ATD Prevalence (incl. JOH) per 100 Youth Enrollees Ages 0

ATD Prevalence (incl. JOH) per 100 Youth Enrollees Ages 0

Pharmakotherapie der Depression
bei Kindern und Jugendlichen
J.M. Fegert, Ulm
transparency on possible conflicts
off interest
i t
t
during the last 5 years the presenter received:
– Research
R
h ffunding
di ffrom EU
EU,BMGS,
BMGS BMBF
BMBF, BMFSFJ
BMFSFJ, severall state
t t
ministries, state foundation BaWü, Volkswagenfoundation,
European Academy, RAZ, CJD, Eli Lilly research foundation,
Janssen Cilag
Cilag, Medice
Medice, Celltech/UCB
– Travel grants, honoraria and sponsoring for conferences and
medical educational purposes from DFG, AACAP, NIMH/NIH, EU,
the Vatican, Goethe Institut, Pro Helvetia, Astra, Aventis,Bayer,
Bristol-MS,Celltech/UCB, Janssen-Cilag (J&J), Lilly, Medice,
Novartis, Pfitzer, Ratiopharm, Sanofi-Synthelabo, VfA,
Generikaverband, several german states and the federal
governementt
– the presenter is not part of any „speakers bureau“
– Clinical trials for Astra, Janssen Cilag, Medice, Lilly, BMS
– Steering committees and DSMB for Pfitzer (DSMB), J & J, Lilly,
Janssen-Cilag, Celltech/UCB
annual declaration on conflicts of interest to BfArm (german regulatory
agency), DGKJP and AACAP
Every grant and every honorarium has to be declared to the law office
of the medical faculty
no stocks
Depression
p
WHO:: “first line public health issue”
► quality of life
► enormous costs for systems of care and economies
((WHO 2002, EU Greenbook 2005)
Children and adolescents prevalence. 3-10 %,
((Birmaher et al. 1996, Doi et al 2001, TADS 2004 and
KIGGS 2007)
Gender ratio girls : boys (2:1)
50 % persist into adulthood (Weissman et al. 1999).
Increased risk for suicide (Harrington 2001).
Übersicht Antidepressiva
p
Ti
Tricyclika
lik
SSRI
SSRIs
MPH
Ph t h
Phytopharmaka
k
Fettsäuren
Neuroleptika
Indikationen:
Zwangsstörungen
Enuresis
PTSD
Essstörungen
Depressive
Störungen
Mutismus
Teil I
Antidepressiva bei depressiven Störungen
Emotional
ot o a Lability
ab ty
Antidepressants in Youth:
the prehistory of actual warnings
Oct 2002
BBC Panorama
Exposé Triggers
MHRA Review
Sep 2003
MHRA Warns
Against Ped Use
of Effexor
Jun 2003
MHRA Advises
Against Pediatric
Use of Paxil
2002
Q4
Dec 2003
MHRA Warns Against
All Ped Use of ADs
Except Prozac
2003
Q1
Q2
Jun 2003
FDA Review of Zoloft:
“No Safety Signal”
Q3
Dec 2004
UK Nat’l Institute Recommends
Effexor Be Limited to
Psychiatry Rx and EMAs CHMP
Confirms Paxil’s SandE in
Adults and Signal of Risk in
Peds
EMEA warning
2004
Q4
Q1
Q2
2005
Q3
Q4
Q1
Jan 2005
Mar 2004
Aug 2004
FDA
FDA
FDA Requests Adult
Strengthens Reanalysis
Suicidality Request
PI Warning and TADS
Oct 2004
Study
FDA Issues BB
Jul 2003
Feb 2004
PI Request
FDA Peds
FDA AC and
Suicidality
Ensuing
Sep 2004
Request
q
Media Hype
yp
AC Split Vote for BB and
Nov 2003
2 House OC Hearings
FDA Asks Columbia for
Peds Suicide Classification
April 2005
EMEA final
decision
TCAs are no effective alternative
STUDY
PLB RES
Kramer 1981
60%
Kashani 1984
56%
Puig-Antich ’87
68%
Geller 1989
17%
Geller 1990
21%
Boulos 1991
33%
Kutcher 1994
35%
Kye 1996
15% (85%)
N
20
A
AGES
DRUG
WKS
amitriptyline
6
80%
9
C
amitriptyline
4
67%
38
C
imipramine
5
56%
DRG RES
50
C
nortriptyline
8
31%
35
A
nortriptyline
8
8%
30
A
desipramine
6
50%
A
desipramine
6
48%
A
amitriptyline
8
56% (72%)
60
31
Conclusions:
1 No study provides evidence that treatment with TCA’s
1.
TCA s leads to a more favorable outcome in
depressed children and adolescents than does treatment with placebo
2. Meta-analysis also fails to support the superiority of TCA’s compared with placebo in pediatric
patients
Controlled Studies of Antidepressants in Youth Reviewed
by The FDA: 427/4400 Cases to Panel (T
(T. Hammad)
25 trials conducted in pediatric patients in nine
drug development programs + TADS trial
Drugs
g - number of trials:
– SSRIs
– Citalopram (Celexa) - 2
– Fluoxetine (Prozac) – 4 + TADS
– Fluvoxamine (Luvox) - 1
– Paroxetine (Paxil) - 6
– Sertraline (Zoloft) - 3
– Atypical
At i l antidepressants
tid
t
– Bupropion (Wellbutrin) - 2
– Mirtazapine (Remeron) – 1
– Nefazodone (Serzone) - 2
– Venlafaxine (Effexor XR) - 4
Data
ata Domain,
o a , continued
co t ued ...
