Fraktionierte Bestrahlung bewegter Tumoren mit gescannten

Fraktionierte Bestrahlung bewegter Tumoren mit gescannten

Fraktionierte Bestrahlung
bewegter Tumoren mit
gescannten Schwerionen
Diplomarbeit
im Studiengang Medizintechnik
am Fachbereich
Krankenhaus- und Medizintechnik, Umwelt- und Biotechnologie
der Technischen Hochschule Mittelhessen
vorgelegt von
Jens Wölfelschneider
Fraktionierte Bestrahlung
bewegter Tumoren mit
gescannten Schwerionen
Diplomarbeit
im Studiengang Medizintechnik
am Fachbereich
Krankenhaus- und Medizintechnik, Umwelt- und Biotechnologie
der Technischen Hochschule Mittelhessen
durchgeführt am Institut
GSI – Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH
vorgelegt von
Jens Wölfelschneider
geboren in Schwetzingen
Referent: Prof. Dr. rer. nat. Klemens Zink
Korreferent: Dr. rer. nat. Christoph Bert
Gießen, den 30. Oktober 2011
Erklärung
Hiermit erkläre ich an Eides statt, dass die vorliegende Arbeit mit dem Titel
„Fraktionierte Bestrahlung bewegter Tumoren mit gescannten Schwerionen“ von mir
persönlich und ohne die Hilfe von Dritten unter Verwendung der angegebenen Quellen
verfasst wurde. Die aus fremden Quellen direkt und indirekt entnommenen Gedanken,
sind als solche gekennzeichnet. Des Weiteren versichere ich, dass diese Arbeit in
gleicher oder ähnlicher Form bisher keiner anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und
noch nicht veröffentlicht wurde.
Gießen, den 30. Oktober 2011
__________________________
(Jens Wölfelschneider)
Einleitung
2
Motivation
In den vergangenen Jahrzehnten ist die Zahl an Patienten mit malignen Tumoren
stetig angestiegen. Alleine im Zeitraum von 1980 bis 2004 hat die Gesamtzahl an
Krebsneuerkrankungen bei Männern um etwa 90 % zugenommen, bei Frauen
immerhin um mehr als 40 % [1]. Krebserkrankungen stehen mittlerweile auf Platz zwei
der Haupttodesursachen in Deutschland. Dies liegt zu großen Teilen an den
verbesserten therapeutischen Möglichkeiten sonstiger Erkrankungen. Zum anderen
jedoch auch an der alternden Gesellschaft und dem daraus resultierenden
demographischen Wandel. Aus diesem Grund ist es notwendig den derzeitigen
klinischen Behandlungsstandard weiter zu verbessern und neue Verfahren zu
entwickeln.
Die chirurgische Intervention gilt nach wie vor als eine der sichersten
Behandlungsmaßnahmen, wenn das komplette Tumorgewebe entfernt werden kann.
Jedoch gibt es einige Tumorarten bei denen es nicht immer möglich ist, eine operative
Resektion
durchzuführen.
Zu
diesen
gehören
neben
den
Zerebral-
und
Pankreastumoren auch die Lungentumoren, die aufgrund ihrer Position oder Lage zu
Risikoorganen chirurgisch oftmals nicht entfernt werden können. Darüber hinaus ist im
Falle einer palliativen Behandlung häufig eine Operation am Patienten ausgeschlossen,
da er diese, bedingt durch einen gesundheitlich schlechten Allgemeinzustand, nicht
überleben würde.
Die Strahlentherapie bietet die Möglichkeit auch solche malignen Erkrankungen zu
behandeln,
wobei
sie
im
Vergleich
zur
Chemotherapie
gesundheitliche
Nebenwirkungen stark reduziert. Ziel der Strahlentherapie ist es, durch ionisierende
Strahlung die DNA im Zellnukleus durch direkte und indirekte Schädigungen zu
zerstören und somit die Tumorzellen abzutöten. Diese Schädigungen sind in etwa
proportional zur deponierten Energie im Gewebe, die quantitativ als Dosis angegeben
wird. Des Weiteren wird versucht, eine möglichst hohe Tumorkontrolle bei minimaler
Belastung des umliegenden Gewebes zu bekommen. Daher ist es notwendig, die
Strahlung möglichst konform an den Tumor anzupassen. Protonen und Ionen bieten
3
durch ihre physikalischen Eigenschaften die Möglichkeit die Dosis präziser an das
Zielvolumen anzupassen als dies mit dem bisherigen klinischen Standardverfahren, der
intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT), mit Photonen der Fall war.
Die Verwendung von Kohlenstoffstrahlen spielt in der modernen Partikeltherapie eine
übergeordnete Rolle [2], da sie einerseits, im Vergleich zu Protonen, zu einer
geringeren lateralen Streuung im Gewebe führen, zum anderen aber auch eine
erhöhte biologische Wirksamkeit im Zielvolumen besitzen. Zusätzlich kann durch die
sogenannte Positronen-Emissions-Tomographie (PET) die Dosisdeposition in-vivo
durch Kernfragmentierungen lokalisiert werden.
Herkömmlicherweise wird in der Strahlentherapie die vorgeschriebene Dosis nicht auf
einmal appliziert, sondern wird in mehrere Fraktionen aufgeteilt. Ein Vorteil dieses
Verfahrens ist neben der Schonung von gesundem Gewebe durch Reparation und
Repopulation, eine höhere Schädigung des Tumorgewebes durch Reoxigenierung von
hypoxischen Zellen [3]. Bei der konventionellen Photonentherapie ist ein üblicher
Standard die Gesamtdosis in 28 bis 30 Fraktionen aufzuteilen. Aktuelle Studien, am
Nationalen Institut für Radiologische Forschung (NIRS) in Japan, zeigen jedoch auch
gute Ergebnisse mit Hypofraktionierung [4], also Verabreichung der Dosis in wenigen
Bestrahlungssitzungen.
Bei der Bestrahlung bewegter Zielvolumina mit gescannten Ionenstrahlen, wie
beispielsweise Lungen- oder Lebertumoren, deren Lage sich durch die Bewegung
verändert, treten in der Strahlentherapie jedoch weiter Komplikationen auf, da sich
Bewegungen ungünstig auf die Homogenität der Energiedeposition auswirken [2].
Diese Dosisinhomogenitäten müssen kompensiert werden. Ein möglicher Ansatz bildet
dabei ebenfalls die Mehrfachbestrahlung eines vergrößerten Zielvolumens [5]. Wird
die Mehrfachbestrahlung an mehreren Tagen durchgeführt, kommt es ebenfalls zu
Fraktionierungseffekten.
Aufgabe dieser Arbeit ist es daher, den Einfluss von fraktionierter Bestrahlung mit
Kohlenstoffionen auf bewegte Lungentumore zu untersuchen und ein geeignetes
Fraktionierungsschema zu ermitteln.
4
Grundlagen
a) Wirkung ionisierender Strahlung auf biologisches Gewebe
Ziel der Strahlentherapie ist die Inaktivierung von Tumorzellen, um ein weiteres
Ausbreiten der Zellen im Körper zu unterbinden. Komplexe Schädigungen des DNAMoleküls im Nukleus gelten dabei als häufigste Ursache für den Zelltod [6]. Diese
Schäden können zum einen indirekt durch die Bildung von reaktiven Radikalen
verursacht werden und zum anderen direkt durch induzierte Einzel- und
Doppelstrangbrüche hervorgerufen werden.
Um den Einfluss ionisierender Strahlung auf Gewebe zu beurteilen, werden
Zellüberlebensdaten benötigt. Daraus können sogenannte Dosis-Effekt-Kurven
abgeleitet werden (siehe Abbildung 1), in denen das Zellüberleben gegenüber der
absorbierten Dosis aufgetragen ist. Photonenexperimente mit verschiedenen Zelllinien
haben gezeigt, dass der Verlauf dieser Dosis-Effekt-Kurven stets schulterförmig ist und
durch einen linear-quadratischen Ansatz beschrieben werden kann.
𝑆𝑆(𝐷𝐷) = 𝑒𝑒 −(𝛼𝛼𝛼𝛼 +𝛽𝛽𝛽𝛽 ²)
(1)
S steht dabei für das resultierende Zellüberleben nach der absorbierten Dosis D. Der
Parameter α bildet die lineare Komponente des Modells und beschreibt die
Anfangssteigung der Kurve. Der Parameter β ist dagegen der quadratische Koeffizient
und ein Maß für das Reparaturverhalten der Zelle. Die Schulterform wird im LQ-Modell
durch das Verhältnis von α zu β charakterisiert. Ein großes α/β -Verhältnis steht dabei
für ein geringes Reparaturvermögen und weist somit auf eine hohe Strahlensensitivität
hin. Der Exponent der Gleichung wird herkömmlicherweise als biologischen Effekt
bezeichnet.
5
Abbildung 1: Dosis-Effekt-Kurve nach einer Photonen- (schwarz) und einer Ionenbestrahlung (rot). Das
Zellüberleben wird üblicherweise logarithmisch gegenüber der Dosis aufgetragen. Die RBW ergibt sich
aus dem Quotienten aus Photonen- und Ionenkurve bei gleichem biologischem Effekt und verändert
sich mit der Dosis. Abbildung aus Schardt et al. 2010 [7].
