
Capecitabin
1.000 mg/m2 2 x täglich oral, Tag
1–14, q3w
+
Lapatinib
1.250 mg/Tag oral 1 x täglich
PD
• Stratifizierungsfaktoren: Geographische Herkunft, Anzahl vorangegangener Chemotherapien bei
metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, Vorliegen viszeraler Erkrankungen
• Primäre Endpunkte: Unabhängig geprüftes PFS, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheitsprofil
• Wesentliche sekundäre Endpunkte: PFS laut Prüfärzte, ORR, Ansprechdauer,
K Blackwell, D Miles, L Gianni, IE Krop, M Welslau,
Zeit bis zur Symptom-Progression
J Baselga, M Pegram, D-Y Oh, V Diéras, S Olsen,
L Fang, MW Lu, E Guardino, S Verma
Unabhängig geprüftes
progressionsfreies Überleben (PFS)
Cap + Lap
T-DM1
Median
(in Monaten)
Anzahl der Ereignisse
6,4
304
9,6
265
Stratifizierte HR=0,650 (95%-KI: 0,55- 0,77)
p<0,0001
Patientinnen unter Risiko (unabhängig geprüft):
Cap + Lap 496 404
310
176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
Nicht-stratifizierte HR=0,66 (p<0,0001)
183
130
Gesamtüberleben (OS)
1.0
85.2%
Median
(in Monaten)
Anzahl der
Ereignisse
Cap + Lap
25.1
182
T-DM1
30.9
149
Stratifizierte HR= 0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P = 0.0006
Gesamtüberleben
0.8
Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727
78.4%
64.7%
0.6
51.8%
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
24
26
28
30
32
34
36
Time (months)
Patientinnen unter Risiko:
Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86
T-DM1
495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Data cut-off July 31, 2012; Nicht-stratifizierte HR=0,70 (p=0,0012).
16
18
20
22
Nicht-hämatologische unerwünschte
Ereignisse
Cap + Lap
(n=488)
Unerwünschtes
Ereignis
Alle Grade, %
T-DM1
(n=490)
≥ Grad 3, %
Alle Grade, %
≥ Grad 3, %<
Diarrhö
79,7
20,7
23,3
1,6
Hand-FußSyndrom
58,0
16,4
1,2
0,0
Erbrechen
29,3
4,5
19,0
0,8
8,6
4,1
8,6
2,2
Fatigue
27,9
3,5
35,1
2,4
Übelkeit
44,7
2,5
39,2
0,8
Schleimhautentzündung
19,1
2,3
6,7
0,2
AST erhöht
9,4
0,8
22,4
4,3
ALT erhöht
8,8
1,4
16,9
2,9
Hypokaliämie
Brentuximab Vedotin – Wirkmechanismus
Brentuximab Vedotin (ADC)
Monoklonaler Antikörper gegen CD30
Monomethyl-Auristatin E (MMAE)
Verbindungsmolekül (Linker)
1
ADC bindet an CD30
CD30
5
6
•
Apoptose
2
Internalisierung des ADC-CD30-Komplexes
und Aufnahme in Lysosomen
G2/M-Zellzyklusarrest
1. Francisco JA, et al. Blood 2003; 102:1458-65; 2. Bartlett NL, et al. ASCO 2010, Abstract #8062
(Posterpräsentation); 3. Senter PD. Curr Opin Chem Biol 2009; 13:235-44; 4. Younes A, et al. ASH 2008,
Abstract #1006 (Posterpräsentation).
3
Enzymatische Spaltung des
Linkers und Freisetzung von
MMAE
4
MMAE hemmt die
Tubulinpolymerisierung
Systemische Therapie






Klassische Chemotherapie
Demografische Herausforderungen
Zielgerichtete (Taget)Therapie wie z.B.
