Geschichte der Influenza die „Russische Grippe“ (um 1840) die

Geschichte der Influenza
Hinweise auf ca. 30 Pandemien und zahlreiche Epidemien lassen
sich bis in das 14. Jahrhundert zurückverfolgen. Am bekanntesten
sind:
die „Russische Grippe“ (um 1840)
die „Spanische Grippe“ (1918-1919)
die „Asiatische Grippe“ (1957-1958) und
die „Honkong-Grippe“ (1968)
Jahrhundertelang führte man aus Unkenntnis der wahren Entstehungsursache
diese Seuchenzüge auf „himmlische Einflüsse“ bzw. den „Einfluß der Gestirne“
(lat.: influere = einfliessen) zurück.
Die Bezeichnung „Grippe“ (chripotá = Heiserkeit) bürgerte sich Ende des
18. Jahrhunderts während einer von Rußland ausgehenden Pandemie ein.
Influenza Viren der Typen A, B and C
(Orthomyxoviridae)
Typ A
zVorkommen bei Vögeln und Säugetieren
zeingeteilt in Subtypen: 15 HämagglutininSubtypen (HA)of and 9 NeuraminidaseSubtypen (NA)
zWasservögel als Reservoir für alle bekannten
Subtypen
zaviäre Viren können Wirtsbarrieren
überspringen
Typ B infiziert nur den Menschen
Typ C ohne klinische Relevanz
Struktur des Virus
RNA Segmente
NA
HA
Matrix
Haemagglutinin (H)
Neuraminidase (N)
H2N?
H3N8
H1N1
H2N2
H3N2
1
2
3
5
8
?
Subtypes
H5N1
H5N1
H1N1
H5N1
H1N1
H5N5
H5N5
Influenza-Komplikationen
Hämorrhagische Tracheitis
Influenza-Morbidität
Erkrankungsraten in Pandemien bis max. 80%
(Deutschland: ca. 68 Millionen)
Erkrankungsraten in schweren Epidemien 20-30%
(Deutschland: 17-25 Millionen)
Erkrankungsraten in leichten Epidemien um 10%
(Deutschland: 8,5 Millionen)
Beispiel: Pandemie H3N2 1968/69/70 in alter BRD
ca. 60% (= ca. 39 Millionen)
Beispiel: Epidemie 1995/96 in Deutschland
ca. 8,5 Millionen
Friedrich Hoffmann (1660-1742)
(aus: Sammlung Karger-Decker)
NH2.HCl
NH2.HCl
H3C CH
H
H
M2-Protein Inhibitoren
H
Amantadine
H
H
H
Antivirale Medikamente gegen Influenza
Amantadin / Rimantadin
Rimantadine
Zur spezifischen Behandlung und medikamentösen Prophylaxe der
Influenza A zugelassen.
Wirkungsweise: Blockierung des M-2-Ionenkanals
Klinische Wirksamkeit:
Verkürzung der Dauer der Symptomatik und der
Virusausscheidung um etwa einen Tag, wenn sie innerhalb
von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn verabreicht werden.