Im Bereich höherer Dosen, scheint das LQ-Modell den biologischen Effekt zu
überschätzen. Aus diesem Grund wird das Modell meist um eine Schwellendosis Dt
erweitert, um bessere Übereinstimmungen zu experimentellen Daten zu erhalten.
Oberhalb von Dt verläuft die Dosis-Effekt-Kurve exponentiell und geht im Anschluss in
einen rein linearen Bereich über [8]. Das Zellüberleben kann demnach für Dosen über
der Schwellendosis anhand folgender Gleichung bestimmt werden:
Die
𝑆𝑆(𝐷𝐷) = 𝑒𝑒 𝛼𝛼𝐷𝐷𝑡𝑡 +𝛽𝛽 𝐷𝐷𝑡𝑡
in der Partikeltherapie
2
+(𝛼𝛼 +2𝛽𝛽 𝐷𝐷𝑡𝑡 )(𝐷𝐷−𝐷𝐷𝑡𝑡 )
verwendeten Ionen zeigen
(2)
im Vergleich zur
Photonenbestrahlung bei gleicher Dosis eine höhere biologische Schädigung im
Gewebe
[9].
Um
zwei
unterschiedliche
Dosis-Effekt-Kurven
verschiedener
Strahlungsarten zu vergleichen, wurde die relative biologische Wirksamkeit (RBW)
eingeführt. Die RBW ist dabei als Verhältnis aus absorbierter Dosis und der
Photonendosis, die den gleichen biologischen Effekt erzielt, definiert.
𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅 =
𝐷𝐷𝑃𝑃ℎ 𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜
𝐷𝐷𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼 ,𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎
�
𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼
(3)
6
Um den Unterschied der durch Ionen absorbierten Dosis (physikalische Dosis) und der
photonenäquivalenten Dosis (biologische Dosis) zu verdeutlichen, wurde Begriff der
RBW-gewichteten Dosis eingeführt [10], die üblicherweise in Gy (RBW) angegeben
wird.
Bei der Angabe der RBW ist es essentiell, den biologischen Endpunkt zu definieren.
Dieser kann vergleichsweise aus der lokalen Tumorkontrolle (engl.: Tumor Control
Probability - TCP) von Lungentumoren bestehen [11] oder aus dem Zellüberleben. In
dieser Arbeit wird ausschließlich letzteres als Endpunkt verwendet.
Die RBW ist dabei von diversen Parametern abhängig, wie dem linearen
Energietransfer (LET), der verabreichten Dosis oder der Strahlungsart.
Schwerere Ionen, wie Kohlenstoff, haben dabei grundsätzlich eine höhere RBW. Dies
liegt unter anderem in der größeren Ionisationsdichte von Partikeln und der daraus
resultierenden Effektivität dieser Strahlung. Der Verlauf der Dosis-Effekt-Kurven ist
daher nahezu linear.
7
b) Local Effect Model (LEM)
Aufgabe des Local Efect Models (LEM) ist die quantitative Beschreibung der relativen
biologischen Wirksamkeit von Ionen [12]. Das Modell setzt dabei voraus, dass der
biologische Effekt nur durch die räumliche Verteilung der mikroskopischen
Dosisverteilung bestimmt wird [13]. Das Grundprinzip besteht aus der Faltung einer
nicht homogenen Dosisverteilung in der Teilchenspur mit der nichtlinearen PhotonenDosis-Effekt-Kurve (siehe Abbildung 2). Die Berechnung der RBW eines Ionenstrahls
benötigt dabei nur drei wesentliche Parameter:
•
Größe des Nukleus
•
Bahnstruktur des Ions
•
Zellüberlebenskurve nach Photonenbestrahlung
Diese Daten werden im Vorfeld experimentell ermittelt. Die Bahnstruktur bei Ionen
erzeugt im Gegensatz zu Photonen eine radiale Dosisverteilung. Daher kommt es zu
inhomogenen biologischen Schäden im Zellkern. Um dennoch den resultierenden
biologischen Effekt der Zelle zu bestimmen, wird der Zellkern in kleine Teilflächen
aufgeteilt, in denen eine homogene Dosisverteilung angenommen wird. Von diesen
Subvolumina wird jeweils mit Hilfe der radialen Dosisverteilung eine lokale
Überlebensdichte bestimmt wird. Durch Integration über alle Teilflächen ergibt sich
eine resultierende Überlebenswahrscheinlichkeit, anhand dieser auf eine biologische
Dosisverteilung geschlossen werden kann.
8
Abbildung 2: Grundprinzip des Local Effect Models. Die RBW von Ionen wird aus der Überlagerung der
radialen Dosisverteilung entlang der Teilchenspur und der dazugehörigen Photonen-Dosiseffekt-Kurve
bestimmt. Abbildung aus Elsässer et al 2007 [8].
Um experimentell ermittelte Daten noch genauer modellieren zu können, wurde das
LEM stetig weiterentwickelt. In einer zweiten Version (LEM II) wurde der Gedanke von
sogenannten geclusterten Einzelstrangbrüchen berücksichtigt [14]. Diese bezeichnen
zwei nahe zusammenliegende Einzelstrangbrüche (SSB), die zur Bildung eines
Doppelstrangbruches (DSB) führen können. Darüber hinaus wurde in LEM III die
energieabhängige Parametrisierung der Bahnstruktur implementiert [15]. Die
aktuellste LEM IV Version basiert auf den Änderungen der zweiten Version [16], jedoch
werden zusätzliche Cluster von Doppelstrangbrüchen auf Mikrometer-Ebene
berücksichtigt.
9
c) Strahlapplikationen
In der Partikeltherapie unterscheidet man in der Regel unter zwei verschiedenen
Strahlapplikationen:
Bei der passiven Bestrahlung wird der Strahl, ähnlich wie bei der konventionellen
Photonentherapie, durch Absorbermaterialien an den Tumor angepasst [17]. Anhand
dieser Materialien wird der Strahl lateral aufgestreut und im Anschluss durch
Kollimatoren an die Ausdehnung des Tumors angepasst. Ein Kompensator sorgt für die
Modulation der maximalen Reichweite der Teilchen. Der Aufbau ist schematisch in
Abbildung 3 dargestellt. Obwohl diese Methode technisch verhältnismäßig einfach zu
realisieren ist, weist sie deutliche Nachteile durch die Erzeugung von Sekundärteilchen
im Absorbermaterial auf. Zusätzlich ist die Dosisverteilung proximal des Tumors
aufgrund der schlechten Konformität unzufriedenstellend. Werden mehrere
Strahlungsfelder verwendet, so muss für jede Einstrahlrichtung ein eigener
Kompensator angefertigt werden.
Abbildung 3: Schematischer Aufbau einer passiven Strahlapplikation. Hauptbestandteile solcher
Anlagen sind Absorbermaterialien, die den Strahl lateral aufstreuen, sowie Kollimatoren zur Anpassung
an den Tumor. Kompensatoren sorgen für eine Reichweitenmodulation des Strahls. Abbildung aus
Gemmel 2008 [18].
10
Im Gegensatz zum passiven Verfahren, werden bei aktiven Strahlapplikation die Ionen
durch eine Änderung der Energie an den Tumor angepasst. Dies ermöglicht eine exakte
Tumorkonformität, da vor allem proximal deutlich weniger Dosis absorbiert wird. Zu
diesen Methoden zählt das an der GSI entwickelte Raster-Scan-Verfahren. Das
Tumorvolumen wird dabei in Schichten gleicher Teilchenreichweiten eingeteilt (IsoEnergieschichten), die danach punktweise abgetastet werden (scanning). Die
horizontale und vertikale Verschiebung erfolgt, wie in Abbildung 4 dargestellt ist, durch
magnetische Ablenkung mit Dipolmagneten (Scanmagneten). Jeder Rasterpunkt wird
mit einer bestimmten Intensität bestrahlt, welche einer unterschiedlichen Anzahl an
deponierten Ionen entspricht. Die Intensität und Position dieser Rasterpunkte wird
mithilfe der biologischen Optimierung des Bestrahlungsplanungsprogramms bestimmt.
Mit dieser Methode können auch komplexe Tumore präzise bestrahlt und Risikoorgane
weitestgehend geschont werden.
Abbildung 4: Aufbau einer aktiven Strahlapplikation am Beispiel des Raster-Scan-Verfahrens. Die
vertikale und horizontale Verschiebung des Ionenstrahls wird mit magnetischen Ablenkplatten realisiert.
Die Reichweitenmodulation erfolgt über eine Änderung der Teilchenenergie. Das Zielvolumen wird in
Iso-Energieschichten eingeteilt, die punktweise abgetastet werden. Abbildung aus Haberer et al. 1993
[19].
11
d) Bewegte Zielvolumina
Während der Bestrahlung eines Patienten unterscheidet man üblicherweise in drei
verschiedenen Arten von Organbewegungen [20].
Zum einen wird die Patientenpositionsbezogene Organbewegung durch
unterschiedliche Lagerung des Patienten in Bezug zum BestrahlungsplanungsCT hervorgerufen. Dazu zählen vor allem unterschiedliche Liege- oder
Haltungspositionen während der Bestrahlung [21].