– Indications - number of trials
–Major Depressive Disorder (MDD) – 15 (+
TADS)
– Anxiety Disorders
- Obsessive Compulsive Disorder - 5
- Generalized
G
li d A
Anxiety
i t Di
Disorder
d -2
- Social anxiety Disorder/Social Phobia - 1
– Attention Deficit Hyperactivity
yp
y Disorder – 2
– Two trials excluded (Paxil 453-relapse prevention, Wellbutrin
41
41-uncontrolled)
t ll d)
– Trial year: 1983 to 2004
– Duration: 4 to 16 weeks
Codes for
o Co
Columbia
u baU
University
e s ty C
Classification
ass cat o
1: suicide attempt (n=27)
2: preparatory actions (n=6)
3: self-injurious behavior, intent unknown (n=24)
4: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect
circumstance (n=2)
5: self-injurious
self injurious behavior,
behavior no intent
intent, primarily to affect internal
state (n=5)
(
)
6: suicidal ideation (n=45)
7: other: accident
8: other: psychiatric
9: other: medical
10: not enough information (n=7)
11: self-injurious behavior, no suicidal intent (n=4)
12: “other”
427 Cases Sco
Scored
ed by Co
Columbia
u b a Panel
a e
Suicidal
Suicide
Attempt
Code = 1
N = 36
Preparatory Actions
Towards Imminent
Suicidal Behavior
Code = 2
N=8
Non Suicidal
Suicidal
Ideation
Code = 6
N = 62
Self-Injurious
Self
Injurious
Behavior
Without Suicidal
Intent
Codes = 4,5,11
4 5 11
N = 17
? Suicidal
Self-Injurious
Behavior With
Unknown Intent
Code = 3, N = 35
Other:
Oth
- Accidental
- Psychiatric
- Medical
Codes = 7
7,8
8
9,12
N = 260
Indeterminate
NonNon
Consensus
N=0
Nott E
N
Enough
h
Information: Unable
to Classify Whether
Deliberate Self Injury
or “other”
“ th ” Code
C d = 10
N=9
All trials, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
St d
Study
CELE(MDD,18)
CELE(MDD 94404)
CELE(MDD,94404)
EFFEX(GAD, 397)
EFFEX(MDD,382)
EFFEX(MDD,394)
FLUV(OCD,
(
, 01))
PAXIL(MDD,329)
PAXIL(MDD,377)
PAXIL(MDD,701)
PAXIL(OCD, 704)
PAXIL(SAD, 676)
PROZ(MDD, TADS)
PROZ(MDD,HCCJ)
PROZ(MDD,HCJE)
PROZ(MDD,X065)
PROZ(OCD,HCJW)
REMER(MDD,045)
ZOLO(MDD,501001)
ZOLO(MDD 501017)
ZOLO(MDD,501017)
ZOLO(OCD, 0498)
0.46 (0.04,4.95)
1 74 (0
1.74
(0.60,5.05)
60 5 05)
1.03 (0.07,16.11)
7.43 (0.39,141.66)
10.15 (0.57,181.03)
5.52 ((0.27,112.55)
,
)
3.78 (0.43,33.21)
1.58 (0.33,7.69)
1.96 (0.18,21.30)
3.24 (0.13,78.62)
6.62 (0.34,127.14)
4.62 (1.02,20.92)
0.30 (0.01,7.02)
1.01 (0.34,3.03)
1.00 (0.15,6.81)
1.38 (0.06,32.87)
1.58 (0.06,38.37)
6.57 (0.34,125.49)
1 01 (0
1.01
(0.15,7.02)
15 7 02)
0.34 (0.01,8.16)
Overall (95% CI)
1.95 (1.28,2.98)
.01
.1
1
10
6.5
15 8
15.8
3.1
1.5
1.6
1.5
3.2
8.1
3.1
1.5
1.6
6.1
4.9
18.6
6.2
2.1
2.0
1.6
62
6.2
4.6
Random-effects 1.75 (1.11, 2.76)
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
16
Paxil, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
St d
Study
PAXIL(MDD,329)
3.78 (0.43,33.21)
18.2
PAXIL(MDD,377)
1.58 (0.33,7.69)
46.3
PAXIL(MDD 701)
PAXIL(MDD,701)
1 96 (0
1.96
(0.18,21.30)
18 21 30)
17 9
17.9
PAXIL(OCD, 704)
3.24 (0.13,78.62)
8.5
PAXIL(SAD, 676)
6.62 (0.34,127.14)
9.1
Overall (95% CI)
2.65 (1.00,7.02)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
17
Prozac, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
St d
Study
PROZ(MDD, TADS)
4.62 (1.02,20.92)
16.2
PROZ(MDD,HCCJ)
0.30 (0.01,7.02)
12.9
PROZ(MDD HCJE)
PROZ(MDD,HCJE)
1 01 (0.34,3.03)
1.01
(0 34 3 03)
48 9
48.9
PROZ(MDD,X065)
1.00 (0.15,6.81)
16.4
PROZ(OCD,HCJW)
1.38 (0.06,32.87)
5.6
Overall (95% CI)
1.52 (0.75,3.09)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
18
Black
ac bo
box warning
a
g de
der FDA
– Suicidality in Children and Adolescents
– Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and
behavior (suicidality) in children and adolescents with major
depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders.
