Block 8 HVL Toleranz AI Allergie

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Block 8
Toleranz
Autoimmunität
Allergie
Zentrum f. Physiologie und Pathophysiologie
Inst. f. Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
www.akh-wien.ac.at/expatho/
Student Services
„Lernunterlagen“
„Lernunterlagen Hauptvorlesung Prof. Valenta“:
Block 8 Toleranz, Autoimmunität, Allergie
Toleranz
Skriptum Seiten 14-16
Selbst
Fremd
Toleranz
Natürliche / Spezifische
Abwehr
Viren, Bakterien, Pilze
Gewebe, Organe
Immuntoleranz verhindert „Selbst“-Erkennung
a.) zentrale Toleranzentstehung
b.) periphere Toleranzentstehung
Zentrale Toleranz
.....entwickelt sich während der Ontogenese im
¾
Thymus (T-Zellreifung) und im
¾
Knochenmark (B-Zellreifung)
Zentrale Toleranz
T-Zellreifung im Thymus
T-Vorläuferzellen
entwickeln sich im
Knochenmark und wandern
in den Thymus
positive und negative
Selektion im Thymus
Thymus
T Zellreifung im Thymus
positive Selektion:
nur Thymozyten, die
MHC auf thymischen
Epithelzellen erkennen,
überleben
negative Selektion:
Thymozyten, die
MHC:körpereigenes
Peptid auf Antigenpräsentierenden Zellen
erkennen gehen in
Apoptose
Es werden nur etwa 10% unser
körpereigenen Gene im Thymus
exprimiert
potentiell autoreaktive T Lymphozyten
gelangen in die Peripherie
Periphere T-Zelltoleranz
A. Immunologische Ignoranz:
Autoantigene sind in zu geringer Menge an
Zelloberflächen exprimiert, als dass sie vom
Immunsystem erkannt werden können
B. Mangelnde Kommunikation:
Zellen des Immunsystems
kommen mit potentiellen
Autoantigenen nicht in Kontakt, da diese
an immunologisch privilegierten Stellen
versteckt sind:
Immunolgoisch
privilegierte Stellen
Gehirn
Auge
Testis
Uterus
C. Anergie: Ohne Ko-stimulatorisches
T Zellaktivierung
braucht Ko-Stimulus
Signal wird die T Zelle gelähmt (anerg) und
kann in Folge selbst mit adäquatem KoStimulus nicht mehr aktiviert werden.
T-Suppressorzellen und Toleranz
Interleukin 10 ist ein Zytokin, das mit
Toleranz assoziiert ist !!
B-Lymphozyten und Toleranz
B-Zellreifung im Knochenmark
B-Zellen und deren Rezeptoren
(i.e., membranständige
Immunglobuline) entwickeln
sich im Knochenmark
Negative Selektion von BZellen, die „Selbst“ (e.g.,
MHC) erkennen werden im
Knochenmark eliminiert
Übersicht über die Mechanismen der B-Zelltoleranz
zentrale
Toleranz
periphere
Toleranz
Zusammenfassung:
Mechanismen der Toleranzentstehung
Immuntoleranz bei T-Lymphozyten
Immuntoleranz bei B-Lymphozyten
•Klonale Elimination
•Klonale Elimination
•Klonale Anergie
•Klonale Anergie
•Mangelnde Kommunikation
•Klonale Ignoranz
Therapeutische Toleranzinduktion am Beispiel eines
Tranplantations-Tiermodelles
A. „Fremdes“ Gewebe wird
infolge der
unterschiedlichen MHCMoleküle auf den Zellen
abgestoßen
B. Zentrale Toleranzinduktion
durch Injektion von fremden
Mauszellen in neugeborene
Mäuse: Tolerisierung gegen
„fremdes“ MHC
Periphere Toleranzinduktion
Nahrungsmittel sind „Fremd“ ??