Als Interfraktionäre Organbewegung bezeichnet man Lageänderungen
zwischen den jeweiligen Fraktionen. Betroffen sind hauptsächlich Organe in der
Nähe des Verdauungstraktes, wie Prostata oder Rektum. Die Veränderung tritt
dabei in einem zeitlichen Rahmen von mehreren Stunden oder Tagen auf [21].
Zu den Intrafraktionäre Organbewegungen zählen Veränderungen innerhalb
weniger Minuten. Maßgeblich sind hierbei meist Bewegungen, die durch
Atmung und Pulsschlag verursacht werden [22]. Zu den wichtigsten Vertretern
zählen dabei die Lungen- und Lebertumore, die aufgrund der Atmung ständig in
Bewegung sind.
Obwohl sämtliche Organbewegungen bei der Bestrahlungsplanung berücksichtigt
werden müssen, stellen die intra-fraktionären Bewegungen eine besondere
Herausforderung dar, da sie im Vorfeld nicht ausreichend bestimmt werden können.
Bei der Behandlung bewegten Ziele mit gescannten Ionenstrahlen stellt sich zusätzlich
die Problematik, dass Über- und Unterdosierungen im Tumorvolumen auftreten,
sogenannte Interferenzmuster (engl.: Interplay Effect), die in Abbildung 5 zu erkennen
sind.
12
Abbildung 5: Typische Filmschwärzungen für eine Bestrahlung, die sowohl stationär (a), als auch mit
vertikaler (b) und horizontaler (c) Bewegung durchgeführt wurde. Die stationäre Referenz führt dabei zu
einer homogenen Dosisverteilung. Vertikale Bewegungen ergeben eine diagonale Überdosierung.
Horizontale Bewegungen dagegen, führen zu Streifenmustern im bestrahlten Volumen. Die Größe dieser
Über- und Unterdosierungen hängt dabei von der Bewegungsamplitude ab. Abbildung aus Bert et al.
2008 [23].
Derzeit gibt es mehrere Verfahren, die eine Bestrahlung bewegter Ziele mit aktiven
Strahlapplikationen ermöglichen und Interferenzmuster kompensieren:
Rescanning
Bei der Mehrfachbestrahlung [5] bewegter Tumoren wird das Zielvolumen mit
einem Sicherheitssaum soweit vergrößert, bis der Tumor mit seiner vollen
Bewegungstrajektorie innerhalb dieses vergrößerten Zielvolumens liegt (engl.:
Internal Target Volume – ITV). Dieses ITV wird danach mehrfach bestrahlt,
sodass sich inhomogene Energiedepositionen im Tumorvolumen in der Summe
statistisch ausgleichen. Dabei wird allerdings mehr gesundes Gewebe
ionisierender Strahlung ausgesetzt, jedoch wird sichergestellt, dass der
komplette Tumor bei der Bestrahlung getroffen wird.
Gating
Bei der unterbrochenen Bestrahlung [24] wird der Patient nur in bestimmten
Bewegungsphasen, wie beispielsweise Ein- oder Ausatmung, bestrahlt. Bei
diesem Verfahren wird nur der eigentliche Tumor ionisierender Strahlung
ausgesetzt; umliegendes Gewebe bleibt weitestgehend geschont. Dieses
Verfahren setzt jedoch eine Messung der Bewegungsphasen mit zusätzlichen
Methoden voraus und erfordert die Möglichkeit zur schnellen Unterbrechung
13
und Fortsetzung der Bestrahlung. Jedoch führt diese Methode zu einer
erheblichen Verlängerung der Bestrahlungsdauer [18].
Tracking
Das technisch aufwendigste Verfahren bildet die bewegungskompensierte
Bestrahlung [25]. Dabei wird die Strahlposition während der Behandlung
durchgehend der Tumorbewegung in lateraler Strahlrichtung, sowie in der
Teilchenreichweite,
angepasst.
Dieses
Verfahren
erfordert
einen
vergleichsweise hohen technischen Aufwand und setzt eine exakte Kenntnis
bezüglich der Tumorposition während der gesamten Bewegung voraus.
Planungsstudien und Patientendaten sprechen jedoch dafür, dass dieses
Verfahren zur bestmöglichen Tumorkonformität und Schonung des gesunden
Gewebes führt [21].
e) Zielsetzung
Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung einer fraktionierten Bestrahlung mit gescannten
Kohlenstoffionen von bewegten Zielvolumina. Dieses Verfahren bietet dabei eine
weitere Möglichkeit der Bewegungskompensierung und ist dem volumetrischen
Rescanning sehr ähnlich ist. Jedoch wird die Mehrfachbestrahlung nicht auf einmal
durchgeführt, sonder erfolgt an unterschiedlichen Tagen. In der konventionellen
Photonentherapie wird typischerweise eine Fraktion pro Tag über einen Zeitraum von
30 Tagen appliziert. Dies hat den Vorteil, dass Reparaturmechanismen üblicherweise
abgeschlossen sind, was sich vor allem für gesundes Gewebe positiv auswirkt. Dieses
Verfahren ist verhältnismäßig einfach zu realisieren, wurde aber aus biologischer Sicht
bislang nicht hinreichend für bewegte Zielvolumen untersucht.
Aus diesem Grund wurden unterschiedliche Fraktionierungsschemata berechnet und
die resultierenden Dosen auf Homogenität untersucht.
14
Literaturverzeichnis
[1]
Robert-Koch-Institut: Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschland.
Entwicklung der Prävalenzen zwischen 1990 und 2010. Beiträge zur
Gesundheitsberichterstattung des Bundes., Techn. Ber. (2010)
[2]
Kraft G et al. Tumortherapie mit Schweren Ionen. GSI Helmholtzzentrum für
Schwerionenforschung GmbH, 2. Auflage, 2008
[3]
Marcu LG. Altered fractionation in radiotherapy: from radiobiological rationale
to therapeutic gain. Cancer Treat Rev 2010 Dec;36(8):606-14.
[4]
Miyamoto T, Baba M, Kadono K et al. Carbon ion radiotherapy for stage I nonsmall cell lung cancer using a regimen of four fractions during 1 week. J Thorac
Oncol 2007 Oct;2(10):916-26.
[5]
Phillips MH, Pedroni E, Scheib S. et al. Effects of respiratory motion on dose
uniformity with a charged particle scanning method. Phys Med Biol
1992;37(1):223-33.
[6]
Scholz M et al. Effects on ion radiation on cells and tissues. Springer Verlag, 1.
Auflage, 2003.
[7]
Schardt D, Elsaesser T, Schulz-Ertner, D. Heavy-ion tumor therapy: Physical and
radiobiological benefits. Reviews of Modern Physics, 2010, 82(1):383–425.
[8]
Elsässer T and Scholz, M. Cluster effects within the local effect model. Radiation
Research, 2007, 167(3):319–329.
[9]
Heilmann J, Taucher-Scholz G, Haberer T et al. Measurement of intracellular
DNA double-strand break induction and rejoining along the track of carbon and
neon particle beams in water, Int.J Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1996, 34(3), 599608.
15
[10]
Wambersie A, Hendry JH, Andreo P et al. The RBE issues in ion-beam therapy:
conclusions of a joint IAEA/ICRU working group regarding quantities and units.
Radiat Prot.Dosimetry, 2006, 122(1-4), 463-470.
[11]
Scholz M et al. Dose Response of Biological Systems to Low-and High-LET
Radiation. Elsevier Science & Technology, 2006, 1. Auflage
[12]
Scholz M, Kellerer AM, Kraft-Weyrather W et al. Computation of cell survival in
heavy ion beams for therapy. The model and its approximation. Radiat
Environ.Biophys., 1997, 36(1), 59-66
[13]
Krämer M, Weyrather WK and Scholz M. The increased biological effectiveness
of heavy charged particles: from radiobiology to treatment planning.
Technol.Cancer Res.Treat., 2003, 2(5), 427-436
[14]
Elsässer T, Krämer M and Scholz M. Accuracy oft the Local Effect Model for the
Prediction of Biologic Effects of Carbon Ion Beams In Vitro and In Vivo. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2008, 71(3):866-872.
[15]
Elsässer T, Krämer M and Scholz M. Quantification oft the Relative Biological
Effectiveness for Ion Beam Radiotherapy: Direct Experimental Comparison of
Proton and Carbon Ion Beams and a Novel Approach for Treatment Planning.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009.
[16]
Elsässer T, Weyrather WK, Scholz M et al. Quantification of the relative
biological effectiveness for ion beam radiotherapy: direct experimental
comparison of proton and carbon ion beams and a novel approach for
treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Nov 15;78(4):1177-83.
[17]
Chu WT, Ludewigt BA and Renner TR. Instrumentation for treatment of cancer
using proton and light-ion beams. Rev.Sci.Instrum 1993, 64(8), 2055-2122.
[18]
Gemmel A. Berechnung der RBW-gewichteten Dosis und biologische Dosimetrie
für bewegte Zielvolumina in der Tumortherapie mit gescannten
Kohlenstoffionen. TU Darmstadt. Dissertation. 2009
16
[19]
Haberer T, Becher W, Schardt D, and Kraft G. Magnetic scanning system for
heavy ion therapy. Nuclear Instruments and Methods A 1993, 330:296–305.