Anyone considering the use of [Drug Name] or any other
antidepressant in a child or adolescent must balance this risk
with the clinical need. Patients who are started on therapy
should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or
unusual changes in behavior. Families and caregivers should be
advised of the need for close observation and communication
with the prescriber. [Drug Name] is not approved for use in
pediatric patients except for patients with [Any approved
pediatric claims here]. (See Warnings and Precautions: Pediatric
Use) Pooled analyses of short-term (4 to 16 weeks) placebocontrolled
t ll d ttrials
i l off nine
i antidepressant
tid
t drugs
d
(SSRIs
(SSRI and
d others)
th )
in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive
disorder (OCD), or other psychiatric disorders (a total of 24 trials
involving over 4400 patients) have revealed a greater risk of
adverse events representing suicidal thinking or behavior
(suicidality) during the first few months of treatment in those
g antidepressants.
p
The average
g risk of such events on
receiving
drug was 4%, twice the placebo risk of 2%. No suicides occurred
in these trials.
In october
2007 only
fl
fluoxetine
ti
(capsules
and liquid
solution) is
an approved
indication
for the use
of SSRIs in
the
treatment of
children &
adolescents
with
depression
in Germanyy
„historic“
labelling of
some TCAs
Clinical examples of microanalysis of mood and self
injurious behavior in adolescent inpatients
1372 questionaires of 42 patients
with depression
30 female : 12 male
Mean age 16;7 y
Patient
at e t 708
08 with
t e
extreme
t e e da
daily
y mood
ood cchanges
a ges
Fluoxetine day 57 until day 112
SIB
Patient
at e t 511
5
Fluoxetine from day 12;
chlorprothixenel 20
mg in the evening from day 19 until day 48
SIB
–
Besonderheit NW bei Minderjährigen
j
g
Safer und Zito (2006): Analyse aller publizierten Studien mit
SSRI d
SSRI:
deutliche
tli h altersspezifische
lt
ifi h U
Unterschiede
t
hi d iim
Nebenwirkungsspektrum bei Minderjährigen.
Generell: Risiko für „Suizidalität
Suizidalität“ SSRI 4%
4%, Placebo 2%
Müdigkeit seltener bei Kindern als bei Jugendlichen oder
Erwachsenen,,
Erbrechen bei Kindern deutlich häufiger.
g bei Kindern 2–3-mal häufiger,
g , als bei Jugendlichen,
g
,
Aktivierung
am seltensten bei Erwachsenen.
Dubicka et al. (2006): Metaanalyse Daten Committee on Safety
of Medicines (CSM) + Literatursuche 2004-2005
Self-harm/suicide related behaviour bei knapp 5% (71)
Jugendlichen vs
vs. 3% (38) Pbo
Suizidale Gedanken/suizidale Impulse nicht statist. signifikant
äu ge
häufiger
Pharmakoepidemiologie
p
g
Internationale Unterschiede in Verordnungspraxis:
Bis 2004:
15fach höhere Verordnungen von AD in den USA vs. D
3fach höhere Verordnungen von AD in den NL vs. D
Substanzspektrum sehr verschieden:
USA, NL:
SSRI
D:
TCA + Phytopharmaka
Anstieg (vor 2004!) der AD Verordnungen in USA weit größer als
In Europa.
In den USA werden mehr Jungen mit AD behandelt
In USA ist eine Polypharmazie üblicher
Results
esu ts
ATD Prevalence per 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in
Health-insured Populations in 3 Countries in Year 2000
2.5
AT
TD % Prevalenc
2
15
1.5
1
0.5
0
total
male
female
Dutch
total
male
German
female
total
US S-CHIP
male
female
Results
esu ts
Prevalence Rate Ratios in Paired Comparisons; US
US-Dutch,
Dutch
US-German and Dutch-German
Prev
valence Ra
ate Ratio
20
15
US-Dutch
10
US-German
Dutch-German
5
0
Results
esu ts
Proportional Subclass Use Among ATD Users in Year 2000
f 3S
for
Subclasses;
b l
SSRIs,
SSRI Other
Oth ATDs
ATD and
d TCAs
TCA
140
120
Perc
cent
100
TCA
80
Other ATDs
60
SSRI
40
20
0
Dutch
German
US S-CHIP
+ St Johns wart
ATDalence
Prevalence
100
Youth
ATD Pre
Prevalence
(incl
(incl. per
JOH)
per
100 Yo
Youth
th
EnrolleesAges
Ages 0-19
0-19 in
in Germany
HealthEnrollees
i
insured
d Populations
P
l ti
in
i 2 Countries
C
ti
ATD % Prevalen
nce
05
0,5
0,8
0,4
06
0,6
total
male
female
0,3
0,4
0,2
0,2
0,1
0
1
00
2000
Dutch
2001
2002German02
2003
German00
ATDalence
Prevalence
per 100
Youth
ATD Pre
Prevalence
(incl
(incl. JOH)
per
100 Yo
Youth
th
EnrolleesAges
Ages0-19
0-19in
inGermany
HealthEnrollees
insured Populations in 2 Countries
0,2
ATD % Prevalen
nce
0,8
0,16
06
0,6
0,12
SSRI
total
TCA
male
OAD
female
JOH
0,4
0,08
0,2
0,04
0
0
2000
Dutch
2001
2002German02
2003
German00
ATD Prevalence
100in
Youth
ATD Prevalence
(incl
(incl.per
JOH)
2003 per
Enrollees
AgesAges
0-19 0-19
in Health100 Youth
Enrollees
in Germany
i
insured
d Populations
P
l i
in
i 2 Countries
C
i
0,4
0,8