Orale Toleranz
(Toleranz gegen Nahrungsmittel)
Toleranzinduktion gegen Nahrungsmittel erfolgt im
Gastrointestinaltrakt durch das Zusammenspiel mehrer
Faktoren:
•Zellen der Payer Plaque sezernieren vorwiegend
„immunsupressive“ Zytokine (IL-10, IL-4)
•Präsentation der Nahrungsantigene über APC des GALT erfolgt
ohne entzündlichen Stimulus
•Enterozyten präsentieren Nahrungsantigene über MHC I und MHC II
an T-Zellen ohne nötigen Kostimulus für T-Zellaktivierung
Anergie der T-Zellen wegen fehlendem Kostimulus
•Elimination von Antigen-spezifischen T-Zellen infolge der sehr
hohen oral zugeführten Antigendosis
Therapeutische Induktion von Toleranz bei
Autoimmunität am Beispiel der experimentellen
autoimmunen Enzephalomyelitis
ORALE TOLERANZINDUKTION
Double-blind pilot trial of oral tolerization with myelin
antigens in multiple sclerosis.
Weiner et al., Science 1993
Effects of oral administration of type II collagen on
rheumatoid arthritis.
Trentham et al., Science 1993
Autoimmunität
Skriptum Seiten 8-13
Autoimmunität als Folge des Verlustes der
immunologischen Toleranz
¾Autoimmunität: spezifische Immunantwort gegen
körpereigene Antigene, die durch Autoantikörper und / oder
autoreaktive T-Zellen vermittelt wird.
¾Autoimmunerkrankung: Zerstörung oder Schädigung
Körper-eigenen Gewebes durch einen Autoimmunprozess
¾Die Elimination des Selbst-Antigens durch Autoantikörper
und / oder autoreaktive T-Zellen ist prinzipiell nicht möglich
daher entsteht eine chronisch entzündliche
Gewebszerstörung ohne dass Krankheits-spezifische Erreger
nachweisbar sind
¾Mechanismen, die bei Autoimmun-Erkrankungen
Gewebsschäden hervorrufen, sind im Wesentlichen dieselben
wie bei der schützenden Immunität und bei Allergien
Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen
nach Coombs und Gell (1963)
Autoimmunerkrankungen
¾meist chronisch entzündlich
¾meist schubweiser Verlauf
¾Triggereffekte (Stress, Entzündung)
können zu einem Schub oder
Erstmanifestation der Erkrankung führen
¾lokale oder systemische Manifestation
Autoimmunität
Klassifizierung von Autoimmunerkrankungen nach
Mechanismus der Gewebeschädigung
Syndrom
Autoantigen
Manifestation
Typ II Antikörper gegen Zelloberflächen-oder Matrixproteine
Autoimmunhämolytische Anämie
Rh Blutgruppenantigen
Zerstörung von Erythrozyten durch
Komplement und FcR-Phagozyten, Anämie
Idiopathische thrombozytopenische
Purpura (ITP, Werlhof Krankheit)
Glykoprotein Gp IIb:IIIa
Blutungsneigung
Goodspasture Syndrom
Kollagen Typ IV (Basalmembran)
Glomerulonephritis, pulmonale Hämorraghie
Pemphigus vulgaris
epidermales Cadherin (Junktionsprotein
zwischen Epidermalzellen)
intraepidermale Blasenbildung
Akutes rheumatisches Fieber
Zellwand-Antigen von Streptokokken.
Antikörper reagieren kreuz mit Herzmuskel
Arthritis, Myokarditis
Typ III Immunkomplex-mediierte Erkrankungen
Systemischer Lupus erythematodes
(SLE)
DNA, Histone, Ribosome, snRNP (small
nuclear Ribonukleoprotein)
Glomerulonephritis,Vaskulitis, Erytheme,
Arthritis, Polyserositis
Rheumatoide Arthritis
Rheumafaktor-IgG-Komlexe
Arthritis
Gemischte essentielle
Kryoglobulinämie
Rheumafaktor-IgG-Komlexe
(+/- Hepatitis C Virusantigen)
system. Vaskulitis
Typ IV T-Zellmediierte Erkrankungen
IDDM (Insulin-dependent Diabetes
mellitus)
pankreatisches Inselzell-B-Antigen
Zerstörung der pankreatischen B-Zellen
unbekanntes synoviales Antigen
Arthritis
Experimentelle AutoimmunEnzephalomyelitis (EAE) Multiple
Myelin basic protein (MBP)
Infilatration des ZNS mit CD4+ T Zellen
Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung
von Autoimmunerkrankungen
A. Genetische Faktoren
B. Umweltfaktoren
C. Hormonelle Einflüsse
D. Infektionen
/ Gewebeschäden
A. Genetische Faktoren und Autoimmunität
MHC Gene und das relative Risiko* eine Autoimmunerkrankung
zu entwickeln:
M. Bechterew
Uveitis anterior
Goodpasture
Multiple Sklerose
M. Basedow
Myasthenia gravis
SLE
Typ I Diabetes mellitus
*Das relatives Risiko gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine Person mit bestimmten
HLA-Allelen im Vergleich zu einer Person ohne diese Allele erkrankt
B. Umweltfaktoren und Autoimmunität
Konkordanz von Autoimmunerkrankungen zwischen eineiigen
Zwillingen << 100%:
z.B.:
Rheumatoide Arthritis 12-15% Konkordanz
Typ I Diabetes 40-50% Konkordanz
Umweltfaktoren müssen zusätzlich zu den genetischen
Faktoren eine Rolle in der Genese spielen:
diskutiert werden: virale Infektionen, Ernährung, Impfungen ??