[20]
Langen KM and Jones DTL. Organ motion and its management.
Int.J.Radiat.Oncol. 2001, 50(1), 265-278.
[21]
Bert C. Bestrahlungsplanung für bewegte Zielvolumina in der Tumortherapie
mit gescanntem Kohlenstoffstrahl. TU Darmstadt; 2006.
[22]
Okumura T, Tsujii H. Ion Beams in Tumor Therapy. Chapman and Hall. 1995,
308–315.
[23]
Bert C, Grözinger S and Rietzel E. Quantification of Interplay effects of scanned
particle beams and moving targets. Phys Med Biol 2008, 53, 2253-2265
[24]
Minohara S, Kanai T, Kanazawa M. et al. Respiratory gated irradiation system
for heavy-ion radiotherapy. Int J Radiat Oncol 2000 Jul;47(4):1097-103.
[25]
Keall PJ, Kini VR, Mohan R et al. Motion adaptive x-ray therapy: a feasibility
study. Phys Med Biol 2001;46(1):1-10.
Wissenschaftlicher Artikel:
„Fractionated treatment of
moving lung tumors with
scanned carbon ions“
Fractionated treatment of moving lung tumors
with scanned carbon ions
Jens Wölfelschneider1,2; Thomas Friedrich, Ph.D.1; Klemens Zink, Ph.D.2; Michael
Scholz, Ph.D.1; Marco Durante, Ph.D.1,3 and Christoph Bert, Ph.D.1
1
GSI – Helmholtz Centre for Heavy Ion Research, Department of Biophysics, Darmstadt,
Germany
2
TH Mittelhessen, Department KMUB, Gießen, Germany
3
TU Darmstadt, Department of Condensed Matter Physics, Darmstadt, Germany
Purpose
Treatment of moving tumors with scanned particles may result in clinical relevant
over- and under dosages within the target volume. This study investigates whether
fractionation improves dose homogeneity and how the total RBE-weighted dose within
the tumor and the organs at risk depends on the number of fractions.
Material and Methods
The study is based on 4D computed tomography of four lung tumor patients. Intensity
modulated particle therapy (IMPT) with four fields was optimized for an internal target
volume, correcting for range changes. 4D dose distributions were calculated for
varying motion parameters and different fractionation schemes. The total RBEweighted dose was calculated using the Linear-Quadratic-Linear approach.
Furthermore, dose volume histograms were created for the tumor and organs at risk
to estimate the treatment quality.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
2
Results
As expected, dose homogeneity within the target volume increased with an increasing
number of fractions. Homogeneity saturated after approximately seven fractions for
patients with non-negligible tumor motion. However, even after ten fractions, the V95
level was lower than in the stationary case, indicating the dose distributions are still
not sufficient uniform. Dosimetric uncertainties increased with larger tumor motion
amplitude. Total RBE-weighted dose in the organs at risk slightly increased with rising
number of fractions.
Conclusions
Fractionation of scanned ion therapy for moving targets improves dose homogeneity.
This homogeneity depends on the tumor motion. The V95 and V107 values saturate
after seven to eight fractions. Even with fractionated therapy, steep dose gradients
around the target volume were maintained, due to different RBE tables for lung
tumors and healthy tissues. Organs close to the target volume could not be spared
without using constraints for the IMPT.
Keywords:
FRACTIONATION – PARTICLE THERAPY – MOVING TUMORS – LINEAR QUADRATIC
MODEL – TREATMENT PLANNING
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
3
Introduction
Radiotherapy is one treatment option for pulmonary or pancreatic tumors, which are
mostly inoperable with clinical surgery. Irradiation with heavy ions offers a benefit in
terms of biological efficiency and sparing of healthy tissue compared to conventional
photon therapy [1]. During irradiation of cancer diseases with scanned beams,
intrafractional tumor motion results in over- and under dosages [2]. Despite these
interplay effects, a few institutes worldwide, like the M.D. Anderson Cancer Center
(MDACC) in the U.S. [3], the Heidelberg Ion-Beam Therapy Center (HIT) [4] and the Dr.
Rinecker medical center in Germany [5] are treating lung or liver tumors with small
motion amplitudes. The latter institution is using additional methods, such as apnea
techniques for patient treatment. Nevertheless, irradiation of moving tumors with
larger motion amplitudes becomes more complex, so additional methods are
necessary to transfer the advantages and precision of scanned particles. Several
approaches to compensate the interplay effect have been developed in the last years
[6][7][8], but are currently not readily available in clinical practice. Among them is
rescanning, which relies on averaging effects of multiple irradiations of an internal
target volume (ITV) with a proportionally reduced dose. Consequently an approach
enabling a fast clinical application is required. One possibility, which is also easy to
exert and already used in most current clinical protocols, especially for proton
treatment, is fractionation. As this method is also comparable to a time shifted
volumetric rescanning, one resumes a mitigation effect of interplay [9] and more
homogeneous dose distribution with increasing number of fractions [7].
A number of studies in Japan at the National Institute of Radiological Sciences (NIRS),
showed promising results of a hypo-fractionated treatment with carbon ions on lung
tumors [10] [11]. With respect to motion mitigation, hypo-fractionation is contraproductive.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
4
The aim of this study was thus to investigate the homogeneity of target dose
distributions and consequences for healthy tissue of different hypo-fractionated
schemes in scanned carbon beam particle therapy.
Material and Methods
a) Patient Data
At the M.D. Anderson Cancer Center (MDACC), lung tumor patients were treated with
proton therapy and IMRT. For this study, anonymized four-dimensional (4D) data sets
from
four
MDACC
patients
with
non-small-cell-lung-cancer
(NSCLC)
and
adenocarcinoma have been used. These data included 4D Computed Tomography (CT)
images depicting the breathing period in ten motion phases. In a reference phase (endexhale) the tumor and organs at risk (OAR) were contoured. These contours contained
the gross tumor volume (GTV), the clinical target volume (CTV) and various OARs such
as heart, esophagus, trachea and spinal cord. This study was focused on the CTV and
the OARs. The volume of the CTVs covered a range between 45 and 160 ccm, which is
essentially a good representation of lung tumor sizes. The tumor motion in craniocaudal direction (Δz) was in the order of 1 up to 26 mm. More details are shown in
Table 1.
Patient
Table 1: Patient data with tumor type, tumor stage, tumor position (left or right lung), volume of the
CTV in ccm, sex and age of the patients and maximal tumor motion in x, y and z direction in mm. The 3D
motion describes a motion in all room directions, calculated by the following
equation:�(∆𝒙𝒙)² + (∆𝒚𝒚)² + (∆𝒛𝒛)².
Pathology
Stage
T-Stage
Sex
Age
Tumor
position
Volume
(CTV)
MOTION
3D
Motion
[cm³]
ΔX
[mm]
ΔY
[mm]
ΔZ
[mm]
[mm]
1
NSCLC
IIA
T1bN2
M
80
left
45
-2
-3
-5
6.1
2
Adenocarcinoma
IB
T1bN2
F
65
left
123
-1
< 0,1
-1
1.7
3
Adenocarcinoma
*
T2N2M1
F
59
left
125
1
-3
-26
25.7
4
NSCLC
IIIA
T3N1
M
76
right
160
-5
2
-20
20.6
* no information available
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
5
b) 4D Treatment Plan Optimization
Treatment plans were optimized using the dedicated software TRiP98 (TReatment
plannIng for Particles), developed at GSI in the 1990s [12] and used in a clinical routine
for more than 400 patients in a pilot project [13]. A 4D-extension was recently
implemented that allows calculation of the relative biological effective dose in
presence of respiratory motion based on 4D data sets, like 4D CT, transformation
fields, motion surrogates and scanning progress [14][15].
For this study, transformation fields, to establish the voxel correspondence between
the respiratory phases, were optimized by the open source software Plastimatch using
the B-spline algorithm [16]. Based on this registration, the motion of the tumor and
surrounding tissue can be described by a set of 3D transformation fields. These fields
were used to propagate the CTV from the reference phase to each motion phase
forming the internal target volume (ITV). Due to the range sensitivity of charged
particles, this geometric union of propagated CTVs is not sufficient to achieve
acceptable dose coverage. Rather the union of the water-equivalent path length
(WEPL) has to be used, which is inherently dependent on the beam direction. Thus, in
single-field optimization, this WEPL-union can be projected back to the CT geometry of
the reference phase, creating a field-specific ITV. When using multi-field optimization,
a common target volume is needed such as the geometric union of the propagated
CTVs. The ITV for each field is then created by modifying the WEPL in such way that the
geometric union represents the field-specific WEPL-union.
The geometry of the treatment plan followed the method used at NIRS, taking four
fields in the transversal plane with beam entrance angles of 20, -20, -70 and -110
degrees with respect to the horizontal beam [1]. The resulting fields are illustrated in
Figure 1 exemplarily for Patient 3. To get higher total dose conformity in contrast to
single fields, the treatment plans of each of these four fields were optimized in parallel
[17]. For each field, iso-energy slices (IES) were spaced at 3 mm water-equivalent using
a 3 mm ripple filter [18]. Lateral spacing of beam positions within an IES was 2 mm in
combination with a carbon beam focus size of 6 mm full-width at half maximum
(FWHM).
