Intensitätsmodulierte konformale Strahlentherapie Entwicklung

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Intensitätsmodulierte konformale Strahlentherapie
Entwicklung optimierter Planungsverfahren zur Photonentherapie
auf der Basis eines inversen Monte-Carlo-Algorithmus mit
Vergleichsuntersuchungen zur Protonenstrahlung
Für die besonderen Menschen in meinem Leben
meiner Frau Toni
meinen Eltern
AUS DER KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE
DER MEDIZINISCHEN FAKULTÄT
DER UNIVERSITÄT REGENSBURG
Direktor: Prof. Dr. Manfred Herbst
Intensitätsmodulierte konformale Strahlentherapie
Entwicklung optimierter Planungsverfahren zur Photonentherapie
auf der Basis eines inversen Monte-Carlo-Algorithmus mit
Vergleichsuntersuchungen zur Protonenstrahlung
Habilitationsschrift
zur Erlangung der
Lehrbefähigung
im Fach
Experimentelle Radioonkologie
vorgelegt von
Ludwig Bogner
Regensburg, 2000
Inhaltsverzeichnis
Kapitel 1
Einleitung ................................................................................... 1
Kapitel 2
Dreidimensionale Konformationstherapie ................................ 5
2.1 Virtuelle Simulation ..................................................................... 9
2.2 3DCRT und Dosiseskalation ....................................................... 15
2.3 Lagerung und Fixierung ................................................................. 16
2.4 Dosisberechnungsalgorithmen für die 3D-Konformationstherapie ........................................................................................ 17
2.4.1
Kernelbasierte Methoden ................................................. 19
2.4.2
Monte-Carlo-Verfahren ................................................... 26
2.5 Klinische Dosiseskalationsstudien mit 3DCRT ............................ 34
Kapitel 3
Intensitätsmodulierte Strahlentherapie .................................... 37
3.1 Einfache Optimierungstechniken mit Photonen ............................ 37
3.2 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie mit Photonen (IMXT) ...... 41
3.2.1
Physikalische Zielfunktionen ............................................ 44
3.2.2
Verfahren zur inversen Therapieplanung .......................... 45
3.2.3
Inverse Monte-Carlo-Optimierung ................................... 48
3.2.3.1 IMCO - Theorie ....................................................... 50
3.2.3.2 IMCO - Methodik .................................................... 53
3.2.3.3 IMCO - Ergebnisse .................................................. 58
3.2.4
Biologische Zielfunktionen .............................................. 65
3.2.5
Realisierung der IMXT .................................................... 66
3.3 Protonentherapie .......................................................................... 71
3.3.1
Grundlagen ...................................................................... 71
3.3.2
Protonen-Bestrahlungsanlagen ......................................... 73
3.3.3
Protonen-Projektstudie am Universitätsklinikum
Regensburg ...................................................................... 79
3.3.4
Klinische Protonendosimetrie ........................................... 80
3.3.5
Intensitätsmodulierte Strahlentherapie mit Protonen
(IMPT) ............................................................................
Kapitel 4
82
Biologisch bewertete Konformationstherapie .......................... 96
4.1 Biologische Modelle zur Beschreibung von TCP und NTCP ....... 96
4.2 Anwendung der Modelle ............................................................. 104
4.2.1
Biologisch bewertete Konformationstherapie ................... 105
4.2.2
Biologische Isoeffektverteilungen .................................... 108
Kapitel 5
Ergebnisse der vergleichenden Therapieplanung .................... 110
Kapitel 6
Qualitätssicherung der optimierten Konformationstherapie .. 123
6.1 Multimodale Zielvolumensdefinition ........................................... 124
6.2 Qualitätssicherung der Dosisverteilung ....................................... 128
6.2.1
Filmdosimetrische Verifikation von Isodosenplänen und
Fluenzverteilungen .......................................................... 128
6.2.2
3D-Planverifikation mit der MR-Gel-Dosimetrie ............. 129
6.2.2.1 Grundlagen .............................................................
129
6.2.2.2 Verifiaktion von IMRT-Bestrahlungsplänen ............ 141
6.2.2.3 Methodenverifikation .............................................. 144
6.2.2.4 Individualverifikation durch Fluenzmessung ............ 146
6.3 Quantitative Verlaufskontrollen nach Strahlenbehandlung am
Beispiel der Lunge ......................................................................
151
Diskussion .................................................................................
157
Literaturverzeichnis .....................................................................................
165
Zusammenfassung ........................................................................................
178
Kapitel 7
Kapitel 1
Einleitung
In den Ländern der Europäischen Union sterben jährlich ca. 750.000 Menschen an
Krebserkrankungen [1]. Die Zahl der durch diese Krankheit bedingten Todesfälle ist im
Steigen begriffen. Von allen erkrankten Menschen sind 58 % bei der Erstdiagnose frei von
Fernmetastasen, bei 42 % sind bereits in diesem Stadium Fernmetastasen nachweisbar. Etwa
40% aller Tumorepatienten werden durch chirurgische und/oder strahlentherapeutische
Maßnahmen geheilt. Sie gehören der Gruppe mit primär lokalisierten Tumoren an. Die
verbleibenden 18 % der Patienten aus dieser Gruppe sterben auf Grund eines Lokalrezidivs
[1]. Fuks et al. [2] haben nachgewiesen, daß nach einem Lokalrezidiv häufig eine
metastatische Progression der Erkrankung auftritt. Suit beschreibt in einem Review-Artikel
[3], daß sich eine verbesserte lokale Tumorkontrolle positiv auf die Überlebenszeit auswirkt.
Thames et al. [4] prognostizieren bei radioresistenten Tumoren eine deutliche Zunahme der
Überlebenszeit bei einer Dosiseskalation im Tumor um 10 - 20 %. Diese Beobachtungen
belegen die Bedeutung einer Verbesserung der lokalen Kontrolle des Tumors. Obwohl die
Dosiseskalation eine Zunahme der lokalen Tumorkontrolle und eine Reduktion der
Metastasierungswahrscheinlichkeit bewirken kann, bedingt sie gleichzeitig bei den derzeit
genutzten Bestrahlungstechniken eine Zunahme der Dosis in den benachbarten gesunden
Geweben. Zentrales Ziel einer modernen Strahlentherapie ist es, die Dosis durch eine
Konformierung der Isodosenflächen an das Zielvolumen so auf den Tumor zu konzentrieren,
daß trotz Dosiseskalation im Tumor die Toleranzdosen der umliegenden gesunden Organe
nicht überschritten werden. Mit dieser, Konformationstherapie genannten Technik, gelingt es,
den Abstand zwischen dem Tumoransprechen (tumor control probabilty, TCP) und der
Normalgewebe-Komplikation (normal tissue complication probability, NTCP), dem sog.
therapeutischen Fenster, so zu vergrössern, daß daraus eine verbesserte komplikationsfreie
Heilung resultiert.
Das therapeutische Fenster kann auch durch eine Reihe verschiedener Milieufaktoren, die
bevorzugt entweder auf TCP oder NTCP wirken, beeinflußt werden. Zu den TCPMilieufaktoren zählt die Radiosensibilisierung des Tumorgewebes durch Substanzen, die zu
einer
Behinderung
der
Reparatur
subletaler
Strahlenschäden
oder
einer
strahlensensibilisierenden DNA-Modifikation führen. Eine wichtige und meist bei lokal
fortgeschrittenen Tumoren angewandte Methode ist die simultane Radiochemotherapie, bei
der eine additive bis synergistische Wirkung auf den Tumor beobachtet wird [14,5]. Eine der
wichigsten Einflußmöglichkeiten ist die Anpassung des Fraktionierungsschemas an die
Tumorentität bei der Dosisapplikation. Grundsätzlich führt die fraktionierte Bestrahlung zu
einer Vergrößerung des Unterschieds zwischen der Wirkung am Tumor und gesunden
Gewebe [6]. Größere Tumoren sind in ihrem Zentrum auf Grund der einfachen Gefäßstruktur
mit Blut minderversorgt. Mit der Hypoxie der Tumorzellen steigt deren Strahlenresistenz, so
daß durch die Bestrahlung bevorzugt äußere Tumorareale geschädigt werden. Eine
Optimierung des Fraktionierungsschemas kann zur beschleunigten Tumorvolumenreduktion
und damit wieder einsetzender Oxygenierung innerer Tumorschichten mit einem höheren
Ansprechvermögen des Tumors auf die Bestrahlung führen [14]. In einem weiteren Ansatz
wird versucht, die Hypoxie durch eine medikamentöse Beeinflussung des Hämoglobinspiegels
etwa mit Erythropoietin oder die Anwendung hyperbaren Sauerstoffes zu reduzieren [7,8].
Seit es verbesserte Techniken zur kontrollierten Hyperthermie gibt, gewinnt dieses Verfahren
wieder
an
Bedeutung.
Die
Wirkung
einer
simultan
angewandten
Hyperthermie,
Chemotherapie und Strahlenbehandlung beruht auf einer erhöhten Empfindlichkeit von
Tumorzellen in ihren verschiedenen Zellzyklusphasen [14]. Bei hohen Temperaturen von 4345 °C kommt es zur direkten Toxizität an den Tumorzellen mit Zelltod durch die
Hyperthermie. Diese Effekte der Sensibilisierung und des direkten Zelltodes bei der
Hyperthermie sind von der Tumorhypoxie unabhängig.
Ein in jüngerer Zeit intensiv untersuchtes Gebiet von Einflußfaktoren sind die
Radioprotektoren als Beispiel für NTCP-Milieufaktoren. Mit diesen simultan zur Bestrahlung
verabreichten Substanzen soll es gelingen, die Strahlenwirkung auf gesundes Gewebe durch
Einfang freier, von der Strahlung induzierter Radikale zu reduzieren [9].
In den letzten Jahren hat ein gewaltiger Wissenszuwachs um die molekularbiologischen
Vorgänge in der Zelle stattgefunden. So wurden eine große Zahl von genetischen Faktoren
gefunden, die die Strahlenempfindlichkeit von Tumoren und Normalgeweben beeinflussen.
Für den Tumor ist der Zustand der Proto-Onkogene, einer Untergruppe sog. Tumor-SupressorGene,
bedeutsam,
da
sie
die
intrazelluläre
Signal-Transduktions-Kaskade
der
Wachstumsfaktoren regeln, die wiederum die Zellteilung und deren Differenzierung
stimulieren. Eine andere Familie von Tumor-Supressor-Genen, zu denen das intensiv
untersuchte p53-Gen gehört, fördert die Entstehung von Neoplasie durch den Verlust einer
bestimmten Zellfunktion. p53 kann den programmierten Zelltod (Apoptose) oder ZellzyklusArrest in der G1-Phase induzieren. Es aktiviert ein pro-apoptotisches bax-Gen, das im
Gleichgewicht mit einem antiapoptotischen bcl2-Gen steht. Über diesen Mechanismus sind
auf Grund von Arbeitshypothesen Unterschiede in der Strahlensensibilität verschiedener
Tumoren durch eine Verschiebung des Gleichgewichtes erklärbar [12]. Man findet bei über 50
% intrinsischer oder erworbener strahlenresistenter menschlicher Tumoren eine Mutation und
damit einhergehenden Wirkungsverlust des p53-Gens, der das Apoptose-Gleichgewicht
verschiebt. Die Beobachtung, daß mehrfach behandelte Tumoren strahlenresistenter werden
und damit einer Dosiseskalation zu ihrer erfolgreichen Behandlung bedürfen, könnte mit einer
zunehmenden Verschiebung des Apoptosegleichgewichtes durch p53-Mutation erklärbar sein.
Von verschiedenen Untersuchergruppen werden zwei unterschiedliche Forschungsansätze
verfolgt. Dabei geht es um die Frage, ob es Substanzen zur positiven Beeinflussung der
Apoptose in Tumorzellen gibt oder ob eine Apoptoseverhinderung zur Schonung gesunden
Gewebes möglich ist. Diese Forschungen könnten zukünftig Hinweise darauf geben, welche
Tumorvernichtungsdosen für unterschiedliche Tumorentitäten benötigt werden. Diese
Untersuchungen stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung von sog. Predictive Assays.
Aus diesen verschiedenen Forschungsergebnissen lassen sich Ansätze für eine Gentherapie
mittels viraler und antiviraler molekularer Radiosensitizer oder durch gezielte Eingriffe in die
intrazelluläre Signaltransduktion ableiten [10, 11, 12]
Unter all diesen möglichen Ansätzen zur Verbreiterung des therapeutischen Fensters
erwies sich die Konformationstherapie am wirkungsvollsten. Dies gilt in besonderem Maße
für die Einführung der dreidimensionalen Konformationstherapie auf der Basis einer echten
3D-Planung seit Mitte der neunziger Jahre, die eine Dosiseskalation bei gleichzeitiger
Schonung der umliegenden gesunden Gewebe ermöglichte. Brahme hat in einer sehr frühen
Veröffentlichung [13] ein Verfahren zur Optimierung der Therapie mit intensitätsmodulierter
hochenergetischer Photonenstrahlung vorgestellt, das lange Jahre nur wenig Beachtung fand.
Die Methode wurde lebhaft, ja fast stürmisch weiterentwickelt, als Anfang der neunziger
Jahre an verschiedenen Zentren in der Welt erste Bestrahlungsanlagen mit schweren
geladenen Teilchen in Betrieb genommen werden konnten. Dies lag an den bestechenden
physikalischen Eigenschaften von Protonenstrahlen, mit denen es möglich wurde, die Dosis
außerhalb des Zielvolumens deutlich zu senken. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, daß
dieses Ziel bei kleinvolumigen Tumoren in bestimmten Lokalisationen mit alternativen
Methoden wie der Brachytherapy, Bor-Neutroneneinfangtherapie und intraoperativen
Elektronentherapie auch erreicht werden kann.
Während der stufenweisen Aufbauphase der strahlentherapeutischen Klinik am
Universitätsklinikum Regensburg (1993 bis 1999) wurde von Anfang an die Methode der 3DKonformationstherapie
eingeführt
und
weiterentwickelt.
Darüber
hinaus
wurden
Möglichkeiten zur Integrierung einer Protonentherapieanlage in das Klinikum untersucht. Das
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es:
die Möglichkeiten zur Dosisoptimierung mit der 3D-Konformationstherapie auszuschöpfen
und
die
Einsatzmöglichkeiten
von
Monte-Carlo-Simulationsverfahren
für
die
Therapieplanung zu untersuchen,
das
Monte-Carlo-Verfahren
zu
einem
neuartigen
inversen
Planungssystem
weiterzuentwickeln und in der Routine einzusetzen,
in einer Projektstudie die Möglichkeiten zur Integration einer Protonentherapieanlage in die
dritte
Ausbaustufe
des
Klinikums
in
Kooperation
mit
verschiedenen
Protonentherapieeinrichtungen zu untersuchen,
eine
Therapieplanungsmethode
aufzubauen
zum
Vergleich
der
verschiedenen
Bestrahlungsverfahren einschließlich einer biologischer Bewertungsmöglichkeit, um damit
die Wertigkeit der optimierten Protonen- und Photonenverfahren für verschiedene
Tumorlagen untersuchen zu können,
neue Wege zur Qualitätssicherung der komplexen intensitätsmodulierten Protonen- und
Photonenmethoden
beschreiten.
durch
die
Entwicklung
von
3D-Gel-Dosimetrieverfahren
zu
Kapitel 2
Dreidimensionale Konformationstherapie
Seit Mitte der neunziger Jahre haben zunehmend Planungssysteme in der Strahlentherapie
Eingang gefunden, mit denen eine echte dreidimensionale Dosisberechnung durchgeführt
werden kann und deren Leistungsumfang und Leistungsfähigkeit seitdem stetig gewachsen
sind. Kernstück dieser neuen Methode ist ein Dosisberechnungsverfahren, das auf der
Grundlage einer Patienten-CT-Studie eine dreidimensionale Dosisverteilung bestimmt. Bis
zur
Einführung
dieser
neuen
Technik
erfolgte
die
Therapieplanung
meist
simulationsorientiert, d.h.erst nach der Lokalisation der Therapiefelder und nicht vor der
Simulation. Die Dosisberechnung erfolgte entweder mit einfachen Tabellen-Verfahren in der
Mitte des Zentralstrahls oder mit rechnergestützten 2D-Planungsverfahren in der
Zentralstrahl-Ebene [15,16]. Auf diese Weise kamen überwiegend einfache orthogonale Steh-
Indikationsstellung
Lagerung und Fixierung
Planungs - CT
Therapeutische Verordnung
(3D-Zielvolumendefinition, Dosis, Fraktionierung)
3D-Therapieplanung
Simulation
Therapiedurchführung
Verifikation
Verlaufskontrolle
Abbildung 2.1
Darstellung der Prozesse einer Strahlentherapie eines Patienten als
Kette. Die farbigen Pfeile kennzeichnen Forschungsgebiete mit neuen Lösungsansätzen.
feld-,
Gegenfeld-
und
Boxtechniken
zur
Anwendung.
Zur
Schonung
von
strahlenempfindlichen gesunden Geweben wurden nach den Simulationsaufnahmen manuell
oder rechnergestützt Abschirmblöcke (Individual-Absorber oder auch wirkungsvolle
Satellitenblenden genannt) aus niedrig schmelzenden Metallegierungen angefertigt und auf
Blockträgern im Strahlengang eingepaßt. Diese Form der Therapie stellt eine einfache, aber
wirkungsvolle Methode zur Isodosenkonformierung dar. Seit es Möglichkeiten einer
dreidimensionalen
Dosisberechnung
gibt,
können
die
Tiefendosiseigenschaften
der
hochenergetischen Photonen- und Elektronenstrahlen wesentlich besser genutzt werden. Dies
führte zu einer Umkehrung der Abfolge der Schritte in der Strahlentherapie-Kette (Abb. 2.1):
Nach der Indikationsstellung wird eine geeignete Lagerung des Patienten und eine über
alle Therapieschritte reproduzierbare Fixierung gewählt und individuell angefertigt. Mit dieser
individuellen Lagerung und Fixierung wird ein Computertomogramm des Patienten mit einem
Schichtabstand von üblicherweise 4-10 mm als sog. Planungs-CT (PLCT) angefertigt. Es folgt
die dreidimensionale Definition des Planungszielvolumens (planning target volume, PTV) in
jeder Schicht des PLCT’s nach den von der Fachwelt international anerkannten Richtlinien
des ICRU Reports Nummer 50 [17] durch einen fachkundigen Arzt im Rahmen der
therapeutischen Verordnung. Weitere Festlegungen im Rahmen der therapeutischen
Verordnung umfassen die gesamte zu applizierende Dosis im Dosisrefenzpunkt [17] und das
Fraktionierungsschema, das die Einzeldosen der Fraktionen und deren zeitliches
Applikationschema angibt. Auf der Grundlage des so bearbeiteten PLCT’s kann eine
konformale 3D-Therapieplanung (3D conformal radiotherapy, 3DCRT) durchgeführt werden.
Ziel dieser Technik ist es, eine möglichst enge Konformation einer vorgewählten
Isodosenfläche an das PTV zu erreichen und gleichzeitig Dosisgrenzwerte von Risikoorganen
nicht zu überschreiten bzw. die Dosiswerte in Risikoorganen so niedrig als möglich zu halten.
Nach den Richtlinien der ICRU [17] ist anzustreben, das PTV von der 95%-Isodose zu
umschließen und die Dosis innerhalb des PTV’s nach Möglichkeit unter 107% begrenzt zu
halten. In den Abbildungen 2.2.1 und 2.2.2 wird die Planung eines Bronchialkarzinoms nach
der simulationsorientierten, orthogonalen Methode mit der 3D-Konformationstherapie
verglichen. Man erkennt, daß bei gleicher Rückenmarkbelastung von maximal 45 Gy die
Dosis im Mediastinum bei der herkömmlichen Methode auf 45 Gy begrenzt werden mußte,
um eine Lungenbelastung von 15 Gy nicht zu überschreiten. Beim 3DCRT-Plan beträgt die
Dosis in der gesunden rechten Lunge maximal 4 Gy bei einer mediastinalen Dosis von
59,4Gy.
Zur Übertragung der Laser-Lagerungsmarkierungen und Feldaperturen auf die Haut ist
eine
anschliessende
Therapiesimulation
notwendig.
Außerdem
ermöglicht
eine
Durchleuchtung am Simulator die Kontrolle von Organbewegungen relativ zu den
Feldgrenzen. Diese Information liegt bei der CT-Untersuchung nicht vor, da jede Schicht eine
Momentaufnahme darstellt.
Die 3DCRT ist komplexer als die simulationsorientierte Therapie und benötigt deshalb
mehr Einstellparameter. Die Verwendung von koplanaren (Einstrahlrichtungen parallel zu den
CT-Schichten) oder nicht-koplanaren Mehrfeldtechniken individueller, nicht-orthogonaler
Einstellwinkel, Individualabsorbern und Filter (Keilfilter, virtuelle Keilfilter [18,19]),
Individualabsorber, Multileaf-Kollimatoren, etc.) sind manuell mit der notwendigen
Sicherheit für den Patienten in der Praxis nicht mehr zu beherrschen. Deshalb wird diese
Bestrahlungstechnik
fast
ausnahmslos
mit
Hilfe
eines
sog.
Protokollier-
und
Verifikationssystems angewandt. Man versteht darunter ein Datenbanksystem mit einer
vernetzten Rechnerarchitektur, das alle Parameter der 3D-Planung, der Simulation und der
Bestrahlungsdurchführung in einem Datenbanksystem als Datensatz verwaltet und deren
tägliche Anwendung an den Bestrahlungsgeräten steuert. In der Klinik und Poliklinik für
Strahlentherapie wurde dafür 1997 das LANTIS-System [Fa. Siemens, Erlangen] konfiguriert
und in Betrieb genommen.
___________________________________________________________________________
Abbildung 2.2.1
Simulationsorientierte, orthogonale Planung eines Bronchialkarzinoms
des linken Oberlappens (pT2 N1 G3 R0 MX). Oben: Zielvolumen 1. Ordnung (Primärtumor,
Mediastinum, Supraclavicularregion) bis 45 Gy. Mitte: Zielvolumen 2. Ordnung aufgesättigt
über antero-posteriore Gegenfelder bis zu einer Dosis im Referenzpunkt von 70.20 Gy
(Isodosenangaben in Prozent des Dosisreferenzpunktes. 10%, 20% blau, 95%, 100% grün).
Unten: Addition beider Pläne (Isodosenangaben 10 Gy, 20 Gy blau, 45 Gy grün, 67 Gy rot)
Abbildung 2.2.2
3D-Konformationsplan. Oben: primärer, gewichteter Dreifelderplan
für das Zielvolumen 1. Ordnung bis 59.40 Gy. Mitte: Aufsättigung des Zielvolumens 2.
Ordnung über 3-Felderplan bis zu einer Herddosis von 70.20 Gy. Unten: Addition beider
Pläne (Isodosenangaben 10 Gy, 20 Gy blau, 57 Gy grün, 67 Gy rot).
Abbildung 2.2.1
(Legenden auf Seite 7)
Abbildung 2.2.2
An der Klinik für Strahlentherapie wird während der Bestrahlung des Patienten anfangs und
nach etwaigen Feldänderungen die Feldlage mit Verifikations-Filmaufnahmen oder das
elektronische Portal-Image-Device (EPID) Beamview+ (Fa. Siemens) kontrolliert und mit den
korrespondierenden Simulationsaufnahmen verglichen und nötigenfalls korrigiert.
Das beschriebene, auf der 3DCRT beruhende Therapieverfahren wurde an der
strahlentherapeutischen Klinik der Universität Regensburg nach Beschaffung des 3DTherapieplanungssystems TMS (Fa. HELAX AB, Uppsala, heute Fa. MDS Nordion, Canata,
Ontario, Kanada) im Jahre 1994 schrittweise erarbeitet und in die Routine eingeführt. Es
handelt sich um ein offenes System, bei dem in etwa einjährigem Abstand neue SoftwareTools verfügbar sind und die ihren Niederschlag in einer Optimierung der Therapieplanung
finden. Im Zeitraum von 1994 bis Anfang 2000 erhöhte sich in der strahlentherapeutischen
Klinik der relative Anteil jener Patienten, die im Therapieverlauf eine primäre 3DCRTPlanung erhielten von ca. 50 % auf 75 %. Nachfolgend werden wichtige Schritte dieser
Therapietechnik genauer vorgestellt. Wesentliche eigene Forschungsarbeiten sind in diese
Therapietechnik eingeflossen und werden zum besseren Verständnis eigener Entwicklungen
nochmals aufgegriffen.
2.1 Virtuelle Simulation
Mit einer Patienten-CT-Studie (CT-Phantom) steht ein dreidimensionaler Datensatz von
Hounsfieldeinheiten (Hounsfield Units, HU) zur Verfügung, dessen Ortsauflösung in x-/yRichtung von der verwendeten Rechnermatrix und in z-Richtung (Patienten-Längsachse) vom
frei wählbaren Schichtabstand abhängt. Die Entwicklung neuer Tools der Planungssoftware
zur Bearbeitung des CT-Datensatzes erlauben eine virtuelle Simulation im Sinne einer
Behandlung des CT-Phantoms als virtuellen Patienten.
Nach Übernahme des CT-Datensatzes in die Datenbank des Planungssystems wird in
allen
Schichten
automatisch
oder
semiautomatisch
(automatisch
mit
interaktiver
Nachbearbeitung) eine Abgrenzung der Außenkontur des Patienten durchgeführt. Die
Segmentierung innerer Organe gelingt mit semiautomatischen Verfahren bei Organen wie der
Lunge oder dem knöchernen Skelett wegen deren guter Abgrenzbarkeit aufgrund ihrer, vom
umgebenden Gewebe sich unterscheidenden Dichte. Bei anderen Organen muß die
Segmetierung manuell durchgeführt werden. Zur Definition der Zielvolumina nach den
Richtlinien (ICRU Report Nr. 50 [17]), insbesondere des GTV (gross tumor volume), des
CTV (clinical target volume) und des PTV (planning target volume) steht ein weiteres
Werkzeug zur dreidimensionalen Aufblähung des GTV zum CTV und weiter zum PTV über
eine wahlweise isotrope oder anisotrope Margin-Funktion zur Verfügung. Mit Hilfe des OEV
(observers-eye-view)
genannten
Werkzeuges
kann
Betrachtungsrichtung
auf
CT-Phantom
die
das
durch
günstigste
eine
freie
Wahl
der
Einstrahlrichtung
der
Bestrahlungsfelder selektiert werden (Abb.2.3). Eine 3D-Visualisierung läßt die Umrißkontur
des definierten Strahls auf der Haut (Hautportal) oder nach rechnerischer Entfernung der Haut
bzw. einzelner segmentierter Organe in Beziehung zum Zielvolumen erkennen (Abb.2.4).
Haut- und Organkonturen können zur besseren Darstellung auch transparent abgebildet
werden.
Besonders wichtig für die Weiterentwicklung der 3DCRT zur virtuellen Simulation war
die Einführung eines sog. digital rekonstruierten Radiogramms (DRR) mit ausreichender
Bildqualität, das von Sherouse et al. [20] eingeführt worden war. Man versteht darunter eine
Abbildung 2.3 Obeservers-Eye-View (OEV)
Abbildung 2.4 3D-Visualisierung von
zur Kotrolle der Einstrahlrichtung
Patientenphantom und
Bestrahlungsfeldern
(vgl. Plan in Abb. 2.2.2, Mitte).
durch Überlagerung von Bildpunkten (Voxel) aus dem CT-Datensatz errechnete
Röntgenaufnahme, bei der eine divergente Strahlgeometrie simuliert wird. Die Blickrichtung
des Betrachters (beams-eye-view, BEV) ist dabei vom Fokus in Strahlrichtung auf den
Patienten gerichtet. Mit diesem Hilfsmittel kann die Einstrahlrichtung überprüft werden. Eine
Hilfskontur wird automatisch um das PTV gezogen, die mit Hilfe einer Margin-Funktion um
einen Randsaum beaufschlagt werden kann (Abb.2.5). Diese Konturen lassen sich für die
automatische Anfertigung von Individualabsorbern oder einer Kontur für den Multi-LeafKollimator
(MLC)
verwenden.
Die
Block-Informationen
können
digital
an
eine
rechnergestützte Blockschneidemaschine, die MLC-Informationen direkt an das Protokollierund Verifikationssystem übergeben werden. DRR-Bilder mit der eingetragenen Form eines
irregulären Feldes lassen sich zum Vergleich mit Simulations- und Verifikationsaufnahmen
dokumentieren.
Da diese digitalen Werkzeuge an dem virtuell als CT-Phantom im Rechner gespeicherten
Patienten praktisch alle Funktionen erlauben, wie sie von der realen Simulation mit einem
Therapiesimulator bekannt sind, läßt sich diese Technik als virtuelle Simulation bezeichnen
[21]. Ein Problem bei der virtuellen Simulation ist die exakte Übertragung des
Bestrahlungsplanes auf den Patienten, die trotz präziser Lagerungstechniken Schwierigkeiten
bereiten kann. Steht ein eigener Computertomograph zur Verfügung, so gibt es Möglichkeiten
einer Zuordnung von Hautmarkierungen zum Planungsisozentrum.
Eine Voraussetzung dafür ist, daß der Patient so lange im CT fixiert bleibt, bis eine
3D-Planung durchgeführt wurde und die Isozentrums- und Felddaten auf den Patienten
übertragen werden können. Diese Möglichkeit bietet ein rechnergestütztes Lasersystem mit
fünf beweglichen PC-gesteuerten Lasern, das seine Lageinformationen vom Planungssystem
erhält. Anstelle des Isozentrums kann auch ein vorläufiges Isozentrum als Referenzpunkt in
einer CT-Schicht des Planes definiert und seine zugehörigen Hautmarkierungen nach
Laserübertragung tätowiert werden. Damit läßt sich die Liegezeit des Patienten am
Computertomographen verkürzen, wenn bei der späteren Planung die Isozentrumskoordinaten
relativ zu diesem Referenzpunkt bestimmt werden [22]. Ein derartiges System zur Ergänzung
der virtuellen Simulation (CT-Simulationssystem, Fa. LAP GmbH, Lüneburg) steht vor der
Installation in der strahlentherapeutischen Klinik. Es ist ein integriertes System, bestehend aus
einem CT und einem 3D-Planungssystem, das die Fa. Picker mit den Komponenten ACQSIM
und ACQPLAN anbietet. Es enthält einen relativ einfachen Planungsalgorithmus, der auf
Abbildung 2.5
Digital
rekonstruiertes
Radiogramm
(DRR) in einer Beams-Eye-View (BEV)
Ansicht mit Planungszielvolumen (PTV,
rot), das mit einem Randsaum von 0,5
cm
(gelb)
beaufschlagt
zur
ist.
Blockherstellung
Die
Blickrichtung
entspricht dem schräg dorsalen Strahl
des Konformationsplans in Abbildung
2.2.2 (oben).
einem Konvolutions-Pencilbeam mit verschiedenen Heterogenitätskorrekturen beruht. [23].
Die konventionelle Computertomographie kann Organbewegungen nicht berücksichtigen, da
die einzelnen Schichten lediglich zufällige Momentaufnahmen darstellen. Deshalb scheint
eine
anschließende
therapierelevante
Überprüfung
Isodosenfläche)
der
Target-Coverage
unter
Durchleutung
(PTV-Einschluß
an
einem
durch
die
Therapiesimulator
unverzichtbar, obwohl Vergleichsuntersuchungen beider Verfahren zu einem anderen
Ergebnis kommen [24].
Die folgende Dosisberechnung liefert einen Dosiswürfel als dreidimensionalen
Datensatz. Neben der allgemein üblichen Darstellung der Isodosenverteilung in transversalen
CT-Schichten erlaubt die multiplanare Rekonstruktion (MPR) die Berechnung einer beliebig
orientierten Schicht im CT-Phantom mit überlagerter Isodosenverteilung (Abb.2.6).
