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Kasuistik | Case report 1883 Hautmanifestation bei Spätsyphilis Autoren C. Schummer1 S. Schliemann1 V. Fünfstück2 P. Elsner1 Institut 1 Klinik für Hautkrankheiten des Universitätsklinikums Jena 2 Praxis für Dermatologie, Jena Zusammenfassung ▼ Anamnese und klinischer Befund: Ein 49-jähriger, ansonsten gesunder Mann kam wegen seit mehreren Wochen bestehender, knotiger Hautveränderungen an Kopf, Arm und Bein zur Hautärztin. Er hatte keine Beschwerden, die Veränderungen störten ihn jedoch kosmetisch. Es erfolgte eine Biopsie mit histologischer Untersuchung. Untersuchungen: Die Probebiopsie zeigte eine plasmazellreiche granulomatöse Entzündung, die differenzialdiagnostisch u. a. eine Syphilis in Betracht ziehen ließ. Serologisch bestätigte sich eine behandlungsbedürftige Treponema-pallidum-Infektion. Zusätzlich wurde der Patient erstmals auf Hepatitis C und HIV positiv getestet (CDC-Stadium A1). Die klinische neurologische Diagnostik war unauffällig; im Liquor zeigten sich eine milde Liquorpleozytose, eine Erhöhung des Glukose- quotienten und des Gesamtproteins bei unauffälligem Treponema-pallidum-TPPA-Antikörper-Index. Eine Mesaortitis lag nicht vor. Therapie und Verlauf: Wir diagnostizierten eine Spätsyphilis (Stadium III). Aufgrund der HIVKoinfektion und der Liquorbefunde erfolgte die Behandlung sicherheitshalber wie bei einer asymptomatischen Neurosyphilis. Der Patient lehnte die in den nationalen Leitlinien empfohlene, nur vollstationär durchführbare First-lineTherapie mit Penicillin G i. v. ab. Nach initialer Gabe von Prednisolon 100 mg p. o. (Prophylaxe einer Herxheimer-Reaktion) erhielt er daher über 14 Tage Ceftriaxon intravenös. Hierunter heilten die Hautveränderungen ab. Eine Indikation für eine antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion besteht zunächst nicht. Folgerungen: Bei oligosymptomatischen, knotigen Hautveränderungen sollte angesichts der zunehmenden Inzidenz von Syphilisinfektionen in Deutschland an diese Erkrankung gedacht werden. Einleitung ▼ Da die Syphilis, das „Chamäleon“ unter den klassischen sexuell übertragbaren Krankheiten, in den letzten 20 Jahren selten geworden ist, haben die meisten Ärzte das klinische Erscheinungsbild nicht mehr vor Augen. Die neuesten Zahlen des Robert-Koch-Instituts zeigen jedoch einen Anstieg der Syphilisinfektionen in Deutschland: Zwischen 2004 und 2008 stabilisierten sich die Meldezahlen für Syphilis bundesweit auf einem Niveau zwischen 3000 und 3500 pro Jahr. Im Jahr 2012 wurden 4410 Fälle gemeldet. Die Inzidenz der Syphilisfälle beläuft sich bundesweit damit auf 5,4/100 000 Einwohner. Spätstadien und deren Hautmanifestationen werden in Deutschland relativ selten gesehen [4]. Klinisch tätige Ärzte müssen jedoch damit rechnen, wieder häufiger mit dieser Erkrankung konfrontiert ■ zu werden. Mit dieser Kasuistik möchten wir auf die Möglichkeiten der Erstdiagnose einer Spätsyphilis anhand der Hautmanifestation und auf den Stellenwert einer histologischen Untersuchung neben serologischen Verfahren hinweisen. Kasuistik ▼ Anamnese Der 49-jährige Patient hatte erstmals vor 3 Wochen knotige Hautveränderungen an Kopf, Armen und rechtem Bein bemerkt. Sie waren schmerzlos, nahmen aber an Größe zu und störten ihn kosmetisch, so dass er zum Hautarzt ging. Es bestand leichter Juckreiz. Vorerkrankungen waren nicht bekannt, er nahm keine Medika- Dermatologie, Infektiologie Kasuistik | Case report Schlüsselwörter Syphilis tubero-serpiginöses Syphilid tuberöses Syphilid HIV-Infektion Neurosyphilis q q q q q Keywords syphilis tubero-serpiginous syphilid tuberous syphilid HIV neurosyphilis q q q q q eingereicht 14.02.2014 akzeptiert 02.07.