ATD % Prevalen
nce
0,3
06
0,6
SSRI
total
TCA
male
OAD
female
JOH
0,2
0,4
0,1
0,2
0
0
0-4y
Dutch
5-9y
10-14y
15-19y
German00
German02
Vergleich D-NL AD Verordnungen 2003-2006 (GEK)
Anteil der Substanzklassen
Substanzklassen, Kölch & Janhsen
BMBF klinische Studien - Johanniskrautstudie
Preparation of WS 5570 in capsules (St. John´s wort, SJW) in
th treatment
the
t t
t off mild
ild tto moderate
d t Major
M j D
Depressive
i Di
Disorder
d
(MDD) in adolescents from 12 to 17 years (inclusive): a placebocontrolled, double-blind, randomized clinical trial to evaluate the
efficacy, safety, somatic and behavioral adverse events and
pharmacokinetics of SJW in mild to moderate MDD in
adolescents
Klinische Studien und Arzneimittelsicherheit
http://tdm-kjp.de/index.html
Diskussion in den USA
Suicide Trends Among
g Youths and Young
g Adults Aged
g 10–
24 Years — United States, 1990–2004
PRESS CONTACT: National Center for Injury Prevention and Control
Media Relations
(770) 488-4902
Suicide Trends Among Youths and Young Adults Aged 10-24 Years-United States, 1990-2004
Study results show the largest increase in youth and young adult suicide
rates in 15 years. The most noted change occurred in hanging/suffocation
suicides among 10-14
10 14 year old girls. From 1990 through 2003, the total suicide rate for
10 to 24 year olds declined by 28.5 percent (9.48 to 6.78 deaths per 100,000), however, between
2003 and 2004, the overall rate of suicide climbed among this age group by 8 percent (6.78 to
7.32 deaths per 100,000), the largest single-year rise in 15 years. It is important for parents,
health care professionals, and educators to recognize the warning signs of suicide in youth such
as talking about taking one’s
one s life
life, feeling sad or hopeless about the future
future. Parents should also
look for changes in eating or sleeping habits and even losing the desire to take part in favorite
activities.
Between 1990 and 2003, the overall suicide rate for 10-24 year olds declined by 28 percent.
Between 2003 and 2004,
2004 however,
however the rate climbed by 8 percent
percent, the largest
single-year climb in 15 years. The rate of hanging/suffocation suicides among 10-14 year
old girls more than doubled between 2003 and 2004, increasing by 119 percent. In 2004,
approximately 161,000 youth and young adults between the ages of 10 and 24 received medical
care for self-inflicted injuries at Emergency Departments across the United States.
Copied from MMRM summary (http://www.cdc.gov/od/oc/media/mmwrnews/2007/n070906.htm)
Effects of regulators suicidality warnings
•
•
Comparison between US and Dutch prescription
rates for SSRIs from 2003 to 2005 in children and
adolescents (patients up to age 19) and suicide
rates for children and adolescents (available data
US through 2004 Netherlands trough 2005).
– 22% decrease of p
prescription
p
SSRI in both US
and NL
– Increase of suicide rates in the Netherlands
b t
between
2003 and
d 2005 off 49%
– Increase between 2003 and 2004 in the US of
14%.
14%
Largest year to year change in suicide rates in the
last 20 years.
y
Therapie der MDD bei Kindern und Jugendlichen
Bezug auf Leitlinien, Studien, eigene Erfahrung?
Leitlinien
nationale Unterschiede
Datenbasis im Vergleich zu anderen Störungen klein: NICE (2005): 26 (17 publ.)
klin. Studien, 1987-2004: Daten über 3.874 Patienten
Studien
Übertragbarkeit
Üb
t b k it auff kkonkrete
k t
Behandlungssituation?
Studien meist nicht naturalistische Bedingungen
Bedingungen, kaum kombinierte
Behandlungen, ausgewählte Teilnehmer, Bias
eigene
g
Erfahrung
Replizierbarkeit und
Sicherheit?
Wie wird Pharmakosicherheit erfasst, seltene NW, wie Wirkung oder NichtWirkung?
Bridges
g et al. 2007: Metaanalyse
y der SSRI Trials zu
MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen
MDD:
15 Studien (1552):
NNT 10
Zwangsstör.:
6 Studien (363):
NNT 6
Angststör.:
6 Studien (562):
NNT 3
Effekte: jüngere Kinder unter 12 Jahren: nur Fluoxetin positiver
Effekt
Entscheidend für Effekt bei MDD: Dauer, Alter (und Anzahl der
Studienzentren)
Je kürzer die Dauer, desto effektiver: Spontanremission???
CDRS: Adjusted
j
Means
Mean C
CDRS Sco
ore - Adjustted
60
COMB
50
FLX
CBT
PBO
entry
40
30
Baseline
response
Week 6
Stage I Assessments
Week 12
Effect Size
1,2
,
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
COMB
FLX
CBT
ADAPT TRIAL Recruitment and follow-up (SSRI=selective serotonin
reuptake inhibitor, CBT=cognitive behaviour therapy)
Goodyer, I. et al. BMJ 2007;335:142
Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.
