Medizinische Forschung

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Medizinische Fakultät
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Universität Würzburg Medizinische Fakultät – Forschungsbericht 2014
Universität Würzburg
Forschungsbericht 2014
Inhaltsverzeichnis
1
1.1
1.2
1.3
1.4
Allgemeiner Teil
Vorwort .................................................................................................................................................................... 5
Lehre ....................................................................................................................................................................... 8
Die Fachschaftsvertretung ........................................................................................................................................ 11
Die Geschichte der Würzburger Medizinischen Fakultät ................................................................................................ 12
2.
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
2.9.1
Institute
Institut für Anatomie und Zellbiologie, Lehrstuhl für Anatomie I ..................................................................................... 14
Institut für Anatomie und Zellbiologie, Lehrstuhl für Anatomie II .................................................................................... 16
Physiologisches Institut, Lehrstuhl für Vegetative Physiologie ........................................................................................ 18
Physiologisches Institut, Lehrstuhl für Neurophysiologie ............................................................................................... 20
Biozentrum Würzburg, Lehrstuhl für Physiologische Chemie .......................................................................................... 22
Biozentrum Würzburg, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie ........................................................................... 24
Biozentrum Würzburg, Lehrstuhl für Entwicklungsbiochemie ......................................................................................... 26
Institut für Geschichte der Medizin ............................................................................................................................ 28
Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B) ............................................................................................ 30
Abteilung für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Medizinische Soziologie
und Rehabilitationswissenschaften ............................................................................................................................ 32
Institut für Hygiene und Mikrobiologie ........................................................................................................................ 34
Institut für Virologie und Immunbiologie, Lehrstuhl für Virologie .................................................................................... 36
Institut für Virologie und Immunbiologie, Lehrstuhl für Immunbiologie ............................................................................ 38
Institut für Molekulare Infektionsbiologie .................................................................................................................... 40
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Lehrstuhl für Toxikologie .............................................................................. 42
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Lehrstuhl für Pharmakologie ........................................................................ 44
Institut für Rechtsmedizin ......................................................................................................................................... 46
Pathologisches Institut ............................................................................................................................................. 48
Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung (MSZ) .................................................................................. 50
Institut für Humangenetik ......................................................................................................................................... 52
2.10
2.11
2.12
2.13
2.14
2.15
2.16
2.17
2.18
2.19
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
3.10
3.11
3.12
3.12.1
3.13
3.14
3.15
3.15.1
3.16
3.17
3.18
3.19
3.20
3.21
3.22
3.23
3.24
3.25
3.26
Klinikum
Einführung .............................................................................................................................................................. 54
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie ...................................................................................................................... 56
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) ........................................ 58
Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie ......................................................... 60
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie ........................................................................................ 62
Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie .............................................................................. 64
Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie ..................................................................................................... 66
Lehrstuhl für Orthopädie ........................................................................................................................................... 68
Frauenklinik und Poliklinik ........................................................................................................................................ 70
Kinderklinik und Kinderpoliklinik ................................................................................................................................ 72
Medizinische Klinik und Poliklinik I ............................................................................................................................. 74
Medizinische Klinik und Poliklinik II ............................................................................................................................ 76
Abteilung Molekulare Innere Medizin ......................................................................................................................... 78
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie ................................................................................................... 80
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie ............................................................................... 82
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie ............................................................................................. 84
Abteilung für Neuroradiologie .................................................................................................................................... 86
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin ...................................................................................................................... 88
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie .................................................................................................................... 90
Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen ................................ 92
Augenklinik und Poliklinik ......................................................................................................................................... 94
Neurochirurgische Klinik und Poliklinik ....................................................................................................................... 96
Neurologische Klinik und Poliklinik ............................................................................................................................. 98
Institut für Klinische Neurobiologie .......................................................................................................................... 100
Zentrum für Psychische Gesundheit, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
mit Abteilung für Forensische Psychiatrie ................................................................................................................. 102
Zentrum für Psychische Gesundheit, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie (KJPPP) ............................................................................................................. 104
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin – Schwerpunkt Vaskuläre Medizin .................................................................. 106
Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (TERM) ............................................................................. 108
2
4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.6.1
Zentrum für Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit
Einführung ............................................................................................................................................................ 111
Poliklinik für Kieferorthopädie .................................................................................................................................. 112
Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde ......................................................................... 114
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie ....................................................................... 116
Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik ......................................................................................................................... 118
Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie ........................................................................................................ 120
Abteilung für Parodontologie ................................................................................................................................... 122
5
5.1
5.1.1
5.1.2
5.1.3
5.1.4
5.1.5
5.1.6
5.1.7
5.1.8
5.1.9
5.1.10
5.1.11
5.1.12
Wissenschaftliche Einrichtungen
Forschungszentren und Zentren für Forschung und Behandlung
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin .............................................................................................. 125
Zentrum für Infektionsforschung .............................................................................................................................. 129
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) ........................................................................................... 131
Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) .................................................................................... 135
Zentrum für Experimentelle und Molekulare Medizin (ZEMM) ..................................................................................... 137
Else-Kröner-Forschungskolleg Würzburg ................................................................................................................... 139
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) ............................................................................................ 142
Comprehensive Cancer Center Mainfranken ............................................................................................................. 145
Comprehensive Hearing Center Würzburg ................................................................................................................. 148
Muskuloskelettales Centrum Würzburg (MCW) .......................................................................................................... 150
Transplantationszentrum (TPZ) ................................................................................................................................ 152
Zentrale für Klinische Studien am Universitätsklinikum Würzburg (ZKSW) ..................................................................... 153
5.2
5.2.1
5.2.2
Sonderforschungsbereiche und klinische Forschergruppen
Sonderforschungsbereich 581, Molekulare Modelle für Erkrankungen des Nervensystems ............................................ 155
Sonderforschungsbereich 630, Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen
gegen Infektionskrankheiten ................................................................................................................................... 157
Sonderforschungsbereich 688, Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell-Wechselwirkungen im kardiovaskulären System . 160
Transregio-Sonderforschungsbereich 17, Ras-abhängige Signalwege beim humanen Krebs ........................................... 163
Transregio-Sonderforschungsbereich 34, Pathophysiologie von Staphylokokken in der Post-Genom-Ära .......................... 165
Transregio-Sonderforschungsbereich 52, Transkriptionelle Programmierung individueller T-Zell-Populationen ................... 167
Transregio-Sonderforschungsbereich 58, Furcht, Angst, Angsterkrankungen ................................................................. 169
Transregio-Sonderforschungsbereich 124, Netzwerke der Interaktion zwischen pathogenen Pilzen
und ihren menschlichen Wirten ............................................................................................................................... 171
Klinische Forschergruppe 216, Charakterisierung des onkogenen Signaling-Netzwerks beim Multiplen Myelom:
Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze .............................................................................................................. 173
5.2.3
5.2.4
5.2.5
5.2.6
5.2.7
5.2.8
5.2.9
5.3
5.3.1
5.3.2
5.3.3
Graduiertenkollegs
Graduiertenkolleg 1048, Molekulare Grundlagen der Organentwicklung in Vertebraten .................................................. 175
Graduiertenkolleg 1253, Emotions .......................................................................................................................... 177
Internationales Graduiertenkolleg 1522, HIV/AIDS und damit assoziierte Infektionskrankheiten im südlichen Afrika .......... 179
5.4
5.4.1
Forschungsverbünde
BayImmuNet: Generierung antigen-spezifischer T-Zellen mit geringer Ausdifferenzierung für den adoptiven
T-Zell-Transfer als Immuntherapie im klinischen Maßstab ........................................................................................... 180
5.4.2 DFG-Schwerpunktprogramm 1356, Pluripotenz und Zelluläre Reprogrammierung ......................................................... 181
5.4.3 DFG Forschergruppe 2123, Sphingolipid-Dynamik in der Infektionskontrolle ................................................................ 182
5.4.4 BMBF-Netzwerk, CB-HERMES: Expansion von Nabelschnurblut-Stammzellen ............................................................... 184
5.4.5 BMBF-Netzwerk, Psychotherapie der Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung
im Kindes- und Erwachsenenalter ........................................................................................................................... 186
5.4.6 BMBF-Netzwerk, SARA: Systembiologie der PGI2 und ADP P2Y12 Rezeptor Signalwege ............................................... 188
5.4.7 BMBF-Netzwerk, Medizinische Infektionsgenomik – Genomforschung an pathogenen Mikroorganismen .......................... 190
5.4.8 ERA-NET, aspBIOmics: Invasive Aspergillosis – Biomarkers for Prevention, Diagnosis and Treatment Response ................ 191
5.4.9 EU-Projekt, HydroZONES: bioaktivierte hierarchische Hydrogele als strukturierte Implantate für Gelenkknorpelregeneration 193
5.4.10 EU-Projekt, OPTATIO: OPtimising TArgets and Therapeutics In high risk and refractOry Multiple Myeloma ......................... 195
5.4.11 EU-Projekt, T-Control: Donor T Cells for Immune Control ............................................................................................ 196
5.5
Graduate School of Life Sciences (GSLS) .................................................................................................................. 198
6.
Kerndaten der Fakultät ....................................................................................................................................... 202
3
4
1
1.1
Allgemeiner Teil
Vorwort
Verehrte Leserinnen und Leser,
mit dem vorliegenden Forschungsbericht,
der auf die Jahre 2012 und 2013 zurückblickt, lade ich Sie ein, sich über die wissenschaftlichen Fortschritte der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg zu
informieren und an den Erfolgen ihrer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler teilzuhaben.
Die Julius Maximilians-Universität Würzburg
gehört zu den forschungsstärksten Universitäten in Deutschland. Diese Position verdankt sie nicht zuletzt den auch im internationalen Maßstab herausragenden Leistungen in den Lebenswissenschaften und der
Medizin. Der jüngste Förderatlas der Deutschen Forschungsgemeinschaft aus dem
Jahr 2012 sieht die Lebenswissenschaften
in Würzburg – gemessen an den bewilligten
Fördergeldern pro Professur – nach Freiburg
auf dem zweiten Platz, die Medizin belegt
nach Heidelberg und Hannover einen hervorragenden dritten Platz. Auch in anderen
internationalen Vergleichen finden sich Medizin und Lebenswissenschaften in führenden Positionen. Das Leiden-Ranking aus
dem Jahr 2013, das die Leistungsfähigkeit
von Universitäten nach Publikationsleistungen bewertet, führt die Medizin / Biomedizin
weltweit auf Rang 132, in Europa auf Rang
57 und in Deutschland auf Rang 6. In diese Bewertung ging der Anteil der Publikationen ein, die zu den 10% der meistzitierten
Publikationen pro Fach zählen. Diese Erfolge verdanken wir den Einzelleistungen vieler engagierter und kreativer Wissenschaft-
lerinnen und Wissenschaftler, aber auch
strukturbildenden Maßnahmen, die als interdisziplinäre Forschungszentren seit den
1990iger Jahren geschaffen und ausgebaut
wurden. So fließt auch der überwiegende
Teil der eingeworbenen Forschungsmittel an
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler
der Forschungszentren.
Ein wichtiger Meilenstein in der Entwicklung
der Forschungszentren war 2013 die Verstetigung der Ausstattung des Rudolf-VirchowZentrums für Experimentelle Biomedizin im
Staatshaushalt. Auch Universität und Medizinische Fakultät haben mit der Zuweisung
von Stellen einen substantiellen Beitrag zur
dauerhaften Einrichtung des Rudolf-VirchowZentrums geleistet – in der Erwartung, dass
von dort wichtige Impulse für die Würzburger Wissenschaftslandschaft ausgehen und
drittelmittelgeförderte Verbundvorhaben initiiert werden. In der Tat wurde der Sonderforschungsbereich 688 „Mechanismen und
Bildgebung von Zell-Zell-Wechselwirkungen
im kardiovaskulären System“, dem zahlreiche Mitglieder des Rudolf-Virchow-Zentrums angehören, mit einer hervorragenden
Bewertung zur Weiterförderung empfohlen.
Zusammen mit den Arbeiten im Deutschen
Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) ist dieser
SFB der Kristallisationspunkt der kardiovaskulären Forschung in Würzburg.
Neu eingerichtet wurde der zusammen mit
Jena konzipierte Transregio-SFB 124 „Netzwerke der Interaktion zwischen pathogenen Pilzen und ihren menschlichen Wirten“.
Zusammen mit zwei weiteren Sonderforschungsbereichen aus der
Infektionsforschung (SFB
630 „Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen
Infektionskrankheiten“;
Transregio-SFB 34 „Pathophysiologie von Staphylokokken in der Post-GenomÄra“) ist dieser neu eingerichtete SFB ebenso Ausdruck der Forschungsstärke
der im Zentrum für Infektionsforschung zusammen
arbeitenden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf dem Gebiet der Infektionsforschung, wie die
2013 neu eingerichtete
Abb.1: Unterzeichnung des Kooperationsvertrags für die
„SphinMax-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie. Im Forschergruppe
golipid Dynamics in InfecBeisein von Wissenschaftsminister Dr. Wolfgang Heubisch
tion Control“. Sehr erfolg(Mitte) unterzeichneten der Präsident der Max-Planck-Gereich waren auch die Wissellschaft, Prof. Dr. Peter Gruss (l.), und der Präsident der
Universität Würzburg, Prof. Dr. Alfred Forchel, den Koopera- senschaftlerinnen und Wissenschaftler aus den Bereitionsvertrag. (Foto: Peter Henza).
5
chen der Onkologie, der Neurowissenschaften sowie der Regenerativen Medizin und Biomaterialforschung, deren Arbeiten im Rahmen von zahlreichen Forschungsverbünden
gefördert werden, und die für ihre Arbeiten
vielfach ausgezeichnet wurden. Hierzu verweise ich auf die Zusammenstellung der
„Preise, Ehrungen und Auszeichnungen“
auf Seite 205.
Von herausragender Bedeutung für den
Wissenschaftsstandort Würzburg ist der Beschluss der Max-Planck-Gesellschaft und
der Bayerischen Staatsregierung, in Würzburg Max-Planck-Forschungsgruppen für
Systemimmunologie einzurichten. Am 11.
Juni 2013 unterzeichneten der Präsident
der Max-Planck-Gesellschaft, Professor Peter Gruss, und der Präsident der Universität
Würzburg, Professor Alfred Forchel, im Beisein des Bayerischen Wissenschaftsministers Dr. Wolfgang Heubisch einen Kooperationsvertrag. Mit diesem ist die Finanzierung
von drei Gruppen für zunächst 5 Jahre sichergestellt. Der thematische Schwerpunkt
„Systemimmunologie“ ermöglicht eine Vielzahl an Interaktionen mit den Arbeitsgruppen und den wissenschaftlichen Schwerpunkten der Fakultät und wird die Würzburger biomedizinische Forschung langfristig stimulieren. Aktuell betreibt die Medizinische Fakultät federführend die Besetzung von drei W3 Professuren, die die MaxPlanck-Forschungsgruppen leiten werden.
Der ehemalige Wissenschaftsminister Dr.
Wolfgang Heubisch hat an der Einrichtung
der Max-Planck-Forschungsgruppen maßgeblichen Anteil. Ihm sei an dieser Stelle
hierfür und für die stete Unterstützung unserer Fakultät während seiner Amtszeit sehr
herzlich gedankt. Dank gilt auch allen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern
der Medizinischen Fakultät. Mit ihren Anstrengungen und ihrer Kreativität haben sie
an den Erfolgen der vergangenen Jahre den
allergrößten Anteil. In meinen Dank schließe ich die öffentlichen und privaten Geldgeber ebenso mit ein, wie die zahlreichen
Gutachterinnen und Gutachter und Mitglieder wissenschaftlicher Beiräte, die sich mit
unseren Forschungsvorhaben kritisch auseinander gesetzt haben. Ihnen und allen,
die sich für unsere Fakultät, die Rahmenbedingungen für die hervorragende Forschung
und Lehre und für die Förderung des wissenschaftlichen und ärztlichen Nachwuchs
eingesetzt haben, sei an dieser Stelle für ihr
Engagement sehr herzlich gedankt.
Würzburg, im März 2014
Prof. Dr. Matthias Frosch
Dekan
Einweihung der Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)
am 21. Juni 2013
Gruppenfoto vor dem neuen Gebäude der Biomaterial und Datenbank. Von links: der Direktor der Biomaterial und Datenbank Prof. Dr.
R. Jahns, Frau A. Bauer-Chesauan (Architektin), Ärztlicher Direktor Prof. Dr. C. Reiners, dahinter Pflegedirektor G. Leimberger, MdL
V. Halbleib, MdL O. Jörg, Festredner Prof. Dr. E. Böttinger (New York), Kaufmännische Direktorin Frau A. Simon, Dekan Prof. Dr. M.
Frosch, P. Mack (Leiter Universitätsbau am Staatlichen Bauamt Würzburg), Parlamentarischer Staatssekretär im BMBF Dr. H. Braun
und MdB P. Lehrieder.
Schlüsselübergabe für die Biomaterial- und Datenbank.
Von links: der Ärztliche Direktor Prof. Dr. C. Reiners, der
Dekan Prof. Dr. M. Frosch und der Direktor der Biomaterial- und Datenbank Prof. Dr. R. Jahns.
6
Ehrungen durch die Medizinische Fakultät
Für seine langjährigen Verdienste um die Medizinische Fakultät der Universität Würzburg, wurde am 11. Mai 2012
in der Neubaukirche im Rahmen der Promotionsfeier
der Medizinischen Fakultät die Rinecker-Medaille in Gold
an Prof. Dr. med. Dr. h.c.mult. Kurt Kochsieck (*1930,
+2013) verliehen. Die Medaille und die Urkunde wurden
durch den Dekan Prof. Dr. M. Frosch (l.) überreicht. In
seiner Laudatio würdigte Prof. Dr. G. Ertl (R.) neben den
wissenschaftlichen Leistungen des Internisten und Kardiologen insbesondere dessen Verdienste um die wissenschaftliche Ausrichtung der Medizinischen Fakultät.
Die „Elterninitiative leukämie- und tumorkranker Kinder e.V“ wurde am 25. November 2013 von der Medizinischen Fakultät und dem Universitätsklinikum Würzburg mit der Siebold-Medaille ausgezeichnet. Fakultät und Universitätsklinikum ehren mit der Siebold-Medaille Persönlichkeiten und Organisationen, die sich besonders um diese Einrichtungen verdient gemacht haben. Die Medizinische Fakultät der Uni Würzburg und das Klinikum nahmen
das 30-jährige Jubiläum der Elterninitiative zum Anlass, dem Verein für seine herausragenden Verdienste bei der
Versorgung krebskranker Kinder sowie die Unterstützung der Leukämie- und Krebsforschung zu danken. Als Ausdruck dieses Dankes verliehen der Ärztliche Direktor Prof. Dr. C. Reiners (L.) und der Dekan Prof. Dr. M. Frosch
(R.) der Elterninitiative die Carl Caspar von Siebold-Medaille. Stellvertretend für den geehrten Verein nahmen dessen Vorsitzende Jana Lorenz-Eck (2.v.L.) und die Gründungsvorsitzende Heidrun Grauer (2.v.R.) die Siebold-Medaille nebst Urkunde entgegen.
7
1.2
Lehre
Prof. Dr. med. Jürgen Deckert
(Studiendekan Humanmedizin)
Prof. Dr. med. Christoph-Thomas Germer
(Studiendekan Humanmedizin ab 1. 1. 2014)
Prof. Dr. med. Dr. med. dent.
Alexander Kübler
(Studiendekan Zahnmedizin)
Prof. Dr. med. Manfred Gessler
(Studiendekan Biomedizin)
Kapazitätserweiterung, Evaluation und
Examensergebnisse
Infolge der vorübergehenden Kapazitätserweiterung studieren aktuell in jedem Semester statt 140-150 insgesamt 155-165 Studierende. Dieser Kraftakt ist nur durch das
hohe Engagement der Lehrenden möglich.
Dieses hohe Engagement der Lehrenden
und der Studierenden zeigt sich auch in der
zwischenzeitlich in jedem Semester durchgeführten Evaluation und den Examensergebnissen der Studierenden. So wurde im
Herbst 2013 ein beeindruckender 4. Platz
im schriftlichen Teil des Zweiten Staatsexamens im bundesweiten Vergleich erreicht.
Im CHE Hochschulranking 2013/14 erhielt
die Würzburger Medizinische Fakultät Spitzennoten für ihr Lehrangebot.
Änderungsnovelle zur Ärztlichen Approbationsordnung (ÄAppO)
Im Juli 2012 trat die Änderungsnovelle zur
ÄAppO in Kraft. Mit dieser Änderungsnovelle sind weitreichende Konsequenzen insbesondere in Bezug auf das Praktische Jahr,
die Anzahl der Staatsexamensprüfungen
sowie Famulaturen verbunden.
Die Studierenden haben jetzt die Möglichkeit, das Praktische Jahr an anderen Universitäten sowie an Lehrkrankenhäusern
anderer Universitäten ohne einen Hochschulwechsel zu absolvieren. Die genannte Änderungsnovelle zur Ärztlichen Approbationsordnung erforderte eine Umstrukturierung des 10. Semesters und eine Erneuerung der Verträge mit unseren Akademischen Lehrkrankenhäusern.
Das Fach Allgemeinmedizin erfährt mit der
genannten Änderungsnovelle eine Aufwertung dadurch, dass künftig von jedem Stu-
dierenden eine Famulatur in einer hausärztlichen Praxis abzuleisten ist und dass die Universitäten Ausbildungsplätze im Praktischen
Jahr im Wahlfach Allgemeinmedizin für alle
Studierenden, die diesen Wahlfachwunsch
haben, anbieten. Dazu wird die Medizinische
Fakultät Würzburg mit zahlreichen Lehrpraxen, mit denen bisher eine vertragliche Vereinbarung über die Ausbildung im Blockpraktikum besteht, einen Vertrag zur Ausbildung
im Praktischen Jahr abschließen.
Die Ausbildung im Bereich „Ärztliche Gesprächsführung“ wurde durch zusätzliche
Veranstaltungen in der Vorklinik und der Klinik, zum Teil mit Schauspielpatienten und
zum Teil interdisziplinär zusammen mit Psychologiestudierenden gestärkt.
Für die neu hinzugekommenen Querschnittsbereiche Palliativmedizin und Schmerzmedizin sind an der Fakultät entsprechende Lehrveranstaltungen konzipiert und für den Bereich der Palliativmedizin bereits eingeführt
worden.
PJ-Führerschein
Im Rahmen der KTQ-Zertifizierung des Universitätsklinikums wurde für Studierende im
Praktischen Jahr ein PJ-Führerschein konzipiert, der in Ergänzung zum bereits seit vielen Jahren bestehenden PJ-Logbuch eingesetzt werden soll. Der PJ-Führerschein ist
nach dem Ampelmodell aufgeteilt in einen
roten Bereich, der Tätigkeiten enthält, die
dem Arztvorbehalt unterfallen und daher in
keinem Fall von einem Studierdenden im
Praktischen Jahr ausgeübt werden dürfen,
einen grünen Bereich, der die Option zu
weitgehend selbständiger Tätigkeit enthält
und einen gelben, der klinikspezifische Tätigkeiten, die unter direkter ärztlicher Aufsicht ausgeübt werden dürfen, enthält.
Lehrklinik
Das Lehrangebot in der Lehrklinik wird ständig erweitert. In den Pflichtkurs „Praktische
klinische Untersuchungsmethoden“ im 5.
Semester wurden neue Module eingeführt.
Im Bereich der freiwilligen Kurse konnte eine
Reihe von Kursen z. B. die Kurse „Nahttechniken für Fortgeschrittene“ und „Echokardiographie“ neu in das Programm aufgenommen werden. Zwischenzeitlich nutzen
17 Kliniken bzw. Institute die Lehrklinik für
ihr Lehrangebot. Eine weitere Erweiterung
des Pflichtcurriculums und interdisziplinäre
Veranstaltungen mit Pflegeschülern sind in
Vorbereitung.
8
Zweiter Platz beim Goethe-Contest in
Frankfurt
Beim jährlich stattfindenden Goethe-Contest
in Frankfurt hat eine Gruppe von fünf Studentinnen der Humanmedizin im Jahr 2013 auf
Anhieb einen beeindruckenden 2. Platz belegt. Seit mittlerweile 15 Jahren treten Medizinstudierende aus ganz Deutschland und
den Nachbarländern bei diesem interuniversitären Wettkampf gegeneinander an. Über
zwei Tage hinweg müssen sie in Teams mit
jeweils fünf Mitgliedern klinische und praktische Aufgaben lösen – immer unter Zeitdruck, immer im Wettlauf gegen ihre Konkurrenten. Das Würzburger Team Lisa Bergauer, Larissa Joyce Mayer, Mira Möll, Charlotte
Morgner und Julia Taschik wurde dabei von
Herrn PD Dr. Stefan Knop aus der Medizinischen Klinik II als Teambetreuer und in der
Vorbereitung unterstützt.
Internationalisierung
Die Anzahl der ERASMUS-Partner-Universitäten wurde auf 35 erhöht. Insgesamt kommen im Rahmen des Programmes jedes Jahr
30 Studierende für ein oder zwei Semester
nach Würzburg und 40 Würzburger Studierende studieren ebenfalls für ein bis zwei
Semester an Partneruniversitäten. Außereuropäische Partnerschaften mit Mwanza/Tanzania und Stellenbosch/Südafrika, Nagasaki/Japan und Wuhan/China wurden zum Teil
mit DAAD-Förderung verlängert oder initiiert.
Die Mentoring Programme für ausländische
Studierende wurden mit DAAD- und BMBFFörderung (KOMPASS) fortgeführt und erweitert. Die Website des Studiendekanates wurde als erste einer Würzburger Fakultät auch
auf Englisch eingestellt.
Kompetenzzentrum Lehre in der Medizin Bayern
Für das Kompetenznetz Lehre in der Medizin Bayern wurde durch das Bayerische
Staatsministerium für Bildung und Kultus,
Wissenschaft und Kunst eine dritte dreijährige Förderperiode für den Zeitraum 2014
- 2016 bewilligt. Die Medizinische Fakultät
Würzburg wird aus diesen Mitteln schwerpunktmäßig ihre E-learning- / Blended Learning – Projekte weiter ausbauen.
Lehrstuhl Allgemeinmedizin
Nicht zuletzt auf Grund der Stärkung der Allgemeinmedizin mit der Änderungsnovelle
zur Ärztlichen Approbationsordnung vom Juli
2012 können die umfangreichen Aufgaben
nicht mehr vom nebenamtlich tätigen Studiendekan abgedeckt werden. Daher ist an der
Medizinischen Fakultät ein entsprechendes
Verfahren zur Einrichtung eines Lehrstuhls
für Allgemeinmedizin eingeleitet worden.
Lehrstuhl Medizindidaktik
Zur Professionalisierung des Studiendekanats und zur Verbesserung der Lehre in der
medizinischen und zahnmedizinischen Ausbildung wurde an der Medizinischen Fakultät
ebenfalls ein Verfahren zur Einrichtung eines
Lehrstuhls für Medizindidaktik eingeleitet.
Der neue Lehrstuhlinhaber wird den nebenamtlichen Studiendekan nach der anstehenden Auswertung der deutschen Modellstudiengänge bei einer umfassenden Curriculumsreform für die Studiengänge Humanund Zahnmedizin unter Einbeziehung aller
Kliniken und Institute unterstützen und die
durch Weiterbildung in Hochschuldidaktik
begonnene Personalentwicklung der Dozenten und Dozentinnen, sowie vor allem auch
die Forschung im Bereich der Lehre an der
Medizinischen Fakultät weiter voranbringen.
Durch die Einrichtung dieses Lehrstuhls setzt
die Medizinische Fakultät ein klares Zeichen,
dass sie ihren Spitzenplatz in der Lehre weiter entwickeln und ausbauen möchte.
der Fakultät Biologie angeboten und bildet
Studierende an der Schnittstelle zwischen
klassischen Naturwissenschaften und klinischer Forschung aus. Nach zehnjährigem Bestehen wurde der B.Sc. Studiengang anhand der Bologna-Vorgaben reformiert, und der M.Sc. Studiengang von drei
auf vier Semester erweitert. Kernelemente sind die forschungsnahe Ausbildung mit
intensiven Laborpraktika in kleinen Gruppen und die frühe Einbindung in aktuelle Forschungsthemen. Als Vorbereitung
für die englischsprachige Bachelor- und
Master-Thesis sind zusätzliche Praktika in
einzelnen Arbeitsgruppen vorgesehen um
eine effiziente und produktive Durchführung der jeweiligen Abschlussarbeiten zu
gewährleisten. Neben der Vermittlung wissenschaftlicher Inhalte können die Studierenden auch Zusatzqualifikationen erwerben, die von Fachkundenachweisen über
Vortrags- und Präsentationstraining bis zu
Wissenschaftsethik und Fachenglisch reichen.
B.Sc./M.Sc. Studiengänge Biomedizin
und Biochemie
Während im Bachelor-Studium noch ein
strafferes Curriculum vorherrscht, können
die Studierenden im Master-Studium Biomedizin nach dem verpflichtenden Modellorganismen-Praktikum und begleitenden Vorlesungen im ersten Semester relativ frei ihre eigenen Schwerpunkte setzen.
Eine Besonderheit stellt die hohe Zahl an
Auslandsaufenthalten dar, die den wissenschaftlichen und persönlichen Horizont der
Studierenden erweitern.
Der Studiengang Biomedizin wird von der
Medizinischen Fakultät gemeinsam mit
Der Zuspruch ist ungebrochen hoch mit
weit über 1.000 Bewerbungen für 24 Stu-
dienplätze des Bachelor-Studiengangs.
Bislang haben sich 384 Studierende im
B.Sc Studiengang und weitere 148 im
M.Sc. Studiengang eingeschrieben. Der
Anteil weiblicher Studierender ist mit 80
%, bzw. 76 % sehr hoch. Die bisherigen
Absolventen haben sich überwiegend für
eine weitere wissenschaftliche Qualifikation im Rahmen einer Promotion entschieden, davon etwa 40 % in Würzburg, der
Rest an anderen Standorten in Deutschland oder im Ausland.
Seit 2009 bietet die Medizinische Fakultät zusammen mit der Fakultät für Chemie
und Pharmazie zudem einen B.Sc. Studiengang Biochemie an. Auch hier besteht
eine sehr große Nachfrage nach den derzeit
auf 60 begrenzten Studienplätzen. Der Fokus liegt dabei weniger auf kliniknaher Forschung, sondern auf der verstärkten molekularen Ausrichtung. Ein seit dem Wintersemester 2012/13 angebotener konsekutiver
M.Sc. Studiengang findet ebenfalls großen
Zuspruch.
Begleitstudiengänge für Studierende
der Medizin
Für Studierende der Medizin wird ein Begleitstudiengang Experimentelle Medizin angeboten, in dem grundlegende
Kenntnisse der Molekularbiologie mit klinischem Bezug vermittelt werden. Während
zahlreicher Laborpraktika können erste Erfahrungen in Forschungsprojekten gewonnen werden. In begleitenden Seminaren
wird ein fundiertes Wissen in verschiedenen biomedizinischen Fachgebieten vermittelt. Darüber hinaus wird die Präsentation wissenschaftlicher Ergebnisse trainiert.
Durch eine zusätzliche Masterarbeit kann in
diesem Studiengang ein M.Sc. Abschluss
erworben werden.
Ein ähnliches Konzept verfolgt der Begleitstudiengang Klinische Forschung und
Epidemiologie, der vor allem die Ausbildung in patientenorientierter klinischer Forschung zum Ziel hat und Kenntnisse der klinischen Forschung sowie epidemiologische
und biometrische Methoden in Theorie und
Praxis vermittelt. Mit diesen breit gefächerten Angeboten stellt die Fakultät sicher,
dass unser hoch qualifizierter wissenschaftlicher Nachwuchs hervorragend für zukünftige Medizin-relevante Fragestellungen ausgebildet wird.
Abb. 1: Im Lehr-OP der Lehrklinik werden Studierende des klinischen Abschnitts in richtiges Verhalten im OP eingewiesen.
9
Ein englisch-sprachiger Masterstudiengang
„Translational Neuroscience“ ist in Vorbereitung.
Zahnmedizin
An der Universität Würzburg sind zurzeit
etwa 600 Studierende im Studiengang
Zahnmedizin eingeschrieben. Davon nehmen ca. 300 Studierende an dem vorklinischen und 300 an dem klinischen Studienabschnitt teil.
Das Studienprogramm orientiert sich an
der derzeit gültigen Approbationsordnung
für Zahnmediziner. Danach sollen die Studierenden für ihren zukünftigen Beruf wissenschaftlich und praxisbezogen ausgebildet werden. Neben der Lehre in den naturwissenschaftlichen Fächern und der
Medizin beinhaltet das Studium der Zahnmedizin theoretische und praxisbezogene
Lehrinhalte der Zahntechnik. Die klinische
Zahnmedizinausbildung befasst sich mit der
Diagnose und Therapie von Zahn-, Mundund Kieferkrankheiten, der Zahnerhaltung,
der zahnärztliche Chirurgie, prothetischen
Maßnahmen, dem Regulieren von Zahnund Kieferanomalien, sowie der Aufklärung
über die Ursachen von Zahn- und Zahnbetterkrankungen. Die praktische Ausbildung der Studierenden erfolgt an Simulationseinheiten mit Phantompuppen und ab
dem 7. Semester an Patienten.
2013 wurde das 100jährige Jubiläum der
Zahnklinik gefeiert, die seit Ihrer Gründung den Standort im Zentrum der Stadt
hat. Dieser Standort sichert ein hohes Patientenaufkommen und eine bessere Anbindung der Zahnklinik an die Versorgung möglicher Patienten. Dies zeigt sich
auch an dem hohen Aufkommen von über
28.000 ambulanten Behandlungen und
mehr als 1.750 stationären Patienten im
Jahr 2012.
Durch den großzügigen Umbau der Zahnklinik sind die einzelnen Abteilungen jetzt
in der Lage nach dem neuesten technischen Stand die Patientenversorgung und
Ausbildung durchzuführen. Es stehen alle
Geräte und Einrichtungen, die für eine moderne Zahnmedizinausbildung notwendig
sind, zur Verfügung. Mit der neuen Approbationsordnung für Zahnärzte wird zukünftig das Lehrkonzept weitere Veränderungen erfahren. Um mit dieser Entwicklung
Schritt zu halten, wurden im Wintersemester 2010/11 ein neu eingerichteter Phantomsaal für die studentische Ausbildung in
der Zahnerhaltung und ein neuer Phantomsaal für die chirurgische Ausbildung in Betrieb genommen. Die Einrichtung des chirurgischen Phantomsaals wurde durch fi-
10
nanzielle Unterstützung aus Studiengebühren ermöglicht. In einzelnen Bereichen werden interaktive Lehrkonzepte und problemorientiertes Lernen angeboten und in die
Kliniklehre eingebunden. Für das Eigenstudium der Studierenden steht eine umfangreiche Bibliothek mit zahlreichen Arbeitsplätzen mit PCs und Internetanschluss zur
Verfügung. Die der Zahnklinik jährlich zugewiesenen staatlichen Studienzuschüsse
werden seit dem Wintersemester 2013/14
vorwiegend für Tutorien, eine Lehrkoordinatorenstelle sowie für die Finanzierung der
teilweise recht teuren Instrumentarien und
Verbrauchsmaterialien in den Studentenkursen eingesetzt. Hiermit wird versucht einen Teil der hohen finanziellen Belastung,
welche ein Zahnmedizinstudium heutzutage mit sich bringt, für die Studierenden zu
reduzieren.
Seit dem Wintersemester 2007/08 wurde für den Bereich Zahnmedizin ein eigener Studiendekan sowie eine Studienkommission Zahnmedizin gewählt. Die seit langem angekündigte Einführung einer neuen
Approbationsordnung für Zahnmediziner
(ZÄPrO) steht unmittelbar bevor und wird
einen erheblichen Aufwand für die Neugestaltung der Ausbildung bedeuten.
KONTAKTDATEN
1.3
Die Fachschaftsvertretung
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-53859
Fax: 0931/201-53858
E-mail: [email protected]
www.fi-med.de
Die Fachschaftsvertretung ist eine Gruppe
von Studierenden, die sich ehrenamtlich
für die Interessen der Medizinstudierenden
einsetzt. Unser Ziel ist es, in Zusammenarbeit mit den Dozentinnen und Dozenten die
Lern- und Lehrbedingungen unserer Fakultät zu verbessern und ein angenehmes Arbeitsklima zu schaffen.
Unsere Arbeit besteht hauptsächlich aus
zwei Punkten: Zum einen repräsentieren
wir die Medizinstudierenden in zahlreichen
Kommissionen: im Fakultätsrat, in der Studienkommission, im Studentischen Konvent, im Fachschaftenrat und in den Berufungskommissionen der Fakultät. Seit Abschaffung der Studiengebühren setzen wir
uns in der Studiengebührenersatzkommission für eine sinnvolle und effiziente Verwendung der Gelder ein.
Zum anderen beraten und begleiten wir
die Studierenden. Dies umfasst die Organisation von Informationsveranstaltungen
über unterschiedliche Bereiche des Studiums sowie Partys, Treffen, Kinoabenden
und Liveübertragungen der Fußballeuropaund –weltmeisterschaften, auf denen sich
die Studierenden besser kennen lernen
und neue, semesterübergreifende Kontakte knüpfen können.
Zu Beginn des Studiums begrüßen wir die
Erstsemester im Rahmen der Erstsemestertage. Hier geben wir ihnen die Gelegenheit, ihre neuen KommilitonInnen, die Stadt
Würzburg und die Universität erkunden zu
können. Nach erfolgreich bestanden ersten Staatsexamen führen wir das neue klinische Semester in einer Informationsveranstaltung durch die verschiedenen Kliniken und Institute. Für beide Veranstaltungen veröffentlichen wir ein Infoheft, das
die Studierenden über die Fakultät, Vorlesungen, Kurse, Prüfungen, Bücher, Veranstaltungen und viele weitere Themen informiert. Diese und viele weitere Informationen sind ebenfalls auf unserer Homepage
zu finden. Während der Vorlesungszeit dient
unser Fachschaftsbüro als Anlaufstelle für
Fragen und Probleme aller Art. Über unsere
E-Mail-Adresse und unseren facebook-Account sind wir für die Studierenden ständig zu erreichen. Darüber hinaus bieten wir
Lern- und Informationsmaterialien rund um
das Medizinstudium sowie den Sprachkurs
„Medical English“ an. Für die kommenden
Semester ist ein gleichwertiger Kurs auf
Französisch geplant. Eine Kooperation mit
dem Institut Psychologie stellt das Projekt
„Anamnesegruppe“ dar, mit dem die Studierenden der Medizin und der Psychologie
zusammen ihre Wahrnehmungs- und Kommunikationspraxis verbessern können.
In unseren Räumlichkeiten finden die Segmed, ein bundesweiter Zusammenschluss
11
von Medizinstudierenden, die günstig medizinische Ausrüstung (z.B. Stethoskope) anbieten, sowie die bvmd, die Bundesvertretung der Medizinstudierenden in Deutschland e.V., welche sich unter anderem um internationale Austauschprogramme für Medizinstudierende kümmert , einen Raum für
ihre Sprechstunden. Seit dem letzten Semester kooperieren wir intensiver mit der
Fachschaft Zahnmedizin und freuen uns
über eine produktive Zusammenarbeit.
Das Präventionsprojekt MSV („Mit Sicherheit Verliebt“), in dessen Rahmen Schüler
von Medizinstudierenden über den sicheren
Umgang mit Sexualität und Verhütung aufgeklärt werden, und das Projekt Teddyklinik, dessen Ziel es ist, Kinder spielend an
die Situation beim Arzt, in der Klinik und
im Rettungswagen heranzuführen, erweitern die Angebote rund um das studentische Engagement. Zudem arbeiten wir mit
der AG Notfallmedizin, dem AK Homöopathie, dem AK TCM und der EMSA zusammen und unterstützen regelmäßig soziale
Projekte. Für die Betreuung von Erasmusstudenten möchten wir ein neues Konzept
etablieren.
Unsere Fachschaftssitzung findet einmal
wöchentlich statt. Diese dient dem Informationsaustausch und bietet Raum für Diskussion über aktuelle Anliegen und zur Planung
neuer Projekte. Studierende sowie Dozentinnen und Dozenten sind herzlich eingeladen, sich mit uns auszutauschen. Einmal
im Semester veranstalten wir ein Fachschaftwochenende, um uns intensiver mit
bestimmten Themen auseinandersetzen zu
können, für die sich in der Sitzung nicht genügend Zeit findet.
Als Ergebnisse sind unter anderem die AG
LehrkoordinatorInnen zu nennen, welche
eine eigene Kooperation mit den LehrkoordinatorInnen darstellt, die auf diese Weise
innovative Lehrstrategien auf den Weg bringen, sowie der PromoMed-Kongress, der
den Studierenden beim Suchen und Finden einer medizinischen Promotionsarbeit
unterstützt.
In den kommenden Semestern wollen wir
uns weiterhin für die Verbesserung der Lehre engagieren. Die rege Nutzung der neu
eingerichteten Lehrklinik mit Bibliothek,
Praktisch-Klinischen Untersuchungskursen,
Aufenthalts-, Lern- und Seminarräumen
sowie dem Angebot von freiwilligen Kursen
bestätigt den Erfolg unserer Bemühungen.
Wir freuen uns auf eine weiterhin aktive und
konstruktive Zusammenarbeit innerhalb der
Fakultät.
Die Fachschaftsvertretung
der Medizinischen Fakultät
1.4
Die Geschichte der Würzburger Medizinischen Fakultät
Die Würzburger Medizinische Fakultät zählt
zusammen mit Heidelberg, Köln und Erfurt
zu den vier ältesten medizinischen Fakultäten Deutschlands. So kann sie heute auf
eine über 600-jährige Geschichte zurückblicken. Schon bei der Erstgründung der
Würzburger Universität im Jahr 1402 war
der Medizin als einer der drei höheren Fakultäten neben Theologie und Jurisprudenz
ein fester Platz zugewiesen. Inwieweit es
damals zu einem regulären medizinischen
Lehrbetrieb kam, ist allerdings ungeklärt.
Wenn es ihn gab, dann kam er spätestens
mit dem baldigen Niedergang der Universität wieder zum Erliegen. Schon lange vorher stand Würzburg freilich im Ruf eines
Zentrums der gelehrten Medizin. Bereits im
ausgehenden 13. Jahrhundert machte sich
der Abt des mehr als 300 Kilometer entfernten Klosters Aldersbach in Niederbayern auf den Weg, um eigens bei den gelehrten Würzburger Ärzten Rat zu suchen. Etwa
zur gleichen Zeit, um 1280, entstand eines
der einflußreichsten volkssprachlichen medizinischen Handbücher des Mittelalters,
das „Arzneibuch“ des Ortolf von Baierland,
dessen Autor ausdrücklich als „arzet in Wirzeburc“ firmierte. Es war eine Summa der
gelehrten mittelalterlichen Medizin, zusammengeschrieben, wie es in einem späteren
Druck hieß, „aus allen artztpüchern, die
ich in latein je vernam“. Aus der Mitte des
14. Jahrhunderts ist die hirntopographische
Karte des Würzburger Kanonikers Berthold
von Blumentrost überliefert, welche die Lokalisation der Verstandesfunktionen – Einbildungskraft (imaginatio), Urteilsvermögen
(cogitatio, aestimatio) und Gedächtnis (memoria) – in den Hirnkammern veranschaulichte. Blumentrost bewegte sich damit auf
der Höhe der zeitgenössischen Wissenschaft, welche die Verstandesfunktionen
eng mit dem Wirken beweglicher Seelengeister in den Hirnventrikeln verband.
Im 16. Jahrhundert wirkten etliche berühmte gelehrte Ärzte in Würzburg, Burckhard von Horneck beispielsweise oder Johannes Posthius. Ein geregelter akademischer medizinischer Unterricht läßt sich
aber erst wieder nach der Zweitgründung
der Würzburger Universität im Jahr 1582
nachweisen. Die Medizin zählte wiederum
von Anfang an zu den drei höheren Fakultäten. 1587 wurden die Fakultätsstatuten
beschlossen, 1593 waren schließlich die
Professorenstellen besetzt und der Lehrbetrieb begann. Würzburg bot nun vorzügliche Voraussetzungen für eine gründliche
medizinische Ausbildung. Es war gelungen,
Adriaan van Roomen auf die erste, besonders angesehene Professur für Theorie zu
holen. Van Roomen, der auch als Mathematiker internationalen Ruhm genoß, initi-
ierte binnen weniger Jahre eine blühende
Disputationskultur und führte eine ganze
Reihe von Medizinstudenten zur Promotion. Auch für die praktische Ausbildung am
Krankenbett bot Würzburg nunmehr dank
des neu gegründeten Juliusspitals außergewöhnlich gute Voraussetzungen. Im Gegensatz zu anderen Spitälern der Zeit, die
fast ausschließlich Alte und Pflegebedürftige versorgten, war das Juliusspital nämlich
von Anfang an auch ein „hospitale in aegrorum curationem“, also zur Behandlung
von Kranken bestimmt. Damit bot das Spital für angehende Mediziner eine willkommene Gelegenheit, vielfältige Krankheiten
und Krankheitsformen zu sehen und die
Wirkung unterschiedlicher Behandlungsverfahren zu verfolgen. Solches „bedside teaching“ erfreute sich damals unter den Medizinstudenten großer Beliebtheit und war
ein Hauptgrund, warum so mancher Medizinstudent für einige Zeit an eine norditalienische Universität ging, wo man die Professoren bei ihren Visiten in die großen städtischen Krankenhäuser und in ihrer Privatpraxis begleiten konnte.
Im 17. Jahrhundert, nach dem Ausscheiden
und Ableben van Roomens und unter dem
Eindruck wiederkehrender Pestepidemien
und des Dreißigjährigen Kriegs verlor die
Medizinische Universität freilich drastisch
an internationaler Ausstrahlung. Nur noch
wenige Medizinstudenten fanden den Weg
nach Würzburg, und es wurden kaum mehr
Promotionen durchgeführt. Seit dem ausgehenden 17. Jahrhundert bemühte sich
die fürstbischöfliche Regierung zwar energisch um Reformen. Die Zahl der medizinischen Professuren wurde 1709 auf fünf
erhöht; ursprünglich waren es nur zwei bis
drei gewesen. Nach dem Vorbild führender protestantischer Universitäten wie Leiden und Halle wurde ein botanischer Garten eingerichtet – botanische Gärten galten damals als wichtig für eine gute Ausbildung, weil sich die Studenten dort die
nötigen Kenntnisse über die verschiedenen
Heilpflanzen erwerben konnten. Im Gartenpavillon des Juliusspitals wurde ein anatomisches Theater eingerichtet, und man holte als anatomischen Lehrer den bekannten
Pariser Chirurgen Louis Sievert nach Würzburg. Der Anatomieprofessor wurde zudem
angewiesen, im Winter wenigstens alle 4
Wochen in Gegenwart aller Medizinprofessoren eine Leiche zu sezieren. Auch das
Disputations- und Dissertationswesen wurde nun wieder vorangetrieben. Doch die
Bemühungen blieben zunächst weitgehend
fruchtlos. Nach dem baldigen Weggang Sieverts fehlte es an renommierten Professoren mit überregionaler Ausstrahlung und die
Lehre blieb altbacken. Noch 1739 mußte
12
man den Professoren ausdrücklich untersagen, den Studenten ihre Vorlesungen Wort
für Wort in die Feder zu diktieren. 1758 sah
sich Karl Philipp von Greiffenklau gar veranlaßt, die Bitte um ein Gutachten mit der Frage einzuleiten: „Worin beruht der Ursprung
des ungemeinen Verfalls der medizinischen
Fakultät?“
Daß sich die Lage binnen Jahrzehnten
grundlegend veränderte und die Würzburger Medizinische Fakultät im frühen 19.
Jahrhundert schließlich zu einer der bedeutendsten in Deutschland wurde, verdankte
sie vor allem dem Wirken von Carl Caspar
Siebold und seinen Bemühungen um eine
Verbesserung der praktischen Ausbildung.
Seit 1766 wurde am Juliusspital wieder regelmäßiger klinischer Unterricht an Kranken
aus je zwei „Kurstuben“ angeboten. Siebold
trieb diese Anfänge energisch voran und
sorgte insbesondere für eine moderne anatomische und chirurgische Ausbildung mit
aktiver Einbeziehung der Studenten. Umfangreiche Um- und Neubauten im Juliusspital schufen Platz für rund 200 heilbare
Kranke und verbesserten so die praktischen
Ausbildungsmöglichkeiten nochmals ganz
erheblich. Siebold war auch maßgeblich an
der Umgestaltung des Theatrum anatomicum und, 1805, an der Einrichtung eines
modernen Operationssaals im Juliusspital
beteiligt. Siebolds Söhne folgten den väterlichen Fußstapfen und trugen ihrerseits
zur Modernisierung von Klinik und medizinischer Ausbildung bei. Johann Barthel von
Siebold wirkte als Anatom und Chirurg und
las erstmals über pathologische Anatomie.
Adam Elias von Siebold schloß an die väterlichen Anstrengungen für eine Verbesserung der geburtshilflichen Ausbildung für
Medizinstudenten und Hebammen an und
eröffnete 1805 im ehemaligen Epileptikerhaus die erste Würzburger Gebäranstalt.
Der rasche Aufstieg der Medizinischen Fakultät unter der Sieboldschen Ägide war
ein entscheidender Grund, warum nicht die
Würzburger, sondern die Bamberger Universität geschlossen wurde, als beide Städte
1803 an Bayern kamen. So blieb die Universität Würzburg erhalten und wurde durch
die Übernahme führender Bamberger Professoren noch zusätzlich verstärkt. Mit Ignaz Döllinger gewann sie einen der führenden deutschen Anatomen, Physiologen und Embryologen der Zeit. Auch Wilhelm von Hoven, ein früherer Mitschüler
Friedrich Schillers, kam aus Bamberg nach
Würzburg. Er war später für Jahrzehnte die
prägende Gestalt des Nürnberger Gesundheitswesens und war wahrscheinlich auch
der spiritus rector hinter dem ersten Doppelblindversuch der Medizingeschichte, der
1835 in Nürnberg durchgeführt wurde, um
die Wirksamkeit homöopathischer Mittel zu
widerlegen. Die stärkste Ausstrahlung auf
die deutsche Medizinstudentenschaft hatte freilich über einige Jahre der Philosoph
Schelling mit seinem Versuch, die Medizin
auf ganz neue, philosophische Grundlagen
zu stellen. Auf dem Höhepunkt seines medizinischen Ruhms schrieben sich bis zu
270 Studenten jährlich in Würzburg ein. In
kurzer Zeit machte sich allerdings Ernüchterung breit und die Hörerzahlen sanken
rasch wieder ab.
In den folgenden Jahrzehnten wurde Würzburg statt dessen zunehmend zum Zentrum einer empirisch-beobachtenden und
schließlich einer naturwissenschaftlich experimentellen Medizin. Die Ausbildung wurde durch Ausbau der poliklinischen Aktivitäten noch praxisnäher. Sie ermöglichten es
den Medizinstudenten, zahlreiche Kranke
auch in ihrem häuslichen Umfeld zu besuchen und unter Aufsicht weitgehend selbständig zu behandeln. Mit Johann Lukas
Schönlein wirkte der Begründer und führende Vertreter der sogenannten „naturhistorischen Schule“ in Würzburg. Sie wollte durch
die möglichst genaue und unvoreingenommene Beschreibung von Krankheitszeichen
und Symptomen zu einer neuen, empirischen Krankheitslehre gelangen und suchte zahlreiche Krankheitsentitäten voneinander abzugrenzen. Dank dieser Methode
wurde Schönlein selbst zum Erstbeschreiber diverser Krankheiten. Die SchoenleinHenochsche Purpura (Vasculitis allergica)
etwa trägt heute noch seinen Namen. Nikolaus Anton Friedreich beschrieb die Parese des Nervus facialis. Johann Georg Pickel und Johann Joseph von Scherer legten
die Grundlagen für eine moderne Pharmazie und Klinische Chemie. Im zweiten Drittel
des Jahrhunderts war dann Franz von Rinecker die prägende Gestalt. Fachlich machte
er sich vor allem in Kinderheilkunde, Psychiatrie und Dermatologie einen Namen, und
ihm verdankt Würzburg eine der ältesten
Universitäts-Kinderkliniken der Welt. Unter
seiner Ägide wurden zudem Rudolf Virchow
und Albert Kölliker berufen. Sie stellten die
Anatomie und Pathologie auf moderne, laborwissenschaftliche Grundlagen und gaben der Medizin im Falle Virchows mit der
Zellularpathologie insgesamt eine neue
theoretische Basis. Hinzu kamen Arbeiten
von Forschern an anderen Würzburger Fakultäten, die auch für die Entwicklung der
Medizin und der Lebenswissenschaften von
größter Bedeutung waren. Die Entdeckung
der Röntgenstrahlen durch Wilhelm Conrad
Röntgen und die biologischen Forschungsarbeiten von Julius Sachs und Theodor Boveri sind hier vor allem zu nennen.
Das Juliusspital – trotz der Abteilungen für
heilbare Kranke noch um 1800 vorwiegend
ein Zufluchtsort für arme, ledige Kranke und
Pflegebedürftige – und die verschiedenen
Universitätskliniken wurden gegen 1900
zu den wichtigsten Einrichtungen zur medizinischen Versorgung der Würzburger Bevölkerung insgesamt. In den 1920er Jahren lockerte sich mit dem Bau des neuen
Luitpold-Krankenhauses am Grombühl allerdings die jahrhundertealte, fruchtbare,
wenn auch nicht immer konfliktfreie Verbindung zwischen der Würzburger Medizinischen Fakultät und dem Juliusspital.
Die Zeit des Nationalsozialismus hat auch
an der Würzburger Medizinischen Fakultät tiefe Spuren hinterlassen. Das Institut
für Vererbungswissenschaft und Rasseforschung führte im Sinne der nationalsozialistischen Rasseideologie unter anderem in
der Rhön groß angelegte erbbiologische Untersuchungen durch. Der Psychiater Werner
Heyde war leitender ärztlicher Gutachter in
der „Aktion T4”, dem organisierten Massenmord an Zehntausenden von Geisteskranken und Behinderten zwischen 1939 und
1941. An der Würzburger Frauenklinik wurden unter Carl Gauß Zwangssterilisationen
und Zwangsabtreibungen nach dem „Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses“ aus dem Jahr 1933 durchgeführt. Das
Anatomische Institut profitierte von den
zahlreichen politisch motivierten Hinrichtungen und erhielt über Heyde auch rund
80 Leichen von Männern und Frauen, die
offensichtlich – möglicherweise in Gaskammern – mit Kohlenmonoxid ermordet worden waren. Auch die meisten anderen Kliniken und Institute waren mehr oder weniger
stark in die nationalsozialistische Medizin
verwickelt und nahezu alle Lehrstuhlinhaber verloren nach 1945 ihr Amt.
Bei dem großen Fliegerangriff im Frühjahr
1945 wurden große Teile der Universität
und der Kliniken schwer beschädigt oder
zerstört. Schon wenige Tage nach dem Angriff wurde jedoch bereits wieder operiert
und nach wenigen Monaten waren zunächst
die ambulante und bald auch die stationäre Krankenversorgung wieder gesichert. Mit
dem Chirurgen Werner Wachsmuth, dem
Internisten Ernst Wollheim und dem HalsNasen-Ohren-Arzt Horst Wullstein zählte die
Fakultät gerade zehn Jahre nach Kriegsende wieder international führende Koryphäen
zu ihren Mitgliedern. Wullstein machte sich
nicht nur mit seinem Verfahren der Tympanoplastik und seinem auch kommerziell
sehr erfolgreichen Operationsmikroskop einen Namen. Mit seiner Initiative zur Gründung einer Kopfklinik war er auch wegweisend für die weitere Entwicklung hin zu interdisziplinären Zentren, die heute zunehmend das Gesicht der Medizinischen Fa-
13
kultät prägen und zu entscheidenden Motoren der biomedizinischen Forschung geworden sind. 1992 wurde auf dem Hubland
das neue Biozentrum eröffnet, an dem heute insgesamt 10 Institute aus den Fakultäten für Medizin, Chemie und Pharmazie sowie Biologie vertreten sind. 2002 kam das
Virchow Zentrum als DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin mit einer Reihe von Forschungsprofessuren und
Nachwuchsgruppen hinzu, das auch wesentlichen Anteil an der Graduate School
of Life Sciences hat. Würzburg beherbergt
auch das Zentrum für Infektionsforschung
und das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung. Seit 1971 waren Vertreter der Medizinischen Fakultät zudem immer wieder federführend bei erfolgreichen
Anträgen für die Einrichtung von Sonderforschungsbereichen. In jüngster Zeit hat sich
die Entwicklung hin zu interdisziplinären Forschungszentren und disziplinenübergreifender klinischer Arbeit mit dem Zentrum Operative Medizin (ZOM), dem Zentrum Experimentelle Molekulare Medizin (ZEMM) und
dem Zentrum Innere Medizin (ZIM) nochmals verstärkt.
Prof. Dr. med. Dr. phil. Michael Stolberg
Institut für Geschichte der Medizin
Institute
Institut für Anatomie und Zellbiologie,
Lehrstuhl für Anatomie I
KONTAKTDATEN
2.
2.1
Forschungsschwerpunkte
Die B-Zell abhängige Immunpathogenese der Multiplen Sklerose
(S. Kürten, N. Wagner)
Prof. Dr. med. Süleyman Ergün
(Vorstand, geschäftsführend)
Koellikerstr. 6
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-82707
Fax: 0931/31-82712
www.uni-wuerzburg.de
/ueber/fakultaeten/medizin/institute/institut_
fuer_anatomie_und_zellbiologie/startseite/
Die MS gilt als chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems
(ZNS). Wohingegen die T-Zell-Abhängigkeit
der Erkrankung unbestritten ist, ist der Beitrag von B-Zellen zur Erkrankung bis heute
unklar. Neben der Produktion von Autoantikörpern und der Präsentation von Autoantigenen könnten B-Zellen durch die Bildung
von ektopen lymphatischen Strukturen im
ZNS in die Erkrankung involviert sein. Ziel
der Arbeitsgruppe ist es, die Mechanismen der B-Zell-Beteiligung durch die Analyse von Tiermodellen näher zu beleuchten.
Im Mittelpunkt steht hierbei die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE),
die durch aktive Immunisierung mit einem
Fusionsprotein aus dem Myelin-BasischenProtein (MBP) und dem Proteolipid-Protein (MP4) ausgelöst werden kann. Die Besonderheit des MP4-Modells im Vergleich
zur traditionellen EAE liegt in der Beteiligung
von B-Zellen an der Pathogenese. Ein besonderes Forschungsziel der Arbeitsgruppe
ist es auch, die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 bei der Bildung der lymphatischen Strukturen im ZNS zu untersuchen. Darüber hinaus verfolgt die Arbeitsgruppe in einem translationalen Ansatz die
Entwicklung von Strategien zur Analyse der
B-Zell-Abhängigkeit der MS in individuellen
Patienten. Dazu wird die ZNS-spezifische
B-Zell-Antwort im Blut der Patienten mittels Enzyme-Linked-Immunospot-Analyse
(ELISPOT) gemessen. Der Nachweis einer
B-Zell-Abhängigkeit soll zukünftig in direkte
therapeutische Handlungsstrategien umgesetzt werden.
Prof. Dr. med. Stefanie Kürten
Tel.: 0931/31-85998
Aufgaben und
Struktur
Am Lehrstuhl I des Instituts für Anatomie
und Zellbiologie werden nach Etablierung
neuer Arbeitsgruppen in 2013 zwei Forschungsrichtungen verfolgt. Die Arbeitsgruppe Neuroimmunologie (Leiterin: Prof.
Dr. Stefanie Kürten) befasst sich mit der BZell abhängigen Immunpathologie der Multiplen Sklerose (MS), der Rolle der Mikroglia
in der Erkrankung sowie mit der Entwicklung
neuroprotektiver Therapiestrategien.
Die Arbeitsgruppe Tumorangiogenese und
Mechanismen der Verteilung von Tumortherapeutika (Leitung: Dr. Erik Henke und Prof.
Süleyman Ergün) beschäftigt sich mit der
Rolle der Tumorvaskularisierung und Remodeling der Extrazellularmatrix bei der Verteilung der Therapeutika innerhalb des Tumorgewebes und der Sauerstoffversorgung von
Tumoren.
Die Forschungen am Lehrstuhl I werden durch 3 promovierte Wissenschaftler,
5 Doktoranden/innen und 2 technische Assistentinnen durchgeführt.
Abb. 1: Die Immunpathologie der Multiplen Sklerose. (A) Immunzellaggregate im ZNS.
(B) Aggregation von B-Zellen (B220+) im ZNS. (C, D) Ablagerung von Myelin-reaktiven Antikörpern auf Nervenfasern des Rückenmarks. (E) Demyelinisierung und axonale Schädigung im Rückenmark. (F) Produktion von ZNS-spezifischen Antikörpern im Blut
von MS-Patienten, nachgewiesen mittels ELISPOT.
14
Die derzeit verfügbaren Therapieoptionen
der MS zielen vor allem auf die autoimmunentzündliche Komponente der Erkrankung
ab. Es ist jedoch bekannt, dass es bei Patienten bereits mit Beginn der Erkrankung
zur Neurodegeneration kommt, die im Verlauf weiter fortschreitet und den zunehmenden und irreversiblen Untergang von Axonen
umfasst. In ersten Analysen im Tiermodell
der MS konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit dem Calciumantagonisten Nimodipin zur Abnahme der axonalen Schädigung und Demyelinisierung bei gleichzeitiger Zunahme der Remyelinisierung führt. In
diesem Projekt sollen die Mechanismen der
beobachteten Effekte näher studiert werden.
Entstehung von Mikroglia aus der
Gefäßwand im ZNS
(S. Kürten, S. Ergün)
Neben der Beteiligung des adaptiven Immunsystems an der Pathogenese der MS
ist eine kritische Rolle von blutstämmigen
Makrophagen und Mikrogliazellen unbestritten. Mikrogliazellen und Makrophagen
kommen in zwei Subtypen vor. Wohingegen
der Subtyp M1 eine pro-inflammatorische
Rolle übernimmt, wird dem M2-Subtyp
eine die Entzündung eindämmende antiinflammatorische Wirkung zugeschrieben.
Mit diesem Projekt soll erstmalig untersucht
werden, ob neben der residenten Population der Mikrogliazellen und der aus dem Blut
einwandernden Makrophagen auch Mikrogliazellen direkt aus der Gefäßwand im Rahmen des Entzündungsprozesses entstehen
können. Die Rolle dieser Mikrogliazellen soll
in einem nächsten Schritt näher charakterisiert werden. Eine lokale Neubildung von
Mikrogliazellen bei Patienten mit MS würde die Notwendigkeit für ZNS-gängige und
dort wirksame Therapien, die nicht nur auf
das erworbene Immunsystem abzielen, weiter unterstreichen.
Abb. 2: A: Gewebespezifische Inhibierung
von Transkriptionsfaktoren, die im Tumorendothel stark überexprimiert sind, führt
zu einer verbesserten Vaskularisierung. B:
Die Dichte, Größe und Gestalt von Blutgefäßen variiert stark in verschiedenen Tumoren. Immunohistologische Färbung für
CD31, um die Blutgefäße in zwei verschiedenen Tumoren darzustellen.
Tumorvaskulatur und Verbesserung der
Medikamenteneinbringung
(E. Henke, S. Ergün)
Die Tumorvaskulatur ist durch unausgereifte und pathologisch permeable Gefäße gekennzeichnet. Unter der Kombination der
angiogenetischen und der konventionellen Chemotherapie kommt es zu Stabilisierung und Remodeling der Tumorgefäße.
Durch eine gerichtete Inhibierung von Tran-
15
skriptionsfaktoren in Tumorendothelzellen
ist es uns gelungen, diese überstimulierenden Signalwege zu dämpfen und dadurch
eine Re-strukturierung der Tumorvaskulatur
zu erreichen. Die re-strukturierten Blutgefäße zeigen einen in der Literatur als „normalisiert“ bezeichneten Phänotyp mit einer
teilweise stabilisierten Gefäßwandstruktur.
Dies ging in experimentellen Tumormodellen mit einer verbesserten Einbringung von
Therapeutika in die Tumore und einer gesteigerten therapeutischen Effizienz einher.
Um die vielversprechendsten molekularen
Ziele für eine Re-Strukturierung der Tumorvaskulatur identifizieren zu können, haben
wir Methoden etabliert, um die verschiedenen vaskulären Defekte auf der molekularen Ebene zu charakterisieren. Dies könnte
helfen, neue gezielte therapeutische Wege
und Medikamente in der Tumorbekämpfung
zu entwickeln.
Lehre
Unterrichtung von Studenten der Medizin
und Zahnmedizin in mikroskopischer und
makroskopischer Anatomie, Neuroanatomie und Zellbiologie. Ausbildung von Doktoranden der Medizin und Biologie.
AUSGEWÄHLTE PUBLIKATIONEN
Entwicklung neuroprotektiver Therapiestrategien für die Multiple Sklerose
(S. Kürten, N. Wagner, V. Gorboulev)
Recks MS, Stormanns ER, Bader J, Arnhold S, Addicks K, Kuerten S. (2013) Early
axonal damage and progressive myelin pathology define the kinetics of CNS histopathology in a mouse model of multiple sclerosis. Clin. Immunol. 149:32-45.
Kuerten S, Schickel A, Kerkloh C, Recks
MS, Addicks K, Ruddle NH, and Lehmann
PV. (2012) Tertiary lymphoid organ development coincides with determinant spreading of the myelin-specific T cell response.
Acta Neuropathol. 124:861-873.
Kuerten S, Pauly R, Rottlaender A, Rodi
M, Gruppe TL, Addicks K, Tary-Lehmann
M, and Lehmann PV. (2011) Myelin-reactive antibodies mediate the pathology
of MBP-PLP fusion protein MP4-induced
EAE. Clin. Immunol. 140:54-62.
Escorcia FE, Henke E, McDevitt MR, Villa
CH, Smith-Jones P, Blasberg RG, Benezra
R, Scheinberg DA. (2010) Selective killing
of tumor neovasculature paradoxically improves chemotherapy delivery to tumors.
Cancer Res. 70:9277-9286.
Henke E, Perk J, Vider J, de Candia P, Chin
Y, Solit DB, Ponomarev V, Cartegni L, Manova K, Rosen N, Benezra R. (2008) Peptide-conjugated antisense oligonucleotides
for targeted inhibition of a transcriptional
regulator in vivo. Nat. Biotechnol. 26:91100.
Institut für Anatomie und Zellbiologie,
Lehrstuhl für Anatomie II
KONTAKTDATEN
2.2
Prof. Dr. med. Süleyman Ergün
(Vorstand)
Koellikerstr. 6
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-82707
Fax: 0931/31-82712
www.uni-wuerzburg.de
/ueber/fakultaeten/medizin/institute/institut_
fuer_anatomie_und_zellbiologie/startseite/
Prof. Dr. Frank Edenhofer
Tel.: 0931/31-88113
Prof. Dr. med. Peter Kugler
Tel.: 0931/31-82704
Prozessen anhand von in vivo-Tumormodellen analysiert. Die AG Stammzellen und Regenerative Medizin (Leitung: Prof. F. Edenhofer,
Prof. S. Ergün) beschäftigt sich mit der künstlichen Herstellung von neuralen Stammzellen
(iNS-Zellen) aus Bindegewebezellen und endogenen Reprogrammierungs- bzw. Transdifferenzierungsmechanismen mit Stammzellen
aus der „Vaskulogenen Zone“ in der Adventitia adulter Blutgefäße. Die AG Neuromorphologie (Leitung: Prof. E. Asan, Prof. P. Kugler) untersucht den Einfluss monoaminerger
und peptiderger Systeme sowie ihrer Wechselbeziehungen auf Verarbeitungsprozesse in
der Amygdala (Mandelkernkomplex), und die
subzelluläre Lokalisation und Translokation
von Transportmolekülen für Glutamat in glutamatergen Neuronen.
Die Forschungen am Lehrstuhl II werden
durch 10 promovierte Wissenschaftler/innen, 6 Doktoranden/innen und 5 technische Assistentinnen durchgeführt.
Endotheliale Barriere, vaskuläre Inflammation und Atherosklerose
(S. Ergün, N. Wagner, H. Bömmel, A. Hübner, J. Bauer)
Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie die
Atherosklerose, stehen in der Statistik
der zum Tode führenden Krankheiten an
1. Stelle. Der Spruch „der Mensch ist so
alt oder jung wie seine Gefäße“ ist nach
wie vor aktuell. Ziel unserer Untersuchungen ist es, anhand verschiedener in vitro(endotheliale Migration, Proliferation und
Tubenbildung), ex vivo- (Gefäßring-Assays)
und in vivo-Modelle (Atherosklerose-Modelle) herauszufinden, wie die endotheliale Barriere geschützt, die Neointimabildung blockiert und die strukturelle Erneuerung geschädigter Blutgefäße therapeutisch gesteuert werden kann. Hierbei wird
der Beitrag Gefäßwand residenter Vorläufer- oder Stammzellen zur Entstehung der
Neointima und der Atherosklerose, die
mechanistische Rolle von CEACAM1 und
der CEACAM1-Isoprostaninteraktion bei
diesen Prozessen und der Regulation der
endothelialen Barriere in vitro und in vivo
unter Verwendung der Mausmodelle wie
Ceacam1-KO, Ceacam1-Transgen (Endothel) und Thromboxan-Rezeptor-KO studiert.
Tumorangiogenese, Lymphangiogenese
und Tumormetastasierung
(S. Ergün, S. Hübner, J. Allmannritter, M.
Veyhl-Wichmann, V. Pfeiffer)
Aufgaben und
Struktur
Am Lehrstuhl II finden Forschungsarbeiten
auf den Gebieten a) der endothelialen Barriere bei vaskulärer Inflammation und der Atherosklerose, b) der Gefäßneubildung durch Angiogenese und postnatale Vaskulogenese bei
Wachstum und Metastasierung von Tumoren,
c) der Stammzellen, einschließlich embryonaler Stammzellen, iPS und adulter Gefäßwand residenter Stammzellen sowie d) der
strukturellen Grundlagen komplexer Funktionen des Nervensystems statt. Die kardiovaskuläre Arbeitsgruppe (AG) (Leitung: Prof.
S. Ergün) beschäftigt sich mit der Regulation
der endothelialen Barriere. Sie ist essentiell
für die vaskuläre Homöostase, und ihre Störung geht mit endothelialer Dysfunktion, vaskulärer Inflammation sowie der Atherosklerose einher. Hierbei wird insbesondere die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1, der
Isoprostane und der CEACAM1-IsoprostanInteraktion untersucht. Die Tumorangiogenese-AG (Leitung: Prof. S. Ergün) am Lehrstuhl
II untersucht zum einen die Rolle von CEACAM1 bei der Tumorvaskularisierung und Metastasierung. Zum anderen wird die Rolle Gefäßwand residenter Stammzellen bei diesen
Abb. 1: Gefäßwand residente Stamm- und Vorläuferzellen (VW-SCs) VW-SCs können offensichtlich in beide Richtungen mobilisiert werden: a) in die Umgebung der Gefäßwand, z. B.
durch Signale, die im Falle einer Ischämie, Entzündung und/oder eines Tumors freigesetzt
werden, und b) in Richtung zum Gefäßlumen, z. B. durch Hypoxie der Gefäßwand, Endothelschaden und atherosklerotische Plaques. In solchen Prozessen können VW-SCs zur Formierung neuer Blutgefäße und auch zur Akkumulation von Entzündungszellen führen. Letztendlich können VW-SCs hypothetisch aus ihrer Nische mobilisiert werden, dann in die Vasa vasorum gelangen und damit zum Pool der zirkulierenden Stamm- und Vorläuferzellen beitragen.
16
zellulären und subzellulären Lokalisation von
Molekülen mit Bedeutung für Signaltransduktionsprozesse im zentralen und peripheren Nervensystem.
Proteine des Zellkerns
(S. Hübner)
Tumore bilden die zweithäufigste Todesursache weltweit. „Tumor aushungern“, d. h.
dem Tumor das eigene Gefäßbett zu entziehen, ist eines der wesentlichen Ziele in der
weltweiten Tumorforschung. Wir versuchen
die molekularen Mechanismen der Angiogenese (Gefäßneubildung aus bereits vorhandenen Gefäßen) und postnatalen Vaskulogenese (Gefäßneubildung aus Vorläufer- oder Stammzellen) zu charakterisieren,
neue Zellnischen und Faktoren zu identifizieren, die zur Gefäßneubildung bei Tumoren beitragen. Einen besonderen Schwerpunkt bildet die Rolle des Zell-Zell-Adhäsionsmoleküls CEACAM1 bei der Tumorvaskularisierung. Im Rahmen eines von der
DFG geförderten Projektes untersuchen wir
die Rolle dieses Moleküls bei der Lymphangiogenese des Prostatakarzinoms. Des Weiteren konnten wir kürzlich zeigen, dass Gefäßremodeling unter anti-angiogenetischer
Therapie, einen wesentlichen Einfluss auf
die Effizienz der Tumortherapie hat. Insbesondere die Rolle der Gefäßwand-residenten Stammzellen bei diesen Prozessen wird
studiert.