Fuchtenbusch M, Ziegler AG. 1995. Umweltfaktoren in der Pathogenese des Typ 1 Diabetes. Diab Stoffw 4: 1-9.
C. Hormonelle Einflüsse und Autoimmunität
Hormonelle Einflüsse spielen bei Autoimmunerkrankungen
im Tiermodellen und im Menschen eine Rolle:
-Frauen leiden 10x häufiger an Systemischen Lupus
erythematodes (SLE) als Männer
-im SLE-Tiermodell entsteht eine SLE-ähnliche Symptomatik
ausschließlich in weiblichen Mäusen und der Ausbruch der
Krankheit kann durch männliche Hormone (Androgene)
verzögert werden
-viele andere Autoimmunerkrankungen weisen
beim weiblichen Geschlecht eine höhere
Inzindenz auf
Diabetes-Inzidenz im Tiermodell: höhere
Prädisposition bei weiblichen Tieren
D. Infektion und Autoimmunität: mögliche Mechanismen
Pathogen bindet an
körpereigenes Protein
Molekulares mimicry
Pathogen ermöglicht
als Carrier eine
Immunantwort gegen
„Selbst“
Bildung kreuzreaktiver Antikörper
oder T-Zellen
auch Medikamente
können als Carrier zur
Bildung neuer
Determinaten führen
und Autoimmunität
induzieren (z.B.: DPenicillamin bei
Myasthenia gravis)
rheumatisches Fieber:
Antikörper gegen
Streptokokken reagieren
kreuz mit
Herzmuskelgewebe
EBV, Superantigene,
LPS
Polyklonale TZellaktivierung
E. Lokale Gewebeschäden und Autoimmunität
E. Gewebeschäden und Autoimmunität:
Symphathetische Opthalmie als Folge von Gewebeschädigung
einer immunologisch privilegierten Stelle
Auto-Antikörper-vermittelte Autoimmunität
1. Auto-Antikörper gegen ZelloberflächenAntigene:
Autoimmunhämolytische Anämie
Auto-Antigen
Manifestation
Rh Antigen
Zerstörung von
Erythrozyten durch
Komplement and
FcR+ Phagozyten
2. Auto-Antikörper gegen Rezeptoren:
a. Morbus Basedow
Auto-Antigen Manifestation
TSH Rezeptor
(thyreoid
stimuating
hormon)
Auto-Ak
wirken
agonistisch !
Dauerstimulation
der Schilddrüse:
T3/4
Hyperthyreose
FeedbackRegelkreis ist
unterbrochen: TSH
2. Auto-Antikörper gegen Rezeptoren:
b. Myasthenia gravis
Auto Antigen
Manifestation
Acetycholin Rezeptor an
der motorischen
Endplatte
Auto-Antikörper wirkt
antagonistisch
Internalisierung der
Rezeptors
Lähmung
3. Auto-Antikörper gegen extrazelluläre
Antigene:
Goodpasture Syndrom
Auto Antigen
Manifestation
Komplementaktivierung
Kollagen Typ IV
(Basalmembran)
Glomerulonephritis,
pulmonale Hämorraghie
Übertragung von Autoimmunkrankheiten durch
den Transfer von Serum:
Einige Autoimmunerkrankungen können über pathogene IgG Antikörper
diaplazentar übertragen werden:
Blut wird einem
Myasthenia
gravis Patienten
entnommen
Autoreaktive T Zellen
Bei Autoimmunkrankheiten, die durch
Autoantikörper verursacht werden, müssen
auch autoreaktive T Zellen vorhanden sein !!
