Validierung in der Praxis

Diagnostics
Validierung in der Praxis
Strategie und Taktik
bei der Validierung
von medizinischen Produkten
SAQ
Fachgruppe Medizinprodukte
Aarau, 16. Feb. 2006
Dr. Peter Forrer
Roche Instrument Center
Forrenstrasse 2
CH-6343 Rotkreuz
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Definition von Validierung durch FDA
„Establishing documented evidence which provides a high
degree of assurance that a specific process will consistently
produce a product meeting its
pre-determined specifications and quality attributes.“
(Guideline on General Principles of Process Validation, May
1987)
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Grundlagen (1/4)
• Was passiert bei der Herstellung medizinischer Produkte?
Wofür?
Was?
Wie?
Womit?
Wer?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Grundlagen (2/4)
• Wie ist die Verwendung des Produkts?
auf der Haut
Oral
Intravenös (parenteral)
Intramuskulär
Diagnostisch
Hilfsmittel
• Welche sind die Prozesse, die beteiligt sind?
Herstellung
Transport
Reinigung
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Grundlagen (3/4)
• Welche Anlagen und Instrumente sind beteiligt?
Kessel
Filter
Zu- und Wegleitungen
Rührer
Transportwagen
Steuerungen
• Sind Räumen mit spez. Umgebungsbedingungen nötig?
Reinräume
Keimfreiheit
Temperatur
Licht
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Grundlagen (4/4)
• Was für Utilities, Materialien und Edukte werden benötigt?
Ausgangsstoffe
Medien
Energien
• Wie erfolgt die Kontrolle der Prozesse?
Parametereinstellungen
Zwischen- , End- und Freigabekontrolle
Monitoring, Bioburden
• Ist Personal an der Produktion oder der Kontrolle beteiligt?
Qualifizierung
Schulung
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Beispiele
• Chemische Herstellung eines Wirkstoffes
• Auftauen und Mischen eines gefrorenen Ausgangsprodukts
• Sterilfiltration flüssiger Endprodukte
• Pasteurisation flüssiger Endprodukte
• Produktionsräume für Zwischenprodukte
• Lagerungsräume für Endprodukte
• ...
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Ausgangssituation
• Bestehender Prozess ist schon langjährig in Routineproduktion
• Bestehender Prozess ist dokumentiert und getestet
• Modifikationen werden eingeführt um den Prozess effizienter,
schneller und einfacher zu machen
• Modifikationen sind im Entwicklungsmassstab (Labor, Pilotplant, etc.)
dokumentiert und getestet
• Spezifikationen der Ausgangs- und Endprodukte werden nicht geändert
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Unit operations
Synthese
Syntheselösung mit Wirkstoff
Klärfiltration
Wirkstofflösung
Zentrifugation
Lyophilisation
Wirkstoff (feuchtes Pulver)
Wirkstoff (trockener Feststoff)
Trocknung und Abfüllung
Vermahlung und Abfüllung
Wirkstoff Pulver
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Prozessschritte ‚Aufarbeitung‘
Wirkstofflösung
pH-Wert
Zentrifugation
Lyophilisation
Temperatur
Druck-/Temperaturverlauf
Wirkstoff (feuchtes Pulver)
Wirkstoff (trockener Feststoff)
Trocknung und Abfüllung
Vermahlung und Abfüllung
Trocknungsdauer
Vermahlungsdauer
Gehalt
Restfeuchte
Wirkstoff Pulver
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Dokumentarische Vorausbedingungen
• Erstqualifizierung und Erstvalidierung des bestehenden Prozesse ist
vorhanden und genehmigt (Idealfall)
• Installations- und Prüfdokumente bei Erstinstallation der Anlage inkl.