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387213 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:1883–1886 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Dr. med. Claudia Schummer Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Jena Erfurter Straße 35 07743 Jena Tel. 03641/937 365 Fax 03641/937 364 eMail Claudia.Schummer@ med.uni-jena.de Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■ Heruntergeladen von: Thieme Verlagsgruppe. Urheberrechtlich geschützt. Cutaneous manifestation of late-type syphilis Kasuistik | Case report Abb. 1 Randbetonte, knotige Plaque von orange-erythematösem Kolorit am Kapillitium. Abb. 3 Zwei kleine erythematöse Papeln am Oberschenkel, angrenzend an dunkelrote Makula. nulombildung. Bewertung: Granulomatöse Entzündung, V. a. auf erregerbedingte Ursache, Mykobakteriosen der Haut (Haut-TBC, atypische Mykobakteriosen), aber auch Syphilis und Pilzinfektionen sollten ausgeschlossen werden. In den Spezialfärbungen auf Mykobakterien, Pilze und Bakterien kein Nachweis einer infektiösen Genese (PAS-, Grocott-, FiteFaraco- und Ziehl-Neelsen-Färbung). C-reaktives Protein mit 1,4 mg/dl (< 0,5 mg/dl) leicht erhöht, übrige Routineparameter im Normbereich. Abb. 2 Krustig belegte erythematöse Plaque am Unterarm (hier: Z. n. Biopsieentnahme). mente ein. Die niedergelassene Hautärztin entnahm zur histologischen Klärung eine Hautbiopsie vom Oberarm (Spindelbiopsie 10 × 5 mm). Der Patient wurde anschließend in der Klinik für Hautkrankheiten aufgenommen. Körperlicher Untersuchungsbefund Es zeigten sich am Oberkopf und an der Stirn eine jeweils mehrere Zentimeter durchmessende, randbetonte, knotige Plaque von orange-erythematösem Kolorit mit dilatiert wirkenden Haarfollikelostien (q Abb. 1). Am rechten Unterarm fand sich eine krustig belegte Plaque (q Abb. 2) und am rechten Oberschenkel ein erythematös-livider Fleck (q Abb. 3). Die Schleimhäute waren reizlos. Die Ganzkörperuntersuchung erbrachte fragliche Lymphknotenvergrößerungen zervikal und axillär. Der internistische Untersuchungsbefund war unauffällig. Klinisch-chemische Untersuchungen Histologische Untersuchung (Unterarm): Teils spongiotische Epidermis mit flacher Hyperparakeratose, in der Dermis superfizielles und tiefes periadnexiell betontes entzündliches Infiltrat mit zahlreichen Lymphozyten, Plasmazellen und zentraler Gra- Syphilisserologie: Treponema-pallidum-Partikel-Agglutination (TPPA-Test): positiv mit einem Titer von 1: 40960 (auswärtige Bestimmung) bzw. 1: 5120 (Universitätsklinikum), Veneral Disease Research Laboratory (VDRL-Test): positiv mit Titer von 1:64, Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorption (FTAAbs): positiv mit Titer von 1:640, Treponema-pallidum-IgM-Immunoblot: fraglich positiv (Tp17 IgM). Bewertung: Behandlungsbedürftige Syphilis. Virologischer Befund: HIV-Antikörper/Antigen-ELISA (Siemens) reaktiv, HIV-1–2-Immunoblot im Serum positiv, gp120, HIV-1, Serum +++, gp41, HIV-1, Serum +++, p51, HIV-1, Serum +++, p31, HIV-1, Serum+++, p24, HIV-1, Serum +++, p17, HIV-1, Serum ++, gp105, HIV-2, Serum –, gp36, HIV-2, Serum –. HIV-Viruslast (quantitative PCR) 1820 Kopien/ml, CD4-Zellen 353/μl (441–2156 Zellen/μl), CD8 absolut 703 Zellen/μl (125– 1312), CD4/CD8-Ratio 0,50 (0,9–3,6). Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HBc-IgM, HBe-Antigen, Anti-HBe, HBsA negativ. Anti-HCV positiv. Liquordiagnostik: Zellzahlerhöhung von 6 Zellen/μl (0–5) mit lymphomonozytärem Zellbild bei leicht erhöhtem Glukosequotienten 70,2 (> 50), Gesamtprotein erhöht mit 732 mg/l (150– 400 mg/l), TPPA im Liquor 1:32; Treponema-pallidum-Antikörper-Index, (TPPA-AK) unauffällig mit 0,8 (< 2,0). Ergänzende Untersuchungen Ausschluss einer Aortenbeteiligung durch Endosonographie und CT-Angiographie. Dtsch Med Wochenschr 2014; 13: 1883–1886 · C. Schummer et al., Hautmanifestation bei Spätsyphilis Heruntergeladen von: Thieme Verlagsgruppe. Urheberrechtlich geschützt. 