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
6
Figure 1: The red arrows indicate the four different beam angles of +20°, -20°, -70° and -110° in respect
to the horizontal beam. The entrance channels are based on the NIRS treatment protocol. The CT is
exemplarily shown for Patient 3. CTV is illustrated by a cyan line, several OARs (heart, esophagus and
spinal cord) marked in black. The white dashed lines represents the isocenter.
The optimization process included the relative biological effectiveness (RBE) of carbon
ions for the tumor and healthy tissues. Although the treatment plans at NIRS were
based on the concept of RBE-weighted doses, their approach to estimate these doses
is quite different to the method used at GSI [19]. In order to generate new RBE tables,
providing the biological base data including RBE values for any relevant particleenergy-combination, a final α/β-ratio of 6 Gy for lung tumor tissue, with an absolute
α = 0.021 Gy-1 and β = 0.0035 Gy-2, was chosen, similar to the α/β-ratio used in Chiba
(α/β = 5.585 Gy) [20]. The Dt value, which marks the high-dose transition from linearquadratic to purely linear shape, was estimated by 10 Gy. Note that the model
parameters α and β for RBE tables are about an order of magnitude smaller than those
used at NIRS. The parameters from Kanai et al. were estimated from in-vitro cell
survival experiments of HSG cells. In contrast, for in-vivo related endpoints often
smaller values are observed and consequently adapted for RBE modeling [21].
Various studies by Karger et al. have indicated that different mammalian tissue types
show similar reactions as rat spinal cord cells concerning cell survival [22]. For that
reason the α/β–ratio for healthy tissue was fixed to 2 Gy (α = 0.003 Gy-1 and
β = 0.0015 Gy-2). Based on these α/β–ratios, together with a diameter of the cell
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
7
nucleus, about 10 µm, new RBE tables were created using the current version of the
Local-Effect Model (LEM IV) [21][23] and entered the optimization and dose
calculation process of the 4D treatment planning system.
The designed RBE table for NSCLC was shown to be consistent with the TCP model
derived from clinical results at NIRS.
c) Fractionation Scheme
The fractionation scheme is similar to the NIRS approach. In several dose escalation
studies, Miyamoto et al. studied the clinical feasibility of hypo-fractionation with
fraction numbers of 18 [1], 9 [10], 4 [11] and even single-fraction radio surgery [11].
Generally, altered fractionation schedules include changes in dose per fraction, time
interval between subsequent fractions, overall time and overall dose [24]. A
fractionation schedule of 4 fractions per week template was chosen to determine
appropriate doses for one to ten fractions for motion mitigation assessment. The
upper limit of 10 fractions was motivated by the fact that in combination with 4 fields
per fraction 40 re-irradiations of the tumor volume are achieved which should be
sufficient for motion mitigation [25][26].
To find out the specific dose level for each fraction, photon and ion tumor control
probability curves were calculated adapting the data given in the NIRS approach based
on the equation for tumor control probability (TCP) [20]:
(1)
𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 = �
𝑖𝑖
1
√2𝜋𝜋𝜋𝜋
∙
(𝛼𝛼 −𝛼𝛼)2
− 𝑖𝑖 2
𝑒𝑒 2𝜎𝜎
∙ 𝑒𝑒 −𝑁𝑁𝑒𝑒
−𝑛𝑛 𝛼𝛼 𝑖𝑖 𝑑𝑑�1+𝛼𝛼
0.693 𝑇𝑇
𝑑𝑑
�+ 𝑇𝑇
𝑖𝑖�
𝑑𝑑
𝛽𝛽
𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑎𝑎 𝑖𝑖
Here T is the overall treatment time and Td the cell doubling time estimated as seven
days [20]. The standard deviation σ, which represents the variability of α, was fixed to
0.15 Gy-1 for carbon ions and 0.11 Gy-1 for photons [20]. The initial number of clonogen
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
8
cells in the tumor N was chosen by Kanai et al. as 109 [20]. Furthermore, the linearquadratic parameter for carbon ion treatment were αI = 0.75 Gy-1 and βI = 0.076 Gy-2
[20]. Recall, the corresponding photon parameter were αγ = 0.3312 Gy-1 and
βγ = 0.0593 Gy-2. Related to these values, the resulting TCP curves for photons are
exemplarily shown in Figure 2 for one, five and ten fractions, and also for a photon
plus carbon ion TCP curve for 18 fractions.
Figure 2: TCP curves for NSCLC treated with photons for a fractionation scheme of 1 (black), 5 (blue), 10
(red) and 18 (green) fractions. The TCP curve for carbon ion also shown exemplarily for 18 fractions
(dashed green). Clinical TCP data for carbon ions and photons were given for 18 fractions from the NIRS
approach. The other TCP curves were calculated using equation (1) with the model parameters adapted
from Kanai et al. [20]. The chosen TCP value of 90 % was marked by a dashed line.
Up to here, only the observations from NIRS have been used to determine the sigmoid
TCP curves. Starting from this experience, RBE tables for treatment planning with
TRiP98 could be derived. These tables reveal the correct RBE values within the
framework of the Linear-Quadratic-Linear Model, which is described in more detail in
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
9
the following chapter. Hence, the RBE tables allow reproducing the clinical findings
from Kanai et al. by means of a biologically based treatment plan optimization.
To design adequate fractionation schedules, the fractionation doses d for one to ten
fractions were determined for a desired value of 90 % TCP using equation (1) and the
parameters obtained by Kanai et al.
A summary of the altered fractionation schedule is listed in Table 2. Furthermore, for
each fractionation schedule, Table 2 contains a dose DEffect for which – given in a single
fraction – the same effect will be predicted by TRiP98 using the derived RBE tables.
Table 2: Summary of the applied fractionation scheme including number of fractions, overall time in
days, dose per fraction in Gy(RBE) and total dose in Gy(RBE).
Number of
Fractions
Overall
Time
Dose per
Fraction
DEffect
[d]
1
1
2
2
[Gy(RBE)] 17.70 12.10
3
4
5
6
9.70
8.20
7.20
6.50
3
4
8
9
7
10
5.90
8
11
5.50
9
10
5.10
4.80
15
16
[Gy(RBE)] 17.70 20.35 21.13 21.76 22.12 22.60 22.75 23.31 23.44 23.78
d) Simulations of fractionated treatments in the presence of organ motion
Based on the optimized treatment plans for each fractionation scheme, 4D dose
calculations with various motion parameters have been performed to simulate the
effect of the fractionated treatment course. For all calculations, a simulated spill
profile was used by fitting a Gaussian distribution to several measured extraction
profiles from the GSI synchrotron with a pulse length of 2.2 seconds and a pulse-topulse time of 4.5 or 5.5 seconds, depending on a change between two IES.
The breathing amplitude and starting phases were simulated using the
parameterization of Lujan et al. with n = 2, which represent the patients surrogate
motion during treatment [27].
Per fractionation scheme 72 possible outcomes (4D dose distributions) per fraction
have been simulated by varying the breathing period (2s, 4s and 6s) and the starting
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
10
phases (0°, 90°, 180°, 270°). The breathing periods were constant within one
irradiation, but the starting phases were randomly chosen with all 24 combinations.
To obtain a total dose distribution for a fractionation scheme with n fractions, n
randomly chosen 4D dose distributions (out of the 72) were overlaid per voxel based
on the Linear-Quadratic-Linear Model (LQL) [28]:
𝐸𝐸𝑣𝑣 = 𝛼𝛼𝛼𝛼 + 𝛽𝛽𝐷𝐷2
𝐸𝐸𝑣𝑣 = 𝛼𝛼𝐷𝐷𝑡𝑡 + 𝛽𝛽𝐷𝐷𝑡𝑡 2 + (𝛼𝛼 + 2𝛽𝛽𝐷𝐷𝑡𝑡 )(𝐷𝐷 − 𝐷𝐷𝑡𝑡 )
D < Dt
(2)
D ≥ Dt
(3)
Here Ev is the effect per voxel v and D is the RBE-weighted dose. To determine a total
effect per voxel Ev,total after n fractions a summation of the effect per voxel for n
fractions:
(4)
𝑛𝑛
𝐸𝐸𝑣𝑣,𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = � 𝐸𝐸𝑣𝑣,𝑖𝑖
𝑖𝑖=1
This total effect per voxel could be recalculated into a final total dose distribution using
the LQL reversely. For each fractionation scheme 20 outcomes were calculated by
performing the random summation multiple times.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
11
e) Data Analysis
After calculating the possible outcomes for each fractionation scheme, the analysis
was focused on dose-volume-histograms (DVH). As an approach for sufficient dose
coverage in the target volume, the ICRU-50 report recommends irradiating the whole
tumor volume with a dose between 95 % and 107 % of the prescribed dose [29].
Accordingly, the volume which gets 95 % (V95) and 107 % (V107) of the total RBEweighted dose was calculated from the DVHs.
To measure the homogeneity of the dose distributions, the D5 and D95 values, which
represent the dose delivered to 5 % and 95 % of the target volume respectively, were
taken into account. A high difference of D5 to D95 indicates an inhomogeneous target
dose, whereas a low value indicates a homogeneous target dose [9].