Mononucleäre
Zellen mit T Zellen
Serum-Antikörper
ACh-RezeptorspezifischeT Zellen
lassen sich
kultivieren
Durch Immunpräzipitation von
Muskelzellysaten wird der AChRezeptor als Zielmolekül der
Autoantikörper ermittelt
Mit Autoantikörpern aus dem Serum von Patienten mit
Myasthenia gravis lässt sich der Acetylcholinrezeptor in
Lysaten von Skelettmuskelzellen präzipitieren. Damit
die Patienten die Autoantikörper erzeugen können,
müssen sie auch CD4+ T Zellen aufweisen, die auf ein
Peptid aus dem Acetylcholinrezeptor reagieren. Um dies
nachzuweisen, hat man T Zellen von Patienten isoliert
und in Gegenwart von Acetylcholinrezeptoren und
antigenpräsenieenden Zellen mit dem passenden MHCTyp kultiviert. T Zellen, die für Epitope in der α-Kette
des Acetylcholinrezeptors spezifisch sind, werden zur
Proliferation angeregt und lassen sich so nachweisen
Anregung der Auto-Antikörperproduktion
durch autoreaktive
T Zellen
Autoreaktive T-Helferzellen einer
bestimmten Spezifität können die
Produktion von Auto-Antikörpern mit
mehreren unterschiedlichen
Spezifitäten anregen
Übertragung von Autoimmunkrankheiten durch
Zelltransfer:
Experimentelle allergische Enzephalomyelitis als Tiermodell
der Multiplen Sklerose !
Wichtiges Auto-Antigen bei Multipler Sklerose: Myelin basic protein (MBP,
Bestandteil der Myelinscheiden im ZNS) !!
T-Zell-vermittelte Autoimmunität:
Insulin-dependent Diabetes mellitus (IDDM)
Langerhans Inseln des Pankreas
bestehen aus verschiedenen
Zellpopulationen, die
unterschiedliche Hormone
produzieren und unterschiedliche
Gewebe-spezifische Antigene
exprimieren
Beim IDDM erkennen
spezifische T-Zellen Peptide
von β-Zellen und vermitteln
Zytotoxizität
Glukagon und
Somatostatin werden
beim IDDM weiterhin
produziert, Insulin durch
Verlust der β -Zellen
jedoch nicht
Allergie, Überempfindlichkeit
Skriptum Seiten 1-7
Einteilung der allergischen Reaktionen nach
Coombs und Gell (1963)
Typ I –Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ
Immunantwort gegen eine nicht schädliche Substanz in einem prädisponiertem
Individuum.
Erstkontakt mit Allergen (Sensibilisierung)
IgE Synthese
Nach erneutem Allergenkontakt
IgE-vermittelte allergische Reaktion
Syndrom
Allergen
Eintrittspforte
Manifstation
Systemische
Anaphylaxie
Medikamente
Insektengifte
Erdnüsse
i.v. (direkt oder
nach rascher
Resorption
Gefäßpermeabilität
Kreillaufkollaps
Bronchospasmus
potetiell letal
Heuschnupfen,
allergische
Rhinokonjunktivitis
Pollen
Hausstaubmilbe
Inhalativ
Ödem der nasalen
Mukosa, konjunktivale
Vasodilatation
Asthma bronchiale
Pollen
Hausstaubmilbe
Inhalativ
Bronchospasmus
Schleimproduktion
chron. Entzündung der
Luftwege
Nahrungsmittelallergie
Fisch, Mich, Eier,
Nüsse
Oral
Diarrhoe, Erbrechen,
Urtikaria (Nesselsucht,
Anaphylaxie
Eigenschaften von Allergenen
Typ I –Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ
Sensibilisierung
Interleukin-4 ist ein Zytokin, das die Bildung von IgE fördert !