Stammzellen und Regenerative Medizin
(F. Edenhofer, P. Wörsdörfer, V. Stoll,
S. Ergün)
Kürzlich entwickelte Verfahren zur gezielten
Reprogrammierung von Zellen eröffnen vielversprechende, bislang unzugängliche Anwendungsgebiete der Biomedizin. Patienteneigene reprogrammierte Zellen, wie z. B. induzierte pluripotente Stamm- (iPS-) Zellen,
stellen eine vielversprechende Grundlage für
die Modellierung von Krankheiten und Entwicklung von Zell- und Gewebeersatztherapien dar. Unserer AG ist erstmalig die künstliche Herstellung von neuralen Stammzellen (iNS-Zellen) aus Bindegewebezellen der
Maus gelungen. Diese künstlich hergestell-
ten Zellen haben wir erfolgreich in Tiermodellen für Entmarkungskrankheiten verwendet. Ebenso identifizierte unsere AG in der
Adventitia adulter menschlicher Blutgefäße
eine Stammzellnische, die nicht nur vaskuläre, sondern auch nicht-vaskuläre Stammund Progenitorzellen beherbergt und von uns
als „Vaskulogene Zone“ benannt wurde. Unsere Forschungen zielen auf die Reprogrammierung bzw. endogene Rekrutierung adulter
Stammzellen des Zentralnervensystems und
des kardiovaskulären Systems für die Zellersatztherapie.
Neuromorphologie
(E. Asan, P. Kugler)
Die Erforschung struktureller Grundlagen für
komplexe Funktionen des Nervensystems ist
das übergeordnete Thema der neuromorphologischen Arbeitsgruppen. Untersucht
werden u. a. der Einfluss monoaminerger
und peptiderger Systeme sowie ihrer Wechselbeziehungen auf Verarbeitungsprozesse
in der Amygdala (Mandelkernkomplex), einem Hirnareal mit entscheidender Bedeutung für emotionale Vorgänge. In einem weiteren zentralen Projekt wird die subzelluläre Lokalisation und Translokation von Transportmolekülen für Glutamat in glutamatergen Neuronen untersucht. Glutamat ist der
wichtigste erregende Transmitter im Nervensystem und muss nach Ausschüttung durch
die Transporter sofort beseitigt werden, um
potentiell neurotoxische Wirkungen zu verhindern. Weitere licht- und elektronenmikroskopische Arbeiten werden in Zusammenarbeit mit klinischen Arbeitsgruppen durchgeführt, z. B. als Beiträge zur Untersuchung von
Veränderungen spezifischer Neurone bei genetischen Mausmodellen für Erkrankungen
des Nervensystems, zur Klärung der Morphologie von Verschaltungen innerhalb des
Basalgangliensystems sowie zur Analyse der
17
Lehre
Unterrichtung von Studierenden der Medizin, Zahnmedizin und Biomedizin in mikroskopischer und makroskopischer Anatomie,
Neuroanatomie und Zellbiologie (insgesamt
ca. 420 Studenten im Jahr). Der Lehrstuhl II
organisiert alle zwei Jahre die Arbeitstagung
der Anatomischen Gesellschaft (nächste
Veranstaltung in der letzten Septemberwoche 2015).
Abb. 2: Beispiele reprogrammierter Zellen. Links: Aus menschlichen Hautzellen abgeleitete Herzmuskelzellen (α-Actinin, grün; Zellkern: blau). Rechts: Aus Bindegewebezellen
der Maus direkt konvertierte neurale Stammzellen (iNS-Zellen) bilden Astrozyten nach
Transplantation in ein Tiermodell.
Der Zellkern ist die „Kommandozentrale“
der eukaryontischen Zelle. Eine Vielzahl
von Proteinen spielt für die Integrität des
Zellkerns eine wichtige Rolle. Wir befassen
uns mit solchen Proteinen (z. B. Kanadaptin, Lamine) und untersuchen diese hinsichtlich fundamentaler und pathophysiologischer Aspekte (z. B. Laminopathien).
Klein D, Benchellal M, Kleff V, Jakob HG,
Ergün S. (2013) Hox genes are involved
in vascular wall-resident multipotent stem
cell differentiation into smooth muscle
cells. Sci Rep. 3:2178.
Najjar SM, Ledford KJ, Abdallah SL, Paus
A, Russo L, Kaw MK, Ramakrishnan SK,
Muturi HT, Raphael CK, Lester SG, Heinrich G, Pierre SV, Benndorf R, Kleff V, Jaffa
AA, Lévy E, Vazquez G, Goldberg IJ, Beauchemin N, Scalia R, Ergün S. (2013) Ceacam1 deletion causes vascular alterations
in large vessels. Am J Physiol Endocrinol
Metab. 305:E519-29.
Szarvas T, László V, Vom Dorp F, Reis H,
Szendröi A, Romics I, Tilki D, Rübben H,
Ergün S. (2012) Serum endostatin levels correlate with enhanced extracellular matrix degradation and poor patients’
prognosis in bladder cancer. Int J Cancer
130:2922-9.
Thier, M, Wörsdörfer P, Lakes Y B, Gorris
R, Herms S, Opitz T, Seiferling D, Quandel
T, Hoffmann P, Nöthen M M, Brüstle O &
Edenhofer F. (2012) Direct conversion of
fibroblasts into tripotent neural stem cells.
Cell Stem Cell 10:473-9.
Bonn M, Schmitt A, Lesch KP, Van Bockstaele EJ, Asan E. (2013) Serotonergic innervation and serotonin receptor expression of NPY-producing neurons in the rat
lateral and basolateral amygdaloid nuclei.
Brain Struct Funct. 218:421-35.
Physiologisches Institut,
Lehrstuhl für Vegetative Physiologie
KONTAKTDATEN
2.3
Prof. Dr. med. Michaela Kuhn
(Vorstand)
Röntgenring 9
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-82721
Fax: 0931/31-82741
www.physiologie.uni-wuerzburg.de/physiologieI/
Prof. Dr. rer. nat. Andreas Friebe
Tel.: 0931/31-88730
Prof. Dr. rer. nat. Kai Schuh
Tel.: 0931/31-82740
er genetischer Mausmodelle mit zellspezifischer Inaktivierung dieser Rezeptoren
oder nachgeschalteter dritter Signalträger
untersuchen wir die pleiotropen Funktionen dieser Hormon-Rezeptor Systeme, ihre
Signalwege und die Bedeutung für Krankheitsprozesse. Weiterhin charakterisieren
wir die Funktion der EVH1-Domänen enthaltenden, Zytoskelett-assoziierten Proteine SPRED (Sprouty-related protein with
an EVH1 domain), MENA und VASP. Unsere Forschungsarbeiten werden unterstützt
durch die DFG (SFB 688 u.a.), das IZKF und
das CHFC Würzburg. Die Aufgaben in der
Lehre werden durch die Universität Würzburg finanziert.
Kardiovaskuläre Funktionen und zelluläre Signalwege der Hormone ANP und
BNP und Bedeutung von CNP für das
Knochenwachstum
(M. Kuhn, K. Völker, B. Gaßner, H. Oberwinkler, W. Chen, F. Werner, T. Premsler, S.
Hupp, H. Nakagawa, M. Klaiber und Mitarbeiter)
Alle kardiovaskulären Zellen exprimieren die
beiden membranständigen GC-Rezeptoren,
GC-A und GC-B, wenngleich in sehr unterschiedlicher Dichte. Kardiomyozyten exprimieren vor allem GC-B, während Endothelzellen vor allem GC-A exprimieren. So führt
ANP in Myozyten nur zu sehr kleinen, lokalen (submembranären) Anstiegen von
cGMP, während CNP auch die zytosolische
cGMP-Konzentration erhöht. ANP hemmt
über die Aktivierung der cGMP-abhängigen
Proteinkinase I (cGKI) die Aktivierung von
TRPC3/C6-Kanälen und mindert darüber
pathologischen Calcium-Einstrom. Solche
auto/parakrinen Effekte vermitteln lokale,
antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen dieses blutdruckregulierenden Herzhormons. CNP dagegen moduliert die elektromechanische Kopplung, übt beispielsweise
über die cGKI-vermittelte Phosphorylierung
von Phospholamban und Troponin ino/lusitrope Effekte aus. Die Bedeutung dieser Signalwege für die kardiale Homöostase wird
durch den Phänotyp von Mäusen mit herzspezifischer Inaktivierung der cGKI hervorgehoben, welche bei gesteigerter kardialer
Nachlast eine dilatative Kardiomyopathie
entwickeln (Frantz et al., 2013).
Unsere Forschung zeigt interessante Parallelen der ANP-Signaltransduktion in Kardiomyozyten und Endothelzellen. Auch in
Aufgaben und
Struktur
Der Lehrstuhl für vegetative Physiologie, mit
dem Schwerpunkt Herz- und Kreislaufphysiologie, bildet zusammen mit dem Lehrstuhl
für Neurophysiologie (Prof. Heckmann) das
Institut für Physiologie. Forschung und Lehre werden getragen von drei Arbeitsgruppen,
geleitet von dem Lehrstuhlvorstand (Michaela Kuhn) und den beiden Universitätsprofessoren Andreas Friebe und Kai Schuh.
Im Fokus unserer Forschungsarbeiten steht
die Regulation und Funktion von Guanylyl
Cyklase (GC) Rezeptoren und ihrem intrazellulären Botenstoff cGMP. Zu dieser Familie gehören die membranständigen Rezeptoren für natriuretische Peptide: GC-A,
Rezeptor für atriales (ANP) und B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) und GC-B, Rezeptor für C-Typ natriuretisches Peptid (CNP).
Intrazellulär lokalisiert sind die GC-Rezeptoren für Stickstoff-Monoxid (NO-GC). Durch
Generierung und Charakterisierung neu-
Abb. 1: Immunohistochemische Lokalisation der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase im
Sphincter urethrae internus (innerer Blasenschließmuskel). Das Bild zeigt eine Kofärbung der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase in rot mit α-Glattmuskelaktin in grün (Lies et
al., J. Phys., 2013).
18
toskeletts mit schwerwiegenden Folgen für
die kardiale Reizweiterleitung und die kontraktile Funktion des Herzens, was schließlich in einer Herzinsuffizienz resultiert (Benz
et al., 2013).
letzteren Zellen kann ANP, über den GC-A/
cGMP/cGKI-Signalweg, die Aktivierung von
TRPC3/C6-Kanälen, beispielsweise durch
Mastzellen oder daraus freigesetztem Histamin, mindern. Letztlich wird so die endotheliale Barriere verbessert und eine akute Entzündung abgeschwächt (Chen et al.,
2013). Das CNP/GC-B-System dagegen
hat in diesem Kontext keine Bedeutung .
CNP hat seinen Namen aufgrund seiner Sequenzhomologie zu ANP erhalten, übt aber
tatsächlich kaum renale, natriuretische Effekte aus. Stattdessen wird dieses Peptid in
hoher Dichte in Chondrozyten gebildet und
ist essentiell für die Stimulation des Knochenwachstums. Zusammen mit einer holländischen Gruppe haben wir eine aktivierende Mutation des GC-B-Rezeptors in einem Patienten mit Gigantismus charakterisiert. Interessanterweise befindet sich diese
Mutation (Arg->Cys) in Nähe der ATP-Bindungsstelle innerhalb der Kinase homologen Domäne (KHD) von GC-B; die Guanylyl Cyklase Domäne ist intakt (Hannema et
al., 2013). Die Aufgaben dieser Proteindomäne sind wenig bekannt. Wir beobachten,
dass durch diese Mutation die stimulierenden Effekte von ATP auf die CNP-abhängige
cGMP-Synthese enorm gesteigert werden.
Diese Ergebnisse decken neue Zielstrukturen für die Therapie der Achondroplasie Typ Maroteaux auf. Die meisten dieser
zwergwüchsigen Patienten sind Homozygot
für inaktivierende Mutationen in den Genen
für CNP oder GC-B.
Zusammengefasst zeigen unsere Untersuchungen, dass die „natriuretischen Peptide“ essentielle extrarenale Effekte ausüben.
Die Bedeutung der NO/cGMP-Signalkaskade im kardiovaskulären und gastrointestinalen System
(A. Friebe, D. Groneberg, R. Jäger, B. Lies,
N. Bettaga, S. Dünnes, K. Beck, L. Kehrer)
Auch die Stickstoffmonoxid (NO)-sensitive
Guanylyl-Cyclase (NO-GC) katalysiert die
Bildung des intrazellulären Signalmoleküls
cGMP. Als wichtigster Rezeptor für NO ist
das Enzym an vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Um die physiologischen Effekte von NO zu charakterisieren,
haben wir zunächst Mäuse mit ubiquitärer
Deletion der NO-GC generiert. Diese Tiere
zeigen einen erhöhten Blutdruck, gastrointestinale Dysmotiliät, verfrühte Sterblichkeit
und eine verkürzte Blutungszeit. Offen ist,
welche Zellen an den einzelnen Phänotypen beteiligt sind. Um die Zell-spezifische
Bedeutung des NO-GC Rezeptors im Gastrointestinaltrakt und im unteren Harntrakt
zu untersuchen, haben wir transgene Mäuse generiert, in welchen dieser Rezeptor selektiv in glatten Muskelzellen, in interstitiellen Zellen von Cajal sowie in beiden Zelltypen gleichzeitig ausgeschaltet ist. Mit diesen Mäusen konnten wir zeigen, dass die
nitrerge Relaxation im Gastrointestinaltrakt
sowohl durch glatte Muskelzellen als auch
interstitielle Zellen von Cajal vermittelt wird
(Groneberg et al., 2013). Die NO-induzierte
Relaxation der Urethra wird ausschließlich
über glatte Muskelzellen vermittelt (Groneberg et al., 2013), während NO keine relaxierende Wirkung auf den Blasendetrusor
besitzt (Abb. 1; Lies et al., 2013). Momentan widmen wir uns der Erforschung der Effekte, die durch die sogenannten Fibroblasten-ähnlichen Zellen vermittelt werden.
Charakterisierung physiologischer Funktionen von EVH1-Proteinen
(K. Schuh, M. Ullrich, M. Abeßer, P. Benz
und Mitarbeiter)
Die Strategie des „gene trap“ ist eine elegante Möglichkeit, um die Deletion eines
Zielgens mit der Insertion eines Reportergens zu kombinieren. Wir haben diese Technik angewandt, um die Bedeutung verschiedener EVH1-Domänen enthaltender Proteine in vivo zu erfassen. Aktuell untersuchen wir Auswirkungen der SPRED- und der
Mena/VASP-Defizienz auf das kardiovaskuläre System und inwieweit intrazelluläre Signalwege und das Cytoskelett durch die Gendefizienz fehlreguliert werden. So führt der
Mangel an Mena/VASP-Proteinen im Herzen zu einer Fehlorganisation des Actin-Zy-
19
Lehre
Gemeinsam mit dem Lehrstuhl für Neurophysiologie bildet das Institut Studierende
der Medizin, Zahnmedizin, Pharmazie, Biologie und Biomedizin aus. Schwerpunkte sind die vegetative Physiologie und Pathophysiologie für Studierende der Medizin im 3. und 4. Semester und die allgemeine Physiologie für Studenten der Pharmazie. Als besondere Auszeichnung erhielt
Herr Prof. Andreas Friebe im Herbst 2013
den Albert Kölliker-Lehrpreis. Auch dieser
Universitätsetat dient der Verbesserung der
Lehre (nicht der Forschung).
Abb. 2: Die Gendefizienz der Mena/VASP-Proteine resultiert in einer Vergrößerung des
Herzens (A) und schließlich in einer Dilatation mit entsprechender verminderter Herzfunktion (B, C; Abbildung modifiziert aus Benz et al., 2013).
Benz PM, Merkel CJ, Offner K, Abeßer M,
Ullrich M, Fischer T, Bayer B, Wagner H,
Gambaryan S, Ursitti JA, Adham IM, Linke
WA, Feller SM, Fleming I, Renné T, Frantz
S, Unger A, Schuh K. (2013) Mena/VASP
and αII-Spectrin complexes regulate cytoplasmic actin networks in cardiomyocytes
and protect from conduction abnormalities
and dilated cardiomyopathy. Cell Commun
Signal. 11:56.
Frantz S, Klaiber M, Baba HA, Oberwinkler H, Völker K, Gaßner B, Bayer B, Abeßer M, Schuh K, Feil R, Hofmann F, Kuhn
M. (2013) Stress - dependent dilated
cardiomyopathy in mice with cardiomyocyte - restricted inactivation of cyclic GMPdependent protein kinase I Eur Heart J.
34:1233-44.
Groneberg D, Lies B, König P, Jäger R,
Seidler B, Klein S, Saur D, Friebe A.
(2013) Cell-specific deletion of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase reveals a
dual pathway for nitrergic neuromuscular
transmission in the murine fundus. Gastroenterology 145:188-96.
Hannema SE, van Duyvenvoorde HA,
Premsler T, Yang R-B, Müller TD, Gaßner
B., Oberwinkler H, Pereira AM, Losekoot
M, Kuhn M, Wit JM. (2013) An activating
mutation in the kinase homology domain
of the natriuretic peptide receptor-2 causes extremely tall stature without skeletal
deformities. J Clin Endocrinol Metab 98:
E1988-98.
Lies B, Groneberg D, Friebe A. (2013)
Correlation of cellular expression with
function of NO-sensitive guanylyl cyclase
in the murine lower urinary tract. J Physiol.
591:5365-75.
Physiologisches Institut,
Lehrstuhl für Neurophysiologie
KONTAKTDATEN
2.4
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Manfred Heckmann
(Vorstand)
Röntgenring 9
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-82730
Fax: 0931/31-82741
www.physiologie.uni-wuerzburg.de/neurophysiologie/home/
Prof. Dr. rer. nat. Erhard Wischmeyer
Tel.: 0931/201-77531
Unsere Forschung konzentriert sich auf molekulare, zelluläre und systemische Grundlagen der Informationsverarbeitung in Neuronen und Nervensystemen. Mit elektrophysiologischen, molekularbiologischen und
genetischen Techniken in Modellorganismen (Maus und Taufliege Drosophila melanogaster), sowie hochauflösenden Mikroskopieverfahren charakterisieren wir Schlüsselmoleküle der synaptischen Informationsübertragung, der Synaptogenese und der
neuronalen Erregbarkeit.
Molekulare Mechanismen synaptischer
Differenzierung
(M. Paul, M. Heckmann)
Informationsverarbeitung im Nervensystem
wird durch Interaktion zahlreicher Proteine
gesteuert. Mit elektrophysiologischen Techniken sowie konfokaler und höchstauflösender Bildgebung werden molekulare Mechanismen funktioneller und struktureller
Differenzierung an Aktiven Zonen, spezialisierten präsynaptischen Kompartimenten,
untersucht.
Adhäsions-GPCRs – Signalmoleküle mit
vielfältigen physiologischen Aufgaben
(T. Langenhan)
Rolle präsynaptischer Proteine beim
räumlichen Arbeitsgedächtnis von Drosophila melanogaster
(K. Neuser, M. Heckmann)
Lernen und die Anwendung gemerkter Inhalte machen intelligentes Verhalten aus.
Auch Taufliegen zeigen bis zu einem gewissen Grad intelligentes Verhalten. So besitzen sie u.a. ein räumliches Arbeitsgedächtnis d.h. sie sind in der Lage sich die Position von Objekten zu merken, wenn diese
nicht mehr sichtbar sind und ihre Orientierung danach auszurichten. Im Zuge dieses
Projektes soll die Fragestellung bearbeitet
werden, ob das dem Arbeitsgedächtnis zugrunde liegende neuronale Korrelat direkt
mit der molekularen Organisation präsynaptischer Proteine verknüpft ist. Es werden für
die Gedächtnisleistung notwendige Neurone identifiziert und die Lernfähigkeit transgener Taufliegen, welche abnorme Proteinmengen der Aktiven Zone in relevanten
Neuronen exprimieren getestet.
Nanoskopie Aktiver Zonen der Endplatte
(M. Pauli, M. Heckmann)
Präsynaptische Aktive Zonen sind zu klein,
um mit gewöhnlicher Lichtmikroskopie aufgelöst zu werden. Elektronenmikroskopisch
erscheinen Aktive Zonen neuromuskulärer
Endplatten vergleichsweise geordnet und
stereotyp. Wir untersuchen dieses Präparat mit höchstauflösender Lichtmikroskopie
im dSTORM-Verfahren mit der Gruppe von
Prof. M. Sauer (Lehrstuhl für Biotechnologie
und Biophysik) mit dem Ziel der molekulare Zuordnung.
20
Adhäsions-GPCRs sind evolutionär hoch
konservierte Rezeptoren, die von frühesten
embryonalen Entwicklungsstadien bis zum
erwachsenen Organismus auf der Membran
aller Gewebetypen zu finden sind. Zu den
nachgewiesenen Aufgaben von AdhäsionsGPCRs gehören die Weitergabe von Polaritätsinformationen zwischen Zellen innerhalb
eines Gewebes, Induktion von Zellschicksalen und Vermittlung von spezifischen ZellZell-Interaktionen. Wir untersuchen an verschiedenen Tier- und Zellkulturmodellen,
welche molekularen Eigenschaften Adhäsions-GPCRs diese große funktionelle Vielfalt
ermöglichen, wie Adhäsions-GPCRs Signale
perzerpieren und diese Information über die
Membran ins Zellinnere leiten.
Steuerung zellulärer Erregbarkeit durch
Kalium-Hintergrundströme
(E. Wischmeyer, F. Döring)
Tandem-Poren K+ (K2P) Kanäle generieren
zeit- und spannungsunabhängige Hintergrundströme, so dass sie ganz wesentlich
an der Steuerung der zellulären Erregbarkeit und der K+ Homöostase beteiligt sind.
Die Aktivität der K2P Kanäle wird durch eine
Vielzahl physikalischer und chemischer Stimuli, sowie durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren reguliert. Aufgrund der Expression einiger Vertreter der K2P-Kanäle (TREK
und TRESK) in Neuronen des nozizeptiven
Systems wird ihnen eine wesentliche Rolle bei der Schmerzrezeption zugesprochen.
Gegenstand aktueller Untersuchungen ist
die Frage, inwieweit erregende Prozesse
der Nozizeption durch hemmende Einflüsse
von K2P-Kanälen über identische Signalwege reguliert werden können.
Veränderungen im Serotoninstoffwechsel
beeinflussen emotionale Zustände, insbesondere Stimmungen oder auch Furcht-
Physiologie der Aktiven Zone, und wie deren Modulation zur synaptischen Plastizität
beiträgt, sind jedoch weitestgehend unklar.
Durch die kombinierte Anwendung von Genetik und hochauflösenden opto- und elektrophysiologischen Methoden in Drosophila
melanogaster prüft dieses Projekt die Hypothese, dass die Physiologie der Aktiven
Zone in vivo durch aktivitätsinduzierte Plastizität modifiziert wird.
Lehre
Abb. 1: Molekulare Struktur Aktiver Zonen. Untersuchungen der Emmy-Noether Gruppe Kittel in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. M. Sauer (Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik) zur Anordnung des Bruchpilot (Brp) Proteins an Aktiven Zonen.
Die Anwendung von „Super-Resolution“ Licht-Mikroskopietechniken (STED und dSTORM)
ermöglicht die Identifizierung ultrastruktureller Details, die bei konventioneller konfokaler Bildgebung verborgen bleiben. A und B aus Kittel et al., 2006. Skalierungsbalken: 1
μm (A, B), 500 nm (C).
und Angstzustände. Neuronale Kaliumkanäle werden über die Aktivierung verschiedenen Serotoninrezeptoren beeinflusst und
könnten die molekularen Zielstrukturen darstellen. Wir möchten den Beitrag von Kaliumkanälen zur Regulation emotionalen Verhaltens, insbesondere bei Angststörungen
oder Depression untersuchen.
Physiologie und Plastizität der Aktiven
Zone in vivo
(R. J. Kittel, DFG Emmy-Noether Nachwuchsgruppenleiter)
An chemischen Synapsen löst Kalziumeinstrom die Fusion von Neurotransmitter-beladenen synaptischen Vesikeln mit der präsynaptischen Membran aus. Dieser Prozess findet an einer spezifischen subzellulären Region, der Aktiven Zone, statt, wo
die Freisetzung der Neurotransmitter in den
synaptischen Spalt und die anschließende Bindung dieser an postsynaptische Rezeptoren der Signalübertragung dient. Ein
wichtiges Merkmal synaptischer Transmission ist ihre Plastizität, welche es Synapsen
ermöglicht, komplexe Hirnprozesse durch
das Filtern, Modifizieren oder Integrieren
von Informationen zu regulieren. Details zur
21
Physiologie- und Pathophysiologie-Ausbildung von Studierenden der Medizin, Zahnmedizin, Biomedizin, Pharmazie, Psychologie sowie der Neurobiologie (Vorlesungen,
Kurse, Seminare/Übungen, Praktika). Der
klinische Aspekt der Physiologie wird durch
integrierte Seminare vertieft, die zusammen
mit Kollegen aus den Kliniken zu verschiedenen Teilbereichen der Physiologie angeboten werden.
Ljaschenko D, Ehmann N, Kittel RJ.
(2013) Hebbian plasticity guides maturation of glutamate receptor fields in vivo. Cell
Rep 3:1407-1413.
Prömel S, Frickenhaus M, Hughes S, Mestek L, Staunton D, Woollard A, Vakonakis I, Schöneberg T, Schnabel R, Russ AP,
Langenhan T. (2012) The GPS motif is a
molecular switch for bimodal activities of
adhesion class G protein-coupled receptors. Cell Reports 2:321–331.
Renner U, Zeug A, Woehler A, Niebert M,
Dityatev A, Dityateva G, Gorinski N, Guseva D, Abdel-Galil D, Fröhlich M, Döring F,
Wischmeyer E, Richter DW, Neher E, Ponimaskin EG. (2012) Heterodimerization
of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7
differentially regulates receptor signalling
and trafficking. J Cell Sci:2486-99.
Schmidt H, Brachtendorf S, Arendt O, Hallermann S, Ishiyama S, Bornschein G,
Gall D, Schiffmann SN, Heckmann M, Eilers J. (2013) Nanodomain coupling at
an excitatory cortical synapse. Curr Biol.
23:244-9.
Biozentrum Würzburg,
Lehrstuhl für Physiologische Chemie
KONTAKTDATEN
2.5
Allgemeine Angaben
und Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Manfred Schartl
(Vorstand)
Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-84148
Fax: 0931/31-84150
http://pch1.biozentrum.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Stefan Gaubatz
Tel.: 0931/31-84138
Die Forschungsinteressen der einzelnen Arbeitsgruppen des Lehrstuhls reichen entsprechend der ”Philosophie” des Biozentrums von der funktionellen Molekularbiologie bis zu Fragen, welche die Entwicklung
des Gesamtorganismus und seine Interaktionen mit der Umwelt betreffen. Diese Vielschichtigkeit der biochemischen Fragestellungen auf allen Ebenen der biologischen
Organisation kommt auch in der Tatsache
zum Ausdruck, dass die Wissenschaftler
des Lehrstuhls sich aus Molekularbiologen,
Biochemikern, Biomedizinern und Entwicklungsbiologen zusammensetzen und dass
der Lehrstuhlinhaber sowohl Mitglied der
Medizinischen als auch der Biologischen Fakultät ist. Der Schwerpunkt der Forschung
liegt auf dem molekularen Verständnis physiologischer Entwicklungsprozesse und der
Pathobiochemie der Krebsentstehung.
Molekulare Analyse der Melanomentstehung
(M. Schartl)
Wegen der enormen Komplexität und Variabilität menschlicher Krebserkrankungen
sind Tiermodelle besonders geeignet, um
grundlegende Mechanismen der Tumorentstehung und Tumorprogression molekularbiologisch zu untersuchen. Unsere Abtei-
lung befasst sich intensiv mit Prozessen der
Melanomentstehung, die in verschiedenen
komplexen Modellsystemen, wie Laborfischen und Labormäusen, an Zellkulturen
und an Patientenmaterial untersucht wird.
Ein Schwerpunkt liegt traditionell auf den
Laborfischen Xiphophorus und Medaka, die
beide gut etablierte und aussagekräftige
Melanom-Modelle sind. In den letzten zwei
Jahren haben wir insbesondere RNA-Hochdurchsatzsequenzierungs-Transkriptomanalysen verschiedener Melanomtypen des
Xmrk-induzierten Melanoms in beiden Modellsystemen durchgeführt und dabei viele
Gemeinsamkeiten in der Expressions-Regulierung von Fisch-Melanomen und humanen Melanomen entdeckt, die nun funktional untersucht werden. Dabei wurden auch
neue „Melanommoleküle“ identifiziert. Zur
Zeit widmen wir uns der Untersuchung der
miRNA-Population und anderer nicht-codierender RNA-Spezies, deren Bedeutung für
die Tumorentwicklung vermutet wird, deren
Funktion aber bisher unverstanden ist.
Fische der Gattung Xiphophorus sind das älteste Tiermodell für das Melanom, und bereits in den 80er Jahren wurde das Onkogen
Xmrk als ursächlich für die Melanomentstehung beschrieben. Viele Aspekte der Tumorentstehung blieben jedoch lange unverstanden. Die vollständige Sequenzierung des Xiphophorus-Genoms im Jahr 2013 stellt einen Meilenstein unserer Arbeit dar, der die
Antwort auf viele offenen Fragen zur Tumorentstehung bietet und weiterhin bieten wird,
aber auch erlaubt, das Thema Krebs unter
evolutionären und vergleichend pathobiochemischen Aspekten zu bearbeiten.
Abb. 1: Melanom-induzierte Tumorangiogenese im Medaka. Das obere Bild stellt einen
Kontrollfisch dar, im unteren Bild ist der Tumorfisch zu erkennen. Blutgefäße exprimieren
GFP und leuchten daher grün. (aus: Schaafhausen et al., J Cell Sci 126:3862-3872,
2013).
22
zu Seneszenz führt, die
jedoch ROS-unabhängig
verläuft. Wir haben Hinweise, dass sezernierte
Faktoren aus Vemurafenib-behandelten Melanomzellen zur Resistenzentstehung
beitragen
können. Diese Hypothese
wird zur Zeit überprüft.
Das Retinoblastom-Protein (pRB) spielt zusammen mit den E2F Transkriptionsfaktoren eine
wichtige Rolle in der ReAbb. 2: Die DREAM Untereinheit B-MYB und die DREAMgulation der Zellteilung,
Zielgene NUSAP1 und CENP-F sind in Lungentumoren überDifferenzierung und Apoexprimiert. Immunohistochemische Färbung von Lungentuptose. Die Funktion des
moren aus einem Maus-Tumormodell 13 Wochen nach der
Retinoblastom-Proteins
Aktivierung von onkogenem Ras und Verlust des Tumorsupist bei fast allen Tumoren
pressors p53. Grössenmarker: 50 µm.
beim Menschen gestört.
Die Arbeitsgruppe untersucht einen hochkonserDie Untersuchung der Xmrk-vermittelten vierten Retinoblastom-Protein/E2F-MultiSignaltransduktion stellt einen weiteren proteinkomplex in humanen Zellen. Dieser
Schwerpunkt unserer Arbeit dar. Wir konn- sogenannte DREAM Komplex spielt eine
ten zeigen, dass Xmrk durch die Produktion entscheidende Rolle in der Regulation mitoreaktiver Sauerstoffspezies (ROS) den Tran- tischer Gene. Er ist außerdem an der Überskriptionsfaktor NF-kB aktiviert, der eine produktion von Zellteilungsgenen in Tumoräußerst effiziente und Hypoxie-unabhängi- zellen beteiligt. Untereinheiten von DREAM
ge Tumorangiogenese bewirkt, welche so- sind in vielen Tumorarten überexprimiert
gar von einzelnen Xmrk-transgenen Zellen und dies kann zur Tumorentstehung beitraausgelöst werden kann (Abbildung 1). Hu- gen. Daher stellt DREAM ein potentielles
mane Melanomzellen besitzen ebenfalls in- Ziel für die Therapieforschung dar. In lautrinsisch hohe NF-kB-Level, die auch hier fenden Studien wird die Rolle von DREAM in
eine stark angiogene Wirkung haben. Zu Lungentumoren untersucht. Dazu wird ein
hohe ROS-Mengen verursachen jedoch Se- konditionelles Maus-Tumormodell verwenneszenz, und in unserem Labor wurde ent- det, bei denen Untereinheiten von DREAM
deckt, dass der Transsulfurierungs-Weg, der gezielt in der Lunge ausgeschaltet werden
für die de-novo-Synthese von Cystein ver- können. Wir wollen damit überprüfen, ob
antwortlich ist, diese ROS-vermittelte Se- die Förderung der Tumorentstehung durch
neszenz verhindern kann. Auch Melanom- DREAM auf eine Deregulation der Mitose
zellen weisen eine erhöhte ROS-Produktion und der damit verbundenen genomischen
auf, und eine Hemmung des Transsulfurie- Instabilität zurückzuführen ist. Daneben unrungs-Weges leitete hier die Induktion von tersuchen wir neue Zielgene von DREAM,
Seneszenz und Apoptose ein. Die thera- wie z.B. das Aktin- und Mikrotubuli-Bindepeutische Nutzbarkeit dieser Beobachtung protein GAS2L3, welches wichtige Funktiowird zur Zeit an Mausmodellen für das hu- nen in der Zytokinese ausübt.
mane Melanom untersucht. Die ROS-induzierte Seneszenz von Melanomzellen ist nur
eines der Beispiele für Therapie-induzierte
Seneszenz. Wir haben in Kollaboration mit
der Hautklinik in Würzburg herausgefunden,
dass eine Melanomzell-Behandlung mit
dem BRAFV600E-Inhibitor Vemurafenib auch
23
Die Rolle von pRB/E2F
in der Genexpression
und Zellzyklusregulation
(S. Gaubatz)
Schartl M, Walter RB, Shen Y, Garcia T,
Catchen J, Amores A, Braasch I, Chalopin D, Volff JN, Lesch KP, Bisazza A, Minx
P, Hillier L, Wilson RK, Fuerstenberg S,
Boore J, Searle S, Postlethwait JH, Warren WC. (2013) The genome of the platyfish, Xiphophorus maculatus, provides
insights into evolutionary adaptation and
several complex traits. Nature Genetics
45:567-72.
Leikam C, Hufnagel A, Walz S, Kneitz S,
Fekete A, Müller MJ, Eilers M, Schartl M,
Meierjohann S. (2014) Cystathionase mediates senescence evasion in melanocytes
and melanoma cells. Oncogene. 33:77182.
Laisney JA, Mueller TD, Schartl M, Meierjohann S. (2013) Hyperactivation of constitutively dimerized oncogenic EGF receptors by autocrine loops. Oncogene
32:2403-2411.
Kumari G, Ulrich T, Gaubatz S. (2013) A
role for p38 in transcriptional elongation
of p21CIP1 in response to Aurora B inhibition. Cell Cycle 12:2051-60.
Wolter P, Schmitt K, Fackler M, Kremling
H, Probst L, Hauser S, Gruss OJ, Gaubatz
S. (2012) GAS2L3, a target gene of the
DREAM complex, is required for proper cytokinesis and genomic stability. J Cell Sci
125:2393–2406.
Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie
KONTAKTDATEN
2.6
Allgemeine Angaben
und Struktur
Prof. Dr. phil. Martin Eilers
(Vorstand)
Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/318-4111
Fax: 0931/318-4113
www.pch2.biozentrum.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Ernst Conzelmann
Tel.: 0931/318-4120
Prof. Dr. rer. nat. Peter Gallant
Tel.: 0931/318-4112
Der Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie ist Teil des 1990 gegründeten Biozentrums, in dem unter der Verantwortung
der Fachbereiche Biologie, Chemie und Medizin 10 Abteilungen in Forschung und Lehre
zusammenarbeiten. BMB führt in der Vorklinik den Biochemie-Unterricht für Mediziner
und Zahnmediziner durch. Der Lehrstuhl ist
am Studiengang „Biomedizin“ beteiligt. In
der Forschung fokussiert sich der Lehrstuhl
auf molekulare Mechanismen der Tumorentstehung. Ein zentrales Forschungsthema sind Proteine der Myc-Familie; diese im
Zellkern lokalisierten Proteine tragen kausal
zu der Entstehung eines Großteils aller humanen Tumoren bei. Ein zweites Thema ist
die Verwendung von Methoden der funktionalen Genomik, um neue Zielstrukturen für
eine molekulare Tumortherapie zu finden.
Funktion and Regulation von Onkogenen der Myc Familie
(M. Eilers, N. Popov, A. Wiegering, D. Murphy)
Drei Mitglieder der Myc-Genfamilie sind
kausal an der Entstehung der Mehrzahl humaner Tumoren beteiligt. Die Gene kodieren für nukleäre Proteine, die zentrale Regulatoren des Zellwachstums und der Zellproliferation sind. Myc Proteine binden an
spezifische Sequenzen auf der DNA und
üben ihre biologische Wirkungen dadurch
aus, dass sie die Transkription einer Vielzahl von Genen sowohl aktivieren als auch
reprimieren können. Zu den Zielgenen von
Myc gehören viele Gene, deren Produkte
eine Rolle in der Proteinsynthese, im Metabolismus und im Zellzyklus haben.
Viele zentrale Fragen über die Funktion von
Myc und seine Regulation sind bis heute
unbeantwortet. Unsere Forschung zielt darauf ab, grundlegende Fragen über die Biologie von Myc zu beantworten und das wachsende Wissen über Myc für eine gezielte
Therapie Myc-abhängiger Tumoren auszunutzen. Dazu tragen auch drei Nachwuchsgruppen bei: Nikita Popov analysiert die Ubiquitinierung von Myc und die funktionellen
Konsequenzen dieser Modifikation. Armin
Wiegering untersucht in seiner klinisch orientierten Arbeit c-Myc-interagierende Proteine sowie c-Myc-aktivierende Signalübermittlungswege, die im Darmkrebs eine Rolle
spielen, um daraus therapeutische Ansätze zu entwickeln (in Zusammenarbeit mit
der Chirurgischen Klinik I). Daniel Murphy
entwickelt neue Mausmodelle, um die Rolle
von Myc in der Tumorprogression zu verstehen; er hat 2012 eine unabhängige Gruppenleiterstelle am Beatson Institute in Glasgow übernommen.
Kontrolle des Zellwachstums in Drosophila
(P. Gallant)
Die Taufliege Drosophila melanogaster stellt
ein einzigartiges Modellsystem dar, in dem
die molekularen Mechanismen des Wachstums und ihre Auswirkungen auf Körpergröße und Zellvermehrung mit genetischen
Methoden untersucht werden können. Wir
verwenden dieses System, um die evolutionär konservierte Funktion von Myc in der
Wachstumskontrolle zu untersuchen. Da-
Abb. 1: Inhibition von Aurora-A führt zum Abbau von N-Myc und zur daraus folgenden
Regression von N-Myc-überexprimierenden Neuroblastomen. Die linke Seite illustriert
die Ueberlebensrate von Mäusen mit Neuroblastomen, die durch Ueberexpression von
N-Myc erzeugt wurden, entweder nach Kontrollbehandlung (rote Kurve) oder nach Behandlung mit einem Inhibitor von Aurora-A (blaue Kurve). Das rechte Schema erklärt den
vermuteten Effekt von Aurora-A auf die Stabilität von N-Myc. Die Daten stammen aus
Brockmann et al. (2013).
24
neben erforschen wir die systemischen Signale, welche das Grössenwachstum verschiedener Organe innerhalb des Organismus koordinieren.
Peroxisomale Stoffwechselwege: alphaMethylacyl-CoA-Racemase
(E. Conzelmann)
• Aufklärung der Struktur und des Mechanismus.
• Bedeutung des Enzyms im Stoffwechsel von Cholesterol und von verzweigtkettigen Fettsäuren, u.a. anhand eines
knock-out-Mausmodells.
• Gleichzeitiges Targeting desselben Enzyms in verschiedene zelluläre Kompartimente.
• Rolle als Marker für Prostata- und andere Tumoren.
Lehre
Der Lehrstuhl Biochemie und Molekularbiologie übernimmt zusammen mit den Lehrstühlen Physiologische Chemie I und Entwicklungsbiochemie (siehe dort) die Lehre
im Fach Biochemie und Molekularbiologie
der jährlich über 400 Studenten der Human- und Zahnmedizin sowie der 24 Studenten des B.Sc./M.Sc.-Studiengangs Biomedizin.
Abb. 2: Genetischer Screen nach systemischen Wachstumssignalen in Drosophila. Verschiedene Gene werden systematisch im Fettkörper manipuliert (rotes Gewebe im linken
Bild). Anschliessend wird der resultierende Effekt auf das Grössenwachstum der Imaginalscheiben (grünes Gewebe im linken Bild) enzymatisch gemessen. Die Graphik rechts
zeigt ein Beispiel von 20 verschiedenen Genen, die keinen Einfluss auf das vom Fettkörper ausgesandte Signal haben, sowie von einem Gen (gelb umrahmt), das für dieses Signal benötigt wird.
Wolf E, Gebhardt A, Kawauchi D, Walz S,
Björn von Eyss B, Wagner N, Renninger
C, Krohne G, Asan E, Roussel M, Eilers
M. (2013) Miz1 is required to maintain
autophagic flux. Nature Communications
4:2535.
Wiegering A, Pfann C, Uthe FW, Otto C,
Rycak L, Mäder U, Gasser M, WaagaGasser AM, Eilers M, Germer CT. (2013)
CIP2A influences survival in colon cancer
and is critical for maintaining Myc expression. PLoS One 8:e75292.
Brockmann M, Poon E, Berry T, Carstensen A, Deubzer HE, Rycak L, Jamin
Y, Thway K, Robinson SP, Roels F, Witt O,
Fischer M, Chesler L, Eilers M. (2013)
Small molecule inhibitors of Aurora-A induce proteasomal degradation of N-Myc
in childhood neuroblastoma. Cancer Cell
24:75-89.
Gallant P. (2013) Myc function in Drosophila. Cold Spring Harbor Perspectives in
Biology 3:a014324.
Liu L, Ulbrich J, Müller J, Wüstefeld T, Aeberhard L, Kress TR, Muthalagu N, Rudalska R, Moll R, Kempa S, Zender L, Eilers M, Murphy DJ. (2012) Deregulated
MYC expression induces dependence upon
AMPK-related kinase 5. Nature 483:608612.
25
Lehrstuhl für Entwicklungsbiochemie
KONTAKTDATEN
2.7
Aufgaben und
Struktur
(Vorstand)
Theodor-Boveri-Institut
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-84159
Fax: 0931/31-87038
www.ebch.biozentrum.uni-wuerzburg.de
Die Forschungsinteressen des Lehrstuhls für
Entwicklungsbiochemie reichen von der Aufklärung der molekularen Steuerung von Entwicklungs- und Differenzierungsprozessen
bis hin zu Krankheitsbildern, die durch die
Fehlregulation dieser Mechanismen entstehen. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der
Entwicklung des Herz-Kreislaufsystem und
der Nieren, sowie kindlichen Nierentumoren, den Nephroblastomen (Wilms-Tumor),
die mittels Hochdurchsatzmethoden untersucht werden. Diese Arbeiten werden vor allem von der DFG, dem BMBF und der Wilhelm-Sander-Stiftung unterstützt. Der Lehrstuhl ist eingebunden in die Ausbildung der
Medizin- und Zahnmedizinstudenten, der Biologen, Chemiker und insbesondere in den
Studiengängen Biomedizin und Biochemie.
Funktionsanalyse der Hey-Gene
Hey-Gene steuern als zentrale Übermittler
von Delta/Notch-Signalen die embryonale
Entwicklung des Herz-Kreislauf-Systems.
So sind Hey1, Hey2 und HeyL im sich entwickelnden Herz für die epithelial-mesenchymale Transformation (EMT) des Endokards
notwendig. Der EMT-Prozess ist Voraussetzung für die Ausbildungen entsprechender
Vorläuferzellen, die für die korrekte Bildung
von Septum und Klappen unerlässlich sind,
was durch in vitro und in vivo Analysen mit
Herzanlagen von KO Mäusen eindrucksvoll
belegt werden konnte. Es zeigte sich, dass
sowohl Hey2 als auch Hey1 und HeyL ähnliche Funktionen ausüben und teilweise redundant sind. Vermutlich sind Hey1 und
Hey2 im embryonalen Myokard auch an der
Positionierung des atrioventrikulären Kanals
als Organisationszentrum beteiligt.
Die Zielgene der Hey-Faktoren in diesen
Prozessen sind noch weitgehend unbekannt. Sie werden derzeit mittels Genexpressionsanalysen und Sequenzierung von
Bindungsstellen im Genom über ChIPseqAnalysen eingegrenzt. Hierzu werden verschiedene Zelltypen eingesetzt, darunter
auch embryonale Stammzellen, die in vitro
zu Kardiomyozyten bzw. zu Endothelzellen
differenziert werden können. Somit lassen
sich globale, wie auch zellspezifische Regulationsmechanismen für Hey-Gene identifizieren. Hierbei ergaben sich auch neue
Einsichten in die Erregungsleitung im Herzen, für die Hey2 ebenfalls eine wichtige
und bislang unbekannte Rolle zu spielen
scheint.
Hey-Gene sind auch für die embryonale Angiogenese und die Arterialisierung von Gefäßen notwendig. Ein Fehlen von Hey1 und
Hey2 führt zu einem letalen Angiogenesedefekt. Beide Gene reprimieren im Rahmen
der Hypoxie-Antwort die Expression des venösen Regulators Coup-TFII. Diese Funktionen werden nun ebenfalls in vitro nachgestellt um die beteiligten Zielgene zu erfassen und modulieren zu können. Darüber
hinaus konnte auch die gemeinsame Aktivierung der ansonsten antagonistischen
Faktoren Coup-TFII und Hey1/2 in der Differenzierung lymphatischer Endothelien mechanistisch geklärt werden.
Neben den kardiovaskulären Funktionen
konnten Hinweise für eine Rolle von Hey2
bei der Entwicklung des Innenohrs bzw. von
Hey1 bei der Aktivierung von Makrophagen
gefunden werden. Während die Funktion im
Corti-Organ unabhängig von Notch-Signalen
erfolgt, ist Hey1 in Makrophagen als NotchEffektor aktiv. Hey1 und HeyL sind zudem
an der Knochenhomöostase beteiligt. Dies
zeigt, dass Hey-Gene in verschiedenen Zelltypen auf unterschiedliche Stimuli hin aktiv
werden und vermutlich eine Vielzahl physiologischer Funktionen regulieren, worauf
auch das komplexe Expressionsmuster in
eine Reihe von Organen hindeutet.
Abb. 1: Der Delta-Notch Signalweg aktiviert die Transkription der Hey Gene, die ihrerseits
als Transkriptionsrepressoren wirken.
26
fächertes Spektrum an Vorlesungen, Seminaren und Kursen. Hierzu zählt vor allem die
theoretische und praktische Ausbildung der
jährlich über 400 Studenten der Humanund Zahnmedizin im Fach Biochemie und
Molekularbiologie. Zusätzlich werden Studenten des B.Sc./M.Sc.-Studiengangs Biomedizin in einer Reihe von Kursen in den
Fächern Biochemie, Molekularbiologie und
Entwicklungsbiologie unterrichtet. Für die
Studenten der Biologie und den Studiengang Biochemie werden Module mit biochemischen, entwicklungsbiologischen und
tumorbiologischen Schwerpunktsetzungen
angeboten. Darüber hinaus ist der Lehrstuhl
im Rahmen der Graduate School of Life Sciences (GSLS) an der Ausbildung von Doktoranden beteiligt.
Nephroblastome / Wilms-Tumoren
Wilms-Tumoren sind frühkindliche Tumoren,
die von fehldifferenzierten embryonalen
Vorläuferzellen ausgehen. Im Rahmen der
deutschen Wilms-Tumor Studie betreibt der
Lehrstuhl eine Tumorbank, die inzwischen
über 1000 Tumoren mit Kontrollgeweben
umfasst. Diese werden einer routinemäßigen Untersuchung auf chromosomale Veränderungen und Mutationen in bekannten
Tumorgenen wie WT1 oder CTNNB1 unterzogen und zur Identifizierung weiterer Biomarker und Zielstrukturen eingesetzt.
Ein großes Hemmnis für in vitro Untersuchungen zur Biologie von Wilms-Tumoren
war bislang das Fehlen entsprechender
Zellkultursysteme. Wir konnten inzwischen
eine Reihe von Primärkulturen etablieren
und funktionell charakterisieren. Die einzelnen Kulturen spiegeln wichtige Teile der Tumoren, nämlich die Stroma- und Epithelkomponente wieder, wenngleich sich Blastemzellen unter den bisherigen Kulturbedingungen noch nicht eindeutig nachweisen
ließen. Mehrere Primärkulturen konnten
durch Expression von Telomerase immortalisiert und als permanente, stabile Linien
etabliert werden. Damit sind erstmals funktionelle Studien in vitro an standardisierten
Zellen möglich, die typische Wilms-Tumoren repräsentieren und genetisch manipulierbar sind.
Unsere Microarray-Analysen ergaben Hinweise darauf, dass schlecht auf Therapie
ansprechende Tumoren durch eine vermin-
derte Aktivität des Retinsäure-Signalwegs
gekennzeichnet sind und eine Aktivierung
des Signalwegs somit positive Auswirkungen zeigen könnte. Dies konnte in Zellkulturexperimenten mit primären Tumorzellen
untermauert werden, was bereits Anlass
zu ersten Therapieversuchen war. Mit einer
Reihe von zusätzlichen primären und etablierten Kulturen konnten wir nun zeigen,
dass Retinsäure-Derivate das Wachstum
der Tumorzellen verlangsamen und sie zur
Ausdifferenzierung anregen. Dabei zeigten
sich auch Unterschiede zwischen einzelnen
Retinoiden, die für eine spätere mögliche
Anwendung relevant sind.
In Kooperation mit hipo (Heidelberg Initiative for Personalized Oncology) konnten
wir für die Hochrisikogruppe der blastemreichen Wilms-Tumoren Hochdurchsatzmethoden für das Mutations-Screening und
die Expressionsanalysen einsetzen. Hierbei
konnten wir eine Reihe völlig neuer Kandidatengene identifizieren, die derzeit umfassend validiert werden. Schon jetzt ergeben
sich daraus neue Einichten in die Entstehungsweise der Tumoren, die uns neue Ansatzpunkte für das Verständnis dieser Tumorart liefern.
Lehre
Gemeinsam mit den Lehrstühlen für Physiologische Chemie und Biochemie und Molekularbiologie übernehmen wir ein breit ge-
27
Abb. 2: Wilms-Tumoren bestehen meist aus verschiedenen Zelltypen, die zumindest anfangs auch in Zellkulturen sichtbar sind.
Aranguren XL, Beerens M, Coppiello G,
Wiese C, Vandersmissen I, Lo Nigro A, Verfaillie CM, Gessler M, Luttun A. (2013)
COUP-TFII orchestrates venous and lymphatic endothelial identity by homo- or hetero-dimerisation with PROX1. Journal of
cell science 126:1164-1175.
Heisig J, Weber D, Englberger E, Winkler
A, Kneitz S, Sung WK, Wolf E, Eilers M,
Wei CL, Gessler M. (2012) Target gene
analysis by microarrays and chromatin immunoprecipitation identifies HEY proteins as highly redundant bHLH repressors.
PLoS genetics 8:e1002728.
Tu X, Chen J, Lim J, Karner CM, Lee SY,
Heisig J, Wiese C, Surendran K, Kopan
R, Gessler M, Long F. (2012) Physiological notch signaling maintains bone homeostasis via RBPjk and Hey upstream of
NFATc1. PLoS genetics 8:e1002577.
Wegert J, Bausenwein S, Roth S, Graf N,
Geissinger E, Gessler M. (2012) Characterization of primary Wilms tumor cultures as
an in vitro model. Genes, chromosomes &
cancer 51:92-104.
Wegert J, Bausenwein S, Kneitz S, Roth S,
Graf N, Geissinger E, Gessler M. (2011)
Retinoic acid pathway activity in Wilms
tumors and characterization of biological responses in vitro. Molecular cancer
10:136.
Institut für Geschichte der Medizin
KONTAKTDATEN
2.8
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Dr. phil. Michael Stolberg
(Vorstand)
Oberer Neubergweg 10a
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-83093
www.medizingeschichte.uni-wuerzburg.de
Die Ursprünge des Instituts für Geschichte
der Medizin reichen weit zurück. Vorlesungen zur Medizingeschichte wurden bereits
im 19. Jahrhundert abgehalten und in den
1920er Jahren gab es in Würzburg unter der
Leitung von Georg Sticker eines der ersten
medizinhistorischen Institute im deutschsprachigen Raum. Es wurde in der Zeit des
NS-Regimes geschlossen, aber nach 1945
zu neuem Leben erweckt. Räumlich ist das
Institut in der ehemaligen Praxisklinik des
früheren Würzburger Ordinarius für HalsNasen-Ohrenheilkunde Horst Wullstein untergebracht, welche dieser und seine Frau
Sabina großzügig für die Unterbringung des
Instituts stifteten. Ergänzend stehen Räume in der Alten Zoologie in der Innenstadt
zur Verfügung. Das Institut verfügt mit rund
60.000 Bänden über eine der größten medizinhistorischen Spezialbibliotheken im
deutschsprachigen Raum.
Die Forschung der Institutsmitarbeiter/innen konzentriert sich auf die Geschichte
der Medizin vom ausgehenden Mittelalter
bis zum Ende des 19. Jahrhunderts. Daneben hat sich in den vergangenen Jahren
epochenübergreifend die Geschichte der
Pflege, der Palliativmedizin und der medizinischen Ethik als Forschungsschwerpunkt
herausgebildet.
Frühneuzeitliche Ärztebriefe
(M. Stolberg, U. Schlegelmilch, T. Walter, A.
Döll, S. Herde, A. Rappert-Sälzer)
Anfang 2009 hat am Institut das auf 15
Jahre konzipierte Langzeitprojekt „Frühneuzeitliche Ärztebriefe“ als Arbeitsstelle der
Bayerischen Akademie der Wissenschaften
mit zwei wissenschaftlichen Mitarbeitern
und mehreren wissenschaftlichen Hilfskräften die Arbeit aufgenommen. In diesem Projekt werden Tausende von Briefen
von Ärzten und an Ärzte des deutschsprachigen Sprachraums aus dem 16. und 17.
Jahrhundert erschlossen und untersucht.
Solche Briefe sind in vielen deutschen und
ausländischen Bibliotheken und Archiven
überliefert und sind für ein breites Spektrum von historischen Fragestellungen von
großem Interesse. Sie spiegeln berufliche
Netzwerke und die Kommunikation und Rezeption neuer Theorien und Entdeckungen,
bergen aber beispielsweise auch vielfältige
28
Aufschlüsse über die geistige und religiöse
Welt, den beruflichen Alltag und die sonstigen privaten Verhältnisse der gebildeten
Schichten jener Zeit insgesamt. Die Briefe
werden in eine Datenbank aufgenommen
und der internationalen Forschung in Kürze
mit ausführlichen Inhaltszusammenfassungen und nach Möglichkeit auch als digitale Reproduktionen der Originale über einen
OPAC frei zugänglich gemacht. Einzelne Bestände oder Brieftypen werden zudem einer vertieften, kontextualisierenden Analyse unterzogen.
Ärztliche Praxis 1500-1850
(M. Stolberg, K. Nolte, S. Schlegelmilch, S.
Neuner, L. Al-Deri)
In zwei Projekten, die Teil eines seit 2009
von der DFG geförderten deutsch-österreichisch-schweizerischen Forschungsverbunds (Sprecher M. Stolberg, stellv. Sprecher M. Dinges) sind, untersuchen wir die
Praxis eines Arztes in Berlin und Zerbst um
1650 sowie die häusliche Versorgung von
Patienten um 1800 durch die Würzburger
und Göttinger Polikliniken. Im Mittelpunkt
stehen die Organisation des Praxisalltags,
die Zusammensetzung der Patientenschaft
nach Stand, Alter und Geschlecht sowie die
Art und Weise, auf die herrschende medizinische Theorien am Krankenbett in konkrete diagnostische und therapeutische Praxis umgesetzt wurden. Ergänzend zu diesen
DFG-Projekten ist in jüngerer Zeit zudem
die Geschichte der klinischen Ausbildung
und der ärztlichen Praxis im 16. Jahrhundert sowie der vormodernen medizinischen
Aufschreibepraktiken und deren Bedeutung
als Motor des frühneuzeitlichen Empirismus
und der sogenannten naturwissenschaftlichen Revolution des 17. Jahrhunderts in
den Fokus gerückt.
Alltagsgeschichte der Medizinischen
Ethik
(K. Nolte, M. Stolberg)
Während der historische Wandel der herrschenden religiös-philosophischen Normen
über die Sterbehilfe und andere zentrale
ethische Fragen in Krankenhaus und Praxis
gut erforscht ist, wissen wir bislang nur wenig darüber, wie sich Ärzte, Schwestern, Angehörige und Patienten im Alltag dazu verhielten. In einem anfangs von der Fritz Thyssen-Stiftung geförderten Vorhaben untersuchen wir den ärztlichen und pflegerischen
Umgang mit Schwerkranken und Sterbenden und mit den ethischen Fragen und Dilemmata, die sich hier auftun, für die Zeit
Lehre
vom ausgehenden Mittelalter bis heute.
Hierbei konnten wir unter anderem eine verbreitete Akzeptanz der aktiven Sterbehilfe in
der Bevölkerung schon um 1700 und erste ärztliche Fürsprecher um 1800 nachweisen und den markanten Wandel im Umgang
mit infausten Prognosen und der „informierten Zustimmung“ bei Operationen verfolgen. Neben diversen wissenschaftlichen
Beiträgen ist bereits ein monographischer
Überblick über die Geschichte der medizinischen Sterbebegleitung erschienen. Der
Forschungsschwerpunkt soll demnächst mit
einer vertiefenden, breit angelegten monographischen kultur- und alltagsgeschichtlichen Studie über die ärztliche und pflegerische Versorgung Schwerkranker und Sterbender im 19. Jahrhundert seinen vorläufigen Abschluß finden.
Abb. 1: Arzt am Krankenbett (Egbert van
Heemskerk III, ca. 1725).
Das Institut führt jedes Semester insgesamt 16 scheinpflichtige Kurse für Humanund Zahnmediziner in Berufsfelderkundung
und Terminologie sowie zwei medizinhistorische Wahlfach-Seminare für Humanmediziner nach der Approbationsordnung für
Ärzte durch. Mit finanzieller Unterstützung
der Virtuellen Hochschule Bayern wurden
zudem für den bayernweiten Einsatz Online-Kurse in der Medizinischen Terminologie für Mediziner und Zahnmediziner entwickelt und seit 2010 erfolgreich in der Lehre eingesetzt. Im zweiten Studienabschnitt
ist das Institut für den Querschnittbereich
„Geschichte, Theorie und Ethik der Medizin“
(GTE) verantwortlich. Ergänzend wird für interessierte Studenten und Doktoranden ein
breites Spektrum weiterer Veranstaltungen
angeboten, von „Medical English“ über Bibliographie- und Paläographiekurse bis hin
zu Übungen und Seminaren zu medizinhistorischen Spezialthemen. Im Rahmen eines
bayerninternen Lehrexports sichert das Institut zudem die Lehre in Medizingeschichte
und Medizintheorie im Rahmen des Querschnittbereichs GTE an der Universität Regensburg.
Klostermedizin
(J. G. Mayer)
Die seit einigen Jahren mit dem Institut verbundene interdisziplinäre Forschungsgruppe Klostermedizin erforscht die Geschichte der abendländischen Klostermedizin und
überhaupt die vormoderne Heilpflanzenlehre, auch mit dem Ziel dieses historische
Wissen zu bewahren und gegebenenfalls
für die heutige medizinische Praxis wieder
nutzbar zu machen.
29
Nolte K. (2013) Protestant nursing care
in Germany in the 19th century: concepts
and social practice, in: P. D’Antonio, J.
Fairman und J.C. Whelan (Hg.), Routledge
handbook on the global history of nursing.
London, New York S. 167-183.
Nolte K. (2012) Pflegegeschichte – Fragestellungen und Perspektiven, Medizinhistorisches Journal 47:116-128.
Schlegelmilch S. (2012) Vom Nutzen des
Nebensächlichen - Paratexte in den Kalendern des Arztes Johannes Magirus (16151697), in: K.-D. Herbst (Hg.): Astronomie,
Literatur, Volksaufklärung. Der Schreibkalender der Frühen Neuzeit mit seinen Textund Bildbeigaben, Bremen, S. 393-411.
Stolberg M. (2013) Bed-side teaching and
the acquisition of practical skills in midsixteenth-century Padua, Journal of the
history of medicine and allied sciences,
doi: 10.1093/jhmas/jrt015.
Stolberg M. (2013) Medizinische Loci
communes. Formen und Funktionen einer
ärztlichen Aufzeichnungspraxis im 16. und
17. Jahrhundert, NTM - Zeitschrift für Geschichte der Wissenschaften, Technik und
Medizin 21:37-60.
Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie
(IKE-B)
KONTAKTDATEN
2.9
zum Ziel gesetzt, eine breitgefächerte Ausbildung für Medizinstudierende, junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie Ärztinnen und Ärzte in den Bereichen
Epidemiologie und Biometrie am Standort
Würzburg anzubieten.
Prof. Dr. med. Peter U. Heuschmann, MPH
(Vorstand)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-47308
Fax: 0931/201-647310
www.epidemiologie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Götz Gelbrich
Tel.: 0931/201-47312
Die Forschungsschwerpunkte des Institutes umfassen eigenständige interdisziplinäre Forschungsprojekte an der Schnittstelle zwischen klinischer Medizin und Epidemiologie in den drei Themenbereichen:
klinische Forschung, Prognosestudien sowie Versorgungsforschung. Die Projekte
werden in enger Kooperation mit Einrichtungen des Universitätsklinikums Würzburg
(UKW) sowie anderen Forschungsinfrastrukturen der Universität oder des Universitätsklinikums durchgeführt, wie z.B. dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
oder der Zentrale für Klinische Studien am
Universitätsklinikum Würzburg (ZKSW).
Klinische Forschung
Aufgaben und
Struktur
Das Institut für Klinische Epidemiologie und
Biometrie (IKE-B, Vorstand: Univ.-Prof. Dr.
P. U. Heuschmann) wurde im Oktober 2011
an der Universität Würzburg neu eingerichtet. Es vertritt die Fächer Epidemiologie und
Biometrie an der Medizinischen Fakultät der
Universität Würzburg in Forschung und Lehre. Den wissenschaftlichen Schwerpunkt
des Institutes bildet die klinische Epidemiologie. Hierzu zählen insbesondere Studien zu Krankheitsursachen und Risikofaktoren, Therapie und Prävention, Prognose und
Outcome, Diagnostik und Screening sowie
Angemessenheit und Qualität der medizinischen Versorgung. Hierbei werden klinisch
relevante, patienten-orientierte Fragestellungen mittels geeigneter Studiendesigns
beantwortet. Weiterhin hat sich das IKE-B
Schwerpunkt dieses Themenbereichs ist
die Entwicklung neuer Methoden für die
Planung und Auswertung klinischer Studien. Hierzu zählt auch die Unterstützung klinischer Studien, die von Einrichtungen des
Universitätsklinikums Würzburg, der Universität Würzburg sowie externer Partner geplant oder durchgeführt werden. Weiterhin existiert eine enge Kooperation mit der
Zentrale für Klinische Studien am Universitätsklinikum Würzburg, insbesondere im
Bereich Biometrie. Zur Stärkung des Themenschwerpunkts Biometrie konnte im Juli
2012 Prof. Dr. Dr. G. Gelbrich auf eine W2
Professur für Biometrie an das IKE-B berufen werden.
bei seien exemplarisch Prognosestudien
bei Schlaganfallpatienten erwähnt, in deren
Rahmen Einflussfaktoren auf die Langzeitbehinderung von Betroffenen identifiziert
sowie Risikomodelle für die Vorhersage relevanter Komplikationen entwickelt werden.
So wurde kürzlich die SICFAIL Studie als Kooperationsprojekt zwischen IKE-B, der Neurologischen Klinik des UKW (Prof. Dr. C.
Kleinschnitz) sowie dem DZHI (Prof. Dr. S.
Frantz, Prof. Dr. S. Störk) initiiert, in deren
Rahmen der natürliche Verlauf der Herzinsuffizienz bei Patienten nach ischämischen
Schlaganfall untersucht werden soll.
Im Jahre 2013 wurde zudem die STAAB Kohortenstudie als gemeinsames Projekt des
DZHI (Prof. Dr. S. Störk) und des IKE-B initiiert. Im Rahmen der STAAB Studie sollen die Häufigkeit von frühen Formen der
Herzinsuffizienz (Stadien A und B) sowie deren Einflussfaktoren in der Allgemeinbevölkerung untersucht werden. Hierzu wird eine
repräsentative Bevölkerungsstichprobe von
zunächst 3000 Männern und Frauen im Alter
zwischen 30 und 79 Jahren aus der Region
Würzburg rekrutiert. Die Teilnehmer werden
über eine Einwohnermeldeamtsstichprobe
zufällig ausgewählt und umfassend zu Lebensweise, gesundheitlichen Faktoren und
Vorerkrankungen befragt. Weiterhin wird
eine standardisierte Herz- und Gefäßdiagnostik (u.a. Echokardiographie, EKG), anthropometrische Untersuchungen (u.a. Bioimpedanzmessung), neuropsychologische
Testungen sowie eine umfassende Labordiagnostik (inkl. Asservierung von Bioproben)
durchgeführt. Die Erhebung dieser Informationen findet in der kürzlich, in Kooperation mit dem DZHI etablierten epidemiologischen Untersuchungsstraße statt (siehe
Abbildung 1). Alle Teilnehmer sollen 3 Jahren nach der Basisuntersuchung bezüglich
der Veränderung der Herzfunktion nachuntersucht werden.
Versorgungsforschung
Prognosestudien
Der Themenbereich Prognosestudien beinhaltet den Aufbau, die Durchführung und
die Auswertung von Kohortenstudien, die
mit Personen aus der Allgemeinbevölkerung oder Patienten mit definierten Erkrankungen durchgeführt werden.
Ein Schwerpunkt des IKE-B liegt in der Untersuchung des natürlichen Verlaufes von
Erkrankungen sowie der Identifikation von
Hochrisikogruppen für klinisch relevante
Endpunkte wie z.B. Komplikationen, Komorbiditäten oder Überleben bei Patientenkollektiven des klinischen Alltags. Hier-
30
Der Themenbereich Versorgungsforschung
beschäftigt sich mit Untersuchungen zu
Qualität und Angemessenheit der medizinischen Versorgung in der Bevölkerung.
Hierzu zählen z.B. die Entwicklung von Methoden zur Beurteilung der Qualität der Behandlung von Patienten im klinischen Alltag
sowie die Evaluation von Maßnahmen zur
Verbesserung der Umsetzung von Ergebnissen klinischer Studien in die klinische Versorgung.
Exemplarisch aus diesem Bereich sei die
EUROASPIRE IV (European survey of cardiovascular disease prevention and diabetes)
Studie erwähnt, die im Jahre 2013 erfolg-
senschaftliche Arbeit im Forschungsalltag
herangeführt werden.
Für die Weiterqualifikation junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Bereich der patientenorientierten Forschung
ist das IKE-B zusammen mit weiteren Einrichtungen der Universität Würzburg und
des UKW auch an der Etablierung der neuen Sektion „Clinical Sciences“ in der „Graduate School of Life Sciences“ im Jahre
2013 beteiligt. Im Rahmen dieser neuen
Sektion wird z.B. ein „Curriculum Clinical
Research“ als Qualifikationsmaßnahme im
Bereich der klinischen Forschung für junge
Ärztinnen und Ärzte angeboten. Zudem findet eine jährliche „Winterschool in Clinical
Epidemiology“ statt, in der praktische und
theoretische Übungen zu aktuellen patientenorientierten Forschungsthemen unter
Beteiligung nationaler und internationaler
Experten angeboten werden.
reich abgeschlossen wurde. EUROASPIRE
IV wurde als Kooperationsprojekt zwischen
IKE-B, DZHI (Prof. Dr. S. Störk), weiteren
Abteilungen des UKW (Prof. Dr. G. Ertl; Prof.
Dr. R. Leyh) sowie der Klinik Kitzinger Land
(Dr. W. Karmann) durchgeführt. Im Rahmen dieser multizentrischen, europäischen
Querschnittsstudie wurde die Qualität der
Sekundärprävention sowie die Einstellung
von Risikofaktoren bei insgesamt 550 Patienten nach koronarer Herzerkrankung aus
der Region Würzburg und Kitzingen untersucht. Die Studie wurde durch die “European Society of Cardiology” und die “European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation” koordiniert und in
24 Europäischen Ländern durchgeführt.
Weiterhin konnte in diesem Themenbereich
kürzlich das im Rahmen des 7. Rahmenprogramms der Europäischen Union geförderte
Kollaborationsprojekt „The European Implementation Score (EIS) Collaboration“, das
durch das King’s College London koordiniert
wurde, erfolgreich abgeschlossen werden.
Ziel dieses Projektes war die Entwicklung einer Methodik zur Messung des Grades der
Implementierung der Ergebnisse klinischer
Studien in den Versorgungsalltag. Anhand
von Beispielen aus der Versorgung von Patienten nach Schlaganfall sowie nach koronarer Herzerkrankung wurden mögliche
Einflussfaktoren auf eine erfolgreiche Implementierung von Forschungsergebnissen
in die klinische Praxis untersucht. Hierzu
konnten Daten von nationalen oder regionalen Schlaganfallregistern aus 7 europäischen Ländern am IKE-B ausgewertet werden.
Lehre
In der Lehre legt das IKE-B besonderen Wert
auf umfangreiche Ausbildungsangebote für
Medizinstudierende, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie Ärztinnen und Ärzte in den Fachgebieten Epidemiologie und Biometrie an der Universität
Würzburg.
Hierzu zählt z.B. im Bereich der Ausbildung
der Medizinstudierenden die Neustrukturierung der semesterbegleitenden Vorlesung
sowie der praktischen Übungen in Kleingruppen. Im Rahmen dieser Pflichtveranstaltung soll anhand praktischer Beispiele aus dem klinischen Alltag die Relevanz
der Epidemiologie und Biometrie für die klinische Praxis aufgezeigt werden. Zudem
werden für interessierte Medizinstudierende vertiefende Kurse zu epidemiologischen
oder biometrischen Themen angeboten.
Das IKE-B ist seit seiner Gründung aktiv am
Aufbau weiterer Ausbildungsmöglichkeiten
im Bereich klinischer Forschung, klinischer
Epidemiologie und Versorgungsforschung
in Zusammenarbeit mit einer Vielzahl von
bestehenden Forschungseinrichtungen in
Würzburg (wie z.B. dem Deutschen Zentrum
für Herzinsuffizienz) beteiligt. Hierzu zählt
z.B. die Etablierung eines Begleitstudiums
„Klinische Forschung und Epidemiologie“
für Medizinstudierende im WS 2012/ 2013,
in dessen Rahmen ausgewählte Teilnehmer
grundlegende Kenntnisse in der klinischen
Forschung sowie in epidemiologischen und
biometrischen Methoden in Theorie und
Praxis erlangen und an die praktische wis-
31
Abb. 1: Untersuchung der hirnversorgenden Gefäße im Rahmen der STAAB Studie in der
epidemiologischen Untersuchungsstraße.
Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, Kraigher-Krainer E, Colantonio C, Kamke W,
Duvinage A, Stahrenberg R, Durstewitz K,
Löffler M, Düngen HD, Tschöpe C, Herrmann-Lingen C, Halle M, Hasenfuss G,
Gelbrich G, Pieske B. (2013) Aldo-DHF Investigators. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in
patients with heart failure with preserved
ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA 309:781-91.
Grube MM, Koennecke HC, Walter G, Meisel A, Sobesky J, Nolte CH, Wellwood I,
Heuschmann PU. (2013) Berlin Stroke
Register (BSR). Influence of acute complications on outcome 3 months after ischemic stroke. PLoS One 8:e75719.
Grube MM, Koennecke HC, Walter G,
Thümmler J, Meisel A, Wellwood I, Heuschmann PU, on behalf of the Berlin Stroke Register. (2012) Association Between
Socioeconomic Status and Functional Impairment 3 Months After Ischemic Stroke: The Berlin Stroke Register. Stroke
43:3325-30.
Hoffmann S, Malzahn U, Harms H, Koennecke HC, Berger K, Kalic M, Walter G,
Meisel A, Heuschmann PU, for the Berlin
Stroke Register and the Stroke Register of
Northwest Germany. (2012) Development
of a Clinical Score (A2DS2) to Predict
Pneumonia in Acute Ischemic Stroke. Stroke 43:2617-2623.
Liman TG, Zietemann V, Wiedmann S, Jungehuelsing GJ, Endres M, Wollenweber FA,
Wellwood I, Dichgans M, Heuschmann PU.
(2013) Prediction of vascular risk after
stroke - protocol and pilot data of the Prospective Cohort with Incident Stroke (PROSCIS). Int J Stroke 8:484-90.
Abteilung für Medizinische Psychologie und
Psychotherapie, Medizinische Soziologie und
Rehabilitationswissenschaften
KONTAKTDATEN
2.9.1
Die Abteilung ist Mitglied des Comprehensive Cancer Center Mainfranken (Prof. Faller leitet den Psychoonkologischen Dienst
des CCC) und des Deutschen Zentrums für
Herzinsuffizienz.