Nachteile:
-
Wirkung nur gegen Influenzavirus Typ A
Häufig Nebenwirkungen
Schnelle Resistenzentwicklung - Virusstämme mit
unveränderter Virulenz
Historische Entwicklung der Neuraminidasehemmer
1933
1941
1956
70iger Jahre
1978-1983
1985
1988
1989
1996
1999/2000
Neuraminsäure entdeckt (E. Klenk)
Hämaglutinin als möglicher Ansatz diskutiert (G.K. Hirst)
Inhibition gegen Hämagglutinin (E. Klenk u. Uhlenbrock)
Hypothese: Neuraminidase als Ziel für ein potentielles
Virostatikum
Dr. Colman/CSIRO klärt Struktur der Neuraminidase auf
Biota erhält Lizenz von CSIRO für die Entwicklung eines
Arzneistoffes
Glaxo Australien erhält Lizenz von Biota für Forschung
und Entwicklung
Zanamivir wird synthetisiert
Gilead entwickelte Oseltamivir, wurde von Roche in Lizenz
weiterentwickelt
Einführung von Zanamivir/Oseltamivir weltweit
Struktur-basierte Arzneimittelentwicklung
HO
OH
AcNH
O
HO
O
H
OH
OH
HN
NH2
HN
OH
AcNH
O
HO
H
OH
OH
O
Zanamivir
Freisetzung neuer Viren
durch Knospung
Adsorption
NeuraminidaseInhibitor
Endozytose
Endosomale Vesikel
Synthese viraler
Proteine
Uncoating, Transport der
Nukleokapside in den Kern
Transkription,
Replikation der
Neue Nukleokapside
viralen RNA
mit Matrixprotein
O
OH
HO
H
COOH
H
O
HO
AcHN
AcHN
NH 2
Oseltamivir
H2N
COOH
HN
NH
NH2
O
NH
HN
OH
OH
NH
O
RWJ-270201
Zanamivir
Pharmakologische Eigenschaften
Zanamivir*
Oseltamivir**
Orale Absorption
<5%
~80 %
Formulierung
Pulver zur Inhalation
Kapsel, Suspension
Verteilung
Pharynx (~80 %)
Trachea, Bronchien,
Lunge (~15%)
12-17 %
0,75-1,5 h
30-50 ng/ml
2,5-5 h
Keiner
Renal
Oberer u. unterer
Respirationstrakt
Keine
Ja (1xtgl. bei Kreat-Cl.
<30mL/min)
Nicht untersucht
Bioverfügbarkeit (total)
Tmax
Cmax
Plasma T1/2
Metabolismus
Ausscheidung
Dosisanpassung bei
renaler Insuffizienz
Leberschaden
Keine
~80 %
2,5-5 h
350 ng/ml
7-9 h
Esterspaltung
Renal
* 10 mg; ** 75 mg, Angaben bezogen auf aktiven Metaboliten Oseltamivir-carboxylat
Wirksamkeit der Neuramindase-Hemmer
Zusammenfassung klinischer Studien
Studie
Patienten
Symptomdauer
bei Behandlungsbeginn
Reduktion der
Krankeitsdauer
(Tage)
Bemerkungen
Oseltamivir: 2mal tägl. 75 mg über 5 Tage
Treanor et al
Gesunde
18-66 J.
Nicholsen et al. Gesunde
18-65J
<=36h
<=
1.3 (p<0.001)
<=36h
<=
1.2 (p=0.01)
Komplikationen 43%⇓
⇓
Rückkehr zu normalen
Aktivitäten 3 Tage früher
Virustiter 30-40% ⇓
Zanamivir: 2mal tägl. 10 mg über 5 Tage
Hayden et al.
MIST
Gesunde
=> 13 J.
Gesunde +
Risikopatienten
<= 48 h
1.0 (p=0.05)
Gepoolte Analyse von
2 Studien
<=36
<= h
1.5 (p=0.004)
Komplikationen 32% ⇓
bei Risikopatienten
Wirksamkeit von Zanamivir bei Influenza-Patienten in Abhängigkeit vom Alter und Schweregrad der Erkrankung
Zusammenfassung der Ergebnisse prospektiv erhobener Studien (Monto et a., J
Antimicrob Chemother 1999;Suppl B:23-29)
Population
Plazebo (n)
Zanamivir (n)
Differenz
in Tagen
P-Wert
ITT
6.0 (1102)
5.0 (1133)
1.0
<0.001
Influenza positiv
6.0 (765)
5.0 (807)
1.0
<0.001
# Afebril
# Febril
5.5 (161)
6.5 (595)
5.0 (161)
5.0 (630)
0.5
1.5
0.254
<0.001
#Sympt. leicht
#Sympt. schwer
5.5 (543)
8.0 (222)
4.5 (555)
5.0 (252)
1.0
3.0
<0.001
<0.001
Alter <50Jahre
Alter=>
=>50
=> Jahre
6.0 (619)
7.5 (146)
5.0 (690)
4.5 (117)
1.0
3.0
<0.001
0.003
Hoch-Risiko
8.0 (106)
2.5 (89)
2.5
0.114
Neuraminidase-Hemmer zur Behandlung der akuten
Influenza
Oseltamivir(Tamiflu™ )
2 x tgl. 75 mg
per os
über 5 Tage
Zanamivir (Relenza®)
2 x tgl. 10 mg
per inhalationem
über 5 Tage
Behandlungsbeginn innerhalb von 24-48 Stunden:
¾30 - 40% (1 - 3 Tage) Verkürzung der Dauer der
Symptome (Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Husten etc.)
