Petru, E., C. Benedicic

DIAGNOSTIK + THERAPIE
HORMONTHERAPIE
Phytoöstrogene:
Potenziell ungünstige Effekte
Welche Erkenntnisse gibt es zu Wirksamkeit und möglichen wachstumsstimulierenden
Effekten auf Uterus und Mamma?
Edgar Petru, Christoph Benedicic
Pflanzliche Östrogene aus Rotklee, Sojaprodukten oder anderen
Quellen, die in Apotheken und Reformhäusern rezeptfrei erhältlich sind, sind nach Auswertung der internationalen Studienlage
nicht als unbedenklich einzustufen. Klinische Effekte, wachstumshemmende und -fördernde Wirkungen auf verschiedene Zielgewebe ergeben ein uneinheitliches Bild, wie die folgende Übersicht über die aktuelle Literatur zeigt.
Wechseljahresbeschwerden können
das Wohlbefinden von Frauen wesentlich einschränken. Dies gilt nicht
nur für Frauen in der natürlichen oder
chirurgischen Menopause, sondern
insbesondere auch für Patientinnen,
die sich wegen eines Mammakarzinoms einer antihormonellen Therapie
mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern +/- GnRH-Analoga oder einer
Chemotherapie unterziehen (müssen).
Die in letzter Zeit publizierten beiden Studien der „Women’s Health Initiative“ und die „One Million Women
Study“ haben trotz mehrerer Mängel
dazu geführt, dass die Indikation zu
einer Hormonersatztherapie heute
strenger gestellt wird als noch vor einigen Jahren.
In der Praxis stellt sich somit heute
mehr denn je die Frage, ob nicht Phytoöstrogene in der Lage wären,
Wechseljahresbeschwerden auf „natürliche Weise“ zu reduzieren, ohne
dabei einen proliferativen Effekt auf
den Uterus und das Brustgewebe auszuüben. Ziel dieses Beitrags ist es,
die Literatur zu den Effekten von
Phytoöstrogenen auf die klimakterische Beschwerdesymptomatik und
mögliche wachstumsfördernde Einflüsse auf den Uterus und das Brustgewebe darzustellen.
Allgemeines
zu Phytoöstrogenen
Phytoöstrogene sind natürlich vorkommende, pflanzliche Substanzen
mit struktureller und funktioneller
Ähnlichkeit zu 17β-Östradiol. Sie
wirken als SERMS (selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren) mit vornehmlicher Bindung an den Östrogenrezeptor, so dass die Wirkung selektiv auf Knochen, Gefäße und Gehirn entfaltet wird. Verschiedene
Enzyme wie u.a. die Aromatase, die
Thyrosinkinase oder die 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase werden gehemmt. Es kommt zur Reduktion
freier endogener Sexualhormone und
Erhöhung des Sexualhormon-bindenden Globulins. Phytoöstrogene entfalten auch antioxidative Eigenschaften. Es gibt Hunderte verschiedener Phytoöstrogene und Phytoöstrogengemische.
Eine randomisierte Studie hat gezeigt, dass Phytoöstrogene eine signifikante Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL (Low Density
Lipoprotein) bewirken können (26).
In einer Plazebo- und Hormonersatztherapie (HRT)-kontrollierten,
randomisierten Studie wurde außer-
Effekt auf klimakterische Beschwerden bei ansonsten gesunden Frauen
untersuchtes
Phytoöstrogen Dosis/Tag
Dauer der
Anzahl der
Therapie (Monate) Patientinnen
Effekt auf die klimakterischen Beschwerden
Autoren
Soja-Eiweiß
60 g
3
104
günstig
Albertazzi et al. 1998
Isoflavone
100 mg
4
80
günstig
Han et al. 2002b
Soja-Isoflavone
2 Kpsl.
3
72
keiner; ebenso Lebensqualität nicht verbessert
Paterson et al. 2003
Isoflavone
82 oder
57 mg
3
252
keiner; ebenso Lebensqualität nicht verbessert
Tice et al. 2003
Tab. 1: Effekt der Phytoöstrogene auf klimakterische Beschwerden postmenopausaler Patientinnen.