1884 Kasuistik | Case report Tab. 1 1885 Therapie der Syphilis gemäß der AWMF-S1-Leitlinie [9]. Erkrankung Standardtherapie Bei Penicillinallergie Alternativen Bemerkung Frühsyphilis Benzathin-Benzylpenicillin Doxycyclin 2 × 100 mg/Tag Ceftriaxon* 1 g/Tag Serologie (Material: Serum) Screening: TPHA, (Pendysin®, Tardocillin®) p. o.; 14 Tage oder i. v., Kurzinfusion TPPA oder Immunoassay Bestätigung: FTA-Abs, 2,4 Mio. I.E. i. m. (gluteal li/re Erythromycin 4 × 0,5 g/Tag 30 min, 10 Tage EIA, Westernblot-Aktivität: VDRL, RPR, Cardiolipin je 1,2 Mio.I.E.) p. o., 14 Tage Ceftriaxon 1 g/Tag KBR, IgM AK Test, IgM-Westernblot i. m., 10 Tage 3 Nukleinsäureamplifikationstest (bei Epithelläsion Tetrazyklin 4 × 500 mg/Tag p. o., 14 Tage Spätsyphilis und Verdacht auf Frühphase der Infektion, Material: Abstrich, Gewebe aus Epithelläsion) Benzathin-Benzylpenicillin Doxycyclin 2 × 100 mg/Tag Ceftriaxon* 2 g/Tag 3 Dunkelfeldmikroskopie (bei Epithelläsion und (Pendysin®, Tardocillin®) p. o.; 28 Tage i. v. Kurzinfusion Verdacht auf Frühphase der Infektion, Material: 2,4 Mio. I.E. i. m. (gluteal li/re Erythromycin 4 × 500 mg/Tag 30 min, 14 Tage Reizsekret aus Ulkus des Primäreffekts oder aus je 1,2 Mio.I.E.) Tag 1, 8, 15 i. v. 28 Tage Effloreszenzen) Follow-up nach 3, 6, 9 und 12 Monaten! HIV-Ko-Infektion: Bei neurologischen Symptomen und auch bei ratsam! Stadiengerechte Therapie wie bei Nicht-Infizierten. Erhöhtes Risiko einer Neurosyphilis beachten! Neurosyphilis Penicillin G kristalloide Lsg. Doxycyclin 2 × 200 mg/Tag Ceftriaxon* 1 × 2 g/Tag Erfolgskontrolle mit Liquordiagnostik! 6 × 3–4 Mio IE/Tag i. v., über 28 Tage (3. Wahl, i. v. über 10–14 Tage zu messenden Parameter: CSF-VDRL; mindestens 14 Tage K.I.: Kinder, Schwangere) (initial 4 g) ITpA, Pleozytose und Proteinkonzentration oder (gleichwertig) 3 × 10 Hier eher eine Penicillin- oder 5 × 5 Mio IE/Tag i. v., Desensibilisierung mindestens 14 Tage Cave Herxheimer-Reaktion: zur Prophylaxe Prednisolon 0,5–1 mg/kg KG * Cave Kreuzallergie der Betalactame Therapie und Verlauf Eine nochmalige Exploration erbrachte keine stimmigen Hinweise auf den tatsächlichen Infektionszeitpunkt, da der letzte Sexualkontakt „vor 3 Jahren“, eine fragliche Genitalulzeration jedoch „vor etwa 2 Jahren“ angegeben wurde. Ein Exanthem war dem Patienten nie aufgefallen. Aufgrund des zeitlichen Verlaufs, des klinischen Bildes mit einzelnen knotigen Plaques (tuberöse Syphilide) und der histologisch gesicherten Granulombildung diagnostizierten wir eine Syphilis im Tertiärstadium. Eine Neurosyphilis wurde trotz eines unauffälligen neurologischen Untersuchungsbefundes aufgrund der teilweise pathologischen Liquorbefunde nicht sicher ausgeschlossen [8]. Die neu diagnostizierte HIV-Infektion (Stadium A1 [CDC]) wurde bei niedriger Viruslast und CD4/CD8-Ratio von 0,50 noch als nicht therapiebedürftig eingestuft. Nach initialer Gabe von Prednisolon 100 mg p. o. (Prophylaxe einer Herxheimer-Reaktion) führten wir daher eine intravenöse antibiotische Therapie mit Ceftriaxon über 14 Tage (initial vollstationär 4 g i. v., anschließend tagesstationär 2 g tgl. als Kurzinfusion) durch [6], da der Patient die in den nationalen Leitlinien empfohlene, nur vollstationär durchführbare Firstline-Therapie mit 3 × täglich Penicillin G i. v. über mindestens 14 Tage aus beruflichen Gründen ablehnte [7, 9] (q Tab. 1). Hierunter bildeten sich