Vorlesung Therapie des Typ 2 Diabetes 23.05.2012

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Therapie des Typ 2 - Diabetes
W. A. Scherbaum
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum
Vorlesung am 23. Mai 2011
Universitätsklinikum Düsseldorf • Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Häufige Komorbiditäten
beim Typ 2 - Diabetes
•
•
•
•
•
•
Adipositas
Arterielle Hypertonie
Dyslipoproteinämie
Koronare Herzkrankheit
Herzinsuffizienz
Hyperurikämie
Entwicklung des Typ 2 Diabetes
Insulinresistenz & Betazelldysfunktion
Relative Funktion
(% des Normalen)
250
Diabetes Diagnosestellung
Diabetesrisiko
Insulinresistenz
200
150
100
50
Prädiabetes
Metabolisches Syndrom
Betazelldysfunktion
0
-15
350
-10
-5
Insulinsekretion
0
5
10
15
20
25
Beginn des Diabetes
300
Glukose
(mg/dL)
250
200
30
Jahre
Postprandiale
Glukose
Nüchternglukose
150
100
50
Pearson, Powers, Diabetes Educator 2006, 32 (Suppl.): 19S-28S; Kendall & Bergenstal. International Diabetes Center. 2003
3
Metabolisches Syndrom
1. Erhöhter Taillenumfang:
≥ 94 cm bei Männern
≥ 80 cm bei Frauen
oder BMI ≥ 30 kg/qm
2. Erhöhte Triglyzeride
≥ 150 mg/dl
3. Erniedrigtes HDL-Cholesterin
< 40 mg/dl bei Männern
< 50 mg/dl bei Frauen
4. Erhöhter Blutdruck
≥130 mmHg systolisch
oder ≥ 85 mmHg diastolisch
5. Erhöhte Nüchternblutglukose
≥ 100 mg/dl
oder Diabetes
Drei der Kriterien müssen erfüllt sein
Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2
Differenzierte Therapieplanung
Gemeinsam mit dem Patienten ist eine differenzierte Therapieplanung auf der Basis einer
individuellen Risikoabschätzung vorzunehmen.
Patient mit Diabetes mellitus Typ 2
Hyperglykämie
Fettstoffwechselstörungen
arterielle
Hypertonie
Rauchen
Adipositas
Individuelle und vereinbarte Therapieziele
Nichtmedikamentöse Maßnahmen
nicht ausreichend
Pharmakotherapie
Nichtmedikamentöse Maßnahmen
nicht ausreichend
Pharmakotherapie
Behandlung des Typ 2 Diabetes
Multifaktorieller Ansatz
1.
2.
3.
4.
5.
Lebensstil:
- Ernährung
- körperliche Betätigung
- Nikotinkarenz
Blutdruck normalisieren
Lipidspiegel senken
Blutzuckereinstellung
evtl. Thrombozyten - Aggregationshemmer
Behandlungsziele beim Typ 2 Diabetes
bei nicht-schwangeren Erwachsenen
[Glukosestoffwechsel]
[Wert]
HbA1c (%)
Nüchternglukose i. Plasma (mg/dl) [mmol/l]
Postprandiale Glukose
< 7 % (<6,5 %)
90 - 130 [5,0 - 7,2]
90 - 130 [< 10]
[Blutdruck]
Systolisch [mmHG]
Diastolisch
130-140
< 80
[Lipide]
LDL-Cholesterin [mg/dl] [mmol/l]
HDL-Cholesterin
Triglyzeride
< 100
> 45
< 200
[< 2,6]
[> 1,2]
[< 2,3]
Überleben in Abhängigkeit vom HbA1c
Currie et al. Lancet 2010
•
Primary care setting (UK). Data from computerized records
Metformin + SU
27965 patients
Insulin-based
20005 patients
Niedrige und hohe HbA1c-Werte sind mit einer erhöhten Gesamtmortalität
und einer vermehrten kardiovaskulären Ereignissen assoziiert