Abbildung 2.6
Multiplanare Rekonstruktion (MPR) einer
sagittalen Schicht durch das Rückenmark.
Eingetragen sind die 40 Gy (blau), 45 und
50 Gy (grün) Isodose (vgl. Plan in
Abb.2.2.2, oben).
Das wichtigste Hilfsmittel zur physikalischen Bewertung von Bestrahlungsplänen ist das
differentielle oder integrale Dosis-Volumen-Histogramm (DVH). Es wird meist in seiner
integralen Form zur Beschreibung der Häufigkeitsverteilung diskreter Dosiswerte in einer
bestimmten Struktur (volume of interest, VOI) verwendet. In Abbildung 2.7 sind die DVH’s
der beiden addierten Isodosenpläne aus Abbildung 2.2.1 und 2.2.2 mit den dort angegebenen
Dosierungen für beide Lungenflügel, das PTV1 (Primärtumor und mediastinales sowie
supraklavikulär ipsilaterales Lymphabflußgebiet), PTV2 (Primärtumor) gegenübergestellt.
Hervorzuheben ist eine erhöhte Dosis in der Lunge bei gleichzeitig niedrigerer Dosis im
Lymphabflußgebiet (PTV1) des simulationsorientierten Planes.
Zur Übertragung des Ergebnisses der virtuellen Simulation auf den realen Patienten am
Therapiesimulator dient ein leicht lokalisierbarer Einstell- oder Referenzpunkt, wie etwa das
Jugullum, der Symphysen-Oberrand, die Beckenschaufel, etc.. Eine Übersicht geeigneter
anatomischer Referenzpunkte ist bei Aaltonen et al. [25] zu finden. Die Koordinatenangaben
zum Strahlenisozentrum beziehen sich auf den Referenzpunkt als Ursprung.
Abbildung 2.7
15)
(Legenden
auf
Seite
Abbildung 2.7
Dosis-Volumen-Histogramme
der
addierten
Pläne
des
Bronchialkarzinom-Falles. Links: Simulationsorientierte Planung (vgl. Abb. 2.2.1). Rechts:
3D-Konformationsplan (vgl. Abb. 2.2.2). Oben: DVH’s beider Lungen. Mitte: DVH’s des
PTV1. Unten: DVH’s des PTV2.
________________________________________________________
2.2 3DCRT und Dosiseskalation
Da mit Hilfe der 3D-Konformationstherapie das bestrahlte Volumen außerhalb des PTV, TV
(treated volume) genannt, verringert werden kann, bietet diese Methode das Potential zu einer
Dosiseskalation im Target. Dies läßt sich an dem dargestellten Fall eines Bronchialkarzinoms
(Abb.2.2) demonstrieren, indem man die Lungenvolumina mit einer Dosis größer oder gleich
10 Gy (V10 ) miteinander vergleicht. So läßt sich aus dem 3DCRT-Plan ein V10 von 480 cm3,
beim konventionellen Plan dagegen ein Wert von 1600 cm3 bei einem gesamten
Lungenvolumen von 2180 cm3 berechnen. Mit der Reduktion des Hochdosisvolumens um das
PTV herum wird durch diese Technik die Dosis in den umliegenden Risikoorganen verringert.
Weist der Dosisberechnungsalgorithmus die nötige Präzision auf, so können die Grenzwerte
in diesen Risikoorganen bewußt ausgeschöpft werden. Die virtuelle Simulation erlaubt somit
eine Steigerung der Dosis im Tumor (Dosiseskalation). Man erkennt in Abbildung 2.6, daß
eine Dosis im Dosisreferenzpunkt von 59,40 Gy erzielt werden kann, wenn im gesamten
Rückenmark eine Dosis von 45 Gy zugelassen wird. Umgekehrt erkennt man im transversalen
Schnitt (Abb.2.2 rechts), daß sich durch die reduzierte Gewichtung der dorsalen Felder auf
22,5 % (von dorsal) und 27,5 % (von schräg dorsal) die Lungenbelastung im Bereich des
schrägen Feldes auf 12 Gy beschränken läßt. Im lateralen Strahlenkanal des Boostplanes
erhält die gesunde Lunge nach Planaddition maximal 4 Gy bei einer Herddosis von 70,20 Gy.
Dies demonstriert die variablen Möglichkeiten zur Tumordosis-Eskalation oder in einem
umgekehrten Ansatz zur Senkung der Risikoorgan-Dosis bei gleichbleibender Tumordosis,
die durch die genaue Kenntnis der 3D-Dosisverteilung im Körper mit virtuellen
Simulationsmethoden realisierbar ist.
2.3 Lagerung und Fixierung
Der mit der 3DCRT erreichbare höhere Grad an Isodosenkonformation erlaubt eine
Dosiseskalation im Tumor, zwingt jedoch gleichzeitig zu einer äußerst präzisen und
reproduzierbaren Patientenlagerung und Fixierung. Im Schädel- und Halsbereich gelangen
unterschiedliche
Maskenfixierungssysteme
Kunststoffmaterial
oder
tiefgezogene
aus
Acrylmasken
thermoplastisch
zur
Erzielung
verformbarem
einer
höheren
Lagerungspräzision zur Anwendung. Hochdosiert zu bestrahlende, kleinvolumige Targets
Abbildung 2.8
Präzise Nasenwurzel- oder
Byteblock-Fixierung
mit
Nackenschale. Zur Markierung der Bestrahlungsfelder kann eine Plexikuppel mit einer Vorrichtung zur Befestigung einer
Folien-Feldvorlage aufgesetzt werden.
verlangen
eine
weitergehende
Immobilisierung,
die
mit
Beißblock-
oder
Nasenwurzelfixierungen erreicht werden können. In Abbildung 2.8 ist eine Eigenentwicklung
dargestellt, die für Präzisionsbestrahlungen im Schädel- und Hals-Nasen-Ohren-Bereich
geeignet ist. Radiochirurgische Einzeitbestrahlungen und kleinvolumige, fraktionierte
Bestrahlungen in unmittelbarer Nähe von Risikoorganen bedürfen wegen des extrem hohen
Genauigkeitsanspruchs einer stereotaktischen Fixierung, die sich in nicht-invasive
Maskensysteme und invasive Fixiermethoden mit dem stereotaktischen Ring unterteilen
lassen (Schell MC, Wu A: in [26]). Der grundsätzliche Unterschied zwischen stereotaktischen
und Präzisions-Lagerungssystemen besteht darin, daß stereotaktische Systeme ein mit dem
Körper starr verbundenes Koordinatensystem definieren, das von den diagnostischen
Modalitäten (CT, MRT, PET, etc.) mit aufgenommen und vom Planungssystem erkannt wird.
Eine spezielle Software ermittelt daraus die Lage des Zielvolumens im stereotaktischen
Koordinatensystem.
Fixierungen für Bestrahlungen im Körper außerhalb des Kopf-Halsbereiches werden mit
unterschiedlichen
Lagerungssystemen
durchgeführt.
Die
Entwicklung
von
Bestrahlungsmethoden mit höherem Konformationsgrad zwingen jedoch auch hier zu neuen
Techniken wie der stereotaktischen Lagerung des Rumpfes mit dem Bodyframe (Fa.
Schuster). Alternativ wurden neue digitale Navigationssysteme, die über Infrarotsensoren den
Patienten im Raum orten, entwickelt und getestet [Exactrac, Fa. BrainLab, München]. In
Verbindung mit bildgebenden Verfahren wie einem Ultraschall-Scanner, dessen Schallkopf
ebenfalls im Raum geortet wird, kann die Lage des Targets relativ zum Strahlenisozentrum
kontrolliert und korrigiert werden.
2.4
Dosisberechnungsalgorithmen für die 3D-
Konformationstherapie
Die mit der 3D-Konformationsmethode angestrebte Dosiseskalation setzt sehr präzise
Dosisberechnungs-Algorithmen voraus, da Grenzwerte in den Risikoorganen oftmals bewußt
ausgeschöpft werden. Eine Übersicht über moderne Photonen-Dosisberechnungsverfahren
wurde u.a. von Bloch und Altschuler (in [26]) sowie Anesjöh veröffentlicht [27].
Berechnungen zum Strahlungstransport in Gewebe konzentrieren sich auf die Beschreibung
der Energiedeposition, die durch die primäre Photonen-Wechselwirkung ausgelöst wird. Die
Größe Kermap (kinetic energy per unit mass released in matter) kann mit first-principle
Methoden durch Faltung des Massen-Energie-Transfer-Koeffizienten µk ( E ) / ρ mit dem
Energie-Fluenzspektrum
Φ p ( E , d )dE
(d=Tiefe im Phantom) berechnet werden. In
Geweberegionen mit Sekundärelektronen-Gleichgewicht ist die durch primäre PhotonenWechselwirkung deponierte Energiedosis
Energiedeposition
am
Ort
der
primären
identisch
mit
Kermap.
Wechselwirkung
Dabei
wird
die
angenommen
und
die
Bremsstrahlungsproduktion durch Sekundärelektronen vernachlässigt. Dieser von Johns und
Cunningham [28,15] entwickelte Formalismus lieferte für niedrige Photonenenergien (etwa
für
60
Co) innerhalb von Gebieten mit Sekundärelektronen-Gleichgewicht brauchbare
Ergebnisse. In Regionen mit Aufbaueffekt- oder Übergangszonen unterschiedlicher
Gewebedichten treten erhebliche Abweichungen auf.
Die zunehmende klinische Verbreitung von Linearbeschleunigern verdrängte die Anwendung
dieses Modells, da die Reichweite der Sekundärelektronen bei den hohen primären PhotonenEnergien einige Zentimeter beträgt. Zur Berechnung der Energiedosis im Gewebe müssen
dann Streuprozesse berücksichtigt werden. Der bei den verwendeten Energien dominante
Compton-Streuprozess kann in einen first-scatter und einen multiple-scatter Streuprozess
separiert werden. Während sich der erste Prozess mit Hilfe der Klein-Nishina-Formel [28]
analytisch berechnen läßt, trifft dies für den multiple-scatter Prozess nicht zu. Multiple-scatter
Prozesse lassen sich nur durch Verfolgung von Photonenspuren mit Monte-Carlo
Simulationen beschreiben.
Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, wurden für die praktische Therapieplanung
empirische Dosisberechnungsverfahren entwickelt. Dazu wird die Energiedosis in einem
Separationsansatz
in
einen
primären
und
einen
Streudosisanteil
aufgeteilt.
Eine
Unterscheidung in single oder multiple scattering Prozesse wird dabei nicht getroffen. Aus
Wasserphantom-Messungen der tiefen- und feldgrößenabhängigen Tissue-Phantom-Ratio
TPR(d,r) lassen sich durch eine Extrapolation nach verschwindender Feldgröße der primäre
Anteil TPR(d,0) und die differentielle Scatter-Air-Ratio dSPR(d,r)/r berechnen [16].
Planungssysteme, die auf diesem Algorithmus beruhen, können auf der Basis eines CTPatientenphantoms Isodosenverteilungen von irregulär geformten Feldern berechnen. Durch
Skalierung mit der Elektronendichte können Gewebeinhomogenitäten berücksichtigt werden.
Da der Algorithmus auf der Annahme beruht, daß die beim Streuvorgang entstehenden
Rückstoßelektronen nicht vom Wechselwirkungsort weitertransportiert werden, sind derartige
Verfahren auf Gebiete mit Sekundärelektronen-Gleichgewicht beschränkt.
Eine präzise Beschreibung des Elektronentransportes auch in NichtgleichgewichtsGebieten ist bei dosiseskalierten Techniken von großer Bedeutung. Da die Reichweiten der
Sekundärelektronen hochenergetischer Photonen im Bereich von einigen Zentimetern liegen,
sind nicht nur die Aufbauregion, sondern beispielsweise Bereiche wie Lunge-Mediastinum,
Wirbelkörper-Rückenmark- oder Gewebe-Luft-Grenzflächen, um die wichtigsten zu nennen,
problematisch.
Die genaueste Dosisberechnungsmethode ist das Monte-Carlo-Verfahren, bei dem
stichprobenartig
der
Energietransport
von
Bremsstrahlungsphotonen
und
ihren
Sekundärteilchen vom Beschleunigertarget bis zum Depositionsort im Patienten verfolgt wird.
Da
die
Methode
sehr
rechenzeitintensiv
ist,
erfolgte
eine
Anwendung
in
Bestrahlungsplanungssystemen bislang sehr zögernd. Analysiert man den Strahlungstransport
genauer, so läßt sich dieser in zwei unterschiedliche Prozesse differenzieren. Nach der
Freisetzung von Energie durch die Wechselwirkung eines primären Photons mit einem Atom
des Gewebes erfolgt die Energiedeposition an anderer Stelle im Volumen des
Patientenphantoms. Dieser zweistufige Vorgang läßt sich mathematisch als Superposition von
Antwortfunktionen, die von Punktbestrahlungen ausgelöst wurden, beschreiben. Diese
Antwortfunktionen bezeichnet man als Streukerne (kernel), die Energietransport und
Energiedeposition durch Sekundärteilchen beschreiben. Sind diese Kernel innerhalb der
Phantomkontur räumlich invariant (etwa bei homogener Dichteverteilung in einem räumlich
halbunendlichen Phantom), so wird das Superpositionsintegral zum Faltunsintegral
(Konvolution). Dieses kann mit Methoden der Fouriertransformation elegant und
rechenzeiteffizient gelöst werden. Die räumliche Invarianz der Kernel ist jedoch wegen der
Gewebeinhomogenität und der endlichen Patientenkontur verletzt. Treten diese Faktoren in
den Vordergrund und müssen deshalb berücksichtigt werden, so geht dem Verfahren seine
Eleganz und Effizienz sowie in Teilvolumina seine Genauigkeit verloren. Präzise Lösungen
können bei räumlich varianten Kernen nur gewonnen werden, wenn anstelle der Faltung die
rechenzeitintensive Superposition der dichteabhängigen Kerne durchgeführt wird (Übersicht
von Ahnesjö [27]).
2.4.1 Kernelbasierte Methoden
Im Jahre 1984 wurden erstmals kernelbasierte Methoden von verschiedenen Gruppen
vorgestellt (Anesjöh, Boyer et al., Chui et al., Mackie et al., Übersicht von Bloch und
Altschuler Smith [26]). Nachdem 1985 von Mackie et al. Kernel zur Berechnung für die auf
Sekundärelektronen übertragene Energiedeposition der primären Photonen-Wechselwirkung
in einem räumlich unendlich ausgedehnten Medium sowie zusätzlich Kerne für gestreute
Photonen berechnet wurden, setzte eine stürmische Entwicklung ein. So wurden ähnliche
Verfahren in den achtziger Jahren unabhängig von Gruppen in den USA (Mackie et al. [29],
Mohan et al. [30]) und Europa (Anesjöh et al. [31]) entwickelt und als sog. Superpositions-
/Konvolutionsverfahren in den neunziger Jahren verfeinert. Diese Verfahren stellen
mittlerweile die Arbeitspferde der 3D-Konformationstherapie-Planung dar. Wegen seiner
Bedeutung und der breiten Anwendung in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der
Universität Regensburg seit 1994 werden exemplarisch die Grundlagen des Rechenverfahrens
des Planungssystems TMS (HELAX AB) genauer beschrieben.
Der von Ahnesjö entwickelte Superpositions-/Konvolutions-Algorithmus [27] basiert auf
monoenergetischen Kernel, die für alle Wechselwirkungsarten mit Monte-Carlo Methoden
(EGS4/PRESTA, [37]) unabhängig berechnet werden. Mittels Analyse von Profilen durch die
Kernelverteilungen
läßt
sich
eine
Gruppierung
in
Kernel
für
die
Primärdosis
(Energiedeposition durch geladene Teilchen und ihre Sekundärteilchen, die von nur einmal
wechselwirkenden Photonen freigesetzt werden) und Streudosis (Energiedeposition durch
geladene Teilchen und ihre Sekundärteilchen, die durch mehr als einmal wechselwirkende
Photonen
sowie
durchführen.
Bremsstrahlungs-
Boyer
[32]
hat
und
Annihilationsphotonen
nachgewiesen,
daß
zur
freigesetzt
werden)
Beschreibung
von
Bremsstrahlungsspektren eine Superposition von fünf monoenergetischen Kernel in guter
Näherung ausreicht. Ahnesjö wies durch eine analytische Fitprozedur nach, daß sich die durch
Überlagerung gewonnenen polyenergetischen Punktkernel durch zwei Terme für den primären
und den Streuanteil beschreiben lassen [33]. Er verwendet dazu die rotationssymmetrische
Funktion
h( r ) =
AΘ e − aΘ + BΘ e − bΘ
r2
(1)
Das Spektrum der Bremsstrahlungsphotonen des individuellen Beschleunigers wird durch
Anpassung einer mit den Parametern Aθ, aθ, Bθ und bθ berechneten Tiefendosiskurve an eine
gemessene Tiefendosiskurve bestimmt. Die Aufteilung des Kernels in Primär- und Streuanteil
liefert genauere Ergebnisse als die Beschreibung mit nur einer Komponente.
Zur Berechnung der Dosis für monoenergetische Bremsstrahlung im Patientenvolumen
wird die Energiedeposition der in jedem Punkt des Volumens freigesetzten Energie
superponiert.
ρ
D( r ) =
ρ
ρ ρ
∫∫∫ T ( s )h(r − s )d
3
ρ
s
(2)
V
ρ
Die am Ort s freigesetzte Energie wird durch den von Ahnesjö eingeführten Begriff der
TERMA (total energy per mass released in matter), dem relativen Anteil dieser Energie, der
ϖ
am Ort r deponiert wird, durch den Kernel h beschrieben.
Für eine polyenergetische Strahlenquelle werden die Größen Terma und Kernel durch
ihre energiedifferentiellen Ausführungen ersetzt.
ρ
D( r ) =
∫ ∫∫∫ T
E
E
ρ
ρ ρ ϖ
( s )h( E , r − s )d 3 sdE
(3)
V
Die Terma ergibt sich aus der Energiefluenz und dem Massenschwächungskoeffizienten
gemäß Gleichung 4.
ρ µ
ρ
ρ
TE (r ) = ρ ( E , r ) ΨE (r )
(4)
Bedingt durch die von Ahnesjö vorgeschlagene Separation des Kernels läßt sich das Integral
in Gleichung 3 in getrennte Primär- und Streu-Faltungsintegrale trennen, womit die
Genauigkeit des Verfahrens wesentlich verbessert werden kann. Da die monoenergetischen
Streukerne unter der Voraussetzung eines homogenen, wasseräquivalenten und unendlich
ausgedehnten Mediums berechnet wurden, ergeben sich bei der Anwendung des Verfahrens
auf das Patientenphantom Probleme. Insbesondere müssen:
die spektralen und geometrischen Eigenschaften der Strahlungsquelle,
die heterogenen Eigenschaften und die endliche Größe des Phantoms und
Recheneffizienzprobleme berücksichtigt werden.
Eine näherungsweise Berücksichtigung unterschiedlicher Gewebedichten kann durch eine
ρ
Dichteskalierung für den Pfad zwischen dem primären Streuort s und dem Depositionsort
ρ
r eingeführt werden.
ρ
ρ ρ
ρ ρ ρ (r ) 2
hhet ( s , r ) =
c hρ 0 [ c ( r − s ) ]
(5)
ρ0
1
ρ
ρ ρ
c = ∫ ρrel [ s − l ( s − r )]dl
mit
0
(6)
Damit ergibt sich für die Dosis
ρ
ρ
ρ ρ( s ) 2
ρ
ρ
D(r )= ∫∫∫ T ( s )
c hρ0 [c(r − s )]d 3 s
V
ρ0
(7)
Das in Gleichung 7 angegebene Integral kann durch numerische Integration (direkte
Summation oder Superposition) gelöst werden, einem Verfahren das sehr rechenzeitintensiv
ist. Wesentlich schneller sind Faltungs- oder Konvolutionsverfahren, die allerdings räumlich
invariante Kernel verlangen. Die räumliche Invarianz der Kernel liegt aber nur bei
homogenen, räumlich unendlich ausgedehnten Phantomen vor. Deshalb wurden von Ahnesjö
[34] und Boyer et al. [35] und anderen Varianten von Faltungsmethoden eingeführt, bei denen
die Rechenzeitvorteile dieses Verfahrens erhalten bleiben, die aber insbesondere in
Dichteübergangszonen und im Dosisaufbaubereich ungenau sind.
Eine weitere Effizienzsteigerung läßt sich durch Einführung einer Präkonvolution der
Punktkerne zu einem sog. Pencilbeam erreichen. Dazu werden Punktkerne über die
Strahltraverse durch den Patientenquerschnitt integriert oder direkt über Monte-CarloVerfahren bestimmt. Eine sehr verallgemeinerte Formulierung der Dosisberechnung mit
Pencilbeams wurde von Gustafsson angegeben [36]. Pencilbeam-Algorithmen hängen wegen
der räumlichen Invarianz wie Punktkernel-Verfahren von der Heterogenitätsproblematik ab.
Zur Verbesserung der Genauigkeit hat Ahnesjö [33] einen weiteren Entwicklungsschritt
vom Konvolutions- zum Superpositionsverfahren mit dem von ihm Collapsed Cone
genannten Algorithmus durchgeführt. Bei dieser Methode wird der Punktkernel in
Raumkoordinaten
(Cones)
diskretisiert.
Da
bei
hochenergetischer
Strahlung
die
Vorwärtsstreuung dominiert, erfolgt die Diskretisierung anisotrop mit kleineren Cones in
Vorwärtsrichtung. Damit wird der statistische Fehler bei der Energiedeposition-Berechnung
verringert. Die Collapsed-Cone-Approximation besteht darin, daß die in das divergente
Raumwinkelelement freigesetzte Energie linear auf der Konusachse transportiert und im
Volumenelement
auf
dieser
Achse
deponiert
wird.
Die
dadurch
entstehenden
Versetzungsfehler bei der Deposition sind akzeptabel, da der größte Anteil in der Nähe des
Punktes der Energiefreisetzung deponiert wird. Durch Integration des analytischen
Punktkernels aus Gleichung 1 erhält man für den diskreten Raumwinkel-Kernel
∫∫
Ωi
hρ0
ρ
(r , Ω)r 2 d 2 Ω = AΩi e
− aΩi r
+ BΩ i e
− bΩ i r
(8)
Die Linearisierung der Deposition erlaubt eine dichteskalierte Präkonvolution für alle
Volumenelemente auf der Konusachse. Eine Verifikation der Methode in mediastinalanalogen Phantom-Simulationen mit dem Monte-Carlo-Code EGS4 lieferte sehr gute
Resultate. Obwohl Anesjöh’s Veröffentlichung bereits 1989 erschien, erlauben erst die heute
verfügbaren Rechner eine Einführung in die klinische Routine. Um die Verbesserung der
Genauigkeit, die sich mit diesem Algorithmus gegenüber dem Pencil-Beam-Algorithmus
ergibt, zu demonstrieren, wurden Vergleichsplanungen durchgeführt. In den Abbildungen
%
2.9.1 und 2.9.2 ist der Fall
Abbildung 2.9.1
Vierfelderplan
eines
Ösophaguskarzinoms
mit
mediastinalen
Lymphknoten (Isodosenverteilung in Prozent der Dosis im Referenzpunkt (hier mit Norm
bezeichnet). Grün: 100%, 95%. Dunkelblau: 50%, 10%. Links: Berechnung mit TMS Version
5.1 Pencil Beam, rechts mit Collapsed Cone. Man erkennt deutlich die Abnahme der TargetCoverage und gleichzeitige Zunahme der Lungendosis bei dem Collapsed Cone Algorithmus
(rechts) durch die physikalisch korrektere Wiedergabe der lateralen Streuung.
___________________________________________________________________________
eines Ösophaguskarzinoms mit Beteiligung des gesamten Mediastinums dargestellt. Der
Vierfelderplan wurde mit den TMS-Versionen 5.1 mit Pencil Beam und Collapsed Cone
berechnet. Man erkennt deutlich die Abnahme der Dosis im PTV und Zunahme der Dosis in
den Lungen durch korrekte Berücksichtigung der lateralen Streuung mit dem Collapsed Cone
Algorithmus. Ein analoges Ergebnis liefern die in den
Abbildung 2.9.2 (oben) Dosis-Volumen-Histogramme des Planungszielvolumens (links) und beider Lungen
(rechts) des Ösophaguskarzinomplanes . Man erkennt die Abnahme der Dosis im PTV und die Zunahme in den
Lungen im Niedrigdosisbereich (unterhalb 50 % der Referenzdosis) als Folge der lateralen Streuung beim
Collapsed Cone Algorithmus (blau).
Abbildung 2.10.1
(Legende auf Seite 25)
Abbildung 2.10.1
Fall
Mammakarzinom-Bestrahlung
einer
in
Tangententechnik (Isodosendefinition wie in
Abb. 2.9.1). Links: TMS Version 5.1 Pencil
Beam Berechnung, rechts: Collapsed Cone
Berechnung.
Man
erkennt
deutlich
die
Dosisabnahme in der Brust am Einzug der
95%-Isodose
in
die
Thoraxwand
bei
gleichzeitiger Zunahme der Dosis in der
Lunge durch laterale Streuung.
___________________________________________________________________________
Abbildung 2.10.2
der rechten Lunge für die
Mammakarzinom-Pläne,
be-
rechnet mit dem Pencil Beam
(rot) und dem Collapsed Cone
Algorithmus (blau). Die Zunahme des Lungenvolumens
mit
Dosen
bis
50%
der
Referenzdosis bei Berechnung
mit
dem
Collapsed
Algorithmus
Cone
hebt sich deut-
lich ab.
Abbildungen
2.10.1
und
2.10.2
dargestellten
Berechnungen
des
Falles
eines
Mammakarzinoms in Tangententechnik. In den Jahren nach Einführung des TMS-
Planungssystems wurden viele phänomenologische Korrekturen in den Algorithmus
eingeführt, die zu einer wesentlichen Verbesserung der Rechengenauigkeit in kritischen
Regionen führte. Dazu zählen Korrekturen, die den Einfluß von Kontaminationen geladener
Teilchen aus Filtern, Blöcken oder der Luft berücksichtigen (charged particle contamination
kernel). Eine weitere, sehr wichtige Korrektur beschäftigt sich mit der Photonenstreuung des
Ausgleichskörpers und berücksichtigt die Strahlerkopf-Streuung durch Differenzierung der
Head-Scatter Fluenz in einen primären Head-Scatter-Anteil einer ausgedehnten Quelle am Ort
des Ausgleichskörpers im Strahlerkopf sowie einen Anteil der im Phantom gestreuten HeadScatter-Photonen. Die so berechneten Kernel berücksichtigen auch die Streueffekte an den
Kollimatorrändern. Da die Punktkernel für ein unendlich ausgedehntes Medium mit
parallelem Strahleneinfall berechnet werden, berücksichtigen weitere Korrekturen den Einfluß
der endlichen Patientenkontur sowie der Divergenz des Strahlenfeldes (Kernel-Tilt). Eine
Übersicht über die Korrekturverfahren ist bei Ahnesjö et al. [27] angegeben.
2.4.2 Monte-Carlo-Verfahren
Superpositions-/Konvolutionsverfahren weisen verschiedene Näherungen auf, die sich auf die
Genauigkeit der Dosisberechnung auswirken. Zu den genauesten Berechnungsmethoden
zählen Monte-Carlo-Simulationsverfahren. Bei dieser Methode wird der Teilchentransport
durch ein Medium simuliert, indem auf die bekannten physikalischen Wechselwirkungen der
beteiligten Teilchen mit Materie zurückgegriffen wird. Abschätzungen zeigen, daß für eine
typische Fraktionsdosis von etwa 2 Gy etwa 1016 - 1017 Photonen, Elektronen und Positronen
durch den Strahlerkopf und den Patienten transportiert werden. Diese große Teilchenzahl
sprengt ohne weitgehende Varianzreduktionsverfahren die Möglichkeiten von Rechnern selbst
größter Leistungsfähigkeit. Aus diesem Grund wird bei der Monte-Carlo-Methode ein
Stichprobenverfahren mit einer statistisch ausgewählten, repräsentativen Untermenge von
Teilchen herangezogen, um das gemittelte Verhalten aller Teilchen vorherzusagen. Diese
primären Teilchen werden gestreut, deponieren Energie oder produzieren Sekundärelektronen
nach den fundamentalen Gesetzen der Physik. In gleicher Weise müssen die Sekundärteilchen
verfolgt
werden.
Die
Dosisverteilung
wird
durch
Akkumulation
der
Energiedepositionsereignisse aller verfolgten primären und sekundären Teilchen in einem
Gitter kleiner diskreter Volumenelemente (Voxel) bestimmt. Die statistische Genauigkeit der
Dosisberechnung hängt dabei nur von der Anzahl der verfolgten Teilchen-Histories ab. Zur
Erzielung eines maximalen relativen Fehlers der Dosis von 2 % ist die Simulation von 2.108 109 Teilchen erforderlich.
Die Monte-Carlo-Simulation läßt sich in den patientenunabhängigen und den
patientenabhängigen Anteil unterteilen. Der erste Teil, der den Teilchentransport zwischen
dem Beschleuniger-Fokus und seiner Kollimatoroberkante betrifft, muß nur einmal für den
gewählten, individuellen Beschleuniger berechnet werden. Das Simulationsergebnis steht als
sog. Phasenraumdatei für die Patientenberechnung zur Verfügung (phase space description,
PSD). Die PSD beschreibt den Teilchentyp, die Energie, Position und Richtung aller im
Strahlerkopf simulierten Teilchen. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Verfolgung aller in
der PSD gespeicherten Teilchen vom Kollimator zum und durch den Patienten.
Die Monte-Carlo-Verfahren zur Anwendung in der Strahlentherapie haben sich einerseits
als Folge der Entwicklung der Kernphysik durch die Herleitung von Formeln für die
Wechselwirkung von Photonen und geladenen Teilchen mit Materie und der Messung
umfangreicher Daten von Streuquerschnitten und Stopping-Power-Daten, andererseits als
Folge des rasanten Fortschrittes der Computerleistungsfähigkeit entwickelt. Die Aktivitäten
der Arbeitsgruppen, die sich im National Bureau of Standards (NBS, Maryland, USA) um
M.J.Berger und S.M.Seltzer und im National Research Council (NRC, Ottawa, Kanada) um
W. Nelson, D. Rogers und A. Bielajew, gruppierten, führten zur Entwicklung der Codes
ETRAN bzw. EGS4 und deren Abkömmlinge. Unabhängig davon wurde, ausgehend von
militärischen kernphysikalischen Projekten am Lawrence Livermore National Laboratory
(LLNL, Livermore, USA) unter Führung von C.L. Hartmann-Siantar der „Peregrine All
Particle Monte Carlo Code“ entwickelt.
Das Grundprinzip dieser Codes besteht darin, daß nach dem Start eines Teilchens in der
Quelle (Fokus) bzw. der PSD nach jedem Schritt statistisch ausgewählte Ereignisse (events)
auftreten. Diese Events können in einer Richtungsänderung, Energiedeposition, Produktion
von Sekundärteilchen, etc. bestehen. Die Schrittweite bis zum nächsten Wechselwirkungsort
wird statistisch mit einem Zufallsgenerator aus Wahrscheinlichkeitsverteilungen, die
wiederum durch physikalische Gesetze und Wirkungsquerschnittsdaten definiert sind,
bestimmt. Dabei wird das Überschreiten von Mediengrenzen berücksichtigt.