die Hautveränderungen zurück. Der Patient wurde über seine Erkrankung aufgeklärt und zur regelmäßigen Kontrolle einbestellt, zunächst alle 3 Monate. Diskussion ▼ Die Syphilis, eine durch die Spirochätenart Treponema pallidum ssp pallidum verursachte und meist sexuell übertragene Infektionskrankheit, hat in den letzten Jahren wieder deutlich zugenommen [4]. Die Inkubationszeit beträgt zwischen 9 und 90 Tagen. Die drei charakteristischen Stadien werden nicht immer beobachtet und im Zusammenspiel mit einer HIV-Infektion wird das klinische Bild noch bunter. 3 Im Stadium I kommt es an der Eintrittsstelle des Erregers zu einem meist schmerzlosen Ulkus, dem sogenannten Primäraffekt, der typischerweise innerhalb von 2 Wochen von selbst abheilt und deshalb unbemerkt bleiben kann oder den Patienten nicht zum Arzt führt [1]. 3 Das Stadium II mit generalisierten Spirochätose durch Bakteriämie entsteht etwa 7–8 Wochen nach der Infektion und führt zu den unterschiedlichsten Veränderungen an der Haut (am häufigsten ein kleinfleckiges Exanthem an Körper, Handflächen und Fußsohlen). Die spontane Heilungsrate liegt ohne HIV-Infektion bei ca. 30 % [2]. 3 Nach Jahren kann es zum Übergang in ein erregerarmes und oligosymptomatisches Stadium, die sogenannte Spätsyphilis (Syphilis III), kommen. An der Haut sieht man einzelne Knoten oder Plaques, teils mit aufgeworfenem Rand (tuberöse oder tubero-serpiginöse Syphilide oder Gummen), die ulzerieren können. Diese kommen nicht selten an der Kopfhaut vor, während im Stadium II der Syphilis ein diffuser Haarausfall auftreten kann. Die im Stadium III charakteristische Endarteriitis kann sich in Form einer Mesaortitis luetica manifestieren, die vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden muss. Dtsch Med Wochenschr 2014; 13: 1883–1886 · C. Schummer et al., Hautmanifestation bei Spätsyphilis Heruntergeladen von: Thieme Verlagsgruppe. Urheberrechtlich geschützt. unbekanntem Infektionszeitpunkt Liquordiagnostik Kasuistik | Case report Die Diagnose einer Syphilis im Stadium III anhand der Hauteffloreszenzen ist in Deutschland eher selten. Angesichts der Zunahme der Syphilisinzidenz scheint es jedoch für jeden praktisch tätigen Arzt zunehmend wichtig, sich die Möglichkeit einer Syphilisinfektion bei ungewöhnlichen Hautveränderungen vor Augen zu führen [6]. In diesem Fall sollte bei gezieltem Verdacht ein serologischer Suchtest durchgeführt werden und der Patient einer fachdermatologischen Diagnostik und Therapie zugeführt werden. Zum Screening dienen der TPPA-Test oder der TPHA-Test, die 3–4 Wochen nach Infektion positiv werden. Im vorliegenden Fall wurde die Verdachtsdiagnose erst anhand der Probebiopsie gestellt, die eine plasmazellreiche granulomatöse Entzündung zeigte. Die Histologie der Syphilis variiert nach dem Stadium [11]. Granulome können im späten Stadium II und im Stadium III auftreten [2]. Einige Autoren beschreiben granulomatöse dermale Entzündungen mit Sarkoidose-artigem Reaktionsmuster auch bei einer Frühsyphilis im Stadium II und sehen sie als spezifische Hyperreaktivität des Immunsystems auf Treponema pallidum an, meist wird dieses histologische Bild jedoch als eine lang dauernde Erkrankung mit Übergang ins Stadium III angesehen [5]. Bei HIV-Koinfektion liegt ein erhöhtes Risiko von Therapieversagen und Neurosyphilis vor. Klinische Verlaufsbeobachtung und Überprüfung des Behandlungserfolgs müssen daher bei HIV-Patienten mit besonders großer Sorgfalt durchgeführt werden [3]. Neben einem Therapieversagen sollte auch immer an die Möglichkeit einer Reinfektion gedacht werden. Es ist zu beachten, dass der Rückgang der Cardiolipinantikörper (VDRLTest) bei HIV-Infizierten deutlich langsamer einsetzt als bei HIV negativen Patienten [10]. Konsequenz für Klinik und Praxis 3Die Hautmanifestation einer Spätsyphilis ist sehr variabel und die Diagnose anhand des klinischen Bildes kaum zu stellen. Der Entnahme einer Hautbiopsie kommt daher bei unklaren Effloreszenzen eine wichtige diagnostische Rolle zu. 3Wenn der Histopathologe über Granulome und Plasmazellen berichtet, sollte immer auch an eine Syphilis gedacht werden und eine serologische Untersuchung erfolgen. 