¾ca. 40% Reduktion der Schwere der Symptome
¾40-50% Reduktion der Inzidenz von
Sekundärerkrankungen
Neuraminidase-Inhibitoren vs. Amantadin
¾ gegen alle Influenza A und B Virusstämme wirksam,
einschließlich potenziell pandemischer Stämme
¾ geringeres Potential für Entwicklung von Resistenzen (25-35 %
unter Therapie mit Amantadin) (7)
¾ geringeres Risiko unerwünschter Wirkungen (ausgeprägte
ZNS-Nebenwirkungen unter Amantadin) (7)
(7)
Wilde, Drugs R&D 1999
Empfohlene antivirale Medikamente zur Therapie der
Influenza
Virustatikum
Influenza A und B
Anwendung
Dosis
Anmerkungen
(Reihenfolge der Präparate nach dem Zeitpunkt ihrer Zulassung)
Zanamivir
(Pulver zur Inhalation)
ab 12 Jahre*
2mal tägl. 10 mg
über 5 Tage
Bei Dauertherapie mit inhalativen
Bronchodilatatoren sollten diese
vor dem Virustatikum angewendet werden
(siehe auch Fachinfo!)
Oseltamivir
(Kapseln,
Suspension)
ab 1 Jahr
2mal tägl. 75 mg;
über 5 Tage,
Kinder ≤ 40 kg nach
Körpergewicht
über 5 Tage
Dosisanpassung bei
Kreatinin-Clearance
10-30 mL/min auf 1mal tägl. 75 mg
(siehe auch Fachinfo!)
1-9 Jahre
2mal tägl. 2,5 mg/kg,
maximal 150 mg
über 7 Tage
2mal tägl. 100 mg
über 7 Tage
1mal tägl. 100 mg
über 7 Tage
Nur bei Influenza A wirksam !
Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a.
Nebenwirkungen beachten!
Schnelle Resistenzentwicklung
(siehe auch Fachinfo!)
Nur Influenza A
Amantadin
(Tabletten, Sirup)
10-64 Jahre
ab 65 Jahre
* Nach Empfehlungen der Konsensuskonferenz Anwendung bei Personen ab 5 Jahren in der Dosierung
2mal tägl. 10 mg ( Zanamivir ist in Deutschland für die Therapie von Kindern unter 12 Jahre nicht zugelassen).
Prophylaxe durch Neuraminidase-Hemmer
¾Die wichtigste Maßnahme zur Influenza-Prophylaxe ist die Impfung.
Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern ist sinnvoll,
bei Haushaltskontakten
bei geimpften Hochrisiko-Patienten
bei Patienten, die nicht geimpft werden können bzw.
bei denen die Impfung nicht wirksam ist.
¾Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern zur saisonalen
Prophylaxe der Influenza ist sinnvoll, wenn neue Influenza-AVirussubtypen auftreten, gegen die der aktuelle Impfstoff
unwirksam ist.