Der Transport der Photonen beruht auf konventionellen Techniken, wobei primär der
Photo-, Compton- und Paarbildungseffekt, zusätzlich auch die kohärente Streuung, die
Triplet-Produktion und der Kernphotoeffekt berücksichtigt werden. Wesentlich schwieriger
gestaltet sich die Transportrechnung der geladenen Teilchen, da Hunderttausende von
diskreten Stößen mit der Elektronenhülle (multiple Coulomb-Wechselwirkungen) zu einer
quasi-kontinuierlichen Wechselwirkung führen. Dabei kommt es nur gelegentlich zu
katastrophalen Ereignissen durch Bremsstrahlungsproduktion, Positronenannihilation oder
Stößen mit großem Ablenkwinkel. Die große Zahl von Ereignissen der multiplen CoulombWechselwirkung wird nach Berger (Berger in [37], [38]) in einer sog. condensed-history
Technik behandelt, wobei der Teilchenpfad in Schritte zerlegt wird, in denen eine große Zahl
von Wechselwirkungsereignissen kondensiert oder gruppiert und mit dem beschränkten
Bremsvermögen beschrieben werden. Damit ist eine Schwellenenergie verbunden, oberhalb
derer die katastrophalen Ereignisse auftreten und die diskret behandelt werden. Innerhalb
dieses kondensierten Schrittes werden im Modell keine Sekundärteilchen erzeugt. Die
Beschreibung des Energieverlustes, der sich innerhalb eines solchen Schrittes geradlinig
bewegenden Elektronen erfolgt dabei in der sog. CSDA-Näherung (continuous slowing down
approximation). Bei der Erzeugung von Sekundärteilchen werden zwei verschiedene
Strategien verfolgt. Bei den sog. Klasse I Algorithmen wird der Energieverlust des Elektrons
bei der Produktion von Sekundärteilchen nicht beeinflußt, dafür aber die genauere
Goudsmith-Saunderson-Näherung für die Vielfachstreuung verwendet, während bei den
Klasse II Algorithmen die Energie des primären Elektrons um diejenige des erzeugten
Sekundärteilchens reduziert und die ungenauere Moliere-Vielfachstreung verwendet wird.
Vertreter von Klasse I Codes sind ETRAN (Berger in [37,38], Seltzer in [37,39]) oder die
Elektronenkomponente von MCNP [40], während EGS4 [41] einen Klasse II Code darstellt.
Eine Übersicht über die Entwicklung der Monte-Carlo-Transportrechnungen von Elektronen
und Photonen ist in [37,42] zu finden.
Eine Weiterentwicklung des EGS4-Codes führt Verbesserungen im Bereich des MoliereStreuformalismus, bei der PLC (path length correction), bei der Beschreibung der diskreten
Wechselwirkung, bei der Lösung energieabhängiger Integrale und dem sog. boundary crossing
Algorithmus ein. Der für makroskopische ebenso wie für mikroskopische Untersuchungen
(etwa Ionisationskammerberechnungen) geeignete all-purpose Code wurde von Kawrakov
entwickelt [42] und EGSnrc genannt.
Seit 1994 wurden Untersuchungen zu Einsatzmöglichkeiten von Monte-Carlo-Verfahren
zur Dosisberechnung in der Strahlentherapie angestellt. Das Motiv dieser Arbeit ergab sich
zunächst aus der Erkenntnis, daß die zunehmend komplexeren 3D-Bestrahlungspläne
(divergenzfreie
Feldanschlüsse,
Kompensatoren
und
nichtkoplanare
dynamischen
Keilfiltern,
Techniken,
etc.)
Feldmodulationen
insbesondere
in
mit
inhomogenen
Körperregionen, wie dies bei der Lungen/Mediastinum-Region und im Hals-Nasen-OhrenBereich u.a. der Fall ist, schwierig dosimetrisch zu verifizieren sind. Messungen mit
Ionisationskammern
sind
besonders
im
Bereich
des
Aufbaueffektes
und
von
Dichtegrenzschichten ungenau, da dort kein Sekundärelektronengleichgewicht vorliegt. In
einem weiteren Forschungsschwerpunkt wurde zwar intensiv mit der Weiterentwicklung von
3D-MR-Gel-Dosimetrie-Meßverfahren gearbeitet, doch sollte unabhängig davon ein MonteCarlo-Dosisberechnungsverfahren als virtuelles Referenzphantom zu Verifikationszwecken
aufgebaut werden. Aufgrund der langjährigen guten Zusammenarbeit mit dem Institut für
Strahlenschutz des Forschungszentrums für Gesundheit und Umwelt, GSF (Neuherberg bei
München) wurde der Klinik ein Programm namens CHILD überlassen, das mit Hilfe eines in
der GSF entwickelten Monte-Carlo-Codes die von niederenergetischen Photonen ausgelöste
Energiedeposition in den Organen eines segmentierten Kinder-CT-Phantoms berechnet.
CHILD berechnet die durch röntgendiagnostische oder nuklearmedizinische Maßnahmen oder
Umweltradioaktivität ausgelösten Organdosen. Ein Nachteil bei der Anwendung von CHILD
für strahlentherapeutische Aufgaben besteht darin, daß der Photonen- und ElektronenTransportcode für niederenergetische primäre Photonen ausgelegt ist. Dieser Nachteil wurde
durch den Vorteil aufgewogen, daß bereits ein CT-Phantom angekoppelt und ein einfache
geometrische Bestrahlungsfelddefinition implementiert war. Diese Voraussetzungen waren
zum damaligen Zeitpunkt für den wegen seiner Genauigkeit vielfach eingesetzten EGS4-Code
noch nicht gegeben. Zum anderen bot der wesentlich einfachere Elektronentransportcode in
CHILD den Vorteil, wesentlich schneller als EGS4 zu sein. Ausgehend von CHILD sollte ein
Dosisberechnungsprogramm entwickelt werden, das für hochenergetische Photonen mit einem
einfachen Strahlerkopfmodell auf der Basis eines beliebigen Patienten-CT-Phantoms einen
Dosiswürfel zur Generierung von 3D-Isodosenverteilungen berechnen kann. Der in CHILD
verwendete
niederenergetische
KERMA-Photonentransportcode
sollte
um
einen
Elektronentransportcode mit der CSDA und Elektronen-Vielfachstreuung erweitert werden.
Diese Ergebnisse waren an repräsentativen homogenen und inhomogenen Phantomen durch
Messungen und durch Vergleich mit EGS4-Rechnungen auf Ihre Genauigkeit zu untersuchen.
Zu diesem Zweck wurde das Organdosiskonzept in CHILD verlassen und eine
voxelorientierte Segmentierung in 4 Dichte- und Gewebeklassen, die nach Bereichen von CTHounsfieldeinheiten (HU) definiert werden, eingeführt (Luft für HU< -950, Lunge mit 0,3
g/cm3 für -950 ≤ HU<1200, Knochen mit 1,4 g/cm3 für HU ≥ 200, alle sonstigen Gewebe mit
1,0 g/cm3 für -200 ≤ HU<200). Der Photonentransportcode wurde unverändert von CHILD
übernommen,
während
der
CSDA-Elektronentransport-Algorithmus
um
eine
Vielfachstreukomponente erweitert wurde. Als Strahlerkopfmodell dient eine einfache
Punktquelle mit Energiefluenzspektren, die aus dem bearbeiteten TMS-Basisdatensatz des
Linearbeschleunigers Mevatron KD2 (Photonenenergie 6 und 10 MV, Fa. Siemens) extrahiert
wurden.
Der weiterentwickelte Code wurde von Scherer [44] MMms genannt (die
Bezeichnung steht für Monaco Matrix mit multiple scattering). Zur einfacheren Handhabung
der Ein- und Ausgabe, Visualisierung und Auswertung sind im Laufe der Zeit verschiedene
Software-Tools in der Bildverarbeitungssprache IDL (interactive data language, RSI Research,
Boulder, USA) entwickelt worden. Die zusammengefassten Funktionalitäten des CT-Inputs,
des Beam-Setups, der Volume-of-Interest-Definition können als Preprocessor und die der
Darstellung von
Isodosen- bzw. Colourwash-Verteilungen mit CT-Überlagerung
in
beliebigen Schichten, von Dosisprofilen und Dosis-Volumen-Histogrammen als Postprocessor
bezeichnet werden. Zusätzlich wurde die Möglichkeit des Imports von CT-Daten und VOI’s
aus dem TMS-Planungssystem über dessen RTOG-Export-Option geschaffen, da diese Tools
in dem kommerziellen System TMS sehr praktikabel gelöst vorliegen. Zur Verifikation und
zum Benchmarking von MMms diente neben Messungen der sehr genaue EGS4-Code.
Die Entwicklung des Monte-Carlo-Codes MMms aus CHILD erfolgte schrittweise,
wobei die Simulationsergebnisse an Wasserphantommessungen verifiziert und einem
Benchmark-Test mit EGS4 unterzogen wurden. Eine ausführliche Darstellung dieser
Ergebnisse wurde von Scherer [44] und Scherer et al. [43] gegeben. In Abbildung 2.11 ist eine
mit MMms in Wasser berechnete Tiefendosiskurve für nominal 10 MeV Photonen
wiedergegeben. Um die Entwicklungsstufen von MM zu demonstrieren, wurden zum
Vergleich Berechnungen mit der für niederenergetische Photonen geeigneten KERMA-
Näherung und mit MM ohne Elektronen-Vielfachstreuung gegenüber gestellt. Man erkennt
die gute Übereinstimmung zwischen MMms und dem Referenzcode EGS4 sowie dem Ergebnis
einer Ionisationskammermessung. In Abbildung 2.12 sind Tiefendosiskurven in Lunge
wiedergegeben, die mit MM, MMms und EGS4 simuliert wurden. Die Ergebnisse werden
verglichen
mit
Tiefendosiskurven,
die
mit
zwei
einfachen
Korrekturverfahren
(Dichteskalierung und 2% Dosiserhöhung pro cm durchstrahlter Lunge bei 10 MV Photonen)
aus der Wasser-Tiefendosiskurve berechnet wurden.
Abbildung 2.11
Tiefendosiskurve von nominal 10 MeV Photonen. Simulation mit MM
in KERMA- und CSDA-Näherung, MMms ( Elektronen-Vielfachstreuung) und EGS4 im
Vergleich zur Ionisationskammermessung.
180
relative Dosis [%]
160
140
120
100
X10 Wasser
MM-ms Lunge X10
MMLunge X10
EGS4 Lunge X10
effektive Tiefe Korrektur
2%-Dosiserhöhung pro cmLunge
80
60
40
20
0
0
5
10
15
T
Abbildung 2.12
i e f e
[ c m
20
25
30
]
Vergleich der mit MM und MMms simulierten Tiefendosiskurven bei
nominal 10 MeV Photonen in Lunge mit EGS4. Zusätzlich gegenübergestellt ist die gemessene
Tiefendosiskurve in Wasser und aus dieser mit zwei Inhomogenitätskorrekturmethoden
abgeleiteten Kurven.
Besonders
hohe
Anforderungen
an
den
Monte-Carlo-Code
stellen
inhomogene
Phantomberechnungen. Abbildung 2.13 zeigt ein wasseräquivalentes Phantom mit einer
lungenäquivalenten Schicht in 5 cm Tiefe mit einer Dicke von 10 cm. Die Isodosenverteilung
wurde mit MMms mit einem monoenergetischen Photonenstrahl mit 4 MeV berechnet. In
Abbildung 2.14 sind Tiefendosiskurven in einem wasseräquivalenten Schichtphantom mit
einem eingelagerten, lungenäquivalenten Areal dargestellt. Abbildung 2.15 enthält
Querprofile in unterschiedlichen Tiefen. Die mit MMms und EGS4 berechneten Kurven
stimmen auch in Gebieten, in denen kein Sekundärelektronengleichgewicht vorliegt, sehr gut
überein. Lediglich der durch die laterale Streuung bedingte Halbschattenbereich außerhalb des
Lungendichteeinsatzes wird geringfügig unterschätzt.
Da die genauen Monte-Carlo-Codes EGS4 und MCNP sowie deren Abkömmlinge in
einem über Radiotherapieanwendungen weit hinausgehenden Energiebereich verwendbar
sind, wurden in den letzten Jahren für die Strahlentherapie verschiedene schnelle Codes für
Abbildung 2.13
Dosisverteilung in einem Wasserphantom
mit
einer
Lungenin-
homogenität. Bestrahlungsfeld 10x10
cm2 mit monoenergetischen Photonen
von 4 MeV.
Elektronen und Photonen veröffentlicht. Darunter sind Peregrine (Lawrence Livermore
National Laboratory, Livermore CA, USA), Macro Monte Carlo (MMC, [45]), Super Monte
Carlo (SMC, [46]) und Voxel bzw. XVoxel Monte Carlo (VMC bzw. XVMC, [47,48,49]) zu
nennen. In XVMC wurde der schnelle Elektronentransport-Code VMC mit einer
Photonentransport-Komponente ergänzt. Dieser schnelle Code ist speziell für die Anwendung
in der Strahlentherapie im Energiebereich 1 - 30 MeV entwickelt worden und liefert genaue
Ergebnisse
.
Abbildung 2.14
Vergleich zwischen Simulationen mit MMms (durchgezogene Linien) und
EGS4 (gestrichelte Linien) von Off-axis Tiefendosiskurven (PDD) von 4 MeV Photonen im
heterogenen Phantom (Abbildung 2.13). Oben: PDD durch Lungenschicht. Mitte: PDD
durch wasseräquivalentes Areal. Unten: PDD im Halbschattenbereich außerhalb des
Bestrahlungsfeldes.
Die rasche Entwicklung von Monte-Carlo-basierten Planungsalgorithmen wurde vor allem
durch die stürmisch steigende Rechnerperformance begünstigt. Die Monte-Carlo-Techniken
sind für den Einsatz bei dosiseskalierten 3DCRT-Techniken durch die gebotene Genauigkeit
in der Umgebung von Risikoorganen besonders geeignet. Aus diesem Grunde wurde der
Gedanke
verfolgt,
den
entwickelten
Code
MMms
zu
weiterzuentwickeln oder alternative Codes wie XMVC einzusetzen.
einem
Planungssystem
120
2,7
relative Dosis [%]
100
80
14,1
60
25,5
40
20
0,3
0
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
Ort [cm]
Abbildung 2.15
Profilvergleich zwischen Simulationen mit MMms (durchgezogen) und
EGS4 (gestrichelt) in Tiefen von 0,3 cm bis 25,5 cm von 4 MeV Photonen im heterogenen
Phantom (Abb. 2.13). Die Kurve in 14,1 cm Tiefe liegt im Gegensatz zu den anderen teilweise
im inhomogenen Teil des Phantoms.
2.5
Klinische Dosiseskalationsstudien mit 3DCRT
Der mit der 3D-Konformationstherapie erreichbare höhere Konformationsgrad läßt sich für
zwei prinzipiell unterschiedliche Ziele nutzen, dessen Wichtigstes die Dosiseskalation im
Tumor bei gleichbleibender Dosis im gesunden Gewebe ist. Die 3DCRT erlaubt eine
alternative Strategie zur Reduktion der Dosis im Normalgewebe, insbesondere in den
Risikoorganen bei unveränderter Dosis im Tumor. Die klinische Wertigkeit dieser Strategien
wird seit einigen Jahren bei verschiedenen Tumorentitäten in prospektiv randomisierten und
in retrospektiven Studien weltweit untersucht, von denen publizierte Ergebnisse bzw.
Zwischenergebnisse vorgestellt werden sollen.
Die weitaus meisten Untersuchungen wurden beim Prostata-Karzinom durchgeführt.
In einer Studie mit 5-Jahres-Follow-up wiesen Zelefsky et al. [50] bei T2c und T3 Tumoren
nach, daß eine Eskalation bis in den Bereich 75,6 - 81,0 Gy ohne Zunahme der Morbidität des
Normalgewebes durchführbar ist, wenn eine 3D-Konformationstechnik angewandt wird. In
einer anderen Studie untersuchen Hanks et al. [51] den klinisch und biochemisch
nachgewiesenen Therapiemißerfolg (bNED-failure) bei einer Dosiseskalation im Bereich 63 79 Gy von Tumoren mit unterschiedlichem PSA vor der Behandlung. In der Gruppe mit
einem PSA-Wert von > 10 - 20 ng/ml zeigen die bNED-Failure-Werte nach 5 Jahren in der
Gruppe mit Dosiseskalation einen um etwa 40 % niedrigeren Wert als diejenige mit
Normaldosierung. In der PSA-Gruppe über 20 ng/ml ergibt sich ein nicht ganz so markanter
Unterschied. (Abb.2.16.1). In Abbildung 2.16.2 sind aus diesen Daten hergeleitete DosisWirkungs-Kurven dargestellt. Keine Verbesserung erbrachte die Dosiseskalation in der PSAGruppe < 10 ng/ml. Gute Ergebnisse mit einer Dosiseskalation bis 67 - 78 Gy bei nichtpalpablen Tumoren fanden Horwitz et al. [52]. Eine weitere Studie an lokalisierten Tumoren
(T1,T2) mit einer Eskalation bis zu einer medianen Dosis von 69 Gy [53] zeigt gute
Abbildung 2.16.1
Dosiseskalationsergebnisse
Prostatakarzinom, differenziert nach
beim
lokal
fortgeschrittenen
unterschiedlichem PSA-Wert vor der Behandlung
(Hanks et al. [51]).
Ergebnisse mit geringen Nebenwirkungen. Boersma et al. [54] weisen nach, daß eine
Eskalation bis 78 Gy machbar ist, daß aber die Gefahr der Nebenwirkungen (rektale Blutung)
steigt. Eine Übersicht über die 3DCRT-basierte Dosiseskalation beim Prostatakarzinom wurde
von Horwitz et al. veröffentlicht [55].
Abbildung 2.16.2
Aus den Daten in Abbildung 2.16.1
hergeleitete
Dosis-Wirkungskurven
(aus Hanks et al [51])
Eine Dosiseskalationsstudie beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (CHART-Protokoll)
mit Dosen über 54 Gy zeigen, daß eine Abdeckung des Zielvolumens mit einer ausreichenden
Dosis nur mit der 3DCRT möglich ist [56]. Eine 1999 veröffentlichte Studie beim high-grade
Astrozytom [57] mit Dosen von 70 oder 80 Gy weist wegen der hohen In-Field-Rezidivrate
auf die Notwendigkeit einer Eskalation bis 90 Gy und darüber hin.
Mehrere
der
genannten
Studien
zeigen
die
Grenzen
der
3DCRT-basierten
Dosiseskalation in Bezug auf die erhöhten Nebenwirkungen im gesunden Gewebe. Eine
Steigerung der Tumordosis jenseits der gefundenen Grenzen kann nur parallel zu einer
weitergehenden Optimierung der 3D-Dosisverteilung erfolgen.
Kapitel 3
Intensitätsmodulierte Strahlentherapie
Die Ergebnisse klinischer Dosiseskalationsstudien bei der Strahlentherapie bösartiger Tumore
deuten auf ein Potential für eine Verbesserung des Behandlungserfolges durch eine
weitergehende Dosiseskalation im Zielvolumen hin. Die Studien weisen nach, daß derartige
Therapieergebnisse mit den Mitteln der 3DCRT wegen der limitierenden Dosisgrenzwerte
strahlensensibler Strukturen nicht möglich ist. Eine Eskalation über die vorgestellten
Dosisgrenzen hinaus bedarf neuer Optimierungsverfahren der Therapieplanung und
Bestrahlungstechniken.
3.1
Einfache Optimierungstechniken mit Photonen
Optimierungstechniken
mit
dem
Ziel
einer
homogeneren
Dosisverteilung
im
Planungszielvolumen und der Vermeidung von Dosisspitzen und Unterdosierungen im PTV
werden seit vielen Jahren in der Strahlentherapie eingesetzt.
Zu diesen Verfahren zählt die divergenzfreie Feldanschlußtechnik zur Vermeidung der
Überschneidungsproblematik im Gegensatz zu der früher verwendeten Gap-Technik, die
durch die Einführung präziser Halbfeldblenden möglich wurde.
Gegenfeldbestrahlungen mit Gewebekompensatoren vor allem im Kopf-Hals-Bereich
führten
zu einer Dosishomogenisierung im Zielvolumen unter Beibehaltung des
Hautschonungseffektes. Dieser geht bei der Anwendung von hautnahen Moulagen verloren.
Kompensatoren können nach der sog. Missing-Tissue-Methode [58,59] aus den CT-Schichten
des Patienten oder über ein Laserkonturerfassungsgerät mit einer rechnergesteuerten
Fräsmaschine erzeugt werden. Die so angefertigten Kompensatoren korrigieren lediglich
fehlendes Gewebe infolge irregulärer Körperkontur in einer zum Zentralstrahl orthogonalen
Oberfläche und ergänzen es durch ein geeignetes Material. Die Kompensatorgeometrie wird
dann unter Berücksichtigung der Strahlendivergenz und der Schwächungseigenschaften des
verwendeten Materials auf die dafür im Strahlerkopf vorgesehene Position projiziert. Der
somit gegebene Luftspalt zwischen dem Kompensatormaterial und der Hautoberfläche
bewirkt einen erneuten Aufbaueffekt im Gewebe. Diese Methode berücksichtigt keine
Gewebeinhomogenitäten im durchstrahlten Volumen. Eine andere Technik zur Berechnung
von Kompensatoren nach der Methode der Plane-of-Constant-Dose [58,59] erlaubt die
Berücksichtigung beider Effekte. Diese Verfahren wurden in der Arbeitsgruppe untersucht,
zum Einsatz gebracht und dosimetrisch verifiziert. Unter den drei betrachteten
Kompensatormaterialien Zinngranulat-Wachs-Gemisch, Polymer-Bleipulver-Gemisch und die
bei 96° schmelzende, handelsübliche Metallegierung MCP96 (15,5% Sn, 32% Pb, 52,5% Bi;
ρ=9,85 g/cm3) wurde die direkte Fräsbearbeitung der MCP96-Legierung als am
praktikabelsten gefunden. In Abbildung 3.1.1 ist die Dosisberechnung mit dem
Planungssystem TMS (HELAX) mit Kompensatoren (Missing-Tissue-Methode) bei einem
HNO-Beispiel mit zwei seitlichen Gegenfeldern im Vergleich zum unkompensierten Fall
dargestellt. Dem ist in Abbildung 3.1.2 eine Verifikationsmessung mit der MR-Fricke-GelDosimetrie (Kapitel 6.2) gegenübergestellt. Deutlich ist die Beseitigung der Dosisüberhöhung
im Oberflächen- und Halbtiefenbereich von etwa 20% durch Kompensatoren zu erkennen.
Eine genaue Beschreibung der Entwicklung der Kompensatortechnologie ist in den Arbeiten
von Skalsky et al. und Skalsky [58,59] zu finden.
Abbildung 3.1.1
TMS-Isodosenplan
zwei
seitlichen
mit
Gegen-
feldern bei einem Halsphantom.
Dosislinien-
profile entlang der sagittalen
Oben:
Mittelachse.
Keine
Kompen-
sation. Unten: Mit Kompensation nach der Planeof-Constant-Dose-Methode.
Neue Entwicklungen in der Beschleunigertechnologie wie der Multileafkollimator
(MLC) und die virtuelle Keilfilteroption (Simulation einer Keilfilterwirkung durch
dynamische
Blendenbewegung
und
Dosisleistungsregelung
bei
Siemens-
Linearbeschleunigern) erlauben
Abbildung 3.1.2
Horizontales und vertikales
Dosislinienprofil.
Verifikationsmessung mit
der MR-Fricke-Gel-Dosimetrie zur Überprüfung
der Kompensatorberechnung und Herstellung.
die Bestrahlung mit orthogonalen Doppelkeilfiltern. Damit kann etwa bei der Anwendung der
Brustwandbestrahlung beim Mammakarzinom der virtuelle Keilfilter transversal für den
lateralen Dosisausgleich und durch eine gestufte Feldeinzugstechnik ein longitudinaler
Keilfilter erzeugt werden. Voraussetzung für die Anwendung am Patienten ist die Möglichkeit
zur
automatischen
Bestrahlungsdurchführung
von
Feldsequenzen
in
einer
Bestrahlungssitzung. Dies geschieht mit einem Verifikations- und Protokolliersystem, das ein
Sequenziermodul (Lantis/Primeview, Fa. Siemens) enthält. Dabei können die einzelnen
Subfelder eines Bestrahlungsfeldes oder der gesamte Bestrahlungsplan mit allen Feldern unter
einer Bestrahlungssequenz subsummiert und automatisch zur Bestrahlung gebracht werden. In
Abbildung 3.2 ist die Anwendung dieser Technik auf die Brustbehandlung dargestellt.
Abbildung 3.2.1 enthält eine zentrale und eine kaudale CT-Schicht mit eingetragener
Dosisverteilung. Unverkennbar ist die starke Dosisüberhöhung unterhalb der Brust, die
besonders gut in der sagittal rekonstruierten Ebene (multiplanare Rekonstruktion, MPR) zu
sehen ist. Abbildung 3.2.1 zeigt die laterale Dosishomogenisierung in der Brust durch den
51
5
54
11
67
Abbildung 3.2.1
Dosisüberhöhung im kaudalen Brustbereich bei der Mamma-
Tangentenbestrahlungstechnik. Links: CT-Schichten im Bereich des größten Brustvolumens
und unterhalb der Brust mit einem Dosismaximums von 67 Gy bei einer verordneten Dosis
von 54 Gy. Rechts: Sagittale MPR mit Angaben der 10%, 20%, 95%, 100% und >104%Isodosen (in Gy).
Abbildung 3.2.2
Vermeidung
der
51
5
Dosisüber-
höhung durch einen automa-
54
tischen Field-in-Field Feldeinzug
mit dem Primeview-Sequencer
(Siemens Lantis). Die Wirkung
entspricht
dem Einsatz zweier
orthogonaler Keilfilter. Die angegebenen
Prozentzahlen
be-
ziehen sich auf die relativen
Feldgewichtungen.
5%
5%
10 %
56
80 %
11
Einsatz der virtuellen oder reellen Keilfilter, während in der Abbildung 3.2.2 die zusätzliche
Wirkung der longitudinalen Dosishomogenisierung durch die segmentierte, dreifache
Feldeinzugstechnik zu erkennen ist.Eine weitere Einsatzmöglichkeit der Sequenziertechnik ist
die optimale Anpassung des Keilfilterwinkels durch Unterteilung des Bestrahlungsfeldes in
Bereiche mit unterschiedlichen Keilfilterwinkeln. Neue Möglichkeiten bietet TMS ab Version
5.1 mit Techniken zur Optimierung der:
relativen Gewichte und Keilfilterfraktionen,
der Intensitätsmodulation mit Kompensatoren,
der Intensitätsmodulation mit segmentierter MLM
der einzelnen Felder eines Bestrahlungsplanes. Der für dieses Verfahren verwendete
Optimierungscode bearbeitet in einer inneren Schleife die Feldmodulation und in einer
äußeren Schleife deren Realisierung mittels S-MLM. Die Optimierung erfolgt anhand von bis
zu jeweils drei Dosis-Volumen-Constraints (DVC) für jedes VOI vom Typ Tumor oder OAR
[76]. In seiner gegenwärtigen Form ist die IMRT-Version von TMS nur äußerst schwierig
einsetzbar, da die DVC-Parameter (relatives Volumen, relative Dosis) nur indirekt wirken und
zudem nur ein indirektes Importance-Weighting möglich ist.
3.2 Intensitätsmodulierte
Strahlentherapie
mit
Photonen
(IMXT)
Bei der klassischen Vorgehensweise wird vom Planenden für ein vordefiniertes Zielvolumen
und etwaige Risikoorgane in einem Trial-and Error-Verfahren die Geeignetste unter den
verschiedenen Planvarianten ausgewählt. Das praktizierte Verfahren ist ein typisches
manuelles Optimierungsproblem. Sieht man von einfachen Anwendungen mit Keilfiltern,
Transmissionsblöcken oder Kompensatoren ab, so werden gegenwärtig in der Strahlentherapie
unmodulierte, also möglichst homogene Bestrahlungsfelder eingesetzt. Was heute
unter
intensitätsmodulierter Strahlentherapie ( intensity modulated radiotherapy, IMRT) verstanden
wird, ist die Modulation der Energiefluenz der Bestrahlungsfelder zum Zwecke der
Dosishomogenisierung im Zielvolumen. Das Problem der IMRT wurde schon 1982 von
Brahme et al. [61] behandelt, als man sich mit dem Problem einer Rotationsbestrahlung unter
Schonung eines zentralen Bereiches beschäftigte. Mit einfachen geometrischen Argumenten
konnte bei diesem Beispiel gezeigt werden, daß eine homogene Dosisverteilung im Target nur
mit einer inhomogenen Fluenzverteilung des Rotationsfeldes erreicht werden kann. Zur
besseren Differenzierung der IMRT mit unterschiedlichen Strahlenarten wird diese Technik
häufig in der Literatur und in der vorliegenden Arbeit IMXT (intensity modulated X-ray
therapy) genannt.
Die annähernd exponentiell verlaufende Tiefendosiskurve von Photonen bedingt, daß mit
der IMXT Risikoorgane außerhalb des Tumors nicht vollständig geschont werden können.
Vielmehr kann für alle Randbedingungen des Strahlentherapieproblems nur ein Optimum,
nicht jedoch eine exakte Lösung gefunden werden. Weiterhin läßt sich zeigen, daß sich die im
gesamten Patientenvolumen deponierte Dosis (Integraldosis) durch die Modulation nicht
verändert. Der entscheidende Vorteil der IMXT ist jedoch ihre Fähigkeit, Dosis gezielt aus
dem Gebiet radiosensibler Strukturen in weniger empfindliche Gebiete „transferieren“ zu
können.
Die Berechnung der Modulation der Energiefluenz der Bestrahlungsfelder für eine
vordefinierte Dosisverteilung ist als inverses Problem in der Strahlentherapie bekannt
geworden. Brahme hat den grundsätzlichen Unterschied einer inversen Planung und einer
Vorwärtsplanung schematisch dargestellt (Abb.3.3). Das Wesen der inversen Planung besteht
darin, daß durch einen automatischen Optimierungsprozess eine Isodosenfläche an ein
dreidimensional definiertes Zielvolumen angepaßt wird. Dazu werden die freien Parameter,
die die Fluenzmodulation der Felder bestimmen, variiert. Weitergehende Verfahren beziehen
zusätzliche
Parameter
wie
die
Einstrahlrichtung
der
Felder
und
sonstige
Bestrahlungsparameter in die Optimierung mit ein (Brahme [26], [62]).
Mathematisch besteht die Lösung des inversen Problems in der Bestimmung der
modulierten Energiefluenz ΨE aus Gleichung 8 für gewisse Randbedingungen bezüglich
eines vorgegebenen Zielvolumens und der Risikoorgane. Aus den Gleichungen 3 und 4 ergibt
sich Gleichung 8
ρ
D( r ) =
ρ
E
mit der Kerneldichte [64] f:
ρ ρ
∫ ∫∫∫ f ( s )h( E , r − s )d
3
ρ
s dE
V
ρ µ
ρ
f ( s ) = ( E , rs ) ΨE
ρ
(8)
Abbildung 3.3
Oben: Schematische Darstellung des Unterschiedes einer inversen und
einer Vorwärts-Planung nach Brahme [10]. Die inverse Planung erfolgt mit einer
physikalischen Zielfunktion (objective function). Unten: Optimierung nach einer, auf
biologischen Modellen beruhenden Zielfunktion (siehe Kapitel 4).
Frühe Lösungen des Problems griffen auf analytische Verfahren zurück, die zur
Bildrekonstruktion bei der Computer- und der Emissionstomografie entwickelt worden waren.
Ein Problem ist die Tendenz zu Lösungen mit negativer Fluenz. Es sind physikalische
Gründe, weshalb die Lösungen dieser Verfahren bei komplexeren Randbedingungen meist
Profile mit negativen und damit physikalisch nicht realisierbaren Fluenzwerten enthalten. Zur
Lösung dieses sog. non-negativity Problems existieren keine allgemeingültigen Ansätze.
