Perioperative Strategie bei ASS/Clopidogrel

DOI:10.1002/pauz.200900325
Blutungs- und thromboembolisches Risiko
Perioperative Strategie
bei ASS/Clopidogrel
J ÜRGEN KOSCIELNY
In den letzten 10 Jahren etablierte sich die Stentimplantation
zur Therapie der 1. Wahl bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Ab dem Jahre 2000 werden Fälle publiziert, die
einerseits von kardialen Todesfällen bei präoperativem
Absetzen von Thrombozytenfunktionshemmern und andererseits von schweren intraoperativen Blutungskomplikationen
bei Fortsetzung dieser Therapie berichteten.
ABB. 1
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„SENSIBLE FENSTER“
→ PTCA
→ Bare metal stents (BMS)
Karenz der dualen
Plättchenhemmung
innerhalb des sensiblen
Fensters:
→ Sirolimus stent (1. Gen.)
→ Paclitaxel stent
→ PTCA u. Paclitaxel stent
hohes Risiko einer Stentthrombose (5 % - 30 %)
→ Brachytherapie: „neue“ stents (DES)
0
2
4
6
8
10
Duale Plättchenhemmung in Monaten
12
Erhöhtes Risiko für Koronarienverschluss nach unterschiedlichen Arten einer
Koronarintervention.
Überblick
In den letzten 10 Jahren etablierte sich die Stentimplantation zur Therapie der 1. Wahl bei Patienten mit koronarer
Herzkrankheit. Verglichen mit einer PTCA (perkutane transluminale koronare Angioplastie) können Stents die Gesamtmortalität bei chronischer koronarer Herzkrankheit
und die Reinfarktrate bei akutem Koronarsyndrom signifikant senken. Das Risiko der Restenosierung mit Stentokklusion limitiert den Langzeiterfolg einer Stentimplantation. Diese basiert vorwiegend auf der überschießenden
Neointimabildung. Die klinisch relevanten Restenoseraten
liegen bei Bare-Metal-Stents (BMS) in einem Bereich von 10
bis 30 % (Abb. 1). Diese ist abhängig vom individuellem Risikoprofil des Patienten (z.B. Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus) und dem Stenttyp. Die so genannten Drug352
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Eluting-Stents (DES) senken die Restenosierungsrate auf 5
bis 10 % und somit das Risiko für Rezidiveingriffe am Koronarsystem. Des Weiteren hat der Einsatz der DES bislang zu
keiner Reduktion der Mortalität oder von Myokardinfarkten geführt. Auch besteht das Risiko der Stentthrombose
von 1 bis 2 % aller implantierten Stents und ist tendenziell
bei DES sogar öfter beschrieben worden [1, 2].
Da die Thrombozyten bei der Entwicklung einer Stentthrombose die zentrale Rolle einnehmen, wird die in zahlreichen kardiologischen Studien geprüfte Kombinationstherapie von Acetylsalicylsäure mit Thienopyridinen,
z.B. Clopidogrel, als beste medikamentöse Therapie empfohlen. Acetylsalicylsäure antagonisiert die Produktion von
Thromboxan A2 (TXA2) durch Hemmung der Cyclooxygenase 1 (COX-1). Die Thienopyridine (Ticlopidin und Clopidogrel) hemmen irreversibel die Bindung von ADP am
P2Y12-Rezeptor des Thrombozyten. Wegen schwerwiegender Nebenwirkungen (gastrointestinale Symptome, Neutropenie und thrombozytopenische Purpura) ist Ticlopidin
durch das nebenwirkungsärmere Clopidogrel ersetzt worden.
Die Dauer der notwendigen Therapie richtet sich nach
dem Stenttyp: BMS endothelialisieren typischerweise zwei
bis sechs Wochen nach Implantation. DES reduzieren die Intimapoliferation und damit die Restenosierungsrate, aber
verzögern die Stentendothelialisation. Die Leitlinien der internationalen kardiologischen Gesellschaften empfehlen daher nach BMS-Implantation die Gabe von Clopidogrel für
drei bis vier Wochen und die Gabe von Acetylsalicylsäure
lebenslang, bei DES Clopidogrel für sechs bis zwölf Monate und Acetylsalicylsäure ebenfalls lebenslang [1, 2].
Die amerikanischen Leitlinien empfehlen die Gabe von
Clopidogrel 75 mg täglich für mindestens einen Monat nach
BMS-Implantation, falls kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Bei DES wird differenziert zwischen Sirolimus- (drei
Monate Clopidogrel) und Paclitaxelstentimplantation (sechs
bis zwölf Monate Clopidogrel bei Patienten ohne hohes Blutungsrisiko) [2]. Von der Food and Drug Administration
(FDA) wurde im Januar 2007 die Empfehlung herausgegeben, die Therapie mit Clopidogrel bei Patienten mit DrugEluting-Stents für zumindest 12 Monate fortzusetzen [3].