Psychokardiologie
(H. Faller)
Prof. Dr. med. Dr. phil. Hermann Faller
(Leiter)
Klinikstr. 3
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-8-2713
Fax: 0931/31-8-6080
www.psychotherapie.uni-wuerzburg.de
Patientenschulung
(H. Faller, K. Meng, A. Reusch, H. Vogel)
Gemeinsam mit der Medizinischen Klinik und Poliklinik I (Prof. Angermann, Prof.
Störk, Prof. Ertl) wurden psychokardiologische Fragestellungen zum Zusammenhang
von Lebensqualität, Depression und somatischen Parametern bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz untersucht. Weitere Analysen haben das Ziel, den Wirkmechanismus aufzuklären, der den prädiktiven
Wert depressiver Symptome für das Überleben von Herzinsuffizienzpatienten vermittelt. Außerdem wurde eine Intervention zur
Optimierung des Krankheitsmanagements
einschließlich telefonischer Patientenschulung hinsichtlich Mortalität, Morbidität, Rehospitalisierung und Lebensqualität evaluiert (INH-Studie). In einer weiteren klinischen Studie wird die Effektivität einer
Pharmakotherapie der Depression in Bezug
auf die Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz geprüft (MOOD-HF-Studie).
Psychoonkologie
(H. Faller)
Aufgaben und
Struktur
Die Abteilung für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Medizinische Soziologie und Rehabilitationswissenschaften
nimmt Aufgaben in Forschung, Lehre und
Krankenversorgung wahr. Die Forschungsschwerpunkte liegen auf psychischen Faktoren bei körperlichen Erkrankungen und
Prozessen der Krankheitsbewältigung und
Rehabilitation. In der Lehre vertritt die Abteilung die Fächer Medizinische Psychologie und Soziologie im ersten, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin sowie
Rehabilitationswissenschaften im zweiten
Studienabschnitt. Zur Krankenversorgung
unterhält sie eine psychotherapeutische
Hochschulambulanz sowie Konsil- und Liaisondienste für das Universitätsklinikum.
Es bestehen enge wissenschaftliche Kooperationen mit dem Universitätsklinikum.
scher Belastung und Lebensqualität durchgeführt. Ein bizentrisches Projekt (Würzburg, Hamburg) in Kooperation mit der Klinik für Strahlentherapie (Prof. Flentje) und
der Klinik für Urologie (Prof. Riedmiller) untersucht Reponse-Shift-Prozesse (Veränderungen des Bewertungsmaßstabs) in der
Lebensqualitätsmessung bei Prostatakarzinompatienten.
Für ein Spektrum von chronischen Erkrankungen wurden neuartige Schulungskonzepte mit dem Ziel einer Verbesserung der
Patientenorientierung unter Nutzung innovativer Didaktik entwickelt und evaluiert.
Zielgruppen waren Patienten mit chronischen Rückenschmerzen, koronarer Herzkrankheit, chronischer Herzinsuffizienz,
Brustkrebs und chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen. In diesen Programmen
werden u.a. spezielle Strategien zur Förderung der Nachhaltigkeit von Schulungseffekten und des Transfers in den Alltag eingesetzt. Weitere Projekte untersuchen die
Effektivität eines krankheitsübergreifenden (generischen) Selbstmanagementprogramms, einer edukativen Intervention zur
Tabakprävention bei Pflegekräften sowie die
Wirksamkeit unterschiedlicher Methoden
der Dissemination innovativer Programme
in die rehabilitative Routinepraxis.
Patient-Reported Outcomes
(H. Faller, M. Schuler)
In einer multizentrischen Studie (Würzburg,
Hamburg, Freiburg, Heidelberg, Leipzig)
wurde die Prävalenz psychischer Belastungen und psychischer Störungen bei Krebskranken und deren Bedarf an psychosozialer Unterstützung bestimmt. Im Rahmen der
Vorbereitung der S3-Leitlinie Psychoonkologie wurde ein systematisches Review mit
Metaanalyse zur Effektivität psychoonkologischer Interventionen hinsichtlich psychi-
Ein Schwerpunkt liegt in der Entwicklung
und psychometrischen Prüfung von Selbsteinschätzungsinstrumenten zur Messung
der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
und anderer patient-reported outcomes.
In einer multizentrischen Studie in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Hochschule Hannover wurde der Health Education Impact Questionnaire (heiQ) übersetzt,
Abb. 1: Effekte psychoedukativer Interventionen im Vergleich zur Kontrollbedingung auf
das Ausmaß der Angst nach Ende der Intervention bei Krebskranken.
32
luation (evidence-based medicine)“. Die
Abteilung koordiniert die Vorlesung im Bereich Rehabilitation, führt das „Rehabilitationswissenschaftliche Seminar“ durch und
ist an Vorlesung und Praktikum in Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
wie auch weiteren Querschnittsbereichen
beteiligt. Sie koordiniert den Einsatz von
Schauspielpatienten in verschiedenen Veranstaltungen der medizinischen Lehre und
ist maßgeblich an den aus Dekanatsmitteln
finanzierten Unterrichtsangeboten zur effizienten Prüfungsvorbereitung und Prävention
von Prüfungsangst beteiligt.
Der Einsatz von innovativen Lehrmethoden,
wie z.B. Schauspielpatienten in der medizinischen Ausbildung wie auch der Ausbildung von Psychologischen Psychotherapeuten, ist auch Gegenstand von Forschungsprojekten.
adaptiert und psychometrisch evaluiert.
Dies ist das erste Instrument, das die generische Messung von Selbstmanagementfertigkeiten als proximale Outcomes von Patientenschulungen ermöglicht.
Berufsbezogene Maßnahmen in der Rehabilitation
(S. Neuderth, H. Vogel)
Um die Wiedereingliederungschancen von
Rehabilitanden zu erhöhen, ist es erforderlich, Patienten mit beruflichen Problemlagen frühzeitig zu identifizieren und ihnen
schon in der medizinischen Rehabilitation Maßnahmen anzubieten, die gezielt auf
den Lebensbereich Arbeit und Beruf ausgerichtet sind (berufsbezogene Maßnahmen).
Mitglieder der Abteilung waren als Experten
an der Entwicklung und Überarbeitung des
Anforderungsprofils für medizinisch-beruflich orientierte Rehabilitation (MBOR) der
Deutschen Rentenversicherung Bund beteiligt. Aktuelle Projekte befassten sich mit der
formativen Evaluation der Umsetzung des
MBOR-Anforderungsprofils in Rehakliniken
(MBOR Management-Studie), mit der Evaluation von konkreten MBOR-Maßnahmen
(Projekt Neuro Kompakt), der Frage des
Stellenwerts von Health Literacy im Kontext
der MBOR, der Systematisierung von berufsbezogenen Schulungsprogrammen und
der Dissemination von Benchmark-Modellen in die Rehabilitationspraxis (www.medizinisch-berufliche-orientierung.de).
Qualitätssicherung und Qualitätsmanagement
(H. Vogel, S. Neuderth)
In der Abteilung wurden Qualitätssicherungsprogramme für verschiedene klinische
Einrichtungen und Institutionen entwickelt.
Dazu gehören ein Konzept für die Qualitätssicherung der Rehabilitation durch die Verwaltungsberufsgenossenschaft, die Überarbeitung des Visitationsleitfadens der Deutschen Rentenversicherung Bund für Rehabilitationskliniken sowie ein Qualitätssicherungskonzept für Prävention und Rehabilitation in Mutter-Kind-Einrichtungen. Der
Verbesserung der Qualität dient auch die
Entwicklung von Therapiestandards für den
Rehabilitationsprozess. Die Abteilung ist im
Rahmen des Leitlinienprogramms der Deutschen Rentenversicherung für den Bereich
Rehabilitation bei Kindern und Jugendlichen verantwortlich. Zudem werden Projekte zur Qualitätssicherung der sozialmedizinischen Begutachtung der Rentenversicherung durchgeführt.
Lehre
In den Fächern Medizinische Psychologie
und Medizinische Soziologie werden folgende Pflichtveranstaltungen durchgeführt:
Vorlesung, Kurs, integriertes Seminar/Seminar mit klinischen Bezügen sowie ein Wahlfachseminar „Forschungsmethodik und Eva-
33
Abb. 2: Latentes Wachstumsmodell für die heiQ-Skala Erwerb von Fertigkeiten und
Handlungsstrategien (Fert) mit fünf Messzeitpunkten und drei Prädiktoren.
Angermann CE, Störk S, Gelbrich G, Faller H, Jahns R, Frantz S, Löffler M, Ertl
G (2012) Mode of action and effects of
standardized collaborative disease management on mortality and morbidity in
patients with systolic heart failure. The interdisciplinary Network for Heart Failure (INH) study. Circulation Heart Failure
5:25-35.
Faller H, Schuler M, Richard M, Heckl U,
Weis J, Küffner R (2013) Effects of psychooncological interventions on emotional
distress and quality of life in adult cancer
patients: systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Oncology 31:782793.
Schowalter M, Gelbrich G, Störk S, Langguth JP, Morbach C, Ertl G, Faller H, Angermann CE (2013) Generic and diseasespecific health-related quality of life in patients with chronic systolic heart failure:
impact of depression. Clinical Research in
Cardiology 102:269-78.
Schuler M, Musekamp G, Faller H, Ehlebracht-König I, Gutenbrunner C, Kirchhof R, Bengel J, Nolte S, Osborne RH,
Schwarze M (2012) Assessment of proximal outcomes of self-management programs: translation and psychometric evaluation of a German version of the Health
Education Impact Questionnaire (heiQ™).
Quality of Life Research 22:1391-403.
Meng K, Musekamp G, Seekatz B, Glatz J,
Karger G, Kiwus U, Knoglinger E, Schubmann R, Westphal R, Faller H (2013) Evaluation of a self-management patient education program for patients with chronic
heart failure undergoing inpatient cardiac
rehabilitation: study protocol of a cluster
randomized controlled trial. BMC Cardiovascular Disorders 13:60.
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
KONTAKTDATEN
2.10
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Matthias Frosch
(Vorstand)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-46160
Fax: 0931/31-46445
www.hygiene.uni-wuerzburg.de
www.meningococcus.de
www.haemophilus.uni-wuerzburg.de
www.echinococcus.de
Prof. Dr. rer. nat. Klaus Brehm
Tel.: 0931/31-46168
Prof. Dr. med. Alexandra Schubert-Unkmeir
Tel.: 0931/31-46721
Prof. Dr. med. Ulrich Vogel
Tel.: 0931/31-46802
Die Hauptaufgaben des Institut für Hygiene
und Mikrobiologie sind die Labordiagnostik
von Infektionen, die durch Bakterien, Pilze
und Parasiten hervorgerufen werden, die
Beratung der behandelnden Ärzte bei der
Diagnostik, Therapie und Prävention von
Infektionskrankheiten, die Forschung über
Infektionskrankheiten und ihre Erreger, die
Krankenhaushygiene und die Lehre für Studierende der Medizin, Zahnmedizin und anderer Fachrichtungen.
Im Bereich der Krankenversorgung verfügt
das Institut zusätzlich zum vollen Spektrum
der Routineuntersuchungen über ein breites Repertoire an molekularbiologischen
und serologischen Spezialuntersuchungen.
Zu den Aufgaben in der Krankenversorgung
gehören die Erarbeitung von Strategien zur
Vermeidung von Krankenhausinfektionen
und die Krankenhaushygiene. Jährlich werden ca. 80.000 mikrobiologische Untersuchungen durchgeführt. Im Zentrum der Forschungsaktivitäten des Instituts stehen die
molekularen Ursachen der Entstehung von
Infektionskrankheiten. Mit Methoden der
Molekulargenetik, Zellbiologie, Immunologie und Genomforschung werden Fragen
der Pathogenität von Bakterien und Parasiten bearbeitet und Konzepte entwickelt,
die neue Möglichkeiten zur Diagnostik, Therapie und Vorbeugung von Infektionskrankheiten eröffnen.
Am Institut wurde vom Robert-Koch-Institut
das Nationale Referenzzentrum für Meningokokken (NRZM) eingerichtet. Zu den Aufgaben des NRZM gehört die molekularbiologische Typisierung von Meningokokken,
individuelle Beratung zum Fallmanagement
und die Beratung von Gesundheitsämtern
bei der epidemiologischen Untersuchung
gehäuft auftretender Meningokokkenerkrankungen. Mit diesem Aufgabenkatalog
ist das Institut in eine europaweite Gruppe von Referenzzentren, die „European Monitoring Group on Meningococci“ (EMGM)
eingebunden. Darüber hinaus wird auch
das Projekt „Laboratory surveillance and external quality assurance of invasive bacterial diseases in EU“ (IBD-labnet) vom Institut für Hygiene und Mikrobiologie in Zusammenarbeit mit dem European Center for Disease Control (ECDC) koordiniert, welches
den Aufbau eines Europa-weiten Labornetzwerkes für Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae zum Ziel hat. Ferner sind am Institut die Konsiliarlaboratorien für Haemophilus influenzae und Echinokokkose im
Auftrag des Robert-Koch Instituts angesiedelt, in denen diagnostische Spezialunter-
34
suchungen durchgeführt werden und Beratungen zu Fragen der Diagnostik, Therapie,
Prävention und Epidemiologie erfolgen.
Infektionsbiologie von MeningokokkenInfektionen
(A. Schubert-Unkmeir)
Meningokokken, die bei Kleinkindern und
Jugendlichen Sepsis und Meningitis verursachen, sind Gegenstand infektionsbiologischer Arbeiten. Im Vordergrund stehen
Arbeiten, die die molekularen Grundlagen
bei der Überwindung der Blut-Hirn Schranke durch Meningokokken aufklären. Sowohl
bakterielle Strukturen als auch zelluläre Rezeptoren, die diese Interaktion vermitteln,
werden untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Analyse von rezeptortypischer
Signaltransduktionskaskaden, die zur Umorganisation des Aktinzytoskeletts von infizierten Zellen führen und zur Aufnahme des
Erregers in die Wirtszelle.
Populationsbiologie und Pathogenese
von Meningokokken-Infektionen
(U. Vogel, H. Claus)
Meningokkokken und ihre Ausbreitung werden mit Hilfe populationsbiologischer Methoden untersucht. Um die molekularen
Mechanismen der Besiedlung des Menschen besser zu verstehen, findet ein Biofilmmodell Anwendung. Die Arbeitsgruppe
beschäftigt sich zudem mit der Interaktion
Abb. 1: Protoskolex des Fuchsbandwurms
Echinococcus multilocularis (Färbung mit
Phalloidin (Muskeln) und AcTub (Nervensystem, Flammzellen)). Aus Koziol et al.,
Front. Zool. (2013) 10:24.
von Meningokokken mit neutrophilen Granulozyten und dem Serumkomplementsystem.
Genomforschung an pathogenen Bakterien
(C. Schoen, M. Frosch)
Meningokokken sind zum einen weit verbreitete Kommensale im Nasen-Rachen-Raum
des Menschen, andererseits auch weltweit verbreitete Erreger von Meningitis und
Sepsis. Vergleichende Genomanalysen der
letzten Jahre haben gezeigt, dass Meningokokken mit 2 Mb zwar ein vergleichsweise kleines, dafür aber genetisch sehr dynamisches Genom besitzen. Die resultierende
hohe Plastizität ihres Genoms verleiht den
Meningokokken ein hohes Maß an evolutionärer Anpassungsfähigkeit und sichert ihnen damit eine langfristig stabile Koexistenz
mit ihrem Wirt. Gleichzeitig sind die Mechanismen der Genomvariabilität und –stabilität von zentraler Bedeutung für ihr gelegentlich invasives und damit pathogenes Verhalten. Die Untersuchung dieser Mechanismen mit den Methoden der evolutionären
und funktionellen Genomforschung bildet
daher einen weiteren Forschungsschwerpunkt des Instituts.
Lehre und
Weiterbildung
Lehrveranstaltungen werden für Studenten der Medizin, Experimentellen Medizin,
Zahnmedizin, Biomedizin, Biologie, Pharmazie und Lebensmittelchemie durchgeführt. Mitarbeiter des Instituts organisierten
mehrere wissenschaftliche Tagungen und
Kongresse und beteiligen sich regelmäßig
an Fortbildungsveranstaltungen.
Abb. 2: Neuronales Netzwerk des E. multilocularis Metazestoden (Färbung mit Phalloidin (Muskeln), DAPI (Zellkerne), AcTub
(Nervenzellen). Koziol et al., EvoDevo, in
Druck.
ris, ist eine lebensbedrohliche Parasiten-Erkrankung des Menschen, bei der es durch
krebsartiges Wachstum der Bandwurmlarve
in der Leber zu Organversagen und Metastasen kommt. Wir konnten kürzlich erstmals das gesamte Genom des Fuchsbandwurms entschlüsseln und dadurch eine Fülle von Hinweisen zu neuen Angriffspunkten
für antiparasitäre Chemotherapie und molekulare Mechanismen der Wirt-Parasit-Interaktion gewinnen. Diese Studien werden
derzeit durch Transkriptom- und ProteomAnalysen ergänzt. Unsere Untersuchungen
am Parasiten haben zudem ergeben, dass
dieser für seine Entwicklung hormonelle
Kreuz-Kommunikation mit Signalsystemen
des Wirts nutzt und dass totipotente, somatische Stammzellen eine zentrale Rolle
im Entwicklungsgeschehen von Echinokokken einnehmen. Weiterführende Analysen
konzentrieren sich auf evolutionsgeschichtlich konservierte Signalsysteme in Stammzellen und differenzierten Zellen des Parasiten, über die eine wirtsinduzierte Parasitenentwicklung ermöglicht wird und die über
immunmodulatorische Vorgänge an der langen Persistenz der Bandwurmlarve im Wirt
beteiligt sind.
Zhang Y, Heidrich N, Ampattu BJ, Gunderson CW, Seifert HS, Schoen C, Vogel J,
Sontheimer EJ. (2013) Processing-independent CRISPR RNAs limit natural transformation in Neisseria meningitidis. Mol
Cell, 50:488-503.
Slanina H, Mündlein S, Hebling S, Schubert-Unkmeir A. (2014) Role of epidermal
growth factor receptor signaling in the interaction of Neisseria meningitidis with endothelial cells. Infect Immun. 82:124355.
Tsai IJ, et al.,Kiss F, Koziol U, et al., Laclette JP, Brehm K, Berriman M. (2013)
The genomes of four tapeworm species
reveal adaptations to parasitism. Nature
496:57-63.
Lappann M, Danhof S, Guenther F, Olivares-Florez S, Mordhorst IL, Vogel U.
(2013) In vitro resistance mechanisms of
Neisseria meningitidis against neutrophil
extracellular traps. Mol Microbiol. 89:43349.
Vogel U, Taha MK, Vazquez JA, Findlow
J, Claus H, Stefanelli P, Caugant DA, Kriz
P, Abad R, Bambini S, Carannante A, Deghmane AE, Fazio C, Frosch M, Frosi G,
Gilchrist S, Giuliani MM, Hong E, Ledroit M, Lovaglio PG, Lucidarme J, Musilek
M, Muzzi A, Oksnes J, Rigat F, Orlandi L,
Stella M, Thompson D, Pizza M, Rappuoli R, Serruto D, Comanducci M, Boccadifuoco G, Donnelly JJ, Medini D, Borrow
R. (2013) Predicted strain coverage of
a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and
quantitative assessment. Lancet Infect
Dis. 13:416-25.
Fuchsbandwurm und alveoläre Echinokokkose
(K. Brehm)
Die alveoläre Echinokokkose, aus gelöst
durch den Fuchsbandwurm E. multilocula-
35
Institut für Virologie und Immunbiologie,
Lehrstuhl für Virologie
KONTAKTDATEN
2.11
Prof. Dr. med. Axel Rethwilm
(Vorstand)
Versbacher Str. 7
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-89781
Fax: 0931/31-81611
www.virologie.uni-wuerzburg.de/
Prof. Dr. med. Michael Klein
Tel.: 0931/31-81517
Allgemeines und
Struktur
Die Forschungsziele der Arbeitsgruppen umfassen grundlegende Analysen zur Regulation
viraler Replikation und Genexpression, komplexe Untersuchungen zur Pathogenese viraler Erreger und Untersuchungen zur Virusevolution. Dem Lehrstuhl obliegen darüber hinaus virusdiagnostische Untersuchungen. Am
Lehrstuhl sind insgesamt ca. 60 wissenschaftliche Mitarbeiter beschäftigt, die sich auf die
unterschiedlichen Arbeitsgruppen verteilen.
Inhaltlich und methodisch besteht eine enge
Assoziation mit dem Lehrstuhl für Immunologie; die Arbeitsgruppen unterhalten außerdem zahlreiche Kooperationen. Der Lehrstuhl
ist insbesondere bemüht, die Zusammenarbeit mit afrikanischen Ländern auszubauen.
Molekulare Mechanismen Masernvirusinduzierter Immunsuppression
(S. Schneider-Schaulies)
Masernvirus (MV) Infektionen sind mit einer
generalisierten Immunsuppression assoziiert,
die hautsächlich für deren hohe Morbiditätsraten verantwortlich ist. Schwerpunkte der in
der in der Arbeitsgruppe bearbeiteten Thematik sind 1) die Wechselwirkung des Virus
mit dendritischen Zellen, die primäre Zielzellen der Infektion sind und sehr wahrscheinlich
den Transport des Virus in lymphatische Organe und die Weitergabe des Virus an Lymphozyten vermitteln, und 2) die Hemmung der T
Zell-Expansion infolge Kontakt mit Masernviren, die einen wesentlichen Befund der Immunsuppression in vivo reflektiert. Für diese
Hemmung zeichnen die viralen Glykoproteine
verantwortlich, die auf der Oberfläche infizierter dendritischer Zellen exprimiert werden und
über Rezeptor-Wechselwirkung inhibitorische
Signale an T Zellen vermitteln. So werden unter anderem Sphingomyelinasen aktiviert, die
Generierung von Ceramiden aus MembranSphingomyelin katalysieren und damit die Dynamik und Zusammensetzung von MembranMikrodomänen beeinflussen.
Pathogenesemechanismen von Pneumoviren
(C. Krempl)
Das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) ist
ein bedeutender viraler Erreger von schweren Infektionen der unteren Atemwege bei
Kindern, älteren Menschen sowie bei immunkomprimierten Patienten. Eine effektive
antivirale Therapie oder ein lizensierter Impfstoff sind bis heute nicht erhältlich. Gründe
hierfür sind in dem eher lückenhaften Verständnis der Pathogenitätsmechanismen
der RSV-Infektion, verbunden mit Fehlen eines adäquaten Tiermodells zu suchen. Wir
kombinieren daher Modellsysteme für RSV
mit denen des nah verwandten RSV-Maushomologs, dem Pneumonievirus der Maus
(PVM), um Pathogenitätsfaktoren der Viren
und der Wirte zu identifiziert und charakterisieren. Das Augenmerk liegt hierbei insbesondere auf einer von RSV und auch PVM
induzierten Immunpathogenese. Dabei werden Systeme der Reversen Genetik eingesetzt, die es ermöglichen, gezielt Mutationen
in die Genome von RSV und PVM einzuführen. Damit ermöglichen es diese Systeme,
die Funktion viraler Proteine zu verändern
oder auch sogenannte Reporterviren zur Visualisierung von Infektionsverläufen und Immunantworten zu generieren. Die Ergebnisse
der Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis des RSV-induzierten Krankheitsbildes und darüber zur Entwicklung von
Therapieansätzen führen.
Pathogenese der Masern- und Hundestaupevirusinfektionen
(J. Schneider-Schaulies)
Die akuten Masern werde begleitet von einer transienten Immunsuppression und vie-
36
len Komplikationen, wobei das Virus auch
im zentralen Nervensystem (ZNS) persistieren und später die subakute sklerosierende
Panenzephalitis (SSPE) verursachen kann.
Wir etablierten ein Model einer persistierenden viralen ZNS-Infektion mit rekombinanten Masernvirus (MV) in immunologisch normalen (genetisch unveränderten) Mäusen,
in dem die Rolle der regulatorischen T-Zellen
als Regulatoren der Immunantwort im Gehirn
untersucht wird. Hundestaupevirus (CDV) ist
ein eng mit dem MV verwandtes Morbillivirus. Falls MV ausgerottet wird – was die Weltgesundheitsorganisation (WHO) bis 2020
anstrebt – und die Masernimpfung beendet
würde, wäre es möglich, dass verwandte tierpathogene Viren wie z.B. das CDV mutieren
und Menschen infizieren könnten. Deshalb
untersucht die Arbeitsgruppe auch die Speziesbarriere, die Menschen vor Infektionen mit
tierpathognenen Morbilliviren schützt.
Molekularbiologie der Foamyviren
( A. Rethwilm)
Von den bekannteren Orthoretroviren (HIV,
MLV u.a.) unterscheidet man die Subfamilie der apathogenen und evolutionär außerordentlich alten Spumaretroviren (Foamyviren), die eine einzigartige Replikationsstrategie verfolgen. Die Aufklärung dieser Replikationsstrategie ist das Ziel der Arbeiten.
Pathogenese der HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen (HAND)
(E. Koutsilieri, C. Scheller)
Die HIV-Infektion verursacht neuropsychiatrische Komplikationen, die unter dem Begriff
„HIV-associated neurocognitive disorders“
(HAND) zusammengefasst werden. Sie treten bei bis zu 60% der HIV-infizierten Bevölkerung auf und können unter anderem auch
die Medikamentenadhärenz beeinflussen.
Wir untersuchen die pathogenetischen Mechanismen, die dieser Erkrankung zu Grunde
liegen und dabei insbesondere die Rolle des
Neurotransmitters Dopamin auf den Phänotyp und das Voranschreiten der Erkrankung.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeit ist insbesondere der Einfluss genetischer Polymorphismen, die die dopaminerge Transmission verändern können, auf die Prävalenz der HIV-Infektion und die Progression der Erkrankung.
Dafür untersuchen wir Kohorten von HIV-infizierten Patienten in Deutschland, Südafrika
und Tanzania.
Untersuchungen zu Lithiumcarbonat als
begleitende Therapie der HIV-assoziier-
Sub-Sahara Afrika ist die Region mit den
weltweit meisten HIV-Infektionen. Obwohl bei
vielen Patienten die Behandlung mit antiretroviralen Substanzen zu einer Verbesserung
der neuropsychiatrischen Leistungsfähigkeit
führt, steigt die Prävalenz der Patienten mit
„HIV-associated neurocognitive disorders“
(HAND). Da die sozialen und wirtschaftlichen Folgen von HAND gravierend sind, ergibt sich eine dringende Notwendigkeit zur
Entwicklung einer wirksamen Begleittherapie
zur Behandlung von HAND. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersuchen wir die Wirkung, Sicherheit und Tolerabilität von Lithiumcarbonat auf HAND bei
antiretroviral behandelten Patienten mit HIV
Typ-C Infektionen in Südafrika. Ein Schwerpunkt ist der Einfluss von Lithium auf die dopaminerge Transmission und auf die Faktoren, die die Freisetzung von Dopamin regulieren. Darüber hinaus wird die Pharmakogenetik von Lithium studiert.
Pathogenese von AIDS
(C. Scheller)
HIV wurde vor etwa 100 Jahren von SIV-infizierten Affen auf den Menschen übertragen.
Im Gegensatz zum Menschen entwickeln die
meisten natürlichen Wirte der SIV-Infektion
trotz hoher Viruslasten kein AIDS. Während
das Immunsystem des Menschen auf die Infektion mit einer chronischen Hyperimmunaktivierung reagiert, wird bei den meisten infizierten Affenarten eine initiale Immunaktivierung bereits kurz nach erfolgter Infektion
wieder auf Normalwerte herunterreguliert. Die
Arbeitsgruppe untersucht, ob die beim Menschen beobachtete chronische Hyperaktivierug des Immunsystems ein kausaler Faktor in
der Pathogenese der AIDS-Erkrankung ist.
Mechanismus der HIV-1 Resistenz und
Fitnesskompensation
(J.Bodem)
In den letzten Jahren hat die HIV-1 Therapie
erstaunliche Fortschritte gemacht. Jedoch
kann es bei HIV-1-Behandlung zum Auftreten von Resistenzen gegen die eingesetzten
Medikamente kommen. Bisher ist man davon ausgegangen, dass diese resistenzassoziierten Mutationen die Funktion und die
Replikation des Virus hemmen. Dies widersprach jedoch nahezu allen klinischen Befunden, da resistente Viren sich in Patienten stark vermehren und auch ohne Selektionsdruck erhalten bleiben. Wir konnten
nun Anpassungen der viralen Proteine zeigen, die dazu führen, dass hoch-resistentes HIV-1 wie Wildtyp-Virus repliziert. Diese
Anpassungen an hoch-resistente Proteasen
betrafen auch bestimmte Protease-Schnittstellen. Diese Schnittstellen kompensieren die niedrigere katalytische Aktivität der
mutierten Protease indem sie besser als
die korrespondierende Wildtyp-ProteaseSchnittstellen prozessiert werden.
Mechanismen der retroviralen und zellulären Polyadenylierung
(E. Schrom, J. Bodem)
Zelluläre und retrovirale prä-mRNAs müssen
polyadenyliert werden. Die Kontrolle der Polyadenylierung stellt für Retroviren ein besonderes Problem dar, da sie am 5’Ende und
am 3’Ende identische DNA Sequenzen besitzen, die alle zur Polyadenylierung notwendigen Elemente enthalten. Würde jedoch am
5’ Ende polyadenyliert werden, so würde keine virale Replikation möglich sein. Retroviren
nutzen deshalb Mechanismen, um die Polyadenylierung zu regulieren. Wir haben federführend und in Zusammenarbeit mit Kollegen aus Bayreuth und Hannover den Mechanismus der Regulation der Polyadenylierung
bei Foamyviren aufgeklärt und gezeigt, dass
der virale Haupspleißdonor für die Suppression der Polyadenylierung am 5’Ende verantwortlich ist. Weiterhin haben wir einen neuen Mechanismus für das Aufheben dieser
Suppression am 3’ Ende des Genoms beschrieben, bei dem Änderungen in der RNAStruktur die Bindung von Spleißkomplexen
am 3’Ende Genoms verhindern. Diese Mechanismen sind auch für das Verständnis der
zellulären Polyadenylierung hilfreich.
In Zusammenarbeit mit Kollegen in Hannover ist es uns vor kurzem gelungen den
Mechanismus einer p14 assoziierten XChromosomalen erblichen Immunschwäche aufzuklären. Wir konnten zeigen, dass
eine Punktmutation zur Entstehung einer
U1 snRNP Bindestelle führt. Diese Bindung
führt zur Suppression der Polyadenylierung
ähnlich dem von uns für Foamyviren beschriebenen Mechanismus.
Foamy virale Protease und Steuerung
der Reverse Transkription
(R. Spannaus, J.Bodem)
Foamyviren besitzen eine für Retroviren einzigartige Protease, die allein nicht dimerisieren kann. Wir konnten in Zusammenarbeit
mit Kollegen in Bayreuth zeigen, dass diese Protease nur als Protease-Reverse Transkriptase-Fusionsprotein aktiv und zudem
37
noch die virale RNA zur Dimerisierung benötigt. Damit ist sie die erste und bisher einzige RNA-abhängige Protease. Die virale RNA
wird jedoch während der reversen Transkription in DNA umgeschrieben, was zu Inaktivierung der Protease führt. Wir konnten nun
zeigen, dass die reverse Transkription in Foamyviren abhängig von der Prozessierung der
viralen Gag-Proteine ist. Erst wenn ein gewisser Anteil der viralen Proteine durch die
Protease gespalten wurde, kann die reverse
Transkription vollständig ablaufen. Damit ist
die foamyvirale Protease die einzige bisher
bekannte retrovirale Protease, die den Zeitpunkt der reversen Transkription kontrolliert
Klinische Virologie
(B. Weißbrich, J. Schubert)
Im Institut werden jährlich ca. 40.000 Proben, die in erster Linie vom Universitätsklinikum eingesendet werden, im Rahmen der
klinischen Virologie untersucht. Darüber hinaus nimmt die Arbeitsgruppe auch zahlreiche Forschungsaufgaben war, unter denen wir Arbeiten zu respiratorischen Erregern, die vor allem in Zusammenarbeit mit
Kollegen aus der Kinderklinik durchgeführt
werden, hervorheben möchten.
Lehre
Der Lehrstuhl für Virologie bildet Medizin-,
Zahnmedizin-, Pharmazie-, Biochemie-, Biomedizin- und Biologiestudenten aus.
ten Neurokognitiven Störungen (HAND)
(E. Koutsilieri)
Bieringer M, Han WJ, Kendl S, Khosravi M,
Plattet P, Schneider-Schaulies, J. (2013).
Experimental adaptation of canine distemper virus (CDV) to the human entry receptor CD150. PLoS ONE 8:e57488.
Frey S, Pircher H, Follo M, Collins PL,
Krempl C, Ehl S. (2013). In situ evolution
of virus-specific cytoloxic T cell responses
in the lung. J. Virol. 87:11267-75.
Kasang C, Ulmer A, Donhauser N, Schmidt
B, Stich A, Klinker H, Kalluvya S, Koutsilieri E, Rethwilm A, Scheller C. (2012)
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than untreated patients. BMC Infect Dis.
12:14.
Rethwilm A, Lindemann D. (2013) Foamy Viruses. In: Fields Virology, 6th Ed.,
p.1613-1632. Wolters Kluwer Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2013.
Prifert C, Streng A, Krempl CD, Liese J,
Weissbrich B. (2013) Novel respiratory syncytial virus A genotype, Germany,
2011-2012. Emerg. Infect. Dis. 19:10291030.
Lehrstuhl für Immunbiologie
KONTAKTDATEN
2.12
Funktion des kostimulatorischen Rezeptors CD28
(T. Hünig)
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Hünig
(Vorstand)
Versbacher Str. 7
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-89796
Fax: 0931/31-81619
www.virologie.uni-wuerzburg.de/
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Herrmann
Tel.: 0931/31-81538
Prof. Dr. rer. nat. Manfred Lutz
Tel.: 0931/31-81553
Aufgaben und
Struktur
Die Arbeitsgruppen des Lehrstuhls für Immunbiologie sind in verschiedenen Forschungsbereichen aktiv. Dabei werden sowohl Themen der Grundlagenforschung bearbeitet, wie molekulare und zelluläre Fragen der B-Zell-Reifung, Suppressionsmechanismen von regulatorischen T-Zellen
und myeloiden Suppressorzellen, Immunmodulation mit monoklonalen Antikörpern,
Antigenerkennung so genannter unkonventioneller oder natürlicher T Zellen oder Toleranzinduktion durch Dendritische Zellen.
Viele dieser Ansätze werden auch in präklinischen Therapieansätzen bei Infektionen,
Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantationen und der Graft-versus-host-disease eingesetzt. Die Arbeiten am Lehrstuhl
für Immunbiologie werden durch lokale und
überregionale Forschungsverbünde gefördert und durch vielfältige Kooperationen im
In- und Ausland gestützt. Am Institut wird
darüber hinaus die Autoimmundiagnostik
für Patienten des Klinikums durchgeführt
(Leiter PD Dr. T. Kerkau).
CD28 ist der wichtigste Kostimulator der TZellantwort: seine Ligation ist neben der Antigenerkennung ein zweites essentielles Signal für die T-Zellaktivierung. Mit Hilfe konditional CD28 deletierender Mäuse sowie blockierender und stimulierender CD28-spezifischer monoklonaler Antikörper untersuchen
wir den Beitrag dieses Rezeptors zur Funktion
des Immunsystems. Dabei interessiert uns
besonders die Bedeutung von CD28 für die
Homöostase und Funktion regulatorischer TZellen sowie die Entstehung und den Abruf
des Gedächtnisses von CD8 T-Zellen.
Die Antwort menschlicher T-Zellen auf
den CD28 Superagonisten TGN1412
(T. Hünig)
In Tiermodellen hatten stimulatorische
CD28 spezifische monoklonale Antikörper
therapeutische Wirksamkeit gegen Autoimmunität und Entzündung gezeigt, die „firstin-man“ Studie des menschlichen CD28
Superagonisten TGN1412 führte jedoch
zu einer lebensbedrohlichen Ausschüttung
von Entzündungsmediatoren. Wir haben die
Gründe für eine fehlende Voraussage dieses
Problems in Nagermodellen und in Kulturen
menschlicher peripherer Blut Lymphozyten
und Monozyten aufgeklärt und ein neues
Testsystem entwickelt, das die Vorhersagekraft präklinischer Tests verbessern wird.
CD8 T-Zell-vermittelte Autoimmunität in
einem Mausmodell der Multiplen Sklerose
(T. Hünig)
Durch transgene Expression eines zytosolischen Modellantigens in den für die Bildung
der Myelinscheide verantwortlichen Oligodendrozyten können wir die Interaktion von
„Killer“ CD8 T-Zellen mit dem Myelin untersuchen. Wir fanden, dass für die Entstehung MS-ähnlicher Plaques neben der Antigenerkennung auf Oligodendrozyten eine
intrazerebrale Infektion vorliegen muss, andernfalls werden die angreifenden Killer TZellen zerstört. Wir untersuchen gegenwärtig die zugrunde liegenden Mechanismen.
Aktivierung und Evolution nicht-konventioneller T Zellen
(T. Herrmann)
Die meisten T-Zellen erkennen mit ihrem
Antigenrezeptor Komplexe von MHC Molekülen und Peptidantigenen. Darüber hinaus
gibt es aber auch „nicht-konventionelle“
Antigene wie Glykolipide oder „Phosphoantigene“. Die AG Herrmann untersucht vor
allem in der Ratte das glykolipidpräsentierende Molekül CD1d, CD1d-restingierte NKT Zellen und ein “neues“ MHC Klasse II Molekül (RT1Db2). Weiterhin werden
Vγ9Vδ2 T Zellen studiert, eine Zellpopulati-
Abb. 1: Die Depletion von CD8+ T-Zellen mittels monoklonaler Antikörper (OX8; 341) führt
zu einer reduzierten Krankheitsaktivität in der EAE der Lewis Ratte, einem Tiermodell für
die Multiple Sklerose beim Menschen, und ist im Vergleich zur Kontrollgruppe begleitet von
einer verminderten Infiltration von Immunzellen (T-Zellen/Makrophagen) in das ZNS der
Tiere. CD8+ T-Zellen tragen somit offensichtlich zur Pathogenese dieser Erkrankung bei.
38
RelB-Expression in Dendritischer Zellen
als Regulator der Frequenz regulatorischer T Zellen
(M. Lutz)
Unter homöostatischen Bedingungen transportieren Dendritische Zellen (DZ) Selbstantigene zum nächstgelegenen Lymphknoten
um dort T Zell-Toleranz zu vermitteln. Diese
DZ sind unter anderem durch die Expression des Transkriptionsfaktors RelB der NF-κBFamilie charakterisiert. Nach genetischer Elimination von RelB in CD11c+ DZ über ein
Cre-Lox System in Mäusen zeigen diese eine
erhöhte Frequenz an regulatorischen T-Zellen (Treg). Diese ist induziert durch eine verstärkte IL-2 Produktion von autoreaktiven
Gedächtnis-T-Zellen welche wiederum von
IL-7/IL-15 der Stromazellen im Lymphknoten
reguliert werden. Die Arbeiten zeigen, dass
DZ nicht nur die Selbstantigenspezifität zur
Präsentation an Treg bestimmen, sondern
auch deren Frequenz durch Kontrolle der IL2-Produktion im Lymphknoten.
Immundeviation und -suppression durch
Mykobakterien
(M. Lutz)
Myeloide Suppressorzellen (MDSC) stellen
immunsuppressive Populationen früher myeloider Zell-Differenzierungsstadien dar. Unsere Analysen in vitro und in Mäusen haben
gezeigt, dass MDSC Aktivierung durch Mycobacterium tuberculosis (Mtb) zur Unterdrückung von T Zell-Immunantworten führt. Im
Menschen führen Infektionen mit Mtb zwar
zu starken Immunantworten, jedoch nicht
zur Elimination der Erreger. In Kollaboration mit einer südafrikanischen Arbeitsgruppe konnten wir nun ein vermehrtes Auftreten von MDSC im Blut von Tuberkulosepatienten nachweisen. In weiteren Arbeiten,
bei denen die Wirkungen der 30-kDa and
38-kDa Mtb Antigene auf humane Dendritischen Zellen untersucht wurden, konnten wir
zeigen, dass neben der erwarteten Induktion
von IFN-γ Th1 Zellen auch Immundeviation
zu IL-4+ Th2 Zellen stattfindet.
B-Zell-Reifung
(I. Berberich)
B-Zellen erkennen mit spezifischen Oberflächenrezeptoren Mikroben und fremde Substanzen (Antigene), die in den Körper eindringen. Nach Kontakt mit diesen Antigenen vermehren sie sich und reifen zu Antikörper-produzierenden „Fabriken“ (Plasmazellen). Die Proteine Blimp-1 und C/EBPβ
treiben diese Reifung voran. Sog. Bcl-2
Proteine erlauben der Zelle während dieser
Reifung zu überleben. Überraschenderweise wird „T-Zell-spezifisches“ CD28 auch auf
Plasmazellen exprimiert. Gegenwärtig führen wir in vivo und in vitro Untersuchungen
durch, um die Funktionen von C/EBPβ, dem
Bcl-2 Protein A1/Bfl1 und CD28 in B-Zellen
und Plasmazellen zu entschlüsseln.
sehr wenig über den Beitrag der erworbenen
Immunität, insbesondere von CD4+ T-Zellen
zu diesem Prozess bekannt. Daher untersuchen wir dies in Zusammenarbeit mit Prof. Dr.
S. Frantz und PD Dr. U. Hofmann, Innere Medizin I, und konnten bereits beobachten, dass
CD4+ regulatorische T-Zellen die Wundheilung nach Herzinfarkt positiv beeinflussen.
Modulation von T-Zellantworten gegen
Candida albicans
(N. Beyersdorf, T. Hünig)
T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der
Immunantwort gegen opportunistische Erreger wie die Hefe Candida albicans. In einem
gemeinsamen mit Projekt mit Prof. Dr. P. Zipfel, Jena, versuchen wir daher zu verstehen,
wie von C. albicans sezernierte Proteine die
T-Zellantwort gegen den Pilz modulieren.
Lehre
Regulation fehlgeleiteter Immunreaktionen
(N. Beyersdorf, T. Kerkau)
In unserer Arbeitsgruppe erarbeiten wir neuartige immuntherapeutischer Ansätze mit dem
Ziel, die als Komplikation der allogenen Knochenmarkstransplantation auftretende Graft
versus Host Disease (GvHD) zu modulieren.
Hierbei untersuchen wir zur Zeit die direkte
funktionelle Modulation sogenannter konventionellen T-Zellen mit dem Ziel, einen Schutz
vor der GvHD zu erreichen und zwar ohne eine
beim Menschen sehr schwierige Anreicherung
sogenannter regulatorischer T-Zellen. In weiteren Projekten studieren wir die Immunpathogenese der Multiplen Sklerose. Als Tiermodell
dient uns hierbei die Experimentelle Autoimmune Enzephalitis der Ratte, in der wir kürzlich einen entscheidenden Beitrag von CD8+
T-Zellen zur Entstehung der Erkrankung nachweisen konnten. In Zusammenarbeit mit der
Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. R. Jahns, Innere Medizin I, analysieren wir ferner B- und TZellantworten bei Patienten, die Autoantikörper gegen den β1-Adrenergen Rezeptor des
Herzens entwickeln, um die Entstehung dieser schwerwiegenden Form von Autoimmunität besser zu verstehen.
Die Rolle von CD4+ T-Zellen bei der
Wundheilung nach Herzinfarkt
(N. Beyersdorf, T. Kerkau)
Während der Einfluss der angeborenen Immunität auf die Wundheilung nach Herzinfarkt
bereits sehr gut untersucht wurde, ist noch
39
Es werden verschiedene theoretische und
praktische Veranstaltungen für Studenten
angeboten. Dazu zählen Grundvorlesungen in
Immunologie für Mediziner, Biomediziner, Biochemiker und Biologen; eine Reihe von Seminaren für Fortgeschrittene; sowie insgesamt 8
Wochen verschiedener Praktika pro Jahr.
on, die bisher nur im Menschen und höheren Primaten gefunden wurde. Diese Zellen
erkennen Metabolite des Isoprenoidstoffwechsels, die sogenannten „Phosphoantigene“, die von metabolisch aberranten Zellen, z.B. Tumorzellen oder vielen Pathogenen produziert werden. Weiterhin haben wir
mit der Suche nach Genen, die die Präsentation von Phosphoantigenen kontrollieren,
und der Analyse der Phylogenie der Vγ9Vδ2
T-Zellen begonnen, um zukünftig nicht-Primatenmodelle für diesen Typ von Zellen
etablieren zu können.
Hünig T. (2012) The storm has cleared: lessons from the CD28 superagonist TGN1412
trial. Nature Reviews Immunology 12:317318.
Na SY, Hermann A, Sanchez-Ruiz M,
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of the uninfected brain by purging the peripheral repertoire of autoreactive CD8+ T
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Monzon-Casanova E, Paletta D, Starick L,
Muller I, Sant’Angelo DB, Pyz E, Herrmann
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cells reveals remarkable similarities to human iNKT cells and a profound deficiency
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Camara M, Beyersdorf N, Fischer HJ, Herold MJ, Ip CW, van den Brandt J, Toyka
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Am J Respir Crit Care Med 188:724-732.
Institut für Molekulare Infektionsbiologie
KONTAKTDATEN
2.13
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Vogel
(Vorstand)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-82575
Fax: 0931/31-82578
www.imib-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Heidrun Moll
Tel.: 0931/31-82627
Prof. Dr. rer. nat. Joachim Morschhäuser
Tel.: 0931/31-82152
Die Arbeitsgruppen am Institut für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) befassen sich
mit den molekularen Grundlagen von Infektionen durch Bakterien, Parasiten und Pilzen. Dies schließt Fragen der Entstehung,
der zellulären Mechanismen und der möglichen Verhinderung von Infektionskrankheiten ein. Ein weiterer Schwerpunkt am Institut sind nicht-kodierende RNA-Moleküle
und deren Rolle in der Genregulation bei
Erregern und Wirten. Das IMIB ist ein interdisziplinäres Forschungsinstitut der Medizinischen Fakultät an der Universität Würzburg und gehört zum Zentrum für Infektionsforschung (ZINF); beide wurden 1993
gegründet. Verwaltungstechnisch und wissenschaftlich besteht eine enge Assoziation
zwischen dem Institut und den ZINF-Nachwuchsgruppen, die mit dem IMIB in einem
Gebäude untergebracht sind. Obwohl die
Grundlagenforschung am IMIB im Vordergrund steht, bestehen über das IZKF und
ZINF auch eine enge Verbindung zur angewandten, klinikrelevanten Forschung.
Das Hauptinteresse der Arbeitsgruppen
des Institutes gilt der Analyse der Mechanismen, die es Krankheitserregern gestatten, Infektionen auszulösen. Weiterhin werden die Reaktionen der Wirtszellen auf Infektionserreger studiert. Dabei werden neben bioinformatorischen, mikrobiologischen
und zellbiologischen Verfahren auch Methoden aus den Bereichen Genomics (funktionale Genomanalyse), sowie analytische
(FACS) und bildgebende Verfahren (konfokale Mikroskopie und Live Video Imaging)
und Hochdurchsatz-Sequenzierung von
RNA angewendet. Es werden folgende Projekte verfolgt:
RNA-Biologie von bakteriellen Infektionen
(J. Vogel)
Die Bedeutung nicht-kodierender RNAs bei
Pro- und Eukaryonten wurde bislang unterschätzt. Unsere Arbeiten beschäftigen sich
mit der funktionalen Analyse bakterieller
sRNAs, vor allem für Wirts-Pathogen-Interaktion von Salmonella und anderen bakteriellen Erregern. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt liegt auf eukaryontischen long noncoding RNAs, die im Wirt als Reaktion auf bakterielle Infektionen induziert werden. Eine
40
zentrale Technologie ist die HochdurchsatzSequenzierung von RNA (deep sequencing),
mit der sowohl neue RNA-Moleküle aufgespürt als auch RNA-Protein-Wechselwirkungen genomweit untersucht werden.
Pathogene Enterobakterien und probiotische Escherichia coli
(T. Ölschläger)
Ein früher und oft essentieller Schritt während der Etablierung einer bakteriellen Infektion ist die Anheftung an Wirtszellen. Bakterielle Adhäsine und die korrespondierenden
eukaryontischen Rezeptoren werden in der
Arbeitsgruppe identifiziert. Zudem werden
Substanzen (inkl. Phytopharmazeutika mit
unbekannter Wirkungsweise) auf ihre Fähigkeit geprüft mit der bakteriellen Adhäsion zu interferieren oder ob diese in der Lage
sind, die bakterielle Invasion von Wirtszellen
zu inhibieren. Der probiotische und als Medikament zugelassene E. coli Stamm Nissle
1917 interferiert u.a. mit der Adhäsion und
Invasion pathogener Bakterien. Die zugrunde liegende molekulare Wirkungsweise dieses probiotischen E. coli Stamms aufzuklären ist ein weiteres Ziel.
Infektionsimmunologie
(H. Moll)
Leishmanien verursachen unterschiedliche
Krankheitsbilder, die von selbstheilenden
lokal begrenzten Hautirritationen bis zu tödlich endenden viszeralen Erkrankungen reichen. Die ist abhängig von der Immunantwort des befallenen Wirts. Die Forschungsaktivitäten der Arbeitsgruppe haben zwei
Schwerpunkte: die Entwicklung neuartiger
Strategien der Impfung und Immuntherapie sowie die Identifizierung neuer leishmanizider Wirkstoffe einschließlich der Analyse ihrer Wirkmechanismen. Im Tiermodell
können die bei Patienten zu beobachtenden
Symptome und die zur Ausbildung von Resistenz oder Suszeptibilität führenden Mechanismen reproduziert und charakterisiert
werden.
Biologie und Pathogenität von Candida
albicans
(J. Morschhäuser)
Der Hefepilz Candida albicans ist ein harmloser Kommensale im Verdauungstrakt von
gesunden Menschen. Allerdings kann C. albicans vor allem in immunsupprimierten
Patienten auch oberflächliche Infektionen
der Schleimhäute sowie lebensbedrohliche
Lehre
disseminierte Infektionen hervorrufen. Unsere Arbeitsgruppe untersucht wie C. albicans sich an unterschiedliche Wirtsnischen
und Veränderungen in seiner Umgebung
anpasst. Forschungsschwerpunkte sind die
Aufklärung von Signaltransduktionswegen,
die morphologische Veränderungen und
die Expression von Virulenzgenen regulieren, sowie genetische Veränderungen, die
zur Evolution von Varianten mit neuen Eigenschaften führen.
RNA Metabolismus in Wirtszellen
(A. Eulalio)
Für Wirtszellfunktionen ist der RNA-Metabolismus essentiell und somit ist es nicht verwunderlich, dass Krankheitserreger ausgefeilte Mechanismen entwickelten, um diese
Funktionen zu ihren eigenen Gunsten zu nutzen. Wir untersuchen die Folgen der bakteriellen Infektion auf den zellulären RNA-Stoffwechsel des Wirts, als auch den Effekt der
Infektion auf den Lebenszyklus des pathogenen Bakteriums. Ein Forschungsschwerpunkt sind humane microRNAs. Für unsere
Forschungsarbeiten verwenden wir automatisierte Mikroskopietechniken in Verbindung
mit Hochdurchsatz-Screening der RNA-Bibliotheken als auch RNA-Sequenzierungsmethoden.
Virulenz- und Resistenzmechanismen
von Staphylococcus aureus
(K. Ohlsen)
tenz von S. aureus untersucht. Ein Schwerpunkt bildet die Aufklärung der Funktion
von Proteinkinasen und korrespondierenden Phosphatasen. Weiterhin wird in der Arbeitsgruppe an der Entwicklung von In-vivoImaging-Technologien zur Infektionsdarstellung sowie zur Untersuchung von Wirtsabwehrmechanismen gearbeitet. Ein weiterer
Schwerpunkt bildet die Entwicklung neuer
Strategien zur Bekämpfung antibiotikaresistenter S. aureus. Dabei werden sowohl der
klassische Ansatz einer Antibiotikatherapie
als auch neue immuntherapeutische Ansätze verfolgt.
Molekularbiologie zu pathogenen Staphylokokken
(W. Ziebuhr)
Staphylococcus aureus und S. epidermidis
sind die häufigsten Erreger von im Krankenhaus-erworbenen (nosokomialen) Infektionen. Sie treten meist im Zusammenhang
mit der Verwendung von medizinischen Implantaten auf und gefährden besonders immunsupprimierte Patienten. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit Faktoren und Prozessen, die für die Pathogenese von Staphylokokken Infektionen von Bedeutung
sind und die zur Etablierung dieser Erreger
im Hospitalmilieu beigetragen haben. Das
Forschungsinteresse liegt auf der Epidemiologie, Genetik und Molekularbiologie von
Staphylokokken mit Schwerpunkt auf Verbindung zwischen Grundlagenforschung
und Klinik.
In der Arbeitsgruppe werden verschiedene
molekulare Aspekte der Virulenz und Resis-
41
Abb. 1: Magnet-Resonanz-Aufnahme vom S. aureus infizierten Oberschenkel einer Maus
mit unterschiedlicher Antibiotikabehandlung.
Die Wissenschaftler des IMIB unterrichten
Bachelor- und Masterstudenten der Medizin, Biologie und Lebensmittelchemie in
Vorlesungen und Praktiken. Weitere Veranstaltungen sind in das Curriculum der Biomedizin-Ausbildung integriert.
Diese Veranstaltungen umfassen Vorlesungen zur Allgemeinen Mikrobiologie sowie zu
Fragen der Pathogenität und Immunologie,
Seminare zu aktuellen Themen der Infektionsbiologie sowie Kurse und Praktika. In
enger Zusammenarbeit mit der Internationalen Graduiertenschule „Lebenswissenschaften“ (GSLS) der Universität Würzburg
werden Veranstaltungen für die Graduiertenausbildung organisiert und umgesetzt.
Die am IMIB und den Nachwuchsgruppen
des ZINF beschäftigten Doktoranden sind
Mitglieder des Doktorandenkollegs Infektionsbiologie und der Graduate School of Life
Sciences.
Papenfort K, Sun Y, Miyakoshi M, Vanderpool CK, Vogel J. (2013) Small RNAmediated activation of sugar phosphatase mRNA regulates glucose homeostasis.
Cell 153:426–437.
Westermann AJ, Gorski SA, Vogel J.
(2012) Dual RNA-seq of pathogen
and host. Nature Reviews Microbiology
10:618-30.
Ramírez-Zavala B, Weyler M, Gildor T,
Schmauch C, Kornitzer D, Arkowitz R,
Morschhäuser J. (2013) Activation of the
Cph1-dependent MAP kinase signaling
pathway induces white-opaque switching
in Candida albicans. PLoS Pathogens 9:
e1003696.
Schoenfelder SMK, Marincola G, Geiger T,
Goerke C, Wolz C, Ziebuhr W. (2013) Methionine Biosynthesis in Staphylococcus
aureus is Tightly Controlled by a Hierarchical Network Involving an Initiator tRNAspecific T-box Riboswitch. PloS Pathogens
9:e003606.
Schwarz T, Remer KA, Nahrendorf W,
Masic A, Siewe L, Müller W, Roers A, Moll
H. (2013) T cell-derived IL-10 determines
leishmaniasis disease outcome and is suppressed by a dendritic cell-based vaccine.
PLoS Pathogens 9:e1003476.
Institut für Pharmakologie und Toxikologie,
Lehrstuhl für Toxikologie
KONTAKTDATEN
2.14
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Helga Stopper
(kommissarische Leitung)
Versbacher Str. 9
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-48427
Fax: 0931/201-48446
www.toxikologie.uni-wuerzburg.de
Der Lehrstuhl für Toxikologie bildet zusammen mit dem Lehrstuhl für Pharmakologie
(Prof. Lohse) das Institut für Pharmakologie
und Toxikologie. Das Institut verfügt über einen Hörsaal mit 300 Plätzen, zwei Kursräume, einen Seminarraum und eine Teilbibliothek. Neben den Forschungslaboratorien
besteht ein Kontrollbereich für die Arbeit mit
höheren Aktivitäten von radioaktiven Isotopen. Ein Rechnerraum für die Studierenden
(CIP-Pool der Medizinischen Fakultät) sowie
Werkstätten sind im Hause ebenfalls vorhanden.
Am Lehrstuhl für Toxikologie arbeiten zwischen 50 und 60 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Forschung und Lehre werden getragen von derzeit 4 Arbeitsgruppen, geleitet von der Universitätsprofessorin Dr. Helga
Stopper, dem apl. Professor Dr. Wolfgang
Dekant und zwei Privatdozentinnen (Dr. Angela Mally, Dr. Nicole Schupp). Unterstützt
durch technische Assistenz (im Durchschnitt
10) bewältigen Postdocs (5) und Doktoranden (15) mit Abschluss in Chemie, Lebensmittelchemie, Biologie, Pharmazie und Medizin unsere Forschungsarbeiten.
Chemische Kanzerogenese
Ein Schwerpunkt unserer Forschung liegt
auf der Abklärung des Wirkmechanismus
von mutagenen und kanzerogenen Stoffen,
mit dem Ziel einer mechanistisch gestützten Risikoabschätzung für chemisch induzierte Krebserkrankungen beim Menschen.
Wir untersuchen Kinetik und Metabolismus von Fremdstoffen in vitro, in Zellen, an
Maus und Ratte, sowie beim Menschen,
unter besonderer Berücksichtigung der Biotransformation zu chemisch reaktiven Intermediaten und deren Detoxifizierung. Als
Wirkmechanismen in der Kanzerogenese
bearbeiten wir einerseits Gentoxizität durch
kovalente Bindung an DNA, Induktion von
DNA-Schäden aller Art (siehe Abbildungen)
und Auslösung von Mutationen, andererseits epigenetische Mechanismen an DNA,
Störungen der hormonellen Homöostase,
des Zellzyklus und der Differenzierung.
Biomarker
Ein zweiter Schwerpunkt am Lehrstuhl sind
Biomarker für Exposition, für toxische Effekte und individuelle Empfindlichkeit. Als Biomarker für Exposition verfolgen wir hauptsächlich die Ausscheidung von Stoffen und
Metaboliten im Urin und analysieren Genomschäden, beispielsweise in Blutzellen.
Frühe zellbiologische Veränderungen in Niere und Leber sollen eine Voraussage einer
chronischen Toxizität erlauben. Als Biomarker der Empfindlichkeit dient die Erfassung
individueller Unterschiede im Metabolismus
aufgrund genetischer Polymorphismen, Inhibition oder Induktion der beteiligten Enzyme.
Risikoabschätzung
Um die für niedrige Belastungen des Menschen notwendigen Extrapolationen biologisch sinnvoll durchführen zu können,
muss der toxische Wirkungsmechanismus
bekannt sein. Extrapolationen sind erforderlich vom experimentellen Ansatz (in Zellkultur, an Maus oder Ratte) auf den Menschen, von hoher zu niedriger Dosis, vom
reproduzierbaren, homogenen Versuchsansatz auf die Heterogenität in der menschlichen Population. Statistische und modellgestützte Analysen der Dosis-Wirkungsbe-
Abb. 1: „Comet assay“ Erbsubstanz wandert nach Schädigung aus dem Zellkern (Head)
hinaus und bildet eine Art Kometenschweif (Tail).
42
Lehre und
Beratung
Abb. 2: Durch Schädigung der Erbsubstanz bilden sich bei der Zellteilung neben
den zwei Tochterkernen weitere DNA-haltige Fragmente (als “Mikrokern” in der Zelle
in der Mitte erkennbar).
ziehung und von Gemischeffekten ergänzen
unsere experimentellen Befunde.
Der Lehrstuhl bildet Studierende der Medizin, Zahnmedizin, Biomedizin, Pharmazie
und Biologie im Fach Toxikologie aus und
beteiligt sich an der Lehre in allgemeiner
und systematischer Pharmakologie. Für
Chemiker ist die Vorlesung „Rechtskunde
und Toxikologie für Chemiker“ als Nachweis der Sachkunde gemäß Chemikalienverbotsverordnung anerkannt. Prof. Stopper ist Sprecherin der Klasse Biomedizin der
Graduiertenschule der Universität. Die Dozenten sind an Kursen beteiligt, die von der
Gesellschaft für Toxikologie in der DGPT für
die Nachdiplomausbildung zum Fachtoxikologen DGPT und EUROTOX angeboten werden. Das Institut ist zur Weiterbildung zum
Fachapotheker für Toxikologie und Ökologie
ermächtigt.
Mitarbeit in nationalen und internationalen
Gremien sowie Beratung von Parlamenten
und Behörden gehören ebenfalls zu den
wichtigen Aufgaben in unserem Fach. Zusammenarbeit mit der chemischen und
pharmazeutischen Industrie besteht sowohl
durch Gutachten als auch durch experimentelle Untersuchungen komplexer toxikologischer Fragestellungen.
Untersuchte Stoffe
Die am Lehrstuhl untersuchten Stoffe stammen aus allen möglichen Bereichen. Für Arbeitsplatz und Umwelt seien als Beispiele
genannt: aromatische Kohlenwasserstoffe
und Heterozyklen, aromatische Amine, Nitroaromaten, chlorierte und fluorierte Verbindungen, Bestandteile von Polymerprodukten. Aus dem Bereich Ernährung werden Mykotoxine (z.B. Ochratoxin A, Fumonisin B1), bei Erwärmung gebildete Stoffe
(Acrylamid, Furan), sowie Phytoestrogene
untersucht. Im Arzneimittelbereich liegt das
Schwergewicht auf denjenigen Stoffen, bei
denen unerwünschte Wirkungen gehäuft
im Zusammenhang mit pharmakogenetischen Unterschieden und/oder Enzyminhibition auftreten, sowie Stoffen, die in seltenen Fällen idiosynkratische Leberreaktionen hervorrufen. Auch endogene Stoffe
(z.B. Angiotensin II, Aldosteron) und unvermeidliche Prozesse, die zu spontanen Mutationen und Krebs beitragen, werden als
Basis für die Beurteilung einer zusätzlichen
exogenen Belastung durch ein Mutagen untersucht. Hier steht der oxidative Stress im
Vordergrund unserer Fragestellungen.
43
Hintzsche H, Jastrow C, Kleine-Ostmann
T, Kärst U, Schrader T, Stopper H. (2012)
Terahertz electromagnetic fields (0.106
THz) do not induce manifest genomic damage in vitro. PLoS One 7:e46397.
Colnot T, Kacew S, Dekant W. (2014)
Mammalian toxicology and human exposures to the flame retardant 2,2’,6,6’tetrabromo-4,4’-isopropylidenediphenol
(TBBPA): implications for risk assessment.
Arch Toxicol. 88:553-73.
Othman EM, Hintzsche H, Stopper, H.
(2013) Signaling steps in the induction
of genomic damage by insulin in colon
and kidney cells. Free Radic Biol Med.
68C:247-257.
Queisser N, Amann K, Hey V, Habib SL,
Schupp N. (2013) Blood pressure has
only minor influence on aldosterone-induced oxidative stress and DNA damage in
vivo. Free Radic Biol Med. 54:17-25.
Ramm S, Mally A. (2013) Role of drug-independent stress factors in liver injury associated with diclofenac intake. Toxicology
312:83-96.
Institut für Pharmakologie und Toxikologie,
Lehrstuhl für Pharmakologie
KONTAKTDATEN
2.15
und ist Sitz der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät.
Prof. Dr. med. Martin J. Lohse
(Vorstand)
Versbacher Str. 9
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-48400
Fax: 0931/31-48411
www.pharmakologie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Antje Gohla
Tel.: 0931/31-80099
Prof. Dr. rer. nat. Carsten Hoffmann
Tel.: 0931/31-48304
Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz
Tel.: 0931/31-80165
Aufgaben und
Struktur
Der Lehrstuhl für Pharmakologie bildet zusammen mit dem Lehrstuhl für Toxikologie
das Institut für Pharmakologie und Toxikologie. Daneben beherbergt das Institut auch
Arbeitsgruppen des 2001 gegründeten Rudolf-Virchow-Zentrums, dessen Sprecher
Prof. Lohse ist.
Am Lehrstuhl arbeiten insgesamt ca. 75
Mitarbeiter (davon etwa die Hälfte über
Drittmittel finanziert). In verschiedenen Arbeitsgruppen werden die molekularen Mechanismen der Kommunikation zwischen
Zellen, ihre Bedeutung für Organfunktionen
und ihre Beeinflussung durch bekannte und
neue Arzneimittel erforscht. Der Lehrstuhl
betreibt dazu eine SPF-Einheit für die Generierung transgener Modelle und verfügt über
Einrichtungen für schnelle mikroskopische
Bildgebung, konfokale, 2-Photonen- und
TIRF-Mikroskopie, für Elektrophysiologie
sowie für die kardiovaskuläre Phänotypisierung vor allem transgener Mausmodelle.
Der Lehrstuhl bietet mit Hilfe zahlreicher Datenbanken Beratung zu Arzneimitteln an
Schwerpunkt der Arbeiten des Lehrstuhls
sind die so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die sehr spezifisch die
Effekte von Hormonen und Neurotransmittern, aber auch von vielen Arzneimitteln vermitteln: schmerzstillende Opiate,
Blutdruck-senkende Betablocker oder Allergie-hemmende Antihistaminika sind dafür Beispiele. Diese werden mit einem breiten Ansatz von Methoden untersucht, die
von der Struktur von Rezeptoren und Liganden bis hin zu transgenen Krankheitsmodellen und Untersuchungen von Patienten reichen. Ein zweites Arbeitsfeld sind die
Mechanismen zellulärer Bewegung und ihre
Kontrolle durch intrazelluläre Signalprozesse. Ein drittes Arbeitsfeld schließlich stellen
Mechanismen der Herzinsuffizienz und die
Entwicklung neuer Strategien für die Therapie dar. Die Forschungen am Lehrstuhl
werden vor allem durch die DFG, das Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle
Biomedizin, den Sonderforschungsbereich
688, den European Research Council, das
BMBF, die Bayerische Forschungsstiftung,
die Fondation Leducq und weitere Drittmittel finanziert.
Kürzlich ist es uns gelungen, die Dynamik
und Lokalisation prototypischer G-Proteingekoppelter Rezeptoren auf Einzelmolekülebene an der Zelloberfläche genau zu charakterisieren. Desweiteren charakterisieren wir die anhaltende Signaltransduktion
durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im
endosomalen Kompartiment.
Phosphatasen und zelluläre Motilität
(A. Gohla; zugleich Rudolf-Virchow-Zentrum)
Wir haben eine neuartige Klasse humaner
Phosphatasen entdeckt, welche den zellulären Metabolismus und das Zytoskelett regulieren. Diese Enzyme stellen möglicherweise
neue Angriffspunkte für die Entwicklung von
Arzneimitteln zur Therapie von Krebs und
kardiovaskulären Erkrankungen dar. Mithilfe biochemischer und zellbiologischer Methoden untersuchen wir die Regulation und
Substrate dieser Enzyme. Weiterhin analysieren wir ihre (patho)physiologischen Funktionen in gendefizienten Mausmodellen.
Bakterielle Toxine und ihre Wirkungen
(A. Iliev; Emmy-Noether-Gruppe; zugleich
Rudolf-Virchow-Zentrum)
Mechanismen und Funktion G-Proteingekoppelter Rezeptoren
(M. Lohse, D. Calebiro, C. Hoffmann; zugleich
Bio-Imaging-Zentrum/Rudolf-Virchow-Zentrum)
Einige bakterielle Toxine, z.B. das Pneumolysin, können Poren in Zellen bilden. Aber
auch in niedrigeren Konzentrationen als für
die Porenbildung benötigt führen sie zur
Zellschädigung, etwa bei Hirnhautentzündung (Meningitis). Diese Effekte könnten
über Wirkungen auf das Zytoskelett vermittelt werden. Wir untersuchen die Mechanismen dieser Toxizität und Wege für ihre
Therapie.
Kommunikation zwischen Zellen erfolgt mit
Hilfe von Signalmolekülen wie Hormonen
oder Neurotransmittern. Diese werden von
Zellen mit Hilfe spezifischer Rezeptoren erkannt. Rezeptoren stellen den wichtigsten
Angriffspunkt für Arzneimittel dar. Wir untersuchen ihre Funktion und Regulation an
zahlreichen Rezeptoren, um ihre allgemeinen Funktionsprinzipien zu erfassen. In den
letzten Jahren haben wir neue Verfahren
entwickelt, die es ermöglichen, die Aktivierung und Inaktivierung von Rezeptoren sowie die daraus resultierenden Signale mit
Hilfe von Fluoreszenz mikroskopisch sichtbar zu machen. Damit können wir den Rezeptoren und den durch sie angestoßenen
Signalen quasi bei der Arbeit zusehen. Diese Techniken erlauben es erstmals, die Geschwindigkeit und Lokalisation solcher Signale in Zellen zu analysieren und auf Einzelmolekülebene sowie in vivo zu beobachten.
Abb. 1: Modernste Einzelmolekül-Mikroskopie zeigt die transiente Interaktion zweier G-Protein-gekoppelter Rezeptoren auf
der Zelloberfläche.
44
Die Komorbidität von kardiovaskulären und
neuropsychiatrischen Erkrankungen resultiert
in einer deutlichen Steigerung der Mortalität.
Wir identifizieren regulatorische microRNAs
von Kandidatengenen neuropsychiatrischer
Erkrankungen mit dem Fokus auf G-Protein
gekoppelten Signalwegen, untersuchen ihre
molekularen Mechanismen und testen ihre
Bedeutung in klinischen Studien.
Lehre
Adenosinrezeptoren und ihre Liganden
(K.-N. Klotz)
Adenosin ist ein ubiquitärer Botenstoff, der
über vier verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Zellen wirkt. In Zusammenarbeit mit verschiedenen chemischen
Arbeitsgruppen werden selektive Liganden
für diese Rezeptoren entwickelt und die
Prinzipien ihrer Erkennung durch die Rezeptoren untersucht.
Mechanismen der Herzinsuffizienz und
kardiale Signalübertragung
(K. Lorenz, J. Schmitt)
Chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen im Alter. Ausgehend
von Patientenproben, transgenen Mausmo-
Abb. 3: Ein neuer Adenosinrezeptor-Antagonist in der Bindungstasche des A2A
Adenosinrezeptors. [Klotz KN et al. (2013)
Eur J Med Chem, 63:924-934.]
dellen und frisch isolierten Zellen werden
Mechanismen identifiziert, die an der Entstehung der Herzinsuffizienz beteiligt sind.
In den letzten Jahren wurden mehrere Signalwege entdeckt, die bei der Herzinsuffizienz, aber auch bei vaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose eine wichtige Rolle
spielen. Derzeit untersuchen wir Strategien, die mit diesen Signalwegen interferieren, um daraus neue Behandlungsmöglichkeiten entwickeln zu können.
Rezeptor-Antikörper bei Herzinsuffizienz/Herzmuskelentzündung
(R. Jahns, zusammen mit dem Deutschen
Zentrum für Herzinsuffizienz und Rudolf-Virchow-Zentrum)
Bei etwa einem Drittel der Patienten mit
einer dilatativen oder inflammatorischen
Herzmuskelschwäche finden sich Autoantikörper gegen β1-adrenerge Rezeptoren, die
die Überlebenschancen der Patienten fast
halbieren. In mehreren vom BMBF geförderten Projekten wird nun untersucht, ob
Patienten nach einem Herzinfarkt oder einer Herzmuskelentzündung solche Antikörper entwickeln, und ob sich diese Antikörper mit zyklischen rezeptorähnlichen Peptiden therapeutisch neutralisieren lassen.
Zur weiteren Entwicklung und Anwendung
beim Menschen (klinische Phasen I und II)
wurde die Biotech-Firma Corimmun ausgegründet.
Bedeutung von microRNAs bei neuropsychiatrischen und kardiovaskulären
Erkrankungen
(L. Hommers, zugleich Klinik für Psychiatrie
und Interdisziplinäres Zentrum für Klinische
Forschung)
45
Das Institut bildet Studierende der Medizin,
Zahnmedizin, Pharmazie, Biologie und Biomedizin aus. Schwerpunkte sind die allgemeine und klinische Pharmakologie und die
Arzneitherapie für Studierende der Medizin
im 5., 6. und 8. Semester und für Studierende der Pharmazie im 5. bis 8. Semester.
Der Lehrstuhl ist an Konzeption und Durchführung des neuen forschungsorientierten
Studienganges Biomedizin federführend beteiligt wie auch am Studiengang Experimentelle Medizin. Es besteht die volle Weiterbildungsberechtigung für Pharmakologie und
Klinische Pharmakologie.
Abb. 2: Links und Mitte: Autoradiogramme und histologische Färbungen von entzündeten Rattenherzen (oben) und von Kontrolltier-Herzen (unten). Rechts: Vergrößerungen
des entzündeten rechtsventrikulären Myokards zeigen die Kolokalisation von inflammatorischen Zellen und SST-2 Rezeptoren
Calebiro D, Rieken F, Wagner J, Sungkaworn T, Zabel U, Borzi A, Cocucci E, Zürn
A, Lohse, MJ. (2013) Single-molecule
analysis of fluorescently labeled G-proteincoupled receptors reveals complexes with
distinct dynamics and organization. Proc
Natl Acad Sci USA, 110:743-748.