Näherungslösungen zur Vermeidung desselben wurden durch Addition eines gleichförmigen
Untergrundes oder durch Ersetzen mit einer Nullfluenz gefunden, obwohl diese
Vorgehensweise eine Abweichung von der idealen Dosisverteilung ergibt [62]. Diese
Probleme führten schließlich zu einer Bevorzugung von iterativen Verfahren.
3.2.1 Physikalische Zielfunktionen
Das Optimierungsproblem „Therapieplanung“ bedarf zur Lösung einer klinisch sinnvollen
Zielvorgabe, die mathematisch formuliert Zielfunktion (objective function) genannt wird.
Man
versteht
darunter
die
Vorgabe
von
Randbedingungen,
unter
denen
das
Optimierungsproblem zu lösen ist. Die Frage nach einer klinisch sinnvollen Zielfunktion wird
derzeit kontrovers diskutiert und entwickelt sich zum Kernproblem der IMXT (Brahme
[26,10], Bortfeld [62]). Bei den physikalischen Zielfunktionen unterscheidet man in lineare
und quadratische Zielfunktionen.
Hängt die Zielfunktion linear von den Optimierungsparametern ab, so kann sie als
Linearkombination dieser Parameter beschrieben und mit Methoden der linearen
Programmierung gelöst werden. Unter den verschiedenen Lösungsansätzen ist derjenige von
Rosen et al. [64] zu nennen, der sich mit der Maximierung der Differenz zwischen der
integralen Targetdosis und der integralen Normalgewebedosis beschäftigt.
Eine quadratische Zielfunktion ergibt sich etwa, wenn die mittlere quadratische
Abweichung zwischen berechneter und verordneter Dosisverteilung für das Target minimiert
wird. Häufig werden dabei für die Targetdosis Randbedingungen in Form einer oberen und
unteren Dosisschwelle festgelegt.
Für die Risikoorgane sind die Toleranzdosen als Randbedingungen einzuhalten. Häufig
werden die harten Grenzen durch einen Wichtigkeits- oder Bestrafungsfaktor (importanceoder penaltyfactor) aufgeweicht. Da diese Art von Randbedingungen keinen Volumeneffekt
berücksichtigen, sind sie für Risikoorgane mit einem ausgeprägten Volumeneffekt, etwa der
Lunge, ungeeignet. Für diese wurden sog. Dosis-Volumen-Constraints eingeführt, die bei
kleinerem bestrahlten Volumen auch höhere Dosen zulassen. Eine Übersicht über die
verschiedenen Randbedingungen im Dosis-Volumen-Histogramm ist in Abbildung 3.4
wiedergegeben. Ein in intensiver Diskussion befindliches Problem stellt das sog conflicting
criteria handling oder auch importance weighting dar [64]. Man versteht darunter das
Problem, wie sich entgegenstehende Forderungen der verschiedenen Ziele in den einzelnen
Kompartimenten gewichtet werden sollen.
Abbildung 3.4
Schematische Darstellung verschiedener Dosis-Volumen-Constraints (Bortfeld [62]). Oben:
Maximale Dosis-Constraints in
kritischen Strukturen. Wirkung
eines kleinen (A) und großen (B)
Penalty-Faktors.
Strukturen
mit
Volumeneffekt
Mitte:
Bei
ausgeprägtem
müssen
Dosis-
Volumen-Constraints angewandt
werden,
die
das
schraffierte
Gebiet im DVH ausschließen.
Unten: Anwendung
und
maximaler
Constraints
minimaler
Dosis-
kontrollieren die
Dosis-Inhomogenität im Zielvolumen. Eine Anwendung von
Penalty-Faktoren gestattet die
Applikation gewisser Dosisabweichungen.
3.2.2 Verfahren zur inversen Therapieplanung
Würde man alle denkbaren Parameter beim Optimierungsprozess frei variieren, so wäre der
Suchraum für eine Lösung in akzeptabler Zeit zu groß. Dieser läßt sich jedoch meist durch
eine sinnvolle Festlegung vieler Parameter wie der Strahlenqualität (Photonenenergie),
Felderzahl und deren Orientierung reduzieren. Andere Größen, die sich aus der Art der IMXTRealisierung mit Kompensatoren oder Multileafkollimatoren ableiten, sind apparativ
festgelegt. Unter diesen Gesichtspunkten verbleiben die Strahlorientierungen und deren
Modulation als freie Optimierungsparameter. Es konnte gezeigt werden, daß bei der IMXT
nicht-koplanare Techniken keinen wesentlichen Vorteil [66] bieten. Ebenso bringt eine
Erhöhung der Einstrahlrichtungen über die Anzahl von mehr als 10 Orientierungen hinaus
keinen Gewinn. Für eine IMXT-Realisierung mit Multileafkollimator, der MultileafModulation (MLM), kristallisiert sich ein Optimum bei sieben oder neun äquidistanten
Feldorientierungen heraus [67]. Bei Kompensator-Anwendungen erweisen sich wenigere,
dafür aber sinnvoll ausgewählte Einstrahlrichtungen als vorteilhafter. Für die MultileafModulationstechnik verbleiben damit die Feldmodulationen die einzigen frei variierbaren
Optimierungsparameter.
Zur Lösung des inversen Problems wird das Bestrahlungsvolumen in Volumenelemente
(Voxel) und das Strahlprofil in Beamelemente (Bixel) diskretisiert. Die heute angewandten
Optimierungsalgorithmen sind fast ausnahmslos iterativ. Die Rechnung wird mit einem "FirstGuess" der Optimierungsparameter gestartet, der meist aus unmodulierten Profilen, aber auch
aus Profilen einer vorangegangenen analytischen Optimierungsrechnung besteht. Die Profile
werden so lange modifiziert, bis ein Optimum der Zielfunktion vorliegt. Dazu muß bei jedem
Iterationsschritt eine Neuberechnung der Dosiverteilung durchgeführt werden. Bei den
iterativen Verfahren ist zwischen deterministischen und stochastischen Verfahren zu
unterscheiden. Zu den deterministischen Verfahren, die kein stochastisches Element enthalten,
gehört die Gradiententechnik [68]. Hier werden die Parameter entlang des steilsten Abstieges
der Zielfunktion in Richtung auf die optimalen Werte verändert, ein sog. "Down-HillVerfahren“. Die Methode erweist sich als schnell, aber es besteht die Gefahr des ParameterEinfangs (trapping) in einem lokalen Minimum der Zielfunktions-Hyperfläche. Es konnte
jedoch gezeigt werden, daß dieses Problem nur bei Vorliegen von Dosis-Volumen-Constraints
auftritt [62].
Werden bei der Gradiententechnik die Abweichungen vom Sollwert additiv korrigiert, so
existieren Varianten des Algorithmus mit multiplikativer Korrektur, wie die Verfahren der
maximalen Entropy [69] oder der maximalen Likelihood Optimierung [70].
Ein anderes Verfahren aus der Kategorie der linearen Programmierung, der sog. SimplexAlgorithmus [71] würde ein Trapping in lokalen Minima vermeiden, ist jedoch langsam und
bisher noch nicht auf die IMXT angewandt worden.
Bei den stochastischen iterativen Verfahren ist ein statistisches Element enthalten, das die
Flucht aus einem eingefangenen lokalen Minimum der Zielfunktions-Hyperfläche erlaubt. Zu
den wichtigsten Vertretern zählt die Methode des "Simulated Annealing" [66,72]. Bei diesem
Verfahren wird die Optimierung in Analogie zu einem physikalischen Tempervorgang mit
schneller Aufheizung und langsamer Abkühlung betrachtet. Der Temperatur entspricht dabei
die Iterationsschrittweite. Das Verfahren startet mit einer hohen Temperatur, also großen
Parametersprüngen und erlaubt weit vom globalen Minimum entfernte Lösungen, allerdings
mit einer zur Temperatur umgekehrt proportionalen Gewichtung. Bei jedem Iterationsschritt
wird die Temperatur verringert. Kommt es dabei zu einem Trapping in einem lokalen
Minimum, so kann der Zustand durch große Sprünge, analog zu einem Tunnelprozess durch
den zwischen den Minima liegenden Hügel geändert werden. Das Verfahren vermeidet lokale
Minima um den Preis seiner Langsamkeit.
Übersichten über die wesentlichen Verfahren der IMXT wurden von Brahme [26],
Bortfeld [62] und Holmes et al. [73] veröffentlicht.
Um Rechenzeit zu sparen, konzentrierte man sich bei der Entwicklung inverser
Planungsverfahren meist auf das komplizierte inverse Problem und führte um den Preis von
Genauigkeitsverlusten im Dosisberechnungsteil diverse Näherungen ein [73,74]. Erst in den
letzten Jahren wurden genauere Pencilbeam-Algorithmen entwickelt [27] und in inverse
Codes integriert [63,36,67]. Mittlerweile sind inverse Planungssysteme, die auf PencilbeamDose-Engines beruhen, kommerziell erhältlich. Das System KonRad (MRC Systems GmbH,
Heidelberg) basiert auf einer Gradiententechnik. Corvus (NOMOS Corporation, Sewickley,
PA, USA) basiert auf der Simulated Annealing Methode. Das Planungssystem TMS enthält in
der Version 5.1 ein IMXT-Modul, das auf der Gradiententechnik fußt. Es verwendet ein sehr
weit entwickeltes, verallgemeinertes Pencilbeam-Verfahren mit vorberechneten Pencilbeams
und eine Objective Function, die einen Objective-Teil und einen Dosis-Volumen-ConstraintTeil enthält [36]. Nur indirekt enthalten sind Vorkehrungen gegen Konflikte mehrerer
Bedingungen, die durch ein sog. Importance-Weighting gelöst werden könnten. Um zu
verhindern, daß mit der segmentierten Multileaf-Modulation (SMLM) schwer oder ungenau
zu realisierende Strahlmodulationen resultieren, wird bei jedem Iterationsschritt der
Zielfunktion eine SMLM nach dem von Bortfeld [75] vorgeschlagenen Verfahren realisiert
[76]. Damit ist sichergestellt, daß die Dosisverteilung kompliziertester Feldsegmentformen
nach dem von Anesjöh [27] eingeführten präzisen Head-Scatter-Verfahren berechnet wird.
Die Einschränkungen dieses Systems wurden im Kapitel 3.1 geschildert.
3.2.3 Inverse Monte-Carlo-Optimierung
Die Genauigkeit selbst hochentwickelter Konvolutions-/Superpositionsverfahren ist nicht in
allen, real vorkommenden Situationen hoch genug. So können in Gebieten mit
Sekundärelektronen-Ungleichgewicht, wie etwa im Nahbereich von Dichte-Grenzschichten,
in Aufbaueffektgebieten oder in Missing-Tissue-Situationen Fehler von bis zu 10 - 20 %
auftreten [76]. Wendet man Dosisberechnungsalgorithmen an, die in Teilbereichen ungenau
sind, so besteht die Gefahr der Kompensation des Fehlers durch den Optimierungs-Code. Die
dabei vom Sollwert abweichend berechneten Strahlprofilmodulationen kompensieren den
Dosisberechnungsfehler dergestalt, daß sich eine vermeintlich exakte Dosisverteilungen
ergibt. Würde man mit den berechneten, modulierten Profilen bestrahlen, so käme man zu
einer von der idealen Verteilung abweichenden Dosisverteilung.
Die Stärke der Monte-Carlo-Simulationstechnik ist in ihrer Genauigkeit in allen,
insbesondere aber den genannten kritischen Situationen zu sehen. Deshalb wird die MonteCarlo-Methode als Dosisberechnungsalgorithmus gerade in den kritischen Regionen des
Körpers wie dem Lungen/Mediastinum-, dem Kopf/Hals- und dem Thoraxwandbereich, etc.
eine zunehmende Bedeutung erlangen. Diese Überlegung war der Ausgangspunkt für die
Entwicklung einer Idee, eine Kombination aus dem hochpräzisen Monte-Carlo-Verfahren als
sog. Dose-Calculation-Engine, kurz Dose-Engine genannt und einem Optimierungsalgorithmus, kurz Search-Engine genannt, zu entwickeln. Eine Literaturrecherche ergab, daß
von Dunn et al. [78] bereits 1981 ein Weg zur Lösung des inversen Problems in Verbindung
mit der Monte-Carlo-Simulation (inverse Monte Carlo, IMC) gefunden worden war. Das
Verfahren beruht auf einem nicht-iterativen Importance-Weighting-Konzept, das aber bis
heute noch nicht auf das inverse Problem der Strahlentherapie angewandt werden konnte. In
jüngerer Zeit wurde ein iteratives Verfahren mit einem Monte-Carlo-Dosisalgorithmus in
Verbindung mit einer Simulated-Annealing Search-Engine veröffentlicht, das aber wegen
seiner
extrem
langen
Rechenzeit
nur
für
Verifikationszwecke
von
inversen
Konvolutionsalgorithmen genutzt wurde [79].
Aus diesen Vorüberlegungen heraus wurde die Idee eines nicht-iterativen, inversen
Monte-Carlo-Codes, der auf dem Prinzip einer Rückkopplungsregelung basiert, geboren und
in der Arbeitsgruppe Medizinische Physik realisiert. Ein wichtiger Punkt war die Überlegung,
daß die Rechenzeit für eine Monte-Carlo-basierte Dosisberechnung wesentlich länger ist im
Vergleich
zu
jener
von
konventionellen
Algorithmen.
Im
Gegensatz
zum
Konvolutionsverfahren ändert sich jedoch die Rechenzeit beim Übergang von einem
einfachen Plan zu einem komplexen Multifeldplan praktisch nicht. Der Hauptgrund für dieses
Verhalten liegt darin begründet, daß die Dosisvarianz bei der Monte-Carlo Methode
ausschließlich von der im Bestrahlungsvolumen deponierten Energie und damit von der
Gesamtzahl der simulierten Teilchen abhängt. Die Anzahl von Startrichtungen der Teilchen
ist dabei unerheblich.
Bei den meisten iterativen, konvolutionsbasierten inversen Algorithmen muß die
Dosisberechnung für jeden Strahl separat durchgeführt werden. Anschließend wird für jeden
Iterationsschritt bei der Optimierung die Dosis neu berechnet. Wegen des rechenzeitintensiven
iterativen Charakters konzentrierte man sich bei der Entwicklung vieler konventioneller
inverser Codes auf das schwierige Optimierungsproblem und vernachlässigte die Güte der
Dose-Engine. So wurde vielfach die inhomogene Gewebezusammensetzung vernachlässigt,
um die Berechnung der Streuung einfacher zu gestalten [73,74]. Verschiedenen Gruppen
gelang es auf der Basis von
Näherungen, konventionelle Codes zu entwickeln, deren
Rechenaufwand ebenfalls unabhängig von der Felderzahl ist. Dies gelang Brahme et al.[80]
mit einem Superpositionsverfahren mit multiplen Pencil Beams, die auf einen einzigen Punkt
gerichtet
sind.
Gustafsson
et
al.
[36]
beschreiben
einen
verallgemeinerten
Konvolutionsalgorithmus in einer Tensorschreibweise, die die komplette Kernelmatrix
vorberechnet. Dabei wird ein Positivity Constraint Operator zur Verhinderung negativer
Fluenzen während der Iteration auf den verallgemeinerten Fluenzvektor angewandt.
Der neu entwickelte inverse Monte-Carlo Optimierungs-Code IMCO verwendet ein
Rückkopplungsverfahren, das die Optimierung einer Zielfunktion während einer einzigen
Simulation steuert. Auf diese Weise gelang es, ein inverses Monte-Carlo-Verfahren zu
entwickeln, dessen Rechenzeit sich von einer Vorwärtssimulation kaum unterscheidet. Dem
Regelungsprozess liegen ähnlich wie bei den konventionellen inversen Verfahren Zielkriterien
zugrunde. Zur Demonstration des Verfahrens wurden folgende Kriterien angewandt:
• Die Überschreitung von Dosisgrenzwerten in den Risikoorganen (OAR) ist verboten.
• Die Dosisvarianz im Planungszielvolumen (PTV) ist zu minimieren.
• Die im gesunden Gewebe außerhalb des PTV’s und der OAR’s deponierte Dosis ist
durch eine Isodosenkonformation an das PTV zu minimieren.
Die Zielkriterien lassen sich mathematisch in einer formalen Gleichung zusammenfassen:
F = ∑ ( Di − D ) 2 ∧ ∑ ( D j − d OAR D ) 2 ∧ ∑ Dk
i
j
k
(9)
∀i ∈ ITV , ∀j ∈ OAR, ∀k ∉ PTV , OAR
wobei dOAR den Dosisgrenzwert des Risikoorgans relativ zu der über das PTV gemittelten
Dosis darstellt. Tritt ein Konfliktfall zwischen den Kriterien für das PTV und die OAR’s, so
wird er durch ein implizites Conflicting-Criteria-Handling geregelt. Dies geschieht durch ein
Importance-Weighting nach dem Volumenverhältnis der in den OAR’s und dem PTV
beteiligten Voxel.
3.2.3.1
IMCO - Theorie
Die grundlegende Idee, die sich hinter IMCO verbirgt, besteht darin, einen Modulationsfaktor
für die relative Intensität eines Nadelstrahls, der vom Beschleunigerfokus auf ein bestimmtes
Voxel des PTV gerichtet ist, abzuleiten, wenn die Dosis dieses Voxels vom Target-Mittelwert
abweicht. Wiederholt man dieses Verfahren für alle Voxel des PTV’s während des MonteCarlo Samplingprozesses im Sinne einer Rückkopplung, so entsteht dabei eine relative
Modulationsmatrix.
Multipliziert
man
diese
mit
der
primären
(unmodulierten)
Energiefluenzverteilung des Beschleunigers, so erhält man das modulierte Strahlprofil. Die
Situation wird komplizierter, wenn man die Streuprozesse hochenergetischer Photonen mit
der Monte-Carlo-Simulation berücksichtigt. Der elementarste Strahl der einfallenden
Energiefluenz ist durch die Ortsauflösung des technischen Verfahrens zur Erzeugung der
Modulation im Beschleuniger definiert und als Bixel in der Strahlmodulationsebene (beam
modulation plane, BMP) diskretisiert. Bei der segmentierten MLM ist diese sinnvollerweise
auf ein Quadrat mit der Kantenlänge einer Leafbreite begrenzt. Um die laterale Streuung zu
berücksichtigen, müssen alle Bixel, die Dosis zu einem bestimmten Voxel im PTV beitragen,
ermittelt und bei dem Regelungsprozess moduliert werden. Die Verteilung der Gesamtheit
aller dieser Bixelinhalte weist bei hochenergetischen Photonen ein extrem vorwärts gepeaktes
Intensitätsprofil auf. Die bei dem Kontrollprozess berechneten Modulationsfaktoren beziehen
sich wegen der Lateralstreuung nicht nur auf ein Bixel auf dem direkten Verbindungsstrahl
zum Fokus, sondern auf die Gesamtheit aller zum PTV beitragenden Bixel.
Im ersten Optimierungsschritt wird mit einem Bruchteil der Gesamtphotonenzahl eine
Monte-Carlo-Simulation mit offenen und unmodulierten Strahlprofilen gestartet. Verfolgt
man dabei die History der einfallenden Elementarstrahlen und deren Energiedeposition, so
kann man den Energiebeitrag am Depositionsort mit der Position korrelieren, bei der der
Strahl die Modulationsebene passiert. Der Energiebetrag wird im zugehörigen Bixel der BMP
gespeichert. Summiert man die Energiebeiträge aller Elementarstrahlen, die Beiträge zu einem
bestimmten Voxel des PTV liefern in den Bixeln der Modulationsebene auf, so erhält man als
einhüllende Kurve eine Verteilung, wie sie in Abbildung 3.5 schematisch dargestellt ist. Da
bei der Energiedeposition im Targetvoxel die Herkunft verfolgt wird, ist IMCO in seinem
ersten Teil eine Back-Projection-Methode. Man kann diese Verteilung in Analogie zur
Definition der Point-Spread-Function von Anesjöh et al. [31], die die Energiedeposition eines
einfallenden Strahls nach Wechselwirkung in einem Punkt beschreibt, als inverse PointSpread-Function oder inversen Kernel bezeichnen.
Abbildung 3.5
Normierter inverser Kernel Φ i , k , dessen Bixel Dosisbeiträge zum
Voxel i liefern. Die Positionen der einfallenden Elementarstrahlen sind in einer 41x41-Matrix
in der Beam-Modulationsebene (BMP) diskretisiert.
Berechnet man die inversen Kernel für alle Voxel des PTV’s und superponiert diese,
so erhält man das homogene Strahlprofil des Beschleunigers. Durch die Beschränkung auf die
inversen Kernel des PTV’s liefert IMCO mit der Superposition eine automatische
Konformation des Feldes an das Target. Weiterhin lassen sich aus der relativen Abweichung
der Dosis eines jeden Voxels von der mittleren PTV-Dosis Gewichtsfaktoren für die
zugehörigen inversen Kernel ableiten und zur Modulation bei der anschliessenden MonteCarlo-Simulation anwenden. In ähnlicher Weise können inverse Kernel und Gewichtsfaktoren
für die Voxel von Risikoorganen gewonnen werden.
Während des eigentlichen Monte-Carlo Dose-Scorings wird nach jeweils gleicher
Anzahl simulierter Photonen die Erfüllung der Zielkriterien überprüft und zur Verfeinerung
der Modulationsgewichte verwendet. Mit dieser Methode gelingt es, daß sich die Rechenzeit
der inversen nur wenig von einer Vorwärts-Simulation unterscheidet.
3.2.3.2
IMCO - Methodik
Der IMCO-Prozess startet eine Monte-Carlo-Simulation mit einer vordefinierten Anordnung,
die aus dem Beschleunigerkopf und dem Phantom mit PTV und OAR’s besteht. Die einzelnen
Felder sind in ihrer Geometrie, Zahl und ihren Strahlenqualitäten vordefiniert. In einem ersten
Schritt wird eine Monte-Carlo-Simulation mit einer Photonenzahl ∆n , deren Größe von der
geforderten statistischen Genauigkeit abhängt, gestartet (Prestep-Simulation). Dabei wird die
History eines jeden Photons verfolgt und gespeichert. Betrachtet man ein beliebiges Voxel i
aus dem PTV, so wird der Betrag der Energiedeposition in diesem Voxel, der von einem
Elementarstrahl eines mit k bezeichneten einfallenden Strahls stammt, in εi ,k ( x , y ) , einem
Element des inversen Kernel-Arrays Ei,k gespeichert. Die Koordinaten (x,y) sind diskrete
Werte und definieren die Position des Elementarstrahls in der Beam-Modulationsebene im
Beschleunigerkopf (Abb.3.5). Damit ergibt sich der normierte inverse Kernel Φ i , k zu
Φ i ,k =
E i ,k
Ωk
(10)
wobei das Normierungsarray Ω k die Summe der Energieinhalte der Voxel entlang des
Elementarstrahls durch das PTV darstellt (Abb.3.6). Die Elemente ω k von Ω k ergeben sich
damit zu
ω k ( x , y ) = ∑ εi ,k ( x , y )
i
(11)
Der Summationsindex i bezeichnet dabei alle Voxel i, die vom Elementarstrahl getroffen
werden. Mit dieser Definition ist jedes Element ϕi ,k des normierten inversen Kernels Φ i , k der
im Voxel i deponierte Energiebetrag, relativ zu der durch den Elementarstrahl bei seiner
Traverse durch das PTV insgesamt deponierten Energie.
Abbildung 3.6
Die Normierung der inversen Kernel erfolgt auf die Summe aller
Energien, die in Voxeln entlang eines Elementarstrahls innerhalb des PTV’s
deponiert
werden.
Die unmodulierte Fluenzverteilung des Strahls k erhält man durch Superposition aller
normierten inversen Kernel des PTV.
M ku = ∑ Φ i ,k
i
(12)
Da ausschließlich inverse Kernel von Voxel innerhalb des PTV superponiert werden,
verschwinden Beiträge von Elementarstrahlen, die außerhalb eines gewissen Randsaumes um
das PTV auftreffen, weil deren Energiebeiträge zu Voxel innerhalb des Targets
vernachlässigbar sind. Deshalb definiert die Modulationsmatrix M ku automatisch für das Feld
k ein konformales Beamportal bezüglich des PTV (Abb.3.7).
Abbildung 3.7
Die
unmodulierte
Modulationsmatrix M ku ergibt
sich
aus
der
Superposition aller normierten inversen Kernel Φ i , k . Innerhalb des PTV addieren sich deren
Beiträge zu 1, außerhalb zu 0, da die Streubeiträge außerhalb liegender Elementarstrahlen
zum PTV verschwinden.
In einem analogen Back-Projection-Verfahren lassen sich auch für jedes Risikoorgan inverse
Kernel berechnen. Alle normierten inversen Kernel stehen am Ende der Prestep-Simulation
für eine spätere Verwendung zur Verfügung
Der eigentliche, optimierte Monte-Carlo Simulationsprozess, das Dose-Scoring, wird
nach der Prestep-Simulation gestartet. Diese wird aber nicht mit unmodulierten Feldern,
sondern mit einem Modulations-First-Guess, der sich aus der Prestep-Simulation ermitteln
läßt, durchgeführt. Dazu wird zur Reduzierung der Dosisvarianz im PTV für jedes Voxel i ein
Gewichtsfaktor wi berechnet.
wi =
(13)
D
Di
Führt man eine mit wi gewichtete Superposition aller Φ i , k durch, so erhält man eine
Modulationsmatrix zur primären Fluenz-Verteilung, deren Anwendung zu einer homogenen
Dosisverteilung im PTV führt.
Anschließend an die Reduzierung der Dosisvarianz im PTV führt ein analoger Prozess für die
OAR’s dazu, daß deren Dosisgrenzwerte berücksichtigt werden. Damit ergibt sich für die
Modulationsmatrix M km
M km = ∑ wi Φ i ,k − ∑ w j Φ j , k , ∀i ∈ PTV , ∀j ∈ OAR
i
j
(14)
wobei die Summation über die Voxel des PTV mit dem Index i und über die OAR’s mit k
bezeichnet sind. wj ist im ersten Regelungsschritt durch
wj =
Dj
D
− d OAR
(15)
und aus Konsistenzgründen mit der Definition für das PTV in allen weiteren Schritten durch
wj =
Dj
Dd OAR
(16)
definiert. Die modulierten Strahlprofile werden durch Multiplikation der Teilchenfluenz mit
der Modulationsmatrix berechnet
Ψkm = M km Ψku
(17)
und für den nächsten Optimierungsschritt mit m=1 verwendet.
Da der Prestep-Simulationsschritt (m=0) mit dem unmodulierten, offenen Strahlprofil
gestartet wurde, müssen die Dosiswerte in der Dosismatrix gelöscht werden. In den folgenden
Optimierungsschritten mit jeweils ∆n simulierten Photonen wird die Energie durch das
Monte-Carlo Dose-Scoring kontinuierlich in der Dosismatrix deponiert bis die vorgewählte
Photonenzahl Ntot nach S Schritten (m = 0,..., S-1) erreicht wird. Bei jedem
Optimierungsschritt m werden erneut die Gewichtsfaktoren wm bestimmt. Deshalb ergibt sich
das gesamte Modulationsgewicht Wl nach dem Schritt l zu
l
Wl = ∏ w m
m =1
(18)
Dieses wird für die Modulation beim darauffolgenden Optimierungsschritt verwendet. Die bei
Simulationsende vorliegende Dosismatrix korrespondiert mit Strahlprofilen Ψktot , die sich
gemäß
S −1
tot
k
Ψ
1
Ψkm
m =1 S − 1
=∑
(19)
aus den Profilresultaten der einzelnen Optimierungsschritte ergeben. Die einzelnen Schritte
des Simulationsprozesses von IMCO sind schematisch in Abbildung 3.8 dargestellt.
Abbildung 3.8
(Legende auf Seite 58)
Abbildung
3.8
Schematisches
Flußdiagramm von IMCO: Mit m=0 wird eine Prestep-Simulation mit offenen, unmodulierten
Feldern gestartet. Am Ende der Backprojection-Methode steht die Gesamtheit aller inversen
Kernel, das konformale Beamportal und ein first-guess für die modulierten Strahlprofile
Ψkm−1 zur Verfügung. Das eigentliche, optimierte Dose-Scoring wird nach Löschen der
Dosismatrix gestartet, und in Schrittweiten von ∆n Photonen die Abweichung von den
Zielkriterien überprüft. Die daraus abgeleiteten Gewichtsfaktoren verfeinern während des
kontinuierlichen Dose-Scorings die modulierten Strahlprofile.
___________________________________________________________________________
3.2.3.3
IMCO - Ergebnisse
IMCO wurde anhand verschiedener Beispiele getestet. In Beispiel A ist in einem
quadratischen Phantom mit lungenäquivalentem Medium in der oberen Hälfte und
Abbildung 3.9a (Legende auf Seite 59)
wasseräquivalentem Medium in der unteren Hälfte ein spaltenförmiges PTV mit den Maßen
1,5x15x1,5 cm3 definiert.
Abbildung 3.9a
Optimierte Dosisverteilung in einem spaltenförmigen PTV, das in einem
inhomogenen lungen-/wasseräquivalenten Phantom definiert ist. Die Simulation wurde mit
dem Energiespektrum eines 6 MV Linearbeschleunigers durchgeführt. Außerhalb des
Phantoms sind die beiden Strahl-Modulationsprofile angegeben.
___________________________________________________________________________
Abbildung 3.9b
Das
DVH
der
spaltenförmigen
Dosisverteilung
PTV
weist
eine
im
gute
Homogenität auf.
Die Wahl des Phantoms und zweier orthogonaler Felder wurde so gewählt, um die Fähigkeit
von IMCO zu demonstrieren und Inhomogenitäten zu berücksichtigen. Die 3D Monte-CarloSimulation wurde mit einer Voxelgröße von 0,5x0,5x0,5 cm3 durchgeführt. Die Photonen
entstammen einer Punktquelle mit dem Energiespektrum des 6 MV Linearbeschleunigers
KD2. Die optimierte Dosisverteilung ist zusammen mit den modulierten Strahlprofilen in
Abbildung 3.9a dargestellt. Das DVH in Abbildung 3.9b zeigt trotz der gewählten
Strahlanordnung und des inhomogenen Phantoms eine gute Dosishomogenität im PTV. Beide
Fluenzmatrizen weisen an ihren Rändern starke Überhöhungen auf. Dieser Effekt kompensiert
die fehlende laterale Einstreuung von Volumina außerhalb des PTV’s. Er führt zu einer
Verringerung des Halbschattens (penumbra sharpening). Die Modulationsprofil des lateralen
Strahls zeigt einen Keilfiltercharakter, der sich aus der Kompensation des senkrechten Strahls
ergibt. Die Tiefendosiskurve verläuft im oberen Teil (Lunge) flacher als im unteren Teil
(Wasser). Da die Berechnung mit offenen Feldern gestartet wurde, kann man den Effekt der
automatischen Feldkonformierung gut erkennen. Das laterale Modulationsprofil läßt sogar die
Kompensation des erneuten Aufbaueffektes nach der Dichtegrenzschicht sichtbar werden.
Im Beispiel B wird demonstriert, wie der Optimierungsprozess auf ein homogenes
wasseräquivalentes Phantom mit einem hufeisenförmigen PTV (10,5x9,5x1,0 cm3) und einem
Abbildung 3.10a
eingeschlossenem
Optimierter Vierfelder-Isodosenplan eines hufeisenförmigen PTV’s mit
OAR.