536
FRAUENARZT „ 45 (2004) „ Nr. 6
untersuchtes
Phytoöstrogen
Dosis/Tag
Dauer der
Anzahl der
Therapie (Monate) Patientinnen
Effekt auf die klimakterischen Beschwerden
Autoren
Soja-Tabletten
(Isoflavone,
v.a. Genistein)
150 mg
1
177
keiner
Quella et al. 2000
Soja-Getränke
(Isoflavone)
90 mg
3
123
keiner
Van Patten et al. 2002
Soja-IsoflavonKapseln
2 Kpsl.
3
72
keiner; ebenso Lebensqualität nicht verbessert
Paterson et al. 2003
Isoflavone
114 mg
3
62
keiner; ebenso Lebensqualität nicht verbessert
Nikander et al. 2003
Tab. 2: Effekt der Phytoöstrogene auf die klimakterischen Beschwerden von Patientinnen mit Mammakarzinom.
dem bei 90 Patientinnen gezeigt,
dass 500 mg Genistein pro Tag, ähnlich wie die HRT, die Knochendichte
des Femurhalses signifikant verbessern können (52).
Einfluss der Phytoöstrogene
auf klimakterische
Beschwerden
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse von
vier plazebokontrollierten randomisierten Studien bei ansonsten gesunden Frauen zusammen. Tabelle 2
dokumentiert die Eckdaten von vier
plazebokontrollierten Studien zum
Effekt der Phytoöstrogene auf klimakterische Beschwerden von Patientinnen mit Mammakarzinom. Zusammenfassend ergab sich bei zwei
von acht randomisierten Studien
gegenüber Plazebo ein lindernder Effekt der Phytoöstrogene auf die klimakterische Beschwerdesymptomatik. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit Mammakarzinom.
Wachstumsstimulierende Effekte
auf den Uterus bzw. das Endometrium in vivo
untersuchtes Phytoöstrogen
Coumestrol
Coumestrol
Genistein
verschiedenste Phytoöstrogene
Autoren
p.o.
Burdette et al. 2002
Whitten et al. 1994
Whitten et al. 1995
s.c.
Medlock et al. 1995
p.o.
Diel et al. 2001b
Newbold et al. 2001
p.o.
Johnson et al. 20011
1 Fallbericht bei einer 39-jährigen Patientin
Tab. 3: Wachstumsstimulierende Effekte verschiedener Phytoöstrogene auf den Uterus bzw.
das Endometrium in vivo.
Wachstumshemmende oder neutrale Effekte
auf das menschliche Brustdrüsengewebe in vitro
untersuchte(s) Phytoöstrogen(e) Autoren
Genistein
Einfluss von Phytoöstrogenen
auf den Uterus
Einige In-vitro- und In-vivo-Studien
haben entweder wachstumshemmende oder neutrale Effekte verschiedener Phytoöstrogene auf das Wachstum des Uterus und des Endometriums beschrieben. Tabelle 3 weist selektiv jene tierexperimentellen In-
Applikationsform
DIAGNOSTIK + THERAPIE
Effekt auf klimakterische Beschwerden von Patientinnen mit Mammakarzinom
Sojaextrakt
Daidzein
Biochanin A
Phenoxodiol
Quercetin
Constantiniou et al. 1998
Dixon-Shanies und Shaikh 1999
Frey et al. 2001
Hewitt et al. 2003
Katdare et al. 2002
Maggiolini et al. 2001
Peterson et al. 1996a, b
Santell et al. 2000
Shao et al. 1998
Zava et al. 1997
Chang et al. 2002
Dixon-Shanies und Shaikh 1999
Peterson et al. 1996
Constantiniou et al. 2003
Maggiolini et al. 2001
Tab. 4: Wachstumshemmende oder neutrale Effekte verschiedener Phytoöstrogene auf das
menschliche Brustdrüsengewebe in vitro (unvollständige Auswahl).
FRAUENARZT „ 45 (2004) „ Nr. 6
537
DIAGNOSTIK + THERAPIE
Wachstumsstimulierende Effekte
auf das menschliche Brustdrüsengewebe in vitro
untersuchte(s) Phytoöstrogen(e) Autoren
Rotklee-Extrakt
Coumestrol
Genistin
Genistein
Genistin, Genistein
Daidzein
Quercetin
Sojasapoganol A
Puerarin, Daidzin, Daidzein,
Genistin, Genistein
8-Prenylnaringenin
Anthozyanine
Luteolin
Equol
O-Desmethylangolensin
Ginsenosid Rg1
Formononetin
Phytoöstrogengemisch
Boue et al. 2003, Liu et al. 2001a und b,
Zava et al. 1998
Diel et al. 2001a, Han et al. 2002,
Zava et al. 1998
Morito et al. 2001
Liu et al. 2001a, Maggiolini et al. 2001,
Messina et al. 2001, Wang et al. 1996,
Zava et al. 1997
Morito et al. 2001
Han et al. 2002, Schmitt et al. 2001
Han et al. 2002, Maggiolini et al. 2001
Rowlands et al. 2002
Boue et al. 2003
Rong et al. 2001, Zierau et al. 2002
Schmitt und Stopper 2001
Han et al. 2002
Schmitt et al. 2001
Schmitt et al. 2001
Chan et al. 2002
Latonnelle et al. 2002
Singh et al. 2001
Tab. 5: Wachstumsstimulierende Effekte verschiedener Phytoöstrogene auf das menschliche
Brustdrüsengewebe in vitro.
Wachstumshemmende oder neutrale Effekte auf das
Brustdrüsengewebe in experimentellen Studien in vivo
untersuchte(s)
Phytoöstrogen(e)
Genistein
Applikationsform
p.o.
genistinreiche
Soja-Isoflavone
Sojaextrakt
p.o.
p.o.
Daidzein
p.o.
Biochanin A
p.o.
Phenoxodiol
Zearalenon
p.o.
s.c.
Autoren
Constantiniou et al. 1996,
Constantiniou et al. 1998, Fritz et
al. 1998, Hilakivi-Clarke et al.
1999b, Hilakivi-Clarke et al. 2002,
Hewitt et al. 2003, Jin et al. 2002,
Santell et al. 2000, Shao et al. 1998
Zhou et al. 2004
Appelt und Reicks 1999, Badger et
al. 2001, Connolly et al. 1997,
Foth et al. 1998, Gallo et al. 2001,
Gotoh et al. 1998, Yang et al.
2003, Zhou et al. 2004
Constantiniou et al. 1996,
Lamartiniere et al. 2002,
Mizunuma et al. 2002, Jin et al. 2002,
Gotoh et al. 1998,
Mizunuma et al. 2002
Constantiniou et al. 2003
Hilakivi-Clarke et al. 1999a u. b
Tab. 6: Wachstumshemmende oder neutrale Effekte von Phytoöstrogenen auf das
Brustdrüsengewebe in experimentellen Studien in vivo (unvollständige Auswahl).
538
FRAUENARZT „ 45 (2004) „ Nr. 6
vivo-Studien aus, bei denen wachstumsfördernde Effekte verschiedener
Phytoöstrogene auf den Uterus bzw.
das Endometrium beobachtet wurden.
Einfluss von Phytoöstrogenen
auf das weibliche Brustgewebe
Mehr als die Hälfte aller vorliegenden
In-vitro- und In-vivo-Studien haben
hemmende oder neutrale Wirkungen
verschiedenster Phytoöstrogene auf
das Wachstum von Brustgewebe
nachgewiesen (s. Tab. 4 auf S. 537
und 6 auf S. 538). Allerdings existieren mittlerweile auch Daten zur
Wachstumsförderung von Tumorzellen. Im Folgenden wird auf proliferative In-vitro- (s. Tab. 5) und In-vivoEffekte (s. Tab. 7 auf S. 539) verschiedener Phytoöstrogene eingegangen. Diese wurden sowohl bei
niedrigen (69) als auch bei hohen
Konzentrationen (3) und teilweise
auch dosisabhängig (37, 42) beobachtet. Dabei wurde dieser Effekt
über eine Zunahme der Expression
des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors (EGFR), des Östrogenrezeptors
und/oder des Progesteronrezeptors
erklärt (15, 17, 42, 44). Tabelle 8
(S. 539) zeigt die proliferativen Invivo-Effekte von Phytoöstrogenen
auf das Brustdrüsengewebe in drei
Studien bei prämenopausalen Patientinnen.
Wechselwirkungen
von Phytoöstrogenen
mit Tamoxifen
Die simultane Gabe von Tamoxifen
und Genistein ergab relevante Interaktionen dieser beiden Substanzen.
Während Tamoxifen einen ZellzyklusStopp in der G1-Phase bewirkte, antagonisierten niedrige Dosen von Genistein den Tamoxifen-Effekt in vitro
(36). In-vivo-Experimente am Transplantationsmodell der ovarektomierten Nacktmaus ergaben zusätzlich,
dass diätetisches Genistein die Antitumor-Wirkung von Tamoxifen zu reduzieren bzw. auch aufzuheben vermag (40).
untersuchtes Phytoöstrogen
Applikationsform Autoren
Soja-Proteine
Genistein
p.o.
p.o.
Genistein
s.c.
Genistin
Glabren
p.o.
p.o.
Allred et al. 2001a
Allred et al. 2001a
Barnes et al. 1997
Declos et al. 2001
Hsieh et al. 1998
Ju et al. 2001
You et al. 2002
Cotroneo et al. 2002
Hilakivi-Clarke et al. 1998
Hilakivi-Clarke et al. 1999
Allred et al. 2001b
Tamir et al. 2001
gene wurden unter bestimmten Bedingungen auch wachstumsfördernde Effekte dieser Substanzklasse auf
den Uterus und das Brustgewebe beschrieben. Es sollte aufgezeigt werden, dass die aktuelle Datenlage zu
den Phytoöstrogenen keineswegs so
eindeutig günstig ist, wie sie von
manchen Gruppierungen in der Öffentlichkeit dargestellt wird. Es fehlen dazu ausreichende onkologische
Sicherheitsdaten beim Menschen.
Unser heutiger Wissensstand über
Phytoöstrogene, deren Wirkmechanismus offensichtlich sehr komplex
ist, ist noch sehr lückenhaft.
Tab. 7: Wachstumsstimulierende Effekte von Phytoöstrogenen auf das Brustdrüsengewebe in
experimentellen Studien in vivo.
Aus den vorliegenden Daten lassen
sich folgende Schlüsse ziehen:
Lebensführung wichtiger
als Phytoöstrogene
„ Phytoöstrogene üben gegenüber
Plazebo vor allem bei Brustkrebspatientinnen keinen entscheidenden
Effekt auf die klimakterischen Beschwerden aus.
Frauen im asiatischen Raum weisen
eine niedrigere Inzidenz des Mammakarzinoms auf. Dieser Umstand
wurde vor allem auf den vielfach höheren Konsum von Phytoöstrogenen
in der Nahrung zurückgeführt. Offenbar macht es einen großen Unterschied, ob die Exposition von Individuen gegenüber Phytoöstrogenen
bereits im Kleinkindesalter beginnt
und lebenslang erfolgt oder ob relativ hohe Dosen erst z.B. ab dem 45.
oder 50. Lebensjahr zugeführt werden (75). Für die geringere Brustkrebsinzidenzrate bei Asiatinnen sind
wahrscheinlich auch andere Faktoren
wie der niedrigere Körpermassenindex (BMI) und der vermehrte Konsum
anderer Lebensmittel wie z.B. Fisch
verantwortlich.