Flow of p
participants
p
ADAPT trial
BRIEF INITIAL INTERVENTION
510 assessed
261 excluded (109 not depressed,
p
48 DNA, 39 drug concerns, 38
refused, 6 too ill, 1 previous
treatment, 20 other)
85 bypassed BII (34 in
CAMHS, 29 on SSRI, 22
urgent
g
meds required)
q
)
249:
249
?BII
164 had BII
34 improved,
improved, 4 refused
Minimum 2 sessions
Support, psychoeducation,
126 BII non
nonmental state monitoring,
responders
problem solving, attention to
y, liaison,, ‘emotional 211 research interview
comorbidity,
first aid’ such as sleep hygiene,
2 refused, 1 improved
exercise and dietary advice
((=routine
routine clinical care)
208 randomised
If remained depressed, research
assessment for randomisation
ADAPT vs TADS
ADAPT
16 cases
psychosis
(8%)
90
80
70
60
50
ADAPT
TADS
40
30
20
10
0
comorbidity
CGAS
suic thghts
HoNOSCA
Fig 2 Mean outcome by treatment group (95% confidence interval) for the
Health of the Nation outcome scale (SSRI=selective serotonin reuptake
inhibitor, CBT=cognitive
C
behaviour therapy))
Goodyer, I. et al. BMJ 2007;335:142
Average treatment effect = 0
0.001,
001 95% CI-1
CI-1.52,
52 +1
+1.52,
52 p = 1.0
10
Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.
55
60
65
6
70
75
CDRS-T
0
6
12
SSRI
28
Weeks
CBT+SSRI
Average
g treatment effect
ff
= 1.43,, 95% CI-0.71,,
+3.52, p = 0.19
Suicidality
NICE/TADS: CBT may reduce the suicidality
associated with SSRI use
ADAPT:
No suicides
No significant difference in suicidal
thoughts / ideation or
suicide attempts:
SSRI
Baseline
6 weeks
12 weeks
28 weeks
20.4%
9.2%
8.0%
6.4%
CBT +
SSRI
12.4%
5.1%
6.9%
7.1%
No significant
difference
Time*treatment p =
0.71
Langzeiteffekte? Was ist neu?
Cheung et al. 2008 J Child Adoles Psychopharm:
Jugendliche mit MDD
Sertralin (13) vs PBO (9) RCT (nach 12+24 w Akut-Phase) 52
Wochen
38 % Sertralin „gesund“ vs 0% PBO
Keine Gruppenunterschiede
TADS:
TADS
Suizidalität verringerte sich bei allen Gruppen, am wenigsten aber
bei Fluoxetin alleine. (TADS-Studie, March et al., 2007)
Remissionsraten:
Woche 12
Woche 18
Woche 36
Kombi
73%
85%
86%
Fluoxetin alleine
62%
69%
81%
CBT alleine
48%
65%
81%
Was ist neu?
Kennard B, et al. Cognitive-behavioral therapy to prevent
relapse
l
iin pediatric
di t i responders
d
tto pharmacotherapy
h
th
ffor major
j
depressive disorder. Journal of the American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry.
y
y 2008 Dec; 47(12):1395-1404
( )
Kennard and colleagues found that the youths who received only
MM were significantly more likely to relapse than the youths who
received MM+CBT.
C
The researchers estimated that 37 percent
of those in the MM group were likely to relapse, while 15 percent
of those in the MM+CBT g
group
p were likely
y to relapse.
p
Patients
getting MM+CBT also reported higher rates of satisfaction
compared to those getting MM only.
Prävention: Ist MPH ein präventives Antidepressivum?
Does Pharmacotherapy for ADHD Predict Risk for Later MDD)
Daviss et al. 2008 J Child Adoles Psychopharm
Retrospektive Studie über 75 Jugendliche (11-18 Jahre) mit ADHD
Diagnose
Analyse Patienten mit MDD vs nicht MDD hinsichtlich
Psychotherapie,
Psychopathologie und
Risikofaktoren
Gruppe mit MDD:
längere Phasen unbehandelter ADHD
mehr Mädchen
häufiger Trauma
hä fi
häufiger
ffrühe
üh A
Angststörungen
t tö
und
d externalisierende
t
li i
d S
Symptomatik
t
tik
Cox Regression:
Pharmakotherapie ADHD protektiv bzw
bzw. vermindert Risiko einer MDD
Trauma erhöht Risiko einer MDD
Leitlinien – internationaler Vergleich
Kölch,, Fegert
g Praxis Kinderpsychol
p y
2007
UK NICE (2005)
(
)
–
–
–
26 klinische Studien 17 publiziert, 9 nicht publ.,
1987-2004
Daten über 3
3.874
874 Studienteilnehmer
präzise Algorithmen zur Behandlungsentscheidung
Hughes
g
et al. Texas Algorithm
g
Project
j
DGKJP
Aktuelle Empfehlung
p
g NICE
► Pharmakotherapie nicht bei leichter MDD, nicht bei
moderate to severe MDD as first line
► Kein Hinweis, dass Pharmakotherapie positiven Effekt auf
psychosoziales Funktionsniveau hat
► Einzig Fluoxetin ausreichend wirksam bei schwerer und
langdauernder Depression
► Andere SSRI nicht ausreichend wirksam bzw. cost-benefit
Verhältnis negativ
► TCA keine Wirkung
Wenn Fluoxetin nicht ausreichend wirksam: Citalopram und
Sertralin als zweite Wahl
Texas Children´s Medication Algorithm Project: Update From
Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment
of Childhood Major Depressive Disorder
CARROLL W. HUGHES, PH.D., GRAHAM J. EMSLIE, M.D., M. LYNN CRISMON, PHARM.D.,
KELLY POSNER,, PH.D.,, BORIS BIRMAHER,, M.D.,, NEAL RYAN,, M.D.,, PETER JENSEN,, M.D.,,
JOHN CURRY, PH.D., BENEDETTO VITIELLO, M.D., MOLLY LOPEZ, PH.D., STEVE P.