Die
vier
Felder
werden
durch
ihre
Strahlmodulatoren
charakterisiert.
eingeschlossenen OAR wirkt. Die Feldanordnung besteht aus einem orthogonalen
Vierfelderplan mit 10 MV Photonen des Beschleunigers KD2 (Abb.3.10a). Wie im DVH in
Abbildung 3.10b zu erkennen ist, kann das konkave PTV wegen der Dosisbeschränkungen im
OAR nicht homogen bestrahlt werden. Das Importanceweighting der beiden Objectives wurde
einleitend in Kapitel 3.2.3 behandelt. In den Abbildungen 3.10a und 3.10b kann man im OAR
die Einhaltung des gewünschten Dosislimits von 75 % bezüglich des Dosisreferenzpunktes,
der hier nahe des Dosismaximums im PTV gewählt wurde, sehen. Die Strahlmodulatoren
lassen wieder die vergrösserte Fluenz an den Rändern erkennen, die zu einem PenumbraSharpening
führt.
Dieser
Effekt
wurde
von
Mohan
et
al.
[180]
zur
Konformationsverbesserung bei konventionellen Doseengines untersucht
Abbildung 3.10b
des
hufeisenförmigen PTV’s (durchgezogene
Linie) und des OAR’s (gestrichelte Linie)
des Vierfelderplans.
Abbildung 3.11b
des
hufeisenförmigen PTV’s (durchgezogene
Linie) und des OAR’s (gestrichelte Linie)
eines Siebenfelderplans.
Im Beispiel C wird das Hufeisenphantom mit einem äquidistanten Siebenfelderplan bei
unveränderten Objectives bestrahlt (Abb.3.11a). Man erkennt die Verbesserung der
Dosishomogenisierung im DVH (Abb.3.11 b) bei gleichzeitiger Reduzierung der Dosis im
OAR.
Abbildung 3.11a
Dosisverteilung.
Siebenfelderplan
des
Beispiels
C
(Hufeisen)
mit
optimierter
Der
Ablauf
einer
IMCO-Simulation
ist
am
Beispiel
eines
Dreifelderplans
zur
Mediastinalbestrahlung eines Ösophaguskarzinoms in Abbildung 3.12a als Momentaufnahme
während verschiedener Phasen der Simulation dargestellt.
Abbildung 3.12a
Einzelne Schritte einer IMCO-Simulation eines Ösophaguskarzinoms
mit einem Dreifelderplan mit 100 Millionen Photonen. Links ist die Prestep-Simulation mit
offenen, unmodulierten Feldern dargestellt. Die 3 rechten Bilder zeigen Momentaufnahmen
des geregelten Dose-Scorings nach 1, 10 und 100 Millionen Photonen.
Bei einer Gesamtphotonenzahl von Ntot =108 und einer Regelungsschrittweite von ∆n = 107
ist links das Ergebnis der Prestep-Simulation mit offenen, unmodulierten Feldern und rechts
des optimierten Dose-Scorings nach 1, 10 und 100 Millionen Photonen dargestellt. Das
Ergebnis der Simulation, bei dem kein OAR-Zielkriterium vorgegeben war, ist zusammen mit
den Strahlmodulatoren in Abbildung 3.12b dargestellt. Eine ausführliche Beschreibung von
IMCO ist Bogner et al. [85] und Scherer [44] zu finden.
IMCO entstand durch eine Weiterentwicklung des Monte-Carlo-Codes MMms. Damit
waren die Programmkomponenten Search- und Dose-Engine eng miteinander verzahnt. Um
eine flexiblere Weiterentwicklung zu gewährleisten, wurde dieser Code in logische
Komponenten aufgeteilt, die durch sinnvolle Schnittstellen miteinander kommunizieren.
Durch diese Programmstrukturierung wird in Zukunft eine flexible Ankopplung verschiedener
Monte-Carlo-Codes mit unterschiedlichen Eigenschaften ermöglicht. Sie erlaubt so ein
Benchmarking von IMCO in Verbindung mit dem einfachen, aber schnellen MMms-Code und
dem speziell für die Strahlentherapie entwickelten, schnellen XVMC-Code gegenüber dem
langsamen aber präzisen EGS4nrc-Code. In Abbildung 3.13 ist ein Blockschema
Abbildung 3.12b
Ergebnis der Simulation des Dreifelderplans zusammen mit den
resultierenden Strahlmodulatoren. Bei diesem einfachen Beispiel war kein OAR-Zielkriterium
vorgegeben.
des neuen Codes mit dem Namen IMCO++ abgebildet, das folgende Komponenten enthält:
Preprozessor zum Import bzw. zur Definition aller Plan- und Monte-Carlospezifischen Daten (Patientenphantom,VOI’s, Beam-Setup, Wechselwirkungsdaten,
MC-Steuerparameter, etc.)
Phase-Space-Descriptionfile des Strahlerkopfes
Search-Engine zur Dosisoptimierung
Monte-Carlo Dose-Engine
Postprozessor zur Auswertung und Visualisierung der Daten
Die Programmschnittstellen sind mit TMS (RTOG_Export und DICOM_RT) kompatibel.
Damit lassen sich wahlweise die eingebauten Pre- und Postprozessor-Tools als auch das
kommerzielle Planungssystems TMS zur Planvorbereitung nutzen. Die Schnittstelle zur
Monte-Carlo Dose-Engine wurde in Anlehnung an die Konventionen von XVMC gestaltet.
Preprocessor
StrahlerkopfPhasenraum-File
Search-Engine
Prestep-Calculation
inverse Kernel
Dose-Scoring
Monte-Carlo
Dose-Engine
Postprocessor
Abbildung 3.13
Blockschema
des
neu
strukturierten
inversen
Monte-Carlo
Optimierungscodes IMCO++ , der sich in Verbindung mit MMms , zukünftig auch mit XVMC
und EGS4nrc verwenden läßt.
3.2.4 Biologische Zielfunktionen
Eine optimierte Tumortherapie kann sich nicht auf eine Optimierung der physikalischen
Dosisverteilung, wenn auch unter Berücksichtigung von Minimaldosen für den Tumor und
Toleranzgrenzen für Normalgewebe, beschränken. Sie muß die patientenindividuelle
Strahlenempfindlichkeit des Tumors und aller betroffenen Gewebe berücksichtigen und in den
Optimierungsprozess einbeziehen. Einziges Zielkriterium ist bei diesem Ansatz das klinische
Ergebnis und nicht physikalische Objectives wie etwa die Dosishomogenität im Target
(Abb.3.3).
Auf strahlenbiologischem Gebiet liegen viele zellbiologische und klinische Daten vor,
aus denen biologische Modelle abgeleitet werden konnten. Derzeit entwickelt sich die
molekularbiologische Forschung an Onkogenen und deren Wirkungsmechanismen. Neben
dem Zuwachs an Verständnis der Tumorgenese werden damit diagnostische Methoden
entwickelt, die patientenindividuelle Daten liefern können. Eine mögliche biologische
Zielfunktion F wurde von Brahme und Löf [26,10,60] eingeführt, die sich aus der
Wahrscheinlichkeit für eine komplikationsfreie Heilung P+ herleitet:
P+ = TCP⋅(1-NTCP)
(20)
F = 1 - P+
(21)
wobei TCP die Tumor-Kontrollwahrscheinlichkeit und NTCP die NormalgewebeKomplikationswahrscheinlichkeit darstellt (Abb.3.3).
Da aber die bis heute vorliegenden strahlen- und molekularbiologischen Daten stark
streuen und man noch weit von der Möglichkeit entfernt ist, zuverlässige indivduelle
Patientendaten zu gewinnen, beschränken sich die meisten Institutionen derzeit auf eine rein
physikalische Optimierung. In der diesen Arbeit wird nach der physikalischen Optimierung
eine biologische Bewertung des Bestrahlungsplanes (Kapitel 4) durchgeführt.
3.2.5 Realisierung der IMXT
Die Ergebnisse der inversen Bestrahlungsplanung sind die optimierte Isodosenverteilung und
die Modulationsdaten für alle Bestrahlungsfelder als diskretisierte Intensity Map. In
Abbildung 3.14 ist die Intensity Map für das anteriore Feld des Hufeisen-Beispiels
(Abb.3.10a) dargestellt. Zur
Realisierung dieser Feldmodulation mit konventionellen
Linearbeschleunigern existieren i.w. drei Verfahren. Es handelt sich dabei um die Modulation
mit
Kompensatoren
sowie
mit
der
segmentierten
oder
dynamischen
Multileaf-
Modulationstechnik (S-MLM bzw. D-MLM). Die beiden letzten Verfahren werden in einem
Übersichtsartikel von Boyer et al. [81] vorgestellt und miteinander verglichen.
Abbildung 3.14
Intensity
Map
modulierten
des
anterioren
Feldprofils
des
Hufeisenbeispiels aus Abbildung
3.10 a
Eine vom berechneten Wert abweichende Feldmodulation hat gravierende Konsequenzen
für die Isodosenverteilung im Patienten. Aus diesem Grunde scheint die Realisierung mit
Hilfe von Kompensatoren die in ihren dosimetrischen Konsequenzen überschaubarere
Technik darzustellen. Die Herstellung kann mit Methoden erfolgen, wie sie für
Gewebekompensatoren zur Dosishomogenisierung (Kapitel 3.1) entwickelt worden sind. Ein
Vorteil von Kompensatoren für die IMXT besteht darin, daß nach einmaliger Verifikation vor
Bestrahlungsbeginn keine Veränderungen während des Bestrahlungskurses mehr zu erwarten
sind. Die Ortsauflösung der Modulationsmatrix kann bei Kompensatoren durch Verfeinerung
des Herstellungsprozesses verbessert werden. Praktisch liegt jedoch die Grenze bei etwa 3
mm. Bei der IMXT mit Kompensatoren scheinen Pläne mit lediglich 3-4 Feldern und einer
Richtungsoptimierung vorteilhaft zu sein (Bortfeld [26]). Ein gewisses Problem stellt die
Schwierigkeit der exakten Berücksichtigung des Einflusses der Kompensatoren auf die
Strahlenqualität (lokale Strahlaufhärtung, Streuung) und damit auf die Genauigkeit der
absoluten
und
relativen
Dosis
im
Patientenphantom
dar.
Planungssysteme
mit
hochentwickelten Algorithmen wie TMS in der Version 5.1 berücksichtigen diesen Effekt.
Nachteilig wirkt sich der hohe Herstellungsaufwand beim Einsatz von Kompensatoren aus.
In der Routineanwendung sind die segmentierten Multileaf-Modulationstechniken
wesentlich einfacher zu handhaben. Die Festlegung auf eine der beiden Varianten
(segmentiert oder dynamisch) ist i.a. durch den Linearbeschleunigertyp vorgegeben. Die
Beschleuniger der Firma Siemens arbeiten mit der segmentierten Step-and-Shoot-Technik (SMLM), die Geräte der Firma Varian mit der dynamischen MLM-Technik, um zwei Beispiele
zu nennen. Die Ortsauflösung ist bei der S-MLM-Methode lateral zu den Leafs auf deren
Breite begrenzt (1 cm bei dem Siemens-MLC), während sie in Leaf-Richtung zumindest
theoretisch nach unten unbegrenzt ist. Grundsätzlich ist jedoch die Ortsauflösung von der
Matrixgröße der Intensity Map bei der inversen Planung vorgegeben, da die Rechenzeit stark
von der Bixelgröße abhängt. Bei einem absolut zuverlässigen MLC-Interlocksystem des
Beschleunigers wäre wie bei Kompensatoren eine einmalige Fluenzverifikation vor der
Bestrahlung ausreichend. Es könnte sich jedoch angesichts der für den Patienten
schwerwiegenden
Konsequenzen
bei
unerkannten
Betriebsstörungen
des
MLC’s
herausstellen, daß eine On-Line-Verifikation bei der S-MLM-Methode unumgänglich ist. Bei
der S-MLM-Realisierung mit dem Siemens-MLC in Verbindung mit dem TMSPlanungssystem bieten sich zwei alternative Methoden an. In TMS werden die Feldsegmente
mit in die Iteration der Zielfunktionsparameter einbezogen [76], während Siemens mit den
SIMTEC/IMFAST-Modulen eine Umsetzung von vorberechneten Intensity Maps in MLCSegmente unter Berücksichtigung der realen Strahlerkopfverhältnisse [80] durchführt.
Es wurden IMXT-Realisierungen mit Kompensatoren und segmentierter MLM (zunächst
in einem einfachen, manuellen Prozess) entwickelt und zur Realisierung einfacher
Testbeispiele von IMCO herangezogen. Die Berechnung der Kompensator-Fräsdicke wird mit
Hilfe des Schwächungsgesetzes in einer ersten Näherung mit dem effektiven linearen
Massenschwächungskoeffizienten µeff erstellt. Das Dickenprofil ergibt sich damit zu
di, j = −
(22)
ln ΨE ,i , j
µeff
Ein optimierter Algorithmus zur Berechnung der Kompensatordicke wurde von Jiang et al.
Abbildung 3.15a
Feinstruktur eines gefrästen Kompensators für das Hufeisenbeispiel.
[81] publiziert. Zur Realisierung der Feinstruktur wurde eine Zweiteilung des Kompensators
in eine 30 mm und 50 mm dicke MCP96-Platte durchgeführt. In die dünne Platte konnte mit
einem feinen Fräseinsatz mit einem Durchmesser von 3 mm das eigentliche Modulationsprofil
eingebracht
werden.
Die
dicke
Platte
enthält
die
Apertur,
die
nach
dem
Blockherstellungsverfahren gefertigt wird. Beide Teile werden anschließend miteinander
verschraubt. In Abbildung 3.15a ist die gefräste Feinstruktur eines Kompensators dargestellt.
Für den Siemens Linearbeschleuniger gibt es ein Modul zur Berechnung optimierter
Feldsegmente aus einer Modulationsmatrix, das die komplizierten Streu-Verhältnisse im
Strahlerkopf bei der Anwendung der höchst irregulären Feldsegmente berücksichtigt
(SIMTEC/IMFAST-Module nach Siochi [80], steht unserer Klinik derzeit nicht zur
Verfügung). In Abbildung 3.15b ist die eine manuelle Segmentierung in Feldsegmente Si und
deren dosimetrische Verifikation dargestellt. Dabei ergibt sich die modulierte Strahlintensität I
aus:
I = ∑ α i Si
i
(23)
Die bestrahlte Monitoreinheit des Beschleunigers für ein Segment i ist proportional
zum Wichtungskoeffizienten αi . Eine ausführliche Darstellung der Realisierung von
Modulatoren für die IMXT bei Gum [84] dargestellt.
Abbildung 3.15b
Oben: Jaw-Positionen von 11 Segmenten zur Realisierung der S-MLM
des AP-Feldes von Abbildung 3.10 a. Unten: Ergebnis der gewichteteten Superposition
(rechts oben sind die Gewichtsfaktoren angegeben) der einzelnen Feldsegmente und das
Ergebnis einer filmdosimetrischen Strahlprofil-Verifikation.
3.3
Protonentherapie
3.3.1 Grundlagen
Schwere geladene Teilchen wie Protonen oder Kohlenstoff-12 weisen intrinsische
physikalische Vorteile gegenüber Photonen auf. Sie verlieren ihre Energie wie Elektronen
vorwiegend durch Coulomb-Vielfachstreuung. Wegen der um den Faktor 1836 größeren
Masse bewegen sich Protonen wesentlich geradliniger durch ein Medium als Elektronen. Wie
Abbildung 3.15
Rot:
Inverse Tiefen-
dosiskurve (SBP) eines
Protonenstrahls
mit
einer Energie von 177
MeV
zusammen
mit
einer Photonen-Tiefendosiskurve mit einer
Energie von 15 MV
(grün).
Die
blauen
Kurven
sind
Kurven
unterschied-
licher
Energie
SBP-
und
Intensität. Ihre Einhüllende weist über einen Teilbereich eine homogene Tiefendosiskurve,
den Spread-out-Bragg-Peak (SOBP) auf (Scheib [107]).
diese deponieren sie den größten Teil der Energie am Ende ihrer Reichweite. Aus diesem
Verhalten resultiert eine inverse Tiefendosiskurve, die sog. Braggpeakkurve. Ein Beispiel
einer monoenergetischen Braggpeakkurve (single bragg peak, SBP) für 177 MeV Protonen ist
zusammen mit einer Photonentiefendosiskurve (15 MV) in Abbildung 3.15 dargestellt. Aus
dem inversen Tiefendosisprofil resultieren potentielle Vorteile für hochenergetische Protonen.
Es ist die maximale Dosisdeposition im Braggpeak, jenseits dessen distalen Abfalls praktisch
keine Dosis mehr appliziert wird. Der laterale Halbschatten ist mit dem hochenergetischer
Photonenstrahlen vergleichbar. Die Lage des Braggpeaks ist von der Teilchenenergie
abhängig
Abbildung 3.16
Energie-ReichweitenBeziehung
für mono-
energetische
Protonen.
Eingetragen
sind
die
Werte der Bestrahlungsgeräte von Uppsala und
Loma
Linda,
die
im
Protonen-Therapieplanungssystem
130
180
230
imple-
mentiert sind.
(Abb. 3.16). In der klinischen Anwendung werden SBP’s mit verschiedener Energie und
Intensität dergestalt überlagert, daß daraus eine Region mit einer über das Tumorvolumen
konstanten Dosis resultiert (spread out bragg peak, SOBP) (Abb.3.15). Vergleicht man die
Bestrahlungs-Grundtechniken Stehfeld (Abb.3.17 oben) und kontralaterale Gegenfelder
(Abb.3.17 unten), so erkennt man den Gewinn durch die Anwendung von Protonen
insbesondere an der Dosisreduktion im gesunden Gewebe.
Abbildung 3.17
Oben: Protonentherapie mit einem SOBPFeld (E=177MeV, Modulationstiefe 10cm)
im
Vergleich
zu
einer
Photonen-
Stehfeldbestrahlung (10MV).
Unten:
Der
gleiche
Fall
mit
kontralateralen Protonen- und PhotonenGegenfeldern.
Die
orange
kennzeichnen
markierten
die
Flächen
Dosisreduktion
außerhalb des Targets bei Verwendung von
Protonen (Scheib [107]).
3.3.2 Protonen-Bestrahlungsanlagen
Die erste Vorstudie zur Therapie mit schweren geladenen Teilchen begann im Jahre 1946 am
Lawrence Berkeley Laboratory (Berkeley, California, USA). R. Wilson hatte damals bereits
die Eignung des Zyklotrons zur Therapie von Tumoren erkannt [86]. Im Jahre 1955 konnten
die ersten Patienten mit Protonen bestrahlt werden, andere Teilchen wie Helium-, Neon- und
Kohlenstoff folgten. Seit dieser Zeit setzte eine Entwicklung ein, in deren Verlauf bis heute
mehr als 850 Patienten mit schwereren Teilchen als Helium und über 22000 Patienten mit
Protonen behandelt wurden. Pioniere dieser Entwicklung waren das Lawrence Berkeley
Laboratory mit Protonen, Helium-, Kohlenstoff- und Neon-Ionen, das Harvard Cyclotron
Laboratory (Boston, Massachusetts, USA) mit Protonen und das Institute of Theoretical and
Experimental
Physics
(Moskau,
Russland)
mit
Protonen.
Waren
bis
dahin
Teilchentherapieanlagen in kernphysikalische Großforschungseinrichtungen integriert, so
gelang
es
mit
einer
ausschließlich
der
klinischen
Anwendung
vorbehaltenen
Protonentherapieeinrichtung an der Universität von Loma Linda (California, USA) einen
neuen Meilenstein zu setzen. Ganz neue Maßstäbe schufen dann Projekte mit aktiver
Strahlführung mit Protonen am Paul-Scherer-Institut (PSI, Villigen, Schweiz) und mit
Kohlenstoff-12 an der Gesellschaft für Schwerionenforschung (Darmstadt). Eine Übersicht
über die historische Entwicklung der Therapie mit Protonen ist bei Raju [87], Miller [88] und
Kraft [92] zu finden.
Protonen zur Anwendung in der Strahlentherapie werden meist mit Zyklotron- oder
Synchrotronbeschleunigern erzeugt. Der prinzipielle Vorteil des Synchrotrons ist sein
geringeres Gewicht und der geringere Energieverbrauch. Ein anderer ganz wesentlicher
Vorteil besteht in seiner schnellen Energievariabilität. Nachteilig wirkt sich aus, daß der für
die Therapie notwendige hohe mittlere Teilchenstrom im Nanoampere-Bereich nur mit
besonders konzipierten Anlagen zu erreichen ist. Im Gegensatz dazu kann das Zyklotron sehr
hohe Strahlströme, allerdings nur bei einer festen Energie liefern. Die Anlage ist äußerst
robust und einfacher operabel als das Synchrotron. Nachteilig kann sich die Aktivierung von
Anlagenteilen durch hohe Dosisleistungen und das Gewicht des Magneten auswirken [89].
Die Energie des Beschleunigers wird durch seinen Anwendungsbereich bestimmt. Für
die Therapie oberflächennaher Zielvolumina (insbesondere Augentumoren) reichen
Teilchenenergien von 70 MeV aus. Tiefliegende Tumoren benötigen Energien über 160 MeV,
entsprechend einer Reichweite in Wasser von 17 cm. Für den flexiblen klinischen Einsatz
wurden von der Proton-Therapy Co-operative Group (PTCOG) eng abgestufte Energien im
Bereich von 70 bis 250 MeV mit einem Mindeststrahlstrom von 10 nA gefordert [89] und
gelten heute als allgemein anerkannte Grundsatz.
Vor Anwendung am Patienten muß der aus dem Beschleuniger extrahierte Nadelstrahl
lateral aufgeweitet werden. Bei den meisten der heute verwendeteten Anlagen erfolgt dies mit
einer passiven Aufstreutechnik, die von Koehler et al. [90] entwickelt wurde. Diese Technik
verwendet ein Doppelstreufoliensystem mit Materialien hoher Ordnungszahl, wie etwa Blei.
Um mit dem lateral homogenisierten Strahlprofil eine über das Target ausgeglichene
Tiefendosiskurve (SOBP) zu gewinnen, wird ein Modulatorrad oder ein aus diskreten Platten
hergestellter Rangeshifter angewandt. Das meist aus Plexiglas hergestellte Modulatorrad
enthält Segmente unterschiedlicher Dicke und rotiert mit hoher Geschwindigkeit im Strahl,
was zu einer Reichweitenmodulation führt. Ridgefilter sind Metallfilter mit einer eng von
nadelartigen Kegeln überzogenen Oberfläche. Die dadurch im Strahl in enger Nachbarschaft
entstehenden Protonen unterschiedlicher Energie vermischen sich durch laterale Streuung zu
einem homogen modulierten SOBP. Eine weitere, sehr elegante Möglichkeit bietet sich beim
Einsatz von Synchrotrons durch eine von Spill zu Spill (Teilchenpaket im Beschleuniger)
Abbildung 3.18
Schematische Darstellung der passiven Strahlaufweitungstechnik. Zu
beachten ist die Dosisbelastung außerhalb des Zielvolumens (Scheib [107]).
variierende Energie [91] In Verbindung mit einem hautnahen Bolus oder einem
kollimatornahen
Reichweitenmodulator
kann
mit
den
passiven
Techniken
eine
Isodosenkonformation an die distale, jedoch nicht gleichzeitig an die proximale Targetkontur
erreicht werden (Abb.3.18).
Um die Isodosenverteilung an das gesamte Zielvolumen zu konformieren, wäre eine
Spot-Scanning-Technik mit Multileafkollimator denkbar. Mit dem MLC ließe sich ein
Nadelstrahl mit variabler Energie definieren, dessen Braggpeak dreidimensional über das
Zielvolumen bewegt werden kann. Ein alternatives Verfahren ist am PSI sehr elegant mit
eindimensionaler magnetischer Ablenkung und einer zusätzlichen Patiententischbewegung
Abbildung 3.19 Schematische
Darstellung
der
Spot-Scanning-Methode.
Hochdosisregion ist mit dem Zielvolumen identisch (Scheib [107]).
Die
Abbildung 3.20 Schematische Darstellung der Spot-Scanning-Apparatur
am Horizontalstrahl der Protonentheapie-Anlage am PSI (Scheib [107]).
Abbildung 3.21 Schematische Darstellung der kompakten, isozentrischen PSI-Gantry
(Scheib [107]).
unter der Bezeichnung Voxel- oder Rasterscanning-Verfahren realisiert worden. Das Prinzip
der Methode ist schematisch in den Abbildungen 3.19 und 3.20 dargestellt. Dieses Verfahren
wird in der am PSI entwickelten Kompaktgantry angewandt, in der ein Sweepermagnet für
eine schnelle parallele Verschiebung des Nadelstrahls in x-Richtung sorgt (Ablenkzeit 20ms
für 10 cm). Die Tiefentranslation des Braggpeaks um eine Einheit in z-Richtung erfolgt mit
dem Rangeshifter in etwa 100 ms und die Liegenbewegung in y-Richtung im Bereich von
Sekundenbruchteilen. Eine schematische Ansicht der gesamten Gantry ist in Abbildung 3.21
wiedergegeben. Der auf diese Weise definierte Dosisspot (Braggpeak) wird diskret rasterartig
durch das Zielvolumen bewegt. Dabei wird in jedem Spot eine vorberechnete Dosis appliziert,
die in der Superposition eine homogene Verteilung ergibt [94]. Ein ähnliches Verfahren für
Kohlenstoff-12-Ionen wurde an der GSI verwirklicht. Dabei wird der Strahl kontinuierlich
bewegt und dessen Geschwindigkeit moduliert [91].
Die meisten der heute eingesetzten Anlagen sind mit einem festen horizontalen oder
vertikalen Strahlrohr ausgestattet. In Loma Linda entstand die erste Anlage, die mit
isozentrischen Gantries zur konformalen Therapie tiefliegender Tumoren ausgestattet war.
Wegen der hohen Teilchenmasse und der damit notwendigen hohen Ablenkmagnetfelder
benötigen Protonengantries Durchmesser von bis zu 12 m. Durch eine mit der Patientenliege
gekoppelten Bewegung erreichte man bei der Scanning-Kompaktgantry des PSI einen
Durchmesser von nur 4 m. Eine Übersicht über unterschiedliche Beam-Delivery-Systeme für
Protonen wurde von Bonnett [89] und Blattmann [93] veröffentlicht.
Eine Auflistung von realisierten Therapie-Einrichtungen werden regelmäßig sowohl für
Augen- als auch tiefliegende Tumoren zusammen mit den Anlagenlaufzeiten und
Patientenzahlen von J. Sisterson [95] veröffentlicht. Die Angaben beziehen sich auf Protonen
und andere geladene Teilchen in Einrichtungen, die überwiegend mit einer Fixed-BeamGeometrie und einem passiven Strahlaufweitungssystem mit Modulatorrad, aber auch mit
aktiven Beam Delivery Systemen ausgestattet sind. Die erste in eine Klinik integrierte
Protoneneinrichtung mit einem Synchrotron, drei isozentrischen Gantries und einem AugenTherapieplatz mit einem passiven Strahlaufweitungssystem wurde 1990 am Loma Linda
University Medical Center (LLUMC, Loma Linda, California, USA) in Betrieb genommen
[88]. Die derzeit innovativste Entwicklung für Protonen stellt die VoxelscanningKompaktgantry am Paul-Scherer-Institut (PSI) in Villigen, Schweiz, dar [94].
Eine Übersicht über die klinischen Erfahrungen bei der Behandlung von Augentumoren
(Übersicht bei Munzenrider [96]) und tiefliegenden Tumoren ist für das Prostatakarzinom
[97,98,99], Schädelbasistumoren [100], über verschiedene Tumoren [101]) zu finden.
Ähnliche Verfahren wurden mit Kohlenstoff-12-Ionen angewandt, die jedoch wegen der
komplexen biologischen Wirkung der high-LET-Strahlung wesentlich komplizierter sind,
obwohl sie möglicherweise effektivere Waffen gegen Tumore darstellen [92].
3.3.3 Protonen-Projektstudie am Universitätsklinikum
Regensburg
Am Universitätsklinikum Regensburg wurde 1993 eine Projektstudie zur Integration einer
Protonentherapieanlage in die Erweiterung der Klinik für Strahlentherapie im dritten
Bauabschnitt
begonnen.
Unter
den
verschiedenen
Planungsvarianten
wurde
die
Voxelscanningmethode des PSI wegen ihrer konformalen Eigenschaften und der kompakten
Gantry-Maße
in
Verbindung
mit
einem
Isochronen-Zyklotron
favorisiert.
Dieser
Beschleunigertyp bietet folgende Voraussetzungen, die für die Integration in eine klinische
Umgebung ideal sind:
Bekannte und vergleichsweise einfache Technik, relativ niedrige Kosten
Kontinuierlicher Strahl mit nur fünf Strahlparametern zur Optimierung. Stabiler Lauf
ohne Operator-Bedienung.
Schnelle, intensitätsgeregelte Strahlextraktion. Hohe Strahlintensität. Gute Eignung
für Scanningsysteme.
Feste Beschleuniger-Parameter garantieren hohe Sicherheit.
Energiestraggling des Degraders eliminiert durch externe Energieselektionseinheit
Separate Abschirmungen für die externen Komponenten zur Reduktion des
Neutronenflusses und der Strahlung aktivierter Anlagenteile.
Auf der Grundlage dieser Überlegungen wurde eine Protonentherapieanlage für den Neubau
des dritten Bauabschnittes (erster Unterabschnitt) des Klinikums der Universität Regensburg
konzipiert. Dabei wurde auf eine enge Anbindung an den Neubau der Klinik und Poliklinik
für Strahlentherapie im dritten Bauabschnitt gelegt (Abb.3.22). Das Gebäude fügt sich
größtenteils unterirdisch in die Hanglage des Geländes ein und erspart durch
Erdaufschüttungen Kosten für teurere Strahlenschutzmaßnahmen. Für die Baumaßnahme
wurde eine Strahlenschutzberechnung erstellt. Die Planungen wurden in Kooperationen mit
dem PSI, LLUMC und MGH zusammen mit einschlägigen Firmen (Siemens, IBA,
Varian/Maxell-Brobeck Division) durchgeführt.
3.3.4 Klinische Protonendosimetrie
Begleitend zur Projektstudie erfolgten in einer Kooperation mit dem PSI Untersuchungen zur
klinischen Protonendosimetrie in der Schweiz. Dazu waren verschiedene, in der klinischen
Absolutdosimetrie von Photonen und Elektronen häufig verwendete planparallele und
zylindrische
Ionisationskammern
(PTW/Farmerkammer
M30001,
PTW/Rooskammer
M34001, PTW/Markuskammer M23343) auf ihre Eignung für Protonenstrahlen untersucht
worden. Zur Auswertung wurde ein modifiziertes ECHED-Protokoll [102,103] und der NwFormalismus [104] verwendet. Die Ergebnisse stimmen innerhalb von +-1,5 % mit der PSIDosimetrie überein. Abweichungen bis zu -4,6 % treten bei Verwendung der Rooskammer
auf, die möglicherweise von der komplizierten Zeitstruktur des Voxelscannings herrühren
[105,59]. Relativdosimetrische Messungen am Protonenstrahl wurden mit einer Diamantsonde
(PTW M60003), der Rooskammer und der BANG-Gel-Dosimetrie ausgeführt und lieferten
bei Messungen am SBP und am SOBP gute Übereinstimmung. Die Ergebnisse der
Untersuchungen zur Relativdosimetrie sind in Kapitel 6.2.2, eine Übersicht über die Arbeiten
zur klinischen Protonendosimetrie bei Skalsky et al. [105,59] zu finden. Ein international
durchgeführter Protonen-Dosimetrievergleich [113] wurde auf der Basis des Protokolls im
ICRU-Bericht Nr 59 durchgeführt. Bei Verwendung von Ionisationskammern mit einer 60CoKalibration resultierten Unterschiede bis zu maximal 3% bei Anwendung des genannten
Protokolls.
Klinik und Poliklinik
für Strahlentherapie
Abbildung 3.22 a
Lageplan für die
im
Rahmen
der
Projektstudie
ge-
plante Protonentherapieeinheit mit
Anbindung an die
bestehende strahlentherapeutische
Klinik im dritten
Bauabschnitt.