Hoffmann C, Nuber S, Zabel U, Ziegler N,
Winkler C, Hein P, Berlot CH, Bünemann
M, Lohse MJ. (2012) Comparison of the
activation kinetics of the m3 acetylcholine
receptor and a constitutively active mutant
receptor in living cells. Mol Pharmacol,
82:236-245.
Seifried A, Knobloch G, Duraphe PS, Segerer G, Manhard J, Schindelin H, Schultz
J, Gohla A. (2014) Evolutionary and structural analyses of the mammalian haloacid dehalogenase-type phosphatases AUM
and chronophin provide insight into the
basis of their different substrate specificities. J Biol Chem 289:3416-31.
Ruppert C, Deiss K, Herrmann S, Vidal M,
Oezkur M, Gorski A, Weidemann F, Lohse MJ, Lorenz K. (2013) Interference with
ERK(Thr188) phosphorylation impairs
pathological but not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA,
110:7440-7445.
Holthoff HP, Zeibig S, Jahns-Boivin V,
Bauer J, Lohse MJ, Kaab S, Clauss S,
Jahns R, Schlipp A, Münch G, Ungerer M.
(2012) Detection of anti-β1-AR autoantibodies in heart failure by a cell-based
competition Elisa. Circ Res 111:675-684.
Institut für Rechtsmedizin
KONTAKTDATEN
2.16
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Michael Bohnert
(Vorstand)
Versbacher Str. 3
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-47020
Fax: 0931/31-47000
www.uni-wuerzburg.de/rechtsmedizin
Das Institut für Rechtsmedizin der Universität Würzburg erbringt rechtsmedizinische
Dienstleistungen für Gerichte, Staatsanwaltschaften und Polizeidienststellen im
Regierungsbezirk Unterfranken sowie angrenzenden Teilen Oberfrankens und Baden-Württembergs. Hauptaufgaben sind die
Aufklärung von Todesfällen, Leichenschauen, klinische Rechtsmedizin, Begutachtung
der Fahrtüchtigkeit, forensische Spurenanalytik, Abstammungsbegutachtung sowie
forensisch-toxikologische Analytik von Körperflüssigkeiten und Asservaten.
Im Jahre 2011 standen dem Institut für
Rechtsmedizin der Universität Würzburg
an akademischen Mitarbeitern neben dem
Vorstand 1 Oberarzt, 3 Assistenzärzte, 2 Biologen und 1 Toxikologe zur Verfügung. Von
den insgesamt 19 Mitarbeiterinnen und
Mitarbeitern des Instituts werden 9 aus
den erwirtschafteten Mitteln des Institutes
finanziert. Bei den übrigen Stellen handelt
es sich um Forschung und Lehre im Fach.
Die Rechtsmedizin definiert sich als medizinische Spezialdisziplin, die medizinische
und naturwissenschaftliche Kenntnisse und
Verfahren zum Zweck der Rechtspflege anwendet. Es ist ein stark anwendungsbezogenes Querschnittsfach, das sich auch in
seiner Forschungsausrichtung an den Anforderungen von Polizei und Justiz orientiert.
Wie in jeder anderen praktischen ausgerichteten medizinischen Fachrichtung ergeben
sich die wissenschaftlichen Fragestellungen
aus den Problemen bei der täglichen Arbeit.
Die rechtsmedizinische Forschung konzentriert sich auf Untersuchungen zur Befunderhebung, zum Beweiswert von Befunden,
zur Rekonstruktion und zur Etablierung valider Begutachtungskriterien. Damit nimmt
unser Fach eine gewisse Sonderstellung im
übrigen medizinischen Fächerkanon ein,
denn die wissenschaftliche Ausrichtung ist
weder als Grundlagenforschung zu bezeichnen noch dient sie primär der Krankenversorgung. Es ist sehr viel mehr auf den Einzelfall ausgerichtet als andere Fächer.
Derzeitige wissenschaftliche Schwerpunkte
sind das optische Verhalten der Haut post
mortem, die Expression von Glukose-Trans-
46
portern im menschlichen Gehirn bei Schädel-Hirn-Traumata, die Liegezeitbestimmung an Knochen sowie die Suche und
Dokumentation von Blutspuren mittels infrarotoptischer Verfahren.
Optisches Verhalten der Haut
(M. Bohnert, V. Sterzik)
Für die Analyse des optischen Verhalten der
Haut post mortem werden die postmortalen Zersetzungsvorgänge (Fäulnis und Autolyse) der Haut durch reflexionsspektrometrische Reihenmessungen systematisch
erfasst und in Kooperation mit dem Institut für Mathematik der Universität Würzburg
(Prof. Dr. Borzi) ausgewertet. In der Vergangenheit wurde bereits ein mathematisches
Modell der Haut entwickelt, das die Streuung und Absorption von Licht unter Berücksichtigung der streuenden Strukturen (Zellkerne, Mitochondrien, Kollagenfasern) und
der Absorber (Hämoglobine, Melanine, Bilirubin) berechnen kann. Dieses Hautmodell
soll durch die systematischen Untersuchungen verbessert werden. Gleichzeitig wird ein
Verfahren zur Eingrenzung des Sterbezeitpunktes entwickelt, das auch im späteren
Postmortalzeitraum anwendbar sein soll.
Expression von Glucose-Transportern
im Gehirn bei Schädel-Hirn-Traumata
(M. Bohnert)
Im Rahmen einer Kooperation zwischen
der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie
(AG Prof. Dr. Förster) und dem Institut für
Rechtsmedizin wird der Frage nachgegangen, ob der Nachweis der Natrium-abhängigen Glucosetransporter SGLT1, SGLT2,
sowie der Uniporter GLUT1 und GLUT3 in
menschlichem Gehirngewebe von Verstorbenen, die wegen Schädel-Hirn-Traumas
oder Erstickens zur gerichtlichen Obduktion gelangen, möglich ist. Darüber hinaus
wird untersucht, in welchen zeitlichem Verlauf nach der Traumatisierung die verschiedenen Formen der Natrium-abhängigen
Glucosetransporter exprimiert werden und
ob ggf. der Umfang und die Verteilung von
SGLT1, SGLT2, GLUT1 und GLUT3 sowie
das Verhältnis zueinander Auskünfte über
eine vitale bzw. postmortale Entstehung eines Traumas bzw. dessen Überlebenszeit
zulässt. Die Ergebnisse aus den humanen
Hirnproben werden mit den Ergebnissen
aus einem in vitro Trauma Modell mit humanen Hirnendothelzellen verglichen. Es soll
ein Expressionsschema von Glukosetransportern in Abhängigkeit von Todeszeitpunkt
und Todesursache generiert werden.
Lehre
Liegezeitbestimmung an Knochen
(K. Jellinghaus, M. Bohnert)
Bei der forensisch-anthropologischen Begutachtung von Knochenfunden ist neben
den Fragen nach Geschlecht, Alter, Zeichen
von Gewalteinwirkungen und Individualitätsmerkmalen auch die nach der Liegedauer
zu beantworten. Dies ist von weittragender
rechtlicher Bedeutung, da die Verfolgbarkeit einer Straftat, ausgenommen Völkermord und Mord, abhängig von der Schwere
der Strafandrohung nach 3, 5, 10, 20 oder
30 Jahren verjährt (§ 78 StGB). In der Regel wird seitens der Kriminalpolizei bis zu
einer Liegezeit eines Knochens von 30 Jahren oder weniger ermittelt. Jedoch erweist
es sich aufgrund des sehr unterschiedlichen Erhaltungszustandes von Knochen(teilen) immer wieder als schwierig, eine genaue Aussage hinsichtlich der Liegezeit zu
treffen. Der Erhaltungszustand eines Knochens wird maßgeblich von den Liegebedingungen beeinflusst; sie sind letztendlich
entscheidender für den Zustand eines Knochens als die Liegezeit selbst. Die bestehenden diagnostischen Unsicherheiten haben zur Folge, dass Knochenfunde häufig
als zu alt oder jung geschätzt werden. Dies
wiederum zieht ermittlungstechnische Konsequenzen nach sich. Ziel der gegenständlichen Studie ist es, das Methodenspektrum zur Liegezeitschätzung menschlicher
Knochen zu erweitern und zu verbessern.
Dazu werden bereits bestehende Methoden
zur Liegezeitschätzung an Knochen mit genau bekannter Liegezeit überprüft und im
Zusammenspiel mit neuen Verfahren (Fluoreszenz, Histologie, molekulare Degradation, Dichtemessung) dazu verwandt wer-
den, kostengünstige Routineparameter für
den rechtsmedizinischen Alltag zu entwickeln, die im Falle eines unbekannten Knochenfundes zur Anwendung kommen können. Kooperationspartner sind das Institut
für Diagnostische und Interventionelle Radiologie (Prof. Dr. Bley) am Universitätsklinikum Würzburg sowie das Institut für Anthropologie der Universität Freiburg (Fr. Prof. Dr.
Wittwer-Backofen).
Infrarotoptischer Nachweis
Blutspuren
(V. Sterzik, M. Bohnert)
latenter
In Kooperation mit dem Institut für Rechtsmedizin der Universität München wurden
Verfahren zur optischen Sichtbarmachung
und Dokumentation von latenten und kleinen bist kleinsten Blutspuren auf dunklem
Untergrund entwickelt. Gerade die kleinen
Blutspuren, die infolge dynamischer Abläufe entstehen, sind für Tatrekonstruktionen
von größter Bedeutung, vor allem, wenn
sie auf der Bekleidung der Tatbeteiligten
nachgewiesen werden können. Durch die
Anwendung von Lampen, die Licht im nahen Infrarotbereich aussenden, in Kombination mit Filtern, gelingt es, auch solche
Spuren zerstörungsfrei sichtbar zu machen,
so dass sie für molekularbiologische Untersuchungen zur Verfügung stehen. Mit einer
umgebauten Spiegelreflexkamera können
diese Spuren auch fotografisch dokumentiert werden.
47
Weiterhin wird für Studierende der Rechtswissenschaften und für Studierende der Biomedizin eine gut besuchte Vorlesung angeboten. Für Rechtsreferendare erfolgen
regelmäßig Unterweisungen über die Wirkungen von Alkohol und Drogen im Straßenverkehr mit wissenschaftlich begleitetem Trinkversuch. Auch für Polizei und Bundeswehr werden regelmäßig Unterrichtsveranstaltungen angeboten.
Abb. 1: Blutspritzer auf dunkler Oberbekleidung unter Tageslicht (links) und unter Infrarotbeleuchtung (rechts).
Die rechtsmedizinische Lehre für Medizinstudenten wird über eine zweisemestrige
Hauptvorlesung, über ein Praktikum sowie
das Angebot eines Pflichtwahlfachs realisiert. Im 6. Semester werden die Grundlagen vermittelt, im 7. Semester werden spezielle Themengebiete abgehandelt und es
findet der Kurs zur Leichenschau statt. Themengebiete bei den Grundlagen sind Thanatologie, forensische Traumatologie, Arztrecht, forensische Alkohologie, forensische
Genetik und forensische Toxikologie. Themenfelder im 7. Semester sind Leichenschau, Verkehrsmedizin, klinische Rechtsmedizin und Begutachtungskunde. Im Praktikum erlernen die Studenten die Durchführung einer Leichenschau. Besonderer Wert
wird bei der Lehre darauf gelegt, dass die
Studierenden für forensische Aspekte bei
der klinischen Tätigkeit sensibilisiert werden. Für besonders Interessierte wird das
Pflichtwahlfach „Medizinische Kriminalistik“
angeboten.
Belenki L, Sterzik V, Bohnert M, Zimmermann K, Liehr AW. (2012) Scientific information repository assisting reflectance
spectrometry in legal medicine. J Lab Automat 17:233-238.
Sterzik V, Drendel V, Will M, Bohnert M.
(2012) Suicide of a man with known allergy to fish protein by ingesting tinned fish.
Forensic Sci Int 221:e4 – e6.
Belenki L, Sterzik V, Schulz K, Bohnert M.
(2013) Analysing reflectance spectra of
human skin in legal medicine. J Biomed
Optics 18:17004.
Sterzik V, Belenki L, Liehr AW, Bohnert M.
(2013) Spectrometric evaluation of postmortem optical skin changes. Int J Legal Med, published online: DOI 10.1007/
s00414-013-0855-2.
Hejna P, Bohnert M. (2013) Decapitation in suicidal hanging – vital reaction patterns. J Forensic Sci 58:270 – 277.
Pathologisches Institut
KONTAKTDATEN
2.17
für weitere Krankenhäuser sowie niedergelassene Ärzte aller Fachrichtungen. Das Institut besitzt einen national und international
sichtbaren Schwerpunkt für Hämatopathologie und betreibt eine intensive Konsultationstätigkeit für auswärtige Pathologen bei
der Abklärung schwierig zu interpretierender
neoplastischer Veränderungen im lymphatischen Gewebe und im Knochenmark. Als
eines von sechs deutschen Referenzzentren für Lymphknotenpathologie begutachtet
das Institut Biopsien im Rahmen aller multizentrischen Therapiestudien zu malignen
Lymphomen.
Prof. Dr. med. Andreas Rosenwald
(Vorstand)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-81199
Fax: 0931/31-81224
www.pathologie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Eva Geißinger
Tel.: 0931/31-81259
Aufgaben und
Struktur
Das Pathologische Institut der Universität
Würzburg ist ein klinisch-theoretisches Institut mit mehr als 100 Mitarbeiterinnen
und Mitarbeitern, darunter ca. 20 Pathologinnen und Pathologen. Die Aufgaben in
der Krankenversorgung betreffen die histologische und zytologische Diagnostik von
Biopsie-Material und die Durchführung von
klinischen Obduktionen, primär für die Universitätskliniken, darüber hinaus aber auch
Referenzzentrum für Lymphknotenpathologie und Lymphomforschung
(A. Rosenwald)
Im Rahmen des Referenzzentrums für
Lymphknotenpathologie wird insbesondere die referenzpathologische Begutachtung
der Patienten in den Klinischen Studien der
Deutschen Studiengruppe für hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) koordiniert. Auf molekularer Ebene beschäftigt sich die Arbeitsgruppe von Prof. Rosenwald mit der Pathogenese maligner B- und
T-Zell-Lymphome sowie des Multiplen Myeloms. Hierbei kommen genetische Analysen, Genexpressionsanalysen und moderne Sequenzierverfahren zum Einsatz. Wesentliche Arbeiten in den Jahren 2012 und
2013 beschäftigten sich mit der molekularen Charakterisierung von biologisch und
klinisch relevanten Lymphomsubgruppen
(z.B. diffuse großzellige B-Zell-Lymphome
und Burkitt-Lymphome). Die Arbeitsgruppe
spielt in mehreren nationalen und internationalen Forschungsverbünden eine tragende
Rolle, z.B. im International Cancer Genome
Consortium (ICGC), im Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project (National
Cancer Institute, USA) sowie in der Klinischen Forschergruppe 216 (Signalnetzwerk
im Multiplen Myelom).
Die Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Eva
Geissinger beschäftigt sich mit der molekularen und immunphänotypischen Charakterisierung von T-Zell-Lymphomen sowie kutanen Lymphomen.
Transkriptionskontrolle in T-Lymphozyten
(E. Serfling)
Prof. Dr. E. Serfling war bis Ende 2012 Sprecher des SFB/Transregio TRR52 Würzburg/
48
Mainz/Berlin der DFG zum Thema „Transkriptionelle Programmierung individueller TZell-Populationen“. Im Mittelpunkt der Forschungsarbeiten, die neben der DFG von
der Wilhelm-Sander-Stiftung und der Deutschen Krebshilfe gefördert wurden, standen
experimentelle Arbeiten zur Charakterisierung von Funktion und Expression des induzierbaren Transkriptionsfaktors NFATc1, der
eine wichtige Rolle bei der Entstehung von
Autoimmunerkrankungen, der Abstoßung
transplantierter Organe (wie des Herzens)
und von Lymphomen spielt. NFATc1 ist der
prominenteste NFAT-Faktor in aktivierten
Lymphozyten. Seine induzierbare Isoform,
NFATc1/αA, unterscheidet sich deutlich
von allen anderen NFAT-Proteinen. Die gegenwärtigen Forschungsarbeiten sind darauf gerichtet, die Target-Gene von NFATc1/
αA (sowie von weiteren NFAT-Faktoren) zu
bestimmen, um das Gennetzwerk zu identifizieren, das durch NFATc1/αA kontrolliert
wird. Weitere Experimente sind darauf gerichtet, die nukleären Multiprotein-Komplexe zu identifizieren, in die NFATc1/αA (und
weitere NFAT-Faktoren) organisiert sind. Ziel
dieser Untersuchungen ist es, in Zukunft die
(de-)regulierte Induktion von NFATc1/αA bei
Erkrankungen des Immunsystems sowie Organtransplantationen gezielt beeinflussen
zu können.
Molekulare und Zelluläre Immunologie
(F. Berberich-Siebelt)
Innerhalb des Fachgebiets ‚Molekulare und
Zelluläre Immunologie‘ liegt der Schwerpunkt bei der Analyse von CD4+ T-Zellen.
Augenblicklich wird insbesondere die zentrale Rolle der Familie der NFAT-Transkriptionsfaktoren für die Aktivierung und Funktion von T-Helferzellen und regulatorischen
T-Zellen analysiert. Dabei wurde deutlich,
wie ausschlaggebend Expressionshöhe
und -verhältnis der NFAT-Mitglieder wie ihrer Isoformen und deren posttranslationale
Modifikationen (u.a. die Sumoylierung von
NFATc1/C) für die unterschiedliche Differenzierungsrichtung sind. Eine Vision, die uns
aufgrund der teilweise divergierenden Funktionen der NFAT-Mitglieder sowie deren Isoformen vorschwebt, ist, diese als individuelle therapeutische Ziele zu verwenden, um
eine Immunmodulation statt einer allgemeinen Immunsuppression zu erreichen. Deshalb wird die Funktion von NFAT im Allgemeinen wie auch der einzelnen Familienmitglieder in verschiedenen Krankheitsmodellen untersucht. Dies geschieht vorwiegend im Tiermodell mit unseren verschiedenen NFAT-defizienten Mäusen, aber immer
auch in Kooperation mit dem Referenzzen-
Lehre
trum für Lymphknotenpathologie und wird
gefördert durch DFG, IZKF, Wilhelm-Sanderund Thyssenstiftung.
Humane Krebsimmunität durch natürliche Antikörper
(S. Brändlein)
Der Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der Analyse der Rolle des
angeborenen Immunsystems bei der Bekämpfung von Krebserkrankungen beim
Menschen. Speziell natürliche Antikörper
stehen hierbei im Focus. Ihre Zielstrukturen sind überwiegend post-transkriptionell
modifizierte Kohlenhydrat-Epitope auf Zelloberflächen-Rezeptoren von Tumorzellen,
beispielsweise in den Proteinen CD55,
CFR-1, GRP78 und TAF15. Alle getesteten
Antikörper können in vitro und in vivo durch
verschiedene Mechanismen zytotoxisch auf
maligne Zellen wirken und diese eliminieren. Die Kombination aus Effektivität, guter
Verträglichkeit und neuen Zerstörungsmechanismen macht die natürlichen humanen
Antikörper zu sehr vielversprechenden therapeutischen Wirkstoffen im Kampf gegen
Krebs.
Einige der in der Arbeitsgruppe identifizierten natürlichen tumorspezifischen Antikörper werden, in Kooperation mit einer australischen Firma, zu klinischen Produkten
weiterentwickelt.
Der humane IgM Antikörper PAT-SM6 mit
seiner Zielstruktur GRP78 bewies bereits in
zahlreichen in vitro- und Tierexperimenten
seine Wirksamkeit. Derzeit zeigt PAT-SM6
einen therapeutischen Nutzen in einer laufenden klinischen Phase I/IIa Studie bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom. Eine weitere klinische Phase I Studie mit PAT-SM6 wurde
erfolgreich an Melanompatienten in Australien abgeschlossen.
Die zukünftige Forschung konzentriert sich
auf Antikörper-induzierte Zytotoxizitätsmechanismen und die präklinische Entwicklung weiterer tumorspezifischer IgM Antikörper.
Neuroonkologie und Neurodegeneration
(C. Monoranu)
Ein Forschungsschwerpunkt dieser Arbeitsgruppe betrifft die Untersuchung von mitochondrialen Deletionen und Genexpression
in Neuronen und Mikroglia im Hippokampus
und den Vagus-Kerngebieten bei der Alzheimer-Erkrankung im Vergleich zur physiologischen Zellalterung. Mit Hilfe molekulargenetischer Analysen sollte geklärt werden,
welche Regionen die ausgeprägtesten Veränderungen aufweisen. Dabei zeigte sich,
dass der Hippocampus, eine auf lichtmikroskopischer Ebene sehr früh befallene Region, auch molekularbiologisch deutliche
Unterschiede gegenüber resistenten Regionen wie z.B. dem Kleinhirn, aufweist. So
konnten einzelne Kandidatengene identifiziert werden, die offenbar eine wichtige
Rolle bei der Entstehung der neurofibrillären Veränderungen spielen können. Zukünftig sollen diese Analysen durch epigenetische Untersuchungen und Proteomanalysen ergänzt werden, um neue Erkenntnisse
zur Entstehung der Alzheimer-Erkrankung zu
gewinnen.
Die neuroonkologische Forschung beschäftigt sich mit der Etablierung prognostisch
relevanter Marker bei Ependymomen sowie
mit den Grundlagen des Gliomwachstums
und dem Einfluss der T-Zellimmunität auf
die Prognose der Medulloblastome.
49
Abb. 1: NFAT2 (NFATc1) ist besonders gut in follikulären T-Zellen nachweisbar. (A) Microarray-Analyse von FACS-sortierten naïven, aktivierten und follikulären T-Zellen KLHimmunisierter Mäuse. (B) Histologische Analyse einer chronisch entzündeten humanen
Tonsille.
Zentraler Bestandteil der Lehre ist die Ausbildung der Medizinstudenten im Fach Pathologie. Diese umfasst Vorlesungen, Seminare, makropathologische Falldemonstrationen sowie einen Histologiekurs am Mikroskop. Daneben bietet das Pathologische
Institut eine Vielzahl von Spezialvorlesungen und -Seminaren an. In interdisziplinären Lehrveranstaltungen, wie z.B. dem Kurs
der Interdisziplinären Onkologie oder dem
Studiengang Biomedizin, lehren Mitarbeiter
des Instituts die Aspekte der Pathologie.
Patra AK, Avots A, Zahedi RP, Schüler T,
Sickmann A, Bommhardt U, and Serfling
E. (2013) A novel NFAT activation pathway
mediated by IL-7 is critical for early thymocyte development. Nature Immunology
14:127-135.
Rasche L, Duell J, Morgner C, Chatterjee
M, Hensel F, Rosenwald A, Einsele H, Topp
MS, Brändlein S. (2013) The natural human IgM antibody PAT-SM6 induces apoptosis in primary human multiple myeloma cells by targeting heat shock protein
GRP78. PLoS One 8:e63414.
Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, Kreuz
M, Leich E, Burkhardt B, Rosolowski M,
Ammerpohl O, Wagener R, Bernhart SH,
Lenze D, Szczepanowski M, Paulsen M,
Lipinski S, Russell RB, Adam-Klages S,
Apic G, Claviez A, Hasenclever D, Hovestadt V, Hornig N, Korbel JO, Kube D, Langenberger D, Lawerenz C, Lisfeld J, Meyer K, Picelli S, Pischimarov J, Radlwimmer B, Rausch T, Rohde M, Schilhabel
M, Scholtysik R, Spang R, Trautmann H,
Zenz T, Borkhardt A, Drexler HG, Möller P,
MacLeod RA, Pott C, Schreiber S, Trümper L, Loeffler M, Stadler PF, Lichter, P,
Eils R, Küppers R, Hummel M, Klapper W,
Rosenstiel P, Rosenwald A, Brors B, Siebert R. (2012) Recurrent mutation of the
ID3 gene in Burkitt lymphoma identified
by integrated genome, exome and transcriptome sequencing. Nature Genetics
44:1316-1320.
Gerschütz A, Heinsen H, Grünblatt E, Wagner AK, Bartl J, Meissner C, Fallgatter AJ,
Al-Sarraj S, Troakes C, Ferrer I, Arzberger
T, Deckert J, Riederer P, Fischer M, Tatschner T, Monoranu CM. (2013) Neuron-specific alterations in signal transduction pathways associated with Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis, [Epub ahead of
print].
Vaeth M, Schliesser U, Müller G, Reissig
S, Satoh K, Tuettenberg A, Jonuleit H, Waisman A, Müller MR, Serfling E, Sawitzki
BS, Berberich-Siebelt F. (2012) Dependence on nuclear factor of activated Tcells (NFAT) levels discriminates conventional T cells from Foxp3+ regulatory T cells.
Proc Natl Acad Sci USA 109:16258-63.
Institut für Medizinische Strahlenkunde und
Zellforschung (MSZ)
KONTAKTDATEN
2.18
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Albrecht Müller
(kommissarischer Vorstand)
Zinklesweg 10
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-45848
Fax: 0931/201-45148
www.strahlenkunde.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Raabe
Tel.: 0931/201-45841
Am von Prof. Dr. Müller seit 2009 kommissarisch geleiteten Lehrstuhl arbeiten insgesamt 22 Mitarbeiter. Das Institut setzt sich
aus zwei Arbeitsgruppen zusammen, deren Fokus auf verschiedene Aspekte regenerativer Zellbiologie gerichtet ist. Die Arbeitsgruppe um Prof. Müller (seit 2010 im
ZEMM, Gebäude E7, angesiedelt) erforscht
die Regulation des globalen und lokalen
Chromatinstatus in embryonalen und adulten Säugerstammzellen. Die Arbeitsgruppe
von Prof. Raabe (Gebäude E4) analysiert Signalwege in Vorläuferzellpopulationen während der Neuronalentwicklung in der Fruchtfliege Drosophila. Das MSZ arbeitet eng mit
mehreren Instituten der Fakultäten für Medizin und Biologie zusammen und ist in zahlreiche lokale und nationale Forschungsverbünde integriert.
Biologie von Stammzellen
(A. Müller)
Stammzellen sind seltene aber für die Entwicklung und Geweberegeneration essenti-
elle Zelltypen. Forschung an Stammzellen
und zellulärer Pluripotenz sind viel versprechende Bereiche humanmedizinischer Forschung. Die Möglichkeit, adulte Stammzellen in beliebige Zellen zu reprogrammieren,
ist von enormer Bedeutung für die Grundlagenforschung sowie für die Entwicklung
regenerativer Therapien. Zusätzlich können
dadurch ethische Bedenken hinsichtlich der
Gewinnung neuer humaner embryonaler
Stammzellen vermieden werden. Die molekularen Wege und Schlüsselmoleküle, die
Pluripotenz und zelluläre Umprogrammierung steuern, sind bisher nur unvollständig
bekannt. Die AG „Biologie von Stammzellen“ konzentriert sich auf embryonale, blutbildende und mesenchymale Stammzellen. Darüber hinaus stehen auch induziert
pluripotente Stammzellen (iPS), die durch
künstliche Reprogrammierung somatischer
Zellen erzeugt werden im Focus dieser Arbeitsgruppe. Von zentraler Bedeutung ist
dabei die Frage, wie globale Chromatinzustände das Stammzell-Verhalten leiten.
Ebenso wird das Entwicklungspotenzial von
mesenchymalen und uniparentalen embryonalen Stammzellen untersucht. Albrecht
Müller ist Sprecher des nationalen DFGSchwerpunktprogramms 1356 (Pluripotenz
Abb. 1: Larvales Gehirn von Drosophila: Neurale Vorläuferzellen in den beiden Gehirnhemisphären sind rot markiert. Grün markiert sind die Neurone der Pilzkörper, die an Lernund Gedächtnisvorgängen beteiligt sind (Abbildung: Juliane Melzer).
50
Molekulare Genetik
(T. Raabe)
In der Arbeitsgruppe nutzen wir die Vorzüge
des genetischen Modellsystems Drosophila
in Kombination mit molekularen, zellbiologischen und mikroskopischen Arbeitstechniken dazu aus, Mechanismen aufzuklären,
welche die Generierung und Differenzierung
von neuronalen Zellen steuern. Zum einen
untersuchen wir eine Reihe von Mutationen, bei denen das Proliferationsverhalten
von neuralen Vorläuferzellen gestört ist, welche zu Hyper- oder Hypotrophien des adulten Nervensystems führen. Unsere Arbeiten
konzentrieren sich gegenwärtig auf die Zellwachstumskontrolle als entscheidende Voraussetzung zur Aufrechterhaltung der Proliferationsaktivität von Vorläuferzellen über
die gesamte Entwicklung. In Zusammenarbeit mit Prof. Gallant (LS Biochemie & Molekularbiologie) haben wir ein neues nukleoläres Protein charakterisiert, das unter der
Kontrolle von Myc exprimiert wird und auf
der Ebene der Ribosomenbiogenese selektiv das Wachstumsvermögen von neuralen
Vorläuferzellen reguliert. In Zusammenarbeit mit externen Kooperationspartnern wurde eine neue Funktion eines Mitglieds der
Familie der p21-aktivierten Kinasen (PAKs)
in neuralen Vorläuferzellen beschrieben. Ein
weiterer Arbeitsschwerpunkt liegt auf der
neurophysiologischen Ebene. In Zusammenarbeit mit klinischen Arbeitsgruppen
(Dr. Fischer, Klinik für Psychiatrie; Dr. Kittel, LS Physiologie II) wird die Funktion der
Kinase RSK in der synaptischen Plastizität
untersucht. Mutation von RSK beim Menschen führt zu mentaler Retardierung, die
zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch weitgehend ungeklärt.
RSK und die Kinase CK2 werden darüber
hinaus im Zusammenhang mit der circadianen Rhythmik im Rahmen des 2013 neu
eingerichteten SFB1047 („Insect timing“)
analysiert. Vertebraten und Invertebraten
zeigen auf molekularer Ebene einen hohen
Grad der Konservierung von Signalwegen. In
der Tat wurden für mehr als 2/3 aller Krankheits-assoziierter Gene beim Menschen Homologe in Drosophila gefunden. Erkenntnisse in Modellorganismen können somit auch
zu einem besseren molekularen Verständnis von menschlichen Erkrankungen des
Nervensystems beitragen.
Lehre
Entsprechend den Forschungsschwerpunkten der MSZ Arbeitsgruppen werden praktische Lehrveranstaltungen für Studenten
der Medizin, Biomedizin und Biologie angeboten. Schwerpunkt ist die Vermittlung von
Grundlagen der Zellbiologie. Umfang und Inhalte wurden in den letzten Jahren deutlich
ausgebaut. Studenten der Biomedizin werden in den Praktika „Zellbiologische Übungen“ und „Modellorganismen“ an moderne
zellbiologische, biochemische und mikroskopische Arbeitstechniken herangeführt.
Das Institut bietet weiterhin die Vorlesung
„Stammzellen in Klinik und Forschung“ für
Studierende der Medizin und Biomedizin
an. Biologen wird im Laborpraktikum „Spezielle Molekularbiologie“ die Möglichkeit gegeben detaillierte Einblicke in wissenschaftliches Arbeiten zu gewinnen. Darüber hinaus ist das MSZ an weiteren Praktika und
Vorlesungen der medizinischen und biologischen Fakultät beteiligt.
und zelluläre Reprogrammierung; siehe Kapitel 5.4.2) und Koordinator des BMBF geförderten Verbundprojektes CB-HERMES
(Hämatopoetische Stammzellen aus Nabelschnurblut: Verlässliche Methoden der exvivo Expansion; siehe Kapitel 5.4.4)
Melzer J, Kraft KF, Urbach R, Raabe T.
(2013) The p21-activated kinase Mbt is a
component of the apical protein complex
in central brain neuroblasts and controls
cell proliferation. Development 140:18711881.
Szabó A, Papin C, Zorn D, Ponien P, Weber F, Raabe T, Rouyer F. (2013) The CK2
kinase stabilizes CLOCK and represses its
activity in the Drosophila circadian oscillator. PLoS Biol. 11:e1001645.
Offen N, Flemming J, Kamawal H, Ahmad
R, Wolber W, Geis C, Zaehres H, Schöler
HR, Ehrenreich H, Müller AM, Sirén AL.
(2013) Effects of erythropoietin in murine
induced pluripotent cell-derived pan-neural progenitor cells. Molecular Medicine
19:399-408.
Wolber W, Ahmad R, Choi SW, Eckardt S,
McLaughlin KJ, Schmitt J, Geis C, Heckmann M, Sirén AL, Müller AM. (2013)
Phenotype and stability of neural differentiation of androgenetic murine ES cell-derived neural progenitor cells. Cell Medicine 5:0–0.
Ferreira MS, Schneider RK, Wagner W,
Jahnen-Dechent W, Labude N, Bovi M, Piroth D, Knüchel R, Hieronymus T, Müller
AM, Zenke M, Neuss S. (2013) Two-dimensional polymer-based cultures expand
cord blood-derived hematopoietic stem
cells and support engraftment of NSG
mice. Tissue Eng Part C Methods 19:2538.
51
Institut für Humangenetik
KONTAKTDATEN
2.19
Prof. Dr. med. Thomas Haaf
(Vorstand)
Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-88738
Fax: 0931/31-87398
www.humgen.biozentrum.uni-wuerzburg.de/
schung im Patientenkontakt weiter, meist
in Form einer genetischen Beratung, und
wendet diese diagnostisch an. In speziellen
Sprechstunden und Konsilen werden Personen mit komplexen angeborenen Krankheitsbildern (Syndromen) untersucht, um
Wege zu einer rationellen Diagnostik, Prognose, Prävention und evtl. Linderung der
Erkrankung aufzuzeigen. Im Muskelzentrum
der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. werden (gemeinsam mit der Klinik
für Neurologie) Patienten/Familien mit Muskelerkrankungen diagnostiziert, humangenetisch und sozial beraten. Im Zentrum für
familiären Brust- und Eierstockkrebs werden (gemeinsam mit der Frauenklinik) Patientinnen mit Brust- und/oder Eierstockkrebs und deren Angehörige betreut. Neben neuromuskulären, neurodegenerativen
und erblichen Krebserkrankungen beschäftigt sich die Medizinische Genetik mit der
Aufklärung der molekularen Ursachen von
Kraniosynostosen und kindlichen Entwicklungsstörungen.
Prof. Dr. rer. nat Eva Klopocki
Tel.: 0931/31-89778
Molekulare Humangenetik
(C. R. Müller-Reible)
Prof. Dr. rer. nat. Clemens R. Müller-Reible
Tel.: 0931/31-84063
Erbliche Muskelerkrankungen und Blutgerinnungsstörungen stehen im Mittelpunkt.
Durch die positionelle Klonierung und Identifizierung des zentralen Gens der VitaminK-abhängigen Blutgerinnung (VKORC1)
wurde die Wirkungsweise des Gerinnungshemmers Marcumar erstmalig genetisch
aufgeklärt. Mutationen in VKORC1 wurden als Ursache der Warfarin-Resistenz bei
Mensch und Tier erkannt. Neben der spezialisierten Rolle in der Blutgerinnung besteht die ursprüngliche Rolle des VKORSystems offenbar in seiner antioxidativen
Schutzfunktion vor reaktiven Sauerstoffverbindungen. Im Rahmen kollaborativer Projekte werden Genotyp-Phänotyp-Beziehungen einiger Schlüsselproteine für erbliche
Muskelerkrankungen (z.B. Calpain, Emerin und Ryanodin-Rezeptoren) untersucht.
Langjährige Zusammenarbeiten bestehen
u.a. mit der Klinik für Anästhesiologie und
Aufgaben und
Struktur
Das Fach Humangenetik ist ein wichtiges
Bindeglied zwischen Biologie und Medizin. Mit naturwissenschaftlichen Methoden
werden Erkenntnisse über Evolution, Struktur, Funktion, Weitergabe und Störungen
des menschlichen Erbgutes gewonnen und
im Rahmen der genetischen Diagnostik und
Beratung in die Patientenversorgung eingebracht. Das Institut ist in thematisch unterschiedliche, sowohl Grundlagen-orientierte
als auch Anwendungs-orientierte Arbeitsgruppen organisiert. Es beteiligt sich an der
humangenetischen Krankenversorgung und
erbringt die Lehre für Medizin-, Biomedizin-,
Biochemie- und Biologiestudenten. Verwaltungsmäßig ist das Institut den „sonstigen klinischen Einrichtungen“ der Medizinischen Fakultät zugeordnet.
dem Lehrstuhl für Zell- und Entwicklungsbiologie des Biozentrums. Prof. Müller-Reible ist Mitglied mehrerer europäischer Kommissionen zur Qualitätssicherung in der humangenetischer Diagnostik.
Molekulare Genomik
(E. Klopocki)
Der Fokus der Arbeitsgruppe liegt auf der
Untersuchung der Pathogenese von angeborenen Fehlbildungen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Kopienzahlveränderungen (CNVs) im Genom wesentlich verantwortlich sind für die phänotypische Variabilität, aber darüber hinaus auch ursächlich sein können für angeborene Fehlbildungen beim Menschen. Klinisch relevante
CNVs können sowohl kodierende, als auch
nicht-kodierende, regulatorische Bereiche
des Genoms betreffen. Neben Extremitätenfehlbildungen steht die Untersuchung
von kraniofazialen Fehlbildungen im Rahmen des BMBF-geförderten Forschungsverbundes FACE (Forschungsverbund ausgewählter craniofacialer Entwicklungsstörungen) im Vordergrund. Das Methodenspektrum umfasst Array-CGH (Microarray-basierte komparative Genomhybridisierung) Analysen zur genomweiten Detektion von CNVs
sowie Exom-Sequenzierungen zum Nachweis von Punktmutationen und kleineren
Insertionen/Deletionen. Für die weitergehende funktionelle Charakterisierung von
Kandidatengenen und der phänotypischen
Auswirkungen von Aberrationen und Mutationen wird der Zebrafisch (Danio rerio) als
Modellsystem eingesetzt (Abb. 1).
Somazellgenetik
(D. Schindler)
Zentrales Thema ist die Erforschung von
Genen, welche die genomische Stabilität
von Somazellen sicherstellen und sie so vor
neoplastischen Veränderungen schützen.
Zu ihnen gehört u. a. die Gruppe der Fanconi-Anämie (FA)-Gene. In jüngster Zeit war
Medizinische Genetik
Die Medizinische Genetik gibt Kenntnisse
aus der humangenetischen Grundlagenfor-
Abb. 1: Knochenfärbung des Schädels und der Schwanzflosse im Zebrafisch-Modell.
52
Lehre
Abb. 2: Epigenetischer Reprogrammierungszyklus. In der fetalen Keimbahn werden alle
DNA-Methylierungsmuster komplett gelöscht (graue Line) und in der Gametogenese werden paternale (blau) oder maternale (rot) Methylierungs-Imprints etabliert. Die zwei Keimbahngenome, die bei der Befruchtung kombiniert werden, machen im frühen Embryo eine
elternspezifische Reprogrammierung durch, bei der die meisten Keimbahnmuster wieder
gelöscht und durch somatische Muster (grün) ersetzt werden. Nur die geprägten Gene behalten ihre Keimbahnmuster während der Entwicklung des neuen Organismus bei.
Zytogenetik
(M. Schmid)
Der fachübergreifende Forschungsschwerpunkt befasst sich mit Aspekten der Struktur, Evolution und Pathologie von Chromosomen. Die vergleichende zytogenetische Untersuchung von Fischen, Amphibien, Reptilien, Vögeln und Säugetieren (einschließlich
des Menschen) eröffnet ein Verständnis für
chromosomale Mechanismen der Vertebraten-Evolution. Zum Einsatz kommen konventionelle und molekularzytogenetische
Methoden. Prof. Schmid ist Herausgeber
der Zeitschriften Cytogenetic and Genome
Research, Sexual Development und Molecular Syndromology, sowie der Buchreihen
Genome Dynamics und Monographs in Human Genetics.
Epigenetik
(T. Haaf)
Epigenetische Information wird nicht von
der DNA-Sequenz selbst kodiert, sondern
durch reversible Modifikationen der DNA
(Methylierung von CpG-Dinukleotiden) und/
oder Histone. Bei Säugetieren findet in der
Keimbahn und frühen Embryogenese eine
epigenetische Reprogrammierung von väterlichem und mütterlichem Genom statt
(Abb. 2). Stochastische und/oder durch
Umweltfaktoren induzierte Fehler (Epimutationen) in diesem hochkoordinierten Prozess können zu Krankheiten beitragen. Die
Gruppe analysiert die Effekte von assistierten Reproduktionstechniken auf die epigenetische Reprogrammierung in Keimzellen/
Embryonen bei Maus und Rind, sowie in
menschlichen Fehlgeburten und neugeborenen Kindern. Eine fehlerhafte Programmierung des fetalen Metabolismus in utero erhöht das Risiko für viele Volkskrankheiten im Erwachsenenalter. In einem anderen Projekt wird nach epigenetischen
Unterschieden in der Regulation der Genexpression in den Gehirnen von menschlichen und nicht-menschlichen Primaten
gesucht. Epigenetische Faktoren sind eine
wichtige Quelle für phänotypische Variation zwischen Individuen und zwischen Spezies.
53
die Arbeitsgruppe an der Identifikation von
sechs dieser Gene (FANCI, FANCJ, FANCN,
FANCO, FANCP und FANCQ) beteiligt. Dem
FANCN/PALB2-Gen als Partner des Brustund Eierstockkrebsgens BRCA2 kommt im
Falle biallelischer Mutationen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung embryonaler Tumore zu. Monoallelische Mutationen
von FANCN, aber auch FANCJ oder FANCO
prädisponieren für Mamma- und Ovarialkarzinome. Im Rahmen von internationalen Kooperationen wurden zahlreiche zellgenetische und zelluläre Aspekte von FA
und anderen „Caretaker“-Gen-Syndromen
aufgeklärt. Besonderes Interesse gilt Proteinkomplexen sowie Signaltransduktionsund DNA-Reparaturwegen, in denen diese
Gene ihre Wirkung entfalten. Gegenstand
aktueller Forschungen sind neue Mitglieder
des Netzwerkes von Genen für genomische
Stabilität, Aufklärung ihrer Identität und die
Charakterisierung ihrer phänotypischen Effekte.
Neben der scheinpflichtigen Lehrveranstaltung „klinische Humangenetik“ im 6. Semester des Medizinstudiums bietet das
Institut mehrere Spezialvorlesungen und
Gruppen-Praktika an, die sowohl von Studierenden der Medizin als auch von Studierenden der Biomedizin, Biochemie und
Biologie besucht werden. Zudem wirkt das
Institut an der scheinpflichtigen Ringvorlesung „Krankheitsvorsorge und Krankheitsprävention“ mit und betreut Medizinstudenten, welche das Fach Humangenetik im
praktischen Jahr wählen. Der umfangreiche
Lehrexport des Instituts umfasst die Mitwirkung an den Bachelor-/Master- und Lehramtsstudiengängen für Biologie, in deren
Rahmen Hauptvorlesungen, Studentenseminare, das zytogenetische Praktikum, ein
F1-Praktikum sowie ein FortgeschrittenenPraktikum durchgeführt werden. Pro Jahr
wählen ca. 30 Biologie-Studenten das Fach
Humangenetik als Nebenfach. Neben Bachelor- und Masterarbeiten von Biologieund Biomedizinstudenten betreut das Institut die Dissertationen von jährlich 10-20
Studenten der Medizin, Biomedizin und Biologie.
Bogliolo M, Schuster B, Stoepker C, Derkunt B, Su Y, Raams A, Trujillo JP, Minguillón J, Ramírez MJ, Pujol R, Casado JA,
Baños R, Rio P, Knies K, Zúñiga S, Benítez
J, Bueren JA, Jaspers NG, Schärer OD, de
Winter JP, Schindler D, Surrallés J. (2013)
Mutations in ERCC4, encoding the DNArepair endonuclease XPF, cause Fanconi
anemia. Am J Hum Genet 92:800-806.
El Hajj N, Pliushch G, Schneider E, Dittrich
M, Müller T, Korenkov M, Aretz M, Zechner
U, Lehnen H, Haaf T. (2013) Metabolic
programming of MEST DNA methylation by
intrauterine exposure to gestational diabetes mellitus. Diabetes 62:1320-1328.
Fregin A, Czogalla KJ, Gansler J, Rost S,
Taverna M, Watzka M, Bevans CG, Müller
CR, Oldenburg J. (2012) A new cell culture-based assay quantifies VKORC1 function and reveals warfarin resistance phenotypes not shown by the DTT-driven VKOR
assay. J Thromb Haemost 11:872-80.
Schmid M, Steinlein C, Bogart JP, Feichtinger W, Haaf T, Nanda I, del Pino EM,
Duellman WE, Hedges B. (2012) The hemiphractid frogs – Phylogeny, embryology,
life history, and cytogenetics. Cytogenet
Genome Res 138:69-384.
Spielmann M, Klopocki E. (2013) CNVs
of noncoding cis-regulatory elements in
human disease. Curr Opin Genet Dev
23:249-256.
3
3.1
Klinikum
Einführung
Im Jahr 2012 gab es im Vorstand des Universitätsklinikums einen Wechsel: die Kaufmännische Direktorin Renate SchülkeSchmitt, die nicht nur die Geschicke des
Uniklinikums über mehr als zwei Jahrzehnten maßgeblich mitbestimmt sondern auch
die Belange von Forschung und Lehre stets
im Auge hatte, trat Ende 2011 mit 64 Jahren in den wohlverdienten Ruhestand. Für
ihre großen Verdienste um Klinikum und
Fakultät wurde sie mit der Carl-CasparSiebold-Medaille geehrt; von der Universität Würzburg erhielt sie die Bene-Merenti-Medaille in Gold. Weitere Ehrungen auf
Landes- und Bundesebene folgten. Renate
Schülke-Schmitt verstarb am 30. November 2012. Sie hinterließ ihrer Nachfolgerin
Anja Simon, die im August 2012 die kaufmännische Leitung übernahm, ein wohlbestelltes Haus.
Zertifizierungen –
Qualitätsmanagement
Im Berichtszeitraum 2012 bis 2013 standen verschiedene Zertifizierungen im Fokus
der Aktivitäten des Universitätsklinikums
Würzburg: Basierend auf den im § 137 Abs.
1 Satz 3 Nr. 1 SGB V definierten gesetzlichen Rahmenbedingungen zu den
„grundsätzlichen Anforderungen an ein einrichtungsinternes Qualitätsmanagementsystem“
strebte das Universitätsklinikum Würzburg nach intensiven Vorbereitungen
die Zertifizierung
nach dem KTQ-Verfahren an („Kooperation für Transparenz und Qualität im
Gesundheitswesen“).
Die KTQ-Zertifizierung des
Gesamtklinikums war daneben Voraussetzung für die weitere Finanzierung des Comprehensive Cancer
Center Mainfrankens (CCC) durch die Deutsche Krebshilfe. Der Ende 2013 erfolgreich
absolvierte Audit stellt eine wesentliche Voraussetzung für die im Jahre 2014 anstehende Rezertifizierung des CCC dar.
Ebenso wurde im Jahr 2013 das unter dem
Dach des CCC angesiedelte Onkologische
Zentrum des Universitätsklinikums, das das
Brust-, Darm-, Hautkrebs-, Kopf-Hals-Tumorzentrum und das Zentrum für Endokrine Tumore rezertifiziert. Die Zertifizierung des
Zentrums für Stammzelltherapie fand im Juli
2012 statt. Im Jahr 2013 erhielt auch das
Neuroonkologische Tumorzentrum (NTZ) des
Universitätsklinikums Würzburg eine DKGZertifizierung und gliederte sich in das Onkologische Zentrum des UKW ein. Als weitere Zertifizierungen im Berichtszeitraum
2012/2013 sind die Akkreditierung des Histologischen Labors der Universitätshautklinik, die Akkreditierung der Stammzelltransplantation, „Ausgezeichnet für Kinder“ der
Abteilung für Kinderchirurgie und die Akkreditierung als überregionales Traumanetzwerk
(DGU) zu nennen. Erfolgreiche Zertifizierungen und Überwachungsaudits nach DIN
ISO 9001 haben bereits 2008 in der Stroke Unit, in der Abteilung für Neuroradiologie,
im Darmzentrum und Pankreaskarzinomzentrum sowie in der Klinik und Poliklinik für Dermatologie stattgefunden.
Die Implementierung und Weiterentwicklung eines Qualitäts- und Klinischen Risikomanagements sind Teil einer konsequenten, auf Patientenzufriedenheit und
-sicherheit ausgerichteten Unternehmensstrategie. In allen bettenführenden Kliniken
fanden in 2012 am Universitätsklinikum
Risikoaudits statt. Die Auditoren identifizieren und bewerten anhand von Interviews,
Gesprächen und Beobachtungen die Stärken und möglichen Risiken bei den patientennahen Prozessen. Der Focus liegt dabei
besonders auf den Aspekten Patientenbehandlung, Patientenaufklärung, Organisation und Dokumentation. Zusätzlich zu den
Risikoaudits wurde
2013 ein flächendeckendes software-gestütztes Meldesystem für Beinahe-Fehler im Sinne eines CIRS als
ein kontinuierliches
Risikomanagementinstrument eingeführt.
Kooperationen
Die sich immer schneller ändernden Rahmenbedingungen im Gesundheitswesen erfordern eine enge Zusammenarbeit des Universitätsklinikums mit anderen Leistungserbringern auf diesem Gebiet. Hierdurch können die Grundlagen für ein Netzwerk geschaffen werden, mit dem eine moderne,
patientenorientierte, wohnortnahe und sektorenübergreifende Versorgung gewährleistet wird. Das Universitätsklinikum unterhält
zahlreiche formalisierte Kooperationen in
den verschiedensten Bereichen. Zu nennen
sind hier beispielsweise Kooperationen mit
Lehrkrankenhäusern, im Rahmen von Netz-
54
werken und interdisziplinären Zentren.
2013 stand zweifelsohne die Eröffnung der
neu gegründeten Interdisziplinären Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) im
Vordergrund der Zentrumsaktivitäten am
Uniklinikum. Als einer von fünf nationalen
Standorten erhielt Würzburg Fördermittel
des Bundesforschungsministeriums in Millionenhöhe. Die Biobanken sollen die Erkennung und Behandlung von Krankheiten im
Sinne der „Personalisierten Medizin“ weiter
verbessern helfen.
Darüber hinaus existieren Kooperationen
im Bereich der Fachweiterbildung von ärztlichem und nichtärztlichem Personal, Kooperationen im Bereich der Krankenversorgung und im Bereich Aus- und Fortbildung
sowie Industrie-Kooperationen.
Im Berichtszeitraum wurde eine neue Kooperationsvereinbarung mit dem Klinikum
Main-Spessart abgeschlossen. Diese sieht
eine Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum nicht nur im Rahmen des Herzinfarktnetzes Mainfranken sondern auch im
Bereich Herzkatheterlabor, Neurologie und
in der Verbesserung der gefäßchirurgischen
Versorgung im Landkreis Main-Spessart vor.
In den Häusern in Marktheidenfeld und Lohr
wird die ärztliche Leitung der Chirurgie vom
Direktor der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie am Würzburger Uniklinikum übernommen. In Karlstadt wird der Fachbereich Chirurgie durch die Einrichtung einer Abteilung
für Hand- und Plastische Chirurgie unter der
Leitung des Direktors der Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie an der Uniklinik gestärkt.
Eine Ende 2011 in Betrieb genommene,
von Psychiatrischer und Neurologischer Klinik gemeinsam mit dem Bürgerspital betriebene neurogerontopsychatrische Tagesklinik mit Schwerpunkt auf der Behandlung
von psychischen Erkrankungen mit einem
neurodegenerativen Hintergrund kann auf
das geriatrische Know-how und die Infrastruktur der Geriatrischen Rehaklinik des
Bürgerspitals zugreifen.
Aufgrund einer fehlenden flächendeckenden Experten-Versorgung in Stroke-Units
wurde 2013 das Transregionale Netzwerk
für Schlaganfallintervention mit Telemedizin (TRANSIT-Stroke) gegründet. Es soll in
Zukunft sicherstellen, dass auch Schlaganfallpatienten in den ländlichen Regionen
Ober- und Unterfrankens bestmöglich versorgt werden. Dazu arbeiten zwölf Kliniken
der Region in Zukunft unter High-Tech-Ein-
Kliniken mit Polikliniken
19
Selbstständige Polikliniken
3
Klinische Institute
4
Berufsfachschulen des Gesundheitswesens
7
Beschäftigte Mitarbeiter
5.721
darunter: Ärzte
821
Pflegekräfte
1.265
Med.-Techn. Dienst
1.202
Planbetten
1.430
Durchschnittliche Verweildauer
6,5 Tagen
Anzahl stationärer Patienten
55.257
Anzahl ambulanter Patienten
209.508
Pflegetage
409.968
Umsatz in Millionen Euro
482
Einzugsgebiet: Bayern
82 %
Baden-Württemberg
11 %
Rest Inland und Ausland
7%
zu Beginn des 20. Jahrhunderts stark steigenden Studierendenzahlen in der Zahnheilkunde waren der Anlass für den Bau eines neuen Institutsgebäudes: Am 29. Juni
1912 weihte der damalige Prinzregent und
spätere Bayerische König Ludwig III. die
Universitätszahnklinik am Pleicherwall in
der Würzburger Innenstadt ein. Von da an
diente das Bauwerk rund 50 Jahre lang in
nahezu unveränderter Gestalt der Ausbildung der Studierenden, der Forschung und
der Patientenversorgung. Nach einer Erweiterung in den 1960er Jahren waren es vor
allem die tiefgreifenden räumlichen Umgestaltungen der letzten 14 Jahre, die die Einrichtung zu einem heute topmodernen Klinikkomplex machten. Pünktlich zu den Jubiläumsfeiern Mitte Juli 2012 wurde das 75
Millionen Euro teure, mehrstufige Bauvorhaben abgeschlossen.
Damit ist die Zahn-Mund-Kieferklinik baulich als auch in der Medizintechnik auf dem
neuesten Stand. Mit dem neu gegründeten
Kopf-Hals-Tumorzentrum im Rahmen des
Comprehensive Cancer Centers Mainfranken reicht das Einzugsgebiet der Patienten
weit über die Grenzen Würzburgs hinaus.
Tab. 1: Daten, Zahlen und Fakten zum Universitätsklinikum Würzburg für das Jahr 2012
satz eng zusammen. Koordiniert wird das
neue Netzwerk von der Neurologischen Klinik des Würzburger Universitätsklinikums.
Reorganisationen
Das Uniklinikum Würzburg sieht sich der
Situation gegenüber, einerseits Wachstum
sowohl im Forschungs- bzw. DrittmittelBereich als auch in der klinischen Versorgung generieren zu müssen, andererseits
aber in seinen Bettenkapazitäten sehr eingeschränkt zu sein. Ziel eines darauf aufgesetzten Bettenmanagements in den beiden Neubauten ZOM und ZIM ist es, mit der
Schaffung von zentralen Patientenmanagement-Einheiten, getrennt nach ZOM und
ZIM, den gesamten Patientenaufenthalt
bereits im Vorfeld optimiert zu planen und
zu organisieren, um die verfügbaren Bettenkapazitäten flexibler und effizienter zu nutzen. Darüber hinaus soll mit der Etablierung
eines Bettenkapazitätsplanungsmodells die
begrenzte Anzahl der Betten im ZOM|ZIM
entsprechend des prognostizierten Bedarfs
der einzelnen Fachabteilungen regelmäßig
neu zugewiesen werden.
In diesem Zusammenhang ist auch die geplante bauliche Erweiterung des Intermediate-Care-Bereiches der Klinik und Poliklinik
für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchir-
urgie zu nennen, da aufgrund einer stetigen
Leistungssteigerung dort ein Mehrbedarf an
Bettenkapazitäten entstand, der nicht anderweitig im Bestand abgedeckt werden
konnte. Baubeginn und Fertigstellung sind
für 2015 vorgesehen.
Bautätigkeiten
Zu weiteren Projekten im Berichtszeitraum
2012/2013 hinsichtlich Unternehmenskultur und -strategie zählt die Überarbeitung
des 2004 aufgestellten Leitbilds von Universitätsklinikum und Medizinischer Fakultät. Eine berufsgruppenübergreifende Projektgruppe hat in zweijähriger Arbeit die
Leitsätze des Klinikums aktualisiert und deren Thesen durch zahlreiche Aktionen und
Veranstaltungen – 2012 rund um Patienten, 2013 rund um Mitarbeiter - mit Leben erfüllt.
Im Berichtszeitraum wurde die Planung
eines eigenen Forschungsgebäudes des
Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz
Würzburg (DZHI) vorangetrieben, das bis
Ende 2016 fertiggestellt sein soll. Der erste
Spatenstich für den Bau des Interdisziplinären Forschungs- und Behandlungszentrums
findet im Januar 2014 statt. Unter dem
Dach des DZHI arbeiten die verschiedensten klinischen Fächer gemeinsam mit Forschungseinrichtungen der patientennahen
und Grundlagenforschung eng zusammen.
Die dringend notwendige Sanierung der
Kopfklinik wurde im Berichtszeitraum weiter mit großem Engagement vorangebracht.
Das Wissenschaftsministerium hat in 2013
den Planungsauftrag für den 1. Bauabschnitt
der Kopfklinik erteilt; die Fertigstellung der
Baumaßnahme ist für 2020 geplant.
Die Würzburger Zahn-Mund-Kieferklinik feierte 2012 ihr 100-jähriges Bestehen. Die
55
Prof. Dr. Chr. Reiners
Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums
Würzburg
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie
KONTAKTDATEN
3.2
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Norbert Roewer
(Direktor)
Oberdürrbacherstr. 6
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-30001
Fax: 0931/201-30019
www.anaesthesie.ukw.de
Prof. Dr. rer. nat. Carola Förster
Tel.: 0931/201-30065
Prof. Dr. med. Peter Kranke
Tel.: 0931/201-30116
Prof. Dr. med. Christian Wunder
Tel.: 0931/201-30010
Aufgaben und
Struktur
Durch die Klinik werden pro Jahr etwa
31.000 Anästhesien für operative und diagnostische Eingriffe in allen Kliniken der
Universität Würzburg und in der Orthopädischen Universitätsklinik durchgeführt.
Das interdisziplinäre Schmerzzentrum versorgt pro Jahr über den Akutschmerzdienst
ca. 1500 postoperative Patienten, in der
Schmerzambulanz ca. 1500 Patienten
mit chronischen Tumor- und Nichttumorschmerzen sowie in der Schmerztagesklinik etwa 300 chronische Schmerzpatienten teilstationär mit einer individualisierten
multimodalen Therapie.
Die Klinik verfügt über eine interdisziplinäre Intensivstation mit 12 Betten, auf der
Patienten nach großen Operationen und
Schwerverletzte nach Unfällen behandelt
werden. Die Intensivbetten sind mit modernem bettseitigen Monitoring und Datenmanagementsystem ausgestattet. Alle
Verfahren zur Organersatztherapie werden
eingesetzt. Patienten mit schwersten Lun-
genschädigungen aus dem süddeutschen
Raum werden durch einen Rufdienst vor Ort
mit einem Lungenersatzverfahren (ECMO)
ausgestattet und nach Würzburg geflogen.
Insgesamt werden jährlich 35 Patienten mit
einem Lungenersatzverfahren versorgt.
An der Klinik besteht eine Sektion für präklinische Notfallmedizin mit Schwerpunkten in
Lehre und Forschung. Ärztliche Mitarbeiter
der Klinik besetzen den Intensiv-TransportWagen (ITW) sowie das Verlegungseinsatzfahrzeug (VEF) für den Interhospitaltransfer
von Intensivpatienten.
Die Klinik verfügt über ein Simulationszentrum mit einem modernen Anästhesie- und
Notfallsimulator. An einem künstlichen Patienten wird mit computergesteuerter Technik routinemäßiges Vorgehen während Narkosen, aber auch die Beherrschung selten
auftretender Notfallsituationen realitätsnah
trainiert.
In der Sektion „Experimentelle Anästhesiologie“ (Leitung: Frau Prof. Dr. rer. nat. C.
Förster) werden durch die enge Zusammenarbeit mit Naturwissenschaftlern klinische Fragestellungen mit Hilfe modernster grundlagenwissenschaftlicher Techniken
untersucht.
Die Klinik verfügt über eine Maligne-Hyperthermie (MH)-Ambulanz. MH ist eine seltene, vererbbare Veränderung des Muskelstoffwechsels, die zu einer lebensbedrohlichen Situation bei Narkosen führen kann.
Die MH-Ambulanz betreut als Beratungsund Diagnosezentrum über 1500 Patienten und berät betroffene Patienten sowie
behandelnde Ärzte individuell.
Wirkstoffoptimierung
(N. Roewer, J. Broscheit)
Wirkstoffe können durch Nanocarrier optimiert werden. Ziele der Entwicklung von Nanocarrier-systemen sind z.B. der gerichtete
Transport des Wirkstoffes zum Wirkort,
der Schutz vor Inaktivierung während des
Transportes im Körper und die Verbesserung der Löslichkeit im Transportmedium (z.B. Blut), um so erst therapeutisch
wirksame Plasmaspiegel zu erreichen.
Solche Carriersysteme werden für biogene,
insbesondere pflanzliche Wirkstoffe entwickelt, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften bisher zu therapeutischen Zwecken nicht eingesetzt werden konnten. Die
sich anschließende Entwicklung von Arzneimittelträgern zielt darauf, das wirkstoffhaltige Nanocarriersystem an definierten Regionen des Körpers und zu definierten Zeit-
56
punkten für die Aufnahme in den Körper
freizusetzen.
Schmerzforschung
(H. Rittner, A. Brack)
Die Verbesserung der Therapie akuter und
chronischer Schmerzen ist das zentrale Ziel
der Arbeitsgruppe „Molekulare Schmerzforschung“. Wir untersuchen Mechanismen
der Regulation der Barriere peripherer Nerven und molekulare Therapieansätze zur selektiven Barriereöffnung (u.a. Interferenzpeptide für barriereabdichtende Tight-Junction-Proteine und Agonisten für regulierende Rezeptoren [LRP-1]), um den Transport
von Analgetika (z.B. Opioide) in den Nerven
zu verbessern. Weiterhin wird erforscht, inwieweit eine gestörte Barrierefunktion zur
Entstehung schmerzhafter Neuropathien
führt. In einem zweiten Schwerpunkt werden neue Schmerzmediatoren (oxidierte Phospholipide) als therapeutische Angriffspunkte im Entzündungsschmerz untersucht. Im Rahmen eines Europäischen Verbundprojektes werden die individuellen Risikoparameter (ncRNAPain) als Biomarker für
die Entstehung neuropathischer Schmerzen
in Tiermodellen und Patientenstudien charakterisiert.
Klinische Studien und Evidence Based
Medicine
(P. Kranke)
„Evidence-based medicine“ bearbeitet Fragestellungen der Patientenbehandlung und
stellt die gegenwärtig beste Datenlage aus
klinischen Studien und systematischen
Übersichtsarbeiten zur Verfügung. Ziel der
Gruppe ist die Förderung einer evidenzbasierten Grundlage und Denkweise in der
perioperativen Medizin. Dazu werden neben klinischen Studien mit patientenzentrierten Endpunkten (Phase II-IV als PI und
LKP, IIT und Zulassungsstudien) auch systematische Übersichtsarbeiten in den Bereichen Anästhesie, Schmerztherapie, Palliativmedizin, Intensivmedizin und themenverwandten Gebieten erstellt.
Organprotektion
(T. Smul, J. Stumpner)
Zellschäden aufgrund von Durchblutungsstörungen und Sauerstoffminderversorgung
(Ischämie/Reperfusion-Schäden) treten bei
chirurgischen Routine-, vor allem aber bei
Notfalloperationen auf und stellen Kliniker
vor große Herausforderungen. Perioperati-
Abb. 1: Opioidrezeptoren in peripheren Nerven (Längsschnitt): (A) Ankyrin B
(grün): Marker von sensorischen Nerven
(B) µ-Opioidrezeptoren (MOR, rot) als Target für Schmerztherapie in der Regionalanästhesie (C) Pfeile: MOR-exprimierende
Schmerzfasern (Kooperation mit Institut
für Anatomie).
ve protektive Strategien z.B. ischämische
und Anästhetika-induzierte Prä- und Postkonditionierung sind vielversprechende Ansätze. Sie können einen Zustand erhöhter
Toleranz gegenüber schädigenden Einflüssen wie z.B. einer Ischämie induzieren. Die
Charakterisierung der zellulären Mechanismen der Organprotektion und deren Interaktion mit Begleiterkrankungen und perioperativer Pharmakotherapie stehen im Fokus der Forschung.
Akutes Lungenversagen
(R. Muellenbach)
Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (ARDS) ist ein Krankheitsbild mit einer
Mortalität von 40-60 %. Neben der spezifischen Therapie der auslösenden Ursache ist die Sicherung des Gasaustausches
mittels invasiver Beatmung notwendig.
Um eine weitere iatrogene Schädigung der
Lunge durch die Beatmung zu vermeiden,
werden lungenprotektive Beatmungsverfahren eingesetzt. Entscheidend ist dabei
neben der Auswahl der Beatmungsform,
die Reduktion der Tidalvolumina sowie der
Beatmungsdrücke. Die Arbeitsgruppe untersucht tierexperimentell sowie in klinischen Studien die Auswirkungen verschiedener protektiver Beatmungsverfahren auf
die Lungenfunktion sowie die Inflammation. Ein besonderer Fokus ist der Einsatz
einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) bei Versagen einer konventionellen Beatmung.
Die Blut-Hirnschranke (BHS) wird von Endothelzellen der Hirnkapillaren gebildet. Durch
Wechselwirkung von Endothelzellen mit anderen Zellkomponenten des Zentralnervensystems wird eine dichte Barriere mit speziellen Transportsystemen aufrechterhalten.
Erkrankungen des ZNS wie Multiple Sklerose, Schlaganfall und Demenz gehen mit
Störungen der BHS einher. Ziel der Forschung ist daher, die regulatorischen Mechanismen an der BHS zu entschlüsseln
und neue Therapieansätze zu entwickeln.
Schwerpunktmäßig wird die Rolle von Steroidhormonen und deren Signalwegen in
der BHS untersucht. Verletzungen des ZNS
(z.B. Schädel-Hirn-Trauma) oder Hirntumore führen zur Entstehung eines Hirnödems.
Hierfür scheinen Glukosetransporter an der
BHS verantwortlich zu sein, und die zugrundeliegenden Mechanismen werden analysiert. Weiterhin werden Strategien entwickelt, um den Transport von Arzneistoffen
über die BHS und deren selektiver Anreicherung zu verstärken.
Mikrozirkulation
(C. Wunder)
Der Begriff der „Mikrozirkulation“ bezeichnet den Blutfluss im System der feinsten
Blutgefäße. Die Aufrechterhaltung der Mikrozirkulation in den einzelnen Organen und
Geweben ist für die Funktion und den Stoffwechsel der Zellen von elementarer Bedeutung. Ziele unserer Projekte sind die Untersuchung der pathophysiologischen Zusammenhänge der Mikrozirkulationsstörungen
und die Veränderungen an der Oberfläche
der Blutgefäße (Endothel) in den intestinalen Organen bei systemischen Entzündungsreaktionen und im Schock. Mit Hilfe
von Kleintiermodellen, Untersuchungen mit
Zellkulturen, sowie mittels klinischer Studien werden die zugrunde liegenden Mechanismen der Mikrozirkulationsstörungen in
Leber, Niere und Darm und deren gezielte
Beeinflussung durch therapeutische Maßnahmen untersucht.
Schockraummanagement
(T. Wurmb)
Die initiale Versorgung und Diagnostik von
polytraumatisierten Patienten findet im
Schockraum statt. Dabei kommen alle notwendigen Fachdisziplinen in den Schockraum zum Patienten und führen im Team
die Erstversorgung durch. Die Untersuchung
57
und Validierung der zur optimalen Versorgung der Patienten notwendigen Abläufe ist
Ziel der bearbeiteten Projekte.
Maligne Hyperthermie
(F. Schuster)
Zur Diagnosesicherung werden Muskelpräparate mittels In-vitro-Kontrakturtest, histologischer Untersuchung und Mutationsanalyse entsprechend den Europäischen Richtlinien untersucht. Die wissenschaftlichen
Aktivitäten liegen in der Entwicklung eines
minimal-invasiven Tests auf eine Maligne
Hyperthermie-Veranlagung und in der Analyse von Interaktionen klinisch eingesetzter
Pharmaka auf die Skelettmuskulatur.
Lehre
Die Klinik bietet im Wahl- und Pflicht-Veranstaltungen im klinischen und vorklinischen
Abschnitt des Studiums der Humanmedizin
an. Neben der Hauptvorlesung Anästhesie
sind das Seminar und das Wahlfach Anästhesiologie zu nennen, die als zentralen Bestandteil die praktische Ausbildung am Anästhesiesimulator in Kleingruppen haben.
Des Weiteren finden Seminare und Ringvorlesungen zu den Querschnittsfächern Notfallmedizin, Intensivmedizin und Schmerztherapie statt. Die Ausbildung der Mitarbeiter erfolgt durch ein curriculares Veranstaltungsprogramm, in dem die Grundlagen des
Faches sowie neueste wissenschaftliche Erkenntnisse behandelt werden.
Blut-Hirn-Schranke
(C. Förster)
Brederlau J, Wurmb T, …, Roewer N, Muellenbach RM. (2012) Extracorporeal
lung assist might avoid invasive ventilation in exacerbation of COPD. Eur Resp J
40:783-5.
Hackel D, Krug SM, …, Brack A, Rittner
HL. (2012) Transient opening of the perineurial barrier for analgesic drug delivery.
Proc Natl Acad Sci USA 109:E2018-27.
Pöpping DM, Elia N, …, Kranke P, Wenk
M, Tramèr MR. (2013) Impact of Epidural
Analgesia on Mortality and Morbidity After Surgery: Systematic Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials.
Ann Surg (im Druck).
Thal SC, Schaible EV, Neuhaus W, …,
Wunder C, Förster CY. (2013) Inhibition of
proteasomal glucocorticoid receptor degradation restores dexamethasone-mediated stabilization of the blood-brain-barrier
after traumatic brain injury. Crit Care Med
41:1305-15.
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-,
Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I)
KONTAKTDATEN
3.3
• Kinderchirurgie
• Koloproktologie
• Leber, Galle, Pankreas und Transplantation
• Magen, Darm, Speiseröhre
• Peritonealkarzinose
• Tumorsprechstunde
Prof. Dr. med. Christoph-Thomas Germer
(Direktor)
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-31000
Fax: 0931/201-31009
www.zom-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Richard Kellersmann
Tel.: 0931/201-31050
Prof. Dr. med. Ingo Klein
Tel.: 0931/201-31053
Prof. Dr. med. Thomas Meyer
Tel.: 0931/201-31071
Prof. Dr. rer. nat. Ana Maria Waaga-Gasser
Tel.: 0931/201-31715
Aufgaben und
Struktur
Die Chirurgische Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie deckt das gesamte Spektrum der Allgemein- und Viszeralchirurgie auf höchstem Niveau ab. Darüber hinaus bestehen
zwei Spezialsektionen für Gefäßchirurgie
und Kinderchirurgie und eine Sektion für
Transplantations- und hepatobiliäre Chirurgie. Die Klinik verfügt über 132 Betten
einschließlich einer eigenen chirurgischen
Intensivstation und einer eigenen Überwachungsstation (Intermediate Care Station)
und führt pro Jahr ca. 6000 chirurgische
Eingriffe durch. In der poliklinischen Ambulanz werden folgende Spezialsprechstunden
angeboten:
• Adipositas
• Endokrinologie
• Gefäßchirurgie
Die Chirurgische Klinik I ist integraler Bestandteil des von der Deutschen Krebshilfe e.V. geförderten Comprehensive Cancer
Center (CCC) und gehört damit zu den onkologischen Spitzenzentren in Deutschland.
Zusätzlich ist die Klinik Hauptbehandlungspartner in dem von der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) zertifizierten onkologischen Zentrum. In die Klinik integriert sind
ein von der DKG zertifiziertes Darm- und
Pankreaszentrum.
Im zertifizierten Pankreaszentrum wird hepatobiliäre Chirurgie und Pankreaschirurgie
zur Behandlung komplexer Leber-, Gallenwegs- und Bauchspeicheldrüsenerkrankungen angeboten. Im Transplantationszentrum führt die Chirurgische Klinik I die Lebertransplantation als Standardtherapieverfahren bei Leberversagen und Lebertumoren durch. Darüber hinaus ist die Klinik
Mitglied im integrativen Leberzentrum, wo
akute und chronische Lebererkrankungen
in interdisziplinärer Kooperation nach aktuellem Stand von Wissenschaft und Forschung behandelt werden.
Besondere Expertise besteht in der operativen Behandlung von endokrinen Erkrankungen sowie in der metabolischen Chirurgie.
Die Klinik ist von der Deutschen Gesellschaft
für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV)
als Referenzzentrum für Endokrine Chirurgie
zertifiziert und ist Mitbegründer des Schilddrüsenzentrums Würzburg. Weitere von der
DGAV zertifizierte Zentren an der Chirurgischen Klinik sind das Kompetenzzentrum
für Adipositaschirurgie und das Kompetenzzentrum für Peritonealkarzinose.