Immerhin benötigen circa 5 % der Patienten nach Stentimplantation eine nicht-kardiale Operation innerhalb des
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nächsten Jahres [4]. Daher ist die Verunsicherung in der
nicht-kardiochirurgischen operativen Medizin groß. Im Folgenden werden die klinische Problematik und Lösungsmöglichkeiten beschrieben.
Perioperative Situation: thromboembolisches
Risiko
Besonders Patienten mit zeitlich kurz zurückliegender Stentimplantation sind thromboembolisch besonders gefährdet.
Allerdings liegt bis dato keine randomisierte Studie vor. Eine einzige prospektive Beobachtungsstudie konnte in Analogie zu den vorliegenden Fallberichten und den retrospektiven Studien aufzeigen, dass unabhängig von der Stentart, Patienten mit einer Stentimplantation innerhalb der
letzten 35 Tage die höchste thromboembolische Komplikationsrate hatten. Obgleich mehr als 80 % dieser Patienten
die ASS/Clopidogrel-Medikation bis ein Tag präoperativ fortführten und alle Patienten Heparin erhielten, war die thromboembolische Komplikationsrate signifikant erhöht [5].
Der Zeitpunkt der Stentimplantation und die Stentart haben große Bedeutung für die thromboembolische Komplikationsrate. Insbesondere die DES weisen ein höheres Risiko für eine Stentthrombose als die BMS auf (Tab. 1). So
beschreiben Fallberichte Patienten, die Stentthrombosen
nach Implantation eines DES zeigten, während bei denselben Patienten die implantierten BMS offen blieben [1–3].
Am häufigsten treten Myokardinfarkte durch Stentthrombosen in der frühen postoperativen Phase und fast niemals
intraoperativ auf.
In der 2002 publizierten Empfehlung der ACC (American College of Cardiology) lagen erst vereinzelte Fallberichte und eine retrospektive Studie vor. Bei koronarer Stentimplantation soll ein operativer Eingriff zumindest um zwei
Wochen, am besten um vier bis sechs Wochen verschoben
werden. Aktueller sind die ESC-Leitlinien (European Society of Cardiology) aus dem Jahr 2005: Bei Patienten, die
vor einem dringlichen nicht-kardiochirurgischen Eingriff
stehen, sollen nicht DES sondern vielmehr BMS implantiert
werden.
Diesbezüglich bleibt anzumerken, ob bei notwendiger
präoperativer Koronarintervention eine PTCA ohne Stent-
TA B . 1 : O P- R I S I KO E I N S C H Ä T Z U N G : K A R D I A L E S
T H RO M B O E M B O L I E R I S I KO ( D I S P OS I T I O N )
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Stentspezifische Faktoren:
• Stenttyp (BMS, DES)
• Zeitpunkt der Stentimplantation !
• Anzahl, Lokalisation und Länge der Stents
Begleiterkrankungen (Cave: ASA-Kriterien):
• Diabetes mellitus
• Tumorhyperkoagulabilität
• Niereninsuffizienz
• Niedrige kardiale Auswurffraktion
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TA B . 2
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KLINIK
I N Z I D E N Z PE R I O PE R AT I V E R E R E I G N I S S E I N A B H Ä N G I G K E I T
VO N D E R A R T D E S E I N G R I F F S ( E X P OS I T I O N )
Operative Eingriffe (Exposition)
Inzidenz perioperativer
kardialer Ereignisse*
• Notfall-Operation besonders
bei älteren Patienten
• Operationen an der Aorta und periphere
gefäßchirurgische Eingriffe
• Ausgedehnte Operationen mit großen
Volumenverschiebungen
• Intraperitoneale und intrathorakale Eingriffe
• Carotis Thrombendartherektomie
• Orthopädische Eingriffe, HNO-OP´s
• Prostata-OP, gynäkologische OP
• Endoskopische Interventionen
• Oberflächliche Biopsien
• Augenoperationen (z.B. Katarakt-OPs)
Hohes Risiko: ≥ 5 %
Mittleres Risiko: ≥ 1 % < 5 %
Geringes Risiko: < 1 %
*Kardiovaskulärer Tod und nicht tödlicher Myokardinfarkt)
implantation erfolgen sollte, um sich die thromboembolische Komplikationsrate nach DES-Implantation zu ersparen.