Typ 2 - Diabetes
Antihyperglykämische Therapie
• Lebensstilmaßnahmen
körperliche Bewegung
Diät / Ernährung
• Orale Antibiotika
• GLP-1 Analoga
• Insulin
Senkung des Diabetesrisikos
Relatives
Risiko
Bewegungsabhängig
1
40
0,95
35
0,9
30
0,85
25
0,8
20
0,75
15
0,7
10
0,65
5
0,6
0
<0.5
0.5-1.9 2.0-3.9 4.0-6.9 >7.0
Stunden körperliche Aktivität pro Woche
Gewichtsabhängig
Relatives
Risiko
<23
23.0-24.9
25.0-29.9
30.0-34.9
Body Mass Index (kg/m2)
Hu et al., N Engl J Med 2001: 345:790-797
>35
Frisch diagnostizierter Typ 2 - Diabetes
Erfolg nicht – medikamentöser Maßnahmen*
mittlerer HbA1c – Wert
initial
9,2 %
nach 3 Monaten Diät alleine
7,0 %
*nach Ergebnissen der UKPDS - Studie
Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes
The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: 1374-1383
Einschlußkriterien:
• Alter 55-74 Jahre
• Diabetesdauer > 3 Monate
• BMI > 25 bzw 27 kg/m2 bei Insulintherapie
• HbA1c < 11%
• Blutdruck <160/<100 mmHg
• Triglyceride < 600 mg/dl
5.145 Personen mit Typ 2 Diabetes
Randomisierung
Intensive LebensStil Intervention (ILI)
• > 7% Gewichtsverlust
• > 175 min/Woche
körperliche Aktivität
Kontrollgruppe
(DSE)
Primärer Endpunkt:
Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität
Sekundärer Endpunkt:
Änderung kardiovaskuläre Risikofaktoren
Ausgangswerte der randomisierten Patienten
Intensive LebensstilIntervention
Kontrollen
Alter (Jahre)
58,6
58,9
Geschlecht (% Frauen)
59,3
59,6
BMI (kg/m2)
Frauen
36,3
36,6
Männer
35,3
35,1
HbA1c (%)
7,25
7,29
CVD (%)
14,4
13,6
Metabolisches Syndrom (%)
93,6
94,4
Insulintherapie (%)
4,8
15,8
Ergebnisse nach 1 Jahr Intervention
HbA1c
7,4
Nüchtern Glukose
p < 0.001
Glukose (mg/dl)
HbA1c (%)
7,2
7
6,8
6,6
6,4
6,2
Intervention
Kontrolle
155
150
145
140
135
130
125
120
115
130
p < 0.001
p < 0.01
128
126
124
122
120
118
116
Intervention
Kontrolle
Intervention
Kontrolle
HDL-Cholesterin
HDL-Cholesterin
(mg/dl)
Systolischer Blutdruck
(mmHg)
Systolischer Blutdruck
p < 0.05
47 p < 0.001
46
45
44
43
42
41
Intervention
Kontrolle
Anti-hyperglykämische Therapie
Viele Medikamente
Welche auswählen?
Konsens-Algorithmus
Antihyperglykämische Therapie des Typ-2-Diabetes (ADA und EASD)
Nathan DM et al. Diabetes Care, 2008; 31: 1-11
Weg 1 gut validierte Kerntherapien
HbA1c-Ziel: <7,0%, Therapiekontrolle alle 3 Monate bis Ziel erreicht
Bei Diagnose
Lifestyle
+
Metformin
Schritt 1
Weg 2: weniger
Lifestyle + Metformin
+
Basalinsulin
+
Intensive Insulinth.
+
Sulfonylharnstoff
Schritt 3
Schritt 2
+
Pioglitazon
+
Pioglitazon
+
Sulfonylharnstoff
+
GLP-1 Agonisten
+
Basalinsulin
validierte Therapien
Stufentherapie bei Typ 2-Diabetes
Schrittweise Intensivierung der
ICT
Diabetestherapie für eine
kontinuierliche Stoffwechselkontrolle
+ bedarfsgerechtes
Mahlzeiteninsulin
Konventionelle Insulinther.