Änderungen sind vorhanden → retrospektive Qualifizierung
• Bestehender Prozess wird in der Routineproduktion ausführlich auf
Batch-Protokolle dokumentiert → retrospektive Validierung
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
System Life Cycle
Innovation,
Änderung
User Requirement Specification,
Prozess- oder Methodenbeschreibung
Risiko Analyse
Änderungsantrag
Prozess-/
Reinigungsvalidierung
DQ
IQ
OQ
PQ
Methodenvalidierung
DQ
IQ
OQ
PQ
CSV
Validierungs-(Master-)Plan
Qualifizierung
Planung
Realisierung
Validierung
System ist
GxP relevant
Wartung
Requalifizierung
Revalidierung
Routineproduktion
(Finaler) Validierungsbericht
Übergabezertifikat,
Start Routineproduktion
Ausserbetriebnahme
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Planungsdokumente für Anlagenänderung
• Modifikationen an der Anlage sind in einem Lastenheft/ URS
dokumentiert vorhanden und genehmigt (von Engineering, Prod. und
QS)
• Technische Anforderungen an die Anlage, Steuerung und Funktionen
sind definiert sowie staatliche und industrielle Normen berücksichtigt
• Lieferanten erstellen Pflichtenhefte inkl. Spezifikationen
(Funktionsspezifikationen, Designspezifikationen) der Anlage,
Steuerung und Funktionen
• Durch detailliertes Engineering in Zusammenarbeit von Lieferanten
und Kunden wird die Realisation des Ein- bzw. Umbaues geplant,
koordiniert und kontrolliert
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Planungsdokumente für Prozessänderung
• Modifikationen am Prozess sind in einem Entwicklungsbericht/
Prozessbeschreibung dokumentiert vorhanden und genehmigt (von
F&E, Prod. und QS)
• Definition von Prozessschritten mit In- und Outputs (inkl.
Prüfparameter), Prozessfluss (inkl. Kontrollparameter),
Personalqualifikationen und anderen Bedingungen für den regulären
Prozessablauf
• Definition von Prüfmethoden mit entsprechenden Angaben zur
Spezifizität, Linearität und Robustheit.
• Definition der Reinigungsprozesse inkl. derselben Dokumente wie bei
der Prozessänderung
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Regulatorische Planungsdokumente (1/2)
• Generelle Beurteilung über die GxP-Relevanz der Änderung.
• Risikoanalyse der Anlagen- und Prozessänderungen aufgrund der
detaillierten Planung für Anlage, Steuerung und Prozessbeschreibung
für Herstellung und Prüfmethode
• Beurteilung der Abteilung Validierung über den Validierungsstatus und
die zu erstellenden Validierungsdokumente
• Beurteilung der Abteilung Registrierung über den Status der bei den
Behörden gemeldeten Produkte und abgegebenen Dokumente
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Regulatorische Planungsdokumente (2/2)
• Änderungsantrag für Anlage und Prozess ist aufgrund der obigen
Dokumente/Aktivitäten zur Durchführung genehmigt (von Prod. und QS)
• Erstellung und Genehmigung eines Validierungs-(Master-) Plans (von
Prod. und QS)
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
V-Modell
cGMP Anforderungen,
Entwicklungsbericht,
Prozessbeschreibung,
Registrierdossier
Prozess-/Reinigungsvalidierung (PV/RV),
Methodenvalidierung
Leistungsqualifizierung
(PQ)
URS
Funktionsspezifikation
(FS)
Designqualifzierung
(DQ)
Funktionsqualifizierung
(OQ)
Designspezifikation
(DS)
Installationsqualifizierung (IQ)
Risikoanalyse
Realisierung
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Dokumentationsstruktur
Validierung
Master SOP
Validierungs-(Master-)
Plan
Bereichsübergreifende SOPs
Richtlinie
Qualifizierung
Richtlinie CSV
Richtlinie
Methodenvalidierung
Richtlinie
Prozessvalidierung
Richtlinie
Reinigungsvalidierung
Qualifizierungsplan
Validierungsplan CSV
Methoden
Validierungsplan
Prozess
Validierungsplan
Reinigungsvalidierungsplan
Testpläne/
Testprotokolle
Testpläne/
Testprotokolle
Testpläne/
Testprotokolle
Testpläne/
Testprotokolle
Testpläne/
Testprotokolle
Qualifizierungsbericht
Validierungsbericht
CSV
Methoden
Validierungsbericht
Prozess
Validierungsbericht
Reinigungsvalidierungsbericht
(Finaler)
Validierungsbericht
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Fragen zum Validierungs-(Master-)Plan?