Manifestation bei erneutem Allergenkontakt
MastzellProdukte
Beispiele
Biolog. Wirkung
Enzyme
Tryptase, Chymase,
Bindegewebsumbau
Toxische Mediatoren
Histamin, Heparin
Gefäßpermeabilität↑
Kontraktion glatter
Muskulatur
Lipidmediatoren
Leukotriene C4, D4,
E4
Kontraktion glatter
Muskulatur
Schleimsekretion↑
EosinophilenProdukte
Beispiele
Biolog. Wirkung
Enzyme
Eosinophilen
peroxidase
Histaminfreisetzung
aus Mastzellen ↑
Toxische
Mediatoren
Major basic
protein (MBP)
Histaminfreisetzung
aus Mastzellen ↑
Toxisch für Parasiten
Lipidmediatoren
Leukotriene
C4, D4, E4
Kontraktion glatter
Muskulatur
Schleimsekretion↑
Bau des IgE Moleküls
IgE Rezeptoren , FcεRI und FcεRII
Mastzellen
2 Arten / Lokalisationen: Bindegewebsund Schleimhaut-Mastzellen
MastzellProdukte
Beispiele
Biolog. Wirkung
Enzyme
Tryptase, Chymase,
Bindegewebsumbau
Toxische Mediatoren
Histamin, Heparin
Kontraktion glatter
Muskulatur
Lipidmediatoren
Leukotriene C4, D4,
E4
Kontraktion glatter
Muskulatur
Schleimsekretion↑
Mastzellaktivierung
Fcε-Rezeptor-getriggetre Mastzellaktivierung erfolgt, wenn zwei benachbarte IgEMoleküle kreuzvernetzt werden (cross-link): dies erfolgt über ein Allergen (1), durch
Antikörper gegen Fc Region des IgE (2), durch anti-idiotypische Antikörper(3), durch
Antikörper gegen den Fcε-Rezeptor (4) oder experimentell durch kovalent vernetzte
IgE Dimere (5) oder Lektine (6)
Mastzellaktivierung, Degranulation und
Mediatorsynthese
Soforttyp- und Spätphasereaktion einer Typ I Allergie
nach Hauttestung mit Hausstaubmilbenextrakt
Welche Faktoren fördern die Entstehung allergischer
Erkrankungen ?
•Chromosom 5q11:
IL-4-Promotorvariante
•MHC II Assoziationen mit
Allergien
•Hygienehypothese:
Infektionen fördern Th1Immunantworten und
verhindern Th2Immunantworten
Typ II – Antikörper-abhängige
Überempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ
Mechanismus: IgG Antikörper gegen Zelloberflächenantigene / Gewebsantigene
aktivieren Komplementsystem und zytotoxische Zellen → Zell /Gewebeschäden
A
B
Zelloberflächen
-Antigen
FcγR
NKZelle
Zelloberflächen
-Antigen
IgG
Zielzelle
IgG
Zytotoxische Wirkung
NK-Zellen: = natürliche
Killerzellen; besitzen FcγRezeptoren für IgG-Antikörper
und vermitteln nach Bindung
ADCC (antibody-dependent
cellular cytotoxicity,
Antikörper-abhängige
zelluläre Zytotoxizität) durch
Freisetzung von toxischen
Substanzen
Zielzelle
Komplement
C1
Komplement-vermittelte Lyse
Komplementaktivierung erfolgt
über den klassischen Weg
(=Antigen-Antikörper-Komplex);
endet über den MAC
(membrane attack complex (C5C9) in der Lyse der Zielzelle
Anaphylatoxine C3a, C5a:
-aktivieren Mastzellen
und führen so zur
Histaminfreisetzung
Vasodilatation,
Gefäßpermeabilitätssteigerung
-aktivieren Endothel
-Chemotaxis von
Makrophagen
Fallbeispiele für Typ II Überempfindlichkeit
Morbus haemolyticus neonatorum
Konstellation Rh- Mutter, Rh+
Kind. In der ersten
Schwangerschaft erreichen
kindliche Erythrozyten die
maternale Zirkulation, Gegen
die fremden Rh-Antigen auf
kindlichen Erythrozyten
entsteht eine spezifische
Immunantwort mit der Bildung
von Rh-spezifischen IgG . Bei
der nächsten
Schwangerschaft mit Rh+
Kind treten die IgG
diaplazentar auf das Kind und
führen zur Hämolyse
Hepatosplenomegalie, Anämie durch maternale
anti-Rh-Antikörper, Hyperbilirubinämie
Medikamenteninduzierte Schädigung von Blutzellen
Medikamente (bzw. Metabolite) binden an
die Erythrozten-Zellmembran. Wenn
Antikörper gegen diese neuen
Determinanten gebildet werden, binden sie
an die Zelle und induzieren Komplementvermittelte Lyse
Immunkomplexe aus Medikamenten und
Antikörper binden an Erythrozyten über Fc
Rezeptoren und Komplement-vermittelte
Lyse wird induziert
Medikamente (an Zellmembran)
verursachen Toleranz-Verlust über
Aktivierung von T Zellen, die Hilfe zur
Antikörper-Produktion geben, die NICHT
gegen das Medikament sondern
körpereigene Zellbestandteile gerichtet sind
und auch zur Lyse von Zellen führen, die
nicht vom Medikament beladen sind
Typ III – Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit
Ablagerung von Immunkomplexen an bestimmten Körperstrukturen (z.B.:
Gefäßwände, Nierenglomerula, Gelenke).