SHON, M.D., STEVEN R. PLISZKA, M.D., MADHUKAR H. TRIVEDI, M.D.,AND THE TEXAS
CONSENSUS CONFERENCE PANEL ON MEDICATION TREATMENT OF CHILDHOOD
MAJOR DEPRESSIVE DISORDER
J. AM. ACAD. CHILD ADOLESC. PSYCHIATRY, 46:6, JUNE 2007:667-686
Evidence and expert clinical consensus support the use of
selected antidepressants in the treatment of depression in
youths.
The use of the recommended antidepressant medications
requires appropriate monitoring of suicidality and potential
adverse effects and consideration of other evidence-based
treatment alternatives such as cognitive behavioral therapies
therapies.
Aktuelle Empfehlung
p
g Texas Medication Algorithm
g
Project
j
DGKJPP-Leitlinie 2007
Nur als Teil eines therapeutischen Gesamtplans
Klinischen Bild & Schweregrad, nicht ätiologischen Hypothesen
Besonders bei schweren Formen und bei Suizidalität zu erwägen
Umfassende Aufklärung der Patienten und Eltern auch über unerwünschte
Nebenwirkungen & Engmaschige Betreuung und Beobachtung der Suizidgefahr
TCA sollten (kardiale NW &weil kaum wirksamer als Placebo) nicht eingesetzt
werden.
Zurückhaltung beim Einsatz von Tranquilizern
Vermeidung von Kombinationspräparaten
Große Zurückhaltung ist bei MAO-Hemmern (Moclobemid) in höherer Dosierung
wegen möglicher starker Nebenwirkungen und erhöhter Suizidgefahr
SSRI (Fluoxetin,
(Fluoxetin Sertralin) können empfohlen werden
Seltenen schweren rezidivierenden Formen: Phasenprophylaxe mit Carbamazepin
oder Lithiumsalzen
Einschleichende Dosierung, in sehr schweren Fällen aber auch Infusionstherapie
(stationär).
Pulsmessung, Routine- (bzw. spezifische) Laboruntersuchungen, EEG und EKG
vor Therapiebeginn
Th
i b i und
d zur V
Verlaufsdokumentation,
l f d k
t ti
K
Kontrolle
t ll d
des Z
Zahnstatus
h t t
Zeitlich begrenzte, aber ausreichend lange verabreichte Medikation
(mindestens 3 Wochen). Bei Nichtansprechen der Medikation Wechsel in eine
g pp
andere Medikamentengruppe
Schrittweises Ausschleichen
Fluoxetin: bis 40-60mg;
g; oftmals 20mg
g ausreichend
Pharmakodynamik:
Wirkung: Wiederaufnahme-Hemmung von Serotonin in Synapsen
Inhibitor von CYP2D6: Interaktion mit anderen AM!! (Benzos,
Neuroleptika)
Keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften
Pharmakokinetik:
Hauptmetabolit: Nor-Fluoxetin
Lange HWZ 1-3
1 3 Tage: kumuliert
Vorteil: Vergessen einer Dosis hat kaum Auswirkung
Nachteil: Absetzen dauert lange, Gefahr von Interaktionen auch nach
Absetzen
CAVE: Kombination mit MAO-Hemmern
Autoinhibition der Metabolisierung
mögliche Nebenwirkungen
häufig
-leichte Unruhezustände
-Schlafstörungen
-Kopfschmerzen
-Schwindel
S h i d l
-Übelkeit
selten
-allergische Hautreaktionen
-Blutbildveränderungen mit Erniedrigung der
weißen Blutkörperchen (Leukozyten)
- Erhöhung
E höh
d
des Bl
Blutdrucks
td k
- Sexuelle Funktionsstörungen
Routineuntersuchungen
out eu te suc u ge be
bei AD-Therapie
e ap e
Tab. 1.1. Labor
Labor
Was
Was
Was
Obligat
Routineparameter
SDWerte
TDM-Spiegel
Wann
Prämed, 2, 4w
Prämed
Nach Erreichen der Zieldosis
p
und bei fehlendem Response
Wann
Ohne NW alle 8-12w
Wann
Mit NW: nach Bedarf
häufiger
Tab. 1.2. Apparative Untersuchungen
Substanz
EKG
EEG
SSRI
Prämed
Prämed
Nach Aufdosierung
Nach Aufdosierung
Prämed
Prämed
Nach Aufdosierung und
regelmäßig im Verlauf
Nach Aufdosierung
TCA
w Woche/n
Influencing
g choice of treatment:
• Symptoms
• Diagnosis
• Severity/Impairment
• Comorbidity
• Evidence for
efficacy/safety
• Clinician’s preference
and experience
• Family’s
a ys p
preference/
e e e ce/
expectations/ values
• Availability of treatment
in the community
• Previous response
• Financial
considerations
• Available alternatives
• Legal concerns
Fluoxetine first line combined with social
support and regular contacts
Sertraline or (Es-) Citalopram second line
Klinik für Kinder
Kinder- und Jugendpsychiatrie /
Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm
Steinhövelstraße 5
89075 Ulm
www.uniklinik-ulm.de/kjpp
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert
Teil II
weitere Indikationen von Antidepressiva
Weitere Indikationen I
•
•
Zwangsstörungen
Zugelassenes AM: Fluvoxamin ab 8 Jahren
•
Hierarchie der Behandlungsentscheidungen und
Beratung
Die Behandlung wird in der Regel als multimodale
Behandlung durchgeführt. Diese kann folgende
Interventionen umfassen:
•
•
•
•
•
Aufklärung und Beratung der Eltern, des Kindes oder
Jugendlichen
Intervention in der Familie zur Verminderung der
Symptomatik mittels familiärer Kontrolle
Psychotherapeutische Interventionen
Pharmakotherapie zur Verminderung der
Zwangssymptomatik.