Abbildung 3.22b Planung für eine Protonentherapie-Einheit, integriert in den Neubau der
strahlentherapeutischen Klinik im dritten Bauabschnitt. Die gegenwärtige Planung geht von
einem Isochronen-Zyklotron anstelle des im Plan beschriebenen Synchrotrons aus. Die
Beamline führt zu zwei Bestrahlungsräumen, von denen einer mit einer isozentrischen
Kompaktgantry (PSI) und der andere mit einem festen, horizontalen Strahlrohr ausgestattet
ist. Das Bauwerk ist so geplant, daß die Beamline geradlinig zu zusätzlichen Bestrahlungsräumen weitergeführt werden kann.
Abbildung 3.22c
Das Bauwerk ist aus Kostengründen unter der Hanglinie geplant,
lediglich der Patientenwartebereich erhält Tageslicht.
3.3.5 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie mit Protonen
(IMPT)
Eine besonders wichtige Fragestellung im Rahmen des Projektes bestand darin, welche
Tumorentitäten sich mit Protonen besser als mit Photonen behandeln lassen. Aus diesem
Grunde wurde mit der Universität Uppsala eine Zusammenabeit gesucht, um vergleichende
Protonen- und Photonen/Elektronen-Therapieplanungen durchführen zu können. Derartige
Berechnungen erfordern ein einheitliches Planungssystem, um so anhand der identischen
Patienten-CT-Studie bei gleichen VOI’s die Möglichkeit zur wahlweisen Planung mit einem
Protonen- und einem Photonen/Elektronenalgorithmus zu besitzen. Nach Auswertung von
Dosis-Volumen-Histogrammen steht dann eine quantitative Vergleichsmöglichkeit der
Isodosenpläne mit unterschiedlichen Strahlenarten zur Verfügung.
Zur Dosisberechnung von Protonenstrahlen gelangen drei grundlegende Algorithmen zur
Anwendung. Wegen seiner beschränkten Genauigkeit wird der sog. Depth-PenetrationAlgorithmus [106,107,108] meist nur während der Orientierungsphase bei der interaktiven
Bestrahlungsplanung, dem Beam-Modelling, verwendet. Für die eigentliche Berechnung der
Dosismatrix wird ein Pencil-Beam-Algorithmus [110,106,109] benutzt. Als präzisestes
Verfahren ist auch für Protonen die Monte-Carlo-Simulationsmethode [111,112] zu benennen,
die aber wegen der langen Rechenzeiten bislang nur für Benchmarkzwecke, nicht jedoch in
der Routine Anwendung gefunden hat.
In der Klinik für Strahlentherapie an der Universität Regensburg konnte für das 3DPlanungssystem TMS im Rahmen einer Forschungskooperation eine Protonenoption
implementiert werden, die von Russell et al. [106,110] entwickelt wurde. Der Pencil-BeamAlgorithmus beruht auf der sog. Semi-Infinite-Slab-Approximation, einer Methode, bei der
die Energiedeposition rotationssymmetrisch und tiefenabhängig angenommen wird. Die
zugehörigen Pencil-Kernels werden für Wasser vorberechnet und dichteskaliert. Zur
Berechnung der 2D-Radialverteilungen wurde der Fermi-Eyges-Formalismus in der
Abbildung 3.23
Single Bragg Peak Kurven, berechnet mit den
nominellen
Single Bragg Peak
350
300
relative Dosis
250
200
130
150
180
230
100
50
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
-50
Wassertiefe in cm
Protonenenergien des TMS-Planungssystems 130, 180 und 230 MeV. Die Kurven sind
Zentralstrahl-Tiefendosisprofile von Protonenstrahl-Simulationen in einem RW3-Phantom mit
einer Feldgröße von 11 x 11 cm2 . Alle Kurven sind auf eine Tiefe von 10 cm normiert
Kleinwinkelnäherung verwendet. Die Moliere-Vielfachstreutheorie wird zur Berechnung der
tiefenabhängigen mittleren quadratischen Radialverteilung r 2 des Pencilkernels herangezogen.
Eine weitere Korrektur betrifft das Reichweitenstraggling. Damit kann der monoenergetische
Pencil-Kernel als Gaussfunktion
p E0 (r )
ρ
=
A
2
πr C
{
}
exp − r 2 / r 2 C
(24)
beschrieben werden. Zur Berechnung von klinisch relevanten, breiten und irregulären
Reichweitenmodulation eines 180 MeV-Strahls
350
300
250
relative Dosis
200
SBP
150
SOBP (48 mm)
SOBP (83 mm)
100
50
0
0
5
10
15
20
25
30
-50
Wassertiefe in cm
Abbildung 3.24
Berechnung von Zentralstrahl-Tiefendosisprofilen von reichweiten-
modulierten 180 MeV Protonenstrahlen (Feldgröße 11x11 cm2 ) einer Modulationstiefe von
48 und 83 mm im Vergleich zu einem SBP.
Protonenstrahlfeldern wird ein von Ahnesjö für Elektronen entwickeltes Verfahren [114]
verwendet. Dazu wird die Apertur in geeignete Segmente untergliedert und ein ray-traceVerfahren für jedes Segment durchgeführt. Die Beiträge der Segmente zu einem POI (pointof-interest) werden unter Verwendung der zu dieser Richtung gehörigen Fluenz integriert und
liefern so die Dosis im POI. In Abbildung 3.23 sind Simulationsrechnungen von
unmodulierten
Braggpeakkurven (SBP) in einem wasseräquivalenten RW3-Boxphantom dargestellt. Es
wurden Protonenstrahlen mit den im TMS-Planungssystem verfügbaren nominellen Energien
130, 180 und 230 MeV bei einer Feldgröße von 11 x 11 cm2 auf das Phantom gerichtet und
Zentrahlstrahl-Linienprofile berechnet. Alle Kurven sind auf eine Tiefe von 10 cm normiert.
Abbildung 3.24 zeigt die Wirkung einer Reichweitenmodulation bei dem 180 MeV
Protonenstrahl. Es sind neben dem SBP modulierte Kurven (SOBP) mit Modulationstiefen
von 48 und 83 mm dargestellt.
Zur Konformierung der Isodosenfläche an das Target erlaubt das Programm die
automatische Berechnung eines fokusfern auf der Apertur angenommenen ReichweitenKompensators in einem Raytrace-Verfahren [106]. Bei der Berechnung des Kompensators
95%-Isodose
Target
Abbildung 3.25
Simulation der Wirkung der Rangecompensator-Option. Die distale
Kontur des dreieckigen Targets (rot) wird durch einen missing-tissue Kompensator optimiert.
Links: Broad Beam Option mit konstanter Modulationstiefe über die Apertur. Rechts:
Simulated scanned Beam Option mit individueller Reichweitenmodulation für jeden
Nadelstrahl
besteht die Möglichkeit, die Isodosenkonformierung entweder auf die distale oder die
proximale Tumorkontur zu legen. Da die Reichweitenmodulation gleichförmig über die
Aperturfläche wirkt, ist mit dieser Methode eine gleichzeitige Konformierung auf das gesamte
Planungszielvolumen nicht möglich. In Abbildung 3.25 wurde ein 180 MeV-Protonenstrahl
auf.ein wasseräquivalentes Phantom, in dem ein dreieckiges Targetvolumen definiert ist,
gerichtet. Das nach der missing-tissue-Methode durchgeführte Berechnungsverfahren
optimiert einen Reichweitenmodulator, dessen Auswirkungen auf die Dosisverteilung in
Abbildung 3.25 (links) dargestellt sind. Die Optimierung ist auf die distale Targetkontur
erfolgt. Wegen der über die Apertur konstanten Modulationstiefe kommt es am proximalen
Ende des Targets zu den dreieckförmigen Isodosenformen. Dieses Verfahren ist zur
Therapieplanung von Protonenbestrahlungsanlagen mit einer passiven Strahlaufweitung
geeignet.
Die simultane Konformierung auf die proximale und zugleich auf die distale
Targetkontur erlaubt die sog. Simulated-Scanning-Beam-Option des Programms. Dabei wird
die Aperturfläche in ein rechteckiges Gitter unterteilt und die Reichweitenmodulation der so
entstehenden Nadelstrahlen individuell an beide Targetkonturen angepaßt. Dieses Verfahren
ist geeignet zur Therapieplanung für eine aktive Voxelscanninganlage, deren Rasterscan mit
einem MLC realisiert wird. Simuliert man hautnah kollimierte, enge Nadelstrahlen mit der
TMS-Protonenoption, so verändert sich im Vergleich zu einem großen Feld das Peak-zuPlateau-Verhältnis ganz dramatisch. Russell et al. [106] weisen darauf hin, daß das laterale
Streugleichgewicht erst bei einer Aperturgröße von über 2 cm Durchmesser erreicht wird. In
Abbildung 3.26 sind Isodosenverteilungen eines Nadelstrahls mit einer Größe von 1 x 1 cm2
und eines 11 x 11 cm2
großen Strahls dargestellt. Man erkennt die Erhöhung der
Oberflächendosis relativ zum Braggpeak beim Nadelstrahl. Aus den Tiefendosisprofilen
(Abb. 3.27) können Peak-zu-Plateau-Verhältnisse von 1,11 (Nadelstrahl) und 3,16 (breiter
Strahl) ermittelt werden. Russel et al. [106] beobachten bei hautnaher Kollimation enger
Strahlenbündel eine darüber hinausgehende hohe Oberflächendosis, die als Streubeitrag des
Kollimators gedeutet wird. Letzterer Effekt wird bei Voxelscanning-Anlagen, bei denen der
Nadelstrahl upstream geformt und magnetisch abgelenkt wird, keine Bedeutung haben. Die
erhöhten Oberflächendosen beim Scannen von Nadelstrahlen bleiben jedoch ein Problem bei
der Therapieplanung.
180 MeV Protonenstrahlen mit Feldgrößen von 11 x 11 cm2 und 1 x 1
Abbildung 3.26
Feldgrößenabhängigkeit der Braggpeakkurve
350
300
relative Tiefendosis
250
200
11x11 cm^2
150
1 x 1 cm^2
100
50
0
0
5
10
15
-50
Wassertiefe in cm
cm2.
20
25
30
Abbildung 3.27
Feldgrößenabhängigkeit
der
Braggpeakkurve
eines
180
MeV
Protonenstrahls. Man erkennt die Abnahme des Peak-zu-Plateau-Verhältnisses durch laterale
Protonenstreuung beim Übergang von einem breiten zu einem engen Strahlenbündel.
Die Simulationsrechnungen mit TMS beruhen auf prozessierten Basisdatensätzen der
Protoneneinrichtungen der Universität von Loma Linda (LLUMC) und des Svedberg
Laboratory der Universität Uppsala, die dem Klinikum der Universität Regensburg zum
Zwecke vergleichender Therapieplanungen zur Verfügung gestellt wurden. Damit stehen für
die Vergleiche mit passiver Strahlaufweitung und Voxelscanning Protonen mit nominellen
Energien von 130 MeV (Modulationstiefen 0, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 71 mm), 180
MeV (zusätzliche Modulationstiefen 83, 101, 119, 149 mm) und 230 MeV (Modulationstiefen
0, 39, 52, 65, 78, 91, 104, 130, 156, 182, 208, 260, 299 mm) zur Verfügung.
Zur Demonstration einer Therapieplanung mit der TMS-Protonenoption wurde das
Beispiel B (hufeisenförmiges PTV) verwendet. Dieses Beispiel ist mit der Protonentherapie
wegen seiner ungünstigen Tiefenlage des PTV’s und der ebenfalls ungünstig angeordneten
Lage des OAR’s schwierig zu behandeln. In Abbildung 3.28 sind zwei Pläne mit je einem
anterioren Stehfeld (230 MeV) in Broad-Beam- und Simulated-Scanning-Beam-Technik
gegenüber gestellt. Bedingt durch die ungünstige Tiefenlage des distalen Braggpeak-Falloffs
in
etwa
24
cm
erzeugt
der
Optimierungsalgorithmus
einen
zusätzlichen
Reichweitenkompensator mit einer Dicke von etwa 10 cm. In einer effektiven Tiefe von etwa
34 cm führt der Protonentransport aber zu einer erheblichen Strahlaufweitung durch laterale
Streuung und gleichzeitig zu einem mit der Tiefe zunehmenden Dosisverlust im PTV. Dies
äußert sich in den Dosiseinbrüchen in den distalen Anteilen des PTV’s unabhängig von der
Optimierungstechnik. Die Scanning-Beam-Technik reduziert lediglich die proximal des
PTV’s liegenden Phantomareale. Die seitlich erkennbaren Isodosenstufen rühren vom
streifenden Auftreffen des divergenten Strahls auf die seitliche PTV-Kontur bei einer
endlichen Pixelgröße des Reichweitenkompensators und Modulators her. Dieses Artefakt läßt
sich durch Verringerung der Pixelgröße (hier 0,25 cm), durch Veränderung des Isozentrums
oder manuelle Nachbearbeitung des Kompensators und Modulators verbessern. Die
ungünstige Targetcoverage bleibt erhalten, wenn man von einem Plan mit einem anterioren
Feld zu AP-PA-Gegenfeldern übergeht. Durch diese Technik wird lediglich die Dosis
außerhalb des PTV’s reduziert.
Ein alternativer Plan mit einem einzigen posterioren Stehfeld mit 180 MeV in ScanningBeam-Technik ist in Abbildung 3.29 dargestellt. Wegen der geringeren Eindringtiefe ist die
Targetcoverage bei diesem Plan sehr gut. Zur Vermeidung der beschriebenen Isodosenstufen
wurde die Divergenz reduziert, indem ein Fokus-Haut-Abstand von 3 m angenommen wurde.
Die DVH’s von PTV, OAR und der integralen Dosis außerhalb des PTV’s der Pläne der
Abbildungen 3.28 und 3.29 sind in Abbildung 3.30 dargestellt, sie spiegeln die diskutierten
Ergebnisse wieder.
Abbildung 3.28
Pläne mit je einem anterioren Protonenstehfeld mit 230 MeV. Die
Optimierung wurde für das hufeisenfärmige PTV in der Broad-Beam-Technik (links) und der
Simulated-Scanning-Beam-Technik (rechts) durchgeführt. Die große Eindringtiefe führt
wegen der lateralen Protonenstreuung zu einer völlig unbefriedigenden Targetcoverage in
den distalen PTV-Anteilen.
Abbildung 3.29
Plan
mit
einem
posterioren Protonenstehfeld mit 180 MeV in
Scanning-Beam-Technik.
Abbildung 3.30
DVH’s des PTV (rechts oben), OAR (links unten) und der Integraldosis
(rechts unten). Blau eingetragen sind die Ergebnisse des PA-Stehfeldplans, rot diejenigen des
AP-Stehfeldplans.
Aufgrund der unterschiedlichen Strahlungseigenschaften werd mit Protonen i.a. andere
Planungstechniken verwendet als mit Photonen. Eine weitere Alternative stellt die
Feldanschlußtechnik dar, die in den Abbildungen 3.31 vorgestellt wird. Der Plan besteht aus
einem rechts lateralen Stehfeld mit 180MeV mit einer Scanning-Beam-Optimierung auf ein
PTV-Teilgebiet und einem posterioren Stehfeld in gleicher Technik und Energie auf das
restliche Targetvolumen. Die Addition beider Pläne zeigt Dosisüberhöhungen von 120 % im
Anschlußgebiet und damit die Schwierigkeiten dieser Patchwork-Technik, die man auch von
Feldanschlußtechniken mit anderen geladenen Teilchen, wie Elektronen, kennt..
In
Abbildung 3.32 sind die DVH’s von PTV und OAR dargestellt. Man erkennt die relativ gute
Targetcoverage und die gute Schonung des OAR’s.
Abbildung 3.31
Getrennte Pläne für zwei Teilvolumina des PTV. Links: Linkslateraler
180 MeV-Strahl. Rechts: Posteriorer 180 MeV-Strahl.
Abbildung 3.32
Addition der beiden Teilpläne aus
Abbildung 3.31. Man erkennt die
kritische Feldanschlußzone mit
Dosen bis zu über 120 % in der
Tiefe.
Abbildung 3.33
DVH’s des addierten Plans (Abb. 3.32). Links: PTV, Rechts: OAR
Trotz der offensichtlichen physikalischen Vorteile von Protonenstrahlen zur 3DCRT ist
es fraglich, ob dieser Vorteil zu verbesserten Therapieergebnissen führt. Zur Klärung dieser
Frage wurden und werden klinische Studien mit ausgereiften Technologien durchgeführt. So
liegen Ergebnisse des Massachusetts General Hospitals (MGH) und des LLUMC zur
Protonentherapie des Prostatakarzinoms vor [97,98,99]. Vom MGH wurden auch Studien
über die Behandlung schädelbasisnaher Chordome und Chondrosarkome veröffentlicht [100].
Eine Übersicht über Protokolle und Studienergebnisse ist bei Krengli et al. [101] angegeben.
Allerdings handelt es sich nur bei wenigen dieser Studien um prospektiv randomisierte
Studien.
Angesichts der im Vergleich zur Photonentherapie höheren Kosten für eine moderne
Protonentherapieanlage ist es schwierig, prospektiv randomisierte Studien zu begründen. In
dieser Situation ist es unerläßlich, den zu erwartenden klinischen Outcome einer neuen, teuren
Technologie in Therapieplanungsvergleichsstudien zu untersuchen und zu bewerten. Die
Basis einer Studie optimierter Protonen- und Photonentechniken ist eine gemeinsame
Therapieplanungsplattform, die beide Dosisberechnungsalgorithmen integriert. Damit können
zur physikalischen Bewertung der Dosismatrizen Dosis-Volumen-Histogramme abgeleitet
werden, die grundlegende Hinweise auf Vor- und Nachteile einer Bestrahlungsmethode
liefern. Darüber hinaus ist es jedoch notwendig, neben den physikalischen und geometrischen
Eigenschaften klinisch relevante Endpunkte, wie die TCP, EUD und NTCP und die daraus zu
berechnende komplikationsfreie Heilungsrate P+ mit in die Bewertungen einzubeziehen.
Wegen der relativen Unsicherheit der dafür nötigen biologischen Parameter ist eine
Empfindlichkeits-Überprüfung durch deren Variation innerhalb realistischer Grenzwerte
anzuschließen.
Als
Vergleichskriterium
Tumorkontrollwahrscheinlichkeit
bei
zweier
identisch
Methoden
vorgegebener
kann
die
Normalgewebe-
Komplikationswahrscheinlichkeit oder EUD (equivalent uniform dose) dienen.
Die Protonentherapie ist eine Therapieform, die auch mit einfacher passiver Streutechnik
und Tiefenmodulation bereits bessere Konformationseigenschaften aufweist als die 3DCRT
mit Photonen. Der Übergang zu aktiven Verfahren wie dem Voxelscanning (PSI) zur
Planungsoptimierung in Gestalt einer Dosishomogenisierung im PTV, erhöht die
Möglichkeiten zur Konformation ganz erheblich. Obwohl alle Protonentechniken a priori
intensitätsmoduliert
sind,
unterscheiden
sie
sich
ganz
wesentlich
in
ihren
Optimierungseigenschaften. Bei den Streuverfahren mit Modulatorrad kann entweder die
distale oder
die proximale Tumorkontur konformiert werden, während mit dem
Voxelscanningverfahren die gesamte Targetoberfläche angepaßt werden kann. In einem
Übersichtsartikel stellt Lomax [115] die denkbaren Methoden für die IMPT vor:
Die
2D-IMPT
mit
intensitätsmodulierten
Protonenfeldern
fester
Reichweitenmodulation [90]. Diesem Verfahren entspricht die Broad-Beam-Methode
der TMS-Protonenoption.
Das Distal-Edge-Tracking-Verfahren (DET) wurde von Deasy et al. [116]
vorgeschlagen,
um
homogene
Dosisverteilungen
im
Target
mit
Hilfe
monoenergetischer Braggpeaks zu erzeugen. Die Methode erlaubt eine Maximierung
der Dosis im Target im Vergleich zur Dosis im nicht-spezifizierten Gewebe.
Die 2,5D-IMPT als Methode mit SOBP’s variabler Modulation. Dieses Verfahren
entspricht der Simulated-Scanning-Beam Methode in der TMS-Protonenoption.
Bei der 3D-IMPT werden monoenergetische Braggpeak-Positionen im Target plaziert
und deren Gewichte als freie Parameter optimiert, so daß eine homogene
Dosisverteilung resultiert [117,111]. Das am PSI in der Routineplanung angewandte
Verfahren ist ein Spezialfall der 3D-IMPT mit einer Optimierung auf eine homogene
Targetdosis.
Das 3D-IMPT-Verfahren in seiner verallgemeinerten Form als inverse Planung mit
Optimierung einer Zielfunktion analog zur IMXT ist bis heute mit Protonen noch nicht
realisiert worden. Die Lösung dieses Problems scheint mit den für die IMXT entwickelten
Verfahren machbar zu sein. Wegen der Dreidimensionalität wird die Rechenzeit dafür sehr
lang
sein.
Prinzipiell
eignet
sich,
mit
einer
allerdings
noch
verschärften
Rechenzeitproblematik, auch die IMCO-Methode für diese Aufgabe. Eine mittlerweile
entbrannte leidenschaftliche Diskussion um die Vor- bzw. Nachteile der Protonentherapie im
Vergleich zur IMXT [121] sollte fairerweise nur mit einer echten IMPT geführt werden.
Leider werden in manchen dieser Debatten ungleiche Methoden miteinander verglichen.
Ein Therapieplanungsvergleich der vier IMPT-Methoden an einem komplexen
Nasopharynxkarzinom-Fall wurde von Lomax [115] vorgestellt. Der Fall ist bereits von der
Proton Therapy Co-operative Group (PTCOG) für eine Vergleichsstudie ausgewählt worden.
An der Studie beteiligten sich Gruppen mit verschiedenen, optimierten Protonen- und
Photonentechniken. Als wichtigstes Ergebnisse
resultiert daraus, daß eine wesentliche
Verbesserung im Hochdosisbereich beim Übergang von der Photonen-3DCRT zu den
optimierten IMXT- und IMPT-Techniken zu verzeichnen ist. Die Vorteile der Protonen zeigen
sich jedoch in Regionen mittlerer Dosis (zum PTV benachbarte Risikoorgane), und ganz
besonders in Regionen niedriger Dosis. Die Integraldosis in Protonenplänen ist um einen
Faktor 2-3 geringer als bei Photonenplänen, unabhängig von ihrem Optimierungsgrad.
Weitere Studien beschäftigen sich mit Protonen-versus-3DCRT-Therapieplanungsvergleichen
bei anderen Tumorentitäten. So fand Isaccson et al. [118,119] beim Ösophaguskarzinom und
paraspinalen Tumoren einen potentiellen Gewinn durch Protonen.
Nach einer Untersuchung der TERA-Protonengruppe [120] wurden Tumorarten
gruppiert, die potentiell mit einer primären Protonentherapie oder einer ProtonenBoosttherapie besser zu behandeln sind:
Lokalisierte Tumoren in enger Nachbarschaft zu kritischen Strukturen (uveale Melanome,
Sarkome der Schädelbasis, etc.)
Tumoren, bei denen eine Dosiseskalation eine bessere lokale Kontrolle ohne
Überschreitung
undifferenzierte
der
Normalgewebe-Toleranzen
Schilddrüsen-Karzinome,
erwarten
läßt
Kopf-Hals-Tumoren,
(Prostatakarzinome,
und
Ösophagus-
Karzinome, etc.).
Tumoren, bei denen sich eine konventionelle Therapie als ineffektiv erweist
(Pankreaskarzinom, maligne Gliome, etc.).
Glimelius et al. [121] haben eine Untersuchung über Tumoren, die für die
Protonentherapie geeignet sind, angestellt. Sie erweiterten den Katalog um große, irreguläre
Tumoren in enger Nachbarschaft von Gebieten mit geringem Risiko, Tumorzellen zu enhalten
(Risikoorgane Lunge und Herz bei ausgedehntem Brustkrebs mit nicht-operierten axillären
und supraklavikulären Lymphknoten, pädiatrisches Medulloblastom und PNET mit potentiell
befallenem Rückenmark, teilresezierte retroperitoneale Weichteilsarkome). Aus unserer Sicht
sind Tumoren des oberen Abdomens (paraaortale Tumoren, Pankreaskarzinome, etc.) und
trotz der physikalischen Probleme auch mediastinale Tumoren und mediastinale Rezidive
vorbestrahlter Patienten sowie Beckenrezidive anzufügen.
Kapitel 4
Biologisch bewertete Konformationstherapie
Isodosenverteilungen und deren physikalische Evaluation mit Dosis-Volumen-Histogrammen
liefern einen ersten Hinweis auf die Güte eines Bestrahlungsplanes. Diese rein physikalische
Bewertung reicht jedoch nicht für eine Dosiseskalationstechnik, bei der die Toleranzgrenzen
der Risikoorgane erreicht werden können, aus. In diesem Fall ist eine Bewertung mittels eines
klinischen Endpunktes unabdingbar. Zu diesem Zweck werden häufig die TumorKontrollwahrscheinlichkeit (TCP) und die Normalgewebe-Komplikationswahrscheinlichkeit
(NTCP) herangezogen.
4.1 Biologische Modelle zur Beschreibung von TCP und NTCP
Berechnungen von TCP und NTCP können durchgeführt werden, wenn man Kenntnisse über
die dosisabhängige Überlebenswahrscheinlichkeit (survival fraction, S) der entsprechenden
Zellverbände besitzt. Diese können aus Zellexperimenten gewonnen werden. Zur
mathematischen Beschreibung der Meßdaten wurden verschiedene biologische Modelle
entwickelt, unter denen das Treffertheorie-Modell und das linearquadratische Modell (LQM)
am anerkanntesten sind (Streffer [123]). Die bei der Bestrahlung vieler Säugetierzellen
beobachtbare Schulterkurve kann mit folgender Formel beschrieben werden:
S ( D) = exp{ − αD − βD 2 }
(25)
Diese Gleichung kann die negative Anfangssteigung und eine Krümmung, die mit
zunehmender Dosis nicht verschwindet, in der halblogarithmischen Auftragung der
Überlebenskurve gut wiedergeben. Sie beruht auf den Annahmen, daß ein Teilchen auf seiner
Bahn beide DNS-Stränge mit einer Wahrscheinlichkeit beschädigt, die proportional zur Dosis
ist. Voneinander unabhängige Schäden, die zufällig auf beiden DNS-Strängen gegenüber
auftreten (Doppelstrangbruch), entstehen mit einer Wahrscheinlichkeit, die proportional zum
Dosisquadrat ist.
Die Beschreibung des Tumorwachstums geht von der Überlebenswahrscheinlichkeit
klonogener Zellen aus. Überlebt eine einzige dieser klonogenen Zellen, so können sich
Tumorrezidive bilden. Unter dieser Annahme kann die Wahrscheinlichkeit dafür, daß keine
klonogene Zelle überlebt, mit Hilfe der Poissonverteilung berechnet werden. Bestimmt man
mit dem LQM den Erwartungswert der Zellen, die bei einer Dosis D überleben, so erhält man
die folgende Gleichung.
TCP = exp[ − n0 exp{ − αD − βD 2 } ]
(26)
wobei n0 die Zahl der unbestrahlten klonogenen Zellen darstellt. Eine grafische Auftragung
dieses Gleichungstyps zeigt den beobachtbaren sigmoiden Zusammenhang der TCP mit der
Dosis. Eine ausführliche Beschreibung von differenzierten TCP-Modellen ist von Schultheiss
[26] und Brahme [10] angegeben.
Für die Strahlenreaktion von Normalgewebe wurde von Thames und Hendry [124] ein
pathogenes Modell entwickelt, nach dem Strahlenschäden aus der Sterilisation von TargetZellverbänden resultieren, von denen jeder unabhängig auf Strahlung reagiert. Das Überleben
einer einzigen dieser sog. tissue-rescuing-units (TRU) verhindert in diesem TRU-Modell die
Manifestation eines Strahlenschadens. Von Lyman [125] wurde ein Modell zur Beschreibung
der NTCP entwickelt, das von einer gaußförmigen Wahrscheinlichkeitverteilung für das
Auftreten eines Schadens bei einer bestimmten Strahlendosis in einem großen
Patientenkollektiv ausgeht. Durch Integration erhält man für NTCP:
NTCP =
1
2π
t
∫e
− x2 /2
dx
−∞
(27)
mit
t=
1
( D / TD50 − 1)
m
wobei TD50 die Toleranzdosis und m die Steigung der Kurve bei der Toleranzdosis darstellt.
Bei vielen gesunden Organen ist ein ausgeprägter Volumeneffekt der Strahlenreaktion zu
beobachten. Dieser Effekt kann über eine Volumenabhängigkeit der Toleranzdosis vom
relativen Teilvolumen v berechnet werden.
TD50 (v ) =
TD50 (1)
vn
(28)
mit
v=
Vbestrahlt
VRe ferenz
wobei VReferenz das Gesamtvolumen des Organs darstellt. In Abbildung 4.1 ist die
Abhängigkeit der NTCP als Funktion der Dosis und des bestrahlten Teilvolumens nach
Gleichung
27
abgebildet.
Abbildung 4.
NTCP als Funktion der
Dosis und des homogen
bestrahlten
Teilvolu-
mens nach dem Modell
von Lyman [125].
Daten für verschiedene Normalgewebe sind zusammen mit Modellen, die detaillierter auf die
funktionellen Subeinheiten eingehen, von Schultheiss [26] und Brahme [10] beschrieben
(Abb.4.2).
Mit Hilfe der Dosisabhängigkeit von TCP und NTCP läßt sich eine Beziehung für die
Wahrscheinlichkeit einer komplikationsfreien Heilung P+ ableiten. Für eine optimale
Behandlung kann eine Dosis durch Maximierung von P+
P+ = TCP(1- NTCP)
(28)
abgeleitet werden.
Abbildung 4.2
Dosis- und Volumenabhängigkeit verschiedener Organe, die sich in
ihrer funktionellen Organisation der Untereinheiten unterscheiden. Parallel organisierte
Organe tolerieren hohe Dosen, wenn ein kleines Teilvolumen bestrahlt wird. Serielle Organe
werden bei Bestrahlung kleiner Volumina stark geschädigt (aus Brahme [10] mit Daten von
Emami et al., Lawrence et al., Letschert et al., Abbatucci et al., Wara et al., Mah et al. Die
Literaturangaben dazu können bei Brahme [10] entnommen werden).
Als therapeutisches Fenster wird der Dosisbereich mit NTCP < 5 % und TCP > 50 %
bezeichnet [126]. Da das therapeutische Fenster in realen Situationen häufig sehr schmal ist,
wurden und werden Milieufaktoren zur Beeinflussung von TCP und/oder NTCP gesucht
[127]. Zu den Milieufaktoren, die die TCP-Kurve steiler ansteigen lassen, zählt der
Sauerstoffeffekt, der sich mit der sog. OER (oxygen-enhancement-ratio) beschreiben läßt. Die
häufig angewandte Methode der simultanen Radio- und Chemotherapie führt bei bestimmten
Tumoren zu einem sog. Sensitizingeffekt, der mit der Größe SER (sensitizing-enhancementratio) beschrieben werden kann.
Neben
sensibilisierenden
Stoffen
kommen
Protektoren
zur
Anwendung,
die
die
Empfindlichkeit des gesunden Gewebes reduzieren. Ihre Wirkung wird mit dem sog. DRF
(dose-reduction-factor) beschrieben. Die Milieufaktoren OER, SER und DRF lassen sich aus
dem LQ-Modell herleiten [128]. In Abbildung 4.3 ist die Wirkung von Milieufaktoren auf das
therapeutische Fenster schematisch dargestellt.
Abbildung 4.3
der
Wirkung
Schematische Darstellung
von
dosismodifizierenden
Milieufak-toren auf das therapeutische Fenster.