In addition, bounds of DVHs enable a good visible impact of the plan qualities. To
compare different fractionation schemes per patient, a boxplot indicating 50 % of the
data values by a box and the minimum and maximum value with error bars. The
median value is indicated by a horizontal line inside the box.
Furthermore the minimum, maximum and mean dose as well as the standard
deviation was calculated within the target volume. To estimate the effect on the heart,
esophagus and spinal cord, also the maximum and mean dose plus standard deviation
after n fractions were calculated for each OAR.
Moreover, planar doses through the isocenter provide qualitative assessments of the
treatment plans for each fraction, so several dose distributions were graphically
shown.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
12
Results
DVH analyses for the CTV of the summed dose distributions per fractionation scheme
are shown in Figure 3. Figure 3a shows the V95 value over the number of fractions. As
expected the V95 value approaches 100 % with increasing number of fractions for each
patient. Saturation is visible approximately after seven fractions for V95 values of 98 %
with possible outcomes scattering up to 5 %. Only Patient 2 achieves 100 % coverage
and does not show motion parameter dependent outcomes at fractionation schemes
of 8 or more.
Figure 3b shows the V107 value for all patients and fractionation schemes. With
increasing number of fractions over dosages (V107) are reduced. As for the V95, only
Patient 2 shows the intended outcome (V107 is zero after four fractions). For the other
patients, the V107 saturates after eight fractions to 1 % with spreading outcomes up
to 3 %.
The homogeneity of the dose in the CTV as indicated in Figure 3c by the difference
between D5 and D95 value is slightly decreasing with increasing number of fractions,
but only to a minimum of 5 % for all patients. The range of this difference is about 5 to
12 %.
To clarify the impact of fractionated treatments, DVHs and dose distribution are
exemplarily shown for Patient 3 [other patients are shown in the Appendix]. For this
patient data analysis showed highest uncertainties in the V95, V107 and D5-D95
values. Figure 4 illustrates the total RBE-weighted dose distribution in stationary case
(a) together with a 4D dose after one (b), five (c) and ten (d) fractions in the axial plane
at the isocenter. Some OARs, especially the heart, are overlapping with the CTV. The
dose distribution after one fraction shows several over dosed areas. After five
fractions, the over dosage section is disappearing, but scattered under dosages
(yellow) can be recognized. This is in agreement with the scattered outcome of the
V95. For this axial slice the CTV is covered homogeneously after ten fractions. Around
the CTV, one can detect an over dosage area, where healthy tissue is irradiated. Next
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
13
to this section, the dose is decreasing rapidly. In addition, the dose in the entrance
channel is reduced with higher fractions. The results are comparable to the ones for
Patient 1 and 4. Patient 2 shows a homogeneous dose distribution after four fractions.
Table 3 shows the minimum, maximum and mean dose plus standard deviation for the
CTV in Gy and relative to the total RBE-weighted dose in % for all patients. Despite the
inhomogeneous treatment plans, the mean dose within the tumor gets 100 % of the
total dose, but the minimum and maximum dose hint at the interplay pattern for some
voxels.
Figure 5 shows all 20 DVHs for fractionation schemes with one, five and ten fractions in
comparison to the DVH of the stationary irradiation in the reference phase. The DVHs
become steeper and closer to each other for increasing number of fractions. Figure 6
compares the three different fractionation models by a whisker plot. The uncertainties
get smaller with increasing number of fractions and the mean dose gets steeper.
The resulting doses for the organs at risk are listed in Table 4. The mean doses of the
evaluated OARs are slightly increasing. Organs which are outside the target volume get
a mean dose smaller than 0.1 Gy. Thus, the difference between the treatment plans
per fraction is small the standard deviation is also about 0 Gy.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
a)
b)
c)
Figure 3: Calculated values for V95 (a), V107 (b) and difference between D5 and D95 (c) of Patient 1
(circle), 2 (cross), 3 (rhombus) and 4 (triangle). The V95 value is increasing up to 100 % with rising
number of fractions. The V107 decreases down to zero. D5-D95 saturates about 5 %.
14
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
15
Figure 4: Planar dose distributions of Patient 3 in an IES through the isocenter. Picture a) shows a stationary dose distribution, b) the RBE-weighted dose after one fraction, c) after
five fractions and d) after ten fractions. The CTV is marked with a cyan line and OARs (heart, esophagus and spinal cord) illustrated by a black line. The red area represents a dose
level between 95 % and 107 % of the prescribed dose. Over-dosages are shown by a purple area. The stationary case shows a homogeneous dose distribution, whereas the
distribution after one fraction is scattered by hot spots. After five fractions cold spots (yellow) are spread within the target volume. The dose distribution after ten fractions is again
homogeneous and comparable to the static case.
16
Figure 6: Whisker-Boxplot after one (black), five (blue) and ten (red) fractions for Patient 3. Mean DVHs are shown in colored lines, 50 % quintile by the boxes and the minimum and
maximum dose with error bars.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
Figure 5: Bounds of 20 DVHs after one (black), five (blue) and ten (red) fractions for Patient 3. The stationary case is marked by a dashed DVH. The ICRU recommendation (95 and
107 %) is illustrated with vertical dashed lines. The DVHs getting steeper with higher number of fractions and also closer to each other.
Patient 1
Number of
Fractions
MIN
Patient 2
MAX
MEAN
MIN
Patient 3
MAX
MEAN
MIN
Patient 4
MAX
MEAN
MIN
MAX
MEAN
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
[%]
[Gy]
1
79
13.95
121
21.49
100
17.67
±
0.04
85
15.12
113
20.04
100
17.70
±0
82
14.58
125
22.07
101
17.79
±
0.13
82
14.55
128
22.66
100
17.74
±
0.15
2
79
16.13
120
24.44
100
20.32
±
0.07
81
16.40
116
23.51
100
20.36
±
0.04
83
16.92
121
24.66
100
20.44
±
0.14
82
16.61
123
25.07
101
20.47
±
0.11
3
83
17.62
118
25.02
100
21.09
±
0.07
82
17.33
117
24.69
100
21.13
±0
81
17.17
125
26.39
100
21.21
±
0.11
76
16.15
124
26.28
100
21.15
±
0.12
4
85
18.58
118
25.67
100
21.73
±0
84
18.33
113
24.55
100
21.76
±0
85
18.39
120
26.21
100
21.82
±
0.10
85
18.53
118
25.66
100
21.83
±
0.11
5
86
18.99
114
25.18
100
22.09
±
0.02
86
19.02
114
25.23
100
22.12
±0
81
17.97
119
26.39
100
22.21
±
0.11
84
18.68
117
25.91
100
22.15
±
0.08
6
87
19.68
112
25.35
100
22.57
±
0.02
88
19.96
112
25.36
100
22.60
±0
79
17.83
122
27.50
100
22.69
±
0.11
83
18.77
120
27.01
100
22.63
±
0.08
7
86
19.52
114
26.01
100
22.73
±0
87
19.83
110
25.12
100
22.75
±0
78
17.71
116
26.40
100
22.77
±
0.07
80
18.09
118
26.75
100
22.78
±
0.08
8
85
19.84
115
26.69
100
23.27
±
0.03
89
20.80
110
25.71
100
23.31
±0
78
18.14
116
26.94
100
23.33
±
0.07
77
17.92
116
27.15
100
23.34
±
0.08
9
87
20.47
112
26.22
100
23.40
±
0.02
89
20.93
110
25.81
100
23.44
±0
74
17.37
117
27.34
100
23.48
±
0.08
79
18.51
118
27.60
100
23.48
±
0.09
10
90
21.35
112
26.59
100
23.75
±0
90
21.34
109
25.99
100
23.78
±0
75
17.90
118
28.08
100
23.80
±
0.07
78
18.44
115
27.38
100
23.82
±
0.09
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
Table 3: Minimum, maximum and mean dose plus standard deviation for the CTV in Gy for Patient 1, 2, 3 and each fractionation scheme. All doses are also stated relative to the
prescribed doses in %.