Chemotaxis von
Entzündungzellen
durch
Anaphylatoxine
C3a, C5a):
Neutrophile
Granulozyten,
Makrophagen
(Freisetzung von
proteolytischen und
polykationischen
Enzymen, O2..)
Mastzellaktivierung
über den klassischen
Weg
FcγR
IgG
Zirkulierende Immunkomplexe
lösliches Antigen
Ablagerung in Blutgefäßwand,
Nierenglomerula, Gelenke
Ursachen, auslösendes Antigen und Lokalisationen
der Immunkomplexablagerung bei Typ III
Überempfindlichkeit
Ursache
Antigen
Immunkomplexablagerung
Persistierende
Infektion
mikrobielles
Antigen
befallenes Organ, Niere
Autoimmunität
körpereigenes
Antigen
Niere, Gelenke, Gefäße, Haut
Extrinsische
Ursachen
Umwelt-Antigene
Lunge , Arthus Reaktion
Ablagerung von Immunkomplexen in Blutgefäßwänden
Faktoren, die die Ablagerung von Immunkomplexen in
Geweben beeinflussen:
¾Größe der Immunkomplexe
¾Immunglobulin-Isotyp
¾Clearence-Kapazität des Organismus (Phagozytose)
¾Erhöhte Gefäßpermeabilität
¾Hämodynamik des Blutstroms
Kapillaren der Glomerula und
der Synovialmembran sind
Gefäße, durch die Plasma
ultrafiltriert wird (Bildung von
Urin, Synovialflüssigkeit).
Durch den hohen
hydrostatischen Druck an der
Gefäßwand sind sie
Prädilektionsstellen für
Immunomplexablagerung)
Fallbeispiel für Typ III (Immunkomplex-vermittelte)
Arthus Reaktion (experimentell induzierte Immunkomplex-Vaskulitis)
Lokal Applikation eines
Antigens in ein Individuum
mit präformierten
spezifischen IgG Antikörpern
Lokale Bildung von
Antigen-AntikörperKomplexen
(Immunkomplexen)
Mastzellaktivierung über
Fcγ und C3a, C5a
Phagozytenchemotaxis,
Entzündung, Blockade der
Blutgefäße
Serumkrankheit:
Historisch: Verbreichung von artfremdem Antiserum (z.B. Diphterie-Antiserum) führt
zur Bildung von IgG gegen Proteine des fremden Serums
Immunkomplexe
Verlauf: Injektion artfremden Proteins führt zur Antikörperbildung. Antikörper formen mit fremden Protein
Immunkomplexe, diese aktivieren Komplement und Phagozyten, induzieren Fieber und werden in Gefäßen
abgelagert, was zur Vaskulitis, Nephritis, Arthritis führt. Die Symptome sind vorübergehend und gehen zurück,
sobald das fremde Protein beseitigt ist
Überempfindlichkeit:
SLE (Systemischer Lupus erythematodes)
zirkulierende Immunkomplexe:
-bestehen aus Autantigen (v.a ds-DNA) und spezifischen anti-dsDNA-Autoantikörper
- werden in Gefäßwänden abgelagert und führen dort zu chron.