Leitlinie DGKJPP: Pharmakotherapie
p bei Zwangsstörungen
g
g
•
•
•
•
•
•
Die längsten Erfahrungen liegen für das trizyklische
A tid
Antidepressivum
i
Cl
Clomipramin
i
i vor.
Dosierung: 3 mg/kg KG und Tag liegen, höchstens jedoch
g Tagesdosis.
g
NW: Mundtrockenheit.
bei 200 mg
SSRI vergleichbar effektiv und gelten aufgrund ihrer
heterogeneren und oft geringeren Nebenwirkungen als
Präparate der ersten Wahl
Wahl.
Dosierung Fluoxetin: 20-40 mg/d, bei Fluvoxamin und
Sertralin bis 200 mg/d.
Paroxetin keine vergleichbaren Erfahrungen an Kindern und
Jugendlichen
NW: besonders zu Beginn und dosisabhängig
dosisabhängig. Beginn
einschleichend
Zwangsstörungen
a gsstö u ge
•
•
•
•
•
Der Wirkungseintritt muss mindestens 4-6 Wochen
abgewartet
b
t t werden.
d
Wenn nach 10-12 Wochen keine Veränderung: Wechsel des
g
Medikamentes oder eine Kombinationsbehandlung.
Bei sehr schweren Zwangserkrankungen hat sich die
zusätzliche Gabe eines Neuroleptikums bewährt.
L
Langfristige
f i ti Ph
Pharmakotherapie,
k th
i llangsames Ab
Absetzen
t
(Monate).
u de
den e
erwähnten
ä te Substa
Substanzen
e g
gibt
bt es gut kontrollierte
o t o e te
Zu
randomisierte Studien ► Evidenzgrad von I-II
NICE-guideline
g
zu Zwangsstörungen
g
g
•
„There is evidence supporting the treatment of OCD in children and
young people
l with
ith SSRI
SSRIs.““ NICE 2006
•
14 Studien:
– efficacy data 1.034 MJ,
– tolerability data: 1.068 MJ
Wann sollten AM eingesetzt werden?
„However, in severe or chronic cases, where CBT has been
•
•
ineffective or is unavailable, or where the patient chooses
p
either alone or
medication, this is an effective treatment option,
ideally with, CBT.“ NICE 2006
Fluvoxamin
•
•
•
•
•
Zugelassen ab Jahren bei Zwangserkrankungen
Dosierung: 25-50mg initial
Zieldosis1,5-4,5mg/d; 100-300mg/d
Tgl 2
Tgl.
2-3
3 Dosen
HWZ: 15-22 Stunden
•
Riddle MA, et al.: Fluvoxamine for children and adolescents
with obsessive-compulsive disorder: a randomized,
controlled multicenter trial
controlled,
trial. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 2001 Feb;40(2):222-9.
Weitere Indikationen Angststörungen
•
•
•
•
•
SSRI nicht zugelassen, TCA
g in ihrer Wirksamkeit
nicht belegt
Leitlinie DGKJP Pharmaka als
Therapieoption erwähnt:
„Von einer Ausnahme
abgesehen
b
h iistt di
die Wi
Wirksamkeit
k
k it
von SSRIs im Gegensatz zum
Erwachsenenalter im Kindes- und
Jugendalter nur durch offene
St di b
Studien
belegt.“
l t“
Panikstörung
„Pharmakotherapie;
t dep ess a (bevorzugt
(be o ugt
Antidepressiva
SSRIs), Benzodiazepine (z.B.
Clonazepam) oder BetaRezeptorenblocker“
Generalisierte Angststörung
„Pharmakotherapie kann u.U.
einer Psychotherapie
vorgeschaltet werden; als
Präparate stehen Antidepressiva
(bevorzugt SSRIs, insbesondere
Fluvoxamin)“
Weitere Indikationen II - Enuresis
•
•
Zugelassenes AM : Imipramin
I i
Imipramin
i ((auch
h andere
d
TCA) h
haben
b einen
i
eindeutig
i d ti
antidiuretischen Effekt (Evidenz I).