Neben günstigen, wachstumshemmenden Wirkungen der Phytoöstro-
„ Nach dem heutigen Wissensstand
sind Phytoöstrogene in ihrer Gesamtheit nicht als unbedenklich einzustufen. Dazu existieren zu viele
kontroverse Daten zu wachstumshemmenden und wachstumsfördernden Effekten.
DIAGNOSTIK + THERAPIE
Wachstumsstimulierende Effekte auf das
Brustdrüsengewebe in experimentellen Studien in vivo
In-vivo-Effekte auf das Brustdrüsengewebe prämenopausaler Frauen
untersuchte
Dosis
Phytoöstrogene
Dauer der
Anzahl der
Applikation Patientinnen
Endpunkt der Untersuchung, Ergebnisse
Interpretation
Autoren
diätetisches
Soja
60 g inkl.
Isoflavon
45 mg/Tag
14 Tage
84
Mamillensekret: Reduktion
von Apolipoprotein D und
Erhöhung der pS2 mRNAExpression
Östrogenstimulus
Hargreaves
et al. 1999
käufliches
Sojaprotein
38 g Soja
6 Monate
inkl. 38 mg
Genistein
24
Mamillensekretion: 2–6multiple
fache Zunahme; Anstieg des proliferative
Plasma-Östradiol-Spiegels
Effekte
Sekretzytologie: in 29 %
epitheliale Zellhyperplasie
diätetisches
Soja
60 g inkl.
45 mg Isoflavone
14 Tage
48
mit benignen
oder malignen Mammaläsionen
Mamma-Biopsie: Anstieg
von Ki-67 und (3H)Thymidin-Labeling-Index
Petrakis et
al. 1996
randomisierte
McMichaelStudie im
Phillips et
Vergleich zu
al. 1998
„normaler“ Diät:
proliferativer
Effekt
Tab. 8: In-vivo-Effekte von Phytoöstrogenen auf das Brustdrüsengewebe prämenopausaler Patientinnen.
FRAUENARZT „ 45 (2004) „ Nr. 6
539
DIAGNOSTIK + THERAPIE
„ Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patientinnen, die wegen
eines Mammakarzinoms Tamoxifen erhalten, der günstige Effekt dieses Medikaments durch Phytoöstrogene aufgehoben wird und dadurch die Behandlungsergebnisse verschlechtert
werden. Deshalb ist aus der Sicht der
Autoren von einer Phytoöstrogentherapie vor allem bei Patientinnen mit
(v.a. hormonrezeptorpositivem) Mammakarzinom oder bei Patientinnen
mit hohem Mammakarzinomrisiko
(z.B. aufgrund genetischer Prädisposition) abzuraten.
„ Bis weitere Daten zu den Phytoöstrogenen das Gegenteil beweisen,
sollten Phytoöstrogene (als Nahrungsergänzungsmittel und ohne Rezeptpflicht) in Apotheken sowie Diätund Reformhäusern nicht unkontrolliert abgegeben werden dürfen. Bei
medizinischer Indikation sollte eine
individualisierte Therapieführung
durch die/den betreuende/n Gynäkologin/en erfolgen.
„ Wahrscheinlich sind unterschiedliche Phytoöstrogene in Bezug auf proliferative Effekte unterschiedlich zu
bewerten. Auch sollte unterschieden
werden, ob Phytoöstrogene in Form
einer Diät oder in Pillenform verabreicht werden. Diesbezüglich ist eine
differenzierte Betrachtung jedoch aufgrund unzureichender wissenschaftlicher Daten bislang nicht möglich.
„ Kontrollierte Studien zum optimalen Zeitpunkt der Applikation von
Phytoöstrogenen im Hinblick auf das
Lebensalter, zur Dosierung, Applikationsform und -dauer sind notwendig, um die Wertigkeit dieser interessanten Substanzklasse besser beurteilen zu können.
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Für die Autoren
Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru
Geburtshilflich-gynäkologische
Universitätsklinik Graz
Klinische Abteilung für
Gynäkologie und
Dept. für konservative Onkologie
Auenbruggerplatz 14
A-8036 Graz
FRAUENARZT „ 45 (2004) „ Nr. 6
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