OAD + Basalinsulin / + GLP1-Analoga
Orale Antidiabetika (und Kombinationen)
Veränderung des Lebensstils
Progressive Verschlechterung der β-Zellfunktion
Antihyperglykämische Therapie beim Typ 2 Diabetes
Körperliche Aktivität
Diät
Metformin
Sufonylharnstoffe
Acarbose
Glitazone
Glinide
GLP-1 Mimetika
DPP-4 Inhibitoren
Kombinationstherapie
OAD
mit Insulin
Glykämische Zielwerte bestimmen Eskalation
Alleinige
Insulintherapie
Pharmakologische Ziele
Biguanide (Metformin)
Vermindern die hepatische
Gukoseproduktion und
verstärken die Aufnahme
Sulfonylharnstoffe
Steigern die Insulinsekretion
der pankreatischen
Betazellen
Meglitinide
Steigern die Insulinsekretion
der pankreatischen
Betazellen
Glitazone
Erhöhen die Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur und setzen die
Lipolyse im adipösen
Gewebe herab
Alpha-Glukosidasehemmer
Verzögern die intestinale
Kohlehydratabsorption
Metformin (Biguanid)
Wirkprinzip:
Hemmung der Glukoneogenese,
Verbesserung der peripheren
Insulinwirkung
Vorteile:
keine Hypoglykämien
gute Blutzuckermessung
(HbA1c - Senkung 1 - 2 %)
günstiger Effekt auf Körpergewicht,
Nachteile:
gastrointestinale Nebenwirkungen(15 –
30 %) zahlreiche Kontraindikationen
Gefahr der Laktazidose
Biguanide - Kontraindikation
•
Niereninsuffizienz (Kreatinin > 1,2 mg/dl)
•
Dekompensierte Herzinsuffizienz
•
Respiratorische Insuffizienz
•
Gewebshypoxie (Gangrän, pAVK)
•
Schwere Leberfunktionsstörung
•
Schwere akute Erkrankung / Operation
•
Konsumierte Erkrankungen
•
Alkoholismus
•
Präkoma / Koma
•
Reduktionskost (<1000 kcal / Tag)
Sulfonylharnstoffe
Wirkprinzip:
Steigerung der Insulinsektion
Vorteile:
Gute Blutzuckersenkung
(HbA1c - Senkung 1 - 2 %)
Nachteile:
Hypoglykämien (3 - 5 % / Jahr)
Gewichtszunahme
andere UAW selten
Wichtige Nebenwirkungen oraler Antidiabetika
Metformin1
Sulfonylharnstoffe1
Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe),
Laktatazidose (selten)
Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie*
Meglitinid1
Glitazone1,2
Gewichtszunahme, Ödeme, Herzinsuffizienz
AlphaGlukosidasehemmer1
Gastrointestinale Nebenwirkungen (Flatulenz, Diarrhoe)
KHK = Koronare Herzkrankheit;* Rolle unbekannt 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: 360–372. 2. Dormandy JA, et al.
Lancet. 2005; 366: 1279–1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:
2628–2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092–1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;
28: 1083–1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173–181.
Inkretin (GLP-1) Wirkung
GLP-1 wird als Reaktion
auf Nahrungsaufnahme
sezerniert
Förderung des
Sättigungsgefühls und
Verminderung des Appetits
Alphazellen:
↓ Postprandiale
Glukagonsekretion
Betazellen:
Verstärkung der
glukoseabhängigen
Insulinsekretion
Leber:
↓ Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung aus der Leber
Magen:
Hilft bei der Regulation
der Magenentleerung
DPP 4-Inhibitoren verstärken die Inkretinwirkung
Glukoseabhängig:
↑ Insulin
(GLP-1 & GIP)
Nahrungsaufnahme
↑ Glukose
Aufnahme in
das periphere
Gewebe
Pankreas
GI-Trakt
β-Zellen
α-Zellen
Sekretion von
GLP-1 & GIP
DPP-4 Inhibitoren
DPP-4
inaktiviert
GLP-1 & GIP
GlukoseAbhänggig:
↓ Glukagon
(GLP-1)
Normoglykämie
↓ Hepatische
Glukose
Produktion
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
Orale/intravenöse Glukoseinfusionsstudie
Typ-2-Diabetes (n=14)
Gesunde Kontrollen (n=8)
Orale Glukose (50 g/400 ml)
20
15
10
5
0
–10 –5
60
120
Venöse Plasmaglukose
(mmol/l)
Venöse Plasmaglukose (mmol/l)
Der Inkretineffekt ist bei Typ-2-Diabetikern nach oraler Glukose vermindert
5
0
–10 –5
Normaler
Inkretineffekt
40
*
* *
* * *
*
IR Insulin (mU/l)
IR Insulin (mU/l)
10
60
120
180
120
180
80
60
0
–10 –5
15
180
80
20
Isoglykämische i.v. Glukose
20
60
Verminderter
Inkretineffekt
40
* *
20
*
0
60
120
Zeit (Minuten)
180
–10 –5
60
Zeit (Minuten)
*p≤
*p≤0,05 vs. jeweiligem Wert nach oraler Verabreichung
IR=immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–
1986;29:46–52.
Blutzuckerabhängiger Effekt von GLP-1 an Beta- und Alphazellen
(bei T2DM)
C-Peptid (nmol/l)
Glukose (mg/dl)
300
3,0
Infusionsdauer
250
2,5
200
2,0
150
1,5
30
Infusionsdauer
Infusionsdauer
25
*
*
*
*
*
20
*
15
*
*
*
*
100
Glukagon (pmol/l)
10
1,0
*
*
*
*
50
0
–30 0
60
120
180
*
*
240
5
0,5
0,0
–30 0
*
*
*
0
60
Zeit (min)
GLP-1 = Glucagon-Like-Peptide-1; *p < 0,05
GLP-1 (7–36 amide) infundiert mit 1,2 pmol/kg/min über 240 Minuten.