•
Aufgrund von kardialen unerwünschten Wirkungen
(Todesfälle): Indikation zunehmend zurückhaltender.
•
•
•
Beachte bei Imipramin-Gabe:
genaue Familienanamnese und körperliche Untersuchung,
3 EKG-Ableitungen
G
(
(vor,
während
ä
der Aufsättigungsphase
f ä
und während des Steady-States mit einer Dauer von
mindestens 2 Minuten).
Keine Verschreibung von TCA bei verlängertem QTc.
Beginn mit einer niedrigen Dosierung von 10-25 mg abends
((= 1 mg/kg
g g KG/d),
),
Erhöhung alle 4-5 Tage um 20-30% bis maximal zum
Steady-State von 3 mg/kg KG/d in 2-3 Dosen.
•
•
•
Weitere Indikationen III - Mutismus
•
•
•
•
•
•
Nach den Leitlinien AACAP und DGKJP (DGKJP, 2007, American
Academy 2007),
2007) off-label
off label Behandlung mit SSRI als unterstützende
Behandlung bei Patienten die nicht auf psychotherapeutische
Behandlung allein ansprechen
SSRI h
SSRIs
haben
b größte
ößt Evidenz
E id
für
fü einen
i
positiven
iti
Effekt
Eff kt
Black & Uhde (1994) double-blind, placebo controlled study:
– 16 Pat. PBO für 2 Wochen, dann 15 PBO-nonresp. doppelblind:
6 FLX (0.6 mg/kg/day) vs 9 PBO 12 Wochen.
– signifikante Verbesserung bei selektivem Mutismus unter
Fluoxetin bei Eltern-Ratings, aber nicht bei anderen Ratings!
Verschiedene case-Reports und eine etwas größere offene Studie
(n=21) von Dummit et al., 1996) unterstützen dieses Ergebnis.
Eine Langzeit-Studie
Langzeit Studie (n=17)
(n 17) (Manassis & Tannock, 2008) berichtete
über signifikante Verbesserung im psychosozialen Funktionsniveau
und der Sprache bei mutistischen Kindern mit SSRIs.
Fluoxetine ist die am besten untersuchte Pharmakotherapie bei
selektivem Mutismus (Kaakeh & Stumpf, 2008).
Weitere Indikationen III – Fazit: Mutismus
•
•
•
•
Pharmakotherapie ist indiziert, wenn eine deutliche
B t ili
Beteiligung
von A
Angstt vorliegt
li t oder
d d
der ausschließliche
hli ßli h
Einsatz nichtmedikamentöser Behandlungsverfahren keine
Besserung erzielte.
„Günstige Wirkungen“ von SSRI berichtet (z.B. Fluoxetin in
Tagesdosen von 20-60 mg, derzeit jedoch nur als
Heilversuch möglich).
möglich)
"Heilversuch"
Erfahrungen mit anderen Antidepressiva sind begrenzt, also
nicht zu verallgemeinern
Kurzfristig kann die Gabe von angstreduzierenden
Benzodiazepinen hilfreich sein
sein.
Weitere Indikationen IV
•
•
•
•
•
Posttraumatische Belastungsstörung: flash-backs
Studien zur Wirksamkeit von SSRI
Leitlinie DGKJPP:
Pharmakotherapie: Relative Indikation
Empfohlene Substanzen (IV): Propanolol (Typ II Kinder)
Fluoxetin
Carbamazepin
Clonidin.
NICE- g
guideline ((2005)) zur Pharmakotherapie
p bei PTSD im
Kindes- und Jugendalter
Keine AM-Studie entsprach den NICE-Kriterien
Nur ein RCT (Robert et al, 1999) wurde gefunden: 1 Woche
Imipramine vs chloralhydrate (25 Kinder (Brandopfer), Alter 2–19J).
Outcome measures: Remissionsrate verschiedener Symptome,
aber nicht spezifisch für PTSD
Open-label trials: Reduktion von Symptomen
Propranolol (Famularo et al, 1988),
Clonidine (Perry 1994; Harmon,Riggs 1996; Horrigan 1996),
Carbamazepine (Loof et al, 1995)
Neuere Studie: Sertraline
•
Cohen JA, Mannarino AP, Perel JM, Staron V. :
• A pilot
il t randomized
d i d controlled
t ll d trial
t i l off combined
bi d traumat
focused CBT and sertraline for childhood PTSD
symptoms.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
Psychiatry 2007 Jul;46(7):811
Jul;46(7):811-9
9
•
•
•
Both groups experienced significant improvement in
posttraumatic stress disorder and other clinical outcomes
f
from
pre- to
t posttreatment
tt t
t with
ith no significant
i ifi
t group x time
ti
differences between groups except in Child Global
Assessment Scale ratings, which favored the TF-CBT +
sertraline group
group.
CONCLUSIONS:
Only
y minimal evidence suggests
gg
a benefit to adding
g
sertraline to TF-CBT. A drawback of adding sertraline was
determining whether TF-CBT or sertraline caused clinical
improvement for children with comorbid depression. Current
evidence therefore supports an initial trial of TF-CBT or other
evidence-supported psychotherapy for most children with
PTSD symptoms before adding medication.
Diskussion und Fragen
Klinik für Kinder
Kinder- und Jugendpsychiatrie /
Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm
Steinhövelstraße 5
89075 Ulm
www.uniklinik-ulm.de/kjpp
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert