Heribert Jürgens - Deutsche Akademie für Entwicklungsförderung

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Heribert Jürgens - Deutsche Akademie für Entwicklungsförderung
Heribert Jürgens
43. Internationaler Oster-Seminar-Kongress für Pädiatrische Fortbildung, Brixen, 28. März
3. April 2010
Krebserkrankungen bei Kindern (<15 J)
Akute Leukämien
80% ALL
20% AML
32,8%
Andere
Keimzelltumoren
Knochentumoren
3,9%
21,7%
3,1%
Hirntumoren
4,6%
5,9%
Nierentumore
Wilms-Tumoren
6.5%
12%
6,5%
8%
Weichteilsarkome
Weichteilsarkome
Lymphome
Lymphome
12.8%
6.5%
Neuroblastome
2 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Kinderkrebsregister Mainz
Überleben von Kindern mit ALL
Überleben (%)
Jahre
Creutzig et al., Deutsches Ärzteblatt 2003
3 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie-Entstehung
Normales Knochenmark
Stammzelle
4 Universitätsklinikum Münster
Akute Leukämie
Störung der Ausreifung, der
Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie-Entstehung
Normales Knochenmark
Akute Leukämie
Vorbeugung!
Stammzelle
5 Universitätsklinikum Münster
Störung der Ausreifung, der
Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wann und wie entsteht die Leukämie ?
Rolle genetischer Faktoren
Rolle von Umweltfaktoren
6 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wann und wie entsteht die Leukämie ?
Rolle genetischer Faktoren
Rolle von Umweltfaktoren
7 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Normaler Chromosomensatz einer Zelle
8 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Chromosomen einer Leukämiezelle
9 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie bei Kindern: Regulationsstörung der Zelle
durch Genumlagerung
Gen für Zellwachstum
Stimulation
Gen A
Gen B
Gen A
Gen B
Gesteigertes, unkontrolliertes Zellwachstum
10 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie bei Zwillingen
Eineiiger Zwilling mit ALL:
Risiko von ~5% beim
Geschwisterkind
Genetische Veranlagung?
Einfluss von
Umweltfaktoren während
der Schwangerschaft?
Übertritt von
Leukämiezellen über die
Plazenta?
From: Greaves, M. F. et al., Blood 2003
11 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie bei Zwillingen
3 Zwillingspaare mit Leukämie
Genabschnitt auf Chromosom 11
Normale Zelle
Leukämiezelle Zwilling 1
Leukämiezelle Zwilling 2
Aus: Greaves, Blood 2003
12 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern
vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997
Blutprobe bei Geburt
3 Kinder mit ALL
5, 6 und 24 Monate alt
13 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Genumlagerung
auf Chromosom 11
Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern
vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997
Blutprobe bei Geburt
3 Kinder mit ALL
5, 6 und 24 Monate alt
14 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Genumlagerung
auf
Chromosom 11
Wie häufig ist eine leukämische Genumlagerung bei
der Geburt ? Mori/Greaves, PNAS 2002
Untersuchung von 496 Nabelschnurblutproben
auf leukämische Genumlagerungen
TEL/AML-1
6 positiv
AML1-ETO
1 positiv
Häufigkeit der Genumlagerungen bei Geburt: ~1/100
Häufigkeit kindlicher Leukämien:
~ 4-5/100.000
15 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern
Vor Geburt
Kleinkindalter
1. Ereignis
Genetische
Veränderungen
Gesunde
Stammzelle
16 Universitätsklinikum Münster
Vorstufe der
Leukämie
Prof. Dr. Heribert Jürgens
2. Ereignis
Genetische
Veränderungen
Leukämie
Wann und wie entsteht die Leukämie ?
Rolle genetischer Faktoren
Rolle von Umweltfaktoren
17 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Angeborene Chromosomenstörungen
und Leukämie
18 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Angeborene Chromosomenstörung
und Leukämie
Blut bei Geburt
Knochenmark im Alter von 2 Jahren
Vorübergehende Leukämie
Keine Therapie,
vollständige Erholung in 3 Monaten
19 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
AML
500x erhöhtes Risiko bei
Kindern mit Down Syndrom!
Chromosomen bei Down-Syndrom
20 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie-Entstehung
bei Kindern mit Down-Syndrom
Vor Geburt
Kleinkindalter
2. Ereignis
3. Ereignis
1. Ereignis
Genetische
Veränderungen
Stammzelle
Trisomie 21
Vorübergehende
Leukämie
Genetische
Veränderungen
Leukämie
2,3% aller kindlichen Leukämien entstehen bei Kindern mit Down-Syndrom.
21 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wann und wie entsteht die Leukämie ?