Oben:
TCP-,
NTCP-
und
Heilungskurve
zusammen mit dem therapeutischen Fenster in
einem ungünstigen Fall.
Mitte:
Wirkung
von
TCP-modifizierenden
Faktoren (Sensitizingeffekt).
Unten: Wirkung von NTCP-modifizierenden
Faktoren (Radioprotektoren).
Unter den weiteren Milieufaktoren ist die simultane Anwendung der Hyperthermie zu
nennen. Sie gilt als wirksames Simultanverfahren, da sie auf den meist hypoxischen
Tumorkern besser wirkt als die Strahlendosis und da sie ein zur Strahlenempfindlichkeit
komplementäres Verhalten in den verschiedenen Mitosephasen zeigt [127].
Eine weitere Einflußmöglichkeit auf P+ bietet die Fraktionierung bei der Anwendung der
Dosis. Durch die Fraktionierung gelingt es, die mit den vier R’s bezeichneten Mechanismen
der Strahlentherapie zu nutzen. Man versteht darunter die Effekte der Reparatur sublethaler
Schäden in Risikoorganen, der Repopulation der Stammzellen in den betroffenen Organen,
der Reoxygenierung von Tumorzellen nach Abbau bevorzugt peripherer Tumorzellen nach
Bestrahlung und die Redistribution von besonders empfindlichen Tumorzellen in der
Mitosephase. Diese Effekte führen zu kleinen Unterschieden in der Dosis-Wirkungskurve von
früh reagierenden (schnell proliferierenden) und spät reagierenden (gesunden) Geweben. Führt
man eine Unterteilung der Gesamtdosis in Fraktionen durch, so muß zwar einerseits für die
gleiche Tumorwirkung die Gesamtdosis erhöht werden, gleichzeitig wird jedoch das
spätreagierende gegenüber dem frühreagierenden Gewebe geschont (Steel [129]). Den
Vergleich von Wirkungen unterschiedlicher Fraktionierungsschemata erlaubt die mit dem
LQ-Modell berechnete biologisch effektive Dosis nach Fowler (BED, [130]):
β
BED = nd (1 + d α )
(29a)
wobei d die Fraktionsdosis und n die Zahl der Fraktionen darstellt. Die biologische Wirkung
hängt somit vom Verhältnis α/β und dem Fraktionierungsschema ab. Für irreguläre, auch
hyperfraktionierte Bestrahlungsschemata errechnet sich BED aus:
N
BED = ∑ [d i + α (d i2 + 2d i d i −1 0,5 ∆ti / t172 ]
β
i =1
(29b)
Dabei steht di für die i-te Fraktionsdosis, N für die Anzahl der Fraktionen, ∆t i für den
Zeitabstand zwischen Fraktion i und i-1 und t1/2 für die Halbwertszeit bei der Reparatur
sublethaler Schäden[128].
Die genannten Milieufaktoren werden zur Verbreiterung des therapeutischen Fensters
klinisch eingesetzt. Das dafür wirkungsvollste Mittel ist aber die 3D-Isodosenkonformation an
das PTV, da sie die Schonung des gesunden Gewebes am besten gewährleistet. Wenn man die
im Normalgewebe inhomogen verteilte Dosis mit einer effektiven Dosis beschreibt, so äußert
sich eine Erhöhung der Isodosenkonformation in einem flacheren Anstieg der NTCP-Kurve
und damit in einer Verbreiterung des therapeutischen Fensters. In Abbildung 4.4 ist dieser
Effekt schematisch aufgezeigt, wobei die noch zu beschreibende Größe EUD als effektive
Dosis im Normalgewebe verwendet wird.
Abbildung 4.4
Wirkung
der
Tumor-
Isodosenkonformation
auf
das
umliegende
Normalgewebe.
Die
Berechnung einer effektiven
Normalgewebe-
Dosis (EUD) verschiebt
die
NTCP-Kurve
zu
höheren Dosen.
In Abbildung 4.5 ist schematisch die Wirkung einer optimierten Konformationstherapie
auf die komplikationsfreie Heilung dargestellt.
Abbildung 4.5
Unter allen dosismodifizierenden Milieufaktoren ist die Optimierung
der Konformationstherapie der wirkungsvollste Einflußfaktor. Schematische Darstellung der
Abhängigkeit der komplikationsfreien Heilung (u) vom Grad der Konformation (Die Indizes K
und OK stehen für Konformation und optimierte Konformation).
Die bisherigen Modelle zur Berechnung der Größen TCP und NTCP gehen von einer
homogenen Dosis im Planungszielvolumen bzw. Risikoorgan aus. Dies ist in der Praxis im
Zielvolumen nur mit begrenzter Güte erreichbar, im gesunden Gewebe unerwünscht. Die
Information zur Volumenverteilung der Dosis in den unterschiedlichen Kompartimenten ist
im DVH zusammengefaßt. Zur Beschreibung der Wirkung inhomogener Dosisverteilungen
wurde von Lyman und Wolbarst [131] ein Dosisreduktionsverfahren eingeführt, bei dem eine
effektive Dosis Deff für das gesamte, bestrahlte Volumen Vref berechnet wird. Ein alternatives
Reduktionsverfahren wurde von Kutcher [132] entwickelt, bei dem ein effektives Volumen
Veff für die maximale Dosis Dmax bestimmt wird. Das Verfahren basiert auf einem
empirischen Potenzgesetz-Zusammenhang zwischen Dosis und Volumen:
D1 / D2 = (V2 / V1 ) n
(30)
Das Verfahren gilt für Dosisverteilungen, bei denen ein Teil des Organs bestrahlt wird, der
andere jedoch unbestrahlt bleibt. Unter dem Postulat des Potenzgesetzes erhält man die
gleiche Komplikationswahrscheinlichkeit. Im Kutchermodell wurde dieses Konzept für die
Dosis-Bins im DVH verallgemeinert. Dabei wird das ursprüngliche DVH in ein anderes mit
nur einem Bin bei Dmax mit dem Volumen Veff konvertiert.
Veff = ∑ Vi ( Di / Dmax ) 1/ n
i
(31)
Vi stellt dabei das Volumen, das mit der Dosis Di in Bin i bestrahlt wird, dar. Das Verfahren
setzt die Kenntnis eines organspezifischen Volumenparameters n voraus, der vom Organ und
dem Endpunkt abhängt. Bei der Herleitung beider Verfahren wird vorausgesetzt, daß die
Wertepaare der reduzierten Dosis- und Volumenwerte eine identische Wirkung wie diejenigen
mit der inhomogen verteilten Dosis erzeugen.
{D
eff
ρ
;Vref = Dmax ;Veff = D(r );Vref
} {
} {
}
(32)
Die geschweifte Klammer beschreibt die biologische Wirkung. Die Größen innerhalb der
Klammern können zur Berechnung der Größen TCP bzw. NTCP verwendet werden.
Zur
Berechnung
der
Strahlenbelastung
des
Tumorgewebes,
später
in
einer
Verallgemeinerung auch für gesundes Gewebe, wurde von Nimierko [133] das
Volumenreduktionsverfahren von Kutcher weiterentwickelt. Nach diesem, unabhängig von
beiden Autoren erstellten Modell wird eine biologisch effektive Dosis als sog. EUD
(equivalent uniform dose) in einem dreistufigen Prozess berechnet. Zunächst wird aus dem
DVH mittels des empirischen Volumenreduktionsverfahrens von Kutcher [132] ein effektives
Volumen Veff bestimmt. Dieses effektive Volumen korrespondiert mit einer Referenzdosis,
die in dieser Arbeit als maximale Dosis Dmax im Organ definiert wird und die zum gleichen
NTCP-Wert wie die wahre Dosisverteilung führt. Im letzten Schritt wird EUD bestimmt,
indem das Dosis-Volumen-Paar Dmax , Veff mit Hilfe von Gleichung 30 in ein anderes
EUD ,Vtot mit gleichem NTCP-Wert konvertiert wird, indem das ursprüngliche
Potenzgesetz angewendet wird. Durch Einsetzen von Gleichung 31 ergibt sich EUD zu
EUD = [ ∑ Di1/ nVi / Vtot ]n
(33)
Die Größe NTCP läßt sich aus der reduzierten Dosisgröße EUD berechnen. Kwa et al.
[134,135] beschreiben das Reduktionsverfahren im Detail und vergleichen das auf dem
Kutcher-Modell basierende Reduktionsverfahren mit dem parallelen FSU-Modell (functional
subunit). Dieses verwendet lokale Dosis-Wirkungs-Beziehungen, die aus einer regionalen
Lungenperfusions-/Ventilationsstudie mit SPECT bestimmt wurden. Im Gegensatz zum FSUModell wird beim EUD-Konzept die räumliche Information der Dosis-Wirkung nicht
berücksichtigt, da das zugrunde liegende DVH die Ortsinformation der Dosisverteilung nicht
benutzt. Ähnliche Reduktionsverfahren wurden von anderen Autoren vorgestellt, die die
effektive Dosis „homogeneous dose“ oder „effective dose“ [134] nannten. Allen diesen
Konzepten ist gemeinsam, daß sich damit die Information eines DVH’s auf eine einzige
Größe reduzieren läßt.
4.2 Anwendung der Modelle
In der Arbeitsgruppe wurden Programme zur Anwendung von strahlenbiologischen Modellen
in der Radioonkologie, ähnlich wie dies von anderen Autoren vorgestellt wurde [136],
entwickelt [128]. Darunter ist ein Programm zur Auswertung von Zellexperimenten und zur
Modellierung mit verschiedenen strahlenbiologischen Modellen zu nennen. Die Software
dient zunächst der Auswertung eigener Zellversuche und deren Archivierung. Die Datenbank
enthält vor allem Literaturwerte [137,128], die damit für weitere Berechnungen verfügbar
sind.
4.2.1 Biologisch bewertete Konformationstherapie
Es wurde ein Programm entwickelt, das die biologische Bewertung von DVH’s nach den
beschriebenen Konzepten erlaubt. Nach Reduktion der Dosisverteilung wird die biologisch
effektive Dosisgröße EUD ermittelt und zur Berechnung von NTCP herangezogen. Mit diesen
strahlenbiologischen Modellen lassen sich Bestrahlungspläne durch Angabe sowohl der TCP
als auch der Größen EUD und NTCP für die Risikoorgane und das unspezifizierte Gewebe
(unspecified tissue, UT), worunter man Gewebe des Körpers exklusiv PTV und OAR’s
versteht, biologisch bewerten und vergleichen. Allein die Berechnung der EUD läßt wertvolle
Schlüsse auf dosisabhängige Organreaktionen zu, wie Untersuchungen für den Endpunkt der
radiogenen Pneumonitis bei Lungenbestrahlungen aufzeigen. Kwa et al.[135] und andere
Gruppen untersuchten das Risiko dafür in Abhängigkeit von der mittleren biologischen
Lungendosis für beide Lungen (NTDmean). In ihrer Arbeit [134] weisen Kwa et al. nach, daß
die
Größen
EUD
und
NTDmean
eng
miteinander
korrelieren,
wenn
für
den
Volumenexponenten der häufig verwendete Wert von n = 0,87 eingesetzt wird. Die
Ergebnisse beim Lungenkarzinom weisen einen Offset von 11 % auf. Der Risikoanstieg
beträgt bei einer NTDmean von 18 Gy etwa 20 % (Abb.4.6). Kwa et al. [134,135] weisen so
nach, daß die Größen NTDmean oder EUD für beide Lungen als Predictor für das Risiko einer
Strahlenpneumonitis dienen können.
Die
biologischen
Parameter
können
aber
bei
Risikoorganen
mit
ausgeprägter
Volumenabhängigkeit, wie etwa der Lunge, auch für ein volumenabhängiges
Abbildung 4.6
Untersuchung der Abhängigkeit des Endpunktes einer radiogenen Pneumonitis von der
mittleren biologischen Lungendosis NTDmean, die unter gewissen Voraussetzungen eng mit
der äquivalenten uniformen Dosis (EUD) korreliert. Dargestellt sind gepoolte Daten für
Patienten nach Bestrahlung von Lungentumoren [aus [135])
Dosiseskalationsprinzip eingesetzt werden. Robertson et al. [167] stellten ein Verfahren vor,
bei dem für mediastinale Tumoren mit Lungenbeteiligung abhängig vom belasteten effektiven
Lungenvolumen Veff die Dosis im Target eskaliert wird, bis sich eine vordefinierte, tolerable
Lungenbelastung (NTCP) einstellt. Die Gruppe erreicht mit diesem Verfahren Tumordosen in
den verschiedenenDosis-Bins von 69 - 92 Gy.
Das
Verfahren
einer
volumenabhängigen
Dosiseskalation
bei
festgehaltener
Lungenbelastung ist mit den entwickelten Programmen möglich. Dies kann am Fall eines
Ösophaguskarzinoms im oberen Mediastinum demonstriert werden. Es wird eine
kleinvolumige, mit einem konformalen Vier-Felderplan berechnete Bestrahlung mit der
Behandlung eines vergrößerten Zielvolumens verglichen. Dieses vergrößerte PTV ist mit dem
Margin-Tool durch Anwendung eines Randsaums von 1,5 cm erzeugt worden. Dies führt zu
einer Volumenvergrößerung des PTV’s von 184 auf 402 cm3. In Abbildung 4.7 sind die
beiden Isodosenpläne und die zugehörigen DVH’s für die Lungen angegeben. Mit dem
entwickelten Programm läßt sich die Dosis im Referenzpunkt für beide Pläne bei gleicher
Lungenbelastung
berechnen.
Legt
man
für
beide
Pläne
eine
Lungenkomplikationswahrscheinlichkeit von 10 % (EUD=18,7 Gy) fest, so erreicht man mit
dem vergrößerten Target lediglich eine Dosis von 42
Abbildung 4.7
Berechnung
des
Dosis-eskalationspotentials
bei
Verkleinerung des Targetvolumens durch
Reduzierung des Randsaumes um 1,5 cm.
Dargestellt ist ein Vier-Felderplan zur
Bestrahlung eines Ösophaguskarzinoms.
Links oben: kleinvolumiges Target.
Rechts oben: vergrößertes Target.
Unten:
DVH’s
der
Lungen
(blau=
kleinvolumiges, rot=großvolumiges Target)
Gy. Bei dem kleinvolumigen Target kann die Tumordosis bei gleicher Nebenwirkung auf 70
Gy eskaliert werden. Zur NTCP-Berechnung für die Lungen wurden Parameter aus der
Literatur [128] mit den Werten TD50=24,5 Gy, m=0,18, n=0,87 und α / β =8 Gy-1 verwendet.
Das Programm zur Berechnung der Größen TCP, EUD und NTCP aus Bestrahlungsplänen ist
ein äußerst wertvolles und flexibel einsetzbares Instrument zur
Bewertung von
Therapieplänen. Das Dosiseskalationsbeispiel ist eine Möglichkeit von vielen denkbaren
Anwendungen.
4.2.2 Biologische Isoeffektverteilungen
Das Modell zur Berechnung der biologisch effektiven Dosis (BED) gestattet nicht nur einen
Vergleich der Wirkung unterschiedlicher Fraktionierungsschemata, sondern läßt sich auch zur
biologischen Bewertung von Dosisverteilungen nach dem BED-Konzept (Gl. 29a und 29b)
einsetzen. Nach diesem Konzept wirken gleiche Dosen auf unterschiedliche Gewebe (mit
unterschiedlichen
α/β-Werten) verschieden. Deshalb wird zur Umrechnung eines
Isodosenplans in einen Wirkungsplan mit biologischen Isoeffektkurven jedes Voxel der
Dosismatrix in einen BED-Wert umgerechnet. Je nach Zugehörigkeit eines Voxels zu einem
bestimmten
Kompartiment
(PTV,
OAR’s,
UT) werden
aus
der Datenbank
die
korrespondierenden α/β-Werte entnommen und zur Umrechnung mit den Gleichungen 29a
und 29b verwendet. In Abbildung 4.8 ist eine Anwendung des Verfahrens auf den Fall eines
Weichteilsarkoms des linken Oberschenkels dargestellt. Man erkennt die reduzierte
biologische Wirkung auf das spät reagierende Knochengewebe.
Ein Schwachpunkt in der biologisch bewerteten Konformationstherapie ist die relative
Unzuverlässigkeit strahlenbiologischer Modellparameter. Setzt man das beschriebene
Bewertungsverfahren in der Praxis ein, so sollte eine Sensitivitätsanalyse auf die
Abhängigkeit des Resultates von den biologischen Parametern in deren plausiblen
Wertebereich
durchgeführt
werden.
Beschränkt
man
sich
auf
Therapieplanungs-
Vergleichsuntersuchungen, so erlaubt die Methode wirkungsvolle Aussagen. Eine Übersicht
über die Verfahren, Programme und deren Anwendung ist bei Spiegler [128] angegeben.
Abbildung 4.8
Umrechnung
von
Isodosenverteilungen
(oben)
in
biologische
Isoeffektkurven (BED, unten), dargestellt am Beispiel eines Weichteilsarkoms des linken
Beckens. Das spät reagierende Gewebe (Hüftknochen=blaue ROI, α/β=2 Gy) wird geringer
belastet als der Tumor (orangefarbige ROI, α/β=10 Gy) und das umliegende Gewebe (α/β=6
Gy). Die α/β-Werte wurden der Literaturdatenbank [128] entnommen.
Kapitel 5
Ergebnisse der vergleichenden Therapieplanung
Das entwickelte System zur biologisch bewerteten, vergleichenden Therapieplanung mit
3DCRT-, IMXT- und IMPT-Techniken wird anhand von vier Beispielen demonstriert Im
Fallbeispiel I wird das bereits in Kapitel 3 gezeigte Hufeisenphantom verwendet, um einen
Vergleich der IMCO-Planungen mit Vier-Felder- und Sieben-Felder-Technik mit einem
Protonen-Plan durchzuführen. In den Abbildungen 5.1a bis 5.1c sind die Isodosenverteilungen
dieser Pläne dargestellt. Der Protonenplan wurde mit einem posterioren Stehfeld mit 180 MeV
Protonen in scanning-beam Option, wie in Kapitel 3 vorgestellt (Abb.3.29), berechnet.
Abbildung 5.2 zeigt die zu den drei Plänen gehörigen DVH’s für PTV, OAR und ID.
Abbildung 5.1a
IMPT-Plan des Phantoms mit hufeisenförmigem PTV und einem
posterioren Protonenfeld von 180 MeV in scanning-beam Option. Das eingeschlossene OAR
wird bei dieser Technik lediglich implizit durch die Modulationstechnik geschont. Der Plan
beruht aber auf keiner inversen Berechnungstechnik zur expliziten OAR-Schonung.
Abbildung 5.1b
(Legende Seite 112)
Abbildung 5.1c
(Legende
112)
Seite
Abbildung 5.1b
Ein mit der inversen Monte-Carlo-Optimierung (IMCO) berechneter
Photonen-Vierfelderplan in Boxtechnik. Die Zielfunktion berücksichtigt das PTV, OAR und
das UT (Kapitel 3.2.3). Mit eingetragen sind die errechneten Feldmodulatoren.
Abbildung 5.1c
IMCO-Berechnung mit einem Siebenfelderplan mit gleichverteilten
Einstrahlwinkeln, die zu einer Abnahme der Dosisinhomogenität im Zielvolumen führt.
___________________________________________________________________________
Abbildung 5.2
DVH’s der drei Planungen aus den Abbildungen 5.1a-5.1c für das PTV
(oben), OAR (unten links) und das UT (unten rechts). Die Dosisnormierung bezieht bei
diesem Vergleich auf das Isozentrum der Strahlen. Für das PTV ergeben sich die besten
Ergebnisse in Bezug auf Targetcoverage und Dosishomogenität für den Siebenfelder-IMCOPlan und den Protonenplan, während der Vierfelder-IMCO-Plan inhomogener ist. Für das
OAR liefert der Siebenfelder-IMCO-Plan die geringsten Dosen, der Vierfelder-IMCO-Plan
den von der Objective Function vorgegebenen Wert. Aus verständlichen Gründen liefert der
Protonenplan lediglich die physikalisch intrinsisch bedingte OAR-Schonung, die aber
beachtlich ist. Anders ist die Situation beim unspezifizierten Gewebe (UT) außerhalb PTV und
OAR. Hier erweisen sich die Protonen als wesentlich schonender als beide IMXT-Pläne.
___________________________________________________________________________
Ein Vergleich der Isodosenverteilung und der DVH’s der drei Pläne zeigt, daß zur Erzielung
einer ausreichenden Targetcoverage bei akzeptabler Dosishomogenität im PTV mit IMCO
unter Verwendung von mindestens sieben äquidistanten Feldern, bei Protonen bereits mit
einem Feld möglich ist. Bezüglich des OAR’s lassen sich gute Ergebnisse im Sinne der
Zielvorgaben mit dem IMCO-Vierfelderplan und mit dem Protonenplan bereits ohne inverse
Planung erzielen. Der IMCO-Siebenfelderplan liefert eine darüber hinausgehende Schonung.
Besonders deutlich fällt die Dosiseinsparung beim unspezifizierten Gewebe aus. Während der
Siebenfelder-IMCO-Plan nur eine relativ geringe Verschiebung der DVH-Kurve zu
niedrigeren Werten liefert, birgt die Protonentherapie hier ein großes Schonungspotential.
Bei den weiteren Demonstrationen handelt es sich um Fälle von Patienten, die mit der
3DCRT-Technik geplant worden sind. Anhand dieser Fälle wird das erweiterte, nämlich
biologisch bewertete vergleichende Therapieplanungsverfahren gezeigt. Bei dem Fallbeispiel
II handelt es sich um eine Patientien mit einem Pankreaskopfkarzinom. Es wird ein 3DCRTPlan mit vier Feldern mit einem Protonenplan verglichen, der mit einem anterioren Feld mit
180 MeV in scanning-beam Option berechnet wurde. Abbildung 5.3 zeigt die beiden
Isodosenpläne in einer transversaler, coronaler und sagittaler Ebene durch das Isozentrum.
Man erkennt in den Protonen-DVH’s (Abb. 5.4) die weitaus geringere, praktisch nicht
vorhandene Belastung der Nieren und des Rückenmarks bei identischem Targetcoverage.
Weiterhin fällt die wesentlich geringere Integraldosis im Körper außerhalb des Targets auf.
Differenzierter ist der Vergleich bei der Leber zu sehen. Im Niedrigdosisbereich ist eine
Volumenabnahme, im Hochdosisbereich jedoch sogar eine Volumenzunahme zu beobachten.
Abbildung 5.3
Isodosenpläne des Pankreaskopfkarzinoms (Fallbeispiel II), berechnet
mit Photonen in 3DCRT-Technik (links) und Protonen (rechts) in transversalen (oben),
coronalen (Mitte) und sagittalen Schichten (unten) durch das Isozentrum. Die
Isodosenfarbskala ist mit derjenigen in Abb.5.1a identisch.
Abbildung 5.4
Dosis-Volumen-Histogramme des
Photonen- (rot) und des Protonenplans (blau) des
Fallbeispiels II. Links oben: Tumor. Links unten:
Integraldosis. Rechts oben: Rückenmark. Mitte: Nieren
Unten: Leber.
Liniendosisprofil
120
100
Relative Dosis in %
80
PTV
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
-20
Tiefe in cm
Abbildung 5.5
Vertikales Dosislinienprofil durch das Isozentrum des Protonenplans
(Fallbeispiel II). Aufgrund der großen Modulationstiefe ergibt sich eine hohe Eintrittsdosis.
Pankreas-Ca Rückenmark
X
-1
P
X
P
Nieren
X
Leber
P
X
X
P
0,65
0,18
150
α [Gy ]
-2
β [Gy ]
Tpot [h]
TCP [%]
TD50 [Gy]
96,4
96,3
66,5
28
40
m
0,175
0,1
0,15
n
0,05
0,7
0,32
α/β [Gy]
EUD [Gy]
3,3
2,5
2,5
40,9
3,8
NTCP [%]
1,2
0
Dav [Gy]
Tabelle 5.1
Integraldosis
P
9,1
0
5,7
0
30,0
32,1
6,1
11,6
11,9
Biologische
Bewertung
des
Photonen-/Protonenvergleichs
7,5
bei
dem
Pankreaskopfkarzinom (Fallbeispiels II). Zur Berechnung werden die angegebenen
Literaturdaten aus der Datenbank [128] verwendet. Die Größen TCP, EUD, NTCP und die
mittlere Dosis Dav sind für die zugehörigen Kompartimente für Photonen (X) und Protonen
(P) angegeben.
Diese rührt von der relativ hohen Eintrittsdosis des Protonenstrahls mit einer Höhe von etwa
90 % her, die sich aus der großen Modulationstiefe ergibt. Dies ist in einem vertikalen
Dosislinienprofil durch das Isozentrum in Abbildung 5.5 dargestellt. Eine Auswertung der
DVH’s für alle Kompartimente mit den in Kapitel 4 angegebenen biologischen Modellen
liefert die in Tabelle 5.1 aufgeführten
Ergebnisse. Man erkennt, daß bei vergleichbarer
Wirkung auf den Tumor die EUD-Werte für die Risikoorgane bei den Protonenplänen
wesentlich niedriger sind. Daß sich dieser Effekt nur wenig auf die NTCP-Werte auswirkt,
liegt möglicherweise an der Parameterwahl, deren Größe in der Literatur über weite Bereiche
schwankt.
Das Fallbeispiel III behandelt eine Lebermetastase. Auch hier werden die
Isodosenverteilungen eines Photonenplans mit einem Protonenplan in ähnlicher Technik wie
bei Fallbeispiel II verglichen.In Abbildung 5.6 sind die Dosisverteilungen in den drei
orthogonalen Ebenen dargestellt. Aus den in Abbildung 5.7 gezeigten DVH’s und der
biologischen Bewertung in Tabelle 5.2 lassen sich vergleichbare Schlußfolgerungen ziehen
wie in Fallbeispiel II.
Leber-Meta
Rückenmark
X
X
-1
P
Nieren
X
Leber
P
X
Integraldosis
P
β [Gy-2]
Tpot [h]
80
P
92,5
66,5
28
40
m
0,175
0,1
0,15
n
0,05
0,7
0,32
α/β [Gy]
EUD [Gy]
3,3
2,5
2,5
42,0
0
5,3
0
27,1
28,7
NTCP [%]
1,1
0
0
0
2,1
3,8
Dav [Gy]
X
0,65
0,18
150
α [Gy ]
TCP [%]
TD50 [Gy]
P
14,0
7,4
7,5
Tabelle 5.2
Biologische Bewertung des Photonen-/Protonenvergleichs beim Fall der
Lebermetastase (Fallbeispiels II). Zur Berechnung werden die angegebenen Literaturdaten
aus der Datenbank [128] verwendet. Die Größen TCP, EUD, NTCP und die mittlere Dosis
Dav sind für die zugehörigen Kompartimente für Photonen (X) und Protonen (P) angegeben.
Abbildung 5.6 Isodosenverteilung der Pläne für die Lebermetastasenbestrahlung (Fallbeispiel
III) in transveraler, coronaler und sagittaler Ebene durch das Isozentrum. Links: VierfelderPhotonenplan. Rechts: Protonenplan mit 180 MeV AP-Feld. Die Isodosenfarbskala ist mit
jener in Abb.5.1a identisch.
Abbildung 5.7
Dosis-Volumen-
Histogramme des Photonen- (rot) und des
Protonenplans (blau) des Fallbeispiels III.
Links oben: Tumor. Links unten: Integraldosis.
Rechts oben: Rückenmark. Mitte: Nieren.
Unten: Leber.
Abbildung 5.8 Isodosenverteilung der Pläne des Ösophaguskarzinoms (Fallbeispiel IV) in
transveraler (oben), coronaler (Mitte) und sagittaler (unten) Ebene durch das Isozentrum.
Links: Vierfelder-Photonenplan. Rechts: Protonenplan mit 130 MeV AP-Feld und schräg
posteriorem 180 MeV-Feld in scanning-beam Option. Die Isodosenfarbskala ist identisch
jener von Abb.5.1a.
Ein weiteres Fallbeispiel IV behandelt das bereits in Abbildung 4.7 vorgestellte Beispiel
eines Ösophaguskarzinoms des oberen Mediastinums. Abbildung 5.8 zeigt die kleinvolumige
konformale Berechnung eines Vierfelder-Photonenplans im Vergleich zu einem Zweifelder-
Protonenplan. Letzter besteht aus einem anterioren Feld mit 130 MeV und einem schräg
posterioren Feld mit 180 MeV, beide in scanning-beam Option. Man erkennt die
Schwierigkeit, mit Protonen eine ebenso gute Targetcoverage wie mit Photonen zu erreichen.
Mit großer
Abbildung 5.9
Dosis-Volumen-
Histogramme des Photonen- (rot) und des
Protonenplans (blau) des Fallbeispiels IV.
Links oben: Tumor, rechts oben: Lungen,
unten: Rückenmark.
Wahrscheinlichkeit liegt dies an der lateralen Protonenstreuung wegen der größeren
Eindringtiefe. In Abbildung 5.9 sind die DVH’s der einzelnen Kompartimente dargestellt.
Man erkennt die weitaus bessere Schonung des Rückenmarks mit Protonen, aber auch die
höhere Dosis in der Lunge als Folge der Lateralstreuung. Dies drückt sich in den Ergebnissen
der biologischen Bewertung in Tabelle 5.3 aus.
Ösophagus-Ca Rückenmark
X
α [Gy-1]
X
P
X
P
0,65
0,081
150
β [Gy-2]
Tpot [h]
TCP [%]
TD50 [Gy]
P
Lungen
99,4
63,2
66,5
24,5
m
0,175
0,18
n
0,05
0,87
α/β [Gy]
EUD [Gy]
3,3
8
40,8
NTCP [%]
0,9
Tabelle 5.3
24,2 16,1
0 3,0
21,3
25,0
Biologische Bewertung des Photonen-/Protonenvergleichs beim Fall des
Ösophaguskarzinoms (Fallbeispiels IV). Zur Berechnung wurden die angegebenen
Literaturdaten aus der Datenbank [128] und von Kwa et al. [135] verwendet. Die Größen
TCP, EUD, NTCP und die mittlere Dosis Dav sind für die zugehörigen Kompartimente für
Photonen (X) und Protonen (P) angegeben.
Kapitel 7
Diskussion
Die Einführung der dreidimensionalen Konformationstherapie erlaubte bei der Bestrahlung
vieler Tumorentitäten in den verschiedensten Lokalisationen eine Dosiseskalation über die bis
dahin allgemein anerkannten Grenzen hinaus. Im Kapitel 2 dieser Arbeit wurden die
Möglichkeiten und Probleme der 3DCRT demonstriert. Viele klinische Studien haben
bewiesen, daß die höhere Dosis mit einer Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse
bei unveränderter Frühreaktion des gesunden Gewebes einherging. Besonders intensiv wurden
diese Studien unter anderen am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New
York, USA) und am Fox Chase Center (Philadelphia, USA) am Prostatakarzinom mit
Tumordosen von bis zu 79 Gy [51] bzw. 81 Gy [164] durchgeführt. Diese Studien wiesen
zwar auf ein Potential für eine weitere Dosiseskalation hin, das aber bei der angewandten
3DCRT-Technik wegen der erhöhten Frühreaktionen im gesunden Gewebe nicht nutzbar war.