17
Patient 1
Number of
Fractions
Heart
Esophagus
Patient 2
Spinal Cord
Heart
Esophagus
Patient 3
Spinal Cord
Heart
Esophagus
Patient 4
Spinal Cord
Heart
Esophagus
Spinal Cord
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
MEAN
MAX
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
[Gy]
1
< 0.1
±0
0
0.68 ±
0.03
14.89
< 0.1
±0
0.09
< 0.1
±0
0
6.84 ±
0
23.28
0.78 ±
0
11.33
6.58 ±
0
24.39
3.86 ±
0.16
22.48
0.81 ±
0.04
10.76
2.29 ±
0
15.35
0.30 ±
0
4.48
1.04 ±
0.05
9.79
2
< 0.1
±0
0
0.78 ±
0
15.54
< 0.1
±0
0.12
< 0.1
±0
0
8.04 ±
0.02
30.05
0.88 ±
0
11.06
7.06 ±
0
30.82
4.42 ±
0.16
25.31
0.95 ±
0.06
11.93
2.43 ±
0
18.70
0.35 ±
0
4.73
1.16 ±
0.05
10.39
3
< 0.1
±0
0
0.82 ±
0
16.48
< 0.1
±0
0.11
< 0.1
±0
0
8.49 ±
0.02
32.28
0.92 ±
0
11.69
7.16 ±
0
34.08
4.63 ±
0.15
28.43
1.00 ±
0.02
11.97
2.45 ±
0
19.69
0.37 ±
0
4.79
1.22 ±
0.05
9.96
4
< 0.1
±0
0
0.85 ±
0
15.96
< 0.1
±0
0.13
< 0.1
±0
0
8.78 ±
0.02
34.97
0.95 ±
0
12.20
7.22 ±
0
33.83
4.76 ±
0.06
30.05
1.04 ±
0
10.11
2.48 ±
0
17.68
0.39 ±
0
4.59
1.25 ±
0.03
9.85
5
< 0.1
±0
0
0.86 ±
0
15.00
< 0.1
±0
0.10
< 0.1
±0
0
8.91 ±
0
34.93
0.97 ±
0
12.29
7.24 ±
0
35.83
4.80 ±
0.10
28.41
1.06 ±
0
11.75
2.48 ±
0
17.36
0.40 ±
0
4.66
1.30 ±
0.02
9.73
6
< 0.1
±0
0
0.89 ±
0
14.84
< 0.1
±0
0.11
< 0.1
±0
0
9.08 ±
0
35.06
0.99 ±
0
12.46
7.29 ±
0
37.03
4.91 ±
0.12
31.50
1.08 ±
0.02
10.84
2.51 ±
0
17.61
0.41 ±
0
4.70
1.36 ±
0.02
9.98
7
< 0.1
±0
0
0.89 ±
0
17.24
< 0.1
±0
0.12
< 0.1
±0
0
9.14 ±
0
35.84
1.00 ±
0
12.02
7.27 ±
0
36.74
5.01 ±
0.08
29.68
1.09 ±
0
10.04
2.50 ±
0
17.68
0.42 ±
0
4.52
1.33 ±
0
9.17
8
< 0.1
±0
0
0.91 ±
0
16.36
< 0.1
±0
0.13
< 0.1
±0
0
9.33 ±
0
37.10
1.02 ±
0
12.61
7.37 ±
0
37.36
5.08 ±
0.08
28.77
1.12 ±
0
10.67
2.53 ±
0
17.91
0.43 ±
0
4.90
1.38 ±
0.02
9.29
9
< 0.1
±0
0
0.92 ±
0
14.01
< 0.1
±0
0.13
< 0.1
±0
0
9.38 ±
0
37.23
1.03 ±
0
12.74
7.37 ±
0
36.46
5.11 ±
0.09
29.42
1.12 ±
0
10.11
2.53 ±
0
17.65
0.43 ±
0
4.71
1.39 ±
0.02
10.37
10
< 0.1
±0
0
0.93 ±
0
15.68
< 0.1
±0
0.14
< 0.1
±0
0
9.51 ±
0
35.69
1.04 ±
0
12.52
7.43 ±
0
37.68
5.16 ±
0.07
30.51
1.15 ±
0
10.51
2.54 ±
0
17.62
0.44 ±
0
4.80
1.41 ±
0
9.71
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
Table 4: Maximum and mean dose plus standard deviation in Gy for heart, esophagus and spinal cord for Patient 1, 2, 3 and 4 and all fractionation schemes.
18
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
19
Discussion
In this paper, the effects of fractionated treatment for lung tumor patients were
investigated. Based on a hypo fractionation protocol from the National Institute of
Radiological Sciences, altered fractionation schemes were calculated and applied to
four patients using an ITV irradiation with four carbon beam channels.
Due to these fractionated treatments, patients do not have to be exposed to
additional stress situations induced by invasive ventilation, breath-hold-technique or
body compression.
The results have shown that tumor motion leads to hot and cold spots within the
target, despite using an ITV designed to cover the CTV in all motion states. This effect
seems to be independent of the breathing period and starting phase, due to the fact
that all DVHs per fraction are more or less similar, no matter of the chosen
parameters. This is clarified by the standard deviation of the mean dose in Table 3
which is about zero for all fractionation schemes for each patient.
To estimate the treatment quality, the V95, V107 and D5-D95 values were used.
Irradiating patients with four fields and ten fractions is physically comparable to a 40
times volumetric rescanning. Despite this number of irradiations, the total RBEweighted doses are not sufficiently homogeneous for all patients. These dose
inhomogeneities are even higher for larger tumor motion. Hence, Patient 3 and 4 have
the highest variations for V95, V107 and D5-D95 values. Sonke et al. reported that
about 65 % of NSCLC patients have a 3D tumor motion smaller than 10 mm [30], so
Patient 3 and 4 are extreme cases with tumor motion up to 20 mm. Nevertheless, the
best dose homogeneity seems to be achieved after seven to eight fractions.
Although, the mean dose in the CTV is about 100 % for all fractionation schemes, there
are areas in the target with over- and under doses. Except for the tumor of Patient 2,
which was comparable to a stationary tumor because of the small tumor motion
amplitude, the treatment plans do not fulfill the ICRU recommendation, so additional
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
20
methods to compensate the interplay effect are required for patients with tall 3D
motion.
One possible method, which could be quickly implemented in clinical practice, is two
times rescanning per field. As reported from Phillips et al. [7] the dose homogeneity
should be improved by higher number of rescans.
Furthermore, daily 4D dose recalculations can be done, based on the measured motion
surrogate, to determine the actual absorbed dose and to adapt treatment plans if
necessary. These methods will not result in any appreciable extension of the treatment
time, in contrast to other motion mitigation techniques such as gating [8]. Tracking as
one further motion mitigation technique, due to the precise tumor conform dose
application [31], is currently in progress and as well technically elaborate.
Although the NIRS used a different RBE approach to estimate the RBE-weighted dose,
it is possible to compare their studies with the result of this investigation. This is
reasonable because of the adapted RBE tables, based on TCP values for a fractionation
scheme of 18 fractions by Miyamoto et al. [1]. Whereas all doses (DEffect) result in the
same TCP of 90 %, the relation of dose per fraction and number of fractions is nonlinear.
In comparison to the NIRS fractionation schemes, it was shown, that the homogeneity
of the dose is not sufficient for one and four fractions. These results constitute the
difference from passive to active application systems. However, for a fractionation
scheme up to 9 fractions, dose distributions for scanned carbon beams are acceptable.
The influence of fractionation to the organs at risk seems to be independent. All
evaluated organs, for which carbon beam irradiation was simulated, show a small
increase of the mean dose. This increase is similar to the increasing DEffect in the CTV.
The dose delivered to the heart of Patient 3 exceeds the dose limit of 7 Gy [32]. This
OAR could not be spared, because of the location close to the target volume.
Additionally, the maximum dose to the esophagus of Patients 2 and 3 are over the
dose limit of 14 Gy [32], for the same reason. However, the mean esophagus dose was
acceptable under this constraint, so only a few voxels might receive a dose higher than
the prescribed dose. The dose limit for the spinal cord of 8 Gy [32] was not exceeded in
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
21
respect to the mean dose. But for Patients 2, 3 and 4 the maximum dose for some
voxels were over this limit. Consequently, nerves could be permanently destroyed,
resulting in sensory disturbance or motoric restrictions.
To improve the OAR dose, other optimization methods like intensity modulated
particle therapy (IMPT) can be used, because of weighting factors for individual fields
including several constraints for each OAR. Much easier is the application of different
beam angles to spare these organs. Both techniques could reduce the dose of organs
close to the target volume.
Conclusion
The results have shown that fractionation of moving tumors improves over- and under
dosages in the target volume. Saturation of dose homogeneity is achieved after seven
to eight fractions. Additional methods are required in cases with large tumor motion
amplitude.
The ITV approach covers the CTV in all motion states, but increases the dose in healthy
tissue. To apply the same TCP in all fractionation schemes, the total RBE-weighted
dose and the dose per fraction are scaled non-linearly.
Scanned carbon beams can be used for treatment of lung cancer with a simple motion
mitigation technique such as fractionation. Although small hot and cold spots exist,
even in higher numbers of fractions, carbon therapy could maintain its advantage of
high gradients and dose falloff close to the target.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
22
References
[1] Miyamoto T, Yamamoto N, Kandatsu S, et al. Carbon ion radiotherapy for stage
I non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2003 Feb;66(2):127-40.
[2] Bert C. Bestrahlungsplanung für bewegte Zielvolumina in der Tumortherapie
mit gescanntem Kohlenstoffstrahl. TU Darmstadt; 2006.
[3] http://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapycenter/index.html
[4] Combs SE, Habermehl D, Debus J. et al. Phase i study evaluating the treatment
of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) with carbon ion radiotherapy:
the PROMETHEUS-01 trial. BMC Cancer 2011;11:67.
[5] Schneider RA, Schultze J, Galalae RM. et al. Long-term outcome after static
intensity-modulated total body radiotherapy using compensators stratified by
pediatric and adult cohorts. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Jan 1;70(1):194202.
[6] Grözinger SO. Volume Conformal Irradiation of Moving Target Volumes with
Scanned Ion Beams [PhD-Thesis]. TU Darmstadt; 2004.
[7] Phillips MH, Pedroni E, Scheib S. et al. Effects of respiratory motion on dose
uniformity with a charged particle scanning method. Phys Med Biol
1992;37(1):223-33.