Einen weiteren Schwerpunkt stellt die komplexe Koloproktologie dar. Die Behandlung
des kolorektalen Karzinoms erfolgt innerhalb des zertifizierten interdisziplinären
Darmzentrums. Besondere operative Expertise besteht hierbei in der Behandlung
des Rektumkarzinoms mit innovativen Konzepten zur Kontinenzwiederherstellung oder
deren Erhalt. Zusätzlich besteht eine eigene
chirurgische Endoskopieabteilung.
Die Kinderchirurgie behandelt alle kinderchirurgischen Krankheitsbilder auf höchstem
Niveau. Hierzu gehört die operative Versorgung Frühgeborener, die Therapie von ange-
58
borenen Fehlbildungen, die Kinderurologie
und die Kindertraumatologie. Für die kindgerechte prä- und postoperative Betreuung
der kleinen Patienten steht eine eigene kinderchirurgische Station zur Verfügung.
In der Gefäßchirurgie werden abdominelle
Aortenaneurysmen mit aorto-iliakalen Bifurkationsprothesen behandelt und endovaskuläre Operationsverfahren bei aortalen und
iliakalen Gefäßerkrankungen durchgeführt.
Große Erfahrungen bestehen in der femorocruralen Bypass- und Carotischirurgie. Seit
letztem Jahr steht zudem ein Hybrid-Operationssaal für interventionelle Gefäßeingriffe in
höchster Qualität zur Verfügung.
Die Forschungsschwerpunkte bilden die
Themen Infektion und Entzündung, Erkrankungen des Stoffwechsels, Onkologie, Tissue Engineering und Transplantationsimmunologie. Hierfür stehen eigene moderne
Forschungslaboratorien zur Verfügung. Die
Projekte sind, zusätzlich zu nationalen und
internationalen Kooperationen, innerhalb
des Klinikums und der Universität vielseitig
vernetzt und in etablierte Forschungsstrukturen, wie dem Interdisziplinären Zentrum
für Klinische Forschung (IZKF), integriert.
Erfolgreiche Drittmitteleinwerbungen (DFG,
BMBF), Patente, Preise und Auszeichnungen sowie Stipendien ergänzen das Leistungsspektrum der Projekte. Weitere Informationen zu den Projekten sind auf der Forschungsseite der Klinik-Homepage zu finden (www.zom-wuerzburg.de).
Klinische Studien
(U. Dietz, M. Gasser, T. Meyer/S. GrasshoffDerr, J. Pelz, A.M. Waaga-Gasser)
Aktuell laufen verschiedene klinische Studien in den Bereichen Onkologie, Kinderchirurgie (Kompressionstherapie von Verbrennungen und Verbrühungen im Kindesalter,
anoreaktale Fehlbildungen) und zur laparoskopischen Narbenhernienversorgung. Ein
Internet-basiertes Ventral- und Inzisionalhernien-Register für die Europäische Hernien Gesellschaft wird zurzeit in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Künstliche Intelligenz (Prof. Dr. F. Puppe) und dem Lehrstuhl
für Klinische Epidemiologie und Biometrie
(Prof. Dr. P. Heuschmann) erstellt. Zudem
läuft eine aktuelle Studie zur Herunterregulation von Entzündungsparametern bei Patienten mit chronischen Schmerzen (Prof.
A.M. Waaga-Gasser).
Hospitale Infektionen durch Staphylococcus aureus stellen ein großes klinisches
Problem dar. In einem durch das BMBF geförderten Projekt sollen maßgeschneiderte
Antikörper als neue Therapieoption getestet
werden. Zudem wird die Infektresistenz gefäßchirurgischer Prothesenmaterialien untersucht. In dem von der DFG geförderten
Projekt „Pathophysiologie der Darmbarriere
bei akuten Entzündungsreaktionen“ werden
die mit dem Zusammenbruch der Darmbarriere einhergehenden intrazellulären Signalwege mit dem Ziel untersucht, neue pharmakologische Angriffspunkte zur therapeutischen Stabilisierung der Darmbarriere zu
identifizieren.
Onkologie
(M. Gasser, M. Lazariotou, C. Otto, J. Pelz,
A. Wiegering, B. v. Rahden, A. M. WaagaGasser)
Tumoren des Gastrointestinaltraktes werden u.a. hinsichtlich ihrer Onkogenese untersucht. Neue therapeutische Konzepte,
gefördert u.a. durch DFG und IZKF, werden
für das kolorektale Karzinom, für kolorektale
Lebermetastasen und für die Peritonealkarzinose untersucht. Hierzu besteht u. a. eine
Kooperationen mit dem Lehrstuhl für Pharmokologie (Frau Prof. H. Stopper). Weitere Schwerpunkte sind Untersuchungen zur
Interaktion zwischen Krebs- und Immunzellen auf zellulärer und molekularer Ebene,
zum Stoffwechsel von Krebszellen und in
der Analyse therapierelevanter intrazellulärer Signalwege. Hierzu besteht eine Kooperation mit dem Lehrstuhl für Physiologische Chemie II (Prof. Dr. M. Eilers). Die
Chirurgische Klinik I ist Mitglied bei der vom
BMBF geförderten Nationalen Biomaterialund Datenbank der Medizinischen Fakultät
Würzburg. Hier werden Gewebe- und Flüssigkeitsproben von Patienten aufbewahrt,
um Krankheiten und ihre Ursachen systemisch untersuchen zu können.
Erkrankungen des Stoffwechsels
(C. Jurowich, C. Otto, S. Seyfried)
Eine komplexe Veränderung des Metabolismus als Ursache der Adipositas stellt der
Diabetes mellitus Typ 2 dar. Verschiedene
operative Verfahren der bariatrischen Chirurgie führen zu einer dauerhaften Verbesserung bzw. zum Verschwinden des Typ 2
Diabetes. Die dieser klinischen Beobach-
tung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind wenig verstanden und werden u.a. mit Unterstützung des IZKF und
der DFG untersucht. Hierzu bestehen Kooperationen mit Prof. Dr. H. Koepsell, Institut
für Pharmakologie der Universität Würzburg,
und Prof. C.W. le Roux, Department of Investigative Medicine, Hammersmith Hospital, Imperial College London, UK.
Tissue Engineering
(U. Dietz, T. Meyer)
Biokompatible Materialien werden getestet, ob sie zur Therapie großer kongenitaler
Bauchwanddefekte geeignet sind. Ein Forschungsprojekt aus dem Bereich chirurgische Narben untersucht die Migration von
Fibroblasten im Umfeld synthetischer Netze. Hierbei handelt es sich um Kooperationsprojekte mit dem Lehrstuhl für Tissue
Engineering und Regenerative Medizin der
Universität Würzburg (Prof. Dr. H. Walles)
und dem Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe
der Medizin und der Zahnheilkunde der Universität Würzburg (Prof. Dr. J. Groll).
ist entsprechend den Anforderungen einer
praxisorientierten Ausbildung optimiert. Die
Chirurgische Klinik I beteiligt sich aktiv an
den Trainingsangeboten für Studierende im
Rahmen der Lehrklinik und am Interdisziplinären Trainings- und Simulationszentrum
(INTUS). An dieser Aus- und Weiterbildungseinrichtung können Operationen und Interventionen an Trainingssimulatoren unter realistischen Bedingungen geübt werden. Ein
weiteres Highlight ist das eLearning-Angebot für Studenten. Unter www.elearningchirurgie.de können alle relevanten Themen zur Allgemein- und Viszeralchirurgie
nachgelesen werden. Zahlreiche Grafiken
und Abbildungen sowie Videos runden das
Angebot ab. Trainingskurse zur Koloproktologie, Schilddrüsen- und Mikrochirurgie sowie für laparoskopische Operationsverfahren werden regelmäßig durchgeführt. Die
Chirurgische Klinik I verfügt über die Weiterbildungsberechtigung für Allgemein- und
Viszeralchirurgie, Spezielle Viszeralchirurgie, Gefäßchirurgie, chirurgische Intensivmedizin, Kinderchirurgie und Proktologie.
Tranplantations-Immunologie
(M. Gasser, I. Klein, C. Otto. J. Baur, A.M.
Waaga-Gasser)
Regulatorische Immunzellen sind für die
Transplantationsmedizin von großer Bedeutung, da sie an der Ausbildung transplantatspezifischer Toleranz beteiligt sind. Inhibitorisch-wirkende Immunantworten sind
häufig in der Leber zu finden. Regulatorische Immunzellen verhindern, dass die Immunzellen des Patienten das lebenswichtige aber fremde Organtransplantat zerstören. Für Untersuchungen in vivo stehen verschiedene Tiermodelle zur Verfügung. Ein
weiteres Projekt beschäftigt sich mit der
Suche nach neuen Targets zur nebenwirkungsärmeren Hemmung der Transplantatabstoßung. Hierzu besteht eine Kooperation mit der Arbeitsgruppe Molekularpathologie (Prof. Dr. E. Serfling, Dr. A. Avots) des
Pathologischen Instituts.
Lehre
Sämtliche Aspekte der modernen Chirurgie
werden in Vorlesungen und Seminaren behandelt. Das Engagement und die Qualität
in der akademischen Lehre wurden auch
durch das Bayerische Staatsministerium für
Wissenschaft, Forschung und Kunst ausgezeichnet. Der Unterricht am Krankenbett
59
Infektion / Entzündung
(U. Lorenz, N. Schlegel, A.M. Waaga-Gasser )
Jurowich CF, Rikkala PR, Thalheimer A, Wichelmann C, Seyfried F, Sander V, Kreissl
M, Germer CT, Koepsell H, Otto C. (2013)
Duodenal-jejunal bypass improves glycemia and decreases SGLT1-mediated glucose absorption in rats with streptozotocin-induced type 2 diabetes. Ann Surg
258:89-97.
Kerscher AG, Chua TC, Gasser M, Maeder
U, Kunzmann V, Isbert C, Germer CT, Pelz
JO. (2013) Impact of peritoneal carcinomatosis in the disease history of colorectal
cancer management: a longitudinal experience of 2406 patients over two decades.
Br J Cancer 108:1432-1439.
Pelz JO, Vetterlein M, Grimmig T, Kerscher
AG, Moll E, Lazariotou M, Matthes N, Faber M, Germer CT, Waaga-Gasser AM,
Gasser M. (2013) Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis: role of heat shock
proteins and dissecting effects of hyperthermia. Ann Surg Oncol 20:1105-1113.
Schick MA, Wunder C, Wollborn J, Roewer N, Waschke J, Germer CT, Schlegel N.
(2012) Phosphodiesterase-4 inhibition as
a therapeutic approach to treat capillary
leakage in systemic inflammation. J Physiol 590:2693-2708.
Wiegering A, Pfann C, Uthe FW, Otto C,
Rycak L, Mäder U, Gasser M, WaagaGasser AM, Eilers M, Germer CT. (2013)
CIP2A influences survival in colon cancer
and is critical for maintaining Myc expression. PLoS One 8:e75292.
Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-,
Plastische und Wiederherstellungschirurgie
KONTAKTDATEN
3.4
Aufgaben und
Struktur
In der Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-,
Plastische und Wiederherstellungschirurgie
sind 22 ärztliche Mitarbeiter beschäftigt.
Zur stationären Behandlung von Patienten
stehen uns auf der Normalstation derzeit
52 Betten zur Verfügung. Hinzu kommen
zusammen mit der Klinik und Poliklinik für
Anästhesiologie sowie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie bedarfsweise weitere Betten auf der operativen Intensivstation und
der Intermediate Care Station.
Prof. Dr. med. Rainer Meffert
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-37000
Fax: 0931/201-37009
www.klinik.uni-wuerzburg.de/unfallchirurgie
Prof. Dr. rer. nat. Torsten Blunk
Tel.: 0931/201-37115
Innerhalb des ZOM´s wird eine enge Zusammenarbeit mit der Klinik für Chirurgie,
der Klinik für Anästhesiologie und dem Institut für Röntgendiagnostik insbesondere im Hinblick auf Schwerverletztenversorgung geführt. Im vergangenen Jahr fanden ca. 500 Schockraumeinsätze statt.
Für die Patientennotfallversorgung stehen
ein hochmoderner Schockraum mit Spiral-CT sowie moderne Funktionseinrichtungen, wie z.B. zertifizierte Sterilisationseinheit, Operationssäle, Intensivstationen und
Physiotherapieeinrichtungen zur Verfügung.
Außerdem verfügt die Röntgenabteilung
über modernste Angiografie-, CT- und MRTDiagnostik.
Die verschiedenen Schwerpunkte der Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie
werden in den unterschiedlichen Spezialsprechstunden repräsentiert. Mit unserer
Klinik als überregionalem Traumazentrum
wurde ein Traumanetzwerk zertifiziert, welches weitere 16 Kliniken im Einzugsgebiet
umfasst.
Die experimentelle Forschung wurde in den
letzten beiden Jahren konsequent weiter
ausgebaut.
Knochenbruchheilung und Muskelregeneration
(R. Meffert, S. Frey)
In einem tierexperimentellen Projekt wird
der Einfluss von proangiogenen Wachstumsfaktoren auf die Muskel- und Knochenregeneration nach muskuloskelettalem Trauma untersucht. Bisher konnten im
Kaninchenmodell vielversprechende Effekte etablierter Faktoren wie VEGF165, nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden
in Kooperation mit N. Schütze, Orthopädie,
bei lokaler Applikation von CYR61 ebenfalls
Verbesserungen in der Knochenregeneration beobachtet. Gegenwärtig wird das Kaninchenmodell zur Messung der Muskelkraft auf ein Mausmodell übertragen.
Biomechanik der Frakturversorgung
(R. Meffert, S. Doht)
Es wurden unterschiedliche Frakturmodelle
etabliert, an denen biomechanische Untersuchungen zum Einsatz von winkelstabilen
Implantaten und Osteosynthesematerialien
durchgeführt werden können. Die Verbesserung der Stabilität durch neue Implantate bzw. Materialien ist hierbei das primäre Ziel. Die Frakturmodelle umfassen z. Z.
die Bereiche Hand, Sprunggelenk und insbesondere Tibiakopf. In einem IZKF-geförderten Projekt (S. Doht) wird der Einfluss
von Osteosynthesematerialien und Verschraubungstechniken und deren Kombination auf die Stabilität von Tibiakopffrakturen in biomechanischen Studien untersucht (Abb. 1).
In klinischen Studien werden derzeit teils
prospektiv-randomisierte, teils retrospektiv
angelegte Untersuchungen durchgeführt.
Hierbei werden die Schwerpunkte der Wirbelsäulentraumatologie, Komplexverletzungen des Kniegelenkes, Ellenbogengelenkes
und Fußes sowie der Hand besonders berücksichtigt.
Ein BMBF-gefördertes Projekt befasst sich
mit dem Effekt von Stammzellen aus dem
Fettgewebe auf die Frakturheilung. In einer
klinischen Studie sollen hier BMP-2-funktionalisierte Kollagenträger in Kombination mit Stammzellen aus dem Fettgewebe
in der Therapie von Knochendefekten und
Pseudarthrosen eingesetzt werden.
60
Abb. 1: Kombination von Osteosynthesematerial und Schrauben in Jail-Technik zur
Stabilisierung einer Tibiakopffraktur.
keit haben, u.a. an Fallbeispielen die zentralen Fragen, welche dem Abschlussexamen entsprechen, wiederholen zu können.
Zweimal täglich werden Klinikbesprechungen durchgeführt, in denen kontinuierlich
Fortbildungen stattfinden. Das Angebot für
Hospitationen ist groß. So hatten wir neben
Studenten aus Würzburg auch einige internationale Studenten als Famulanten, die
sich gleichzeitig ebenfalls in der Forschung
aktiv zeigten. Das umfangreiche Lehrangebot für die Studenten bindet auch klinische
Untersuchungskurse, Praktika mit ´bedside-teaching´, wöchentliche Blockpraktika
sowie Hospitationen in den Spezialsprechstunden und Operationsassistenzen ein.
Zur Ausbildung bezüglich praktischer Untersuchungstechniken enthält das Lehrangebot in der Lehrklinik Kurse wie bspw. einen
Untersuchungskurs der Gelenke und der
Wirbelsäule.
Tissue Engineering von Fettgewebe
(T. Blunk, P. Bauer-Kreisel)
Das Tissue Engineering von Fettgewebe
stellt einen der Forschungsschwerpunkte
dar. Primäres Ziel ist die Entwicklung von
Fettgewebekonstrukten für die plastisch-rekonstruktive Chirurgie. Im Fokus steht dabei die Untersuchung von Strategien zur
Vaskularisierung von Fettgewebekonstrukten, was u.a. in einem von der Bayerischen Forschungsstiftung geförderten Konsortium (Sprecher: T. Blunk) bearbeitet wird
(Abb. 2). In einem weiteren Projekt im Rahmen des Forschungsverbundes FORMOsA
(Bayerische Forschungsstiftung, Sprecher
F. Jakob) soll ein 3D Fettgewebe aus genetisch modifizierten Stammzellen entwickelt
werden, das als Bio-Delivery-Device dienen
soll (Kooperation mit F. Jakob; Orthopädie,
und H. Walles, Tissue Engineering). Außerdem wurden 3D Fettgewebemodelle zum
Einsatz in der Grundlagenforschung aufgebaut, in denen u.a. der Crosstalk verschiedener Zelltypen (u.a Stammzellen und Endothelzellen) und die Rolle der Extrazellulärmatrix in der Adipogenese untersucht wird.
Knorpelregeneration
(T. Blunk)
Einen weiteren Fokus bildet das Tissue Engineering von Knorpelgewebe. Hierbei werden insbesondere Stammzellen aus dem
Knochenmark eingesetzt. In zwei IZKF-ge-
förderten Projekten werden die Effekte biomimetischer Materialien auf die Knorpelentwicklung untersucht. In Kooperation mit
J. Groll, Funktionswerkstoffe der Medizin,
und A. Steinert, Orthopädie, werden neuartige peptidmodifizierte Hydrogele für die
Knorpelregeneration evaluiert, während
in Zusammenarbeit mit L. Meinel, Pharmazeutische Technologie, osteochondrale Konstrukte auf Basis von Zellträgern aus
Spinnenseide entwickelt werden. Im Rahmen des EU-geförderten Konsortiums HydroZONES (Sprecher: J. Groll) wird die Integration von Knorpelgewebe im Defekt in
Zellkultur und biomechanisch untersucht;
hierzu werden neben grundlegenden Untersuchungen auch neue Materialien (Kooperation mit J. Groll) zur Förderung der Integration untersucht.
Lehre
Die Lehre unterteilt sich in die Ausbildung
der Studenten sowie die Fort- und Weiterbildung junger Assistenzärzte sowie Fachärzte
in der speziellen Zusatzweiterbildung.
Die umfangreichen wöchentlichen Hauptvorlesungen ermöglichen den Studenten
einen weit gefächerten und sehr praxisbezogenen Einblick in die vielfältigen Facetten
des Themenkomplexes und damit des Faches. Die Vorlesung endet am Semesterschluss mit zwei 45-minütigen Repetitorien, in welchen die Studenten die Möglich-
61
Vierteljährlich organisieren wir die gut frequentierten, interdisziplinären Polytraumakonferenzen. Themenbezogen werden hier
eigene, aber auch auswärtige Fälle vorgestellt, welche im Rahmen der Konferenz
ausführlich anhand von Propädeutik, Therapieprinzipien und Empfehlungen besprochen werden.
Abb. 2: Vaskularisiertes Fettgewebekonstrukt, generiert in Komposit-Scaffolds aus Polyurethan-Schäumen und Fibrin-Hydrogelen, nach 4 Wochen im Nacktmausmodell.
Doht S, Lehnert T, Frey S, Fehske K, Jansen H, Blunk T, Meffert RH. (2012) Effective combination of bone substitute and
screws in the jail technique: A biomechanical study of tibial depression fractures.
Int Orthop. 36:2121-5.
Zahn RK, Frey S, Jakubietz RG, Jakubietz
MG, Doht S, Schneider P, Waschke J, Meffert RH. (2012) A contoured locking plate
for distal fibular fractures in osteoporotic
bone: a biomechanical cadaver study. Injury 43:718-25.
Frey SP, Jansen H, Raschke MJ, Meffert
RH, Ochman S. (2012) VEGF improves
skeletal muscle regeneration after acute trauma and reconstruction of the limb
in a rabbit model. Clin Orthop Relat Res.
470:3607-14.
Frey SP, Doht S, Eden L, Dannigkeit S,
Schuetze N, Meffert RH, Jansen H. (2012)
Cysteine-rich matricellular protein improves callus regenerate in a rabbit trauma
model. Int Orthop. 36:2387-93.
Wittmann K, Storck K, Muhr C, Mayer H,
Regn S, Staudenmaier R, Wiese H, Maier G, Bauer-Kreisel P, Blunk T. (2013)
Development of volume-stable adipose
tissue constructs using polycaprolactone-based polyurethane scaffolds and fibrin hydrogels. J Tissue Eng Regen Med.
doi: 10.1002/term.1830. (Epub ahead
of print).
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und
Hämotherapie
KONTAKTDATEN
3.5
Aufgaben und
Struktur
Das Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie ist an drei Standorten des Klinikums positioniert. Es verfügt
über eine/n
Prof. Dr. med. Markus Böck
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-31300
Fax: 0931/201-31376
www.transfusionsmedizin.uni-wuerzburg.de
• Laborbereich mit den Teilbereichen Immunhämatologie und HLA-Labor
• Blutdepotbereich zur Versorgung des
Klinikums mit Blutkomponenten
• Spendebereich zur Herstellung von Erythrozytenkonzentraten, Thrombozytenkonzentraten, gefrorenem Frischplasma, Stammzellkonzentraten sowie Blutkomponenten für Forschungszwecke
• Reinraumbereich (GMP, Klasse A in B)
zur Herstellung von sterilen Hämotherapeutika
• Therapiebereich zur Durchführung von
therapeutischen Apheresen und Immunabsorptionen
• Stammzellspender-Datei (NETZWERK
HOFFNUNG)
Klinische
Aufgaben
Das Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie versorgt das gesamte Klinikum der Universität mit allen
erforderlichen allogenen und autologen
Blutkomponenten. Hierzu gehören Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Plasma sowie Eigenblutkomponenten. Darüber hinaus ist das Institut für die
Gewinnung hämatopoetischer Stammzellkonzentrate für die Stammzelltransplantation in der Medizinischen Klinik II zuständig. Neben der gesamten immunhämatologischen Diagnostik (blutgruppenserologische Untersuchungen, Kompatibilitätsdiagnostik, Diagnostik immunhämolytischer
Anämien usw.) führt das Institut die HLATypisierung der Patienten des Klinikums
sowie von Blut- und Stammzellspendern
durch. Es betreibt darüber hinaus eine regionale Stammzellspender-Datei zur nationalen und internationalen Vermittlung allogener, nicht-verwandter Stammzellspender. Einen klinischen Schwerpunkt stellt
die therapeutische Hämapherese vor allem
bei hämatologischen und neurologischen
Patienten dar. Darüber hinaus gehört die
Organisation und Durchführung der qualitätssichernden Maßnahmen in der Hämotherapie des gesamten Klinikums gemäß
§ 15 Transfusionsgesetz zu den zentralen
Aufgaben des Instituts für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie.
62
Forschungsschwerpunkt
Lagerung von ThrombozytenkonzentrateN:
biochemische und funktionelle Veränderungen
Thrombozytenkonzentrate können nach der
Gewinnung bis zu 4 Tagen gelagert werden.
Einen Forschungsschwerpunkt des Instituts
stellen biochemische und funktionelle Veränderungen der Thrombozyten während der
Lagerung dar.
Lehre
Folgende Lehrveranstaltungen werden vom
Institut für Klinische Transfusionsmedizin
und Hämotherapie angeboten:
• Hauptvorlesung Transfusionsmedizin
• Blockpraktikum
Transfusionsmedizin
und Immunhämatologie
• Blutgruppenserologisches Praktikum
• Blutgruppenserologie und Transfusionskunde (Vorlesung)
• Immunhämatologie (Vorlesung)
• Therapeutische und präparative Hämapheresen (Seminar)
• Transfusion bei Problempatienten (Vorlesung)
• Herstellung von Blutprodukten: Qualitätssicherung in Theorie und Praxis (Vorlesung)
• Biologie und Funktionalität des Erythrozyten (Vorlesung)
• Blutersatz mit und ohne Erythrozyten
(Vorlesung)
• Die Stammzelltransplantation: Von der
Spendersuche zum Transplantat (Seminar)
Abb. 1: Elektronenmikroskopische Abbildung von Thrombozyten aus einem gelagerten Thrombozytenkonzentrat.
• Das HLA-System (Grundlagen und klinische Bedeutung) (Seminar)
63
Darüber hinaus publiziert das Institut für
Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie eine virtuelle Vorlesung im Internet (www.transfusionsmedizin.uni-wuerzburg.de)
Kobsar A, Putz E, Yilmaz P, Weinig E, Boeck M, Koessler J. (2013) Decreasing
phosphodiesterase 5A activity contributes to platelet cGMP accumulation during storage of apheresis-derived platelet
concentrates. Transfusion doi: 10.1111/
trf.12360.
Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und
Thorakale Gefäßchirurgie
KONTAKTDATEN
3.6
Aufgaben und
Struktur
Die Klinik für Thorax-, Herz- und Thorakale
Gefäßchirurgie verfügt über 54 Betten, eine
OP-Einheit mit drei Operationssälen sowie
eine eigene Intensiv-/Intermediate-CareStation mit 12 Betten. In der Klinik sind 23
Ärzte tätig.
Prof. Dr. med. Rainer G. Leyh
(Direktor)
Zentrum Operative Medizin
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-33001
Fax: 0931/201-33009
www.htc-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Thorsten Walles
Tel.: 0931/201-33015
Pro Jahr werden ca. 2100 Operationen der
gesamten Erwachsenenherz- und Lungenchirurgie durchgeführt, davon ca. 1130 Eingriffe mit der Herz-Lungen-Maschine.
Die Klinik hat 2008 ein Assist-Device-Programm begonnen und das Herztransplantationsprogramm wiederaufgenommen. Sie
verfügt über Spezialambulanzen für Transplantations- und Kunstherzpatienten sowie
Patienten mit Eingriffen an der Aorta. Daneben gibt es eine thoraxchirurgische Ambulanz.
gie:
Herzchirur-
Ross-Operation:
Mittels MR und CT-Untersuchung soll der
Einfluss verschiedener Implantationstechniken des Autografts auf die postoperative
RV-Funktion verglichen werden (Dr. Gorski,
Dr. Sommer). Die Daten aller Ross-Patienten werden in das Deutsche Ross-Register
eingegeben.
Mitralklappenrekonstruktion:
Nachverfolgung der Patienten, die einen
speziellen Ring (SJM Rigid Saddle Ring) zur
Klappenrekonstruktion erhalten haben (Dr.
Hamouda).
Trikuspidalklappenrekonstruktion:
In einer Umgebung von ca. 100 km ist
diese Klinik die einzige Einrichtung, die
eine komplette Versorgung herzkranker Erwachsener bis hin zur Herztransplantation
und eine simultane Versorgung thoraxchirurgischer Patienten anbietet. Besondere Schwerpunkte sind die totale arterielle
Revaskularisation und Klappenrekonstruktionen, vor allem der Aortenklappe mittels
David- oder Yacoub-Operationen. Im Sommer 2009 wurde mit der Klinik für Kardiologie die minimal-invasive transapikale/
transfemorale Aortenklappenimplantation bei Hochrisikopatienten begonnen. Bei
ausgewählten Patienten erfolgt die sogenannte ROSS-Operation.
Nachverfolgung der Patienten, die eine Trikuspidalklappenrekonstruktion mit einem
Ring o(CE MC3-Ring) oder einem Band
(SJM Tailor Band) erhalten haben.
In den vergangenen fünf Jahren untersuchte die Arbeitsgruppe um Dres. Sommer den
Einfluss positiv inotroper Pharmaka auf den
myokardialen Ischämie-Reperfusionsschaden (IR). Als Modell dient die isolierte Reperfusion von Rattenherzen in der Langendorff-Perfusionsanlage.
Pro Jahr erfolgen ca. 550- Eingriffe an der
Lunge und den angrenzenden Organen.
Schwerpunkte sind hier minimal-invasive
Verfahren wie die videoassistierte Lobektomie bei Bronchialcarcinom. Am anderen
Ende des operativen Spektrums stehen die
Operationen bei Trachealtumoren, welche
thoraxchirurgische Maximalchirurgie unter
Einsatz der Herz-Lungen-Maschine bedeuten und in unserer Klinik regelmäßig durchgeführt werden.
Gezielte Perfusion bzw. Perfusionsunterbrechung erlauben die reproduzierbare Induktion des myocardialen IR. Simultan dokumentiert die Langendorffanlage die myokardiale Funktion anhand physiologischer
Parameter (LVP, LV dp/dt, Koronarperfusion, etc.). Pharmakologische Interventionen
sind unkompliziert zu jedem Zeitpunkt eines Versuches durchführbar. Aus dem Herzgewebe werden vitalen Mitochondrien unterschiedlicher Fraktionen isoliert und hinsichtlich ihrer Funktionen wie der Elektronentransportkette, Ca2+-Stoffwechsel und
Membranintegrität untersucht.
Ferner deckt die Klinik die chirurgische
Therapie des Vorhofflimmerns mittels MiniMAZE-Operation ab. Hierbei werden mit besonderen Radiofrequenz-Instrumenten die
Herzvorhöfe behandelt, was bei vielen Patienten zur Wiederherstellung eines stabilen
Sinusrhythmus führt. Auch externe Zuweisungen für komplexe Implantationen bzw.
Explantationen infizierter Systeme sind für
unsere Klinik üblich.
In den vergangen zwei Jahren hat die Arbeitsgruppe intensiv den Einfluss des Phosphodiesterase III-Inhibitors Enoximon auf
den myocardialen IR untersucht. Neben einer Modulation der Atmungskettenaktivität
wurde eine Stabilisierung der mitochondrialen Membran Transitionspore (mMTP) gegenüber Ca2+-Provokation nachgewiesen.
Da zytosolische Ca2+-Überladung als grundlegendes Problem des IR zu apoptotischen
64
Als zugrundeliegenden Mechanismus identifizierten wir eine Modulation der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme bzw. Ca2+-vermittelten Ca2+-Freisetzung. In diesem Zusammenhang scheint Enoximon die Deund Repolarisierung des mitochondrialen
Membranpotentials zu stabilisieren. Eine
Abhängigkeit der mitochondrialen Funktion im IR von der Art der Energetisierung
erscheint wahrscheinlich. Besonders die
Succinat-abhängige Komplex II-Aktivierung
ist mit mit einer erhöhten Membranleckage
und einem damit veränderten Membranpotential sowie einer erhöhten Empfindlichkeit
gegenüber Ca2+ verbunden. Aktuellere Bemühungen fokussierten auf die IR-reduzierte Stabilität und deren Beeinflussung durch
Enoximon der inneren Mitochondrienmembran mit besonderer Berücksichtigung der
Aktivität von K+- und H+-Strömen sowie der
Aktivität des Anionen Kanals der inneren
Mitochondrienmembran (IMAC). Als Modulatoren des Membranpotentials beeinflussen diese mutmaßlich die mitochondriale
Resistenz gegenüber Ca2+-Provokation.
Prävention und Therapie tiefer sternaler
Wundinfektinen
Im Bereich der Prophylaxe der Poststernotomie-Mediastinitis wurde ein Multizenterprojekt mit der Klinik für Herzchirurgie der
Universität Kiel durchgeführt. Hierbei wurden 2 verschiedene Interventionen (präoperative Wundversiegelung versus einer Antibiotikagetränkten Flieseinlage versus keinen dieser beiden Verfahren) miteinander
verglichen. Insgesamt werden 1000 Patienten einem der 3 Arme zugelost. Die ersten
Ergebnisse, die im Rahmen einer Bachelor
Arbeit untersucht wurden, ergaben keinen
Vorteil einer der beiden Interventionen im
Vergleich zum Kontrollarm. Die endgültigen
Ergebnisse aller 1000 eingeschlossenen
Patienten werden Mitte 2014 fertig sein
und in der 2. Jahreshälfte 2014 zur Publikation eingereicht.
Des Weiteren wird von Herrn PD Dr. med.
Christoph Schimmer das nationale Mediastinitis Register geführt. Dieses Register ist
seit 2½ Jahren aktiv und steht allen herzchirurgischen Zentren im Bundesgebiet zur
Verfügung. Hierbei werden die Patienten,
die nach Herzchirurgischem Eingriff eine
Poststernotomie-Mediastinitis entwickeln
mit einem 66 Punkte beinhaltenden Fragebogen erfasst. Aktuell sind 350 Patienten in das Register eingeschlossen. Die Ergebnisse des Registers werden jährlich im
Rahmen der Jahrestagung der Gesellschaft
für Thorax,- Herz und Gefäßchirurgie vorgestellt.
Basierend auf den Ergebnissen des Mediastinitis-Registers und der internationalen Literatur wurde von Herrn PD Dr. med.
Christoph Schimmer – nach Kontaktierung
von weiteren 7 Fachgesellschaften und der
AWMF – eine Leitlinienkommission gebildet.
Die konstituierende Sitzung war im Oktober
2013 in Würzburg. Die S3 Leitlinie bearbeitet die Thematik “Diagnostik und Therapie der primären Poststernotomie-Mediastinitis/Osteomyelits nach herzchirurgischem
Eingriff“. Aktuell wurden 6 Anträge für Drittmittelfinanzierung des Projekts verschickt
und befinden sich in Bearbeitung.
Thoraxchirurgie:
Seit dem 01. Januar 2012 ist die neu geschaffene W2-Professur für Thoraxchirurgie
mit Herrn Prof. Dr. T. Walles besetzt. Dieser
etabliert neue Forschungsschwerpunkte im
Bereich des Tissue engineerings zum Trachealersatz.
Lehre
Die Lehrinhalte der Herz- und Thoraxchirurgie werden in einer Hauptvorlesung und in
einem intensiven „Bed-side“-Teaching vermittelt. Seit 2007 nehmen 2-3 Studenten
im Rahmen des chirurgischen Blockpraktikums jeweils eine Woche an der Arbeit in
der Klinik teil. Ebenfalls seit 2007 ist die
PJ-Rotation in unserer Klinik nicht mehr
Wahlfach, sondern Teil des chirurgischen
Pflicht-Tertials. Die neu ins Leben gerufenen wöchentliche Indikationskonferenz mit
den Kollegen der Kardiologie ist eine weitere zentrale Ausbildungsveranstaltung für
ärztliche Mitarbeiter und Studenten.
Die Klinik ist die einzige in Bayern, die eine
komplette Weiterbildung in der Herzchirurgie, der herzchirurgischen Intensivmedizin
und der Thoraxchirurgie unter einem Dach
anbieten kann.
Zelltod führt, kann die Enoximontherapie
neben einer Stabilisierung der ventrikulären
Funktion auch grundlegend die Ausbildung
eines IR kontrollieren.
Schimmer C, Hamouda K, Özkur M, Sommer SP, Hain J, Aleksic I, Leyh R. (2013)
Influence of storage time and amount of
red blood cell transfusion on postoperative renal function: an observational cohort
study. HSR Proceedings in Intensive Care
and Cardiovascular Anesthesia 5:148157.
Sommer SP, Wagner C, Sommer S, Krannich JH, Aleksic I, Schuster C, Leyh RG.
(2012) Cardiac Surgery in Presence of
Myeloproliferative Neoplasms: An Independent Risk Factor for Stroke. Asian Cardiovasc Thor Ann 20:398-403.
Schreiber JU, Lance MD, de Korte M, Artmann T, Aleksic I, Kranke P. (2012) The effect of different lung protective strategies
in patients during cardiopulmonary bypass.
A meta-analysis and semi-quantitative review of randomized trials. J Cardiothorac
Vasc Anesth 26:448-454.
Schimmer C, Gorski A, Özkur M, Sommer
SP, Hamouda K, Hain J, Aleksic I, Leyh RG.
(2012) Policies of withholding and withdrawal of life-sustaining treatment in critically ill patients on cardiac intensive care
units in Germany: a national survey. Interact Cardiovasc Thorac Surg 14:294-299.
Sommer SP, Sommer S, Sinha B, Walter D, Aleksic I, Gohrbrandt B, Otto C,
Leyh RG. (2012) Glutathione preconditioning ameliorates mitochondria dysfunction during warm pulmonary ischemia–reperfusion injury. Eur J Cardiothorac Surg
41:140-148.
65
Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie
KONTAKTDATEN
3.7
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Hubertus Riedmiller
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-32001
Fax: 0931/201-32013
www.urologie.uni-wuerzburg.de
Die Klinik und Poliklinik für Urologie und
Kinderurologie verfügt als tertiäres Zu-weisungszentrum über zwei Stationen (54 Betten), eine Intensive Care Unit (8 Betten) mit
Dialyse-Einheit, eine Poliklinik mit Röntgenabteilung (4 Arbeitsplätze) und ein Labor
für Molekulare Uro-Onkologie. Für die operative Versorgung von ca. 2.500 Erwachsenen und ca. 350 pädiatrischen Patienten mit etwa 2.000 Schnitt-, laparoskopischen und endoskopischen Operationen
und über 2.800 endourologischen Eingriffen pro Jahr stehen 3 modernste Operationssäle zur Verfügung. Die Ausstattung umfasst neben der eigenen Röntgenabteilung
eine Multifunktionseinheit zur extrakorporalen Stosswellenlithotripsie, einen (video-)urodynamischen
Meßplatz, Laser der
jüngsten Generation
(Holmium), einen Da
Vinci Operationsroboter und eine Ultraschallausstattung mit
neuesten
Geräten
und Farbdoppler.
Urologie (alle Formen der Harnab- und –umleitung, kompletter Ersatz des Harntraktes,
Harnleiterersatz, offene Harnröhrenchirurgie, komplexe Fistelchirurgie) inkl. Uro-Prothetik, gynäkologische Urologie und Nierentransplantationen (inkl. Lebendnierentransplantation).
Translationale Prostatakarzinom-Forschung
Behandlung von Patienten mit Hoch–Risiko-Prostata-Karzinom (PCa)
(B. Kneitz, C. Kalogirou, M. Krebs)
Das Leistungsspektrum umfasst das gesamte Gebiet der
Urologie
(Maximalversorgung) mit den
Schwerpunkten UroOnkologie (insbesondere Cystoprostatektomie/vordere Exenteration mit orthotopem
Harnblasenersatz und
kontinenter kutaner
Harnableitung; radikale perineale, retropubische sowie roboterassistierte Prostatektomie, auch in potenzerhaltender Technik; organerhaltende
Nierentumorchirurgie;
operative und medikamentöse Therapie
des
Hodentumors;
medikamentöse Tumortherapie aller urologischen
Malignome;
Kinderurologie
(Korrektur komplexer
Fehlbildungen), plas- Abb. 1: Progressive Herabregulation von miR-205 in Lymphtisch-rekonstruktive knotenmetastasen des Hoch–Risiko-Prostata-Karzinoms.
66
Die Behandlung von Patienten mit Hoch-Risiko-Prostata-Karzinom wird kontrovers diskutiert. Das Prostatakarzinom stellt eine heterogene maligne Entität bzgl. des Progressionsrisikos dar. Diesbezüglich evaluiert unsere Arbeitsgruppe Biomarker, die die weiterführende Diagnostik und Prognoseabschätzung des Hoch-Risiko-Prostata-Karzinoms zukünftig verbessern sollen.
Analyse molekularer Mechanismen von
Onko-mikroRNAs in Bezug auf die Entstehung und Progression des Hoch–Risiko-Prostata-Karzinoms
(B. Kneitz, C. Kalogirou, M. Krebs)
Wir untersuchen die Bedeutung von mikro-RNAs für die Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms. Für die Untersuchungen findet Tumormaterial aus einer Multicenterstudie zur Behandlung des
Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms
Verwendung. Es werden PCa-spezifische miRNA
Expressionsprofile unter Verwendung von
miRNA-Microarrays (Zusammenarbeit mit
dem Mikroarray Labor des IZKF Universität Würzburg, Leiterin: Fr. Dr. S. Kneitz) und
qRT-PCR-Analysen erstellt und bioinformatisch analysiert, um miRNAs zu identifizieren, die für die Tumor-Entwicklung und Progression verantwortlich sind (siehe Abb. 1).
Einzelne miRNAs werden funktionell analysiert, um ihre biologische Funktion zu klären. Die erzielten Ergebnisse stellen konkrete Ansatzpunkte für die zukünftige Diagnostik und Therapie in Aussicht.
Die Bedeutung von Defekten des ‚Mismatch’-Reparatur Systems für die Entstehung und den Verlauf des Prostatakarzinoms
(B. Kneitz)
Defekte im ‚Mismatch’-Reparatur (MMR)
System spielen für die Entstehung von Tumoren verschiedener Organsysteme eine
wichtige Rolle. Welche Bedeutung MMRDefekte für die Pathogenese oder Prognose
des Prostatakarzinoms (PCa) haben ist ungeklärt. Es wurden verschiedene MMR-defekte Mausmodelle etabliert, die unter anderem eine Prostata-spezifische Tumorge-
nese ermöglichen. Mit Hilfe dieser transgenen Mausmodelle werden molekulare und
genetische Mechanismen der Entstehung,
Progression und Metastasierung des PCa`s,
aber auch unterschiedliche Therapieformen
in vivo funktionell untersucht. Durch die Integration von funktionellen Analysen im
Mausmodell und Untersuchungen an humanen MMR-defekten-PCa Fällen, werden
klinisch relevante Mechanismen der Tumorgenese analysiert.
Identifikation und Charakterisierung
von Tumorsuppressor- und Onko- mikroRNAs in Nierenzellkarzinomen
(B. Kneitz, D. Vergho, C. Kalogirou)
Wir untersuchen die Bedeutung von
miRNAs für die Entstehung und Progression des Nierenzellkarzinoms. Unter Verwendung von Material aus Gewebebanken
werden unter Verwendung von miRNA-Microarrays und qRT-PCR-Analysen miRNA Expressionsprofile erstellt und bioinformatisch
analysiert, um miRNAs zu identifizieren, die
für die Tumor-Entwicklung und Progression
verantwortlich sind. Die Bedeutung einzelner miRNAs in ihrer Funktion als Onko-miRs
oder Tumor Suppressor miRs wird funktionell untersucht.
Die Ergebnisse sollen als Ansatzpunkte für
eine verbesserte Diagnostik und Therapie
Verwendung finden.
Evaluation einer spezifischen T-ZellTherapie für das invasive Harnblasenkarzinom
(M. Wölfl, A. Kocot, C. Kalogirou)
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich in
enger Zusammenarbeit mit der Klinik für
Pädiatrie mit der Charakterisierung von
spezifischen Oberflächenantigenen („cancer-testis-antigene“) auf den eigentlichen
Tumorzellen und Tumorstammzellen in vitro
und am primären Tumormaterial von Urothelkarzinomen. Spezifische T-Zellen, die
gegen diese Oberflächenantigene gerichtet sind, werden aus Vollblut von gesunden
Spendern isoliert und mit Tumorzellen bzw.
Tumorstammzellen
zusammengebracht
(„Killing-Assay“). Das Projekt soll einen
möglichen Ansatz personalisierter Tumortherapie evaluieren, um so den Weg für eine
klinische Anwendung zunächst am Tiermodell und in Zukunft im Rahmen von PhaseI-Studien frei zu machen.
67
Lehre
Traditionelle Unterrichtsformen (Hauptvorlesung mit Falldemonstrationen und LiveÜbertragungen von Operationen; Blockpraktikum) werden durch integrierte und interdiziplinäre Veranstaltungen ergänzt. Beteiligung am Skills-Lab, am E-learning-Programm, an der Seminar- und Vorlesungsreihe Interdisziplinäre Onkologie, an der Ringvorlesung Notfallmedizin, dem integrierten
Seminar Tumorbiologie, der interdisziplinären Vorlesungsreihe Pädiatrische Pathophysiologie und den Querschnittsbereichen
Prävention, Epidemiologie und Biomathematik. Darüber hinaus besteht ganzjährig
die Möglichkeit zur Hospitation in der Ambulanz und im Operationssaal.
Der Anteil an Patienten mit ‚High risk-Prostatakarzinomen` (>T2 o. PSA >20ng/ml
o. Gleason Score >8) ist zwar rückläufig,
jedoch weiterhin signifikant (2003: 22%).
Das Risiko einer PSA-Progression liegt für
diese Patienten nach radikaler Prostatektomie bei etwa 40% innerhalb der ersten
5 Jahre.
Schubert M, Spahn M, Kneitz S, Scholz
CJ, Joniau S, Stroebel P, Riedmiller H,
Kneitz B. (2013) Distinct microRNA expression profile in prostate cancer patients
with early clinical failure and the impact of
let-7 as prognostic marker in high-risk
prostate cancer. PLoS One. 8:e65064.
Kalogirou C, Spahn M, Krebs M, Joniau
S, Lerut E, Burger M, Scholz C, Kneitz S,
Riedmiller H, Kneitz B. (2013) MiR-205
Is Progressively Down-Regulated in Lymph
Node Metastasis but Fails as a Prognostic
Biomarker in High-Risk Prostate Cancer.
International journal of molecular sciences
14: 21414-21434.
Vergho DC, Loeser A, Kocot A, Spahn M,
Riedmiller H. (2012) Tumor thrombus of
inferior vena cava in patients with renal
cell carcinoma - clinical and oncological
outcome of 50 patients after surgery.
BMC Res Notes 5:5.
Kocot A, Vergho DC, Riedmiller H. (2014)
Use of bowel segments for ureter
reconstruction. Urologe A. 51:928-36.
Loeser A, Katzenberger T, Vergho DC, Kocot A, Burger M, Riedmiller H. (2014) Frozen Section Analysis of Ureteral Margins in
Patients Undergoing Radical Cystectomy
for Bladder Cancer: Differential Impact of
Carcinoma in situ in the Bladder on
Reliability and Impact on Tumour Recurrence in the Upper Urinary Tract. Urol Int.
92:50-54.
Lehrstuhl für Orthopädie
KONTAKTDATEN
3.8
Prof. Dr. med. Maximilian Rudert
(Direktor)
König-Ludwig-Haus
Brettreichstr. 11
97074 Würzburg
Tel.: 0931/803-1101
Fax: 0931/803-1109
www.orthopaedie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Franz Jakob
Tel.: 0931/803-1580
Aufgaben und
Struktur
Die Orthopädische Klinik König-LudwigHaus ist ein Krankenhaus der Maximalversorgung für Erkrankungen der Bewegungsorgane, ihrer Verletzungen und deren Folgen. Die Klinik steht in der Trägerschaft des
Bezirks Unterfranken. Integriert sind der
Lehrstuhl für Orthopädie, die Universitätspoliklinik für Orthopädie und Osteologie und
das Orthopädische Zentrum für Muskuloskelettale Forschung. Neben dem Lehrstuhlinhaber, Prof. Dr. Maximilian Rudert, sind
an der Patientenversorgung und den Aufgaben in Lehre und Forschung ein C3-Professor, 6 Oberärzte und 20 Assistenzärzte beteiligt. Das Haus verfügt über 130 Betten,
in 5 Operationssälen werden im Jahr über
4100 Eingriffe durchgeführt. In der Poliklinik werden pro Jahr ca. 13.500 Patienten
ambulant behandelt. Das König-LudwigHaus verfügt zusätzlich über eigene Abteilungen für Röntgendiagnostik und Physikalische Therapie mit Krankengymnastik.
Das Orthopädische Zentrum für Muskuloskelettale Forschung ist eine interaktive Plattform zwischen Grundlagenwissenschaft, translationaler Forschung und klinischer Umsetzung innovativer Therapiestrategien. Seine Forschungsschwerpunkte
sind die Biologie Mesenchymaler Stammzellen und die Entwicklung zellbasierter therapeutischer Verfahren inklusive Tissue Engineering für die Regeneration mesenchymaler Gewebe wie Knochen, Knorpel, Sehnen und Bänder. Das Zentrum unterstützt
den Lehrstuhl vor allem in der Repräsentation von Forschung und Lehre in der Orthopädie. Der Leiter des Zentrums, Prof. Dr.
Franz Jakob, ist gleichzeitig Sprecher des
interdisziplinären Muskuloskelettalen Centrums Würzburg MCW, das Ausgangspunkt
der Entwicklung eines neuen Forschungsschwerpunkts an der Universität Würzburg
ist (www.mcw.medizin.uni-wuerzburg.de).
Die ambulante und stationäre Versorgung
orthopädischer Patienten erfolgt mit den
Schwerpunkten:
• Endoprothetik von Hüft-, Knie-, Schulter- und Ellenbogengelenk sowie Tumorendoprothetik
• Schulter- und Ellenbogenchirurgie
• Sportorthopädie
• Kinderorthopädie
• Sprunggelenks- und Fußchirurgie
• Wirbelsäulenchirurgie
• Tumorchirurgie
• Rheumaorthopädie
• Arthroskopien von Knie-, Schulter-, Ellenbogen-, und Sprunggelenk
• Osteologie (metabolische und degenerative Erkrankungen, besondere Berücksichtigung von Osteoporose und Tumorerkrankungen)
• Seltene Knochenerkrankungen mit spezieller Expertise für die Hypophosphatasie, Phosphat-Verlust-Syndrom bei onkogener Osteomalazie und M. Paget
Konsiliarische Betreuung zahlreicher anderer Kliniken und Behindertenzentren.
Das Orthopädische Zentrum für Muskuloskelettale Forschung verfügt über einen wissenschaftlichen Labortrakt mit insgesamt
600 qm Arbeitsfläche (S1, S2 und Radioaktivität) mit einem Standort Brettreichstrasse
11 und einem zweiten Standort Röntgenring 11. Das Zentrum wird durch den Bezirk
Unterfranken unterstützt. Es besteht eine
umfangreiche Drittmittelförderung durch
die Deutsche Forschungsgemeinschaft
(DFG-Forschergruppen FOR 793 und 1586,
mehrere Einzelanträge), das BMBF (BMBFKonsortium Osteopath, DIMEOs, DeutschFranzösisches Konsortium OBELICS), das
Bundesministerium für Wirtschaft, die Europäische Union (EU-Konsortien ADIPOA,
VASCUBONE, HydroZONES), das IZKF der
Universität Würzburg, die Arthrose Hilfe e.
V., die Bayerische Forschungsstiftung (Forschungsverbund Muskelschwund (Sarkopenie) und Osteoporose – Folgen eingeschränkter Regeneration im Alter FORMOsA), das Netzwerk Muskuloskelettale Regeneration der Sektion Grundlagenforschung
der DGOU und zahlreiche Industriekooperationen. Die Anzahl der Drittmittelstellen
beträgt 25 (Stand 12/2013). Das KönigLudwig-Haus verfügt über eine Klinische
Studieneinheit (Leitung L. Seefried), die
Klinische Phase II/III und Phase IV Studien durchführt und in enger Kooperation mit
den grundlagenwissenschaftlichen Projekten betrieben wird.
Schwerpunkte der wissenschaftlichen
Arbeit
• Biologie mesenchymaler Stammzellen (F. Jakob, R. Ebert, B. Mentrup, P.
Benisch, B. Klotz, S. Müller-Deubert,
L. Seefried, C. Hofmann (Gastwissenschaftlerin Kinderklinik))
• Epigenetik und Chromatinmodifikation
in Mesenchymalen Stammzellen (F. Jakob, R. Ebert, B. Mentrup)
Abb. 1: Beckenteilersatz nach Resektion eines Chondrosarkoms. Dreidimensionale präoperative Planung und klinisches Ergebnis 1 Jahr nach Resektion.
68
• Molekulare Aspekte von Knochenerkrankungen – Gene und Zellbiologie
• Molekulare Methoden in der osteologischen Grundlagenforschung
• Integriertes Seminar Blut und Knochen
• TecFun Technologie der Funktionswerkstoffe
• Tumororthopädie und Knochenmetastasen (DFG FOR 1586, Therapie-Einheit
Multiples Myelom, Sanderstiftung)(M.
Rudert, F. Jakob, N. Schütze, M. Lüdemann, J. Dotterweich, R. Ebert)
• Molekulare Orthopädie und Zellbiologie
(N. Schütze, T. Schilling, K. Schlegelmilch, R. Laug, S. Hondke, M. Simann,
B. Hafen, S. LeBlanc)
• Tissue Engineering, Regenerative Medizin, Translationale Zelltherapie (U. Nöth,
L. Rackwitz, A. Steinert, M. Rudert)
• Gentherapie und Regenerative Medizin
bei Muskuloskelettalen Erkrankungen
(A. Steinert, P. Prager, N. Armbruster, C.
Weber, F. Gilbert)
• Biomechanik und Mechanobiologie (F.
Jakob, L. Seefried, S. Müller-Deubert,
A. Steinert, M. Hoberg, R. Ebert)
• Frakturheilung nach Trauma und bei Osteoporose (DFG FOR 793)
• Tumorchirurgie und dreidimensionale Defektrekonstruktion (M. Rudert, B.
Holzapfel)
• Spezielle Verfahren der operativen Rekonstruktion des Schultergelenks (P.
Plumhoff, L. Seefried)
• Tissue Engineering von Meniskusgewebe (M. Rudert, M. Hoberg, A. Steinert)
• Nanofasertechnologie und Elektrospinning (L. Rackwitz, U. Nöth)
• Autologe Chondrozytentransplantation (U.
Nöth, L. Rackwitz, A Steinert, T. Barthel)
• Applikation mesenchymaler Stammzellen zur Therapie der Osteonekrose und
der Arthrose (M. Rudert, L. Rackwitz, U.
Nöth)
• Endoprothetik des Hüft- und des Kniegelenkes (M. Rudert, U. Nöth)
• Spezielle Kinderorthopädie, Wirbelsäulen- und Fußchirurgie (P. Raab, M. Walcher)
• Klinische Studien zur Osteoporose und
zu Metabolischen Osteopathien (F. Jakob, L. Seefried, G. Baron, S. Bau
(Gastärztin))
• Rachitis in Nigeria (P. Raab, R. Ebert, F.
Jakob)
Lehre
• Vorlesung Grundlagen der Orthopädie
• Kursus der allgemeinen klinischen Untersuchungen in dem nichtoperativen
und dem operativen Stoffgebiet
• Praktikum der Orthopädie (Orthopädie
am Krankenbett in kleinen Gruppen, ergänzt durch Demonstrationen der Physiotherapie, Gipstechnik und Orthopädietechnik)
• Vorlesung Grundlagen der Orthopädie
(zum Praktikum)
• Klinische Visite, Klinische Röntgenbesprechung, Orthopädisches Kolloquium
69
Abb. 2: Subzelluläre Lokalisation der Alkalischen Phosphatase nach Transfektion in Gastzellen (HEK397) im Rahmen der molekularen Diagnostik und Mutationsanalyse bei Hypophosphatasie.
Holzapfel BM, Greimel F, Prodinger PM,
Pilge H, Nöth U, Gollwitzer H, Rudert M.
(2912) Total hip replacement in developmental dysplasia using an oval-shaped
cementless press-fit cup. Int Orthop.
36:1355-61.
Weber C, Armbruster N, Scheller C, Kreppel F, Kochanek S, Rethwilm A, Steinert
AF. (2013) Foamy virus-adenovirus hybrid
vectors for gene therapy of the arthritides.
J Gene Med. 15:155-67.
Hofmann C, Liese J, Schwarz T, Kunzmann
S, Wirbelauer J, Nowak J, Hamann J, Girschick H, Graser S, Dietz K, Zeck S, Jakob
F, Mentrup B. (2013) Compound heterozygosity of two functional null mutations in
the ALPL gene associated with deleterious
neurological outcome in an infant with hypophosphatasia. Bone 55:150-7.
Benisch P, Schilling T, Klein-Hitpass L, Frey
SP, Seefried L, Raaijmakers N, Krug M,
Regensburger M, Zeck S, Schinke T, Amling M, Ebert R, Jakob F. (2012) The transcriptional profile of mesenchymal stem
cell populations in primary osteoporosis is
distinct and shows overexpression of osteogenic inhibitors. PLoS One 7:e45142.
Frauenklinik und Poliklinik
KONTAKTDATEN
3.9
umbiopsie), sowie der Klinik für Anästhesiologie (Schmerzambulanz).
Prof. Dr. med. Johannes Dietl
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-25251
Fax: 0931/201-25406
www.frauenklinik.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Arnd Hönig
Tel.: 0931/201 25253
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen
Tel.: 0931/201 25291
Aufgaben und
Struktur
Die Frauenklinik (78 Planbetten, 31 Ärzte, 102 Schwestern, 15,5 Hebammen, 6
MTAs) verfügt über zwei geburtshilfliche und
drei gynäkologische Stationen, einen Kreißsaal mit 5 Entbindungszimmern und ein Perinatalzentrum Level I mit sechs neonatologischen Beatmungsplätzen, drei Operationssäle nach modernstem Standard, einen Sectio-OP, eine Einheit für „Intermediate Care“, gynäkologische Poliklinik und
Schwangerenambulanz, Spezialsprechstunden für onkologische Nachsorge, Brusterkrankungen, Dysplasien der Zervix, Kinderund Jugendgynäkologie, Urogynäkologie,
Hormon- und Kinderwunschbehandlung
und pränatale Diagnostik. Sie verfügt über
Laboratorien für Zytologie, Reproduktionsmedizin mit Andrologie und Forschung. Angeschlossen ist die Staatliche Berufsfachschule für Hebammen. In der Frauenklinik
befinden sich außerdem Dependancen der
Klinik für Strahlentherapie (externe Radiatio; Brachytherapie) und des Instituts für
Röntgendiagnostik (Mammographie, Vaku-
Pro Jahr erfolgen ca. 2.500 operative Eingriffe, ca. 1.800 Entbindungen, ca. 5.900
DRG-Aufnahmen, ca. 25.000 ambulante
Behandlungen (davon ca. 1.800 Chemotherapien). Schwerpunkte der Klinik sind:
Die interdisziplinäre Therapie gynäkologischer Tumoren einschließlich der Mamma
(Zertifiziertes Brustzentrum/Zertifiziertes gynäkologisches Krebszentrum), das Zentrum
für familiären Brust- und Eierstockskrebs,
die Behandlung von Deszensus und Harninkontinenz, Betreuung von Risikoschwangerschaften, Behandlung der Kinderlosigkeit.
Sektion für Experimentelle Tumorimmunologie
(J. Wischhusen, S. Häusler, J. Diessner,
R.G. Stein, M. Junker, D. Pühringer, T. Schäfer, A. Chandran, V. Bruttel, I. Montalbàn del
Barrio, L. Gerloff, A. Schmidt, B. Fischer,
E. Horn)
Die Schwerpunkte des Forschungsinteresses liegen auf der immunologischen Charakterisierung Tumor-initiierender Zellen.
Zu Beginn der Tumor- oder Metastasenbildung ist das Tumormikromilieu noch nicht
etabliert. Somit sind genetisch veränderte
Tumorzellen initial besonders exponiert gegenüber der extrinsischen Tumorsuppressorfunktion des Immunsystems. Daher postulieren wir, dass sich eine Tumor-initiierende Zelle nur dann der Zerstörung durch das
Immunsystem entziehen kann, wenn sie
eine besonders geringe Expression immunogener Strukturen aufweist. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass
a) Tumor-initiierende Zellen selektiv den
zytotoxischen Effekten einer HER2-spezifischen Tumor-/Immuntherapie entkommen,
b) partiell differenzierte Tumorzellen unter
immunologischem Selektionsdruck in
„Tumorstammzellen“ de-differenzieren
und sich so der Immunantwort entziehen.
Ein weiterer Schwerpunkt ist die Untersuchung von Immunevasionsmechanismen
fortgeschrittener Tumoren, in denen lösliche Faktoren des Tumormikromilieus
a) Effektorfunktionen der angeborenen
und erworbenen Immunität unterdrücken und
70
b) stammzellähnliche Eigenschaften Tumor-initiierender Zellen erhalten bzw.
induzieren.
Beide Effekte werden sowohl von Mitgliedern der TGF-β-Superfamilie als auch von
MIF bewirkt, sodass sich diese Zytokine als
Zielstrukturen für neue therapeutische Ansätze anbieten. Entsprechende Inhibitoren
werden derzeit in vivo getestet. Ein weiterer pharmakologischer Angriffspunkt liegt in
der Hemmung von Ectonucleotidasen, die
immunstimulatorisches ATP (das von nekrotischen Tumorzellen freigesetzt wird) zu immunosuppressivem Adenosin abbauen.
Schließlich wird auch die diagnostische
Nutzbarkeit tumorabhängig induzierter miRNA-Muster in Blutlymphozyten untersucht.
Wir konnten bereits zeigen, dass Ovarialkarzinome spezifische Spuren im peripheren
Blut von betroffenen Patientinnen hinterlassen. Ein erheblicher Teil der Information ist
in der zellulären Fraktion des Blutes codiert.
Daher spricht vieles dafür, dass die spezifischen miRNA-Muster auf Tumor-Wirt-Interaktionen zurückgehen – und diese erfolgen
schon lange, bevor sich eine Krebserkrankung klinisch manifestiert. Da zudem 14
unterschiedliche Erkrankungen mit jeweils
eigenen krankheitsspezifischen Mustern
assoziiert sind, sollen die initialen grundlagenwissenschaftlichen Untersuchungen genutzt werden, um darauf aufbauend einen
diagnostischen Test zur Früherkennung des
Ovarialkarzinoms zu entwickeln.
Die Abteilung wird vom BMBF (GO-Bio Programm), vom IZKF, der DFG (über die Graduiertenschule für Lebenswissenschaften),
der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung und anderen gefördert.
GnRH-Antagonisten in der Therapie gynäkologischer Malignome und dem tripelnegativen Mammakarzinom
(A. Hönig, J. Engel; in Kooperation mit der
Universität Regensburg)
GnRH scheint für eine Reihe von Tumoren
als lokaler Wachstumsfaktor zu fungieren.
GnRH-Antagonisten zeigen in vitro und in
vivo Wirksamkeit, wobei es zurzeit noch unklar ist, ob diese Wirkungen über atypische
GnRH I – oder GnRH II-Rezeptoren vermittelt werden. „Peptidomimetics“-GnRH Antagonisten, deren Vorteil in der oralen Wirksamkeit liegt, stellen eine neue Substanzklasse dar. Mit Hilfe von in vitro Tumormodellen des Endometrium-, Ovarial- und des
tripelnegativen Mammakarzinoms wird die
Wirkung dieser neuen nicht-peptidischen
GnRH-Antagonisten hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Wirkmechanismen untersucht.
Das Projekt wird von der DFG gefördert (GZ
HO 4552/2-1).
Der AKT-Signaltransduktionsweg als
therapeutisches Target in gynäkologischen Malignomen und dem Mammakarzinom
(A. Hönig)
Der AKT-Signaltransduktionsweg ist in einer Vielzahl von Tumoren überaktiviert und
nimmt durch Steuerung so verschiedener
Prozesse wie der Zellproliferation, der Apoptose- und Chemotherapieresistenz sowie
des Zellmetabolismus eine Schlüsselrolle
bei der malignen Transformation ein. Somit
sind Relaisstationen dieses Stoffwechselweges wie AKT und PI3K hochinteressante therapeutische Targets in der molekularen Onkologie. In Endometriumkarzinomen
ist AKT beispielsweise durch Deletion des
funktionellen Gegenspielers PTEN überaktiviert und auch im Ovarialkarzinom ist die
AKT-Überexpression mit einer Platinresistenz assoziiert. Es konnte gezeigt werden,
dass AKT-und PI3K-Inhibitoren in in vitro
Modellen von Endometrium- und Ovarialkarzinomen Antitumoraktivität und relevante immunmodulatorische Wirkungen entwickeln.
Molekulare Untersuchungen zum Einfluss von uropathogenen Infektionserregern auf die Fertilität
(C. Staib, C. Albert)
Mikrobielle Kontaminationen des weiblichen Urogenitalsystems führen häufig zu
Infektionen und können auch in bestimmten Fällen mit Unfruchtbarkeit assoziiert
Lehre
Die curriculare Lehre in der Geburtshilfe
und Frauenheilkunde gliedert sich in eine
Hauptvorlesung (8. Semester), Seminare und klinische Visiten (9. Semester), ein
Blockpraktikum (10. Semester) und Unterricht für Studenten im Praktischen Jahr. Um
insbesondere die praktischen Aspekte des
Fachs besser zu vermitteln, können die Studenten in einem „Skills Labor“ an Modellen
(Phantomen) in einer nachgestellten klinischen Situation den korrekten Umgang mit
realen Untersuchungsinstrumenten und Diagnosegeräten erlernen. Ergänzt wird die
Ausbildung durch zahlreiche Querschnittfächer wie Vorlesungen in Ethik, Präventionsmedizin, Notfallmedizin, Infektiologie,
Tumorbiologie und interdisziplinärer Onkologie. Für die niedergelassenen Kollegen
finden neben überregionalen Fortbildungsveranstaltungen regelmäßige interdisziplinäre Konferenzen (Brustzentrum, gynäkologisches Tumorboard, Perinatologie und Neonatologie, Humangenetik, Gynäkopathologie) statt.
AG Reproduktionsimmunologie
(U. Kämmerer, S. Segerer, C. Bartmann, M.
Kapp)
Im Arbeitsbereich Reproduktionsimmunologie werden folgende Projekte wissenschaftlich untersucht:
a) Die Rolle des Thrombopoietins in der
Frühschwangerschaft. Von der Analyse
der Bedeutung und Funktion von TPO
in humaner Dezidua erwarten wir uns
ein besseres Verständnis der Regulation
der physiologischen Plazentation. Durch
den Nachweis einer möglichen immunmodulatorischen Wirkung von TPO erhoffen wir uns weitere Erkenntnisse darüber, wie die Etablierung eines tolerogenen Milieus gegenüber dem semiallogen Feten ermöglicht wird und somit
mögliche Abstoßungsreaktionen (Aborte) verhindert werden.
b) Zusammensetzung und Interaktion von
Immunzellpopulationen im Rahmen
der Schwangerschaft. Ziel dieses Teilprojektes ist es, die Zusammensetzung
der Immunzellpopulationen der Dezidua in Abhängigkeit von möglichen
Schwangerschaftskomplikationen aufzuschlüsseln und ausgewählte Zellpopulationen näher funktionell zu charakterisieren. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf antigenpräsentierenden Zellen
(DC, MDSC) deren Rolle für die lokale
Toleranz in der Dezidua umfassend untersucht wird.
71
Abb. 1: Die mikroskopische Aufnahme
zeigt die Bindung von humanen
Spermienzellen (rot) an Candida albicans
Hyphen.
sein. Die Schleimhäute des unteren weiblichen Reproduktionstraktes sind von einer
Vielzahl verschiedenster Mikroorganismen
besiedelt, darüber hinaus werden Keime
auch durch das männliche Ejakulat übertragen. Jedoch ist auf molekularer Ebene
nur wenig über die komplexen Mechanismen der Interaktion zwischen Wirt, Erregern und Gameten in dieser speziellen Nische bekannt. In unserer Forschung wurden ausgewählte Faktoren der Extrazellulären Matrix (ECM) bezüglich ihres möglichen Einflusses auf Spermien bzw. auf
Candida albicans getestet. Mittels Fluoreszenzmikroskopie, Durchflusszytometrie,
Western-Blot-Analyse und Koinkubationsstudien konnte eine spezifische Interaktion
von C. albicans mit humanen Spermatozoen und dem ECM-Protein Thrombospondin1 (TSP1) charakterisiert werden. Des Weiteren wurde überprüft, ob TSP1 die Chemotaxis von Spermien sowie den CalciumEinstrom in die Spermienzelle beeinflusst,
beides Faktoren, die für eine Befruchtung
wichtig sind.
Häusler S, Montalban del Barrio I, Diessner J, Stein RG, Strohschein J, Hönig A,
Dietl J, Wischhusen J. (2014) Anti-CD39
and anti-CD73 antibodies A1 and 7G2 improve targeted therapy in ovarian cancer
by blocking adenosine –dependent immune evasion. Am J Transl. Res 6:129-39.
Diessner J, Bruttel V, Becker K, Pawlik M,
Stein R, Häusler S, Dietl J, Wischhusen J,
Hönig A. (2013) Targeting breast cancer
stem cells with HER2-specific antibodies
and natural killer cells. Am J Cancer Res.
3:211-20.
Segerer SE, Martignoni F, Bogdan A, Müller N, Kapp M, Dietl J, Rieger L, Kämmerer U. (2013) Thrombopoietin modulates
the proliferation, migration and cytokine
profile of decidual cell subsets during early
gestation. Mol Hum Reprod. 19:361-8.
Palige K, Linde J, Martin R, Böttcher B,
Citiulo F, Sullivan DJ, Weber J, Staib C,
Rupp S, Hube B, Morschhäuser J, Staib P.
(2013) Global transcriptome sequencing
identifies chlamydospore specific markers
in Candida albicans and Candida dubliniensis. PLoS One 8:e61940.
Hahne JC, Meyer SR, Kranke P, Dietl
J, Guckenberger M, Polat B, Hönig A.
(2013) Studies on the role of osteopontin1 in endometrial cancer cell lines.
Strahlenther Onkol. 189:1040-8.
Kinderklinik und Kinderpoliklinik
KONTAKTDATEN
3.10
Diabetes, Neuropädiatrie/Sozialpädiatrie,
Pädiatrische Infektiologie und Immunologie, Pädiatrische Rheumatologie und Osteologie, u.a.. Im Jahr werden etwa 21.500
Patienten behandelt, davon 6.500 Patienten stationär und teilstationär, sowie
15.000 Patienten im Rahmen der poliklinischen Versorgung. Es bestehen engste
Kooperationen zu vielen Einrichtungen des
Universitätsklinikums.
Prof. Dr. med. Christian P. Speer, FRCPE
(Direktor)
Neonatologie: Airway-remodeling bei
Früh- und Neugeborenen
Josef-Schneider-Straße 2
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-27830
Fax: 0931/201-27833
www.kinderklinik.uni-wuerzburg.de
Die Gabe von Surfactant stellt einen Meilenstein in der Behandlung des akuten Atemnotsyndroms (RDS) von Frühgeborenen dar.
Neben ihrer biophysikalischen Wirkung auf
die Lungenfunktion beeinflussen die einzelnen Surfactant-Komponenten auch pulmonale Entzündungsprozesse. In verschieden
Studien wird sowohl die klinische als auch
die immunmodulatorische Wirkung von
neueren, synthetischen Surfactant-Präparaten näher charakterisiert (1). Zusätzlich
wird mit Hilfe verschiedener Modelle der
Einfluss von Koffein auf das SurfactantSystem sowie chronische Lungen-Umbauprozesse untersucht.
Ein weiterer Schwerpunkt ist die Erforschung der Wirkung von Chorioamnionitis
auf die Lungenreifung sowie auf das sich
entwickelnde Immunsystem.
Prof. Dr. med. Matthias Eyrich
Tel.: 0931/201-27620
Prof. Dr. med. Helge Hebestreit
Tel.: 0931/201-27889
Prof. Dr. med. Johannes Liese, MSc
Tel.: 0931/201-27731
Prof. Dr. med. Martina Prelog, MSc
Tel.: 0931/201-27708
Prof. Dr. med. Paul-Gerhardt Schlegel
Tel.: 0931/201-27888
Pädiatrische Onkologie/Hämatologie/
Stammzelltransplantation:
Immunität und therapeutische Immunmodulation bei malignen Erkrankungen
Die Immunabwehr ist für die Zerstörung verbleibender Tumorzellen nach Chemotherapie von großer Bedeutung. Wir untersuchen
deshalb systematisch die Funktionalität der
T-Zellabwehr (Zytokinprofil) bei erkrankten
Patienten (Leukämien, Hirntumoren).
Die Voraussetzungen für eine suffiziente TZell-Antwort werden in einem antigen-spezifischen Modell untersucht und der Einfluss
immunmodulierender Substanzen
herausgearbeitet. Wie am Beispiel des klinisch weit eingesetzten src-Kinase-Inhibitor
Dasatinib dokumentiert, können neue Medikamente mit der zellulären Immunabwehr
dabei ausgeprägte, zum Teil gegensätzliche
Wirkungen entfalten (Abb. 1, 2).
Desweiteren werden neue immuntherapeutische Verfahren (Impfung mit dendritischen Zellen bei Glioblastomen; Therapie
mit tumor-spezifischen T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern (Blinatumomab)) entwickelt, welche z.T in enger Zusammenarbeit mit dem Comprehensive Cancer Center
Mainfranken (CCCMF) bereits klinisch eingesetzt werden.
Im Bereich der allogenen Stammzelltransplantation werden multizentrische Studien zu neuen T-Zell-Depletionsverfahren zur
therapeutischen Wirksamkeit von gammadelta-T-Zellen durchgeführt. Mit der Teilnahme an solchen klinischen Studien zur allogenen Stammzelltransplantation wird der
Aufgaben und
Struktur
Die Kinderklinik der Universität Würzburg
(Planstellen: 67 ärztliche Mitarbeiter, 152
Pflegekräfte, 47 sonstige Mitarbeiter/ Verwaltungsangestellte) verfügt über insgesamt 115 Planbetten einschl. pädiatrischneonatologischer Intensivstation und neonatologischer Intensivstation in der Frauenklinik. Sie ist in folgende Funktionsbereiche gegliedert: Neonatologie, Pädiatrische
Intensivmedizin, Onkologie/Hämatologie/
Stammzelltherapie, Kardiologie, Pulmonologie/Mukoviszidose/Sportmedizin, Gastroenterologie, Nephrologie, Endokrinologie,
Abb. 1: Intrazellulär nachgewiesene Zytokinproduktion in dendritischen Zellen (DC). Bei
Stimulation der Zellen mit LPS und Interferon-γ wirkt der src-Kinase Inhibitor Dasatinib
synergistisch auf die IL-12-Produktion (rechts), während unreife DC oder Zytokin-gereifte
DC (Mitte) keine IL-12-Produktion aufwiesen (Ref. 2).