Die Arbeitsgruppe um Auerbach empfiehlt aufgrund retrospektiver Daten eine PTCA ohne Stenting bei Patienten,
die innerhalb der nächsten sechs Wochen operiert werden
[6]. Des Weiteren zeigen die bereits 1999 von Posner publizierten Daten, dass erst bei einer alleinigen PTCA, die
mehr als 90 Tage zurückliegt, ein Vorteil gegenüber PTCA
mit Stenting zu erwarten ist.
Somit hat die Wahl des optimalen Zeitpunktes zwischen
Stentimplantation und Operation eine wesentliche Bedeutung. Ein sehr früher Zeitpunkt einer Operation nach erfolgter Stentimplantation geht mit einer erhöhten Rate
thromboembolischer Ereignisse, insbesondere Stentthrombosen einher. Dagegen nehmen mit zunehmendem zeitlichem Abstand das Risiko einer Restenose und damit das Risiko perioperativer ischämischer Ereignisse zu.
Zusätzlich sind Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung und mehrfachen kardiovaskulären Risikofaktoren durch die operative Maßnahme selbst (Exposition) gefährdet für perioperative arterielle und auch venöse Thromboembolien (Tab. 2).
Perioperative Situation: Blutungs-Risiko
Eine der größten prospektiv randomisierten kardiologischen Studien, die den Vorteil einer Kombinationstherapie
von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel gegenüber einer Monotherapie bei akutem Koronarsyndrom aufzeigte [2], bewies, dass auch das Blutungsrisiko, nicht die Rate der lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen, erhöht war. Jedoch war bei denjenigen Patienten, bei denen Clopidogrel
mehr als fünf Tage vor dem operativen Eingriff abgesetzt
wurde, keine erhöhte Tendenz zu schweren Blutungen
nachzuweisen [2].
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Der größte Anteil an Daten findet sich in der Kardiochirurgie. In Abhängigkeit von der Dauer der präoperativen
Karenz von Clopidogrel können unterschiedliche klinische
Variablen, wie Fremdblutbedarf, Beatmungsdauer und Krankenhausaufenthalt signifikant erhöht bzw. verlängert sein.
In einer prospektiven Beobachtungsstudie von Vicenzi zeigte sich, dass die Komplikationen im Wesentlichen kardialer
Natur waren, nur zwei signifikante Blutungskomplikationen auftraten und auch diese nicht lebensbedrohlich waren.
Daraus kann abgeleitet werden, dass in Abhängigkeit vom
Zeitpunkt des Absetzens von Clopidogrel vor einem chirurgischen Eingriff die Blutungskomplikationsrate zwar
höher, aber im Vergleich zur Komplikationsrate durch Stentthrombose bei vorzeitigem Absetzen der ASS/ClopidogrelMedikation eher niedriger war.
In bisherigen Studien ist ein Zusammenhang zwischen
dem perioperativen Einsatz von Thienopyridinen, z.B. Clopidogrel, und einem erhöhten Blutungsrisiko beschrieben
worden. In kleineren Studien, in denen Patienten innerhalb
von 7 Tagen vor aortokoronarer Bypass-(ACB-) Operation
Clopidogrel einnahmen, zeigte sich eine erhöhte Transfusionsrate und die Notwendigkeit erneuter chirurgischer Eingriffe zur Blutungskontrolle. In einer größeren Studie an
insgesamt 2.359 Patienten zeigte sich in der Gruppe, die mit
Clopidogrel innerhalb von sieben Tagen vor ACB-OP behandelt wurden (n=415), ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko
für eine notwendige Transfusion von Thrombozyten- oder
Erythrozytenkonzentraten und ein 5-fach höheres Risiko für
erneute operative Eingriffe zur Blutungskontrolle. In einer
weiteren Untersuchung an kardiochirurgischen Patienten
bestätigte sich nach Anpassung von relevanten Einflussfaktoren ein bis zu 5-fach erhöhtes Blutungsrisiko ohne Unterschied in der Mortalität.
Für Blutungskomplikationen und ihre Auswirkungen auf
die Mortalität liegen im nicht-kardiochirurgischen Bereich
derzeit keine Daten aus prospektiv randomisierten Studien
vor. Trotzdem zeigt sich bereits bei interventionellen Maßnahmen, wie Bronchoskopien mit Biopsien, ein sehr hohes
Risiko für schwere Blutungen. Unter einer ASS/ClopidogrelMedikation weisen 100 % der Patienten, unter Clopidogrel
88 % der Patienten und in der Kontrollgruppe ohne Plättchenhemmung 3,4 % der Patienten schwere Blutungen auf.
TA B . 3 : O P- R I S I KO E I N S C H Ä T Z U N G : B LU T U N G
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Operation:
• Eingriffe an parenchymatösen Organen, wie Leber, Lunge
usw.
• Intrakranielle und spinale Eingriffe
• Abdominelle Aortenaneurysmen
• Augenhintergrundoperationen
• Urologische Eingriffe
+ Disposition: positive Blutungsanamnese
= Hohes Risiko ≥ 20 bis 80 %
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ABB. 2
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PE R I O PE R AT I V E S PRO C E D E R E
Nichtkardiochirurgische Operation
Notfall
Dringlich
(semi-elektiv)
Elektiv
OP-Freigabe
Einzelfallentscheidung
Abwarten!
> Ende der
Clopidogrel-Gabe
Thrombose
ASS
Clopidogrel
ASS
Clopidogrel
Blutung
ASS
Clopidogrel
Algorithmus bezüglich des perioperativen Procedere.
(Modifiziert nach Metzler, Anästhesist, 2007)
Daher ist die Durchführung von Operationen mit bereits erhöhtem Blutungsrisiko (Exposition) unter einer ASS/Clopidogrel-Medikation oder auch nur Clopidogrel-Medikation
(Disposition) – auch ohne prospektive kontrollierte Daten
– aus klinischer Sicht als sehr problematisch bezüglich des
Gesamtblutungsrisikos einzustufen (Tab. 3).
Die solitäre Acetylsalicylsäure-Medikation mit 100 mg
stellt grundsätzlich keine Kontraindikation für chirurgische
Eingriffe dar, wenn die aktuelle Blutungsanamnese negativ
ist [7].
Eine ASS/Clopidogrel-Medikation wird als Kontraindikation für die Durchführung von blutungsriskanten regionalanästhesiologischen Blockaden in nationalen Empfehlungen der Fachgesellschaften für Anästhesie angeführt.
Procedere vor Operationen
Alle beteiligten Ärzte (Operateur, Kardiologe, Hämostaseologe und Anästhesist) wägen das Risiko einer Stentthrombose gegen das einer operativ bedingten Blutung ab. Um besonders das Vorgehen bei Einzelfallentscheidungen zu erleichtern, sind den vorausgehenden Abschnitten die
Faktoren Blutungsrisiko und perioperatives Stentthromboserisiko gegenüber gestellt. Bei einer elektiven Operation
soll die Beendigung der ASS/Clopidogrel-Medikation abgewartet werden. Bei dringlichen Operationen ist individuell
zu entscheiden. Bei Akutoperationen ist eine Karenz der
ASS/Clopidogrel-Medikation nicht möglich (Abb. 2).
Eine aktuelle Orientierung bieten die kardiologischen
Empfehlungen der ACC (American College of Cardiology)
mit weiteren Fachgesellschaften zur perioperativen Problematik einer ASS/Clopidogrel-Medikation bei Koronarstents [1–3]:
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P E R I O P E R AT I V E S T R AT E G I E B E I A S S / C L O P I D O G R E L
•
•
•
•
Bei Patienten, bei denen in den
nächsten zwölf Monaten chirurgische Eingriffe zu erwarten sind,
sollen BMS implantiert werden.
Elektive Eingriffe sollen bis zur Beendigung der Clopidogrel-Gabe
verschoben werden, z.B. zwölf
Monate bei DES.
Wenn operative Eingriffe ein Absetzen einer ASS/Clopidogrel-Medikation erfordern, z.B. hohes Blutungsrisiko, soll – wenn möglich –
zumindest Acetylsalicylsäure weiter gegeben werden.
Das Problem lebensbedrohlicher
Thromboembolien mit plötzlichem Herztod beim vorzeitigem
Absetzen einer ASS/ClopidogrelMedikation bei Koronarstents
muss den verantwortlichen Ärzten
bewusst sein.
ABB. 3
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KLINIK
PRO C E D E R E B E I A KU T- O PE R AT I O N E N
OP und …
Procedere
ASS
(Primärprophylaxe)
STOPP von ASS
ASS
(Sekundärprophylaxe)
Fortführung
von ASS
ASS + Clopidogrel
in kardiovaskulären
Hochrisiko-Patienten
(z.B. Stent DES < 12 Monate,
Kritische Stenosen)
OP-Verzicht,
bis kombinierte PH
nicht mehr notwendig
OP-Verzicht nicht
möglich:
• ASS/Clopidogrel weiter
• Antifibrinolytika,
DDAVP + TK
in Bereitschaft
Ausnahme
Procedere
mit Ausnahme
Hochrisikoeingriffe
(z.B. Neurochirurgie,
Körperhöhleneingriffe)
STOPP von ASS
Hochrisikoeingriffe
(z.B. Neurochirurgie,
Körperhöhleneingriffe)
Fortführung
von ASS
+
STOPP von
Clopidogrel,
dafür kurzwirkende
GPIIb/IIIa-Antagonisten
Nach HICC (Haemostasis in Critical Care) 2008.
Procedere bei Akutoperationen und klinischer
Blutung
Bei Akutoperationen muss das gesamte Operationsteam auf
das durch die ASS/Clopidogrel-Medikation signifikant erhöhte Blutungsrisiko vorbereitet sein. Eine praktische Empfehlung wurde von den Anästhesisten aus St. Gallen in den
Haemostasis-in-Critical-Care-Empfehlungen von 2008 formuliert (Abb. 3).
Bei Auftreten einer klinisch-relevanten Blutung unter
ASS besteht als erste Behandlungsoption die Gabe des synthetischen Vasopressin-Analogons DDAVP (Minirin parenteral®). DDAVP führt u.a. zu einer gesteigerten Mobilisierung des von-Willebrand-Faktors aus dem Endothel und
damit zu einer Erhöhung der Thrombozytenadhäsion/-aggregation. Des Weiteren ist der Einsatz von Antifibrinolytika, wie Aprotinin, einem Serinproteaseninhibitor, oder Tranexamsäure zur Reduktion intraoperativer Blutungen möglich [7].
Die Plättchenhemmung durch Acetylsalicylsäure und
Thienopyridine, z.B. Clopidogrel, ist irreversibel, die Funktion kann nur durch Bildung einer neuen Thrombozytenpopulation oder durch die Gabe von Thrombozytenkonzentraten aufgehoben werden. Bei Gesunden beträgt die
Dauer der Wiederherstellung einer normalen Plättchenfunktion etwa 3 bis 7 Tage. Zur Prophylaxe einer erhöhten
intraoperativen Blutungsneigung unter dem Einfluss einer
plättchenhemmenden Medikation, insbesondere Clopidogrel können Thromboyztenkonzentrate, auch in Kombination mit DDAVP, verabreicht werden [8]. Bereits durch die
alleinige Gabe von Thrombozyten-Konzentraten ist das Risiko einer Stentthrombose erhöht. Daher sollte bei diesen
Patienten ein intensives perioperatives Monitoring erfolgen.
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Point-Of-Care-Tests (PFA-100, Multiplate, IMPACT) kommen zunehmend zur Beurteilung der perioperativen Thrombozytenfunktion und damit Einschätzung des Risikos für
thrombotische als auch Blutungskomplikationen zum Einsatz.
In Einzelfällen, insbesondere bei persistierender oder
gar lebensbedrohlicher Blutung, kann eine Blutstillung auch
durch Gabe von von-Willebrand-Faktor-haltigem, mit besonders hoher Konzentration an hochmolekularem vonWillebrand-Faktor, Faktor-VIII-Konzentrat oder möglicherweise durch Gabe von rekombinantem Faktor VIIa erreicht
werden.
Procedere bei elektiven Operationen
Bei elektiven Operationen sollte die Beendigung der plättchenhemmenden Kombinationsmedikation abgewartet
werden. In den Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft
für Kardiologie (ACC/AHA) wird empfohlen, elektive Operationen möglichst nach einem Zeitraum von vier Wochen
nach Implantation unbeschichteter Stents (BMS) durchzuführen [1, 2]. Da die Inzidenz später Stentthrombosen nach
Implantation medikamentenbeschichteter Stents (DES) aufgrund der verzögerten Endothelialisierung erhöht ist, ist ein
längerer Zeitraum (bis zu zwölf Monaten) nach Intervention mit hohem Risiko für perioperative Stentthrombosen zu
erwarten [1–3]. Somit sollte eine Mindestdauer einer
ASS/Clopidogrel-Medikation von sechs bis zwölf Monaten
nach Implantation von DES erfolgen und elektive Operationen sollten nach diesem Zeitraum durchgeführt werden.
Umgekehrt sind bei früher geplanten Operationen eher unbeschichtete Stents zu bevorzugen. Bei dringlichen Operationen und Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung
sollte eine PTCA bzw. eine optimierte perioperative medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen werden und gewww.pharmuz.de
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PROCEDERE ELEKTIV-/DRINGLICHE OPERATION
Clopidogrel hemmt irreversibel den ADP-P2Y12-Rezeptor auf Thrombozyten und kann weit über seine Plasmahalbwertszeit hinaus eine relevante Plättchenhemmung bewirken. Etwa sieben Tage nach Pausierung wird eine FunkElektiv-OP
Dringliche OP
tionstüchtigkeit von 50 % der Thrombozyten wiedererlangt
(Tab. 4). Acetylsalicylsäure hemmt die Cyclooxygenase irreversibel, so dass die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten
Hohes perioperatives Blutungsrisiko:
Indikation zur Karenz der Clopidogrel/ASS-Medikation
von ihrer Neubildung abhängt. Bei physiologischer KnoHohes/Mittleres perioperatives arterielles Thromboembolierisiko
chenmarkfunktion werden etwa 10 % der Thrombozyten
≥ 30 Tage
< 30 Tage
pro Tag ersetzt, d.h. vier bis fünf Tage nach Absetzen von
Acetylsalicylsäure weisen etwa 50 % der Thrombozyten ei„drug eluting
„bare metal
PTCA
stent“
stent“
ne normale Funktion auf (Tab. 4).
Ist das Thromboserisiko hoch, können Clopidogrel und
Acetylsalicylsäure möglichst bis zum Operationstag weiter
Mindestabstand: Koronarintervention zur geplanten OP
gegeben werden. In den anderen Fällen kann die Clopidomit Absetzen der Clopidogrel/ASS-Medikation
grel-Medikation gestoppt und Acetylsalicylsäure (ASS) als
Monotherapie perioperativ weiter gegeben werden, wenn
die aktuelle Blutungsanamnese negativ ist.
Unklar bleibt das Procedere, wenn ein Patient eine ASS6 - 12 Monate
4 - 6 Wochen
1 Woche
Resistenz bei perioperativer Monotherapie mit ASS aufweist
oder wenn ein Patient ein hohes Blutungsrisiko und ein hohes thromboembolisches Risiko, z.B. nach Implantation eines DES <1 Jahr, aufweist. Im letzteren Fall bedeutet das Abgebenenfalls eine Stentversorgung im ausreichenden postsetzen der ASS/Clopidogrel-Medikation ein sehr hohes Rioperativen Intervall stattfinden (Abb. 4) [6].
siko einer Stentthrombose mit plötzlichem Herztod und die
Anders scheint ein klinischer Vorteil einer präoperativen
perioperative Fortführung ein sehr hohes Blutungsrisiko
revaskularisierenden Maßnahme bei kardial instabilen Patimit einer Transfusionspflichtigkeit (Massivtransfusion) und
enten, z.B. kardiogener Schock, instabile Angina pectoris
einer Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten.
oder Hauptstammstenosen, zu bestehen. Hierzu fehlen
Daher erscheint eine perioperative Umstellung („Bridebenfalls prospektive Daten.
ging“) einer ASS/Clopidogrel-Medikation sinnvoll. Eine perioperative Umstellung auf Heparine bei Patienten mit koroProcedere bei dringlichen Operationen
naren Stents bietet keinen ausreichenden Schutz vor StentBei dringlichen Operationen ist individuell zu entscheiden
thrombosen. Standardheparin (UFH) führt sogar zu einer
[6]. Ist das Blutungsrisiko sehr hoch, z.B. urologische sowie
Plättchenaktivierung und niedermolekulares Heparin
intrakranielle Operationen, Operationen an parenchymatö(NMH) bietet keine ausreichende Plättchenhemmung [9].
sen Organen, und das thromboembolische Risiko gering,
Daher stellt die Gabe von Heparinen (Gerinnungshemkönnen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure abgesetzt wermung) keine Alternative zu einer ASS/Clopidogrel-Medikaden [6].
tion (Plättchenhemmung) dar.