Saisonale Influenza-Prophylaxe
Ziel:
# Sofortiger Schutz während eines lokalen Influenza-Ausbruchs
# Überbrückung der Zeit bis der Impfschutz wirkt.
Oseltamivir (1 mal tägl. 75 mg)
~76% Schutz vor Erkrankungen bei ungeimpften
Erwachsenen
~90% Schutz vor Erkrankungen sowohl bei
geimpften als auch bei ungeimpften Bewohnern
von Altenheimen
Zanamivir (1 mal tägl. 10 mg)
~84% Schutz vor fieberhaften Erkrankungen
~67% Schutz vor Erkrankung mit oder ohne Fieber
~79% Schutz vor Übertragung bei Haushaltskontakt
Empfohlene antivirale Medikamente zur Prophylaxe der Influenza
Virustatikum
Anwendung
Dosis
Anmerkungen
Oseltamivir
(Kapseln,
Suspension)
ab 13 Jahre
75 mg/ Tag
über 7 Tage
Dosisanpassung
bei Kreatinin-Clearence
10-30 mL/min auf 1mal tägl. 75 mg
jeden 2. Tag oder 30 mg Suspension
1mal tägl.(siehe auch Fachinfo!)
Zanamivir
(Pulver zur Inhalation)
ab 5 Jahre
1mal 10 mg / Tag
über 7 Tage
Zulassungsverfahren
in Vorbereitung
1 - 9 Jahre
2mal tägl. 2,5 mg/kg/Tag
maximal 150 mg
über 10 Tage
2mal tägl. 100 mg
über 10 Tage
1mal tägl. 100 mg
über 10 Tage
Wirkt nur gegen Influenza A !
Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a.
Nebenwirkungen beachten!
Schnelle Resistenzentwicklung
(siehe auch Fachinfo!)
Influenza A und B
Nur Influenza A
Amantadin
(Tabletten, Sirup)
10-64 Jahre
ab 65 Jahre
Schlussfolgerungen I
# Zanamivir und Oseltamivir sind durch das breite Wirkungsspektrum,
die bessere Verträglichkeit und die unbedeutende Resistenzentwicklung Amantadin und Rimantadin überlegen.
# Oseltamivir und Zanamivir sind bei der Behandlung der akuten
Influenza A und (B) wirksam.
Die frühzeitige Behandlung verkürzt die Krankheitsdauer und ermöglicht die schnellere Rückkehr zu den normalen Aktivitäten.
# Zanamivir und Oseltamivir vermindern die Virusausscheidung und
reduzieren die Virusausbreitung
# Oseltamivir und Zanimivir haben keine Auswirkungen auf die
Immunantwort.
Schlussfolgerungen II
#
Nicht antiviral behandelt werden sollten immunkompetente
Patienten mit nichtfieberhaften Erkrankungen oder solche,
deren Beginn länger als 2 Tage zurückliegt.
#
Wichtige Voraussetzung für die Therapie ist die schnelle,
exakte Diagnose mit Kenntnis der epidemiologischen Situation
(Verfügbarkeit von sensitiven Schnelltesten).
#
Neuraminidase-Hemmer sind zur Prophylaxe der Influenza
geeignet: Überbrückung des Zeitraumes bis zum Wirksamwerden eines Impfschutzes, Postexpositionsprophylaxe in
Familien oder Risikogruppen.
Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza
Empfehlungen der Konsensuskonferenz der Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie e.V. und der Deutschen Vereinigung
zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V. zur Antiviralen Therapie
und Prophylaxe der Influenza, Erfurt, 20. bis 21. Juni 2002
M. Ehlers, Hamburg
I. Färber, Jena
R. Fock, Berlin
A. Gillissen, Leipzig
R. Heckler, Hannover
G. Höffken, Dresden
K.-D. Kossow, Köln
H. Lode, Berlin
H.-W. Lüdke, Freiburg
B. Ruf, Leipzig
S. Schade, Sindelfingen
R. Schmidt, Hannover
H. Scholz, Berlin
H. Skopnik, Worms
T. Szucs, Zürich
G.E. Vogel, München
P. Wutzler, Jena