72
Abb. 2: Häufigkeit viraler Atemwegserreger
bei 184 Patienten auf pädiatrischen Intensivstationen (PICU) in Bayern, identifiziert
über Multiplex-PCR (PICU-Studie, Oktober
12-September 13).
Übergang von der präklinischen zur translationellen Forschung geschaffen (3).
Pädiatrische Infektiologie:
Epidemiologie und Prävention von Infektionskrankheiten
In mehreren infektionsepidemiologischen
Studien wird die Krankheitslast von pädiatrischen Infektionskrankheiten und der Einfluss von Impfprogrammen bei Kindern und
Jugendlichen untersucht (Schwerpunkte
2012/2013: Varizellen, Pneumokokken, Influenza, RSV und andere virale Atemwegserkrankungen (siehe Abb. 2)) (4). Erreger-Surveillance mittels unterschiedlicher mikrobiologischer und virologischer Verfahren als auch
klinische Daten zur Patienten-Charakterisierung werden regional und national über Netzwerke von Kinderärzten in Arztpraxen und
Kinderkliniken erhoben. In Kooperation mit
den Instituten für Virologie in Würzburg und
Jena, dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie in Würzburg und nationalen mikrobiologischen Referenzzentren (Würzburg, Aachen) erfolgt die molekularbiologische Identifizierung und -typisierung der erfassten Pathogene. Die Anpassung von Erregern unter
Impfprogrammen wird u.a. am Beispiel von
Pneumokokken Serotypen-Replacement bei
Pleuraempyemen untersucht.
Osteologie:
Hypophosphatasie – Pathophysiologie
und neue therapeutische Prinzipien
Die Hypophosphatasie ist eine seltene Erkrankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels
mit verminderter Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase. Betroffen
sind die Knochenmineralisation, der Nierenfunktion und auch das zentrale Nervensystem. In Würzburg wird die europaweit größte
Pädiatrische Rheumatologie, Spezielle
Immunologie: Pathogenese von Autoimmunerkrankungen
Eine gestörte T-Zell-Homöostase und eine
Dysbalance zwischen inflammatorischen
und regulatorischen T-Zellen stehen bei
zahlreichen Autoimmunerkrankungen im
Vordergrund. Es wird mittels in vitro Polarisierungsexperimenten, epigenetischer Modulation und Interaktion mit mesenchymalen Stammzellen versucht, inflammatorische T-Zellen zu inaktivieren und regulatorische T-Zellen zu stimulieren. Dadurch können neue Therapieziele bei der juvenilen idiopathischen Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen identifiziert werden.
In weiteren Studien wird der Einfluss immunsuppressiver Therapie auf Effektor-Mechanismen latenter Virusinfektionen untersucht
und die humorale und zelluläre Immunantwort auf Impf-Antigene analysiert, mit dem
Ziel Vakzinierungs-Schemata für immunsupprimierte Patienten zu verbessern.
Pädiatrische Pneumologie / Mukoviszidose / Sportmedizin:
Körperliche Aktivität und Training bei
chronischen Lungenerkrankungen
Zwei Studien adressierten die Freisetzung
mesenchymaler Stammzellen durch körperliche Belastung als möglichen Mechanismus für sport-assoziierte pulmonale Reparaturvorgänge bei Patienten mit Mukoviszidose und allergischem Asthma bronchiale
im Vergleich zu Gesunden. In einer weiteren Studie wurde die körperliche Aktivität
von Patienten mit Mukoviszidose im Vergleich zu Gesunden untersucht. Auch wurden in zwei Versorgungsforschungsprojekten neue Konzepte der Betreuung von Patienten mit Mukoviszidose überprüft. Eines
der Projekte evaluierte die Qualität der Antworten von Experten auf Fragen von Betroffenen mit Mukoviszidose in einem europäischen, web-basierten System (ECORN-CF)
(5). In einem Projekt werden deutschlandweit die Auswirkungen von Case Managern
sowie einer zusätzlichen psychologischen
und sportwissenschaftlichen Beratung bei
Mukoviszidose untersucht.
73
Lehre
Die Kinderklinik bietet sowohl curriculare als
auch extracurriculare Lehrveranstaltungen
für Medizinstudierende an. Die Hauptvorlesung Pädiatrie und der Kurs Pädiatrische
Differentialdiagnose wurden dabei immer als
eine der besten Vorlesungen bzw. als einer
der besten klinischen Kurse der Medizinischen Fakultät durch die Studierenden evaluiert. Prof. Dr. C. P. Speer besitzt die volle Weiterbildungsermächtigung für das Fach
Kinderheilkunde und die Teilbereiche Neonatologie und spezielle pädiatrische Intensivmedizin. Die Schwerpunktleiter sind für
die Bereiche Pädiatrische Hämatologie und
Onkologie, Neuropädiatrie, Kinderpneumologie sowie Kinderkardiologie weiterbildungsberechtigt. Die Kinderklinik führt regelmäßig
klinische Visiten und überregionale Fortbildungs-veranstaltungen durch. Außerdem
werden jedes Jahr wissenschaftliche Tagungen und Kongresse in Würzburg organisiert,
u. a. den jedes dritte Jahr stattfindenden internationalen Kongress „Recent Advances
in Neonatal Medicine“ mit Teilnehmern aus
mehr als 50 Nationen.
Patientenkohorte in einem interdisziplinären
Team (Kinderklinik/ Orthopädisches Zentrum
für Muskuloskelettale Forschung) betreut.
Die Projekte reichen von den Grundlagen der
Erkrankung bis hin zu präklinischen Therapieansätzen. Seit 2011 ist die Universitätskinderklinik Studienzentrum einer europaweit ersten Phase II Studie zur Therapie der
schweren Form der Hypophosphatasie mittels Enzymersatztherapie.
Fehrholz M, Bersani I, Kramer BW, Speer
CP, Kunzmann S. (2012) Synergistic effect
of caffeine and glucocorticoids on expression of surfactant protein B (SP-B) mRNA.
PLoS One 7:e51575.
Wölfl M, Schwinn S, Yoo YE, Reß ML,
Braun M, Chopra M, Schreiber SC, Ayala
VI, Ohlen C, Eyrich M, Beilhack A, Schlegel
PG. (2013) Src-kinase inhibitors sensitize
human cells of myeloid origin to Toll-likereceptor-induced interleukin 12 synthesis.
Blood 122:1203-13.
Güngör T, Teira P, Slatter M, Stussi G, Stepensky P, Moshous D, Vermont C, Ahmad
I, Shaw PJ, da Cunha JM, Schlegel PG,
Hough R, Fasth A, Kentouche K, Gruhn
B, Fernandes JF, Lachance S, Bredius
R, Resnick IB, Belohradsky BH, et at.,
(2014) Reduced-intensity conditioning
and HLA-matched haemopoietic stemcell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective
multicentre study. Lancet 383:436-48.
Liese JG, Cohen C, Rack A, Pirzer K,
Eber S, Blum M, Greenberg M, Streng A.
(2013) The effectiveness of varicella vaccination in children in Germany: a casecontrol study. Pediatr Infect Dis J. 32:9981004.
d’Alquen D, De Boeck K, Bradley J, Vávrová V, Dembski B, Wagner TO, Pfalz A, Hebestreit H. (2012) Quality assessment of
expert answers to lay questions about cystic fibrosis from various language zones in
Europe: the ECORN-CF project. BMC Med
Res Methodol. 12:11.
Medizinische Klinik und Poliklinik I
KONTAKTDATEN
3.11
Aufgaben und
Struktur
Die Medizinische Klinik und Poliklinik I deckt
schwerpunktmäßig sechs Bereiche der Inneren Medizin in Forschung, Lehre und Patientenversorgung ab: Endokrinologie, Internistische Notfall- und Intensivmedizin, Kardiologie/Angiologie, Nephrologie und Pneumologie.
Prof. Dr. med. Georg Ertl
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-39001
Fax: 0931/201-639001
www.medizin1.ukw.de/
Prof. Dr. med. Bruno Allolio
Tel.: 0931/201-39020
Prof. Dr. med. Christiane Angermann
Tel.: 0931/201-46361
Prof. Dr. med. Stefan Frantz
Tel.: 0931/201-39013
Prof. Dr. med. Stefan Störk
Tel.: 0931/201-46266
Prof. Dr. med. Christoph Wanner
Tel.: 0931/201-39030
Prof. Dr. med. Frank Weidemann
Tel.: 0931/201-39012
Zur Endokrinologie gehört eine endokrinologisch-diabetologische Schwerpunktstation sowie die Stoffwechsel-/ Adipositasund Endokrinologische Ambulanz, die jährlich über 5000 Patientenkontakte haben.
Seit 2003 ist die Endokrinologische Abteilung internationales Referenzzentrum für
das Nebennierenkarzinom.
Die Kardiologie führt über 3300 invasive
Eingriffe pro Jahr durch incl. perkutane koronare Interventionen, kathetergestützte Implantationen von Verschlusssystemen bei Vorhofseptumdefekt und offenem Foramen ovale, Hochfrequenz- bzw. Kryoablationen für
Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck.
In Kooperation mit der Klinik für Herzchirurgie werden über 250 minimal invasive stentbasierte Implantationen von Aortenklappen
und Mitraclips, sowie ca. 200 Herzschrittmacher- und 200 ICD/ CRT-Implantationen jährlich durchgeführt. Eine Herz-Transplantationsliste wurde aufgebaut. Seit August 2012
steht wieder ein modernes HerzforschungsMRT zur Verfügung.
Im ZIM stehen eine hochmoderne Intensivstation mit 24 Betten und eine Notaufnahmestation mit 12 Betten zur Verfügung sowie die internistische Notfallambulanz. Das
2007 gegründete Herzinfarktnetz Mainfranken wird von der Intensivstation koordiniert
und betreut jährlich über 600 Patienten.
In der Nephrologie werden jährlich mehr
als 6000 Hämodialyse- sowie Peritonealdialyse-Behandlungen durchgeführt. Schwerpunkt der Bettenstation sind die Therapie
des akuten Nierenversagens und die Vorbereitung auf die Lebendspende von ABO inkompatiblen Nieren-Transplantationen. Die
Nierenambulanz versorgt chronisch Nierenerkranke insbesondere mit Vaskulitis,
hereditäre Erkrankungen (Fabry, Zystennieren), vor Transplantation, etc.
Die Pneumologie betreut stationär Patienten mit Bronchialkarzinom, schweren Pneumonien, schwerer COPD, pulmonaler Hypertonie und interstitiellen Lungenkrankheiten mit mehr als 4000 Patientenkontakten
in Spezialambulanzen für seltene Lungen-
74
krankheiten wie Lungenfibrose, Sarkoidose,
pulmonaler und pulmonal-arterieller Hypertonie sowie Alpha-1-Antitrypsinmangel.
Die Forschung ist geprägt durch interdisziplinäre Projekte. Dies wird insbesondere
an der zentralen Koordinierung bzw. Teilnahme an Forschungsverbünden wie SFB
688 „Mechanismen und Bildgebung von
Zell-Zell-Wechselwirkung im kardiovaskulären System“ (stellvertretender Sprecher
Prof. G. Ertl), dem Deutschen Zentrum für
Herzinsuffizienz (DZHI, Sprecher Prof. Ertl),
Herz-Kreislaufzentrum,
Interdisziplinären
Zentrum für Klinische Forschung, Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Zentrum für Infektionsforschung und dem Interdisziplinären Trainings- und Simulationszentrum (INTUS) deutlich.
Endokrinologische Forschungsschwerpunkte
(B. Allolio, M. Fassnacht)
Nebennierentumoren stehen im Mittelpunkt
klinischer und Labor-experimenteller Arbeiten des Schwerpunkts Endokrinologie. Seit
2003 wird von hier das deutsche Nebennierenkarzinom-Register geleitet, das inzwischen zu einem Europäischen Register ausgebaut wurde. Die von Würzburg aus international koordinierte, BMBF-geförderte erste randomisierte Therapiestudie beim Nebennierenkarzinom (FIRM-ACT-Studie) ist
mit über 300 Patienten die größte Studie
bei dieser Erkrankung und wurde 2012 im
NEJM publiziert. Außerdem koordiniert der
Schwerpunkt Endokrinologie seit 2011 eine
EU-geförderte Phase III Studie beim Nebennierenkarzinom (ADIUVO-Studie).
In einem zweiten Schwerpunkt etablierten Allolio und Hahner gemeinsam mit
der Klinik für Nuklearmedizin neue radioaktive Tracer für die Nebennierenbildgebung und den therapeutischen Einsatz
beim Nebennierenkarzinom. Diese neue
Methodik wird in einer von der DFG geförderten multizentrischen Studie (FAMIAN)
derzeit evaluiert.
Zudem werden mehrere klinische Phase II
und III Studien zum Schilddrüsenkarzinom,
zur Adipositas, sowie prospektive, zum Teil
multizentrische, deutschlandweite Studien
zur Hyponatriämie und Nebenniereninsuffizienzm z.T in Kooperation mit dem DZHI
durchgeführt.
Die kardiovaskuläre Forschung ist in verschiedenen Forschungsverbünden aktiv. So wurde im Jahr 2010 federführend
durch die Medizinische Klinik I das Deutsche Zentrum für Herz-insuffizienz (DZHI)
gegründet. Aus dem DZHI heraus hat sich
ein fakultätsweites, BMBF gefördertes Biobank-Konzept entwickelt (siehe S. XX). Aktive Mitarbeit besteht außerdem im Kompetenznetz Herzinsuffizienz (Sprecher: G. Ertl)
und SFB 688. Insgesamt stehen molekulare Mechanismen, Bildgebung und Behandlung der Herzinsuffizienz im Mittelpunkt der
Forschung.
Basiswissenschaftliche Projekte
(W. Bauer, S. Frantz, O. Ritter, T. Pelzer)
Die Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit:
der NMR-Bildgebung des Herzens und kardialen Biophysik bei Kleintieren und am
Menschen, Modellierungsverfahren für die
kardiale Mikrozirkulation, zellulären/molekularen Prozessen im Gefäßsystem (W.
Bauer); Herzinsuffizienz: Ischämie-/ Reperfusionsschaden, Heilungsvorgänge nach Infarkt, Rolle des Immunsystems im Remodeling, Zusammenhang zwischen Psyche und
Herz (S. Frantz); Rolle von Rezeptor-Antikörpern in der Entwicklung der Herzinsuffizienz
(R. Jahns); Rolle von Calcineurin, nNOS und
nukleärem Ca2+ bei Herzinsuffizienz (O. Ritter); kardialer Stoffwechsel, Gender Aspekte (T. Pelzer).
Translationale Projekte
(R. Jahns, O. Ritter)
Entwickelt werden derzeit therapeutische
Zyklopeptide bei autoimmun-bedingter
Herzinsuffizienz (BMBF, GoBio, R. Jahns)
und eine präklinische Leadsubstanz (Calportin) zur Behandlung der Herzinsuffizienz
(BMBF VIP, m4 award, O. Ritter).
Klinische Projekte
(Koordination: C. Angermann, S. Störk, F.
Weidemann)
Klinische Kohorten bestehen zu seltenen
Erkrankungen wie M. Fabry und M. Friedreich (F. Weidemann). Klinische Studien
werden durchgeführt zu MR-fähigen Schrittmachersonden und Ablationskathetern (W.
Bauer/ O. Ritter, erstmalig Anwendung im
Menschen), innovativen echokardiographi-
schen Methoden (F. Weidemann), Langzeitstudien zur Herzinsuffizienz im Interdisziplinären Netzwerk Herzinsuffizienz (INH; C.
Angermann, S. Störk), ETiCS (R. Jahns,
Bedeutung von Beta1-Autoantikörpern bei
Herzinsuffizienz), RECODE (S. Störk, Prognose von beim Hausarzt nachgesorgten Patienten mit Herzinsuffizienz), MOOD-HF (C.
Angermann/ S. Störk, prognostischer Effekt
des Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers
Escitalopram bei Patienten mit Herzinsuffizienz). Würzburg hat für zwei Mega-Trials die
deutschlandweite Leitung übernommen:
REVEAL (C. Angermann, G. Ertl, C. Wanner,
30.000 Patienten); COMPASS (G. Ertl, S.
Störk, 21.000 Patienten).
Nephrologische Forschungsschwerpunkte
(C. Wanner)
Klinisches Thema ist die Identifizierung von
Prädiktoren für Herzinsuffizienz und plötzlichen Herztod bei Typ 2 Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung. Hierfür werden
große multizentrische randomisierte Studien und Kohorten koordiniert (4D Studie,
genetische Analysen, M. Fabry, etc.). Die
Transplantationseinheit konzentriert sich
auf Studien der immunsuppressiven Modulation. Die Studienzentrale der KfH-Stiftung
Präventivmedizin betreut 5 große nationale Kohortenstudien im Langzeitverlauf über
bis zu 10 Jahren. Das Europäische Dialyseregister wird von Würzburg (Chairfunktion) koordiniert. Experimentell werden Pathomechanismen der Schädigung und Erholung des ischämischen akuten Nierenversagens untersucht.
Pneumologische Forschungsschwerpunkte
(M. Schmidt, T. Pelzer)
Auf onkologischem Gebiet werden in Kooperation mit dem Comprehensive Cancer Center Mainfranken klinische Studien
durchgeführt zu neuen molekularbiologischen Medikamenten für die Therapie des
Bronchialkarzinoms (z.B. SELECT, ELDERTAC). Außerdem erfolgt u.a. die Teilnahme an Studien zur idiopathischen Lungenfibrose (PASSPORT, PANORAMA) bzw. der
pulmonalen Hypertonie (IMPRES). Die Pathogenese und die Therapie der chronisch
thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) wird experimentell und klinisch
untersucht.
75
Lehre
Pro Semester werden in der Medizinischen
Klinik etwa 650 Studenten des klinischen
Studienabschnitts in Innerer Medizin unterrichtet im Praktikum „Klinische Untersuchungsmethoden“, in der Hauptvorlesung,
im Klinischen Praktikum (Unterricht am
Krankenbett), im 2-wöchigen Blockpraktikum und im Praktischen Jahr. Mit ca. 3000
Unterrichtsstunden pro Smester ist die Innere Medizin das in der klinischen Lehre
mit großem Abstand lehrintensivste Fach.
Im Jahr 2013 wurden in einer Kooperation mit dem Lehrstuhl Klinische Epidemiologie und Biometrie (Heuschmann) und
dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) neue Lehrmodule im Bereich Klinische Forschung eingerichtet (Störk), u.a.
auch ein Master- und der PhD Studiengang
Clinical Sciences an der Graduate School of
Life Sciences.
Kardiologisch-Angiologische
(Koordination: G. Ertl, S. Frantz)
de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris
GL, Chin M, Christ-Schmidt H, Goldsberry A, Houser M, Krauth M, Heerspink HJ,
McMurray JJ, Meyer CJ, Parving HH, Remuzzi G, Toto RD, Vaziri ND, Wanner C, et
al.; the BEACON Trial Investigators. (2013)
Bardoxolone Methyl in Type 2 Diabetes
and Stage 4 Chronic Kidney Disease. N
Engl J Med. 369:2492-503.
Drechsler C, Ritz E, Tomaschitz A, Pilz S,
Schönfeld S, Blouin K, Bidlingmaier M,
Hammer F, Krane V, März W, Allolio B,
Fassnacht M, Wanner C. (2013) Aldosterone and cortisol affect the risk of sudden
cardiac death in haemodialysis patients.
Eur Heart J. 34:578-87.
Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, Berruti A, Welin S, SchadeBrittinger C, Lacroix A, Jarzab B, Sorbye H,
Torpy DJ, Stepan V, Schteingart DE, Arlt W,
Kroiss M, Leboulleux S, Sperone P, Sundin
A, Hermsen I, Hahner S et al.; FIRM-ACT
Study Group. (2012) Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 366:2189-97.
Hofmann U, Beyersdorf N, Weirather J,
Podolskaya A, Bauersachs J, Ertl G, Kerkau T, Frantz S. (2012) Activation of
CD4+ T-Lymphocytes Improves Wound
Healing and Survival after Experimental
Myocardial Infarction in Mice. Circulation,
125:1652-1663.
Weidemann F, Rummey C, Bijnens PhD
B, Störk S, Jasaityte R, Dhooge J, Baltabaeva A, Sutherland G, Schulz JB, Meier T. (2012) The Heart in Friedreich Ataxia
– Definition of Cardiomyopathy, Disease
Severity, and Correlation with Neurological
Symptoms. Circulation 125:1626-34.
Medizinische Klinik und Poliklinik II
KONTAKTDATEN
3.12
ermächtigungen (je 2 Jahre) für mehrere
Teilgebiete: Herr Prof. Dr. H. Einsele (Hämatologie/Onkologie), Prof. Dr. M. Scheurlen (Gastroenterologie), Prof. Dr. H.-P. Tony
(Rheumatologie) und Prof. Dr. H. Kliniker
(Zusatzweiterbildung Infektiologie).
Prof. Dr. med. Hermann Einsele
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-40001
Fax: 0931/201-640001
www.klinik.uni-wuerzburg.de/medizin2
Prof. Dr. med. Ralf Bargou
(Lehrstuhl für Translationale Onkologie)
Tel.: 0931/201-40014
Prof. Dr. med. Herbert Csef
Tel.: 0931/201-40060
Prof. Dr. med. Andreas Geier
Tel.: 0931/201-40021
Prof. Dr. med. Franziska Jundt
Tel. 0931/201-40983
Prof. Dr. med. Volker Kunzmann
Tel.: 0931/201-40003
Prof. Dr. med. Michael Scheurlen
Tel.: 0931/201-40201
Prof. Dr. med. Max Topp
Tel.: 0931/201-40915
Prof. Dr. med. Andrew Ullmann
Tel.: 0931/201-40115
Aufgaben und
Struktur
Die Medizinische Klinik und Poliklinik II deckt
schwerpunktmäßig 6 Bereiche der Inneren
Medizin in Patientenversorgung, Forschung
und Lehre ab: Gastroenterologie, Hämatologie und Internistische Onkologie, Hepatologie, Infektiologie, Psychosomatik und
Rheumatologie/Klinische Immunologie.
Über die Weiterbildung Innere Medizin (H.
Einsele) hinaus bestehen Weiterbildungs-
Die Gastroenterologie (Prof. Dr. M.
Scheurlen): gastroenterologische Schwerpunktstation/Spezialambulanzen. Schwerpunkt: chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Tumorerkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Überregionale klinisch-wissenschaftliche Programme: Diagnostik hereditärer Tumorerkrankungen, Neuroendokrine Tumore, NET-Zentrum, neue Therapiestrategien beim Magen- und Pankreaskarzinom. Seit 2007 Darmzentrum, seit 2011
zusätzlich Modul Pankreaskarzinom.
Die Hepatologie (Prof. Dr. A. Geier) versorgt Patienten mit chronischen Lebererkrankungen aller Stadien bis hin zur Leberzirrhose (hepatologische Schwerpunktstation/Spezial- und Lebertransplantationsambulanz). Weitere Schwerpunkte: Metabolische Lebererkrankungen, Virushepatitiden sowie Tumoren der Leber. Im Bereich
metabolische Lebererkrankungen wurde für
die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung
ein nationales klinisch-wissenschaftliches
Netzwerk etabliert, das von Würzburg aus
koordiniert wird. Mit der Chirurgischen Klinik
I wird das Lebertransplantationsprogramm
im Leberzentrum gestaltet.
In einer hochmodernen Stammzelltransplantationseinheit (Dr. G. Grigoleit/Prof.
Dr. S. Mielke) mit 20 Betten wird gemeinsam
mit dem Stammzelltransplantationszentrum
der Kinderklinik das zweitgrößte Stammzelltransplantationsprogramm in Deutschland
realisiert (280 Stammzelltransplantationen
pro Jahr; innovative Stammzelltransplantationsprotokolle, u. a. von haploidenten Spendern, Nabelschnurbluttransplantationen und
adoptive Immuntherapiekonzepte zur besseren Infektions- und Tumorkontrolle).
In der Hämatologie werden in Hepar-gefilterten Räumen verschiedener Spezialstationen autologe Stammzelltransplantationen, Leukämie-, Lymphom- und Myelombehandlungen durchgeführt. Die Medizinische Klinik und Poliklinik II betreibt eine der
größten Studienzentralen (5 Ärzte, 32 Study Nurses und Dokumentare) in Deutschland mit einer assoziierten Phase I-Unit,
in der klinische Studien, v.a. mit innovativen Antikörpern durchgeführt werden. Die
Medizinische Klinik und Poliklinik II bietet
in Deutschland das größte Behandlungsund Forschungsprogramm für Patienten mit
76
Multiplen Myelom und auch innovative Programme für Patienten mit Lymphomen und
akuter Leukämie.
In der Internistischen Onkologie (Prof.
Dr. V. Kunzmann/Prof. Mielke) besteht
neben einer Spezialstation auch eine große
interdisziplinäre onkologische Therapieambulanz für ambulante Chemotherapien des
gesamten Spektrums an onkologischen Erkrankungen (> 10.000 Patienten/Jahr). Ein
Schwerpunkt in der Internistischen Onkologie, gemeinsam mit der Gastroenterologie
und Hepatologie, ist die Betreuung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (v.a.
Pankreas- und Magenkarzinom), hepatozellulärem und Cholangiokarzinom, aber auch
Sarkomen.
Die Psychosomatik (Prof. Dr. H. Csef) in
der Inneren Medizin bietet mehrere Sprechstunden, eine psycho-onkologische Betreuung und in der Tagesklinik Behandlungen
von Patienten mit psychosomatischen Erkrankungen im engeren Sinne, z.B. Patienten mit funktionellen (somatoformen) Störungen. Besondere Forschungsaktivitäten:
Betreuung von Patienten nach Stammzelltransplantation.
In der Rheumatologie/Klinischen Immunologie (Prof. Dr. H.-P. Tony) werden insbesondere Patienten mit Vaskulitiden und
schweren Verläufen der rheumatoiden Arthritis und Kollagenose, Sklerodermie und
systemischem Lupus behandelt (Rheumatologische Schwerpunktstation und den
Spezialambulanzen, > 3000 Patienten/
Jahr. Schwerpunkte: Entzündlich rheumatische Gelenkerkrankungen einschließlich
moderner Therapieinterventionen im Rahmen von Phase II/III Studien, entzündliche
Systemerkrankungen (Vaskulitiden) und
Immundefekte, z.B. CVID.
Forschungsschwerpunkte: Modulation des
B-Zellrepertoires bei Autoimmunerkrankungen (Veränderungen des Gedächtnis
B-Zell-Kompartiments nach Depletion von
B-Zellen), Immunrekonstitution bei immunologischen Erkrankungen, intensivere Formen der Immunsuppression sowie die kardiovaskuläre Komorbidität bei entzündlich
rheumatischen Erkrankungen, Entwicklung
von Biomarkern für die Therapiesteuerung
der rheumatoiden Arthritis und die pathologische Immunregulation bei Lupus erythematodes.
Der Schwerpunkt Infektiologie (Prof. Dr. A.
Ullmann, Prof. Dr. H. Klinker) wurde 2005
als eines der ersten Zentren in Deutschland
von der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) als „Zentrum Infektiologie“ zer-
Interdisziplinäre Projekte
Die Medizinische Klinik und Poliklinik II stellt
im Wesentlichen den stellvertretenden Sprecher des SFB/TR124 (H. Einsele), den Sprecher (H. Einsele) und Leiter (R. Bargou) der
Klinischen Forschergruppe CRU 216 „Onkogene Signalwege beim Multiplen Myelom“,
den Koordinator/Sprecher der EU-geförderten Verbundprojekte FP7 T-Control (H. Einsele) und AspBioMICS (H. Einsele). Die Medizinische Klinik und Poliklinik II ist in Projekten
im Sonderforschungsbereich SFB TR17 „Ras
dependent pathways in human cancer „ und
SFB TR52 „Transkriptionelle Programmierung
individueller T-Zellen-Populationen“ involviert.
H. Einsele ist stellvertretender Sprecher des
EU FP7 Programms OPTATIO zur Interaktion
vom Microenvironment und Myelom.
Gastroenterologische
Forschungsschwerpunkte (M. Scheurlen, W. Burghardt, S. Reimer)
Etablierung einer Tumorbank mit Schwerpunkt Magenkarzinom und kolorektale Karzinome; Entwicklung neuer Therapiekonzepte beim Magen- und Pankreaskarzinom
(innovative Kombinationen von Signaltransduktionsinhibitoren, neue gewebsgängige
Zytostatika).
Hepatologische
Forschungsschwerpunkte (A. Geier, T. Kudlich, O. Götze, J.
Schmitt, M. Rau, D. Jahn)
Metabolische Lebererkrankungen, Virushepatitis B (Reaktivierungsstudie) und Virushepatitis C (Ribavirin-Pharmakokinetik), Leberzellkarzinom: Prospektive Kohortenstudien mit Biobanken in den Bereichen Nichtalkoholische Fettleber, Virushepatitis C, Leberzellkarzinom. Phase-II-Studie Therapie
der Fettleberhepatitis mit Vitamin D. Weitere Projekte: Rolle des intestinalen Mikrobioms, enterohepatische Signale sowie relevante hepatische miRNAs in der Pathophysiologie der humanen Fettlebererkrankung
und Antizytokin-Strategien im murinen Fettlebermodell. Virushepatitis C, genetische
Modulatoren des Krankheitsverlaufs (Rolle
von Gallensäuren als Modulatoren der immunologischen Antwort). Enterohepatische
Funktionsdiagnostik (O. Götze): Longitudinale Studien zur prädiktiven Wertigkeit von
13C -Atemtestverfahren (Methionin, Methacetin) bei chronischen Lebererkrankungen (Hepatitis C, Fettleber). Forschungsförderung: IZKF, Schweizerischer Nationalfond
(SNF), Zentrum für integrative Humanphysiologie (ZIHP) der Universität Zürich, VeluxFoundation und Wilhelm-Sander-Stiftung.
Hämatologisch/Internistisch-Onkologische Forschungsschwerpunkte (H.
Einsele, R. Bargou, M. Topp, S. Knop, T.
Bumm, U. Grigoleit, S. Mielke)
Therapie des Multiplen Myeloms, andere
lymphatische Neoplasien, Optimierung der
Allogenen Stammzelltransplantation und
translationaler und klinischer Forschung
im Bereich gastrointestinaler Tumoren mit
Schwerpunkt Magen-Ca, kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom. H. Einsele ist
Sprecher, R. Bargou Leiter der Klinischen
Forschergruppe CRU216, „Onkogene Signalwege beim Multiplen Myelom“. H. Einsele und S. Knop leiten die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (in den letzten Jahren >3.000 Patienten mit Multiplem Myelom behandelt) und die von der
Carreras-Stiftung geförderte Therapieeinheit Multiples Myelom. In einem EU geförderten Konsortium EUFP7 Optatio werden
neue Tiermodelle und Biomarker beim Multiplen Myelom entwickelt.
In nationalen/internationalen Studien, die
von Würzburger Wissenschaftlern geleitet werden, werden neueste Techniken der
allogenen Stammzelltransplantation, Nabelschnurbluttransplantation, haploidente Stammzelltransplantation, adoptive Immuntherapie umgesetzt. Förderung: EU FP7
Consortium (T-Control, Coordinator: H. Einsele), BMBF und José Carreras Stiftung.
Ein dritter Schwerpunkt der Klinik ist die
Entwicklung von immuntherapeutischen
Strategien auf der Basis von neuen Antikörperkonstrukten (bispezifische, trispezifische Antikörper und chimärische Antigenrezeptoren-tragende T-Zellen). (T. Bumm, M.
Topp, R. Bargou, H. Wajant, L. Rasche und
M. Hudecek). Aktuell wird von Würzburger
Wissenschaftlern eine internationale Zulassungsstudie bei der ALL geleitet.
Infektiologische
Forschungsschwerpunkte (A. Ullmann, H. Klinker, W. Heinz,
S. Wiebecke, J. Löffler, H. Einsele): Klinisches Studienzentrum im internationalen
HIV-Studiennetzwerk „INSIGHT“; Internationales Graduiertenkollegs IRTG1522 „HIV/
AIDS and associated infectious diseases
in Southern Africa“ (Therapeutischen Drug
Monitoring antiretroviraler Substanzen). International sichtbare Expertise in Therapiestrategien bei chronischer Hepatitis B und C
(Pharmakokinetik von Ribavirin, Drug Monitoring innovativer antiviraler Substanzen).
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt: Infektionen bei immunsupprimierten Patienten: therapeutisches Drug Monitoring (W.
77
Heinz). Diagnostik, Risikofaktoranalyse, Biomarkerbestimmung und neue (immun)therapeutischen Entwicklungen bei invasiven Pilzinfektionen (J. Löffler): vom BMBF,
der Sander-Stiftung, von EU-Programmen
(EraNet PathoGenoMICs/AspBioMICS, NanoII), BayImmuNet und einem neu eingerichteten und von H. Einsele als stellvertreenden Sprecher mitkoordinierten SFB/
TR124 gefördert.
Lehre
Mit ca. 3000 Unterrichtsstunden pro Semester ist die Innere Medizin in der klinischen Lehre das mit großem Abstand lehrintensivstes Fach. Von der Virtuellen Hochschule Bayern (VHB) wird die Erstellung und
Etablierung einer netzgestützten Lehrveranstaltung „Infektiologie“ gefördert.
tifiziert (infektiologische Schwerpunktstation, große Spezialambulanz). Schwerpunkte: HIV-Infektion, chronische Virushepatitiden sowie opportunistische Infektionen bei
immunsupprimierten, insbesondere onkologisch-hämatologischen Patienten.
Goetze O, et al., (2013) Adaptation of iron
transport and metabolism to acute highaltitude hypoxia in mountaineers. Hepatology 58:2153-62.
Palanichamy A, et al., (2012) Rituximab
therapy leads to reduced imprints of receptor revision in immunoglobulin and
light chains. J Rheumatol 39:1130-8.
Pagano L, et al., (2013) Combined antifungal approach for the treatment of invasive mucormycosis in patients with hematologic diseases: a report from the SEIFEM
and FUNGISCOPE registries. Haematologica 98:e127-30.
Chubb D, et al., (2013) Common variation at 3q26.2, 6p21.33, 17p11.2 and
22q13.1 influences multiple myeloma
risk. Nat Genet. 45:1221-5.
Bornhäuser M, et al., (2012) Reduced-intensity conditioning versus standard conditioning before allogeneic haemopoietic cell
transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective, open-label randomised
phase 3 trial. Lancet Oncol. 13:1035-44.
Kraus MR, et al., (2013) Improvement of
neurocognitive function in responders to
an antiviral therapy for chronic hepatitis C.
Hepatology 58:497-504.
Brede C, et al., (2012) Mapping immune
processes in intact tissues at cellular resolution. J Clin Invest. 122:4439-46.
Topp MS, et al., (2012) Long-term followup of hematologic relapse-free survival in
a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood
120:5185-7.
KONTAKTDATEN
3.12.1 Abteilung Molekulare Innere Medizin
wichtig sind, aber auch die Zellhomöostase
und Differenzierungsprozesse regulieren. In
drei Arbeitskreisen werden klinisch-relevante Aspekte der TNF-Rezeptor-Signaltransduktion erforscht und bifunktionelle rekombinante Proteine zur Aktivierung und Inhibition therapeutisch interessanter Liganden/
Rezeptoren der TNF-Familie entwickelt.
Arbeitskreis: Therapeutische Fusionsproteine und Antikörper
Prof. Dr. rer. nat. Harald Wajant
(Leiter)
Röntgenring 11
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-71000
Fax: 0931/201-71070
www-i.klinik.uni-wuerzburg.de/deutsch/einrichtungen/kliniken/MedizinischeKlinikundPoliklinikII/abteilungfrmolekulareinneremedizin/
content.html
Aufgaben und
Struktur
Die Abteilung befasst sich vor allem mit
Fragestellungen der klinisch-orientierten
Grundlagenforschung im Bereich der molekularen Immunologie und Onkologie. Die
Ausstattung der Abteilung umfasst neben
einer Wissenschaftler- und einer halben Sekretariatsstelle insbesondere eine wissenschaftliche Rotationsstelle („Gerokstelle“).
Diese soll dazu dienen, Kollegen aus anderen Funktionsbereichen der Medizinischen
Klinik und Poliklinik II, die klinische Fragestellungen bearbeiten möchten, die Möglichkeit zu geben zeitlich begrenzt eigene
Forschungsprojekte im Themenbereich der
Abteilung zu entwickeln und für eine externe Drittmittelförderung antragsfähig zu machen.
Im Forschungsfokus der Abteilung liegen
die Liganden und Rezeptoren der Tumornekrosefaktor (TNF)-Familie, die in vielfältiger
Weise für die Funktion des Immunsystems
Die potenten immunstimulierenden bzw.
apoptoseinduzierenden Eigenschaften, die
manche Liganden der TNF-Familie besitzen, würde man sich gerne tumortherapeutisch zu Nutze machen. Ein grundlegendes
Problem hierbei ist oftmals, dass die systemische Aktivierung der entsprechenden
TNF-Rezeptoren mit sehr starken Nebenwirkungen einhergeht. In diesem Arbeitskreis werden daher TNF-Ligand-Fusionsproteine entwickelt, die ihre Aktivität bevorzugt
nur im Tumorareal entfalten. Eine Strategie, dies zu erreichen, beruht dabei auf dem
Umstand, dass die Aktivierung einer Reihe
von TNF-Rezeptoren (z.B. 4-1BB CD27,
CD95, OX40, TNFR2, TRAILR1/2) natürlicherweise durch zellständige TNF-Liganden
erfolgt, die, wenn sie als lösliche Moleküle
rekombinant hergestellt oder physiologisch
durch proteolytische Prozessierung freigesetzt werden, zwar an ihre Rezeptoren binden, diese aber nicht oder nur sehr ineffizient aktivieren. Wird ein löslicher TNF-Ligand
dieses Typs jedoch auf einer Oberfläche verankert, wirkt er wiederum stark TNF-Rezeptor-stimulierend. Eine solche „aktivierende“
Oberflächenimmobilisierung kann z.B. dadurch erreicht werden, dass der TNF-Ligand
gentechnisch mit einer „Targeting“-Domäne
(z.B. einem Antikörperfragment) versehen
wird, die eine auf Zellen vorhandene Struktur spezifisch bindet (siehe Abb. 1). Die Verwendung von „Targeting“-Domänen, die mit
Strukturen interagieren, die spezifisch im
Tumor exprimiert werden, ermöglicht dann
die angestrebte lokale Aktivierung der TNFRezeptoren im Tumorareal. In einem alternativen Ansatz werden weiterhin so genannte Liganden-„Prodrugs“ entwickelt. Hierbei
werden TNF-Liganden, die bereits als lösliche Moleküle TNF-Rezeptor-stimulierend
wirken, mit auto-inhibitorischen Domänen
versehen, die durch tumorassoziiert Proteasen abgespalten werden können. Auch hier
kommt es daher wieder zu einer nur lokalen TNF-Rezeptoraktivierung im Tumorareal.
Eine effiziente Aktivierung von TNF-Rezeptoren, die durch ihre löslichen TNF-Liganden
nur schlecht stimuliert werden, kann auch
durch Oligomerisierung der löslichen Ligan-
78
den erreicht werden. Es werden in diesem
Arbeitskreis daher auch multimere TNF-Ligand-Fusionsproteine entwickelt und untersucht als auch multimere agonistische
TNF-Rezeptor-spezifische Antikörperformate. Hauptziel ist hierbei die Stimulation des
TNFR2 zur Regulation von regulatorischen
T-Zellen und die Aktivierung des immunstimulierenden CD40-Rezeptors.
Arbeitskreis: Todesrezeptoren
(D. Siegmund)
Die zur TNF-Rezeptorfamilie gehörenden Todesrezeptoren CD95, TRAILR1 und TRAILR2
wurden bisher vor allem hinsichtlich der Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose) untersucht, die initial auf der Aktivierung der Todesrezeptor-assoziierten Protease Caspase-8 beruht. Wir und andere konnten in den vergangenen Jahren jedoch zeigen, dass diese Rezeptoren auch entzündliche Signalwege aktivieren können. Letzteres ist insbesondere in Zellen zu beobachten, die gegenüber der durch Todesrezeptoren induzierten Apoptose resistent sind.
Abb. 1: Ein Fusionsprotein des TNF-Liganden CD95L mit einer Antikörperdomäne,
die an das Tumorantigen FAP bindet, interagiert auf FAP-negativen HT1080 Tumorzellen zwar mit CD95, aktiviert diesen Todesrezeptor aber nicht (offene Symbole).
Auf einer FAP-exprimierenden Variante der
Zelllinie hingegen, induziert das Fusionsprotein sehr effizient den CD95-vermittelten Zelltod (gefüllte Symbole). Die Aktivierung des CD95 erfolgt somit antigenrestringiert.
zeptoren, wie z.B. Fn14, stimuliert werden,
so dass die Aktivität des TNFR1-TNFR2Systems durch solche TNF-Rezeptoren moduliert werden kann. Der Arbeitskreis beschäftigt sich zum einen mit den molekularen Mechanismen, die das Zusammenspiel
von TNFR1 und TNFR2 (oder Fn14) regulieren, und zum anderen mit deren Bedeutung
für den Verlauf verschiedener TNF-assoziierter Autoimmunerkrankungen. Insbesondere wird auch untersucht welche Bedeutung die beiden TNF-Rezeptoren und Fn14
für die Metastasierung von soliden Tumoren haben.
Weiterbildung
und Lehre
Da Entzündungsprozesse der Metastasierung und Angiogenese von Tumoren förderlich sein können, ist es denkbar, dass die
zunächst anti-tumorale Wirkung von Todesrezeptoren, durch apoptoseresistente Tumorzellen zu deren Vorteil genutzt wird. Vor
diesem Hintergrund erforscht der Arbeitskreis, unter welchen Begleitumständen die
Stimulation von Todesrezeptoren und Tumorzellen die Aggressivität und Metastasierung von Tumoren erhöht. In Zellen, die
durch Mechanismen vor der Induktion von
Apoptose geschützt sind, die „downstream“
der Caspase-8 Aktivierung wirken, konnten
wir eine Reihe von Substraten identifizieren, die unter diesen nicht-apoptotischen
Bedingungen durch Caspase-8 prozessiert
werden. Ein zentrales Anliegen der Gruppe
ist es daher nun, die Bedeutung der Prozessierung dieser Proteine für die Stimulation
pro-tumoraler Aktivitäten durch Todesrezeptoren zu klären.
Arbeitskreis: TNFR1-TNFR2 Kooperation
Das für die TNF-Ligandenfamilie namensgebende Zytokin TNF kommt sowohl löslich als auch als membranständiges Molekül vor. Dabei muss beachtet werden,
dass die beiden TNF-Formen sich in ihrer
Fähigkeit unterscheiden, den TNF-Rezeptor-1 (TNFR1) und den TNFR2 zu aktivieren. Da beide TNF-Rezeptoren die Synthese
ihres Liganden TNF induzieren können und
sich in ihrer Wirkung sowohl synergistisch
verstärken als auch neutralisieren können,
sind die zellulären Effekte von TNF in sehr
komplexer Weise von der TNF-Rezeptorexpression, dem Zelltyp, dem extrazellulären
Milieu sowie der zur Stimulation verwendeten TNF-Form abhängig (siehe Abb. 2). Hinzukommt, dass einige der „crosstalk“-Mechanismen, die zur Regulation der TNFR1Signaltransduktion durch den TNFR2 führen, auch durch TNFR2-ähnliche TNF-Re-
79
Abb. 2: TNFR1 und TNFR2 sind in komplexer Weise in ihrer Funktion miteinander verknüpft. Die Aktivierung des TNFR2 mit Membran-TNF führt zur Degradation des Adaptorproteins TRAF2 (1). Da dieses Protein für die TNFR1-induzierte Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF B wichtig ist und darüber hinaus die Rekrutierung der apoptosehemmenden cIAP-Proteine an den TNFR1 vermittelt, führt dies zu
einer Sensitivierung der Zellen für den TNFR1-vermittelten Zelltod. Die Stimulation von
TNFR1 durch lösliches TNF induziert nach NF B-Aktivierung endogenes TNF (3,4). Dieses kann in seiner membranständigen Form wiederum den TNFR2 stimulieren und so
Zellen durch den oben bereits dargelegten Mechanismus für die TNFR1-induzierte Apoptose sensibilisieren. Ein weiteres Zielgen des NF B-Signalwegs ist TRAF1 (5). Dieses bildet mit TRAF2 heteromere Komplexe und verhindert dadurch dessen Degradation (2).
TRAF1 wirkt somit der TNFR2-vermittelten Verstärkung der TNFR1-induzierten Apoptose
entgegen. TRAF1 verstärkt darüber hinaus die TNFR2-induzierte nicht-apoptotische Signaltransduktion, welche gleichfalls zur Induktion von TRAF1 und Membran-TNF führen
kann.
Praktika, Kolloquien, Seminare und Spezialvorlesungen werden für Biologen, Mediziner
und das MD/PhD-Programm durchgeführt.
Hinzukommt die Betreuung medizinischer
und naturwissenschaftlicher Doktorarbeiten
sowie Master- und Diplomarbeiten.
Salzmann S, Lang I, Rosenthal A, Schäfer V, Weisenberger D, Carmona Arana JA,
Trebing J, Siegmund D, Neumann M, Wajant H. (2013) TWEAK inhibits TRAF2-mediated CD40 signaling by destabilization
of CD40 signaling complexes. J. Immunol.
191:2308-2318.
Salzmann S, Seher A, Trebing J, Weisenberger D, Rosenthal A, Siegmund D, Wajant H. (2013) Fibroblast growth factor inducible (Fn14)-specific antibodies concomitantly display signaling pathway-specific
agonistic and antagonistic activity. J. Biol.
Chem. 288:13455-13466.
El-Mesery M, Trebing J, Schäfer V, Weisenberger D, Siegmund D, Wajant H. (2013)
CD40-directed scFv-TRAIL fusion proteins
induce CD40-restricted tumor cell death
and activate dendritic cells. Cell Death
Dis.4:e916.
Lang I, Fick A, Schäfer V, Giner T, Siegmund D, Wajant H. (2012) Signaling active CD95 receptor molecules trigger cotranslocation of inactive CD95 molecules into lipid rafts. J. Biol. Chem. 287:
24026-24042.
Fick A, Lang I, Schäfer V, Seher A, Trebing
J, Weisenberger D, Wajant H. (2012) Studies of Binding of Tumor Necrosis Factor (TNF)-like Weak Inducer of Apoptosis
(TWEAK) to Fibroblast Growth Factor Inducible 14 (Fn14). J. Biol. Chem. 287:484495.
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
KONTAKTDATEN
3.13
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Alma Zernecke-Madsen
(Direktorin)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-83171
Fax: 0931/3293630
www.ikbz.de
Prof. Dr. rer. nat. Elke Butt
(kommissarische Leiterin vom 01. 01. 2012
bis 31. 12. 2013)
Tel.: 0931/31-83174
Prof. Dr. rer. nat. Michael Zimmer
Tel.: 0931/31-83173
Das seit 1995 bestehende Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie ist
aus einer DFG-finanzierten Klinischen Forschergruppe (1989-1995) hervorgegangen und wurde bis 31.12.2011 von Prof.
Dr. med. Ulrich Walter geleitet. Von 20012011 bildeten das Institut und das Zentrallabor der Universitätsklinik eine Einheit
für grundlagen- und patientenorientierte
Forschung. Zum Jahresbeginn 2012 wurde das IKBZ neu strukturiert. Das Zentrallabor wurde ausgegliedert und wird seitdem als Stabsstelle des Universitätsklinikums weitergeführt. Frau Prof. Dr. rer. nat.
Elke Butt wurde bis 31.12.2013 zur kommissarischen Leiterin des Instituts für Klinische Biochemie und Pathobiochemie bestellt. Ab dem 01.01.2014 wird das Institut von Frau Prof. Dr. Alma Zernecke geleitet werden.
Im Mittelpunkt unserer Forschung stehen
pathophysiologische, genetische und diagnostische Aspekte wichtiger Erkrankungen
des Herz-Kreislauf-systems und der Blutgerinnung (Thrombosen, Blutungsstörungen)
sowie Arbeiten zur onkologischen Grundlagenforschung unter Einsatz muriner, humaner und systembiologischer Modellsysteme. Die Projekte werden u.a. durch die
DFG (www.sfb688.de), das BMBF sowie
Stiftungen und Industrie gefördert.
Ein zweites Arbeitsgebiet befasst sich mit
Charakterisierung von Zyklonukleotiden und
deren Effektorproteinen. Eine neu erstellte
Homepage (www.cyclic-nucleotides.org) ermöglicht die Vorhersage von zellulären Nebenreaktionen beim Einsatz bestimmter
cGMP- und cAMP-Analoga.
Klinische Biochemie
(S. Gambaryan/J.Geiger)
Das zentrale Interesse von Herrn Dr. Gambaryan liegt in der Aufklärung der physiologischen, pathophysiologischen und diagnostischen Bedeutung von hemmenden Signalwegen humaner Blutplättchen; insbesondere die Analyse des NO/cGMP/PKG/VASP
(Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein)
Übertragungsweges und seiner Interaktion
mit aktivierenden Signalwegen (z.B. von
Willebrand-Faktor (vWF), Thrombin, ADP).
Dieses Projekt ist Teil des SFB688 und wird
von der DFG bis Ende 2013 gefördert.
Bis 2012 wurde das BMBF-Verbund-Projekt
SARA (Systembiologie des Prostaglandin
und der ADP P2Y12 Rezeptor Signalübertragung) innerhalb des Förderprogramms
„Medizinische Systembiologie“ unterstützt.
Ziel des Gesamtprojektes war eine umfassende systembiologische Beschreibung der
Funktionsregulation von Thrombozyten im
gesunden und pathologischen Zustand.
Proteinbiochemie und LASP-1
(E. Butt)
Die Arbeitsgruppe untersucht (gefördert
durch die DFG und die Stiftung Pathobiochemie) die biologische Bedeutung des humanen Proteins LASP-1 bei Wachstum und
Metastasierung in verschiedenen Tumorentitäten, mit dem Ziel LASP-1 als prognostischen Marker für das Metastasierungspotential von Tumoren zu etablieren. Unter anderem wird die Möglichkeit zum diagnostischen Nachweis des Proteins im Urin bei
Blasenkrebspatienten untersucht.
Ein weiterer Schwerpunkt ist die Aufklärung
der LASP-1 vermittelten Signalwege bei Adhäsion, Aggregation und Sekretion in muriner Thrombozyten mit Hilfe einer LASP-1
defizienten Mauslinie.
80
Abb 1: Modell der PKA-induzierten LASP1 Kernlokalisation. Unter Basalbedingunen
bindet LASP an F-Aktin, Zyxin und ZO-2.
PKA-Aktivierung führt zur Phosphorylierung
von LASP-1. Die Bindungen zu F-Aktin und
Zyxin brechen auf und das Protein wandert, weiterhin an ZO-2 gebunden, in den
Zellkern. Der Export aus dem Kern erfolgt
über Bindung an Exportin CRM-1. Dephosphorylierung durch die Phosphatase
PP2B führt zur Relokalisation von LASP-1
an die Membran.
Tumorangiogenese
(E. Henke)
Herr Dr. Erik Henke baute im Rahmen eines
Heisenberg-Stipendiums eine Forschungsgruppe mit dem Schwerpunkten Tumorangiogenese und experimentelle Therapeutika
auf. Ziel des Projektes ist es, Methoden zur
gerichteten Beeinflussung von Vaskularisierungsvorgängen während des Tumorwachstums zu entwickeln. Dadurch soll ein verbesserter Wirkstofftransport in den Tumor
und somit eine verbesserte therapeutische
Effektivität erreicht werden.
gebiet Vaskuläre Biologie an der Klinik für
Gefäßchirurgie der Technischen Universität
München, als neue Direktorin an das Institut berufen. Sie forscht auf dem Gebiet
vaskulärer Erkrankungen. Dabei beschäftigt
sie sich insbesondere mit Mechanismen
der Immunantwort und der Wanderung von
Entzündungszellen bei der Entstehung der
Atherosklerose und vaskulären Umbauprozessen nach Gefäßverletzung.
Lehre
Klinische Molekularbiologie
(M. Zimmer)
Im Mittelpunkt steht die Genetik kardialer
Erkrankungen und Kardiomyopathien, Aktuell wird ein neues Gen, das eine erbliche
dilatative Kardiomyopathie verursacht, positionell kloniert. Weitere Projekte sind Laminopathien als Folge von Haploinsuffizienz
des Lamin A/C-Gens, die Mutations-Diagnostik von DCM-Genen und die Hochdurchsatz-SNP-Typisierung über MALDI-TOF /Sequenom.
Im Studiengang Medizin werden die Bereiche Klinische Chemie / Laboratoriumsdiagnostik / Pathobiochemie / Hämostaseologie und Tumorbiologie vertreten; im Studiengang Biomedizin die Pathophysiologie,
Genetik und die kardiovaskuläre Biologie.
Das Institut ist außerdem an den Studiengängen Experimentelle Medizin, Biochemie,
dem MD/PhD-Programm und der GSLS
(Graduate School of Life Sciences) beteiligt
und betreut medizinische und naturwissenschaftliche Dissertationen, Bachelor- und
Masterarbeiten.
Immunpathogenese der
Artheriosklerose
(A. Zernecke)
Seit 1. Januar 2014 ist Frau Prof. Dr. Alma
Zernecke, zuvor Professorin für das Fach-
81
Abb. 2: Gerichteter Transport von Wirkstoffen in Tumorblutgefäße: In grün ist die Verteilung eines Wirkstoffes mit hoher Affinität zu Tumorblutgefäßen zu sehen. Der Wirkstoff
reichert sich in den Gefäßen (rot) an, von den Tumorzellen (blaue Kontrastfärbung) und
Blutzellen (magenta) wird er kaum aufgenommen.
Ardelt P, Grünemay N, Strehl A, Jilg C,
Miernik A, Kneitz B, Butt E. (2013) LASP1, a Novel Urinary Marker for Detection
of Bladder Cancer. Urol Oncol. 31:15911598.
Mihlan S, Reiß C, Thalheimer P, Herterich
S, Gaetzner S, Kremerskothen J, Pavenstaedt H, Lewandrowski RS, Sickmann A,
Butt E. (2013) Nuclear Import of LASP-1
is regulated by Phosphorylation and Dynamic Protein-Protein Interactions. Oncogene 18:2107-2113.
Subramanian H, Zahedi RP, Sickmann A,
Walter U, Gambaryan S. (2013) Phosphorylation of CalDAG-GEFI by protein kinase
A prevents Rap1b activation. J. Thromb.
Haemost. Epub.
Burkhart JM, Vaudel M, Gambaryan S, Radau S, Walter U, Martens L, Geiger J, Sickmann A, Zahedi RP. (2012) The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows
the comparative analysis of structural and
functional pathways. Blood 120:e73-82.
Döring Y, Manthey HD, Drechsler M, Lievens D, Megens RTA, Soehnlein O, Busch
M, Manca M, Koenen RR, Pelisek P, Daemen MJ, Lutgens E, Zenke M, Binder CJ,
Weber C, Zernecke A. (2012) Auto-antigenic protein-DNA complexes stimulate plasmacytoid dendritic cells to promote atherosclerosis. Circulation 125:1673-1683.
Klinik und Poliklinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie
KONTAKTDATEN
3.14
Allergiezentrums Mainfranken. Neben dem
Klinikdirektor waren im Berichtszeitraum 3
Professoren für Dermatologie bzw. molekulare Dermatologie und 3 Privatdozenten in
Forschung und Lehre tätig. An der Klinik arbeiten 10 Oberärzte, 7 Fachärzte und 15
Weiterbildungsassistenten. In Forschungsprojekten sind 6 Naturwissenschaftler tätig. Die Klinik ist in folgende Bereiche gegliedert:
Prof. Dr. med. Matthias Goebeler
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-26351
Fax: 0931/201-26700
www.hautklinik.ukw.de
Prof. Dr. med. Henning Hamm
Tel.: 0931/201-26738
• Allgemeine Poliklinik mit Spezialsprechstunden (u. a. für pädiatrische Dermatologie, chronisch-entzündliche und Autoimmunerkrankungen der Haut, Haarerkrankungen, Proktologie), Privatambulanz
• Stationen (allgemein-dermatologische
Station, operativ-onkologische Station,
Privatstation, Tagesklinik)
• OP
• Allergieambulanz
• Lichtambulanz
• Labore für Dermatohistologie und Autoimmundiagnostik
• Infektiologisches und serologisches Labor
• Forschungslabore (mit den Schwerpunkten Dermato-Onkologie, Allergologie, Immundermatologie, chronischentzündliche Hauterkrankungen)
Klinische Schwerpunkte
• Dermato-Onkologie (A. Gesierich, A.
Kerstan, M. Wobser)
• Allergologie (A. Trautmann, A. Kerstan,
J. Stoevesandt)
• Autoimmundermatologie und chronisch-entzündliche Hauterkrankungen
(M. Goebeler, S. Benoit, J. Stoevesandt)
• Haarkrankheiten (H. Hamm, A. Kerstan)
• Operative Dermatologie (G. Weyandt, D.
Presser, A. Gesierich)
• Phlebologie (D. Presser) und Proktologie (G. Weyandt)
• Pädiatrische Dermatologie (H. Hamm,
S. Benoit, M. Wobser)
• Dermatologische Infektiologie (A. KolbMäurer)
• Dermatohistopathologie (H. Kneitz, A.
Kerstan, M. Wobser)
Prof. Dr. rer. nat. Marc Schmidt
Tel.: 0931/201-26396
Aufgaben und
Struktur
Die Klinik für Dermatologie, Venerologie und
Allergologie bietet das gesamte Spektrum
der konservativen und operativen Dermatologie sowie der Allergologie in Krankenversorgung, Forschung und Lehre an. Weiterbildungsermächtigungen liegen vor für die
Facharztweiterbildung zum Dermatologen
sowie für die Zusatzbezeichnungen Allergologie, Dermatohistologie und Proktologie.
Seit 2009 ist die Klinik einschließlich aller
Laboratorien nach DIN EN ISO 9001:2008
zertifiziert. Seit 2010 besteht ein zertifiziertes Hauttumorzentrum, welches integraler Bestandteil des Comprehensive Cancer
Center Mainfranken ist. Im Jahr 2013 erfolgte die Gründung des interdisziplinären
Abb. 1. Induktion von Seneszenz durch BRAFV600E-Inhibition in Melanomzellen. In Melanomen liegt häufig eine V600E-Mutation im BRAF-Gen vor, die zur konstitutiven Aktivierung dieser Proteinkinase führt. Mit Vemurafenib steht uns ein hoch-spezifischer
BRAFV600E-Inhibitor zur Verfügung. Hier zeigen wir, dass in BRAFV600E-positiven Melanomzellen unter dem Einfluss von Vemurafenib verschiedene Charakteristika des Tumorsuppressor-Mechanismus Seneszenz induziert werden: (i) Abflachung der Zellen und
Zunahme der Zellgröße, (ii) Induktion von bi- und multinukleären Zellen, (iii) gesteigerte
Aktivität der Seneszenz-assoziierten-β-Galaktosidase (blaue Färbung).
82
thyosen und verwandte Verhornungsstörungen, dem deutschen Netzwerk Epidermolysis bullosa und molekulargenetischen Forschungslaboren im In- und
Ausland
Lehre und
Weiterbildung
Abb. 2. Aktivierung von TLR4, eines Rezeptors der natürlichen Immunität, durch Kontaktallergene. Die Metallallergene Nickel und Kobalt (grüne Kugeln) binden an nicht-konservierte Histidinreste (H456 und H458) des humanen Toll-like Rezeptors 4 (TLR4) (hellblau), dem natürlichen Rezeptor von bakteriellem Lipopolysaccharid, wodurch ein Signal
der angeborenen Immunität generiert wird. Mechanistisch führt die Bindung der Metallionen an Histidine zweier TLR4-Moleküle zur Homodimerisierung, wodurch die Rekrutierung des TLR4-Korezeptors MD2 (dunkelblau) erleichtert wird, die für die weitere Signalweiterleitung und die Aktivierung proinflammatorischer Signalwege wie der des NFκB-Signalwegs unerläßlich ist. Im Gegensatz zur Metall-induzierten TLR4-Dimerisierung,
die in Abwesenheit von MD2 erfolgen kann, ist die LPS-induzierte Rezeptordimerisierung
vom Vorhandensein von MD2 abhängig, da die Ligandenbindung hier sowohl durch Interaktion mit hydrophoben Aminosäureresten von MD2 als auch durch TLR4-Bindung
zustande kommt. Die unterschiedliche Erfordernis von MD2 für die Metall- und LPS-induzierte TLR4-Aktivierung könnte die Entwicklung spezifischer Inhibitoren zur Behandlung von Nickel- und Kobalt-induzierten Kontaktekzemen erlauben, ohne dass die bakterielle Abwehrfunktion von TLR4 beeinträchtigt wird.
Tumorbiologie und Tumorimmunologie
Viele Patienten suchen die Hautklinik wegen Hauttumoren auf; ein langjährig bestehender Forschungsschwerpunkt befasst
sich daher mit Aspekten der Biologie kutaner Tumoren. Wissenschaftliche Schwerpunkte im Berichtszeitraum waren:
• Signaltransduktion im Merkelzellkarzinom
• Virale Karzinogenese
• Tumorseneszenz
• Inhibition des MAP-Kinase-Signalwegs
beim Melanom
• Tumorsuppressorproteine bei Tumoren
der Haut
• Melanomimmunologie
• Melanomgenetik
• Todesrezeptor-vermittelte Signalwege in
epithelialen Hauttumoren
• Zellmigration und Neoangiogenese
• Pathogenese primär kutaner B- und TZell-Lymphome
• Phänotypische und molekulare Charakterisierung seltener kutaner Lymphome
(z. B. peripheres T-Zell-Lymphom, NOS)
Immunologie und Entzündungsforschung
• Pathogenese des allergischen Kontaktekzems
• Interaktion zwischen T-Lymphozyten und
Keratinozyten bei Ekzemkrankheiten
• Immuntherapie mit Wespengift als Modell für therapeutische Immunmodulation beim Menschen
• Mechanismen der Signaltransduktion
im Kontext der natürlichen Immunität
Genodermatosen
• Klinische und genetische Charakterisierung von Genodermatosen in Kooperation mit dem deutschen Netzwerk für Ich-
83
In Seminaren, Praktika und Vorlesungen
wird das gesamte Spektrum der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und dermatologischen Onkologie für Studierende der
Human- und Zahnmedizin angeboten. Die
Klinik beteiligt sich an der interdisziplinären Lehre für Medizinstudierende und am
Studiengang Biomedizin. Schwerpunkte der
Doktorandenbetreuung sind die aufgeführten Forschungsprojekte.
Haferkamp S, Borst A, Adam C, Becker
TM, Motschenbacher S, Windhövel S,
Hufnagel AL, Houben R, Meierjohann S.
(2013) Vemurafenib induces senescence
features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 133:1601-1609.
Houben R, Adam C, Baeurle A, Hesbacher
S, Grimm J, Angermeyer S, Henzel K, Hauser S, Elling R, Bröcker EB, Gaubatz S,
Becker JC, Schrama D. (2012) An intact
retinoblastoma protein-binding site in Merkel cell polyomavirus large T antigen is required for promoting growth of Merkel cell
carcinoma cells. Int J Cancer. 130:847856.
Kerstan A, Beyersdorf N, Stoevesandt J,
Trautmann A (2012). Wasp venom immunotherapy expands a subpopulation of
CD4(+)CD25+ forkhead box protein 3positive regulatory T cells expressing the Tcell receptor V 2 and V 5.1 chains. J Allergy Clin Immunol. 130:994-6.e3.
Raghavan B, Martin SF, Esser PR, Goebeler M, Schmidt M. (2012) Metal allergens
nickel and cobalt facilitate TLR4 homodimerization independently of MD2. EMBO
Rep. 13:1109-111.
Willmes C, Adam C, Alb M, Völkert L, Houben R, Becker JC, Schrama D. (2012)
Type I and II IFNs inhibit Merkel cell carcinoma via modulation of the Merkel cell
polyomavirus T antigens. Cancer Res.
72:2120-2128.
Institut für Diagnostische und
Interventionelle Radiologie
KONTAKTDATEN
3.15
ckelt, die insbesondere in der funktionellen
kardiovaskulären und thorakalen Diagnostik
eingesetzt werden.
Das Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie besitzt die vollständige
Weiterbildungsberechtigung für Radiologie
einschließlich Kinderradiologie.
Prof. Dr. med. Thorsten Bley
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-34000
Fax: 0931/201-634001
www.radiologie.ukw.de
Prof. Dr. rer. nat. Herbert Köstler
Tel.: 0931/201-34210
Aufgaben und
Struktur
Das Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des Universitätsklinikums Würzburg bietet das komplette Leistungsspektrum der modernen radiologischen Diagnostik inkl. Kinderradiologie an.
34 Ärzte und acht naturwissenschaftliche
Mitarbeiter stehen dafür gemeinsam mit
44 MTRA zur Verfügung.
An vier Magnetresonanztomographiegeräten (2 x 1,5T, 2 x 3T) und drei Computertomographiegeräten mit ständiger Bereitschaft werden jährlich über 23.250 Patienten untersucht. Ultraschalldiagnostik wird
mit fünf Geräten jährlich an ca. 15.000 Patienten durchgeführt. Zum Ausschluss von
Brustkrebs werden ca. 8.000 Patientinnen
pro Jahr mit Mammographie, Ultraschall
und MR untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt ist die minimalinvasive Behandlung
von Verengungen des Gefäßsystems und
der Gallenwege mit Hilfe von Ballonkathetern oder Gefäßstützen.
Die Kinderradiologie umfasst die gesamte
bildgebende Diagnostik vom Frühgeborenen bis zum Jugendlichen.
In der Abteilung Experimentelle Radiologie
werden in enger interdisziplinärerer Zusammenarbeit neue Messverfahren der MRSpektroskopie und MR-Tomographie entwi-
Intervention
(R. Kickuth, A. Dierks, N. Hassold, A. Sauer,
F. Wolfschmidt)
Unter anderem wird die Effektivität und das
klinischen Outcome bei der Embolisation der
AII vor EVAR mittels Amplatzer Vascular Plug I
bzw. Coils evaluiert. Eine weitere Arbeit testet
I-Flow Messungen zur besseren Detektion von
Endoleaks während der Stentgraftversorgung
thorakaler Aortenpathologien. Um die Optimierung der postinterventionellen Hämostase
nach Eingriffen mit großkalibrigen Schleusensystemen (6 – 8 French) zu verbessern, werden die Effektivität und der klinische Outcome
von Hematrix Activ Patch getestet.
Neue MR-Messmethoden
(W. Kenn, H. Köstler, C. Ritter, T. Wech, A.
Weng)
In interdisziplinärer Zusammenarbeit werden neue MR-Bildgebungs- und Messverfahren entwickelt. Ein Ziel ist die Beschleunigung der MR Tomographie zur Echtzeitbildgebung des menschlichen Herzens,
zur schnellen Bestimmung von MR-Relaxationsparametern und zur beschleunigten
3D MR-Bildgebung für die MR-Cholangiographie sowie für die dynamische Defäkographie mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung. Dafür werden Techniken
für die Aufnahme und Rekonstruktion von
2- und 3-dimensionalen Bildern in Echtzeit mit Hilfe von Paralleler Bildgebung und
Compressed Sensing entwickelt. Weitere
Ziele sind die Verbesserung der Bildqualität
durch k-Raum-dichtegewichtete Akquisition und die dynamische Natriumbildgebung
mit kurzen Echozeiten.
Kardio-vaskuläre Schnittbildgebung
(Th. Bley, H. Köstler, C. Ritter, J. Donhauser, N. Hassold, S. Herz, T. Gasser, J. Kunz,
B. Petritsch, D. Stäb, A. Weng)
Im Forschungsschwerpunkt kardio-vaskuläre Schnittbildgebung werden in Zusammenarbeit mit Kardiologen, Herzchirurgen und
84
Abb. 1: Basisnaher Kurzachsenschnitt des
Herzens bei einer Patientin mit Morbus Fabry. Das myocardiale T1-Mapping bei 3 Tesla Feldstärke mittels Modified Look-Locker
Inversion-Recovery (MOLLI) Sequenz zeigt
eine diffuse intramurale Fibrose der basalen
postero-lateralen Herzwand (Pfeile).
Naturwissenschaftlern folgende Projekte
durchgeführt.
Der Schwerpunkt in der kardialen HochfeldMR-Bildgebung liegt derzeit in der funktionellen und metabolischen Bildgebung sowie
der Gewebecharakterisierung. In Zusammenarbeit mit dem DZHI werden in BMBF-geförderten Projekten zum einen Zusammenhänge zwischen Myokardödem, Myokardperfusionsstörung und Myokardnekrose bei Herzinfarktpatienten untersucht. Techniken zur Darstellung der myokardialen Hämorrhaghie sowie der quantitativen Perfusionsauswertung
stehen hierbei im Vordergrund. Zum anderen wird mit der Hochfeld-Natrium-MR-Bildgebung die Quantifizierung des Salzgehaltes
im Skelettmuskel und Myokard bei Patienten
mit Hyperaldosteronismus durchgeführt. Weiterhin werden am Hochfeld-MRT 1H-Spektroskopien zur Erfassung der myokardialen und
hepatischen Steatose als negative Prognoseparameter im Rahmen der Würzburger Adipositas Studie (WAS), sowie der Routineuntersuchung bei Morbus Fabry-Patienten durchgeführt. Darüber hinaus liegt ein besonderes
Augenmerk auf der Identifikation und Quantifizierung der diffusen myokardialen Fibrose
unterschiedlicher Kardiomyopathien mit Hilfe
von T1-Mapping Verfahren (Abb. 1).
Im Rahmen eines DFG geförderten Projekts
wurden MRT-Verfahren zur absolut quantitativen myokardialen Perfusionsbestimmung
der Endothel-vermittelten Vasoreaktion mit
Hilfe des Cold Pressor Tests (CPT) entwickelt,
welche derzeit bei verschiedenen Systemerkrankungen angewendet werden.
Ziel eines weiteren Froschungsprojekts ist
die Erweiterung der von uns inaugurierten
MRT-Diagnostik der Riesenzellarteriitis. Eine
umfassende Charakterisierung der entzündlichen Veränderungen von arteriellen Ge-
MRT der Lunge
(Th. Bley, C. Wirth, H. Köstler, A. Fischer, T.
Pabst, C. Ritter, S. Sauer, D. Stäb, S. Veldhoen)
fäßlumina und Gefäßwänden in Kopf, Hals,
Thorax und Abdomen sollen auf der Basis
neuer MRT-Methoden erfasst werden.
Mit der kardialen CT-Diagnostik werden geschlechts- sowie altersspezifische Veränderungen der Aortenwurzel bei Patienten mit
hochgradigen Aortenstenosen bestimmt.
Weiterhin wird die Wertigkeit der CT-Diagnostik hinsichtlich der Interventionsplanung
vor Transarterial Aortic Valve Implantation
(TAVI) untersucht.
Kinderradiologie
(H. Köstler, H. Neubauer, C. Wirth, A. Sauer,
D. Stäb, A. Thurner, S. Veldhoen)
Interdisziplinäre Projekte befassen sich mit
Ganzkörper-MR-Verfahren inklusive der Diffusionsbildgebung bei inflammatorischen
und onkologischen Erkrankungen. Zusammenhänge zwischen Lungenfunktion und
morphologischen Veränderungen bei Mukoviszidose werden mittels kontrastmittelfreier MRT in freier Atmung untersucht. Die
ultraschallbasierte Gewebeelastographie
wird bei Erkrankungen der Schilddrüse so-
wie der Leber analysiert. Andere interdisziplinäre Schwerpunkte beinhalten Langzeitstudien zur Kontrastmittelsicherheit im Ultraschall und zu morphologischen Veränderungen bei Hypophosphatasie unter Enzymersatztherapie.
MR-mammographische Darstellung von
Pathologien der weiblichen Brust
(T. Pabst, U. Schedelbeck, E. Schmid, A.
Thurner)
Bislang ist nur die konventionelle Mammographie zum Brustkrebs-Screening zugelassen. Bekannt ist, dass die MR-Mammographie ohne Strahlenexposition eine höhere
Sensitivität bezüglich der Detektion v.a. kleiner Mamma-Ca-Herdbefunde aufweist. Mit
dem Ziel der Verbesserung der Spezifität der
MR-Mammographie wird eine Darstellung von
Pathologien der weiblichen Brust mittels einer zeitlich hochaufgelösten MR-Technik zur
Visualisierung und Quantifizierung der Kontrastmittel-Anflutung, einer Fettsättigungsmethode (DIXON) und der diffusionsgewichteten
Bildgebung (DWI) bei 3 Tesla durchgeführt.
Abb. 3: Zeitaufgelöste quantitative Parameterkarten der Lunge bei einem gesunden Probanden: Links: Darstellung der Ventilation über einen ganzen Atemzyklus; rechts: Darstellung der Perfusion über einen ganzen Herzzyklus.