Hier kann die ASS/Clopidogrel-MeTA B . 4 PE R I O PE R AT I V E K A R E N Z VO N G E R I N N U N G S H E M M E N D E N S U B S TA N Z E N
dikation
perioperativ durch intravenös
VO R R EG I O N A L A N Ä S T H E S I E N
applizierbare Glykoprotein (GP)IIb/
IIIa-Antagonisten mit kurzer HalbEmpfohlene Zeitintervalle vor
Vor Punktion/
Nach Punktion/
wertszeit, z.B. Tirofiban oder Eptifiund nach rückenmarksnaher
Katheterentfernung
Katheterentfernung
batide, als alternative PlättchenhemPunktion bzw. Katheterführung
mung ersetzt werden [10]. In der
Unfraktionierte Heparine (low dose)
4h
1h
perioperativen Phase sollten nur kurzUnfraktionierte Heparine(high dose)
4h
1h
wirksame
GPIIb/IIIa-Antagonisten
Niedermolekulare Heparine (low dose)
10–12 h
2–4 h
(Tirofiban, Eptifibatide) eingesetzt
Niedermolekulare Heparine (high dose)
24 h
2–4 h
werden (Abb. 5). Tirofiban (AggraFondaparinux*
20–22 h
2–4 h
stat®), ein synthetisches Nicht-Peptid,
Kumarine (Dikumarole)
INR < 1,4
nach Katheterentfernung
besitzt eine hohe GPIIb/IIIa-Spezifität,
Hirudine (Lepirudin, Desirudin)
8–10 h
2–4 h
eine Plasmahalbwertszeit von 90 MiAcetylsalicylsäure 100 mg
keine
nach Katheterentfernung
nuten und eine Wirkdauer von 4 bis 8
Clopidogrel
> 7 Tage
nach Katheterentfernung
Ticlopidin
> 10 Tage
nach Katheterentfernung
Stunden. Eptifibatide (Integrilin®), ein
DGAI (ÖGARI) 2007
zyklisches Heptapeptid, weist eben* bei normaler Nierenfunktion, bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 50mL/min) 36-42 h
falls eine hohe GPIIb/IIIa-Spezifität bei
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ABB. 5
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PRO C E D E R E D R I N G L I C H E O PE R AT I O N
5-7 d präoperativ:
• Karenzbeginn von Clopidogrel, Acetylsalicylsäure weiter
3-5 d präoperativ:
• Beginn der i.v.-Gabe von GP IIb/IIIa-Antagonisten
• Acetylsalicylsäure weiter, in Einzelfällen auch STOPP
1 d präoperativ:
• 8-12 h Karenzbeginn der i.v.-Gabe von GP IIb/IIIaAntagonisten
• 12 h präoperativ 1 x niedermolekulares Heparin s.c.
OP-Tag:
• 24-h-Karenz der i.v.-Gabe von GP IIb/IIIa-Antagonisten
und Monitoring auf Intensivstation
• 6 h postoperativ 1 x niedermolekulares Heparin s.c.
1 d postoperativ:
• Wiederbeginn der i.v.-Gabe von GP IIb/IIIa-Antagonisten
1 d - 3 d postoperativ:
• Wiederbeginn mit Clopidogrel („loading dose“ von 600 mg)
und Acetylsalicylsäure (ASS)
• Beendigung der i.v.-Gabe von GP IIb/IIIa-Antagonisten
• 1 x tgl. niedermolekulares Heparin s.c. bis zur Mobilisation
Therapie mit i.v.-Glykoprotein (GP)-IIb/IIIa-Antagonisten.
einer Plasmahalbwertszeit von 150 Minuten und Wirkdauer von 2 bis 4 Stunden auf. Abciximab (Reopro®) führt zu
einer Plättchenhemmung bis 48 Stunden nach Gabe – weit
über seine Plasmahalbwertszeit hinaus – und scheidet als
mögliche „Bridging“-Substanz aus (Abb. 5).
Bei nierenfunktionseingeschränkten Patienten ist der
Einsatz von Eptifibatide (Integrilin®) wegen der geringeren
renalen Elimination (< 50 %) gegenüber Tirofiban zu bevorzugen. Die intravenös zu applizierende Dosis von Tirofiban beträgt 0,1 µg/kg/min aus einer kommerziellen
Packungsgröße von 250 µg pro 1 mL Lösung. Eptifibatide
ist mit 2 µg/kg/min, bei nierenfunktionseingeschränkten
Patienten mit 1 µg/kg/min, aus einer kommerziellen
Packungsgröße von 2 g pro 1 mL Lösung intravenös über
einen Perfusor zu verabreichen; d.h. für einen ca. 70 bis
80 kg schweren Patienten wird eine Infusionsmenge von ungefähr 14 mL Tirofiban pro Stunde und ungefähr 5 mL Eptifibatide pro Stunde bzw. ungefähr 2,5 mL Eptifibatide pro
Stunde bei nierenfunktionseingeschränkten Patienten
benötigt.
Zusätzlich ist bei diesen Patienten die operative Maßnahme selbst (Exposition) bezüglich des venösen thromboembolischen Risikos, z.B. tiefe Beinvenenthrombose oder
Lungenembolie, zu berücksichtigen. Hierbei sollten niedermolekulare Heparine (NMH) entsprechend des hohen
Risikos zum Einsatz kommen, z.B. Dalteparin (Fragmin-P© 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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KLINIK
forte®), Enoxaparin (Clexane 40®), Nadroparin nach Körpergewicht (Fraxiparin®) oder auch Certoparin (Monoembolex®).