• Beschreibung des Systems
• Festlegung des Vorgehens (Chargen, Chargenzusammensetzung)
• Festlegung der Akzeptanzkriterien basierend auf wissenschaftlich und
regulatorisch korrekten Dokumente
• Beschreibung des Änderungsprozesses
• Beschreibung des Abweichungsprozesses
• Definierung des Zeitplanes
• ...
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Validierungs-(Master-)Plans
• Ziel, Grund, Umfang, Verantwortlichkeiten
• Systembeschreibung
Ausrüstung, Messinstrumentation, Prozessbeschreibung und Reinigung
• Risikoanalyse
• Validierungsprogramm
Allgemeines, Vorbedingungen, DQ, IQ, OQ, PQ, CSV, MV, PV, RV,
Finaler Report
• Wartung, SOPs und Schulung
• Akzeptanzkriterien, Änderungskontrolle und
Abweichungsmanagement
• Zeitplanung, Literatur, Anhang, Abkürzungen
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (1/7)
• Ziel
kurze Beschreibung der Systemänderungen und des Ziels
• Grund
was ist der Grund der Änderung bzw. der Validierung,
was ist die Basis der Validierung?
• Umfang
wo sind die systembedingten und aus Validierungssicht definierten
Grenzen des Planes und des Projektes?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (2/7)
• Verantwortlichkeiten
wer ist an der Validierung beteiligt, welche Aufgabe und Dokumente
müssen gemacht werden, wer macht diese?
• Systembeschreibung: Ausrüstung
welche Ausrüstungsgegenstände sind beteiligt, wie lautet deren
Kennzeichnung? sind diese qualifiziert?
• Systembeschreibung: Messinstrumentation
mit welchen Methoden und Instrumenten werden Proben gezogen und
analysiert? wie ist der Status der dazugehörigen Validierungen?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (3/7)
• Systembeschreibung: Prozessbeschreibung
welcher Prozess wird durchgeführt (Flussdiagramm), welche
Änderungen werden implementiert, wie ist der jetzige Status der
Validierung?
• Systembeschreibung: Reinigung
wie wird die aktuelle Reinigung durchgeführt, müssen
Reinigungsprozese neu eingeführt oder geändert werden, wie ist der
jetzige Status der Validierung?
• Risikoanalyse
welche Risikoanalysen wurden durchgeführt, was ist das Ergebnis?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (4/7)
• Validierungsprogramm: Allgemeines und Vorbedingungen
was ist die Basis (Richtlinien, SOPs) der Aktivitäten & Dokumente, welche
Aktivitäten & Dokumente sind vor Start der Validierung vorhanden (URS,
Prozessbeschreibung)?
• Validierungsprogramm: Qualifizierung und/oder CSV
Vorgaben für die Qualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ) und die Testpläne,
konkrete Aktivitäten (Kalibrierungen, Feldstudien, Messreihen, Media Fill,
Monitoring) inkl. der Aktivitäten für Software- & Hardware-Module
• Validierungsprogramm: Methodenvalidierung
Themen: Richtigkeit, Präzision, Selektivität, Linearität, Grenzen und
Robustheit? Qualifizierung der Analyseinstrumente?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (5/7)
• Validierungsprogramm: Prozessvalidierung
wie wird die Reproduzierbarkeit nachgewiesen, welches sind die
kritische Produktparameter, wie viele Varianten für Anlagen und Prozess
gibt es, wie viele Chargen müssen produziert werden?
• Validierungsprogramm: Reinigungsvalidierung
welche Reinigungsprozesse sind kritisch, welche Reinigungsmittel
werden verwendet, wie steht es mit dem Thema Extrectables, auf
welcher wissenschaftlicher Begründung basieren die Limiten für die
Reinigungsprozesse?