85
Lehre
Das Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie führt die Vorlesungen
für das Fach Radiologie, interdisziplinäre
Vorlesungen für Naturwissenschaftler und
den Unterricht an der Berufsfachschule für
MTRA durch. Es finden regelmäßig Fortbildungen für Ärzte statt.
Abb. 2: 3 Tesla MRT einer gesunden oberflächlichen Temporalarterie (offener Pfeil im
linken Bild) und einer entzündeten Temporalarterie bei einem Patienten mit Riesenzellarteriitis (Pfeil im rechten Bild). Die Pfeilspitzen markieren die homogen kontrastierte oberflächliche Temporalvene.
In diesem Forschungsvorhabens werden die
Perfusion und Ventilation der Lungen mittels
kontrastmittelfreier Magnetresonanztomographie in freier Atmung mit der SENCEFUL
(SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional Lung imaging) Technik bestimmt und
in Form von semi-quantitativen Organkarten graphisch dargestellt. Die Methode verspricht eine zuverlässige graphische Darstellung von Perfusions- und Ventilationsverhältnissen beider Lungen (Abb. 3). In klinischen
Studien wird überprüft, inwieweit krankhafte Veränderungen des Gewebes, wie bei der
zystischen Fibrose, der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung und dem Bronchialkarzinom, anhand ihrer Perfusions- und Ventilationsveränderungen in den Organkarten
erkennbar gemacht und von gesundem Gewebe sicher unterschieden werden können.
Tran-Gia J, Stäb D, Wech T, Hahn D, Köstler H. (2013) Model-based Acceleration of
Parameter mapping (MAP) for saturation
prepared radially acquired data. Magn Reson Med 70:1524-1534.
Zeller M, Müller A, Gutberlet M, Nichols
T, Hahn D, Köstler H, Bartsch AJ. (2013)
Boosting BOLD fMRI by K-Space Density
Weighted Echo Planar Imaging. PLoS one
8:e74501.
Koeppe S, Neubauer H, Breunig F, Weidemann F, Wanner C, Sandstede J, Machann
W, Hahn D, Köstler H, Beer M. (2012)
MR-based analysis of regional cardiac
function in relation to cellular integrity in
Fabry disease. Int J Cardiol 160:53-58.
Ritter CO, Kowalski M, Weng AM, Beer
M, Hahn D, Köstler H. (2012) Quantitative myocardial perfusion imaging with a
MR cold pressor test. Magn Reson Med
67:246-250.
Weininger M, Ritz KS, Schoepf UJ, Flohr
TG, Vliegenthart R, Costello P, Hahn D,
Beissert M. (2012) Interplatform reproducibility of CT coronary calcium scoring software. Radiology 265:70-77.
KONTAKTDATEN
3.15.1 Abteilung für Neuroradiologie
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. László Solymosi
(Leiter)
Josef-Schneider-Str. 11.
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-34790
Fax: 0931/201-34803
www.neuroradiologie.ukw.de
Die selbständige, in das Kopfklinikum integrierte Abteilung für Neuroradiologie wurde 1977 gegründet. Sie praktiziert sämtliche in der neuroradiologischen Diagnostik
und Therapie bekannten Methoden, technisch steht sie auf dem höchsten Stand. In
PACS eingebundene Geräte: digitales Nativaufnahmegerät, digitale Multifunktionsanlage, Mehrzeilen-Computertomograph, 2Ebenen-DSA-Anlage mit flat-panel-Technik,
„large Display“ und Dyna-CT, ein eigener
3T- und ein 1,5T sowie ein mit der Kinderradiologie gemeinsam genutzter 1,5T-Kernspintomograph stehen zur Verfügung.
Personal: 3 Oberarzt-, 7 Assistenzarzt-, 11
MTRA-Stellen, 2 drittmittelfinanzierte Assistenzarztstellen und 4 studentische Hilfskräfte (Teilzeit).
Wegen der bedauerlicherweise niedrigen
Zahl Neuroradiologischer Abteilungen in
Deutschland versorgt die Abteilung eine große Zahl von Patienten weit über die Grenzen
des Einzugsbereichs des Klinikums hinaus.
Einer der wichtigsten Schwerpunkte ist die
interventionelle Neuroradiologie, die Behandlung der Aneurysmen, Angiome, Tumoren sowie Gefäßverschlüsse oder Gefäßeinengungen vom Gefäßlumen aus. Die
Eingriffszahlen gehören zu den höchsten in
Deutschland. Durch die Stroke-Unit kommen zusätzliche Aufgaben in der Diagnostik
und Therapie hinzu. Zu den diagnostischen
Schwerpunkten gehört die Untersuchung der
Tumoren des Nervensystems, die Neuroonkologie (Kinderklinik, Neurochirurgie, Neurologie). Durch die sehr enge Zusammenarbeit
mit der Sektion für Pädiatrische Neurochirurgie und der Kinderklinik wird der zweite diagnostische Schwerpunkt, die pädiatrische
Neuroradiologie definiert. Ein besonderer
Schwerpunkt der Abteilung ist die neuroradiologische Diagnostik peripherer Nervenverletzungen und Myopathien, wozu Patienten
aus ganz Deutschland überwiesen werden.
Die funktionelle MR-Diagnostik klärt vor neurochirurgischen Operationen und cochleären
Implantationen Gefahren und Erfolgschancen der geplanten Eingriffe.
Neuroimaging
(B. Alkonyi, G. Homola)
Im Rahmen des Deutschen Zentrums für
Herzinsuffizienz (DZHI) Würzburg ist die Behandlung und Erforschung von Herzinsuffi-
86
zienz ein primäres Ziel. Die Folgen für Funktion und Struktur des Gehirns bei Herzversagen sollen mit Hilfe von Langzeitstudien
und anhand von Tiermodellen aufgezeigt
werden. Den Schwerpunkt für uns bildet die
mit der Neurologie und der Kardiologie gegründete Projektbereich F2. Erforscht werden auch innovative Bildgebungsmethoden
ohne Kontrastmittelgabe (ASL), und ebenso Sequenzen mit Diffusion und Perfusion.
Voxel-basierte Statistik und volumetrische
Analysen einzelner Hirnregionen werden ergänzend durchgeführt. In Kooperation mit
dem MRB wird die Quantifizierbarkeit von
MR Relaxationszeiten zur verbesserten Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen erforscht.
Neuroonkologie
(M. Warmuth-Metz, B. Bison)
Das Neuroradiologische Referenzzentrum für
HIT-Studien ist in der Abteilung für Neuroradiologie ansässig und bedient alle deutschen, multizentrischen, pädiatrisch neuroonkologischen Studien. Grundlage der Therapieempfehlungen ist eine stadiengerechte Einstufung. Das Referenzstaging ist in der
Mehrzahl der Studien zum Einschluss in die
Studienprotokolle erforderlich. Neue diagnostische Methoden und Therapiekonzepte
werden auch im nationalen und internationalen Rahmen in Absprache mit den Referenzzentren erarbeitet und führen zur Festlegung einheitlicher Bildgebungsstandards bei
Kindern mit Hirntumoren. Drittmittelgefördert von der Deutschen Kinderkrebsstiftung.
Pädiatrische Neuroradiologie
(M. Warmuth-Metz)
Enge Zusammenarbeit mit der Sektion für
Pädiatrische Neurochirurgie und der Kinderklinik auf dem Gebiet der Tumortherapie sowie der Bildgebung von spinalen Fehlbildungen und Gefäßmissbildungen.
Experimentelle MR Bildgebung
(G. Homola)
In Kooperation mit der Neurologie werden
neue Methoden zur in-vivo Darstellung von
Erkrankungen der Blutgefäße erforscht.
Hierbei kommen spezielle Spulen, optimierte Sequenzen und Kontrastmittel mit angepasster molekularer Struktur zum Einsatz.
Ebenso werden die Auswirkungen von angeborenen Stoffwechselerkrankungen mit
multimodaler Bildgebung untersucht. Mit
der Neurochirurgie wird u.a. die Plastizität
ten. Es werden Promotions-, Diplom- und
Masterarbeiten sowohl medizinischer, als
auch naturwissenschaftlicher Art betreut.
der zentralen Hörbahnen bei Patienten mit
Akustikusneurinom mit Hilfe von DTI untersucht.
Interventionelle Neuroradiologie – Gefäßokkludierende Maßnahmen
(L. Solymosi)
Funktionelle MRT und Diffusionsbildgebung, MR-Spektroskopie
(G. Homola)
Intravasale Behandlung von Gefäßmissbildungen und gefäßreichen Tumoren in internationalen und nationalen Studien. Optimierung von Embolisationsmaterialien und
-techniken.
Es bestehen Kooperationen mit den Neurochirurgischen, Neurologischen und Psychiatrischen Kliniken, ebenso mit der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Im Mittelpunkt steht die
Erforschung der Zusammenhänge zwischen
Struktur und Funktion des menschlichen
Gehirns anhand der kognitiven Altersverarbeitung von Gesichtern mit Hilfe der probabilistischen Traktographie diffusionsgewichteter MRT-Daten und der Berechnung
räumlicher Kreuzkorrelationen. Zusätzlich
zum Mapping spracheloquenter Kortexareale besteht das Ziel auch darin, deren Traktographie in präoperative Planung und intraoperative Navigation zu integrieren (siehe
Abb. 1). Mittels fMRT werden bei Patienten
und Probanden neuronale Ruhenetzwerke
charakterisiert, quantifiziert und verglichen.
MR-Spektroskopie und Perfusionsquantifizierung bei malignen Tumoren wird ebenso
durchgeführt und im Rahmen der Möglichkeiten optimiert.
Interventionelle Neuroradiologie –
Gefäßrekanalisierende Maßnahmen
(L. Solymosi)
Verbesserung der Effektivität der Gefäßrekanalisation. Untersuchung von medikamentöser und mechanischer Rekanalisation. Interventionelle Behandlung des akuten Schlaganfalls mit neuen stentbasierten
Techniken. Diagnostik und interventionelle
Therapie von Vasospasmus nach einer Subarachnoidalblutung. Erforschung effektiver
Therapiemodalitäten bei zerebralen Riesenaneurysmen.
Lehre
In der Abteilung für Neuroradiologie finden während des Semesters regelmäßig
Studentenkurse statt, die im Vorlesungsverzeichnis der Universität Würzburg gelistet sind. Interdisziplinäre Vorlesungen zu
Schlaganfällen, Wirbelsäulenerkrankungen
und zur Onkologie werden ebenso angebo-
87
Abb. 1: (A) Links frontales Oligodendrogliom MRT-Schichtbilddarstellung (T2/FLAIR). Auf
der rechten Seite eine sagittale Projektionsansicht der linken Hemisphäre und Volumendarstellung der Connecting Samples mit Oberflächenansicht des Tumors. (B) Sprachrelevante funktionelle Aktivierungen bei einem visuellen Paradigma. Die datengetriebene
Independent Component Analyse (ICA) ist zur Vermeidung falsch-negativer Resultate im
Vergleich zum Generalisierten Linearen Modell (GLM) besser geeignet.
Grammel D, Warmuth-Metz M, von Bueren AO, Kool M, Pietsch T, Kretzschmar
HA, Rowitch DH, Rutkowski S, Pfister SM,
Schüller U. (2012) Sonic hedgehog-associated medulloblastoma arising from
the cochlear nuclei of the brainstem. Acta
Neuropathol. 123:601-14.
Homola GA, Jbabdi S, Beckmann CF,
Bartsch AJ. (2012) A brain network processing the age of faces. PLoS One. 7:
e49451.
Matthies C, Brill S, Varallyay C, Solymosi L, Gelbrich G, Roosen K, Ernestus RI,
Helms J, Hagen R, Mlynski R, ShehataDieler W, Müller J. (2014) Auditory brainstem implants in neurofibromatosis Type
2: is open speech perception feasible?
J Neurosurg. 120:546-58.
Nowak J, Alkonyi B, Rutkowski S, Homola
GA, Warmuth-Metz M. (2013) Hypertrophic olivary degeneration with gadolinium
enhancement after posterior fossa surgery in a child with medulloblastoma. Childs
Nerv Syst. [Epub ahead of print].
Warmuth-Metz M, Bison B, Gerber NU,
Pietsch T, Hasselblatt M, Frühwald MC.
(2013) Bone Involvement in Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors of the CNS. AJNR
Am J Neuroradiol. 34:2039-42.
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
KONTAKTDATEN
3.16
Prof. Dr. med. Andreas K. Buck
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-35001
Fax: 0931/201-635000
www.nuklearmedizin.ukw.de
Prof. Dr. rer. nat. Michael Lassmann
Tel.: 0931/201-35410
Prof. Dr. rer. nat. Samuel Samnick
Tel.: 0931/201-35080
Aufgaben und
Struktur
Die Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin verwendet offene radioaktive Stoffe
am Menschen zur Diagnostik und Therapie von überwiegend onkologischen, kardiologischen und neurologischen Erkrankungen. Mit 1 64-Zeilen PET/CT Scanner, 1
PET, 1 SPECT/CT, 3 Gammakameras, 3 Ultraschallgeräten sowie 2 Knochendichtemessgeräten und 1 Ganzkörperzähler werden jährlich etwa 16.000 Untersuchungen
durchgeführt. Hinzu kommen über 850
stationäre Behandlungen und 150 ambulante Therapien von entzündlichen Gelenkerkrankungen.
Experimentelle Nuklearmedizin - Radiochemie/Radiopharmazie
(AG S. Samnick, AG A. Schirbel)
Für die translationale Forschung werden innovative Biomarker entwickelt, die für eine
molekulare Bildgebung mit PET/CT und
SPECT/CT sowie für radionuklidbasierte The-
rapien eingesetzt werden können. Mit der
neuen Möglichkeit zur Entwicklung und Produktion innovativer Radiopharmaka unter
GMP-Bedingungen konnten in den letzten
2 Jahren u.a. folgende Forschungsprojekte unterstützt bzw. initiiert werden: SFB688
„Mechanismen und Bildgebung von ZellZell-Wechselwirkungen im kardiovaskulären System“ (DFG), „FDG-PET and IodoMetomidate Imaging for Adrenocortical Tumors (FAMIAN)“ (DFG), Deutsches Zentrum
für Herzinsuffizienz Würzburg „Prevention of
heart failure and its complications“ (BMBF),
„Therapieeinheit Multiples Myelom“ (Wilhelm Sander-Stiftung), „Erforschung neuer
rekombinanter Vaccinia Viren und Radiotracer zur Anwendung in der molekularen PETDiagnostik und Therapie von Tumoren (MoBiVir)“ (BMBF), „Imaging Dyskinesia in People with Parkinson‘s Disease” (The Michael
J. Fox Foundation for Parkinson‘s Research),
„Imaging of molecular biomarkers for clinical heterogeneity and disease progression in
Parkinson´s disease” (IZKF Würzburg).
Präklinische Bildgebung/Kardiologie
(AG T. Higuchi)
Von der Arbeitsgruppe Radiochemie entwickelte Radiotracer werden in einem translationalen Ansatz mit µ-PET in vivo evaluiert. Einen besonderen Schwerpunkt bildet
die kardiologische Bildgebung, die durch
die Rekrutierung von Prof. Dr. T. Higuchi als
Leiter der präklinischen Bildgebung bedeutend gestärkt werden konnte. Es wurden
bereits zahlreiche Projekte initiiert, u.a. zur
Untersuchung der myokardialen Innervation
und des Remodeling nach Myokardischämie. Untersuchungen zur Regulation des
kardialen Metabolismus beim Typ 2-Diabetes wurden durchgeführt sowie Studien zur
Klärung der Bedeutung der Transmembranprotease Fibroblast-Activation-Protein α für
die Wundheilung und Fibrosereaktion nach
Infarkt. Darüber hinaus werden KleintierPET Untersuchungen im Schlaganfall- und
Neurotraumamodell sowie in onkologischen
Tiermodellen durchgeführt.
operation mit Partnerinstitutionen in Minsk
und Nagasaki. Die Klinik nimmt an Zulassungsstudien neuer Medikamente für das
Schilddrüsenkarzinom teil (u.a. E7080).
Das von Prof. Buck und Prof. Schneider
initiierte Würzburger Schilddrüsenzentrum
(WSZ) fördert die Außenwirkung und die interdisziplinäre Forschungsvernetzung zum
besseren Verständnis von Krankheitsursachen und Etablierung neuer Ansätze zur
Prävention, Therapie und Rehabilitation.
Medizinische Physik/Strahlenschutz/Biodosimetrie
(AG M. Lassmann)
Der Arbeits- und Forschungsschwerpunkt
liegt auf dem Gebiet des Strahlenschutzes,
der Personendosimetrie, physikalischer und
biodosimetrischer Verfahren sowie der Verbesserung dosimetrischer Verfahren bei Therapien mit offenen radioaktiven Substanzen.
In Zusammenarbeit mit einer norwegischen
Firma wurden erste Daten zur Dosimetrie für
einen neuen CD37-spezifischen Antikörper
erhoben. Dieser soll mit dem Betastrahler
177Lu markiert und im Rahmen einer Phase
I Studie zur Therapie des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt werden. Von Juni 2011 bis
Ende 2013 wurden im Rahmen des BMBFVerbundprojektes NUKDOS zusammen mit
der Universität Ulm und dem Bundesamt für
Strahlenschutz Methoden zur Standardisierung der Dosimetrie mit offenen radioaktiven
Stoffen entwickelt.
Onkologie
(AG A.K. Buck / K. Herrmann)
Das Spektrum von Radiopharmaka wurde
um zahlreiche neuartige Imaging-Biomarker, u.a. Radiopeptide (68Ga-PSMA, 68GaCPCR4-2) erweitert. Es besteht eine enge
Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenerkrankungen
(AG P. Schneider / J. Biko)
Im Mittelpunkt der klinischen Forschung
steht das Schilddrüsenkarzinom, das in einem regionalen Tumorregister in Zusammenarbeit mit dem Comprehensive Cancer
Center Mainfranken geführt wird. Die Therapie und Nachsorge strahleninduzierter kindlicher Schilddrüsenkarzinome erfolgt in Ko-
88
Abb. 1: Gamma-H2AX-Foci (grün) und
53BP1-Foci (rot) im Zellkern (blau) von
Lymphozyten nach interner in-vitro Bestrahlung mit I-131 im Vollblut.
WHO REMPAN Zentrum
(AG C. Reiners / R. Schneider)
Die Arbeitsschwerpunkte des 2013 erneut
für 4 Jahre akkreditierten Kollaborationszentrums für medizinische Vorsorge und Hilfe bei Strahlenunfällen innerhalb des REMPAN (Radiation Emergency Medical Preparedness Assistance Network) Netzwerks der
WHO liegen in der Förderung der medizinischen Strahlenunfallvorsorge und der fachlichen Beratung und Unterstützung bei der
Bewältigung von Strahlenunfällen.
Lehre
Kooperation mit dem CCC, den operativen
und konservativen Disziplinen des UKW und
regionalen Krankenhäusern sowie Grundlagenwissenschaftlern.
Bei Patienten mit Tumoren der Nebenniere
wird zunehmend das Radiopharmakon 123IIodmetomidat eingesetzt, mit dem Tumoren
der Nebennierenrinde aufgrund der spezifischen Anreicherung in Geweben mit 11ßHydroxylase-Aktivität nachgewiesen werden
können. Ein mit der Abt. Endokrinologie beantragtes Forschungsprojekt zur klinischen
Evaluation des Tracers bei Patienten mit unklaren Raumforderungen der Nebenniere (FAMIAN) wurde kürzlich von der Deutschen Forschungsgemeinschaft bewilligt. In einem von
der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt werden im Rahmen der „Therapieeinheit
Multiples Myelom“ innovative und etablierte
Radiopharmaka zur Charakterisierung der individuellen Tumorheterogenität untersucht.
Neurologie/Psychiatrie/Kinder- und Jugendpsychiatrie
(AG I. Isaias)
Der Forschungsschwerpunkt „Neuroimaging“ wird von Herrn Prof. Isaias geleitet,
der auch das IZKF-geförderte Programm
„Imaging of molecular biomarkers for clinical heterogeneity and disease progression
in Parkinson´s disease“ leitet. In Kooperation mit der Neurologischen Klinik wird u.a.
die Dopamintransporter-Szintigraphie bei M.
Parkinson und atypischen Parkinsonsyndromen mit klinisch-neurologischen Parametern korreliert. Die Gruppe wird u.a von der
Michael J. Fox Foundation for Parkinson`s
Research gefördert.
Neuromuskuläres-Skelettales System
(AG P. Schneider)
Im Rahmen der Forschung an der Biomechanik des Muskuloskelettalen Systems
mittels einer Groundreaction Force Plate
wurden zwei Patente erteilt: „Ergometer,
Laufschuh und Fahrradpedal“ (Pat.-Nr. 10
206 032 081) sowie „Kraftauswertevorrichtung und Kraftauswerteverfahren zur Bestimmung von Gleichgewichtskenngrößen“
(Pat.-Nr. EP 1 763 656 B1). Eine prospektive kontrollierte, 3-armige Kohortenstudie
ergab einen fehlenden Einfluss einer medikamentösen Therapie mit Schilddrüsenhoromen auf das Muskuloskelettale System.
89
Abb. 2: Mit molekularer Bildgebung wird eine frühzeitige Bestimmung des Ansprechens
auf eine Tumortherapie ermöglicht. Dargestellt ist eine PET/CT-Verlaufsuntersuchung bei
einem Patienten mit Multiplem Myelom. Vollständige Remission der multiplen ossären
Manifestationen (Pfeile) nach autologer Stammzelltransplantation.
Zusätzlich zu den Lehrveranstaltungen im
„Querschnittsbereich bildgebende Verfahren, Strahlenbehandlung und Strahlenschutz“ beteiligt sich die Nuklearmedizinische Klinik an interdisziplinären Lehrveranstaltungen (u.a. „interdisziplinäre Onkologie“, „Kommunikation in der Onkologie“).
Der Unterricht an der Berufsfachschule für
MTRA wir ebenso durchgeführt wie dedizierte Ausbildungsprogramme für Assistenzärzte
(Praxis-Workshop „Sonographie der Schilddrüse“). Seit 2012 wird das Weiterbildungsprogramm „Forum Nuklearmedizin Würzburg“ angeboten, seit 2013 das Programm
„Radiologie und Nuklearmedizin im Dialog“.
Lückerath K, Lapa C, Spahmann A, Jörg
G, Samnick S, Rosenwald A, Einsele H,
Knop S, Buck AK. (2013) Targeting paraprotein biosynthesis for non-invasive characterization of myeloma biology. PLoS
One 8:e84840.
Dörr JR, Yu Y, Milanovic M, Beuster G,
Zasada C, Däbritz JH, Lisec J, Lenze D,
Gerhardt A, Schleicher K, Kratzat S, Purfürst B, Walenta S, Mueller-Klieser W, Gräler M, Hummel M, Keller U, Buck AK, Dörken B, Willmitzer L, Reimann M, Kempa S,
Lee S, Schmitt CA. (2013) Synthetic lethal
metabolic targeting of cellular senescence
in cancer therapy. Nature 501:421-5.
Yamane T, Park MJ, Richter D, Nekolla SG,
Javadi MS, Lapa C, Samnick S, Buck AK,
Herrmann K, Higuchi T. (2014) Small-Animal PET Imaging of Isolated Perfused Rat
Heart. J Nucl Med. 55:495-9.
Preylowski V, Schlögl S, Schoenahl F, Jörg
G, Samnick S, Buck AK, Lassmann M.
(2013) Is the image quality of I-124-PET
impaired by an automatic correction of
prompt gammas? PLoS One 8:e71729.
Hahner S, Kreissl MC, Fassnacht M, Haenscheid H, Bock S, Verburg FA, Knoedler P, Lang K, Reiners C, Buck AK, Allolio B, Schirbel A. (2013) Functional characterization of adrenal lesions using
[123I]IMTO-SPECT/CT. J Clin Endocrinol
Metab. 98:1508-18.
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
KONTAKTDATEN
3.17
kann Hospitalisation auch während intensiver Phasen der Therapie, z.B. bei gleichzeitiger Chemotherapie, in vielen Fällen vermieden werden. Zusätzlich zum typischen
Spektrum der Strahlentherapie werden die
cranielle und extracranielle Strahlenchirurgie, Ganzkörperbestrahlung vor Stammzelltransplantation, Kontaktbestrahlung von Tumoren am Auge, interstitielle Brachytherapie für Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, der
Prostata, der Mamma und der Extremitäten
durchgeführt.
Prof. Dr. med. Michael Flentje
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-28891
Fax: 0931/201-28396
www.strahlentherapie.uk-wuerzburg.de
Allgemeine
Information
Die Klinik für Strahlentherapie (18.5 Ärzte, 12 Medizinphysiker, 19 MTRAs, 16
Krankenschwestern) benutzt fünf Linearbeschleuniger (einschließlich IGRT mittels
Kegelstrahl-CT am Bestrahlungsgerät) und
auch Afterloader zur ferngesteuerten Einlage radioaktiver Präparate. Die Patienten
werden in einer Poliklinik, einer Bettenstation mit 20 Betten und einer Tagesklinik mit
10 Behandlungsplätzen betreut. Die Palliativstation des Klinikums mit weiteren 10
Betten (4 Ärzte, 11 Schwestern, 1 Psychologin, 1 Sozialarbeiterin) ist an die Strahlentherapie gekoppelt. Ein Spiral-CT Ultraschallgeräte, sowie in Kooperation Untersuchungen am MR-Tomographen des Instituts
für Röntgendiagnostik und PET-CT Untersuchungen in der Nuklearmedizin stellen die
anatomischen und physikalischen Basisdaten für die computergestützte Bestrahlungsplanung zur Verfügung. Sowohl die Bestrahlungsplanung und Dosisberechnung, als
auch die Kalibrierung und Qualitätssicherung der Bestrahlungsgeräte wird von der
Abteilung Medizinphysik durchgeführt. Ca.
2200 Patienten werden pro Jahr behandelt.
Aufgrund der Verfügbarkeit einer Tagesklinik
Entwicklung von hochkonformalen Bestrahlungstechniken
Die Optimierung der zeitlichen und räumlichen Dosisverteilung mit dem Ziel der Konzentration der Wirkung im Tumorgewebe mit
optimaler Schonung der umgebenen Risikoorgane ist ein Forschungsschwerpunkt.
Die Weiterentwicklung der extrakraniellen Körperstereotaxie, die inverse Bestrahlungsplanung und die Integration von räumlichen und zeitlichen Unsicherheitsfaktoren
während der Behandlungsserie sind Angriffspunkte.
Medizinische Physik
(O. Sauer)
Medizinphysikalisch erfordert dies die Entwicklung und Einführung immer komplexe-
rer Techniken, die Berechnung und Messung
komplexer Dosisverteilungen mit hoher Genauigkeit, sowie ein hohes Niveau der Qualitätssicherung für jede Bestrahlung. Daraus
ergaben sich Forschungsarbeiten im Bereich bildgeführter Strahlentherapie (IGRT),
der Optimierung und Adaption bei intensitätsmodulierter Strahlenbehandlung (IMRT)
und der Dosimetrie ionisierender Strahlung.
Schwerpunkte sind: -Berechnung tomographischer Bilder des Patienten in Behandlungsposition, Bildregistrierung, Lageverfolgung und Bewegungsausgleich von beweglichen Tumoren, -Berechnung der akkumulierten Dosis bei Tumorbewegung,
-Entwicklung von Kompensationsstrategien
zum Ausgleich der Tumorbewegung, - Adaption der intensitätsmodulierten Strahlenbehandlung (IMRT), insbesondere für schnelle
Applikationsverfahren (Volumetric Arc Therapy „VMAT“), Entwicklung von non-coplanaren Bestrahlungstechniken für den Körperstammbereich, -Dosismessung und Berechnung unter Nicht-Gleichgewichtsbedingungen von Sekundärelektronen, insbesondere bei kleinen Strahlenfeldern und onlineDosimetrie.
Strahlenbiologie
(T. Djuzenova)
Im radiobiologischen Labor (4 Wissenschaftler, 3 technische Assistentinnen,
Drittmittelstellen) wurden in den letzten
Jahren u.a. verschiedene Substanzen mit
Eingriff in die Signaltransduktion der Zelle untersucht. Im Berichtszeitraum wur-
Abb. 1: Anhand der Fluoreszenzfärbung des Aktin-Zytoskeletts nach Hsp90-Inhibition
konnte eine höhere Dichte an Stressfasern (rechts) in den Glioblastomzellen (SNB19)
sowie eine geringere Anzahl an Zellfortsätzen wie Lamellipodien und Filopodien beobachtet werden [Hartmann et al., 2013].
90
ativmedizinischen Behandlungsangeboten
durchgeführt.
Lehre
Abb. 2: Überlebenskurven von 2 Glioblastom-Zelllinien jeweils mit und ohne PI3K/mTORInhibition im Vergleich. Die Substanz wurde entweder 24 Std vor (obere Reihe) oder sofort (untere Reihe) nach Bestrahlung für 24 Std zugegeben. Die Koloniezahl wurde aus
mindestens 2 Einzelversuchen errechnet, die Fehlerbalken sind die zugehörigen Standardabweichungen [Teil der Abbildung aus Kuger et al., 2013].
de die radiosensibilisierende Wirkung von
zwei neuartigen Hsp90-Inhibitoren, NVPAUY922 und NVP-BEP800 weiter bearbeitet. Abhängig vom Mutationshintegrund
(p53 und PTEN) der untersuchten Zelllinien, Hsp90-Inhibition in Kombination mit
Bestrahlung finden sich entweder apoptotische Wirkungen oder sehr stark erhöhte
Radiosensibilisierung durch massiven Zellzyklusarrest, DNA-Schäden und -Reparaturverzug usw. hervorrufen kann (Niewidok
et al., 2012).
Zudem beeinflusst die Hsp90-Inhibition in
Kombination mit Bestrahlung das Aktin-Zytoskelett der Tumorzellen stark (Abb. 1) und
damit die Motilität der Tumor-Zellen unter
Normoxie als auch unter der akuter Hypoxie
(O.1% O2) (Hartmann et al., 2013).
Eingriffe in den onkogenen PI3K/AKT/mTORPathway können ebenfalls die Strahlenempfindlichkeit von Glioblastomzellen in-vitro stark erhöhen. Der duale PI3K/mTORInhibitor NVP-BEZ235 wirkt allerdings nur
radiosensibilisierend, wenn er kurz vor Bestrahlung zugegeben wurde (Abb. 2, untere
Reihe) Bei grösserem Intervall löst die Substanz nur zytostatische Wirkung aus (Kuger
et al., 2013).
Klinische Studien und Qualitätssicherung
Die Klinik ist verantwortlich für die Konzeption und Durchführung nationaler und
internationaler Therapiestudien bei KopfHals- und Lungentumoren. Zwei randomisierte Multicenter- Studien zur Organerhaltung bei Larynx/Hypopharynxkrebs (Delos 2)
und zur simultanen Radio-Chemo-Therapie
beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom
(GILT-CRT) wurden 2012 erfolgreich abgeschlossen und werden derzeit publiziert. Die
Klinik ist federführend in nationalen und internationalen Konsortien zur Dosiseskalation durch Präzisionsstrahlentherapie (Spine,
Synergy-Konsortium, AG Stereotaxie der
Degro). Der Klinikdirektor leitet die Ärztliche Stelle § 83 StrSCHV bei der Bayerischen Landesärztekammer und ist Mitglied
der Strahlenschutzkommission beim Bundesministerium für Umwelt.
Ein weiterer Schwerpunkt der Klinik ist die
palliative Strahlentherapie. 2013 wurden
die Ergebnisse zur Prognose adaptierten
Strahlentherapie von Lungentumoren publiziert. Derzeit wird ein Projekt für bedarfsgerechten Zugang zu spezialisierten palli-
91
Außer den Pflichtveranstaltungen zur Radiologie werden von den Arbeitsgruppen Seminare für Assistenzärzte, für Medizinphysiker
und für Biologen abgehalten und Promotions-, Diplom- und Bachelorarbeiten sowohl
medizinischer, als auch naturwissenschaftlicher Thematik betreut.
Hartmann S, Günther N, Biehl M, Katzer
A, Kuger S, Worschech E, Sukhorukov VL,
Krohne G, Zimmermann H, Flentje M, Djuzenova CS. (2013) Hsp90 inhibition by
NVP-AUY922 and NVP-BEP800 decreases
migration and invasion of irradiated normoxic and hypoxic tumor cell lines. Cancer Lett. 331:200-10.
Guckenberger M, Klement RJ, Allgäuer M,
Appold S, Dieckmann K, Ernst I, Ganswindt U, Holy R, Nestle U, Nevinny-Stickel M, Semrau S, Sterzing F, Wittig A, Andratschke N, Flentje M. (2013) Applicability of the linear-quadratic formalism for
modeling local tumor control probability in
high dose per fraction stereotactic body
radiotherapy for early stage non-small cell
lung cancer. Radiother Oncol. 109:13-20.
Wilbert J, Baier K, Hermann C, et al.
(2013) Accuracy of Real-time Couch Tracking During 3-dimensional Conformal Radiation Therapy, Intensity Modulated Radiation Therapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy for Prostate Cancer. Int.
J.Radiat.Oncol. Biol.Phys. 85:237-242.
Guckenberger M, Saur G, Wehner D, Thalheimer A, Kim M, Germer CT, Flentje M.
(2013) Long-term quality-of-life after neoadjuvant short-course radiotherapy and
long-course radiochemotherapy for locally advanced rectal cancer. Radiother Oncol.108:326-30.
Polat B, Wohlleben G, Katzer A, Djuzenova CS, Technau A, Flentje M. (2013) Influence of osteopontin silencing on survival
and migration of lung cancer cells. Strahlenther Onkol.189:62-7.
Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen
KONTAKTDATEN
3.18
ärzten. Nationale und internationale Operationskurse mit 3D-Video-Live-Operationsübertragung
Mittelohrbiologie
(R. Mlynski, M. Schmidt, A. Radeloff, R. Hagen)
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Rudolf Hagen
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-21701
Fax: 0931/201-21248
www.hno.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Norbert Kleinsasser
Tel.: 0931/201-21322
Aufgaben und
Struktur
Der HNO-Klinik (28 ärztliche, 5 wissenschaftliche Mitarbeiter, aktuell 8 Drittmittelstellen für Forschung) stehen 92 Planbetten mit 6 Intensivbetten zur Verfügung.
Neben der kompletten Grundversorgung im
Bereich der HNO bestehen folgende klinische Schwerpunkte: Apparative und operative Versorgung von Hörstörungen aller Art
mit speziellen Diagnostik-Verfahren, konventionellen Mittelohroperationen, neuartigen Mittelohrimplantaten und implantierbaren Hörhilfen, sowie Cochlea-Implantaten (internationales Referenzzentrum). Interdisziplinäre Schädelbasischirurgie (Tumoren, Traumata) in Kooperationen mit den
anderen Kopffächern. Diagnostik und Therapie von Kopf-Hals-Tumoren mit Schwerpunkt funktionserhaltender mikrochirurgischer Techniken und plastisch-rekonstruktiver Verfahren (z.B.Kehlkopfersatz). Nationales Referenzzentrum für die chirurgische
Therapie von kindlichen Weichteilsarkomen
im Kopf-Hals-Bereich. Phoniatrie (mit Phonochirurgie) und Pädaudiologie , Allergologie, Schlafmedizin (apparative und operative Versorgung), Neurootologie, plastische
und ästhetische Eingriffe der Gesichtsregion. Betreuung von ausländischen Kliniken
in allen Kontinenten über Auslandsdozenturen mit praktischer Ausbildung von Gast-
Untersuchungen von histologischen Veränderungen und Oberflächenmerkmalen
an Mittelohrimplantaten. Immunologie und
Immunhistologie von Cholesteatomen als
Grundlage zur Entstehung und Unterhaltung
der chronischen Otitis media. Expression
von bone morphogenetic protein-2, MMP9 und Cytokinen in Zellen von Cholesteatomen. Entwicklung beschichteter Elektrodenträger zur medikamentösen Therapie
des Mittel- und Innenohres.
Biophysik des Mittelohres
(S. Schraven, S. Brill, F. Kraus, R. Hagen)
Laser-vibrometrische Messungen der Mittelohrmechanik an Felsenbeinen. Klinischexperimentelle Untersuchungen mit EDVgestützter Dokumentation von Mittelohrimplantaten und Transplantaten. Intraoperatives Monitoring zur Übertragungsfunktion
aktiver Mittelohrprothesen.
Innenohrbiologie
(K. Rak, J. Völker, S. Frenz, R. Mlynski in
Zusammenarbeit mit dem Institut für klinische Neurobiologie, M. Sendtner)
Nachweis und Funktionsbestimmung neuronaler Stammzellen im Nucleus cochlearis
von Ratten. Postnatale dynamische Veränderungen im neurogenen Potential des Nucleus cochlearis der Ratte. Auswirkungen
definierter Gen-Mutationen (z.B.TBCE-Gen)
auf die Innenohrstrukturen am Beispiel der
pmn/pmn Maus. Interaktionen von neuronalen Strukturen mit Halbleitermaterialien.
Einsatz von Stammzellen in der geschädigten Cochlea
(A. Radeloff, P. Schenzielorz)
Verbesserung des Ganglienzellüberlebens
nach Ertaubung durch lokale Stammzellenapplikation in der Cochlea des Meerschweinchens. Entwicklung stammzellbeschichteter Elektrodenträger zur Optimierung der funktionellen Anbindung von Cochlea-Implantaten.
Pädaudiologische Testverfahren und universelles Neugeborenen-Hörscreening
(W. Shehata-Dieler, D. Ehrmann-Müller, R.
Keim in Zusammenarbeit mit dem Zentrum
für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen, K. Wermke)
Neuentwicklung objektiver Testverfahren zur
frequenzspezischen Testung Neugeborener.
Untersuchung vorsprachlicher Lautentwicklung bei Säuglingen als neues objektives
Verfahren in der Pädaudiologie.
Cochlear- und Hirnstammimplantate
(R. Mlynski, W. Shehata-Dieler, A. Radeloff,
S. Brill, S. Kaulitz in Zusammenarbeit mit
der Neurochirurgischen Klinik, C. Matthies
und der Univ. Innsbruck)
Evaluation neuer Stimulationsstrategien zur
Verbesserung der Sprachverständlichkeit
nach Implantation von Cochlea- und auditorischen Hirnstamm-Implantaten. Entwicklung verbesserter intraoperativer Telemetrie- und Monitoring-Systeme.
Experimentelle Audiologie
(M. Cebulla, R. Keim, W. Harnisch)
Weiterentwicklung diagnostischer Methoden zur objektiven frequenzspezifischen
Hörschwellenbestimmung. Objektivierung
des binauralen Hörvermögens bei Normalhörenden und Hörgeschädigten
Abb. 1: In den Unterarm verpflanzte Glandula submandibularis.
92
Entwicklung eines Zell-basierten Speicheldrüsenersatzes in dezellularisiertem
Schweinedarm (BioVasc®). Pilotstudie zur
zweizeitigen Autotransplantation der Glandula submandibularis.
Lehre
Elektrophysiologische Hörforschung
(M. Vollmer, A. Wiegner in Zusammenarbeit
mit der University of California San Francisco, R. Beitel, und der Ludwig-Maximilians
Universität München, B. Grothe)
Elektrophysiologische Grundlagenforschung
zur zentral-neuronalen Verarbeitung akustischer und elektrischer Stimulation der Hörbahn im Tiermodell.
Tumorbiologie und Rehabilitation nach
Tumoroperationen
(R. Hagen, M. Schmidt, M. Scheich)
Molekularbiologische Untersuchungen an
Hals-Kopf-Tumoren. Induzierte Expression
einer Deletionsmutante von Pseudomonas Exotoxin A in Kopf-Hals-Tumor-Zellen.
Entwicklung eines neuen Kontrollplasmides durch Subklonierung (pGeneA-EGFP).
Untersuchungen zur Chemotaxis und Angiogenese von Tumorzellen. Effekte pflanzlicher Antitumorextrakte auf Paclitaxel-sensitive und -resistente PlattenepithelkarzinomZelllinien des Kopf-Hals-Bereiches. Neuentwicklung plastischer Rekonstruktionsverfahren für Kehlkopf und Trachea.
Ökogentoxikologie des oberen Aerodigestivtraktes
(N. Kleinsasser, C. Köhler, C. Ginzkey, S.
Hackenberg, G. Steussloff)
Ökogentoxikologische Untersuchungen zur
Tumorinitiation in humanen Gewebekulturen des oberen Aerodigestivtraktes, Charakterisierung von genotoxischen Effekten von
Tabakrauch und Umweltgiften (Stickstoffdioxid) auf Miniorgankulturen des oberen Aerodigestivtraktes.
Tissue Engineering für die Laryngologie
(K. Frölich, A. Scherzed, M. Burghartz in Zusammenarbeit mit der orthopädischen Klinik, König-Ludwig-Haus, U. Nöth)
Etablierung stabiler Knorpelkonstrukte mit unterschiedlichen Trägermaterialien. Tierexperimentelle Untersuchungen zur Funktionalität
von stammzellbasiertem Gewebeersatz.
Funktionelle Elektrostimulation des Larynx
(R. Hagen, W. Harnisch in Zusammenarbeit
mit den Universitätskliniken Innsbruck und
Jena und der HNO-Klinik Gera, C. Potoschnik, O. Guntinas-Lichius, A. Müller, Firma
Medel Innsbruck)
Neuentwicklung eines Kehlkopfschrittmachers zur Behandlung des ein- und beidseitigen Stimmlippenstillstandes.
Einsatz von Nanomaterialien in der Tumortherapie
(S. Hackenberg, C. Ginzkey, A. Scherzed
in Zusammenarbeit mit der Univ.-Hautklinik, R. Houben, Fraunhofer Institut für Silikatforschung, C. Gellermann, Lehrstuhl für
Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität, H. Walles, Lehrstuhl für
Funktionswerkstoffe in der Medizin der Universität, J. Groll)
Aufbau einer interdisziplinären Arbeitsgruppe zum Einsatz von Nano-Materialien in der
Tumortherapie
Speicheldrüsenersatz nach Radiatio
(M. Burghartz, N. Kleinsasser, R. Hagen in
Zusammenarbeit mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin
der Universität, H. Walles)
93
Abb. 2: Schema Kehlkopfschrittmacher.
Die habilitierten Mitarbeiter der Klinik nehmen an der Hauptvorlesung sowie an den
entsprechenden klinischen Kursen zur Ausbildung der Medizinstudenten und zur Weiterbildung der Studenten im Praktischen
Jahr teil. Es werden Dissertationen im experimentellen sowie im klinischen Bereich vergeben und betreut. Jährlich finden an der
Klinik deutsch- und englischsprachige Operationskurse für die Mikrochirurgie des Ohres und für Schädelbasischirurgie, für Phonochirurgie und rekonstruktive Larynxchirurgie, für endonasale Nasennebenhöhlenchirurgie mit live-3D-Operationsdemonstrationen und praktischen Übungen für Fachärzte statt. Den Partner-Kliniken stehen neben
klinikeigenen Auslandsreferenten (DAAD)
jeweils 4 Gastarztplätze zur praktischen
Ausbildung zur Verfügung (aktuell Kollegen
aus Peru, Afghanistan, China und Syrien).
Für Fachärzte wird ein Hospitationstag in
der Klinik (ganztägig) angeboten.
Radeloff A, Shehata-Dieler W, Scherzed A,
Rak K, Harnisch W, Hagen R, Mlynski R.
(2012) Intraoperative monitoring using
cochlear microphonics in cochlear implant
patients with residual hearing. Otol Neurootol 33:348-354.
Schmidt M, Polednik C, Roller J, Hagen R.
(2013) Cytotoxicity of herbal extracts used
for treatment of prostatic disease on head
and neck carcinoma cell lines and nonmalignant primary mucosal cells.
Rep 29:628-636.
Hackenberg S, Scherzed A, Technau A,
Frölich K, Hagen R, Kleinsasser N. (2013)
Functional responses of human adipose
tissue-derived mesenchymal stem cells to
metal oxide nanoparticles in vitro. J Biomed Nanotechnol 9:1-10.
Rak K, Völker J, Frenz S, Scherzed A, Radeloff A, Hagen R, Mlynski R. (2013) Dynamic changes of the neurogenic potential
in the rat cochlear nucleus during post-natal development. Exp Brain Res. 226:393406.
Ginzkey C, Scheich M, Harnisch W, Bonn
V, Ehrmann-Müller D, Shehata-Dieler W,
Mlynski R, Hagen R.(2013) Outcome on
hearing and facial nerve function in microsurgical treatment of small vestibular
schwannoma via the middle cranial fossa approach. Eur Arch Otorhinolaryngol.
270:1209-16.
Augenklinik und Poliklinik
KONTAKTDATEN
3.19
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Franz Grehn
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-20601
Fax: 0931/201-20245
www.augenklinik.ukw.de
Prof. Dr. med. Heimo. Steffen
Tel.: 0931/201-20487
Aufgaben und
Struktur
Die Universitäts-Augenklinik betreut mit 36
Ärzten und 89 nicht-ärztlichen Mitarbeitern
jährlich etwa 20.000 Patienten ambulant
und etwa 5.700 Patienten im Rahmen eines stationären Aufenthaltes. Im Jahr 2012
wurden etwa 6.900 Operationen und etwa
1.600 Lasereingriffe durchgeführt. Mit insgesamt 68 Betten ist die Augenklinik eine
der größten Augenkliniken Deutschlands,
in der das gesamte Leistungsspektrum der
konservativen und chirurgischen Augenheilkunde angeboten wird.
In der Betreuung von Erwachsenen und Kindern mit Glaukomerkrankungen ist die Augenklinik ein überregionales Zentrum. Im
Schwerpunkt für Retinologie werden Erkrankungen der Netzhaut und des Glaskörpers konservativ und mikrochirurgisch behandelt und schwerste Augenverletzungen
versorgt. Erkrankungen der Bindehaut und
der Hornhaut, der Lider und der Orbita wer-
den von spezialisierten Teams diagnostiziert
und behandelt. Die Klinik hat einen Schwerpunkt Strabologie / Neuroophthalmologie,
wo Augenbewegungsstörungen, Sehstörungen im Kindesalter und neurologische
Störungen im Bereich der Augen konservativ und chirurgisch betreut werden. Entsprechend umfassend sind auch die Kompetenzen der Labors für Funktionsdiagnostik und
Morphometrie. Unter Berücksichtigung der
neuesten Qualitätskriterien wurde zuletzt
die bestehende Hornhautbank ausgebaut
und im Jahr 2013 wiedereröffnet.
Zunehmend werden in der Klinik Patienten betreut, die neben ihrer Augenerkrankung an vielfältigen Allgemeinerkrankungen
leiden und daher im Rahmen ambulanter
Einrichtungen nicht versorgt werden können. Zugleich wird der Bereich der ambulanten chirurgischen Versorgung weiter ausgebaut.
zur Augeninnendruckmessung und von Verfahren zur europaweit vernetzten Befunddokumentation maßgeblich beteiligt.
Die Messung der peripapillären Nervenfaserschicht ist mittlerweile Standard in der
Glaukomdiagnostik. Die Einführung der
hochauflösenden Spectral Domain OCTTechnik erlaubt darüber hinaus, die Ganglienzellschicht von anderen Netzhautschichten zu trennen und für die quantitative Glaukomdiagnostik nutzbar zu machen.
Retinologie und bildgebende Verfahren
im hinteren Augenabschnitt
Die optische Kohärenztomographie (OCT)
ist als nicht-invasives Verfahren zur Diagnostik bei unterschiedlichsten Erkrankungen
der zentralen Netzhaut wie Makulaödemen
verschiedener Genese, vitreoretinalen Traktionssyndromen oder altersabhängiger Makuladegeneration gut etabliert. Sie liefert einen optischen Schnitt durch die Netzhaut
vergleichbar dem B-Bild im Ultraschall, nur
mit mindestens 20-fach höherer Auflösung.
Klinische Forschung
Vorderer Augenabschnitt
Grundlagenforschung
In den Schwerpunktbereichen Glaukom und
Cornea werden Verfahren zur Behandlung
von Oberflächenerkrankungen, moderne
Formen der Hornhauttransplantation, neue
Operationsverfahren zur Senkung des Augeninnendruckes bei kindlichem Glaukom (z.
B. 360°-Trabekulotomie, siehe Abb. 2), Methoden zur Hemmung der Narbenbildung
nach Glaukomoperationen und prädisponierende genetische Faktoren bei Glaukomerkrankungen untersucht. Zudem ist die
Klinik an der Entwicklung neuer Methoden
Zellbiologie
Im zellbiologischen Labor der Augenklinik
werden derzeit zwei Forschungsprojekte
verfolgt: die Erforschung von okulären Vernarbungsreaktionen sowie Zellregeneration
am Auge.
Vernarbungsreaktionen nehmen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie verschiedener Augenerkrankungen ein, wie z.B. die
Kontraktur der Netzhaut bei einer proliferativen Vitreoretinopathie oder die postope-
Abb. 1: Im Gegensatz zu nativer Bindhaut (Bild A) zeigt Bindehaut nach postoperativer
Vernarbung (Bild B, C) vermehrt 4-HO-Prolase positive Fibroblasten (rot), welche eine
vermehrte TGF-b- Rezeptor II Expression (grün) aufweisen. (Bild : Dr. T. Meyer-ter-Vehn
und Dr. D. Kampik, Leiter der Zellbiologischen Arbeitsgruppen).
94
rative Bindehautvernarbung nach Glaukomchirurgie, dem Hauptgrund für ein langfristiges Versagen dieser Operationen. Hierfür
wurde ein Zellkulturmodell mit primären
Bindehautfibroblasten etabliert (Abb. 1).
Hierbei konnten wesentliche Schritte wie
die Transdifferenzierung von Fibroblasten zu
kontraktilen Myofibroblasten simuliert werden. Anhand dieser Zellkulturmodelle konnten wir einzelne biochemische und zellbiologische Aspekte näher charakterisieren
sowie durch selektive Inhibition einzelner
zellulärer Signalmoleküle eine Modulation
der Wundheilung erzielen. Vielversprechende Substanzen zur Wundheilungsmodulation werden derzeit in einem Tiermodell weiter untersucht.
Verschiedene, für das Sehen essentielle Zelltypen sind nicht regenerationsfähig
und degenerieren mit zunehmendem Al-
Abb. 3: Durch multifokale Ableittechniken können die cortikalen mfVEP-Antworten verschiedener Gesichtsfeldbereiche
(rechts) auf ein invertierendes Schachbrettmuster (links) simultan abgeleitet werden.
Aufgrund der gewundenen Cortexoberfläche zeigen mfVEP-Signale der oberen und
unteren Gesichtsfeldbereiche eine invertierte Polarität. (Bild: PD Dr. Th. Meigen, Leiter des Elektrophysiologischen Labors).
Biometrie und Optik
Die korrekte Bestimmung intraokularer Distanzen ist die entscheidende Grundlage zur
Auswahl geeigneter Kunstlinsenimplantate
bei Kataraktoperationen. Das Labor für Biometrie und Intraokularlinsenberechnung arbeitet neben der klinischen Routine an der
Verbesserung, Weiter- sowie Neuentwicklung von Messverfahren zur okulären Biometrie. Hierzu gehört insbesondere die Laserinterferenzbiometrie, an deren Entwicklung und klinischer Einführung das Labor
wesentlich beteiligt war und ist. Aus der Zusammenarbeit mit Carl Zeiss Meditec AG,
Jena, entstanden zwei klinische Messgeräte, die mittlerweile zum Goldstandard bei
der Planung von Kunstlinsenimplantation
und anderen refraktiven Eingriffen geworden sind. Ebenso werden optische Berechnungsverfahren für verschiedene Intraokularlinsen entwickelt, in einem weltweit vernetzten Programm validiert und im Internet
zur Berechnung von Spezialfällen zur Verfügung gestellt.
Elektrophysiologie
Die elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden der Augenheilkunde erlauben
eine selektive Funktionsprüfung der verschiedenen neuronalen Strukturen der
Sehbahn. Schwerpunkte der Forschungsaktivitäten sind die Entwicklung und Validierung neuer Messmethoden und deren Anwendung in der ophthalmologischen Diagnostik. Zuletzt wurden diese Verfahren eingesetzt, (a) um die Funktion der retinalen
Ganglienzellen mit Muster-ERG Ableitungen
zu untersuchen, was eine Glaukom-Früherkennung erlaubt, (b) um mit multifokalen
Techniken die Signale der Retina und des
visuellen Cortex abzuleiten, wobei die Antworten verschiedener Gesichtsfeldbereiche
simultan abgeleitet werden können (Abb. 3)
und (c) um eine objektive Prüfung der Sehschärfe zu ermöglichen.
95
Lehre
In der studentischen Ausbildung bietet
die Augenklinik neben Vorlesung, Praktika und Wahlfachveranstaltungen zahlreiche Seminare an und beteiligt sich an interdisziplinären Veranstaltungsreihen. Die
Augenklinik unterstützt mit freiwilligen Zusatzkursen die praxisorientierten Kurse der
Lehrklinik (Funduskopiekurs, Mikrochirurgischer Präparierkurs). Zur Fort- und Weiterbildung dienen tägliche Falldemonstrationen und eine wöchentliche zertifizierte
Fortbildungsreihe mit festem Curriculum,
zu der auch Gäste herzlich eingeladen
sind. Zudem werden jährlich vier mehrstündige Fortbildungsseminare angeboten, die insbesondere auch niedergelassenen Kolleginnen und Kollegen zugedacht
sind. Überregionale und internationale Tagungen runden das Angebot ab.
Abb. 2: Intraoperativer Situs während einer 360°-Trabekulotomie, eines modernen glaukomchirurgischen Verfahrens zur Therapie des kongenitalen Glaukoms. Ein Mikrokatheter, der über den
Schlemm’schen Kanal zirkulär eingeführt
wurde, wird zur Eröffnung des Trabekelmaschenwerks über 360° eingesetzt. Im Bild
hat der Katheter bereits 270° eröffnet.
(Bild: Prof. Dr. T. Klink Leiter der Arbeitsgruppe Innovative Glaukomchirurgie).
ter. Dennoch besitzen manche Zellen unter bestimmten Bedingungen das Potential zur Zellteilung. Das Projekt verfolgt das
Ziel, Mechanismen der Regenration in diesen Zellverbänden anzuregen. Dies wird an
Zellen des retinalen Pigmentepithels getestet, wo durch Aktivierung oder Überexpression Zellzyklus-regulierender Transkriptionsfaktoren die Proliferation gefördert wird. In
Kooperation mit der Hornhautbank der Augenklinik und dem Institut für Tissue Engineering wird dies auch auf Endothelzellen
der Hornhaut angewandt.
Matlach J, Freiberg FJ, Leippi S, Grehn F,
Klink T. (2013) Comparison of phacotrabeculectomy versus phacocanaloplasty in
the treatment of patients with concomitant
cataract and glaucoma. BMC Ophthalmol. 13:1.
Matlach J, Nowak J, Goebel W. (2013) A
novel technique for choroidal fluid drainage in uveal effusion syndrome. Ophthalmic
Surg Lasers Imaging 44:274-7.
Kampik D, Ali RR, Larkin DF. (2012) Experimental gene transfer to the corneal endothelium. Exp Eye Res. 95:54-9.
Bach M, Brigell MG, Hawlina M, Holder
GE, Johnson MA, McCulloch DL, Meigen
T, Viswanathan S. (2012) ISCEV standard for clinical pattern electroretinography (PERG): 2012 update. Doc Ophthalmol 126:1-7.
Haigis W. (2012) Intraocular lens calculation after refractive surgery. Eur Oph Rev.
6:21-24.
Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
KONTAKTDATEN
3.20
Prof. Dr. med. Ralf-Ingo Ernestus
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-24800
Fax: 0931/201-24635
ww2.uk-wuerzburg.de/deutsch/einrichtungen/
kliniken/nch/content.html
Prof. Dr. Anna-Leena Sirén
Tel.: 0931/201-24579
Prof. Dr. med. Cordula Matthies
Tel.: 0931/201-24805
Aufgaben und
Struktur
Die Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie
beschäftigt 29 Ärzte, 3 Wissenschaftler, 96
Pflegekräfte und 8 Technische Assistenten.
Sie verfügt über 70 Betten einschließlich einer Intensivmedizineinheit von 17 Betten zur
umfassenden Behandlung kranialer und spinaler Traumen, vaskulärer Malformationen,
spontaner Blutungen, bei Hirn-, Rückenmarks- und Wirbelsäulenchirurgie sowie zur
neurologischen Frührehabilitation. Im Operationstrakt (5 Operationssäle mit einem Saal
für ambulante Patienten und Notfallversorgung) wurden 2012 bis 2013 3.300 Patienten operiert und 12.000 Patienten in der
Poliklinik behandelt. In dieser erfolgen Beratung und Behandlung aller neurochirurgischen Erkrankungen sowie Spezialsprechstunden für Hirntumoren, degenerative Wirbelsäulen- und Bandscheibenerkrankungen,
Schmerzsyndrome, periphere Nervenläsionen, Hypophysentumoren, neurovaskuläre
Erkrankungen, Schädelbasistumoren und
Bewegungsstörungen.
Kleinkinder und Kinder mit angeborenen
Malformationen des Nervensystems und
des Schädels oder der Wirbelsäule, Kinder
mit Neoplasien oder nach Trauma werden
durch die Sektion Pädiatrische Neurochirurgie behandelt.
Das gesamte Gebiet der Neurochirurgie
wird vertreten mit modernster neurochirurgischer Operationstechnik und mit aktuellen technischen Einrichtungen (Neuronavigation, Neuroendoskopie, intraoperativem
Ultraschall, Mikrodopplersonographie, kontinuierlichem neuroanästhesiologischem
und neurophysiologischem Monitoring).
Spezielle interdisziplinäre Behandlungsprotokolle sind etabliert für Patienten mit vaskulären Malformationen (Neuroradiologie),
Hirntumoren (Radiotherapie, Neuroonkologie), und Schädelbasisläsionen (Hals-Nasen-Ohrenheilkunde). Spinale Chirurgie für
komplexe Neoplasien und neurovaskuläre Läsionen sowie für degenerative Erkrankungen wird in hoher Zahl durchgeführt. Regelmäßige Qualitätssicherungskonferenzen
garantieren einen anhaltend hohen Standard bei Routineeingriffen ebenso wie bei
schwierigsten Operationen.
Die Sektion Experimentelle Neurochirurgie
führt Studien zu den Forschungsschwerpunkten der Klinik aus.
Neuro-Onkologie
(M. Löhr, C. Hagemann, C. Matthies, R.-I.
Ernestus)
Patienten mit hirneigenen Tumoren werden im
nach DKG zertifizierten neuroonkologischen
Tumorzentrum der Neurochirurgischen Klinik interdisziplinär nach Richtlinien des zertifizierten Comprehensive Cancer Centers Mainfranken behandelt. Aus den intraoperativ gewonnenen Tumorproben werden Primärzellkulturen angelegt, die im tumorbiologischen
Forschungslabor auf spezifische molekularbiologische Eigenschaften untersucht werden.
Zudem sind verschiedene Tierversuchsmodelle, Zelllinien und funktionelle Assays etabliert,
mit deren Hilfe Fragen der Tumorimmunologie, Tumorzellinvasion und Zellzyklusregulation bearbeitet werden.
Insbesondere für die Mutationsanalyse bei
gutartigen Tumoren wie den Schwannomen
und Meningeomen bestehen Kooperationen
mit nationalen und internationalen Arbeitsgruppen. Eine wichtige Voraussetzung für
die klinische Wissenschaft und Grundlagenforschung sind Spezialsprechstunden für die
verschiedenen neuroonkologischen Schwerpunkte, welche für Schädelbasistumoren,
Neurofibromatose und hirneigene Tumoren
in der Neurochirurgischen Klinik etabliert sind
und so Langzeituntersuchungen zu funktionellen Ergebnissen und Lebensqualität er-
96
möglichen. Ferner werden in wissenschaftlicher Kooperation mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering Schwannome, Neurofibrome
und Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) (Prof. Walles, Dr. Nietzer) rekonstruiert und in ihrem Wachstums- und Infiltrationsverhalten sowie Ansprechen auf Medikamente untersucht mit dem langfristigen Ziel
einer individualisierten adjuvanten Therapie.
Funktionelle Neurochirurgie und Neurostimulation
(C. Matthies, V. Sturm)
Die funktionelle Mikrochirurgie zielt durch
die verfeinerte mikrochirurgische Operationstechnik und kontinuierliches neurophysiologisches Monitoring auf die mikrochirurgische Behandlung von Tumorerkrankungen
der Schädelbasis, des Hirnstamms, Rückenmarks und funktionell relevanter Regionen.
Für die Neurostimulationsbehandlung bei
retrocochleärer Ertaubung oder angeborener Aplasie der Hörnerven ist die Neurochirurgie in Kooperation mit der Klinik für HalsNasen-Ohrenheilkunde ein ausgewiesenes
Zentrum für „Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden“ (NUB) in der Anwendung auditorischer Hirnstammimplantate.
Mithilfe ausgefeilter Mikro-Mapping-Technik
und Registrierung bio-elektronischer Hirnstammpotentiale der Hörbahn sind signifikante Verbesserungen der Hörqualität erreicht worden, so dass Patienten, nach 30
Jahren stagnierender Forschung auf diesem
Gebiet, nunmehr unbekannten Text auch
ohne Lippenablesen verstehen können.
Für Patienten mit Bewegungsstörungen wird
die Neurostimulationstherapie in Kooperation mit Neurologie, Psychiatrie und Neuroradiologie angewendet. Spezielle Schwerpunkte sind die Optimierung der Bildgebung zur
Zielpunktplanung und Elektrodenkontrolle,
die stereotaktische intraoperative Mikroableitung in den Basalganglien (Aktivitätsmuster, lokale Feldpotentiale) sowie die exakte Dokumentation und Analyse der motorischen, kognitiven und psychischen Befundentwicklung der Patienten im Langzeitverlauf. Hierzu dient auch die Anwendung eines
Neurostimulationssystems mit sogenannter
Sensing-Einheit, das über die implantierten
Hirnelektroden Signale aufzeichnen und potentiell durch die Stimulation ausgelöste Veränderungen erfassen kann. Hierdurch werden Erkenntnisse zum Bedarf und Muster
der notwendigen Stimulation erwartet.
Neurovaskuläre Erkrankungen
(J.-Y. Lee, E. Kunze, C. Stetter, T. Westermaier)
suchen Morphometrie und Entwicklungsverläufe bei Kraniosynostosen und Lagerungsdeformitäten.
Lehre
Der Fokus liegt in der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und Aufklärung der Pathomechanismen des frühen Hirnschadens
und des zerebralen Vasospasmus nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung sowie Monitoring und Aufrechterhaltung der
zerebralen Oxygenierung und des Hirnmetabolismus bei akuter Hirnerkrankung. Neben
invasivem Monitoring werden transkranielle Dopplersonographie und Perfusionsbildgebung zur Kontrolle der vaskulären Dynamik klinisch und in Tiermodellen eingesetzt.
Diese Untersuchungen werden kombiniert
mit elektrophysiologischen Techniken mit
dem Ziel der Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen.
Translationale Neurotraumaforschung
(A.-L. Sirén)
Der Fokus liegt in Mechanismen der Neuroprotektion und –regeneration nach Hirnverletzung und der Übertragung dieses Wissens auf neue therapeutische Ansätze für
menschliche Hirnerkrankung. Unter Nut-
zung von Zellkulturen sowie transgenen
und experimentellen Traumamodellen wird
die Regeneration mittels Wachstumsfaktoren und Stammzellbasierten Therapien sowie auf Veränderungen der Plastizität von
Synapsenstrukturen und deren Bedeutung
für die sekundäre Verschlechterung nach
Hirnverletzung untersucht.
Kraniofaziale Malformationen
(T. Schweitzer, J. Krauß)
Eine kooperative Gruppe von Neuropädiatern, Neuroradiologen, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen und sieben weiteren Disziplinen führt die Behandlung von Kindern
mit kraniofazialen Missbildungen durch und
betreut in Langzeituntersuchungen über
800 Kinder bundesweit. Untersuchungsziele sind die zugrundeliegenden Krankheitsursachen, eine Verfeinerung der phaenotypischen Klassifikation, molekulargenetische
Diagnostik, Sekundärerkrankungen und die
Weiterentwicklung der chirurgischen Operationstechnik. Longitudinale Studien unter-
97
Abb. 1: MACC1 Überexpression fördert Glioblastomzellinvasion, Tumorbildung und Glioblastomzellmigration. A) Transiente Überexpression von MACC1 in der Glioblastomzelllinie U138 fördert Zellinvasion und Tumorbildung in einem Maus-Gehirnschnittkulturmodell (modifiziert nach Hagemann et al., Neuro-Oncol. 15, 2013). B) Primärzellen aus
Patientenglioblastomgewebe mit hoher MACC1 Expression migrieren früher und schneller aus einem Zellsphäroiden aus, als jene mit niedriger endogener MACC1 Expression
(unpublizierte Daten).
Wöchentliche Hauptvorlesung und assoziierter bettseitiger Unterricht werden für alle
klinischen Studienjahre angeboten. Studenten des dritten und vierten Studienjahres erhalten eine Einführung in die neurologisch-neurochirurgische Anamneseerhebung und Untersuchung sowie die Neurointensivmedizin in einem kooperativen Unterrichtsprogramm der Neurologischen und
Neurochirurgischen Kliniken. Auf neuroonkologischem Gebiet sind Dozenten der neurochirurgischen Klinik an mehreren interdisziplinären Vorlesungsreihen beteiligt.
Ganzjährig nehmen Studenten im Praktischen Jahr und Famulanten die Neurochirurgie als Wahlfach wahr. Diese werden in den
ärztlichen Aufgabenbereich integriert und von
Fach- und Oberärzten weitergebildet. Ferner
werden Seminare und Kolloquien zu Schwerpunktthemen der Klinik durchgeführt. Dissertations- und Diplomstudenten und Post-Doc
Kollegen arbeiten in zahlreichen experimentellen und klinischen Projekten.
Ahmad R, Wolber W, Eckardt S, Koch P,
Schmitt J, Semechkin R, Geis C, Heckmann M, Brüstle O, McLaughlin JK, Sirén
AL, Müller AM. (2012) Functional neuronal cells generated by human parthenogenetic stem cells. PLoS One. 7:e42800.
Hagemann C, Fuchs S, Monoranu CM,
Herrmann P, Smith J, Hohmann T, Grabiec
U, Kessler AF, Dehghani F, Löhr M, Ernestus RI, Vince GH, Stein U. (2013) Impact
of MACC1 on human malignant glioma
progression and patients’ unfavorable prognosis. Neuro Oncol 15:1696-709.
Matthies C, Brill S, Kaga K, Morita A, Kumakawa K, Skarzynski H, Claassen A, Hui
Y, Chiong C, Müller J, Behr R. (2013) Auditory brainstem implantation improves
speech recognition in neurofibromatosis
type II patients. ORL J Otorhinolaryngol
Relat Spec 75:282-95.
Schweitzer T, Böhm H, Linz C, Jager B,
Gerstl L, Kunz F, Stellzig-Eisenhauer A,
Ernestus RI, Krauß J, Meyer-Marcotty P.
(2013) Three-dimensional analysis of positional plagiocephaly before and after
molding helmet therapy in comparison
to normal head growth. Childs Nerv Syst
[Epub ahead of print].
Westermaier T, Pham M, Stetter C, Willner N, Solymosi L, Ernestus RI, Vince GH,
Kunze E. (2013) Value of Transcranial
Doppler, Perfusion-CT and Neurological
Evaluation to Forecast Secondary Ischemia after Aneurysmal SAH. Neurocrit Care
Neurologische Klinik und Poliklinik
KONTAKTDATEN
3.21
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Jens Volkmann
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-23751
Fax: 0931/201-23946
www.klinik.neurologie.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz
Tel.: 0931/201-23755
Prof. Dr. rer. nat. Rudolf Martini
Tel.: 0931/201-23268
Prof. Dr. med. Karlheinz Reiners
Tel.: 0931/201-23758
Prof. Dr. med. Claudia Sommer
Tel.: 0931/201-23763
Prof. Dr. med. Guido Stoll
Tel.: 0931/201-23769
Die Neurologische Klinik deckt das gesamte Spektrum des Fachgebietes ab. Mit insgesamt 86 Planbetten, darunter 8 auf der
Stroke Unit und 10 auf der eigenen Intensivstation, werden jährlich etwa 4000
stationäre, über 9000 ambulante Patienten (darunter 4500 Fälle auf der NeuroNotaufnahme, Aufnahmequote 65%) und
2500 Konsilfälle des Klinikums versorgt.
Die klinischen Schwerpunkte der Klinik umfassen den Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen einschließlich deren Behandlung mittels tiefer Hirnstimulation, neuroimmunologische Erkrankungen,
die Schlaganfallmedizin, neuromuskuläre
Erkrankungen mit spezieller Neurophysiologie und Nerv-/Muskelpathologie, Epilepsie, Schmerz und die neurologische Intensivmedizin. Integriert sind die Klinische Forschungsgruppe Multiple Sklerose und Neuroimmunologie mit Liquorlabor und die Experimentelle Entwicklungsneurobiologie mit
Elektronenmikroskopie. Gemeinsam mit
der Psychiatrischen Klinik wird eine neurogerontopsychiatrische Tagesklinik betrieben, in der bis zu 18 geriatrische Patienten
mit neuropsychiatrischen Störungen interdisziplinär behandelt werden können. Neurologischer Schwerpunkt der Tagesklinik ist
die multimodale Behandlung von Patienten
mit Parkinson-(plus-) Krankheit.
Die Klinik beschäftigt im ärztlich/wissenschaftlichen Bereich 36 Mitarbeiter/-innen
auf Planstellen, 93 im Pflegedienst, 23 im
medizinisch-technischen Dienst und 10
im Funktions- und Verwaltungsdienst. Hinzu kommen 13 aus Drittmitteln finanzierte
wissenschaftliche Stellen. In 2013 wurde
eine vom IZKF-geförderte interdisziplinäre
Nachwuchsgruppe „Imaging for molecular
biomarkers for clinical heterogeneity and disease progression in Parkinson´s disease“
unter Leitung von Dr. Dr. Ioannis Isaias in
Kooperation mit der Nuklearmedizinischen
Klinik eingerichtet. Die Klinik ist darüber
hinaus am Sonderforschungsbereich 688
(bis 2017), in verschiedenen Verbundprojekten zum FP7 Programm der EU und dem
BMBF-geförderten Deutschen Zentrum für
Herzinsuffizienz (DZHI), Würzburg, beteiligt.
Morbus Parkinson und neurodegenerative Erkrankungen
(J. Volkmann, F. Steigerwald, S. Klebe, C.W.
Ip, I.U. Isaias, in Kooperation C. Matthies,
Neurochirurgie und A. Buck, Nuklearmedizin)
98
Tiefe Hirnstimulation: Klinisch neurophysiologische und tierexperimentelle Untersuchungen zu den Wirkmechanismen, akute und
chronische (Brainradio) intrakranielle Ableitungen bei Bewegungsstörungen, Entwicklung verbesserter Stimulationsmethoden;
Kinematiklabor: Objektivierung von Therapieeffekten bei Bewegungsstörungen, Untersuchungen zur Pathophysiologie von Gangstörungen; Pathogenese der Dystonie an Nagermodellen; Haut als histologischer Marker
der Parkinson-Krankheit; Molekulares Imaging (PET; SPECT) bei Bewegungsstörungen;
Genetik seltener Bewegungsstörungen
Multiple Sklerose und Neuroimmunologie (Klinische Forschungsgruppe) mit
Neuroimaging und Liquorlabor
(G. Stoll, M. Buttmann, C. Kleinschnitz, A.
Weishaupt unter Beteiligung der Arbeitsgruppe Experimentelle Entwicklungsneurobiologie)
Neuroimaging: Entwicklung und Validierung
von neuen Methoden zur in-vivo Darstellung von Entzündungsprozessen im Nervensystem mittels MRT und PET (in Kooperation mit Prof. P. Jakob, Physik V, und
Prof. S. Samnick, Nuklearmedizin). Pathogenese der Multiplen Sklerose und Polyneuritis an Modellen. Molekulare Mechanismen
der Störung der Blut-Hirn-Schranke. Molekulare Biomarker der Multiplen Sklerose.
Internationale Therapiestudien. Untersuchungen zur Bedeutung von autoreaktiven
Antikörpern in der Diagnostik und Prognose
neurologischer Erkrankungen.
Schlaganfall
(C. Kleinschnitz, W. Müllges, G. Stoll)
Untersuchung der molekularen Mechanismen der Thrombenbildung beim experimentellen Schlaganfall und deren Bezug zur Inflammation („Thromboinflammation“). Entwicklung neuer risikoärmerer Methoden der
Thrombozytenhemmung und Antikoagulation. Mechanismen und Prävention der
Hirnödembildung beim Schlaganfall und
Hirntrauma (Kooperation Prof. A.-L. Sirén,
Neurochirurgie). Funktionelle und zelluläre
Schlaganfallbildgebung mit 17,6 T Hochfeld-MRT (Kooperation Physik V). Kognitive Störungen und Wechselwirkungen zwischen Herz- und Hirnfunktion bei Herzinsuffizienz und Schlaganfall (DZHI). Etablierung
eines überregionalen Schlaganfall-Telemedizinnetzwerks (Start 2014). Internationale
Schlaganfall-Therapiestudien. Schlaganfallzentrum am UKW, neurovaskuläres Board
und zerebrovaskuläre Ambulanz.