3Bei einer HIV-Koinfektion kann das klinische Erscheinungsbild und der Verlauf der Syphiliserkrankung verändert sein. Therapieversagen und die Entwicklung einer Neurosyphilis kommen häufiger vor. 3Es ist zu beachten, dass der Rückgang der Cardiolipinantikörper (VDRL-Test) bei HIV-Infizierten deutlich langsamer einsetzt. Neben einem Therapieversagen sollte auch immer an die Möglichkeit einer Reinfektion gedacht werden. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Abstract Cutaneous manifestation of late-type syphilis ▼ History and clinical findings: A 49-year-old, otherwise healthy man presented at his dermatologist with tuberous skin changes that had be present for several weeks on head, arm and leg. These were asymptomatic, but disturbed him cosmetically. A skin biopsy was performed. Investigations: The skin biopsy showed a granulomatous inflammation with prominent plasma cells, consistent with granulomatous infiltrate. Serologic tests confirmed a Treponema pallidum-infection. In addition, the patient was tested positive for hepatitis C and HIV (CDC stage A1). The clinical neurological examination did not show any pathological findings, however, analysis of the cerebrospinal fluid revealed a mild pleocytosis, elevation of protein and the glucose quotient and a normal Treponema pallidum TPPA-antibody index. A mesaortitis was excluded. Therapy and course: We diagnosed a tertiary syphilis (stage III). The patient refused prolonged inpatient treatment with penicillin G i. v., as recommended as first-line therapy in the national guidelines for asymptomatic neurosyphilis. Therefore, after a single oral administration of 100 mg prednisolone he received ceftriaxone intravenously for 14 days. The skin changes resolved. With regard to the HIV infection anti-retro-viral therapy was not yet indicated. Conclusions: In view of the increasing incidence of syphilis in Germany clinicians should consider this diagnosis when confronted with oligosymptomatic skin lesions. Literatur 1 Geusau A. Syphilis. In: Plewig GBW, Hert M, Ruzicka T Hrsg.Braun-Falcos Dermatologie und Venerologie und Allergologie. Berlin, Springer 2005; 299–323 2 Gjestland T. The Oslo study of untreated syphilis; an epidemiologic investigation of the natural course of the syphilitic infection based upon a re-study of the Boeck-Bruusgaard material. Acta dermato-venereologica Supplementum 1955; 35: 3–368; Annex I-LVI 3 Hall CS, Klausner JD, Bolan GA. Managing syphilis in the HIV-infected patient. Curr Infect Dis Rep 2004; 6: 72–81 4 Hamouda O, Bremer V, Marcus U et al. [Epidemiological developments of selected sexually transmitted infections in Germany]. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 2013; 56: 1600–1608 5 Hoang MP, High WA, Molberg KH. Secondary syphilis: a histologic and immunohistochemical evaluation. J Cutan Pathol 2004; 31: 595–599 6 Lautenschlager S. [Sexually transmitted infections: update 2013]. Praxis 2013; 102: 273–278 7 Marra CM, Boutin P, McArthur JC et al. 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Schummer et al., Hautmanifestation bei Spätsyphilis Heruntergeladen von: Thieme Verlagsgruppe. Urheberrechtlich geschützt. 1886