Entzündungsreaktionen
Vaskulitis der
Hautgefäße
Lupus-Band der
Haut
Immunglobulin- und
Komplementablagerunge
n (IgM>IgG, C3) in der
Basalmembranzone
Glomerulonephritis
Überempfindlichkeit:
Exogen-allergische Alveolitis:
Interstitielle Lungenerkrankung
Inhalation von Antigen
IgG Antikörperbildung
neuerliche
Antigen-Inhalation
lokale Immunkomplexe im Lungengewebe
chron. Entzündung
Antigene:
Tierische Proteine (z.B.: Vogelzüchterlunge)
Pflanzliche Proteine (z.B.: Kaffeearbeiterlunge)
Pilzsporen
(z.B.: Farmerlunge)
Bakterien
(z.B.: Luftbefeuchterlunge)
Typ IV – Zellvermittelte Überempfindlichkeit
(vom verzögerten Typ)
Lösliches Antigen
APC (Antigenpräsentierende
Zelle)
Entzündungsmediatoren
Zell-assoziiertes
Antigen
MHC II
CD4+
Th1
MHC I
CD8
Zytokine (IFN-γ, ΤΝF−α)
Zytotoxizität
Chemotaxis von Makrophagen Freisetzung von
Entzündungsmediatoren (ΤΝF−α, NO, IL-1)
chron. Entzündung( durch
Makrophagen, T-Zellen, und deren
proinflammatorische Zytokine
Zytokine und Chemokine aus Th1 Zellen und
Makrophagen in der Typ IV Überempfindlichkeit
Typ IV Überempfindlichkeit
Kontaktdermatitis
Sensibilisierungsphase
Sensibilisierendes Antigen (z.B.
Nickel) penetriert die Haut, bindet
an körpereignes Protein, wird
zum Vollantigen, von Langerhans
Zellen aufgenommen, die in den
regionalen Lymphknoten
wandern
Langerhans Zellen präsentieren
Antigen an spezifische Th1
Zellen und aktivieren diese
Aktivierte Antigen-spezifische
Th1 Zellen wandern in die Haut
Kontaktdermatitis - Effektorphase
Hapten penetriert die Haut,
bindet an körpereigenes
Protein und wird von
Langerhans Zellen
aufgenommen
Langerhans Zellen
präsentieren Antigen an
spezifischeTh1 Zelle, die
u.a. IFN-γ sezerniert
Proinflammatorische
Zytokine locken
Makrophagen an und
aktivieren diese
Makrophagen setzen
Zytokine frei (IL-1, TNF-α)
Beispiele für Typ IV – T-Zellvermittelte
Syndrom
Tuberkulinreaktion
verzögerte
Kontaktdermatitis
Antigen
Manifestation
mykobakterielle Proteine
Lokale Hautschwellung
Erythem, zelluläres
Hautinfiltrat, Dermatitis
Insektengifte
Haptene:
Pentadecacatechol
(poison ivy)
Metallionen:
Nickel, Chromate
Erythem, zelluläres
Hautinfiltrat, Bläschen
Kontaktdermatitis
Manifestationen
Kontaktdermatitis durch
Poison ivy
Kontaktdermatitis durch
Nickel
Tuberkulin Test
Zusammenfassung
¾Immunologische Toleranzentwicklung trägt zur Unterscheidung des
Immunsystems zwischen „Selbst“ und „Fremd“ bei
¾man unterscheidet zentraler von peripherer Toleranzentstehung
¾Zusammenbruch der Toleranz führt zur Autoimmunität
¾Autoimmunität kann zu unterschiedlichem Ausmaß B-Zell und/oder TZell-mediiert sein und sich organ-spezifisch oder systemisch äußern
¾Überempfindlichkeitsreaktionen können in 4 Typen unterteilt werden:
Typ I: IgE-Antikörper mediierte Überempfindlichkeit (klassische
Allergie)
Typ II: IgG-Antikörper-mediierte Überempfindlichkeit
Typ III: Immunkomplex-mediierte Überempfindlichkeit
Typ IV: T-Zell-mediierte Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ

Block 8 HVL Toleranz AI Allergie

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