Antikörper
Neue Substanzen wie z. B. ThyrosinkinaseAngiogenesehemmer, Immunstimmulatoren
(Genetische) Patientenselektion
Andere Ansätze
Entwicklung der medikamentösen Therapie
des kolorektalen Karzinoms
1980
1985
5-FU
Therapiekonzepte
palliative Ctx
adjuvante Ctx
neo-adjuvante Ctx
1990
1995
2000
2005
Irinotecan
Oxaliplatin
Capecitabin
UFT/LV
Targeted
therapy
(R)Evolution der CRC Therapielandschaft:
Xeloda
Kombination
Avastin
Oxaliplatin
von 5-FU
Panitumumab
mit FS
5-FU
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Irinotecan
Cetuximab
Fortschritte in der Therapie des mCRC durch
Optimierung der Behandlungsmethoden
30
Medianes OS
Monate
25
20
15
10
5
0
1980s
1990s
2000s
2010
BSC
5-FU
Irinotecan1
Capecitabin2
Oxaliplatin3
Bevacizumab4
ERBITUX5
Panitumumab
BSC = best supportive care
1 Cunningham,
et al. Lancet 1998; 2 Van Cutsem, et al. BJC 2004
3 Rothenberg, et al. JCO 2003; 4 Hurwitz, et al. NEJM 2004
5 Van Cutsem E, et al. NEJM 2009
Metastasiertes Kolonkarzinom:
Überleben abhängig von Chemotherapie
+ Cetuximab/Bevacizumab
FOLFIRI+FOLFOX (Tournigand)
5FU/FA/Irinotecan (Douillard)
5FU/FA/Oxaliplatin (de Gramont)
1
5FU/FA/Irinotecan (Saltz)
5FU/FA (Scheithauer)
Best supportive care (Scheithauer)
0
5
10
15
20
25
30
Flieger et al
VEGF – Der zentrale Faktor der Tumor-Angiogenese
IGF-1
EGF
PDGF
Bindung und Aktivierung
des VEGF-Rezeptors
H2O2
VEGF-Ausschüttung
IL-8
bFGF
Hypoxie ↑
COX-2 ↑
NO ↑
Onkogene ↑
Erhöhte Expression
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
P–
–P
–P
P–
Überleben
Proliferation
Migration
ANGIOGENESE
IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor
Permeabilität
Avastin® verhindert die Wechselwirkungen
zwischen VEGF und seinen Rezeptoren
Avastin® bindet an VEGF, was
dessen Wechselwirkungen mit
seinen Rezeptoren und die
Aktivierung nachgeschalteter
Signalübertragungsmechanismen
verhindert.
Dies führt schließlich zu einer
Rückbildung des
Tumorgefäßsystems und einem
Übergang in einen Ruhezustand.
VEGF
Avastin
P–
P–
–P
–P
Avastin®-Wirkung
Rückbildung
Wirkung:
Effekt:
Rückbildung der unreifen (VEGF-abhängigen) Blutgefäße
Rückbildung des Tumors
Wirkungsmechanismus:
ErbB Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren
ErbB1/Her-1
ErbB2/Her-2
Trastuzumab (Herceptin®)
•Cetuximab (Erbitux®)
Erlotinib
Lapatinib
(Tykerb®)
(Tarceva®)
Gefitinib
(Iressa®)
Signaling
Zellteilung/Tumorwachstum
(K)RAS beim mCRC
• KRAS spielt eine bedeutende Rolle
in der EGF-Rezeptor (EGFR) Signalkaskade1
ERBITUX
• KRAS-Mutationen beeinflussen die
Signalweiterleitung unterhalb des
EGFR und stimulieren Zellwachstum,
Proliferation, Überleben und Metastasierung des Tumors unabhängig von
einer EGFR-Aktivierung1
• Mutationen im KRAS-Gen treten
bereits im frühen Stadium der Pathogenese des mCRC (bei ca. 40% aller
Patienten) auf 2,3
1
Downward J. Nat Rev Cancer 2003;3:11–22;
Zhu D, et al. Cancer Res 1997;57:2485–2492;
3 Pretlow TP, et al. J Natl Cancer Inst 1993;85:2004–2007
2
Einsatz von Biomarkern mit dem Ziel das Ergebnis
zu optimieren
ITT
60% (K)RAS Wiltyp Patienten
CRYSTAL1
p=0.0038
Ansprechrate (%)
60
(K)RAS wildtyp
50
Ansprechrate (%)
70
39
30
46
36
20
10
OPUS4
p=0.0027
60
57
50
47
40
0
CRYSTAL3
p<0.0001
OPUS2
p=0.064
57
FOLFIRI ERBITUX
+ FOLFIRI
FOLFOX ERBITUX
+ FOLFOX
• Nicht-individualisierte Therapie (100% der Patienten)
zeigt eine geringere Effektivität und kann unnötige
Nebenwirkungen zur Folge haben
40
30
40
• Individualisierte Therapie ist ein besserer Ansatz
als “one size fits all”
34
20
10
1 Van
0
Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417;
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009,27:663–671;
3 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2010: 28 (Suppl. 15): Abstract No.3570;
4 Bokemeyer C, et al. ASCO 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract No.428
2
FOLFIRI
ERBITUX
+ FOLFIRI
FOLFOX
ERBITUX
+ FOLFOX
Potenzielle Behandlungsoptionen :
Sequenz der Biologicals bei Patienten mit kolorektalem
Karzinom und KRAS-Wildtyp nach den Ergebnissen der
Phase-III-Studien
Quelle: Verlag Springer Medizin – Remission 03/2012
Systemische Therapie






Klassische Chemotherapie
Demografische Herausforderungen
Zielgerichtete (Taget)Therapie wie z.B.