[8] Minohara S, Kanai T, Kanazawa M. et al. Respiratory gated irradiation system
for heavy-ion radiotherapy. Int J Radiat Oncol 2000 Jul;47(4):1097-103.
[9] Knopf A, Hug E, Lomax A. Scanned Proton Radiotherapy for Mobile Targets Which Plan Characteristics Require Rescanning, Which Maybe Not? 2010.
[10] Miyamoto T, Baba M, Kandatsu S et al. Curative treatment of Stage I non-smallcell lung cancer with carbon ion beams using a hypofractionated regimen. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2007 Mar 1;67(3):750-8.
[11] Miyamoto T, Baba M, Kadono K et al. Carbon ion radiotherapy for stage I nonsmall cell lung cancer using a regimen of four fractions during 1 week. J Thorac
Oncol 2007 Oct;2(10):916-26.
[12] Krämer M, Jäkel O, Weber U. et al. Treatment planning for heavy-ion
radiotherapy: physical beam model and dose optimization. Phys Med Biol
2000;45(11):3299-317.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
23
[13] Debus J, Haberer T, Wannenmacher M. et al. Carbon ion irradiation of skull
base tumors at GSI. First clinical results and future perspectives. Strahlenther
Onkol 2000 May;176(5):211-6.
[14] Bert C, Rietzel E. 4D treatment planning for scanned ion beams. Radiat Oncol
2007;2(24).
[15] Richter D, Trautmann J, Bert C. et al. Status of 4D Treatment Planning
Implementations for TRiP98. Darmstadt, Germany: GSI Helmholtzzentrum für
Schwerionenforschung GmbH; 2011. Report No.: 2011-01.
[16] Shackleford JA, Kandasamy N, Sharp GC. On developing B-spline registration
algorithms for multi-core processors. Phys Med Biol 2010 Nov 7;55(21):632951.
[17] Gemmel A, Hasch B, Ellerbrock M, Weyrather WK, Kramer M. Biological dose
optimization with multiple ion fields. Phys Med Biol 2008 Dec 7;53(23):69917012.
[18] Weber U, Kraft G. Design and construction of a ripple filter for a smoothed
depth dose distribution in conformal particle therapy. Phys Med Biol 1999
Nov;44(11):2765-75.
[19] Steinstraeter O, Grün R, Scholz M et al. Examination of GyE system for HIMAC
carbon therapy. Submitted to: Int J Radiat Oncol 2011.
[20] Kanai T, Matsufuji N, Tsujii H et al. Examination of GyE system for HIMAC
carbon therapy. Int J Radiat Oncol 2006 Feb 1;64(2):650-6.
[21] Elsässer T, Weyrather WK, Scholz M et al. Quantification of the relative
biological effectiveness for ion beam radiotherapy: direct experimental
comparison of proton and carbon ion beams and a novel approach for
treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Nov 15;78(4):1177-83.
[22] Karger CP, Peschke P, Debus J et al. Radiation tolerance of the rat spinal cord
after 6 and 18 fractions of photons and carbon ions: Experimental results and
clinical implications. Int J Radiat Oncol 2006 Dec 1;66(5):1488-97.
[23] Elsässer T, Weyrather WK, Scholz M et al. Quantification of the relative
biological effectiveness for ion beam radiotherapy: direct experimental
comparison of proton and carbon ion beams and a novel approach for
treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Nov 15;78(4):1177-83.
[24] Friedrich T, Scholz U, Scholz M et al. Calculation of the biological effects of ion
beams based on the microscopic spatial damage distribution pattern. Int J
Radiat Biol. 2011 Oct 5.
Wölfelschneider et al.: Fractionated treatment of moving lung tumors
24
[25] Marcu LG. Altered fractionation in radiotherapy: from radiobiological rationale
to therapeutic gain. Cancer Treat Rev 2010 Dec;36(8):606-14.
[26] Furukawa T, Inaniwa T, Noda K et al. Moving target irradiation with fast
rescanning and gating in particle therapy. Med Phys 2010 Sep;37(9):4874-9.
[27] Seco J, Robertson D, Paganetti H et al. Breathing interplay effects during proton
beam scanning: simulation and statistical analysis. Phys Med Biol 2009 Jul
21;54(14):N283-N294.
[28] Lujan AE, Larsen EW, Haken RKT et al. A method for incorporating organ motion
due to breathing into 3D dose calculations. Med Phys 1999;26(5):715-20.
[29] Krämer M, Scholz M. Treatment planning for heavy-ion radiotherapy:
calculation and optimization of biologically effective dose. Phys Med Biol
2000;45(11):3319-30.
[30] ICRU. Report 50. Bethesda, Md, USA: International Commission on Radiation
Units and Measurements; 1993.
[31] Sonke JJ, Lebesque J, van HM. Variability of four-dimensional computed
tomography patient models. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Feb 1;70(2):5908.
[32] Keall PJ, Kini VR, Mohan R et al. Motion adaptive x-ray therapy: a feasibility
study. Phys Med Biol 2001;46(1):1-10.
[33] Hof H, Münter MW, Herfarth K et al. Stereotactic single-dose radiotherapy
(radiosurgery) of early stage nonsmall-cell lung cancer (NSCLC). Cancer 2007 Jul
1;110(1):148-55.
Anhang
Anhang
Abbildung 1: Dosisverteilung von Patient 1 im statischen Fall (a), nach einer Fraktion (b), nach fünf Fraktionen (c) und nach zehn Fraktionen (d). Mit
steigender Fraktionsanzahl wird die Dosis im CTV (cyan) homogener. Die hohe Dosis um das Zielvolumen, ist durch unterschiedliches α/β-Verhältnis von
Tumorgewebe und Normalgewebe zu begründen. Risikoorgane (Herz, Speiseröhre und Rückenmark) sind schwarz umrandet.
I
Abbildung 2: Dosisverteilung von Patient 2 im statischen Fall (a), nach einer Fraktion (b), nach fünf Fraktionen (c) und nach zehn Fraktionen (d).Die vollständige Dosisverteilung ändert sich nur unwesentlich zwischen den einzelnen Fraktionen und ist durchgehend homogen. Dies ist durch die geringe vollständige Dosisverteilung ändert sich nur unwesentlich zwischen den einzelnen Fraktionen und ist durchgehend homogen Dies ist durch die geringe
Tumorbewegung zu begründen. Die hohe Dosis um das Zielvolumen, ist durch unterschiedliches α/β‐Verhältnis von Tumorgewebe und Normalgewebe zu begründen. Risikoorgane (Herz, Speiseröhre und Rückenmark) sind schwarz umrandet. II Abbildung 3: Dosisverteilung von Patient 4 im statischen Fall (a), nach einer Fraktion (b), nach fünf Fraktionen (c) und nach zehn Fraktionen (d). Mit
steigender Fraktionsanzahl wird die Dosis im CTV (cyan) homogener. Die hohe Dosis um das Zielvolumen, ist durch unterschiedliches α/β-Verhältnis von
Tumorgewebe und Normalgewebe zu begründen. Risikoorgane (Herz, Speiseröhre und Rückenmark) sind schwarz umrandet. Das Herz liegt dabei direkt im
Bestrahlungsfeld und kann damit nicht geschont werden.
III
Danksagungen
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit
beigetragen haben.
Zunächst gilt mein Dank Prof. Dr. rer. nat. Klemens Zink, der mein persönliches
Interesse auf dem Gebiet der Strahlentherapie geweckt hat und somit einen
entscheidenden Beitrag zum Entstehen dieser Arbeit geleistet hat.
Daneben bedanke ich mich in gleichem Maß bei Dr. rer. nat. Christoph Bert für die
Betreuung dieser Arbeit. Für die vielen Diskussionen und Lösungen, sowie kurzfristige
Implementierungen, von denen diese Arbeit profitiert hat.
Des Weiteren bedanke ich mich bei PD. Dr. rer. nat. Michael Scholz und Dr. rer. nat.
Thomas Friedrich für die vielen Fragen bezüglich der Biologie, die für den Erfolg dieser
Arbeit unerlässlich waren.
I would like to thank Prof. Lei Dong for providing the 4D patient data sets which were
used for treatment planning.
Mein Dank gilt dem kompletten Moving-Targets Team der GSI, nicht nur für die vielen
Fragen, die jeder von mir erleiden musste, sondern vor Allem für die schöne Zeit in
dieser Arbeitsgruppe, auch außerhalb der Arbeit. Insbesondere danke ich Robert
Lüchtenborg, Christian Graeff und Daniel Richter, die jederzeit geholfen haben,
technische Probleme zu beseitigen, ohne die viele Rechnungen nicht möglich gewesen
wären.
Für ihre Hilfe während des gesamten Studiums und besonders für die fachlichen
Diskussionen danke ich Matthias Witt, Daniel Kellner, Ann-Katrin Koch und Sebastian
Opper.
Zum Schluss danke ich meiner Mutter, meiner Schwester und Anne, die mich während
des ganzen Studiums unterstützt und die Entstehung dieser Arbeit mit großem
Interesse verfolgt haben. Außerdem für ihr Verständnis für die oftmals geringe Zeit, die
ich für sie hatte.