Darüber hinaus legten Langzeituntersuchungen das Ergebnis nahe, daß eine Eskalation der
Tumordosis über etwa 75 Gy gegenüber konventionellen Dosierungen zu einer Zunahme der
Spätreaktionen im gesunden Gewebe führten [165]. Ähnliche Erfahrungen werden derzeit bei
anderen Tumorentitäten, etwa den Lungenkarzinomen beobachtet, wenn die Dosis auf Werte
über 70 Gy eskaliert wird [166]. Grundlage für die Normalgewebeschonung durch die 3DCRT
ist die Verringerung des effektiven Volumens der Hochdosisareale in den Risikoorganen und
der Integraldosis durch eine gezielte Isodosenkonformation auf den Tumor unter weitgehender
Schonung der Risikoorgane. Dies wurde in Kapitel 2 am Beispiel eines Bronchialkarzinoms
demonstriert. Der Fall eines Ösophaguskarzinoms zeigte, wie eine Reduktion des bestrahlten
Volumens zu einer Verringerung der EUD und damit der NTCP führt, womit eine
Dosiseskalation im Tumor möglich wird. Robertson et al. [167] haben ein Modell für eine
volumenabhängige Dosiseskalation bei einem vorgegebenen NTCP-Limit der Lunge beim
Bronchialkarzinom entwickelt. Sie ermittelten mit einem Volumenreduktionsverfahren IsoNTCP-Kurven im Veff(D)-Diagramm. In einer Dosiseskalationsstudie wurden Patienten nach
diesem Verfahren abhängig vom effektiven Lungenvolumen in fünf Dose-Bins im Bereich
von 69 - 92,4 Gy eingeteilt und damit die Lungenkomplikationen kontrolliert [167]. Die für
die 3DCRT-Planung verwendeten Pencil-Beam- und Collapsed-Cone-Algorithmen wurden
vorgestellt und mit dem Monte-Carlo-Code MMms, der in der von mir geleiteten
Arbeitsgruppe entwickelt worden war, verglichen. Planungsungenauigkeiten, die sich durch
die
Verwendung
des
einfacheren
Pencil-Beam-Algorithmus
ergaben,
konnten
am
mediastinalen und an einem Brustkrebsbeispiel vorgeführt werden. Sie beweisen, daß eine
Dosiseskalation in kritischen Regionen mindestens auf der Grundlage des genaueren
Collapsed-Cone-Algorithmus oder besser noch der Monte-Carlo-Berechnung durchgeführt
werden sollte.
Dosiseskalationsstudien beim Prostatakarzinom lieferten den Hinweis, daß auch bei
einer weitergehenden Dosiseskalation über ca. 80 Gy hinaus ein Potential für eine
Verbesserung des Behandlungserfolges existieren könnte [51]. Dem steht allerdings die
Toxizität für das gesunde Gewebe im Wege. Die Einführung der intensitätsmodulierten
Strahlentherapie (IMRT) in die klinische Routine verspricht eine Lösung dieses Problems.
Erste Ergebnisse mit dieser Technik weisen bei einer Tumordosis von 86,4 Gy nicht nur auf
eine Begrenzung der Frühreaktionen sondern auch der Spätreaktionen hin [168].
Die unterschiedlichen Entwicklungen inverser Dosisberechnungsalgorithmen zur
intensitätsmodulierten Strahlentherapie mit Photonen (IMXT) basieren fast ausnahmslos auf
numerischen, iterativen Optimierungsverfahren. Diese lassen sich in die zwei Klassen der
systematischen und der stochastischen Methoden untergliedern. Zu den systematischen zählt
die am meisten angewandte, von Brahme [168], Bortfeld et al. [68] und Holmes et al. [170]
entwickelte Gradientenmethode. Zu den stochastischen Verfahren gehört die von Webb et al.
[171] entwickelte Simulated Annealing Methode. Praktisch alle diese Algorithmen verwenden
konventionelle Doseengines. Bei vielen davon wird das komplexe inverse Problem durch
Verzicht auf höchste Genauigkeit bei der Dosisberechnung gelöst. Die inverse Monte Carlo
Optimierung (IMCO) in ihrer gegenwärtigen Form ist eine Neuentwicklung eines inversen
Dosisberechnungsalgorithmus, der gewisse Schwächen anderer inverser Algorithmen
vermeiden kann. So verhindert er das Problem der Kompensation von Ungenauigkeiten bei
der Dosisberechnung durch den Optimierungsalgorithmus und damit der Berechnung
fehlerhafter Fluenz- und Dosisverteilungen. Die Monte-Carlo-Simulation gilt als der derzeit
präziseste
Dosisberechnungsalgorithmus.
IMCO
arbeitet
im
Prinzip
wie
ein
Computerexperiment, in dem der Teilchentransport im Patientenphantom durch eine
Rückkopplung so geregelt wird, daß die Zielvorgaben erfüllt werden. Das Programm erlaubt
in der vorliegenden Version die Ankopplung des Monte-Carlo-Codes MMms als Doseengine.
Die Möglichkeit zur wahlweisen Verwendung von XVMC oder EGS4nrc ist in Bearbeitung.
Damit wird es möglich sein, entweder die höchste Rechenpräzision oder eine höhere
Rechengeschwindigkeit zur Verfügung zu stellen. Durch Verwendung einer Monte-Carlo
Doseengine können Fehler insbesondere in kritischen Regionen mit SekundärelektronenUngleichgewicht, wie in Grenzgebieten mit unterschiedlicher Dichte, Aufbauregionen etc.
vermieden werden. Zu dieser Problematik wurden von Jeraj et al. [172] Untersuchungen mit
einem Simulated-Annealing-Code durchgeführt. Dabei werden bei Verwendung eines
Collapsed-Cone-Algorithmus im Vergleich zum Monte-Carlo-Code systematische Fehler
(Ungenauigkeiten der Dose-Engine) von bis zu 2,3 % und Konvergenzfehler (der
Optimierungsalgorithmus konvergiert wegen der ungenauen Doseengine gegen ein
fehlerhaftes Optimum) von bis zu 7 % gefunden. Bei Verwendung des meist eingesetzten
Pencil-Beam-Algorithmus sind weit höhere Abweichungen zu erwarten. Ein besonderer
Vorteil von IMCO besteht in der korrekten Modellierung der lateralen Elektronenstreuung
und dem der Methodik inhärenten Effekt des Penumbra-Sharpenings durch automatische
Anhebung der Randfluenzen [85,180]. Diese beiden Effekte führen besonders bei
Feldkonfigurationen
in
unmittelbarer
Nähe
von
Risikoorganen
(etwa
paraspinale
Zielvolumina) zu einer genauen Dosisberechnung und einer OAR-Dosisreduktion. Ein
weiterer Vorteil ergibt sich aus der Tatsache, daß mittlerweile Phasenraumdateien für die
gängigen Linearbeschleunigermodelle mit dem Monte-Carlo-Code BEAM [173] berechnet
wurden und allgemein verfügbar sind. Es gibt Ansätze zur Einbeziehung der Segmente von SMLM Feldern in die Monte Carlo Simulation des Strahlerkopfes [174]. Mit besonderer
Sorgfalt ist die Problematik der Dosisberechnung äußerst irregulärer Felder, wie sie bei der SMLM auftreten zu behandeln. Die Modellierung des Strahlerkopfes mit Monte-CarloMethoden ist das genaueste verfügbare Verfahren. Bei konventionellen inversen Algorithmen
nimmt die Rechenzeit mit steigender Felderzahl zu. Die inverse Monte Carlo Optimierung
bietet dagegen den Vorteil, daß die Dosisgenauigkeit unabhängig von der Richtung der
gestarteten Photonen und damit von der Felderzahl ist. Während konventionelle Codes
ausnahmslos iterativ sind, ist der Vorteil von IMCO sein nicht-iteratives Regelungsverfahren.
Obwohl die Monte Carlo Simulation per se rechenzeitintensiv ist, dauert die inverse Planung
nur unwesentlich länger wie eine Vorwärts-Simulation. Gegenwärtig wird der Code in C++
umgeschrieben und in Bezug auf Speicherplatz und Rechenzeit optimiert. Nach Verbesserung
der Zielvorgaben im Sinne von penalized Dose-Volume-Constraints und ImportanceWeighting steht damit der Code IMCO++ zur Verfügung, der besonders für komplexe Pläne
geeignet ist und höchste Genauigkeit bietet. Von Jeraj et al. wurde ein ähnliches Verfahren,
jedoch beschränkt auf zweidimensionale Berechnungen, vorgestellt [175]. Die in Kapitel 3
gezeigten Testbeispiele demonstrieren die Fähigkeit von IMCO, dreidimensional in
inhomogenen Phantomen nach einfachen Zielvorgaben zu optimieren.
Durch seine intrinsischen physikalischen Eigenschaften scheint sich die Therapie mit
schweren geladenen Teilchen wesentlich besser für die Tumortherapie zu eignen als
Photonen. Während schwerere Teilchen wie
12
C wegen ihrer erhöhten strahlenbiologischen
Wirkung möglicherweise eine schärfere Waffe gegen die Tumorzellen als Protonen darstellen
könnten, ist die für die Planung notwendige Modellierung ihrer Wirkung schwierig. Aus
diesem Grunde wurden schwerere Teilchen als Protonen nicht in die vorliegende Betrachtung
mit einbezogen. Eine Übersicht über die Probleme der Kohlenstofftherapie ist bei Kraft
[91,92] zu finden.
Einfacher zu handhaben sind Protonen, die bei mit Photonen vergleichbarer
biologischer Wirkung eine ähnliche inverse Tiefendosiskurve aufweisen wie Kohlenstoff. Zur
Dosishomogenisierung im Target wurden bei Protonen von Beginn an Verfahren mit
Strahlaufstreuung sowie Reichweiten- und Intensitätsmodulation angewandt. Der nächste
Entwicklungsschritt wurde am PSI vollzogen. Das dort entwickelte Verfahren des
Spotscanning
weist
wesentlich
bessere
Konformationseigenschaften
auf
als
die
herkömmlichen Streumethoden. Seine Optimierung beschränkt sich bislang jedoch ebenfalls
auf die Dosishomogenisierung im Zielvolumen. In der strahlentherapeutischen Klinik der
Universität Regensburg wird seit 1993 ein Projekt zur Integration einer Protonentherapie
verfolgt, das in Kapitel 3 vorgestellt wurde. Im Rahmen dieses Projektes wurde ein Beitrag zu
Untersuchungen der klinischen Protonendosimetrie am PSI geleistet, der Hinweise zu
Eignung und Eigenschaften von verschiedenen Meßsonden zur Protonendosimetrie lieferte.
Ein wesentlicher Teil des Projektes bestand darin, ein System zur vergleichenden
Therapieplanung von optimierten Photonen- und Protonenverfahren aufzubauen. Mit diesem
System war man in der Lage, gezielt Tumorlokalisationen auf ihre Eignung für eine Protonenoder Photonentherapie zu untersuchen. In Kapitel 3 wurden die Möglichkeiten und Eigenarten
des Protonenplanungssystems vorgeführt. Als günstiger erwies sich die simulated-scanningbeam gegenüber der broad-beam Option, die dem Verhalten des Spotscanning-Verfahrens am
nächsten kommt. Bei der Berechnung von Plänen für das Phantom mit einem
hufeisenförmigen PTV werden die Schwierigkeiten bei der Protonenplanung vorgeführt. Das
größte Problem bei tiefliegenden PTV’s stellt die laterale Streuung dar, die zu
Halbschattenverbreiterung und damit Unterdosierungen in distalen Targetbereichen führt.
Eine Unterteilung des PTV’s und die Anwendung einer Patchwork-Technik ist wegen der
Dosisüberhöhung im Anschlußbereich ungeeignet. Am günstigsten erweist es sich, eine
Einstrahlrichtung mit der geringsten Eindringtiefe zu wählen und primäre Protonenstrahlen
ohne weitere Anwendung eines Energie-Degraders zu verwenden. Dies ist bei den
verfügbaren Basisdaten mit 180 und 230 MeV der Fall.
Bei den durchgeführten vergleichenden Therapieplanungen verschiedener Tumorlagen
wird ein Vergleich von optimierten IMXT-Planungen mit modulierten Protonentechniken
durchgeführt (Kapitel 5). Dabei werden zunächst Vergleiche eines Vier- und SiebenfelderIMCO-Plans mit einem Protonenplan am Hufeisenbeispiel demonstriert. Sie zeigen, daß die
gestellten Anforderungen an die Risikoorganschonung mit dem IMXT-Verfahren erfüllt
werden. Auf Grund seiner intrinsisch physikalischen Strahleigenschaften wird die Schonung
beim Protonenfall bereits ohne zusätzliche Optimierung erreicht. Der große Vorteil der
Protonen ist in ihrer Eigenschaft, eine wesentlich geringere integrale Dosis im Vergleich zu
Photonen zu deponieren, zu sehen. Dies zeigt sich auch in den Planungsvergleichen an
Patienten-Fallbeispielen.
Bei
vergleichbarer
Targetcoverage
ergeben
sich
bei
den
abdominellen Fällen in Rückenmark und Nieren eine wesentlich niedrigere Dosis im
Vergleich zu Photonen. Problematischer erweist sich die Protonenplanung bei dem
mediastinalen Beispiel. Hier führen möglicherweise eine problematische Behandlung der
Streuung sowie der Reichweitenungeauigkeit der Protonen beim Durchtritt durch
Lungengewebe durch den Protonenalgorithmus zu einer inakzeptablen Targetcoverage sowie
zu höheren Lungendosen im Vergleich zu Photonen. Die Rückenmarkdosis fällt im Vergleich
zu Photonen deutlich geringer aus.
Fuks und Brahme weisen darauf hin, daß bei fortgeschrittener molekularbiologischer
Kenntnis der Radioresponsiveness - einem sich schnell entwickelnden Zweig der Forschung eine differenziertere biologische Planung zu verbesserten Ergebnissen führen kann [10]. Diese
Erkenntnisse werden in eine biologische Zielfunktion (P+) einfließen. Zur Beurteilung der
Frage, welche Tumorentität in einer bestimmten Lage sich besser mit Protonen oder Photonen
behandeln lassen, wird in dieser Arbeit ein einfacheres Verfahren angewandt. Dabei werden
die Planergebnisse einer vergleichenden Therapieplanung zunächst physikalisch anhand der
Dosis-Volumen-Histogramme bewertet. Eine anschließende vergleichende biologische
Bewertung durch Berechnung der Größen TCP, EUD und NTCP vermeidet die Problematik
der häufig unzuverlässigen Kenntnis strahlenbiologischer Parameter. So zeigen die
Auswertungen der abdominellen Fallbeispiele die Vorteile der Protonentherapie bei den
Risikoorganen Rückenmark und Nieren auf. Keine Unterschiede ergeben sich bei der Leber.
Die Nachteile von Protonen bei dem mediastinalen Fallbeispiel spiegeln sich auch in den
Werten für TCP und NTCP wieder.
Die
Protonentherapie
Intensitätsmodulation
zur
ist
per
se
ein
Dosishomogenisierung
optimiertes
im
Verfahren,
Target
da
angewandt
eine
wird.
Vergleichsplanungen zwischen dieser Modalität und IMXT mit dem weitaus höheren
Optimierungsgrad
auf
der
Basis
einer
inversen
Planung
muß
zu
unzulässigen
Schlußfolgerungen führen. Unter diesem Problem leiden auch international durchgeführte
Vergleiche [115], bei denen sich herausstellte, daß der Vorsprung von Protonen gegenüber
Photonen mit zunehmender Plankomplexität schrumpft. Dies drückt sich in den teilweise
kontrovers geführten Diskussionen von Mackie und Smith [176] sowie von Lomax [177] und
Bortfeld [178] aus.
Da der in dieser Arbeit verwendete Protonenalgorithmus ebenfalls keine
inverse Planungsmethode ist, sind die Vergleiche zwischen den IMCO- und den IMPT-Plänen
mit Vorbehalt zu behandeln. Es zeichnet sich ab, daß bei Anwendung einer invers nach einer
Objective Function durchgeführten intensitätsmodulierten Protonentherapieplanung (inverse
IMPT) eine im Vergleich zur IMXT geringere Dosis in Risikoorganen und vor allem eine
niedrigere Integraldosis zumindest in bestimmten Tumorlagen zu erzielen sein wird. Die dazu
nötigen Planungssysteme sind in Entwicklung [177, 179]. Der physikalische Gewinn kann für
eine weitergehende Dosiseskalation im Tumor und eine Reduzierung der Dosis in
Risikoorganen und dem übrigen gesunden Gewebe genutzt werden. Die Hauptgebiete für den
Einsatz einer inversen IMPT werden die Pädiatrie, bei der wegen der langen PatientenÜberlebenszeiten eine besondere Schonung des Gesunden wichtig ist, die Tumorlagen in
unmittelbarer Nähe zu Risikoorganen, Rezidive bei ausbestrahlten Patienten und die
simultane Radiochemotherapie, bei der synergistische Effekte im Gesunden zu vermeiden
sind, sein [121]. Ein wichtiger und immer wieder diskutierter Punkt ist der Einfluß der
Integraldosis auf das Immunsystem des Körpers, die bei der IMPT wesentlich geringer ist.
Die Anwendung aller optimierter IMRT-Verfahren zur Dosiseskalation erfordern ein
weitaus höheres Maß an Präzision bei der Bestrahlung des Patienten. Dies betrifft in ganz
besonderem Maße die subtile Qualitätssicherung der berechneten Dosisverteilung und deren
Realisierung am Beschleuniger. Das in meiner Arbeitsgruppe entwickelte MR-GelDosimetrieverfahren
mit
inhomogenen
Fricke-Gelphantomen
(Thoraxphantom)
ist
hervorragend als primär dreidimensionales Verfahren geeignet, intensitätsmodulierte,
dreidimensionale Dosisverteilungen zu bestimmen. Die Genauigkeit der Methode konnte mit
Monte Carlo Rechnungen verifiziert werden. In Kapitel 6 wurde dies anhand eines
mediastinalen IMXT-Plans demonstriert. Die Differenzdarstellung der berechneten und
gemessenen Dosisverteilung beweist die geringe Abweichung im gesamten Volumen. Die
erfolgreich begonnene Entwicklung von Polymergelen wurde zugunsten der FrickeGelphantome zurückgestellt, da sich nur damit inhomogene Phantome bauen lassen. Für die
Anwendung in der Protonendosimetrie und Planverifikation konnten mit einem Polymergel
gute Ergebnisse erzielt werden, da dieses Material im Gegensatz zum Frike-Gel keine LETAbhängigkeit zeigt [153].
Für die Qualitätssicherung der IMRT wurde ein System, bestehend aus zwei
Verfahren, vorgestellt. Bei der Einführung einer neuen Bestrahlungstechnik wird mit einem
geeigneten
inhomogenen
Gelphantom
der
Plan
dreidimensional
verifiziert
(Methodenverifikation). Gelangt diese Technik zur Anwendung am Patienten, so kann man
sich auf eine tägliche Verifikation der Fluenzverteilung aller modulierter Felder beschränken
(Individualverifikation). Es konnte in Kapitel 6 demonstriert werden, daß die vorgestellten
filmdosimetrischen, szintillationsbasierten und Halbleiterarray-Techniken sehr gut dafür
geeignet sind. Nach Verfügbarkeit von 2D-Halbleiter-Arrays werden sich diese Sonden
vermutlich wegen des geringeren Arbeitsaufwandes durchsetzen. Die innovativen Verfahren
der MR-Gel-Dosimetrie und Fluenzverifikation werden weiterentwickelt, insbesondere um
ihre Genauigkeit zu verbessern und ihre Handhabung zu vereinfachen.
Wichtig ist auch eine Quantifizierung der Verlaufskontrolle nach der Behandlung. Das
Verfahren zur Erfassung von strahlenbedingten Veränderungen an der Lunge ist ein erster
Schritt in diese Richtung und ist weiter zu verfolgen.
Über all den vorgestellten Entwicklungen zur Optimierung der Konformationstherapie, durch
deren Anwendung eine Verbesserung des Behandlungserfolges zu erwarten ist, darf eines
nicht vergessen werden:
Der Beweis, ob die dosiseskalierte IMPT und IMXT den erwarteten klinischen Erfolg wirklich
erzielen kann, muß in randomisierten, prospektiven klinischen Studien erbracht werden.
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Bortfeld T: Proton IMRT. In: President’s categorial courses. 41. Annual Meeting of the
American Society for Therapeutic Radiology and Oncology. San Antonio, Texas, 1999
Kooy H, Oelfke U, Lomax T et al.: Design considerations for intensity modulated
proton therapy treatment planning. In: The use of computers in radiation therapy.
Editors: Schlegel W, Bortfeld T. XIIIth International Conference, Heidelberg, 2000.71-2
Mohan R, Wu Q, Wang X et al.: Intensity modulation optimization, lateral transport of
radiation and margins. Med Phys 23(12):2011-21, 1996
Zusammenfassung
Die Einführung der dreidimensionalen Konformationstherapie in die klinische Routine
bewirkte bei vielen Tumorentitäten und Lagen eine Verbesserung der Behandlungserfolge, da
sie eine Dosiseskalation im Tumor ermöglichte. Klinische Studien haben bewiesen, daß ein
Potential für eine weitergehende Dosiseskalation vorhanden ist, wenn eine Erhöhung der
Normalgewebe-Toxizität vermieden werden kann. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt,
daß dies mit optimierten, intensitätsmodulierten Verfahren möglich ist. Eine wesentlicher Teil
der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit zur Bewältigung dieser Aufgabe
optimierte Photonen- (IMXT) oder Protonentechniken (IMPT) besser geeignet sind.
Zunächst wird anhand von klinischen Fällen aufgezeigt, daß eine Verbesserung des
heute in Planungssystemen meist verwendeteten Pencilbeam-Algorithmus notwendig sein
kann, wenn Tumoren in enger Nachbarschaft zu Risikoorganen eskaliert bestrahlt werden. Die
Problematik wird mittels des Collapsed-Cone-Algorithmus demonstriert. In der Arbeit wird in
einem weitergehenden Schritt der Monte-Carlo-Code MMms vorgestellt, der durch
Weiterentwicklung eines Photonencodes für diagnostische Strahlenqualitäten entstanden ist.
Dazu wurde er um einen Elektronentransport-Code mit Vielfachstreuung erweitert. Die
Monte-Carlo Simulationsmethode gilt als das genaueste Dosisberechnungsverfahren. Die
Genauigkeit von MMms wird anhand verschiedener Phantombeispiele mit Messungen und
EGS4-Rechnungen verglichen.
Auf der Grundlage dieses Monte-Carlo-Codes wurde ein völlig neuartiger inverser
Algorithmus geschaffen, der auf einem Regelungsprinzip zur Erfüllung von Zielvorgaben
beruht. Dieser, inverse Monte Carlo Optimierung (IMCO) genannte Code vermeidet durch die
Präzision der Monte Carlo Dose-Engine Probleme anderer Algorithmen. Die meisten
Algorithmen nehmen Ungenauigkeiten bei der Dosisberechnung in Kauf, um das inverse
Problem zu beherrschen. Dosisabweichungen werden aber durch den Optimierungscode
kompensiert, was zu fehlerhaften Resultaten der Dosisverteilung und der Fluenzverteilungen
der Felder führen kann. Ein weiterer Vorteil des IMCO-Regelungsverfahrens besteht in seiner
Nicht-Iterativität. Dies führt dazu, daß kein Rechenzeitunterschied zwischen einer vorwärts
und einer invers durchgeführten Simulation besteht. Der Code ist besonders für sehr komplexe
Anwendungen mit hoher Felderzahl geeignet, da die Rechenzeit unabhängig von der Zahl der
Einstrahlrichtungen ist. IMCO wird an inhomogenen, dreidimensionalen Phantom- und
Patientenbeispielen demonstriert.
Protonen weisen a priori für die Strahlentherapie günstigere Strahleigenschaften auf als
Photonen. Aus diesem Grund wurde 1996 eine Projektstudie an der strahlentherapeutischen
Klinik der Universität Regensburg mit dem Ziel der Integration einer ProtonentherapieEinheit in den dritten Bauabschnitt des Klinikums begonnen. Im Rahmen dieser Projektstudie,
die in der Arbeit vorgestellt wird, wurde die Frage intensiv behandelt, welche Tumorentitäten
und Lagen sich günstiger mit Protonen bzw. Photonen behandeln lassen. Dazu wurde ein
Werkzeug zur biologisch bewerteten, vergleichenden Therapieplanung geschaffen, das auf
einer
gemeinsamen
Planungssystemplattform
beruht.
Der
in
Uppsala
entwickelte
Protonenalgorithmus greift auf die Basisdaten der dortigen Protoneneinrichtung und jener von
Loma
Linda
(Kalifornien,
USA)
zurück.
Zunächst
werden
die
grundlegenden
Planungsprobleme mit Protonen an Phantombeispielen aufgezeigt. In einem eigenen Kapitel
können vergleichende Therapieplanungen mit der 3DCRT, IMCO und Protonentechnik
anhand von Phantombeispielen und Patientenfällen abdomineller und mediastinaler Tumoren
vorgestellt werden. Dabei erweisen sich Protonen bei vergleichbarer Targetcoverage bezüglich
der Dosis in den meisten Risikoorganen und insbesondere in Bezug auf die integrale Dosis als
weit überlegen. Eine Ausnahme bildet der mediastinale Fall, bei dem vermutlich aus Gründen
der lateralen Protonenstreuung und der Reichweitenproblematik geladener Teilchen in der
Lunge in den meisten Kompartimenten ungünstigere Ergebnisse im Vergleich zu Photonen
resultieren. Die biologische Bewertung anhand der Größen TCP, EUD und NTCP verwendet
identische Modellparameter für den Planvergleich und wird damit bis zu einem gewissen
Grad unabhängig von der Zuverlässigkeit dieser Parameter. Bei den abdominellen Fällen
ergeben sich für die Nieren und das Rückenmark wesentlich niedrigere, bei der Leber
vergleichbare EUD-Werte. Die Unterschiede schlagen sich allerdings bei den gewählten
biologischen Parametern, zu deren Zuverlässigkeit weitere Untersuchungen angestellt werden,
nicht gravierend nieder.
Nutzt man die optimierten, intensitätsmodulierten Konformationsverfahren für eine
weitergehende
Dosiseskalation,
so
gewinnt
angesichts
der
unanschaulichen
Bestrahlungstechnik die Qualitätssicherung bei der Therapiedurchführung eine völlig neue
Dimension.Hier wurden mit der dreidimensionalen MR-Gel-Dosimetrie völlig neue Wege
beschritten. Es wurden Polymer-Gele entwickelt und auf die Verifikation von Protonenplänen
angewandt, da sie keine Abhängigkeit des Ansprechvermögens vom LET erkennen lassen.
Der Schwerpunkt lag auf der Entwicklung von diffusionsarmen Fricke-Gelen und MRTAuswertealgorithmen mit Korrekturverfahren von MRT-Artefakten. Dabei konnten erstmals
ein inhomogenes Thoraxphantom mit integrierten Lungenflügeln und einer Wirbelsäule mit
gelgefülltem Spinalkanal hergestellt werden. Zur Füllung der Lungen wurde ein
lungenäquivalentes Gel entwickelt. Der Vergleich der MRT-Auswertungen mit Monte-CarloRechnungen liefert gute Übereinstimmung. Zur Qualitätssicherung des IMRT-Verfahrens
wird ein zweistufiges Konzept vorgestellt. Vor Einführung einer neuen Bestrahlungstechnik
kommt eine Methodenverifikation mit dem inhomogenen MR-Gel-Phantom zur Anwendung.
Das Verfahren wird anhand eines mediastinalen IMRT-Planes demonstriert. Bei der
Bestrahlung eines Patienten wird die Individualverifikation angewandt. Sie besteht aus der
individuellen Überprüfung der Feldmodulationen. Dazu wurden Korrekturverfahren zu
verschiedenen
Filmsystemen
entwickelt,
ein
1D-Halbleiterarray-
und
ein
2D-
Szintillationsverfahren getestet.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sich die Frage nach der günstigsten Strahlenart
-Proton versus Photon- für die Strahlentherapie bösartiger Tumoren nur differenziert nach
Tumorentität und Lage beantworten läßt. Das vorgestellte System der biologisch bewerteten,
vergleichenden Therapieplanung leistet dazu einen Beitrag. Für einen ehrlichen Vergleich
bedarf es jedoch der Integration eines inversen Protonenalgorithmus.
Danksagung
Ich bedanke mich ganz herzlich bei allen, die auf irgendeine Weise zum Gelingen dieser
Arbeit beigetragen haben.
Mein besonderer Dank gebührt Herrn Prof. Dr. M. Herbst für die Ermutigung zu dieser
Arbeit und seine stete und verständnisvolle Förderung. Er hat das Umfeld geschaffen, in dem
eine solche Arbeit gedeihen kann. Ich bedanke mich auch für sein Engagement im
Zusammenhang mit dem Regensburger Protonenprojekt und so manche wertvolle
Diskussionen.
An dieser Stelle sei auch Herrn Dr. H. Czempiel, dem Leiter des Instituts für Medizinische
Physik im Ruhestand am Krankenhaus München-Schwabing ganz herzlich gedankt. Sein
wacher Geist und stetes Interesse an meiner Arbeit war für mich immer Antriebskraft.
Herzlicher Dank gebührt den Kollegen aus der Arbeitsgruppe Medizinische Physik, Herrn M.
Treutwein, Frau P. Härtl und Herrn Dr. J. Scherer, die nicht nur für ein freundschaftlich gutes
Arbeitsklima, sondern auch für eine konkrete Entlastung und aussergewöhnliche
Zuverlässigkeit beim Aufbau der Klinik und dem Patientenbetrieb sorgten.
Den Doktoranden und Diplomanden meiner Forschungsgruppe, den Herren Dr. J. Scherer, C.
Skalsky, I. Schießl, W. Spiegler, M. Solleder, F. Gum, M. Hartmann und S. Scherer danke ich
für ihr begeistertes Engagement. Die zahllosen täglichen und nächtlichen Diskussionen haben
mir viel Freude bereitet.
Herzlichen Dank Herrn A. Baumann, unserem Werkstattmeister (und Künstler), für seine
Begeisterungsfähigkeit für jede Art von Innovation.
Nicht zuletzt danke ich den beiden Zivildienstleistenden, den Herren B. Meyer und C. Adler,
für ihren interessierten Einsatz, der weit über das übliche Maß hinausging.
Dem Bayrischen Staatsministerium für Landesentwicklung und Umweltfragen sei
besonders gedankt für die vorbildhafte Unterstützung der Entwicklung von Monte Carlo
Verfahren für Strahlenschutzaufgaben in der Strahlentherpie. Ich bedanke mich auch bei der
Deutschen Forschungsgemeinschaft für die Unterstützung bei der Weiterentwicklung von
IMCO im Rahmen eines Drittmittelprojektes.
Der Firma Siemens sei herzlich gedankt für die Ermöglichung vieler Messungen am Erlanger
MR-Entwicklungslabor, ohne die die Arbeiten zur Gel-Dosimetrie nicht möglich gewesen
wären. Den Herren Dr. H. Blattmann und Dr. E. Pedroni danke ich für die Möglichkeit, eigene
Dosimetrieuntersuchungen am PSI durchführen zu können, sowie für die vielen fruchtbaren
Diskussionen über das Regensburger Protonenprojekt. Den Herren Prof. Dr. B. Glimelius von
der Universität Uppsala und Dr. Dan Miller vom LLUMC bin ich für die Erlaubnis, ihre
Protonen-Basisdaten verwenden zu dürfen und manche Diskussionen zu Dank verpflichtet.
Dies gilt auch für Herrn Dr. H. Paretzke vom Institut für Strahlenschutz der GSF, MünchenNeuherberg und seinen Mitarbeitern für die Überlassung des CHILD Monte Carlo Codes und
viele
diesbezügliche
Hilfestellungen.
Für
stets
gute
Verbindungen
zu
den
medizinphysikalischen Abteilungen des DKFZ bin ich dankbar.
Ganz besonders möchte ich meiner Frau Toni danken, die sich über all die Jahre einer
für sie schweren Zeit liebevoll und geduldig um mich gekümmert hat. Es tragen viele
Parameter zum Gelingen einer Arbeit bei. Ein verständnisvolles häusliches Umfeld ist die
wichtigste Voraussetzung dafür.

Intensitätsmodulierte konformale Strahlentherapie Entwicklung

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