Antikörper
Neue Substanzen wie z. B. Thyrosinkinase- oder
Angiogenesehemmer
(Genetische) Patientenselektion
Andere Ansätze
Mod. nach Chlebowski, R | SABCS 2014
Final survival analyses from the Women‘s Intervention
Nutrition Study evaluating dietary fat reduction as adjuvant
BC therapy
Einschlusskriterien (N=2437):
• Frauen 48-79 Jahre
• Frühes Mammakarzinom
• Primäre OP ± Bestrahlung
• Systemische Therapie
(ER+:
Tamoxifen/Chemotherapie;
ER-: Chemotherapie)
• Fettanteil der Nahrung > 20%
Ernährungsumstellung:
Reduzierung des Fettanteils
N=975
R*
4:6
Primärer Endpunkt: Rezidivfreies Überleben
Kontrollgruppe
N=1462
*innerhalb eines Jahres nach primärer Operation
1994 bis Januar 2001
Intervention endet Mai 2014
Mod. nach Chlebowski, R | SABCS 2014;
Cheblowski R et al. J Natl Cancer Inst 2006
Überleben allgemein- nicht Brustkrebsspezifisch
Ergebnisse – Überleben (alle randomisierten Gruppen)
1,0
+ Zensiert
Überlebenswahrscheinlichkeit
0,8
N = 2437
0,6
N=2437
HR 0,94
HR 0.94
(0,76-1,2)
(0,76 – 1.2)
NS
0,4
NS
0,2
0,0
1
2
1462
975
848
540
95
53
23
11
0
0
0
5
10
15
20
Todesfälle
Gruppe
1: Kontrolle
2: Intervention
Mod. nach Chlebowski, R | SABCS
2014
Überleben allgemein- nicht Brustkrebsspezifisch
Ergebnisse – Überleben (ER und PR negativ, nach Gruppen)
1,0
+ zensiert
92%
Überelebenswahrscheinlichkeit
0,8
N = 362
65%
0,6
Medianes
Überleben
11,7 Jahre
(9,1-13,5)
N=362
0,4
HR 0,46
HR 0,46
(0,27-0,78)
(0.27 – 0.78)
P=0,006
vs.
P = 0.006
14,0 Jahre
(11,4-15,1)
0,2
0,0
1
2
5
10
15
20
Todesfälle
Gruppe
1: Kontrolle
2: Intervention
Mod. nach Chlebowski, R | SABCS 2014
Rückfallfreies Überleben brustkrebsspezifisch
Mod. nach Chlebowski, R | SABCS 2014
Klinischer Entscheidungsprozess
Komorbidität/
soziales Umfeld
Patienthistorie
Patient:
Wünsche/Erwartungen,
pharmacogenomics
= Basis für fundierte
Behandlungsentscheidung
Tumorhistologie
und Genetik:
lokalisation,
molekulare Charakteristik
(KRAS, HER-2,…)
Niedergelassene Hämatologen und Onkologen
in Deutschland
Jede Markierung steht für das
Gebiet einer Postleitzahl, in dem
mindestens ein Hämatologe und
Onkologe praktiziert
Quelle: BNHO
Berufsverband der Niedergelassen
Hämatologen und Onkologen
in Deutschland e.V.
Niedergelassene Hämatologen und Onkologen
in Sachsen
Jede Markierung steht für das
Gebiet einer Postleitzahl, in dem
mindestens ein Hämatologe und
Onkologe praktiziert
Quelle: BNHO
Berufsverband der Niedergelassen
Hämatologen und Onkologen
in Deutschland e.V.