Das Ziel einer derartigen plättchenhemmenden Therapie in der perioperativen Phase ist es, das Risiko für koronare Ischämien, insbesondere Stentthrombosen, zu reduzieren und das Risiko für schwerwiegende Blutungen nicht
zusätzlich zu erhöhen. Diesbezüglich gibt es derzeit kaum
valide Daten aus randomisierten klinischen Studien. Aber es
wurden bereits erste Fallsammlungen publiziert und auch
erste Daten eines ersten deutschen Registers aus München
präsentiert. Diese ersten Erfahrungen zeigen durchweg einen guten klinischen Outcome – weder perioperative
Thromboembolien (arteriell und venös) noch perioperative schwerwiegende Blutungen. Ein besonderer Wert ist auf
die detaillierte Aufklärung aller Patienten mit einer ASS/
Clopidogrel-Medikation zu legen, da alle möglichen Umstellungsmaßnahmen der plättchenhemmenden Medikation derzeit die Kriterien des Off-Label-Use erfüllen.
Postoperatives Procedere bei dringlichen
Operationen
Postoperativ und nach dem Ausschluss von Blutungen ist
die orale ASS/Clopidogrel-Medikation fortzusetzen. Die erste postoperative Clopidogrel-Einnahme ist als „LoadingDose“ mit 300 mg und die erste Acetylsalicylsäure-Gabe mit
100 mg vorzunehmen. Diese Einnahmen sollten so früh wie
möglich angestrebt werden. Letztlich ist die Entscheidung
interdisziplinär zu treffen.
Trotz fehlender prospektiver Daten scheint das postoperative thromboembolische Risiko höher einzuschätzen
zu sein als das Blutungsrisiko. Bei kardiologischen Patienten laufen mehr als 50 % aller Stentthrombosen unter dem
Bild eines schweren akuten Myokardinfarkts mit hoher perioperativer Letalität und ohne klassische Vorwarnsymptomatik, z.B. Angina pectoris, ab. Die Mortalität ist sowohl bei
kardiologischen als auch operativen Patienten hoch und beträgt bis zu 20 %. Bei einem Verdacht auf eine akute Stentthrombose sollte der Patient nach Stabilisierung der Hämodynamik rasch an eine interventionelle kardiologische
Einheit transferiert werden, wo die Möglichkeit zur PTCA
und Wiedereröffnung des thrombosierten Stents besteht.
Zusammenfassung
Eine perioperative Karenz der ASS/Clopidogrel-Medikation in
der Phase der noch nicht endothelialisierten Stents erhöht signifikant das Risiko einer Stentthrombose mit einem plötzlichen Herztod, ihre Fortführung das einer klinisch relevanten
Blutung im Operationsgebiet. Bei hohem Thromboserisiko
sollten beide Medikamente, zumindest aber Acetylsalicylsäure, bis zum Operationstag gegeben werden. Eine Regionalanästhesie ist fast immer kontraindiziert.
Unbeantwortet bleibt, welches perioperative hämostaseologisches Management zu erfolgen hat, wenn z.B. schwere
perioperative Blutungen bei ASS/Clopidogrel-Medikation auftreten oder wenn z.B. ein Patient eine ASS-Resistenz bei pewww.pharmuz.de
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rioperativer Monotherapie mit ASS aufweist oder ob eine perioperative Umstellung („Bridging“) einer ASS/ClopidogrelMedikation durch intravenös applizierbare GlykoproteinIIb/IIIa-Antagonisten mit kurzer Halbwertszeit, z.B. Eptifibatide, als alternative Plättchenhemmung klinisch sicher ist.
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Der Autor:
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny (geb. 1963);
1983–1989 Humanmedizinstudium in Homburg/
Saar; 1990 Promotion zum Dr. med. an der Universität des Saarlandes; 1989–1994 Wissenschaftlicher
Mitarbeiter und Assistenzarzt in der Abteilung für
klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/
Saar (Univ.-Prof. Dr. E. Wenzel); seit 1994 an der
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für
Transfusionsmedizin (Univ.-Prof. Dr. Dr. H. Kiesewetter), Oberarzt der Gerinnungsambulanz mit Hämophiliezentrum am CCM (Campus Charité Mitte), Leiter der Eigenblutspende (Campus Charité Mitte) und
der Blutbank mit Immunhämatologie am CBF (Campus Benjamin Franklin), Lehrbeauftragter für das
Fach „Transfusionsmedizin“, Mitarbeit im pharmazeutischen Unternehmen der Transfusionsmedizin,
Teilnahme am 24-h-Gerinnungsrufdienst der Charité; 2004 Habilitation an der Charité Berlin im Fach
Transfusionsmedizin; Facharzt für Transfusionsmedizin; Arzt für Hämostaseologie; Arzt für Sportmedizin.
Anschrift:
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Oberarzt der Gerinnungsambulanz
Universitätsmedizin Berlin
Charité - Campus Charité Mitte (CCM)
Institut für Transfusionsmedizin
Charitéplatz 1
D-10117 Berlin
[email protected]
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