Modifiziert nach Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741–744.
120
180
240
–30
0
60
Zeit (min)
120
Zeit (min)
GLP-1-Infusion
Placebo
180
240
Exenatide (Byetta®)
• GLP-1 Rezeptoragonist (Inkretin – Mimetikum)
• gentechnisch hergestelltes Analogon des
Speicheldgiftes (Exendin-4) der südamerikanischen
Krustenechse (Gilamonster)
Wirkung:
• dockt am selben Rezeptor an wie GLP, wirkt aber viel
länger
• senkt Blutzucker durch Aktivierung aller GLP-1
Effekte
• führt zur Gewichtsabnahme
Neu: Liraglutide (Victoza®)
Gabe 1x täglich
Indikation:
• Typ 2 Diabetiker
• Kombinationstherapie mit Metformin und/ oder
Sulfonylharnstoff-Präparaten
Dosierung:
2 mal täglich Injektion 5-10µg subkutan, z.B. mit Pen
DPP-4 inaktiviert GLP-1
DPP-4 Hemmer erhöhen körpereigenes GLP-1
DPP-4
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
G R G K V L W A I
T½ = 1–2 Minuten
DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4
A
F E K
Vildagliptin supprimiert die Glukagonsekretion bei Einmalgabe
Vildagliptingabe
20
Placebo
Mahlzeit
Vildagliptin 100 mg
Delta-Glukagon (ng/l)
10
0
−10
−20
*
−30
*
−40
−50
−60
17:00
*
*
*
20:00
23:00
*
*
Zeit
*
02:00
*
05:00
* p < 0,05 vs. Placebo
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249-1255
08:00
Vildagliptin reduziert die endogene Glukoseproduktion bei Einmalgabe
Vildagliptingabe
Mahlzeit
17:00
Zeit
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
Delta-EGP (mg/kg/min)
0
−0,3
−0,6
*
−0,9
*
* * ** * * ***
*
−1,2
−1,5
**
*
**
****
*
*
** * * *
Placebo
Vildagliptin 100 mg
* p < 0,05 vs. Placebo; EGP= endogene Glukoseproduktion
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249-1255
Saxagliptin in Kombination mit Metformin
Mittlere HbA1C-Werte im zeitlichen Verlauf
SAXA 5 mg+ MET
PBO + MET
8,5
8,0
HbA1C
(%)
7,5
7,0
0
4
8
12
16
20
24
Woche
SAXA: Saxagliptin; MET: Metformin; PBO: Placebo
De Fronzo, R.A. et al. Diabetes Care 2009; 32: 1649-55
Typ 2 Diabetes: Steigender Therapiebedarf durch
Fortschreiten des Betazellversagens
Betazellfunktion (%)
100
80
Diabetesdiagnose
Versagen der
Monotherapie
Notwendigkeit der
Insulintherapie
60
40
20
0
IGT
Monotherapie
Lifestyleänderung
Duale Kombi- Orale Kombi
+
nationsInsulin
therapie
10
Insulintherapie
15 - 25
Zeitlicher Ablauf (Jahre)
IGT = gestörte Glukosetoleranz
UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258. Turner RC, et al. JAMA. 1999; 281: 2005–2012;
Warren RE, Diabetes Res Clin Pract. 2004; 65: S3–S8.
GLP-1 Rezeptoragonisten
(Inkretin – Mimetika)
Exenatide (Byetta®), Liraglutide (Victoza®)
Wirkung:
• docken am selben Rezeptor an wie GLP, wirken aber viel länger
• senken Blutzucker durch
Stimulation der Glukose-abhängigen Insulinsekretion
Suppression der Glukagonsekretion
• Gewichtsabnahme durch Verminderung des Appetits
• Verlangsamung der Magenentleerung
Exenatide 1x wöchentlich (Bydureon®)
Liraglutide (Victoza®)
Indikation:
•
•
Typ 2 Diabetiker
Kombinationstherapie mit Metformin und/ oder SulfonylharnstoffPräparaten
Dosierung:
•
•
•
Byetta: 2 mal täglich (1 Std vor Frühstück und 1 Std vor
Abendessen) Injektion 5-10µg s.c.
Bydureon: 1x/Woche 2 mg s.c.
Victoza: 1x täglich Injektion von 0,6-1,8 mg s.c.

Vorlesung Therapie des Typ 2 Diabetes 23.05.2012

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