• Finaler Report
sind die Vorgaben bezüglich Inhalt definiert?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (6/7)
• Wartung
welche Wartungen sind für die neuen Ausrüstungen geplant?
• SOPs und Schulung
welche Vorgaben müssen definiert und geschult werden, wie werden die
Validierungsvorgaben geschult?
• Akzeptanzkriterien
was sind die Akzeptanzkriterien für die gesamte Validierung?
• Änderungskontrolle
wie wird mit Änderungen während der Validierung verfahren, was gilt
nach Abschluss der Qualifizierung, ab wann gilt das offizielle
Änderungssystem?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (7/7)
• Abweichungsmanagement
wie wird bei Abweichungen verfahren, was sind die Kriterien für
inakzeptable Abweichungen?
• Zeitplanung
generelle Zeit- und Produktionsplanung für die Validierung
• Literatur
Angaben aller referenzierter und relevanten Dokumente
• Anhang
Projektteam, konkrete Zeitplanung, Dokumentenstruktur
• Abkürzungen
Definitionen zu allen verwendeten Abkürzungen im Plan
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Validierungs-(Master-)Plan, und nun?
• Erstellung bzw. Review von Testplänen/-protokollen
• Betreuung der Durchführung
• Erreichbarkeit bei Fragen und Problemen
• Regulatorisch korrektes Verhindern von Abweichungen
• Dokumentation und Kontrolle der Rohdaten
• Erstellung des Validierungsdossier
• Genehmigung der Dokumente erst nach Review, Review erfolgt nur kurz
vor der Genehmigung... rechtzeitiger und gründlicher Review hilft
Abweichungen verhindern!
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
(Finaler) Validierungsbericht
• Zusammenfassung, Ziel, Umfang, Verantwortlichkeiten
• Beschreibung des Systems
Ausrüstung, Messinstrumentation, Prozessbeschreibung und Reinigung
• Beschreibung der Validierungsaktivitäten und -resultate
Vorbedingungen, Risikoanalyse, Validierungs-(Master-)Plan, DQ, IQ,
OQ, PQ, CSV, MV, PV, RV
• Abweichungen und Validierungsstatus
• Wartung, Änderungskontrolle und Revalidierung
• Literatur, Anhang, Abkürzungen
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• Zusammenfassung
Beschrieb des Inhaltes auf eine Seite inkl. Validierungsstatus
Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des (Finalen) Validierungsberichts (1/2)
• Beschreibung der Validierungsaktivitäten und –resultate
welche Akzeptanzkriterien wurden eingehalten, welche nicht?
welche Qualifizierungsphasen wurden in den Teilprojekten
durchgeführt?
wo sind die Resultate archiviert, wann wurden alle Testprotokolle mit
Resultaten genehmigt?
sind Abweichungen aufgetreten, wie sind diese zu beschreiben?
was ist der Root cause, was ist das Ergebnis der Risikoanalyse?
welche Massnahmen wurden definiert?
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• Abweichungen
wie viele Abweichungen sind aufgetreten, sind diese abgeschlossen?
Diagnostics
Validierung in der Praxis:
Chem. Herstellung eines Wirkstoffes
Inhalt des (Finalen) Validierungsberichts (2/2)
• Validierungsstatus
wie ist der Validierungsstatus des Gesamtsystems, müssen Teile davon
speziell anderst beschrieben sein?
• Revalidierung
wie ist die Revalidierung geregelt, nach welcher Zeit oder bei welchen
Änderungen muss revalidiert werden?
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Diagnostics
Validierung in der Praxis:
GMP-Grundsatz
Nichts gilt als gemacht, was nicht:
• vorher schriftlich definiert wurde
(Festlegung als Akzeptanzkriterien),
• unmittelbar unverzüglich protokolliert oder
• in Protokollen dokumentiert wurde
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Diagnostics
Validierung in der Praxis
Danke für Ihre Aufmerksamkeit
SAQ
Fachgruppe Medizinprodukte
Aarau, 16. Feb. 2006
Dr. Peter Forrer
Roche Instrument Center
Forrenstrasse 2
CH-6343 Rotkreuz
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