Rolle genetischer Faktoren
Rolle von Umweltfaktoren
22 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
23 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Geburtsgewicht und Leukämien
HYPOTHESE
Einfluss von Wachstumshormonen vor Geburt
Big Baby
24 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Stressreiz für Blutbildung
25 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Marie Curie
Irène Joliot-Curie
Nobelpreis Physik 1903
Nobelpreis Chemie 1911
Nobelpreis Chemie 1935
Tod an Leukämie mit 66 Jahren
Tod an Leukämie mit 58 Jahren
26 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie durch radioaktive Strahlung: Atombombe
Hiroshima, 6. August 1945
27 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Strahlenunfälle und Leukämien
Berichte aus
Sowjetunion
Schweden
Finnland
England
Schottland
Deutschland
Griechenland
Ivanov Nature 1993
Davis Int J Epid 2006
Hjalmars BMJ 1994
Auvinen BMJ 1994
Cartwright Lancet 1998
Gibson Lancet 1988
Michaelis Nature 1997
Petridou Nature 1996
Kein eindeutiger Hinweis auf erhöhtes
Risiko von Leukämien bei Kindern!
Tschernobyl, 26. April 1986
28 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wohnortnähe zu Kernkraftwerk
KiKK Studie, Deutschland (Spix, EJC 2008)
Null-Hypothese: Keine Beziehung zwischen Wohnortnähe zu AKW
und Krebsrisiko im Alter 5 Jahren
Ausgesuchte Gebiete im Umkreis von 16 AKWs
1592 Fälle: Alle Krebserkrankungen 5 Jahren (1980-2003)
4735 matched controls
Null-Hypothese musste verworfen werden!
Statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen ALL und
Wohnort innerhalb von 5 km von Kernkraftwerken
0,8 der 450 Fälle von ALL bei Kindern in Deutschland
ist statistisch durch Wohnortnähe zu AKW erklärt.
29 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Elektromagnetische Strahlung und Leukämie
Erstbericht 1979 (Wertheimer and Leeper)
Kein Zusammenhang in großen Studien aus USA, GB, Kanada
(Linet NEJM 1997; Cheng Lancet 1999; McBride Am J Epidem 1999)
Metaanalyse (Ahlbom BJC 2000)
Erhöhtes Risiko
bei stärkster
Exposition
(>0.4 µT)
Relative risks (95% CI)
30 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
31 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Altersspezifische Häufigkeit von ALL
Relative Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J.
Mädchen
Jungen
Alter (Jahre)
Altersgipfel
Erstmals ab Beginn des 20. Jh.
Nur bei B-Vorläufer-ALL
Fehlt in unterentwickelten Ländern
32 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Kinderkrebsregister Mainz
1980-2003
Geographische Verteilung
Jährliche Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J.
USA, weiß
ALL 3.8
AML 0.6
USA, schwarz
ALL 2.1
AML 0.6
Deutschland
ALL 4.0
AML 0.7
Indien
ALL 1.6
AML 0.5
Zimbabwe
ALL 1.2
AML 1.1
33 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Data from: Parkin et al., 1998
DKKR 1997
33 Krebsregister in 15 Europäischen Ländern (77,111 Fälle)
34 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie:
Mauerfall in Deutschland (Spix, Int J Cancer 2008)
Wiedervereinigung
3.3%
35 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie:
Tschechien (Hrusak, Leukemia 2002)
Kollaps des Kommunistischen Regimes
NOR
National Oncology Registry
CPHWG
Czech Ped Heme Working Group
36 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Faktoren für Wohlstand und Modernisierung
Mütterliches Alter bei Geburt
Elektromagnetische Wellen
Anzahl Geschwister
Kinderbetreuung
Infektionen und
Hygiene
Immunsystem?
Impfungen
37 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Die "Greaves-Hypothese"
Greaves, Leukemia 1988:
Zusammenhang zwischen Wohlstand/Modernisierung
und Altersgipfel der ALL
"Hypothese der verzögerten Infektionen":
Später Kontakt mit gewöhnlichen Infektionen führt zu
einer abnormen Immunantwort und damit zur
Schädigung des Abwehrsystems und Neigung zu ALL
38 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Hinweise für Greaves-Hypothese der
verzögerten Infektionen
Krippenbetreuung im ersten Lebensjahr und Risiko für kindliche ALL
Petridou 1993
Dockerty 1999
Infante-Rivard 2000
Chan 2002
Perrillat 2002
Jourdan-Da Silva 2004
Ma 2002
Ma 2005
Gilham 2005
Neglia 2000
From: Mel Greaves, Nat Rev Cancer 2006
39 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
40 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern
Vor Geburt
Kleinkindalter
1. Ereignis
Genetische
Veränderungen
Vorstufe der
Leukämie
Gesunde
Stammzelle
Häufiges Ereignis?
41 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
2. Ereignis
Genetische
Veränderungen
Leukämie
Atypische Immunantwort,
z.B. bei verspäteter Infektion
Zusammenfassung
Die Ursachen der kindlichen Leukämie sind ungeklärt.
Eine gemeinsame Ursache ist höchst unwahrscheinlich.
Die meisten Fälle sind nicht durch eine genetische Erkrankung oder
einen bestimmten Umwelteinfluss bedingt.
Eine atypische Immunantwort, z.B. im Rahmen einer verspäteten
Infektion mit einem gewöhnlichen Erreger, ist eine plausible
Erklärung für einige Fälle.
Groß angelegte Untersuchungen sowohl epidemiologischer als auch
biologischer Parameter sind erforderlich.
42 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Die Zukunft:
Eine Impfung gegen Leukämie?
43 Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Heribert Jürgens