Neuromorphologie, Schmerzforschung
und Antikörper-assoziierte Erkrankungen
(C. Sommer, N. Üçeyler)
Pathophysiologie neuropathischer und chronisch-generalisierter Schmerzen mit Focus
auf der neuro-immunen Interaktion und deren molekularer Regulation. Untersuchung
der Schnittstelle Haut-Nerv. Pathophysiologie der neurologischen Beteiligung bei M.
Fabry. Pathophysiologie Antikörper-assoziierter Erkrankungen des ZNS und PNS. Internationale Schmerz- und NeuropathieTherapiestudien.
Lehre
Vorlesung und Kurs der Allgemeinen Neurologie mit scheinpflichtigem praktischem
Unterricht. Die dort erworbenen Kenntnisse
werden unter gleichzeitiger Vertiefung der
neurologischen Untersuchungstechniken
in kleinen Gruppen am Krankenbett angewandt. Zahlreiche interdisziplinäre Seminare (Anatomie, Physiologie, Tumorzentrum,
Schmerz-Curriculum, International Graduate School of Life Sciences). Seminare Neurologische Differenzialdiagnose und NervMuskelpathologie.
Erforschung der Pathomechanismen bei
genetisch-bedingter Demyelinisierung im
zentralen und peripheren Nervensystem
sowie von neurodegenerativen Erkrankungen, unter Zuhilfenahme spontaner und
teilweise selbst generierter Mausmutanten, mit Schwerpunkt auf der Beteiligung
des Immunsystems als „disease amplifier“. Immunmodulation als Therapieoption
von gemeinsamen Krankheitsendstrecken
in Mausmodellen der Multiplen Sklerose,
leukodystrophischen und Speicher-Erkrankungen, sowie erblichen peripheren Neuropathien. Analyse der Schädigung der Glia,
des axonalen Transportes und von Synapsen mittels konfokaler und Elektronenmikroskopie.
Abb. 1 Die Hautbiopsie als diagnostisches
Werkzeug in der Neurologie. (A,B) Färbung humaner myelinisierter Nervenfasern in Hautstanzbiopsien vom lateralen
Zeigefinger mit MBP, einem Myelinmarker,
(rot) und Caspr, einem paranodalen Protein (grün). (A) zeigt die kompakte Lokalisation von Caspr paranodal und spiralförmig
entlang des Mesaxons bei einer gesunden
Kontrollperson. In (B) ist eine pathologische Verbreiterung der Caspr-Färbung über
die Paranodien hinaus bei einem Patienten mit demyelinisierender Polyneuropathie zu sehen. (C) Nachweis von Alpha-Synuclein-Ablagerungen (rot) in Hautnerven
(PGP9.5=axonaler Marker, grün) eines
Patienten mit Morbus Parkinson (Quelle:
Doppler/Sommer).
Klinische Neurophysiologie und Neuromuskuläres Zentrum (NMZ); Motoneuronerkrankungen
(K. Reiners, D. Zeller, S. Klebe, M. Buttmann)
Diagnostik bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und Erkrankungen des
Zentralnervensystems mit über 25.000
Einzeluntersuchungen im Jahr. Koordination des NMZ und Mitwirkung im Muskuloskelettalen Centrum Würzburg (MCW). Entwicklung neurophysiologischer Parameter
zur Erfassung des Krankheits– und Therapieverlaufs bei Multipler Sklerose und Motoneuronerkrankungen. Grundlagenwissenschaftlich orientierte molekulargenetische
Untersuchungen befassen sich mit der Aufdeckung von Erkrankungsmodulatoren bei
sporadischer und familiärer ALS (im Verbindung mit dem Institut für Klinische Neurobiologie, Prof. M. Sendtner).
99
Experimentelle Entwicklungsneurobiologie
(R. Martini)
Groh J, Kühl TG, Ip CW, Nelvagal HR, Sri
S, Duckett S, Mirza M, Langmann T, Cooper JD, Martini R. (2013) Immune cells
perturb axons and impair neuronal survival
in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain 136:1083-101.
Groppa S, Herzog J, Falk D, Riedel C, Deuschl G, Volkmann J. (2014) Physiological
and anatomical decomposition of subthalamic neurostimulation effects in essential
tremor. Brain 137:109-21.
Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A, Hagedorn I, Göbel K, Schuhmann MK, Langhauser F, Helluy X, Schwarz T, Bittner S,
Mayer CT, Brede M, Varallyay C,Pham M,
Bendszus M, Jakob P, Magnus T, Meuth
SG, Iwakura Y, Zernecke A, Sparwasser T,
Nieswandt B, Stoll G, Wiendl H. (2013)
Regulatory T cells are strong promoters of
acute ischemic stroke in mice by inducing
dysfunction of the cerebral microvasculature. Blood 121:679-91.
Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, et al. (2013) Neurostimulation for
Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 368:610-22.
Üçeyler N, Zeller D, Kahn AK, Kewenig
S, Kittel-Schneider S, Schmid A, Casanova-Molla J, Reiners K, Sommer C. (2013)
Small fibre pathology in patients with fibromyalgia syndrome. Brain 136:1857-67.
Institut für Klinische Neurobiologie
KONTAKTDATEN
3.22
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Michael Sendtner
(Vorstand)
Versbacher Str. 5
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-44000
Fax: 0931/201-44009
http://neurobiologie.uk-wuerzburg.de/
Prof. Dr. rer. nat. Carmen Villmann
Tel.: 0931/201-44035
Das Institut für Klinische Neurobiologie wurde im Jahr 2000 als eigenständiges Forschungsinstitut am Universitätsklinikum
Würzburg gegründet. Das Institut ist zum
überwiegenden Teil grundlagenwissenschaftlich tätig, und klinisch in die Betreuung einer Spezialambulanz für Motoneuronerkrankungen an der Neurologischen
Universitätsklinik eingebunden, um den
Transfer von wissenschaftlichen Erkenntnissen in die klinische Anwendung zu ermöglichen und sicherzustellen. Das Institut
ist seit 2010 in Laborräumen des ehemaligen Instituts für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung im Gebäude E4 untergebracht.
Ein dritter Schwerpunkt der Forschung ist
die Analyse der Pathophysiologie der spinalen Muskelatrophie, der häufigsten Motoneuronerkrankung im Kindesalter. Die
Arbeitsgruppen des Instituts für Klinische
Neurobiologie beschäftigen sich insbesondere mit den Mechanismen gestörten Axonwachstums sowie gestörter neuromuskulärer Übertragung. Diese Störungen sind bedingt durch eine Defekt des Transports von
mRNAs und auch nichtkodierenden RNAs
(ncRNAs) in axonalen Fortsätzen bei Motoneuronen. Die dadurch verursachten Störungen decken sich mit den klinischen Beobachtungen an Patienten mit spinaler Muskelatrophie. Auf der Basis dieser Untersuchungen können nun neue Therapien für
diese Erkrankung entwickelt werden.
Zentrale Themen der Forschung des Instituts für Klinische Neurobiologie sind Zelltodmechanismen bei Motoneuronen, Signaltransduktionsmechanismen für die Aufrechterhaltung und Plastizität von axonalen
Fortsätzen dieser Zellen, die Etablierung
und Analyse von Tiermodellen für Motoneuronerkrankungen, sowie die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur
Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose und der spinalen Muskelatrophie, den
häufigsten Motoneuronerkrankungen im Erwachsenen- und Kindesalter.
Die im Jahr 2012 gegründete Arbeitsgruppe
von Frau Prof. Villmann beschäftigt sich mit
molekularen Pathomechanismen bei motorischen Bewegungsstörungen, die durch
Störungen in der glycinergen Neurotransmission verursacht sind. Mutationen im humanen GLRA1 Gen, welches für die Glycinrezeptor Alpha1 Untereinheit des adulten inhibitorischen GlyR-Komplexes kodiert, führen zur neurologischen Erbkrankheit Hyperekplexie (Startle Disease, Stiff-Baby Syndrom, OMIM #149400). Ausgelöst durch
taktile oder akustische Reize ist Hyperekplexie durch die typische Startle Reaktion
gekennzeichnet, die zu einem kompletten
Verlust der Haltungskontrolle und Muskelsteifheit im frühen Kindesalter führt. Neben der humanen Hyperekplexie sind auch
verschiedene Mausmodelle mit ähnlichen
phänotypischen Symptomen beschrieben,
Ein weiteres Forschungsfeld ist die Untersuchung von Signaltransduktionswegen für
die Differenzierung neuraler Stammzellen.
So soll geklärt werden, wie Signalmoleküle im Nervensystem, insbesondere neurotrophe Faktoren Differenzierung, Überleben sowie Neuritenwachstum beeinflussen. Durch die Generierung und Analyse
von Gen-Knockoutmäusen wird untersucht,
welche Signalwege an der Vermittlung der
Effekte neurotropher Faktoren bei Nervenzellen beteiligt sind. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass Aktivierung des TrkB Rezeptors für die Wanderung neu entstandener Nervenzellen in der subkortikalen Zone
der embryonalen Gehirnrinde beteiligt ist.
Der Rezeptor wird jedoch nicht durch seinen Liganden aktiviert, sondern durch Aktivierung des Rezeptors für Epidermal Growth
Factor (EGF) transaktiviert. Zurzeit wird untersucht, ob dieser Mechanismus auch bei
der Wanderung und Metastasierung von Tumorzellen eine Rolle spielt.
Abb. 1: Die Translokation des TrkB-Rezeptors aus dem Endoplasmatischen Retikulum an die Zelloberfläche von Nervenzellen wird durch Epidermal Growth Factor
stimuliert. Dieser Translokationsmechanismus steuert die subzelluläre Verteilung
und so die Wanderung der jungen Neuronen von der subventrikulären Zone in die
Hirnrinde, die so Netzwerke in den verschiedenen Schichten bilden können (aus
Pühringer et al., Nat. Neurosci. 2013).
100
die ebenfalls auf eine Mutation in einer Untereinheit des Glycinrezeptors (Glra1 oder
Glrb Gen) beruhen (spastic, spasmodic und
oscillator). Diese Mauslinien eignen sich als
hervorragende Modelle, um GlyR-Kanalerkrankungen und die mit ihnen assoziierten
motorischen Bewegungsstörungen zu untersuchen und besser zu verstehen. Ziel ist
es, diese molekularen Pathomechanismen
bei Hyperekplexie aufzuklären und damit
einhergehend die physiologische Rolle der
verschiedenen Glycinrezeptoruntereinheiten sowie deren interagierenden Proteinen
in der synaptischen Inhibition im Hirnstamm
und Rückenmark zu verstehen. Dafür werden verschiedene Ansätze verfolgt, die sich
von der Mutagenese bis hin zu transgenen
Mausmodellen erstrecken und somit eine
umfangreiche proteinbiochemische, immunzytochemische, immunhistochemische
und elektrophysiologische Charakterisierung der beteiligten inhibitorischen Glycinrezeptorkomplexe erlauben.
Zentrale Technologien am Institut sind neben modernen Zellkulturmethoden für primäre Motoneurone und der Generierung
von Mausmodellen mikroskopische Verfahren (konfokale Mikroskopie, 2-PhotonenMikroskopie, Life Imaging), mit denen Störungen der Struktur und Funktion von Nervenzellen in Zellkultur untersucht werden
können.
Lehre
Das Institut für Klinische Neurobiologie ist
an der Ausbildung von Studierenden der
Medizin im Wahlpflichtfach Klinische Neurobiologie, sowie an der Ausbildung von Biologen im Bachelor- und Masterstudium beteiligt. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Ausbildung von Studierenden der Biomedizin
sowie von Studierenden der Klasse „Neurowissenschaften“ der Graduiertenschule für
Lebenswissenschaften. Weitere Lehrveranstaltungen werden für Studierende des Studiengangs Molekulare Medizin angeboten.
Ferraiuolo L, Kirby J, Grierson AJ, Sendtner
M, Shaw, PJ. (2011) Molecular pathways
of motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 7:616-30.
Horos R, Ijspeert H, Pospisilova D, Sendtner R, Andrieu-Soler C, Taskesen E,
Nieradka A, Cmejla R, Sendtner M, Touw
IP, von Lindern M. (2012) Ribosomal deficiencies in Diamond-Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for
differentiation of murine and human erythroblasts. Blood 119:262-72.
Selvaraj BT, Frank N, Bender FLP, Asan E,
Sendtner M. (2012) Local axonal function
of STAT3 rescues axon degeneration in the
pmn model of motoneuron disease. J Cell
Biol. 199:437-51.
Subramanian N, Wetzel A, Dombert B,
Yadav P, Havlicek S, Jablonka S, Nassar MA, Blum R, Sendtner M. (2012)
Role of Nav1.9 in activity-dependent axon
growth in motoneurons. Hum Mol Genet
21:3655-3667.
Puehringer D, Orel N, Subramanian N,
Herrmann T, Chao MV Sendtner M. (2013)
EGF transactivation of Trk receptors regulates the migration of newborn cortical
neurons. Nat. Neurosci. 16:407-15.
101
Zentrum für Psychische Gesundheit, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie mit Abteilung für Forensische Psychiatrie
KONTAKTDATEN
3.23
Aufgaben und
Struktur
(Direktor)
Füchsleinstrasse 15
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-77010
Fax: 0931/201-77020
www.zentrum-fuer-psychische-gesundheit.
ukw.de/startseite.html
Prof. Dr. med. Katharina Domschke
Tel.: 0931/201-77100
Prof. Dr. med. Helmut Heinsen
Tel.: 0931/201-76551
Prof. Dr. med. Klaus-Peter Lesch
(Lehrstuhl für Molekulare Psychiatrie)
Tel.: 0931/201-77610
Prof. Dr. med. Andreas Reif
Tel.: 0931/201-77210
Prof. Dr. med. Martin Krupinski
(Leiter der Abteilung für Forensische
Psychiatrie)
Tel.: 0931/201-77500
Die Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (PPP) als
Teil des Zentrums für Psychische Gesundheit des UKWürzburg (UKW) bietet ein umfassendes ambulantes, teilstationäres und
stationäres diagnostisches und therapeutisches Angebot für alle psychischen (psychiatrischen und psychosomatischen) Erkrankungen an. Behandlungsschwerpunkte sind
vor allem affektive Erkrankungen und Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis, aber auch dementielle und Suchterkrankungen, sowie Angsterkrankungen und
das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) des Erwachsenenalters.
Neben Spezialambulanzen im Rahmen der
Poliklinik und Institutsambulanz und 51 Behandlungsplätzen der psychiatrischen, psychosomatischen und neurogerontopychiatrischen Tageskliniken werden hierfür 144
Behandlungsplätze im stationären Bereich
mit zwei Intensivbehandlungsstationen und
Spezialstationen für affektive Erkrankungen
(bipolare Störung und therapieresistente Depressionen), Suchterkrankungen und
Psychotherapie vorgehalten. Spezielle Diagnose- und Therapieangebote werden durch
das Labor für Therapeutisches Drug Monitoring und das Labor für Psychophysiologie ermöglicht. Angegliedert ist die Abteilung für
Forensische Psychiatrie.
Die wissenschaftliche Tätigkeit der Klinik ist
gekennzeichnet durch ihre Interdisziplinarität – sie wird neben ÄrztInnen getragen von
PsychologInnen und BiologInnen – und Internationalität, die sich nicht nur in den Kooperationen, sondern auch den Mitarbeitern der Klinik widerspiegelt, an der u. a.
Wissenschaftler aus den Niederlanden, Estland, Spanien, Italien, Bosnien-Herzegowina, der Türkei, Brasilien, Japan und China
arbeiten. Innerhalb des UKW und der Universität bestehen enge Kooperationen im
Rahmen des SFB 581, des GK 1253, der
GSLS, dem IZKF und dem DZHI, auf nationaler Ebene durch Kooperation mit Instituten der Max-Planck-Gesellschaft und der
Helmholtz-Gesellschaft sowie Teilnahme an
BMBF- Netzen für Panikstörung, ADHS und
Frontotemporale Lobärdegeneration, der
SHIP-Studie und dem im Berichtszeitraum
verlängerten Transregio-SFB TRR 58 Furcht,
Angst und Angsterkrankungen. Auf internationaler Ebene kooperiert die PPP eng mit
ausländischen
Forschungseinrichtungen
102
wie dem NIMH und nimmt teil an DAADund EU-Programmen, internationalen Forschungsverbünden wie IMpACT, IMAGE2,
dem ADHD Molecular Genetics Network,
PANIC, ANGST, ConLiGen, dem Psychiatric
GWAS Consortium sowie EU-Netzen zu Suizidalität, Angsterkrankungen und Impulsivität. In- und ausländische Drittmittelgeber
sind u. a. die DFG, das BMBF und die EU.
Die Interdisziplinarität und auch die Internationalität wurde formalisiert durch die Einrichtung des Zentrums für Psychische Gesundheit mit Mitgliedern des UKWürzburg
und der Universität Würzburg und einem
wissenschaftlichen Beirat (Abbildung 1).
Methodische Ansätze auf der Grundlage
einer differenzierten klinischen und neuropsychologischen Diagnostik reichen von
psychophysiologischen und modernen Bildgebungsverfahren wie Nahinfrarotspektroskopie und funktioneller Kernspintomografie (in Kooperation mit der Neuroradiologie und dem Forschungszentrum MagnetResonanz-Bayern e.V. und der Psychologie
I) über moderne Methoden der Genomik
und Proteomik wie Hochdurchsatz-Genotypisierung (Core Facility Genetik in Kooperation mit dem Institut für Klinische Biochemie, dem IZKF und der Humangenetik, Abbildung 2) und deren Kombination in
Form des Imaging Genomics bis zu Zellkultur- und Tiermodellen, bei denen ein besonderer Schwerpunkt auf knockout und transgenen Mausmodellen liegt (in Kooperation
mit dem Institut für Klinische Neurobiologie,
dem ZEMM und dem Biozentrum).
Für klinische Untersuchungen entsprechend GCP-Grundsätzen steht eine Studienambulanz mit ausgebildetem Fachpersonal (J. Deckert, K. Domschke, C. Jacob, T.
Polak, S. Unterecker, B.Warrings) zur Verfügung, die eng mit dem ZKS zusammenarbeitet. Charakteristisch ist die enge Vernetzung der Labore für Psychobiologie, Psychiatrische Neurobiologie und Funktionelle
Abb. 1: Zentrum für Psychische Gesundheit des UKWürzburg und der Julius-Maximilians-Universität.
•
Abb. 2: Hochdurchsatzgenotypisierung
mittels MALDI-ToF (Foto von A.Reif) .
Genomik der PPP (K.-P. Lesch, A. Reif, K.
Domschke), Morphologische Hirnforschung
und Neurochemie (H. Heinsen, A. Schmitt,
P. Riederer) und Psychophysiologie und
funktionelle Bildgebung (M.J. Herrmann)
mit den klinischen Arbeitsgruppen der Klinik
einerseits und Core Facilities des UKW und
externen Forschungseinrichtungen andererseits. Inhaltlich werden klinische Fragen zur
Therapie insbesondere auch Psychotherapie von psychischen Erkrankungen, translationale Fragen zur Ätiopathogenese psychischer Erkrankungen einschließlich der
funktionellen Charakterisierung der identifizierten Pathomechanismen mittels moderner Bildgebungsverfahren und Tiermodellen
bis hin zu Grundlagenfragen wie emotionalen und kognitiven Verarbeitungsprozessen,
Gen-Umwelt-Interaktionen unter besonderer Berücksichtigung epigenetischer Mechanismen und regulatorischer mikroRNA,
neuronale Plastizität, adulte Neurogenese
und induzierte pluripotente Stammzellen
bearbeitet.
Der Forschungsschwerpunkt Angst- und affektive Erkrankungen im Rahmen des SFB
TR 58, des GK1253 und des DZHI wurde
nach der Einrichtung und Besetzung des
Lehrstuhls für Molekulare Psychiatrie mit
K.P.Lesch weiter gestärkt durch die rasche
Wiederbesetzung der durch den Ruf von
A. Fallgatter auf die W3 –Professur in Tübingen freigewordene W2-Professur mit K.
Domschke und die Besetzung einer IZKFNachwuchsgruppe mit L.Hommers.
Im Einzelnen stellen sich die Forschungsschwerpunkte wie folgt dar:
• Frühdiagnosemarker und innovative
Therapieansätze bei affektiven Erkrankungen, Angsterkrankungen. ADHS,
Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis, und dementiellen Erkrankungen (J. Deckert, K.-P. Lesch, K. Domsch-
•
•
Lehre
Vorlesung und Kurs Psychiatrie und Psychosomatik werden unter Federführung der PPP
in Kooperation mit der KJPPP und anderen
Kliniken und Instituten integriert durchgeführt. E-Learning-Angebote wurden in Zusammenarbeit mit der VHB Bayern entwickelt (M.Lauer). Spezielle Seminarangebote gibt es für Studierende im Praktischen
Jahr und Studierende, die sich für spezielle Aspekte der Psychiatrie und Psychosomatik interessieren. Neben der curricularen Lehre für Medizinstudierende bietet die
PPP auch curriculare Lehre für Studierende
der Biomedizin, Psychologie und der Biologie an. Darüber hinaus gibt es extracurriculare Vorlesungs- und Kursangebote für
die Doktoranden der Klinik aus der Medizin,
experimentellen Medizin, Biologie und Psychologie. In Zusammenarbeit mit der Medizinischen Psychologie und der Psychologie I wurde aus Studiengebühren finanziert
universitätsweit ein Angebot zur Effizienten
Prüfungsvorbereitung entwickelt. J.Deckert
wirkte bei der Entwicklung der OrpheusAMSE-WMFE Richtlinien für MDPhD Programme mit.
103
•
ke, B. Warrings, S. Unterecker, A. Reif,
C. Jacob, G. Stöber, B. Pfuhlmann, T.
Polak, M. Lauer).
Identifikation morphologischer und neurochemischer Veränderungen bei Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis und neurodegenerativen Erkrankungen (H. Heinsen, A. Schmitt, P.
Riederer, E. Grünblatt, M. Fischer).
Identifikation genetischer Ursachen affektiver Erkrankungen, Angsterkrankungen. ADHS und Psychosen aus
dem schizophrenen Formenkreis (K.P. Lesch, J. Deckert, K. Domschke, A.
Reif, L. Hommers, G. Stöber, M. Gawlik).
Bildgebung emotionaler und kognitiver
Verarbeitungsprozesse bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (M.J.
Herrmann, K.-P. Lesch, A. Reif, K.
Domschke, J. Deckert).
Gen-Umwelt-Interaktionen, neuronale
Plastizität, adulte Neurogenese und induzierte pluripotente Stammzellen beim
Menschen und im Tiermodell (K.-P.
Lesch, J. Deckert, A. Reif, K.Domschke,
A. Schmitt, S. Kittel-Schneider).
Reif A, Richter J, Straube B, Höfler M, Lueken U, Gloster AT, Weber H, Domschke
K, Fehm L, Ströhle A, Jansen A, Gerlach
A, Pyka M, Reinhardt I, Konrad C, Wittmann A, Pfleiderer B, Alpers GW, Pauli P,
Lang T, Arolt V, Wittchen HU, Hamm A, Kircher T, Deckert J. (2014) MAO-A and mechanisms of panic disorder revisited: from
bench to molecular psychotherapy. Mol
Psychiatry 19:122-8.
Schartl M, Walter RB, Shen Y, Garcia T,
Catchen J, Amores A, Braasch I, Chalopin
D, Volff JN, Lesch KP, Bisazza A, Minx P,
Hillier L, Wilson RK, Fuerstenberg S, Boore J, Searle S, Postlethwait JH, Warren
WC. (2013) The genome of the platyfish,
Xiphophorus maculatus, provides insights
into evolutionary adaptation and several
complex traits. Nat Genet 45:567-72.
Richter J, Hamm AO, Pané-Farré CA, Gerlach AL, Gloster AT, Wittchen HU, Lang T,
Alpers GW, Helbig-Lang S, Deckert J, Fydrich T, Fehm L, Ströhle A, Kircher T, Arolt
V. (2012) Dynamics of defensive reactivity
in patients with panic disorder and agoraphobia: implications for the etiology of panic disorder. Biol Psychiatry 72:512-20.
Menke A, Domschke K, Czamara D, Klengel T, Hennings J, Lucae S, Baune BT,
Arolt V, Müller-Myhsok B, Holsboer F, Binder EB. (2012) Genome-wide association
study of antidepressant treatment-emergent suicidal ideation. Neuropsychopharmacology. 37:797-807.
Williams NM, Franke B, Mick E, Anney RJ,
Freitag CM, Gill M, Thapar A, O’Donovan
MC, Owen MJ, Holmans P, Kent L, Middleton F, Zhang-James Y, Liu L, Meyer J,
Nguyen TT, Romanos J, Romanos M, Seitz
C, Renner TJ, Walitza S, Warnke A, Palmason H, Buitelaar J, Rommelse N, Vasquez AA, Hawi Z, Langley K, Sergeant J,
Steinhausen HC, Roeyers H, Biederman
J, Zaharieva I, Hakonarson H, Elia J, Lionel AC, Crosbie J, Marshall CR, Schachar
R, Scherer SW, Todorov A, Smalley SL, Loo
S, Nelson S, Shtir C, Asherson P, Reif A,
Lesch KP, Faraone SV. (2012) Genomewide analysis of copy number variants in
attention deficit hyperactivity disorder: the
role of rare variants and duplications at
15q13.3. Am J Psychiatry. 169:195-204.
Zentrum für Psychische Gesundheit, Klinik und
Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie (KJPPP)
KONTAKTDATEN
3.24
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Marcel Romanos
(Direktor)
Füchsleinstr 15
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-78000
Fax: 0931/201-78040
www.kjp.ukw.de
Die Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
versorgt Patienten bis zum 18. Lebensjahr
mit Erkrankungen aus dem gesamten Spektrum psychischer und psychosomatischer
Störungen. Die Klinik besteht aus 2 offenen Stationen mit jeweils 16 Betten, der
Institutsambulanz, der Intensiveinheit und
Klinik am Greinberg (Trägerschaft Bezirk
Unterfranken; 12 Betten bzw. 15 Betten)
sowie der Tagesklinik (14 Plätze). Integriert
ist der Elternpavillon (Trägerschaft Verein
Menschenskinder), ab Mitte 2014 wird das
Sternstunden-Therapiehaus fertiggestellt
sein. Die Klinik ist vernetzt mit der Schule
für Kranke (Trägerschaft Diakonie Würzburg
e.V.). Wissenschaftliche Einrichtungen umfassen ein neurobiologisches Labor sowie
das Labor für Therapeutisches Drug-Monitoring als gemeinsame Einrichtungen mit
der Erwachsenenpsychiatrie. Therapeutisch
wird angeboten: systemische Familientherapie, kognitive Gesprächstherapie, Verhaltenstherapie, Ergotherapie, Physiotherapie,
Motopädie, Logopädie, Musiktherapie und
Heilpädagogik, Kunsttherapie, Tier-gestützte Therapie. In der Klinik sind etwa 140
Personen beschäftigt, darunter 24 Ärzte,
14 Psychologen, 6 medizinisch-technische
Mitarbeiter, 13 im therapeutischen Funktionsdienst, 11 im Verwaltungsdienst sowie
72 im Pflege- und Erziehungsdienst. Der
Nutzungsgrad liegt in allen Bereichen über
100%.
Angststörungen
(M. Romanos, J. Oechsner)
Das Zentralprojekt Z02 ist sowohl zentrales Rekrutierungsprojekt im SFB TRR 58 wie
auch eigenständiges wissenschaftliches
Projekt: 500 gesunde Kinder zwischen 8
und 12 Jahren nehmen an einer Studie zur
Furchtgeneralisierung teil, während derer
neben Valenz und Arousal physiologische
Daten wie Hautleitfähigkeit und Herzrate zur
Identifikation von psychologischen und genetischen Einflüssen gemessen werden.
Autismus-Spektrumsstörungen (ASS)
(R. Taurines, T. Jans, J. Geissler, B. Martin)
Die Kernsymptome autistischer Störungen
sind auf eine neuropsychiatrische Entwicklungsstörung des Gehirns zurück zu führen,
104
jedoch fehlen bislang Biomarker mit diagnostischem oder therapeutischem Nutzen.
Mittels quantitativer Realtime-PCR wird
mRNA Expression von Kandidatengenen im
Vollblut bestimmt. Auf Proteinebene wurde
die Plasma-Oxytocinkonzentration mittels
eines standardisierten und validierten Radioimmunoassays quantifiziert und zusätzlich
mit Hilfe proteomanalytischer Verfahren hypothesengenerierend nach möglichen weiteren pathophysiologischen Kandidaten der
ASS gesucht. Zusätzlich soll der Einfluss
von Genvarianten auf die peripheren mRNAund Proteinkonzentrationen der Kandidaten
bestimmt werden. Die Studienprojekte erfolgten in Kooperation mit der Klinik für Psychiatrie Rostock, der KJP Zürich, dem Institute of Life Science, Swansea (Wales) und
dem Proteom Center Bochum.
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
(M. Romanos, J. Geissler, M. Gerlach, T.
Jans)
Im Rahmen der Klinischen Forschergruppe
KFO 125 wurden ein Vielzahl Studien zur
genetischen und neurobiologischen Ätiologie der ADHS durchgeführt, deren Fortsetzung und Weiterentwicklung aktuell durch
verschiedene Antragsstellungen verfolgt
wird. Neben der neurobiologischen Erforschung der ADHS liegt ein weiterer Schwerpunkt der Klinik in der Psychotherapieforschung (s. Forschungsbericht BMBF Psychotherapienetzwerk ADHS).
Biomarker
(M. Gerlach, M. Romanos, R. Taurines)
Ein „biologischer Marker“ ist definiert als ein
charakteristisches Merkmal, das - nach der
Validierung - der objektiven Messung normaler biologischer und pathogenetischer
Prozesse oder der pharmakologischen Ansprechbarkeit auf eine therapeutische Intervention dient. Mithilfe verschiedener Verfahren (Real-time PCR, Proteomics, Riechtestungen, transcranielle Sonografie) werden potenzielle Messparameter als Biomarker evaluiert, um eine wesentliche Verbesserung der Diagnostik und eine personalisierte Therapie von psychiatrischen Krankheiten zu erreichen.
Depression
(M. Gerlach, K. Gellner, M. Romanos)
Der bei Erwachsenen etablierte Zusammenhang zwischen depressiver Störung und ge-
Entwicklungsabhängige Psychopharmakologie
(K. Egberts, M. Romanos, S.-Y. Dang, S.
Reichert, R. Taurines, M. Gerlach)
Steigende Verordnungszahlen von Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter stehen im Kontrast zu den erheblichen Unsicherheiten in Bezug auf die Arzneimittelsicherheit und die Beurteilung der Wirksamkeit mangels klinischer Studien. Das Multicenter-Projekt „Pharmakovigilanz bei Patienten im Kindes- und Jugendalter (TDMVIGIL) unter Leitung der KJPPP Würzburg
(BfArM- Geschäftszeichen: 73.05/3832397285/12) erfasst systematisch das Verordnungsverhalten von Psychopharmaka, evaluiert das Nutzen-Risiko-Verhältnis
von Arzneimitteln sowie unerwünschte Arzneimittelwirkungen und minimiert Risiken
durch Anwendung von Therapeutischem
Drug Monitoring (TDM).
Neurobiologie von Aufmerksamkeitsnetzwerken bei Angst und Angsterkrankungen (IZKF N262)
(S. Neufang)
In dem vom IZKF geförderten Kooperationsprojekt zwischen der KJPPP (Dr. Susanne Neufang), der Klinik für Psychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie (Prof.
Dr. Dr. Katharina Domschke) und der Abteilung für Neuroradiologie (Dr. György Homola) wird mittels einer Verknüpfung von
neuropsychologischen Methoden sowie
funktioneller Magnetresonanztomographie
(fMRT), die Effizienz der verschiedenen
Komponenten des Aufmerksamkeitsnetzwerks und deren (Neurotransmitter-abhängiger) neuronaler Korrelate unter Verwendung des Attention Network Tests (ANT)
erstmals bei Patienten mit Angststörungen
und gesunden Kontrollen vergleichend un-
tersucht. Weiterhin sollen in einem ‚Imaging (Epi)Genetics‘ Ansatz (epi)genetische
Marker identifiziert werden, die einem dysfunktionalen Aufmerksamkeitsnetzwerk zugrunde liegen, den Therapieerfolg prädizieren oder auf epigenetischer Ebene einen
neurobiologischen Mechanismus des Therapieerfolgs darstellen.
Developmental Neuroimaging
(S. Neufang, J. Geissler, A. Akrif)
Die AG Developmental Neuroimaging beschäftigt sich mit Prozessen der hirnorganischen Reifung sowie der Entwicklung von
kognitiven Fähigkeiten. Als Untersuchungsmethoden dienen dafür funktionelle Bildgebungsmethoden wie z.B. fMRT (task- und
resting-state fMRT) und strukturelles MRT
(morphometrische Untersuchungen, DTI).
Bei Gesunden sowie Patienten mit affektiven Störungen wird überprüft, wie z.B. emotionale Reize die Aufmerksamkeit im Entwicklungsverlauf beeinflussen können und
welche Rolle das Pubertätshormon Östrogen sowie Serotonin-modulierende Gene
dabei spielen. In einer anderen Studie wird
die pathophysiologische Rolle von Eisen bei
dopamin-assoziierten Bewegungsstörungen im Rahmen neuropsychiatrischer Erkrankungen untersucht.
Entwicklungspsychiatrische Neurobiologie
(C. Drepper)
Mit der neu eingerichteten AG Entwicklungspsychiatrische Neurobiologie soll die
Entwicklung von biologischen Modellen
neuropsychiatrischer Erkrankungen vorangetrieben werden. Durch die zunehmende
Identifizierung von krankheitsassoziierten
Genvarianten im Menschen wird die funktionale Charakterisierung dieser Varianten im
Modellorganismus für das Verständnis der
beteiligten Pathomechanismen essentiell
sein. Schwerpunkte werden auf der Etablierung und funktionalen Charakterisierung
von in vitro Modellen (Zellkultur), Zebrafischmodellen und Mausmodellen liegen.
Hierbei soll von molekularen Veränderungen an einzelnen Zellen bis hin zu größeren Umstrukturierungen von Projektionen
zwischen Hirnarealen eine breite Palette an
unterschiedlichen Techniken zum Einsatz
kommen.
105
Lehre
Die KJPPP ist als Schnittstellen-Fach involviert in die Ausbildung von Medizinern,
Psychologen, Pädagogen, Biologen sowie
Heil- und Pflegeberufe. Die interdisziplinäre curriculäre Vorlesung für Mediziner wird
gemeinsam von der Erwachsenpsychiatrie,
KJPPP, Medizinischen Psychologie und den
Medizinischen Kliniken bestritten. Für Medizinstudenten werden Wahlpflichtfächer, ein
Praktikumsblock oder semesterbegleitende
Praktika angeboten. Weiterhin wird umfangreich Lehrexport in Form von curriculären
Vorlesungen mit Prüfungen zu Diplom bzw.
Bachelor und Master bzw. Staatsexamen für
die Studiengänge Psychologie und Sonderpädagogik sowie an der Fachhochschule für
Studenten der Sozialen Arbeit durchgeführt.
Die Klinik beteiligt sich an der Etablierung
des neuen Masterstudienganges „Translational Neuroscience“ ab dem WS 2014/15.
Ebenso ist ein Wahlpflichtfach für Biomedizinstudenten neu eingerichtet.
steigertem kardiovaskulären Risiko ist bei
Kindern und Jugendlichen bislang kaum
untersucht. Unter der Annahme gestörter
Regulationsvorgänge des autonomen Nervensystems, welche die Herzfrequenzregulation ungünstig beeinflussen, werden mittels 24h-EKG-Ableitung die Herzfrequenzvariabilität sowie die Veränderung der „Stressachse“ durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems (Cortisolanstieg) bei
Kindern und Jugendlichen mit einer depressiven Störung im Vergleich zu gesunden und
ADHS-Kindern untersucht. Diese Untersuchungen erfolgen im UKW in Kooperation
mit dem DZHI und dem Institut für klinische
Epidemiologie.
Schecklmann M, Schwenck C, Taurines R,
Freitag C, Warnke A, Gerlach M, Romanos M. (2013) A systematic review on olfaction in child and adolescent psychiatric
disorders. J Neural Transm. 120:121-30.
Jans T, Graf E, Jacob C, Zwanzger U,
Gross-Lesch S, Matthies S, Perlov E, Hennighausen K, Jung M, Rösler M, SchulteAltedorneburg M, von Gontard A, Hänig S,
Sobanski E, Alm B, Poustka L, Bliznak L,
Colla M, Gentschow L, Burghardt R, Salbach-Andrae H, Becker K, Holtmann M,
Freitag C, Warnke A, Philipsen A. (2013)
A randomized controlled multicentre trial
on the treatment for ADHD in mothers and
children: enrolment and basic characteristics of the study sample. Atten Defic Hyperact Disord 5:29-40.
Schmitt J, Apfelbacher C, Heinrich J, Weidinger S, Romanos M. (2013) Associaton
of atopic eczema and attention-deficit/hyperactivity disorder – meta-analysis of epidemiologic studies. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother. 41:35-44.
Taurines R, Burger R, Wewetzer C, Pfuhlmann B, Mehler-Wex C, Gerlach M, Egberts K. (2013) The relation between dosage, serum concentrations, and clinical
outcome in children and adolescents treated with sertraline, a naturalistic study.
Ther Drug Monit. 35:84-91.
Thome J, Ehlis A-Ch, Fallgatter AJ, Krauel
K, Lange K, Riederer P, Romanos M, Taurines R, Tucha O, Uzbekov M, Gerlach M.
(2012) Biomarkers for attention-deficit/
hyperactivity disorder (ADHD). A consensus report of the WFSBP task force on biological markers and the World Federation
of ADHD. World J Biol Psychiatry 13:379400.
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin –
Schwerpunkt Vaskuläre Medizin
KONTAKTDATEN
3.25
Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Nieswandt
(Lehrstuhlinhaber)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-80405
Fax: 0931/31-804050
www.virchow.uni-wuerzburg.de/labpages/nieswandt/
Aufgaben und
Struktur
Der Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin
- Schwerpunkt Vaskuläre Medizin wurde im
Jahr 2008 neu am Rudolf-Virchow-Zentrum
(RVZ), DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin eingerichtet und wird
gemeinschaftlich mit dem Universitätsklinikum getragen. Der Lehrstuhl ist überwiegend grundlagenwissenschaftlich im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen tätig
und in der studentischen und Postgraduierten-Ausbildung aktiv. Die Forschungsarbeiten sind großteils in den Sonderforschungsbereich SFB 688 (Sprecher Prof. B. Nieswandt) der Universität eingebunden.
Die wissenschaftliche Arbeit des Lehrstuhls
beschäftigt sich mit den Mechanismen der
Thrombozyten- und Immunzellaktivierung in
physiologischen und pathologischen Prozessen.
Eine Verletzung der Blutgefäßwand führt zur
schnellen Anheftung und Aktivierung von
Thrombozyten an der geschädigten Stelle sowie zur Aktivierung der Koagulationskaskade und nachfolgend der Bildung von
fibrinhaltigen Thromben, welche die Verletzung abdichten. Diese Prozesse spielen
eine Schlüsselrolle für die Blutstillung (Hämostase), können aber in erkrankten Gefäßen zum kompletten Verschluss und somit zum Infarkt in lebenswichtigen Organen
führen. Ein Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit des Lehrstuhls ist die Untersuchung der Funktion von thrombozytären
Oberflächenrezeptoren und deren intrazellulären Signalwegen in der Blutstillung sowie in thrombotischen und entzündlichen
Prozessen. Mit Hilfe von genetisch veränderten Mauslinien, die definierte Defekte in thrombozytären Rezeptoren oder Signalwegen aufweisen, untersuchen wir auf
molekularer Ebene die Mechanismen, die
Adhäsion, Aktivierung und Aggregation von
Thrombozyten steuern. Diese Experimente
dienen als Basis für die Entwicklung neuer
antithrombotischer Therapiestrategien, die
anschließend in Infarkt- und Entzündungsmodellen in vivo geprüft werden. Daneben
werden Signaltransduktionsprozesse in TZellen und Makrophagen in vitro und in vivo
im Kontext autoimmun-entzündlicher Prozesse untersucht.
Thrombozytäre α-Granula spielen eine
zentrale Rolle in Thrombose, Hämostase und Thrombo-Inflammation
α-Granula sind Thrombozyten-spezifische
Speicherorganellen, die nach zellulärer Aktivierung eine Reihe von Proteinen freisetzen, die mutmaßlich an Hämostase, Thrombose und Wundheilung beteiligt sind, jedoch ist ihre in vivo Funktion bislang nicht
belegt. Mutationen in NBEAL2 wurden mit
dem Gray Platelet Syndrome (GPS) in Verbindung gebracht, einer seltenen, erblichen Blutungserkrankung, die durch eine
Makrothrombozytopenie und das Fehlen
thrombozytärer α-Granula charakterisiert
ist. Wir haben Nbeal2-defiziente Mäuse
generiert und konnten zeigen, dass sie einen GPS-ähnlichen Phänotyp aufweisen,
insbesondere Makrothrombozytopenie und
α-Granula-Defizienz. Nbeal2-Defizienz hat-
te weder Einfluss auf die Megakaryozytendifferenzierung und proplatelet-Bildung in
vitro, noch auf die Thrombozytenlebensspanne in vivo. Nbeal2-/- Thrombozyten
wiesen defekte Adhäsion, Aggregation und
prokoagulatorische Aktivität in vitro auf, was
sich in einen deutlichen Schutz vor arterieller Thrombusbildung und thrombo-inflammatorischem Hirninfarkt in vivo übersetzte
(Deppermann et al., J Clin Invest 2013).
Diese Daten zeigten somit erstmalig, dass
α-granuläre Komponenten nicht nur in der
normalen Hämostase, sondern auch bei der
Entstehung akut ischämischer Erkrankungen von zentraler Bedeutung sind.
Die Rolle von Rho-GTPasen in der Thrombozytogenese
Thrombozyten entstehen im Knochenmark
aus Megakaryozyten (MK), die Protrusionen, sog. proplatelets bilden, die in Knochenmarksinusoide ragen. Für diese proplatelet-Bildung sind profunde Umstrukturierungen des Aktin- und Tubulin-Zytoskeletts notwendig. Rho-GTPasen wie RhoA,
Rac1 und Cdc42 sind wichtige Regulatoren
des Zytoskeletts, jedoch ist ihre Funktion in
der Thrombozytogenese nicht verstanden.
Wir haben diesen Prozess in Mäusen mit
einer MK/Thrombozyten-spezifischen RhoADefizienz in vitro und in vivo untersucht. Wir
fanden eine ausgeprägte Makrothrombozytopenie in den RhoA-defizienten Mäusen
und die mutanten Thrombozyten wiesen
eine veränderte Morphologie, aber nur eine
geringfügig verkürzte Lebensspanne auf. Es
zeigte sich, dass RhoA für die Degranulierung und Integrin-vermittelte Thrombuskontraktion in vitro und die normale Hämostase sowie arterielle Thrombusbildung in
vivo von zentraler Bedeutung ist (Pleines et
al., Blood 2012). In einer weiteren Studie
konnten wir zeigen, dass Rac1 und Cdc42
redundante Funktionen in der Thrombozytenentstehung und -funktion innehaben.
So führte eine Doppeldefizienz beider Pro-
Abb. 1: (A) Konfokale Fluoreszenzmikroskopie von Wildtyp- und Nbeal2-/--Thrombozyten (Aktin: rot; vWF: grün). Hervorzuheben ist das fast vollständige Fehlen des α-granulären Markers von Willebrand Faktor (vWF). Balken: 7,5 µm. (B) Nbeal2-defiziente
Mäuse bilden instabile Thromben in FeCl3-geschädigten Mesenterialarteriolen. Gezeigt
sind intravitalmikroskopische Bilder fluoreszenzmarkierter Thrombozyten. (C) Zeit bis
zur vollständigen Gefäßokklusion. Jedes Symbol entspricht einer Arteriole. *, p < 0,05;
**, p < 0,01.
106
zirkulierenden Thrombozyten in Mäusen depletiert werden können, was zu einem lange
anhaltenden antithrombotischen Schutz bei
gleichzeitig nur gering erhöhter Blutungsneigung führt. In weitergehenden Studien
konnten wir nun zeigen, dass die gleichzeitige Deletion beider Rezeptoren einen markanten hämostatischen Defekt induziert,
was auf redundante Funktionen der beiden
Rezeptoren in der normalen Blutstillung hinweist. Weitere Studien erbrachten neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der GPVI/
CLEC-2 Herabregulierung, die als wichtige
Basis für die Entwicklung von neuen antithrombotischen Therapien dienen könnten.
Lehre
teine – im Gegensatz zu den jeweiligen Einzeldefizienzen – zu einer dramatischen Makrothrombozytopenie sowie abnormaler
Thrombozytenmorphologie und –funktion.
Doppeldefiziente MK zeigten eine normale Differenzierung in vitro, wiesen aber eine
veränderte Morphologie und unkontrollierte
Fragmentierung auf. Im Einklang damit zeigten die doppeldefizienten Tiere stark eingeschränkte arterielle Thrombusbildung in
vivo. Interessanterweise war dieser Phänotyp mit einer defekten Tubulin-Organisation
verbunden, wohingegen die Aktin-Organisation weitgehend unbeeinflusst war. Zusammengefasst deuten diese Daten auf zentrale und redundante Funktionen von Rac1
und Cdc42 in der Tubulinregulation im Prozess der Thrombozytenentstehung hin (Pleines et al., Blood 2013).
Mechanismen der Ca2+-Signaltransduktion
Änderungen der intrazellulären Ca2+-Konzentration regulieren fundamentale Prozesse in nahezu allen Zellen. In Thrombozyten
sind die Mechanismen des Agonist-induzier-
2+
ten Ca -Einstroms nur unzureichend verstanden. Wir konnten eine zentrale Funktion von STIM1 und Orai1 in der Thrombozytenaktivierung und der nachfolgenden
Thrombusbildung nachweisen. In weiteren
Studien konnten wir eine wichtige Funktion
des Ca2+-Kanals TRPC6 in der Regulation
der Thrombozytenaktivierung sowie ein molekulares Zusammenwirken von TRPC6 und
Orai1 in diesen Zellen nachweisen.
Regulation und Funktion der Thrombozytenrezeptoren GPVI und CLEC-2
Thrombozytenaktivierung, -aggregation und
Thrombusbildung sind komplexe Prozesse,
bei denen zahlreiche Membranrezeptoren
aktiviert und vielfältige Signalkaskaden induziert werden. Aufgrund ihrer leichten Zugänglichkeit stellen thrombozytäre Rezeptoren attraktive Angriffspunkte zur Entwicklung neuer antithrombotischer Therapiestrategien dar. Wir konnten bereits vor einigen Jahren zeigen, dass der aktivierende
Kollagenrezeptor GPVI und das erst kürzlich
entdeckte CLEC-2 durch anti-GPVI Antikörper (JAQ1) bzw. anti-CLEC-2 Antikörper in
107
Abb. 2: Erhöhte MK-Anzahl und veränderte Tubulinstruktur in Rac1/Cdc42-/- Mäusen. (A)
MK-Anzahl und Morphologie visualisiert in immungefärbten Kryoschnitten des Knochenmarks. MK (grün); Endothelzellen (rot); Zellkerne (blau). Die Pfeile zeigen MK-Fragmentierung im Knochenmark, Pfeilspitzen die Pseudopoden-Bildung der MK. (B) Analyse der
Aktin- und Tubulinstruktur in frühen proplatelet-bildenden MK mittels konfokaler Fluoreszenzmikroskopie. Die Tubulinstruktur ist deutlich verändert und abwesend in den proplatelet tips. Tubulin (grün); Aktin (rot); Zellkerne (blau).
Der Lehrstuhl ist eng in das Lehrangebot
im Rahmen des Bachelor- und Masterstudiengangs Biomedizin eingebunden und
führt Praktika, Seminare und Vorlesungen
durch. Alle Doktoranden des Lehrstuhls gehören der Sektion „Biomedizin“ der „Graduate School of Life Sciences“ der Universität Würzburg an. Der Lehrstuhl wirkt regelmäßig an der Organisation von Symposien
und Konferenzen für Mediziner und Naturwissenschaftler mit.
Deppermann C, Cherpokova D, Nurden P,
Schulz JN, Thielmann I, Kraft P, Vögtle T,
Kleinschnitz C, Dütting S, Krohne G, Eming
SA, Nurden AT, Eckes B, Stoll G, Stegner
D, Nieswandt B. (2013) Gray platelet syndrome and defective thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice. J Clin Invest,
123:3331–42.
Pleines I, Dütting S, Cherpokova D, Eckly
A, Meyer I, Morowski M, Krohne G, Schulze H, Gachet C, Debili N, Brakebusch C,
Nieswandt B. (2013) Defective tubulin organization and proplatelet formation in
murine megakaryocytes lacking Rac1 and
Cdc42. Blood, 122:3178-87.
Morowski M, Vögtle T, Kraft P, Kleinschnitz
C, Stoll G, Nieswandt B. (2013) Only severe thrombocytopenia results in bleeding
and defective thrombus formation in mice.
Blood, 121:4938-47.
Gupta S, Braun A, Morowski M, Premsler
T, Bender M, Nagy Z, Hermanns H, Sickmann A, Bösl M, Nieswandt B. (2012)
CLP36 is a negative regulator of GPVI signaling in platelets. Circ Res 111:1410-20.
Pleines I, Hagedorn I, Gupta S, May F,
Chakarova L, van Hengel J, Offermanns S,
Krohne G, Kleinschnitz C, Brakebusch C,
Nieswandt B. (2012) Megakaryocyte-specific RhoA deficiency causes macrothrombocytopenia and defective platelet activation in hemostasis and thrombosis. Blood,
119:1054-63.
Lehrstuhl für Tissue Engineering und
Regenerative Medizin (TERM)
KONTAKTDATEN
3.26
oVaSc werden Gewebemodelle, aber auch
Modelle für verschiedene Erkrankungen wie
Tumore oder Infektionskrankheiten aufgebaut. So können In-vitro-Mechanismen
studiert, und regenerative Therapien entwickelt werden. Diese bereits erfolgreich angewandten Modelle sind Grundlage für zahlreiche Kooperationen mit Teams des Klinikums und der Universität Würzburg.
Prof. Dr. human. biol. Heike Walles
(Lehrstuhlinhaberin)
Röntgenring 11
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-88828
Fax: 0931/31-81068
www.uni-wuerzburg.de/ueber/fakultaeten/
medizin/lehrstuehle/Lehrstuhl_
Tissue_Engineering_und_Regenerative_Medizin
Allgemeine Angaben
und Struktur
Am Lehrstuhl TERM werden durch Methoden des Tissue Engineering Implantate aus
körpereigenen Zellen hergestellt, die die
Abstoßungsreaktion des Körpers minimieren. Die dabei aktivierten Selbstheilungskräfte führen zur Regeneration von Gewebe
(Regenerative Medizin).
Neue Medikamente und Substanzen sind
vor der Zulassung hinsichtlich Qualität,
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu testen. Untersuchungen im Tier jedoch sind
aufgrund von Gesetzen oder artspezifischer
Unterschiede nicht möglich. Wir entwickeln
daher Gewebemodelle, sogenannte humane Testsysteme, als Alternativen zum Tierversuch. Sie spiegeln die komplexen Eigenschaften des Körpers wider und ermöglichen Untersuchungen nach ADME-Kriterien (Absorption, Distribution, Metabolism,
Excretion). Zur Gewährleistung der In-vitroFunktionalität der verwendeten Zellen werden gewebespezifische Bioreaktoren hergestellt (Abb. 1), worin Kulturbedingungen mit
der natürlichen Mikroumgebung der Zelle
im Körper geschaffen werden. Zur Erzeugung von vaskularisierten Geweben in vitro
wird eine von Blutgefäßen durchzogene Trägerstruktur genutzt: Die BioVaSc (Biological
Vascularized Scaffold; Abb. 2). Mit der Bi-
In-vitro-Testsysteme
(F. Baur, G. Dandekar, C. Göttlich, S. Kurdyn, C. Lotz, M. Metzger, J. Nickel, S. Nietzer, A. Rossi, M. Schweinlin, M. Steinke, A.
Stratmann, C. Tripp, S. Wilhelm)
Cornea
In diesem Ex-vivo-Testsystem können Substanzen an Augenhornhäuten, die im
Schlachthof als Abfallprodukt anfallen,
durch Anpassung der OECD Richtlinie 405
versuchstierfrei getestet werden. Die Auswirkung chemischer Substanzen oder mechanischer Reizungen auf die Oberfläche
oder die tiefe Hornhaut wird auch im Hinblick auf chronische Veränderungen und
Geweberegeneration analysiert. Für die Optimierung der Kulturbedingungen wurde ein
spezieller Bioreaktor entwickelt.
Haut
Das patentierte 3D-Hautäquivalent (EP 1
290 145B1) wird mit der BioVaSc-Trägerstruktur kombiniert, um ein vaskularisiertes
Vollhautmodell mit primären Zellen aufzubauen, das aus Unterhaut (Dermis), Oberhaut (Epidermis) und Blutgefäßstrukturen
besteht. Dieses Modell eignet sich für Validierungsuntersuchungen zur Penetration
von Substanzen und ihrer Wirkung im Hinblick auf Irritationen und Korrosion. In Kooperationen mit der Hämato-Onkologie werden Mechanismen bei Abstoßungsreaktionen von Implantaten analysiert.
Trachea
Dieses Testsystem bildet die humane Atemwegsschleimhaut mit respiratorischen Epithelzellen und darunterliegendem Bindegewebe ab. Die biologische TrägerstrukturBioVaSc wird in Kombination mit primären
Epithelzellen und Fibroblasten verwendet. In
diesem komplexen Testsystem können Infektionsstudien human-obligater Erreger wie
Bordetella Pertussis (Keuchhustenerreger) in
Zusammenarbeit mit dem Schwerpunktpro-
108
gramm für Infektionskrankheiten der Universität Würzburg durchgeführt werden.
Darm
Mittlerweile stehen sowohl organoide Gewebekulturen als auch intestinale Barrieremodelle aus primären murinen und humanen Zellen als Darm-Testsysteme zur Verfügung. Humane Zellen werden aus Biopsien
gewonnen und kommen auf der BioVaScTrägerstruktur zum Einsatz. Die Kultivierung
der Zellen in Bioreaktoren verbessern die
Differenzierung der Zellen und die Ausbildung der physiologischen Barrierefunktion.
In den BMBF Projekten PeTrA und LipoTrans
wird ein humanes Darm-Testsystem eingesetzt, um Nanomaterial-basierte Formulierungen zum verbesserten Transport von
Wirkstoffen (z.B. Anästhetika, Tumorvakzine) zu entwickeln.
Lungentumor
Im Lungenkarzinommodell konnte die Invasion durch TGFα angeregt, und daraufhin
Testungen in fortgeschrittenen Tumorstadien simuliert werden. Ein In-silico-Modell mit
wichtigen Signalkaskaden und ihre Vernetzung wurde zur Vorhersage einer Tumorantwort auf bestimmte Blockaden oder Stimuli im vom IZKF geförderten Projekt BD-247
und mit dem Lehrstuhl Bioinformatik entwickelt. Es konnte bereits eine zielgerichtete
klinische Therapie in vitro und in silico erfolgreich simuliert werden.
Biomaterialien
(A. Appelt-Menzel, D. Fecher, S. Graiff, S.
Kress, J. Reboredo, A. Schwab, H. Walles)
Im Rahmen des EU Projektes HydroZONES
wird ein osteochondrales Testsystem entwickelt, das zur Testung von Biomaterialien geeignet ist. Durch eine Defektsetzung in einem osteochondralen Plug können Zell-Bi-
Abb. 1: Gewebespezifische Bioreaktoren
und Inkubatoren im Labor des Lehrstuhls
TERM.
A
vensystems. Diese sollen genutzt werden,
um komplexe humane vaskularisierte Tumorgewebe zu etablieren. Im Projekt Skinheal
werden die etablierten Methoden genutzt,
um ein vaskularisiertes humanes Haut-Melanom-Modell zu charakterisieren und für
Untersuchungen zu Metastasierung und zirkulierenden Tumorzellen einzusetzen.
Lehre
B
omaterial-Interaktionen untersucht werden.
Des Weiteren werden unterschiedliche Organe (z.B. Lunge, Darm, Herz) im Labor dezellularisiert, die dann als Trägerstruktur zum Aufbau von 3D-Gewebeersatzmodellen oder für
das Elekrospinning verwendet werden. Die
Elektrospinning-Methode erlaubt die Herstellung von Faserscaffolds mit angepassten
Eigenschaften, wie z.B. die Faserausrichtung
oder die Porengröße. Durch die Möglichkeit
eines Schichtaufbaus können Gewebestrukturen nachgebildet werden, die Stammzellen
zum Differenzieren anregen.
Bioreaktoren
(J. Hansmann, M. Jannasch, S. Krziminski,
H. Walles)
Zu den am TERM verfügbaren Kultivierungssystemen gehören computergesteuerte Perfusionsbioreaktoren zur Simulation des physiologischen Blutflusses, der Atmung oder
des Transportes von Speisebrei im Darm. Zur
verbesserten und einfacheren Bedienbarkeit
der Bioreaktorsysteme, die mit wachsenden
Anforderungen an die Kultivierungsbedingungen stark an Komplexität zunehmen, werden
parallel periphere Systeme entworfen. Diese
Systeme umfassen auch Inkubatoren für die
Implantatherstellung unter GMP-Bedingungen, um eine optimale Integration von Bioreaktoren zu ermöglichen.
Implantate
(C. Amrehn, C. Beck, M. Haddad-Weber,
M. Leistner, M. Metzger, C. Moll, M. Mühlemann, S. Murawicki, O. Pullig, J. Reboredo,
C. Rücker, M. Steinke, H. Walles)
Für die Herstellung von Implantaten werden (autologe) Zell-Matrix-Produkte auf Basis der BioVaSc-Technologie entwickelt. So
können komplexe Gewebe mit erhaltener
Gefäßstruktur und verbesserter Integrationsfähigkeit in vitro aufgebaut, und Projekte in unterschiedlichen (prä-)klinischen Entwicklungsstadien bearbeitet werden. Im EU
Projekt IDEA werden analoge vaskuläre Gewebemodelle genutzt, um in vitro den Einfluss von Zellmarkierungen auf die Funktion
und das Homing von Stammzellen zu untersuchen. Im Rahmen eines Start-up Projekts G des DZHI werden unterschiedliche
adulte Gewebe als Quelle für die Generierung von funktionellen Kardiomyozten untersucht. Diese werden nach der Isolation,
Vermehrung und Differenzierung eingesetzt,
um 3D-Herzmuskelgewebe herzustellen.
Nachwuchsgruppe »ETFace«
Durch eine Förderung im Rahmen der Ausschreibung NanoMatFutur wird seit Oktober
2013 die Nachwuchsgruppe ETFace am
Lehrstuhl unter der Leitung von Jan Hansmann aufgebaut, die sich mit der Wechselwirkung von Zellen und Implantaten befasst.
Projektgruppe »Regenerative Technologien für die Onkologie«
(M. Metzger, T. Schwarz, M. Steinke, H.
Walles)
Der Fokus der experimentellen Entwicklung
liegt auf der Isolation und Charakterisierung
humaner (Tumor-)Stammzellen aus dem
Darm, einschließlich des enterischen Ner-
109
Abb. 2: Biologische vaskularisierte Trägerstruktur BioVaSc®, die zum Aufbau autologer
Implantate und von Testsystemen eingesetzt wird.
Der ingenieurwissenschaftlich ausgerichtete Studiengang „Funktionswerkstoffe“ (FUN;
bis SS 2011 TEC-FUN: „Technologie der
Funktionswerkstoffe“) deckt alle Bereiche
zur Entwicklung moderner Funktionswerkstoffe von der chemischen Synthese der Vorstufen, über die Bestimmung der physikalischen Eigenschaften bis hin zur Funktionalisierung von Oberflächen für die Anwendung
auch regenerativer Therapien ab.
Das Studium wird gemeinsam mit der Medizinischen Fakultät (Walles H, Jakob F, KLH),
der Fakultät für Physik und Astronomie,
der Fachhochschule Würzburg-Schweinfurt, dem Fraunhofer Institut für Silicatforschung, dem Zentrum für Angewandte Energieforschung (ZAE) und dem Süddeutschen
Kunststoffzentrum (SKZ) ausgerichtet. Die
Veranstaltungen sind überdies Wahlveranstaltungen der Biologie, Biomedizin und Biochemie. Für Medizinstudierende wird ein
integriertes Seminar (Wahlpflichtveranstaltung) angeboten.
Stratmann AT, Fecher D, Wangorsch G,
Göttlich C, Walles T, Walles H, Dandekar T,
Dandekar G, Nietzer SL. (2014) Establishment of a human 3D lung cancer model
based on a biological tissue matrix combined with a Boolean in silico model. Mol
Oncol. 8:351-65.
Reboredo J, Moll C, Schwarz T, Appelt A,
Schürlein S, Walles H, Nietzer S. (2013)
Tissue Engineering of a human 3D in vitro tumor test system. Journal of Visualized
Experiments 78:e50460.
Zeplin PH, Maksimovikj NC, Jordan MC,
Nickel J, Lang G, Leimer A, Römer L,
Scheibel T. (2013) Spider silk coatings as
a bioshield to reduce periprosthetic fibrous
capsule formation. AdvFunctMat (in press).
Vörsmann H, Groeber F, Walles H, Busch
S, Beissert S, Walczak H, Kulms D (2013)
Development of a human three-dimensional organotypic skin-melanoma spheroid
model for in vitro drug testing. Cell Death
Dis. 4:e719.
Jakob F, Ebert R, Ignatius A, Matsushita
T, Watanabe Y, Groll J, Walles H. (2013)
Bone tissue engineering in osteoporosis.
Maturitas 75:118-24.
4
Zentrum für Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit
110
4.1
Einführung
Als „Zentrum für Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit“ des Universitätsklinikums werden vier Kliniken und eine Abteilung zusammengefasst:
• die Poliklinik für Zahnerhaltung und
Parodontologie
Direktor: Prof. Dr. Bernd Klaiber
Abteilungsleiter Parodontologie:
Prof. Dr. Ulrich Schlagenhauf
• die Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie
Direktor: Prof. Dr. Dr. Alexander Kübler
• die Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik
Direktor: Prof. Dr. Dipl.-Ing. Ernst-Jürgen Richter
• die Poliklinik für Kieferorthopädie
Direktorin: Prof. Dr. Angelika StellzigEisenhauer
• weiterhin gehört zur Zahnklinik die Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde
Leiter: Prof. Dr. Jürgen Groll
Die Leiter der Kliniken bzw. Abteilungen
bilden das Direktorium des Zentrums für
Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit, dem z.
Zt. eine Geschäftsführende Direktorin (Prof.
Dr. Angelika Stellzig-Eisenhauer) vorsteht.
Am Zentrum für Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit studieren ca. 600 Zahnmedizinstudenten, etwa die Hälfte im klinischen
Bereich. Für die Ausbildung der Studenten,
Forschung und die Krankenversorgung stehen 171,65 Stellen zur Verfügung. davon
sind 70,42 wissenschaftlich Beschäftigte.
Durch Drittmittelstellen und Teilzeitbeschäftigung liegt die Zahl der Bediensteten jedoch bei ca. 265. Neben der Ausbildung
der Studierenden, Forschung und Krankenversorgung gehören die Fortbildung der Assistenten und Zahnärzte sowie die Weiterbildung zu Fachärzten und Fachzahnärzten
zu den Aufgaben des Zentrums für Zahn-,
Mund- und Kiefergesundheit. Im Jahre
2012 wurden im Zentrum für Zahn-, Mundund Kiefergesundheit ca. 29500 Patienten
ambulant versorgt und ca. 1720 Patienten
im stationären Bereich behandelt.
Prof. Dr. Angelika Stellzig-Eisenhauer
Geschäftsführende Direktorin
111
Poliklinik für Kieferorthopädie
KONTAKTDATEN
4.2
Prof. Dr. med. dent.
Angelika Stellzig-Eisenhauer
(Direktorin)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-73320
Fax: 0931/201-73300
www.kfo.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Kathleen Wermke
Tel.: 0931/201-73310
Aufgaben
und Struktur
In der Poliklinik für Kieferorthopädie sind
unter der Leitung der Direktorin, Frau Prof.
Dr. Stellzig-Eisenhauer, neun wissenschaftliche Mitarbeiter in der Patientenversorgung, der Forschung und der studentischen
Lehre tätig.
Die Krankenversorgung an der Poliklinik
für Kieferorthopädie umfasst das gesamte
Spektrum der kieferorthopädischen Anomalien. Dazu zählen im Kindes- und Jugendalter (1) die Prophylaxe von Zahn- und Kieferfehlstellungen, (2) die Therapie von Kieferfehllagen durch Ausnützung und Steuerung des körpereigenen Wachstums und
(3) die Korrektur von Zahnfehlstellungen.
Ein besonderer Schwerpunkt der Poliklinik
für Kieferorthopädie ist die Behandlung von
erwachsenen Patienten unter Anwendung
spezifischer festsitzender Behandlungstechniken aufgrund der besonderen parodontalen und prothetischen Situation.
Darüber hinaus ist die Krankenversorgung
an der Poliklinik für Kieferorthopädie durch
die interdisziplinäre Kooperation mit den
zahnmedizinischen/medizinischen Nachbarfächern geprägt. Mittels kieferorthopädischer Intervention kann die Behandlung anderer Disziplinen erleichtert bzw. ermöglicht
werden. Im Speziellen besteht eine enge
klinische Zusammenarbeit mit der Mund, Kiefer- und Plastischen Gesichtschirurgie
zur Versorgung von Patienten mit komplexen kraniofazialen Fehlbildungen (LippenKiefer-Gaumen-Spalten, Syndrome), ausgeprägten Kieferfehlstellungen (Dysgnathien) und Kiefergelenkfortsatzfrakturen. Patienten mit lagerungsbedingten Plagiozephalus werden konservativ durch funktionsorthopädische Wachstumsfreigabe mittels einer individuellen Kopforthese in enger Zusammenarbeit mit der pädiatrischen Neurochirurgie sowie der Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie in der Poliklinik für
Kieferorthopädie betreut.
In Zusammenarbeit mit der Zahnärzlichen
Prothetik und der Zahnerhaltungskunde/
Parodontologie wird die Reorientierung der
Zähne durchgeführt. Diese Therapiemaßnahme ist als Vorbereitung vor einer restaurativen Rehabilitationen des gesamten stomatognathen Systems indiziert.
Behandelt werden in der Poliklinik jährlich
ca. 1.500 Patienten aller Altersstufen mit
3-6 wöchigen Kontrollterminen. Rund 600
Patienten suchen die Poliklinik pro Jahr zu
einer kieferorthopädischen Beratung auf.
Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und
Verlaufsanalyse bei Kindern mit Lagerungsplagiozephalus oder Sagittalnahtsynostose unter Berücksichtigung der
psychomotorischen Entwicklung. Etablierung und 3-D-Evaluierung eines noninvasiven dynamischen Behandlungsverfahrens mittels individuell angepasster Kopforthese.
(P. Meyer-Marcotty (Kieferorthopädie), H.
Böhm, C. Linz (Mund-, Kiefer- und plastische Gesichtschirurgie), T. Schweitzer (Neurochirurgie)
In Kooperation der Klinik und Poliklinik für
Neurochirurgie, der Klinik und Poliklinik für
Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie und der Poliklinik für Kieferorthopädie
ist im Rahmen eines klinischen Forschungsprojektes eine valide, non-invasive Methode entwickelt werden, um Form und Entwicklung von Kinderschädeln dreidimensional zu erfassen und auszuwerten. Das interdisziplinäre Projekt wurde von 2010-2013
durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung der Universität gefördert.
Die Resultate sollen zur Klärung offener Fragen hinsichtlich der Therapie von Kindern
mit Schädelfehlbildungen (mit/ ohne Operation bzw. mit/ ohne Helmtherapie) beitragen.
Der Beitrag der Poliklinik für Kieferorthopädie ist hierbei erstmals der Aufbau einer
longitudinalen 3D-Datenbank morphometrisch, standardisierter 3D-Normwerte des
Neuro- und Viszerokraniums bei gesunden
Abb. 1: Dreidimensionale Analyse eines Säuglingskopfes.
112
Abb. 2: 3D-Rekonstruktion einer DVT mit
Analyse des nasopharyngealen Raumes.
Kindern sowie Kindern mit Schädeldeformitäten. Dieses Projekt wurde 2011 mit dem
1. Wissenschaftspreis der Deutschen Gesellschaft für Kieferorthopädie ausgezeichnet.
Aktuell wird im Rahmen eines weiteren drittmittelgeförderten Projektes (Forschungsförderung durch die Deutsche Gesellschaft für Kieferorthopädie) die longitudinale Wachstumsanalyse des Säuglingskopfes ohne Asymmetrie innerhalb des ersten
Lebensjahres aufgezeichnet, um mittels
Morphometrie dreidimensionale Daten als
Normwerte der Wachstumsprozesse zu etablieren.
Erfassen der vorsprachlichen bzw. frühen sprachlichen Entwicklung bei Kindern mit und ohne Schädeldeformationen
(K. Wermke in Kooperation mit der Kinderklinik und dem Lehrstuhl für Pädagogische
Psychologie )
Dreidmensionalen Analyse der Gesichtsweichteile und der skelettalen Anteile des Gesichtsskelettes in der Kieferorthopädie vor und nach kieferverlagernder Umstellungsosteotomien
(J. Kochel, P. Meyer-Marcotty, A. Stellzig-Eisenhauer)
In vorangegangenen Studien wurde die
dreidimensionale kephalometrische Analyse in der Diagnostik und Therapie etabliert,
sowie die 3-D Analysen von Gesichtsasymmetrien vor und nach orthognather Chirurgie durchgeführt. Aktuell ist die Analyse des
Gesichtsskelettes sowie des nasopharyngealen Raumes in allen drei Ebenen nach Umstellungsostotomie etabliert worden.
Die molekulare Basis einer Störung im
Durchbruchsmechanismus von primär nicht
ankylosierter Zähnen war bislang nicht bekannt. Im Rahmen einer interdisziplinären
klinischen und molekulargenetischen Studie konnten erstmals drei heterozygote Mutationen im PTHR1-Gen bei erkrankten Patienten beschrieben werden. Teile dieser Arbeit wurden 2011 mit der besten Publikation des Jahrgangs 2010 aus dem „Journal of Orofacial Orthopedics“ aus der Hochschule prämiert.
In einer aktuell IZKF-geförderten Studie in
Zusammenarbeit mit dem Physiologischen
Institut und der Klinik und Poliklinik für
Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie wird die Parathormon-regulierte Signaltransduktion bei Patienten mit primärer
Zahndurchbruchstörung und heterozygoten
PTHR1-Rezeptormutationen untersucht.
Klinisch-funktionelle Untersuchung des
Kiefergelenks von Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA) im Vergleich zu bildgebender Diagnostik mittels Ultraschall und MRT
(P. Meyer-Marcotty, M. Rieckert, A. StellzigEisenhauer, H. Neubauer, A. Holl-Wieden,
M. Prelog)
In Kooperation mit der Universitäts-Kinderklinik, dem Institut für Röntgendiagnostik,
der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kieferund Plastische Gesichtschirurgie und der
Poliklinik für Kieferorthopädie wird derzeit
untersucht, welche pathologischen Veränderungen im Kiefergelenk bei der Juvenilen
Idiopathischen Arthritis (JIA) und der rheumatoiden Arthritis auftreten. Ziele ist die
frühzeitige Abgrenzung von Risikopatienten
für eine Kiefergelenksarthritis mittels adäquater bildgebender und klinischer Funktionsdiagnostik zu ermöglichen.
Abb. 3: Multibracketapparatur in situ.
113
Lehre
Die kieferorthopädischen Lehrveranstaltungen sollen Kenntnisse über Art, Umfang und
Entstehung der Stellungsfehler der Zähne
und der Kiefer vermitteln und Möglichkeiten der Prophylaxe und der kieferorthopädischen Behandlung aufzeigen.
In der Vorlesung „Einführung in die Kieferorthopädie“ soll eine Übersicht über Art,
Umfang und Entstehung der verschiedenen
Kieferanomalien vermittelt werden.
Der Schwerpunkt in der Hauptvorlesung
„Kieferorthopädie I und II“ liegt in der Vorbereitung der Studenten auf die Behandlung am Patienten.
Der „Kursus für Kieferorthopädische Technik“ soll Kenntnisse über Art, Indikation,
Wirkungsweise und Herstellung der kieferorthopädischen Behandlungsmittel vermitteln.
Im „Kursus für Kieferorthopädische Behandlung I und II“ werden die theoretischen
Kenntnisse in Kleingruppen und begleitenden Seminaren vertieft. Darüber hinaus
werden am Patienten diagnostische Unterlagen erstellt und die Behandlungsgeräte
eingesetzt und kontrolliert.
Die Primäre Durchbruchsstörung (‚primary failure of eruption - PFE‘) – klinische und molekulargenetische Analyse
(A. Stellzig-Eisenhauer in Kooperation mit
dem Institut für Humangenetik)
Meyer-Marcotty P, Böhm H, Linz C, Kochel J, Stellzig-Eisenhauer A, Schweitzer
T. (2013) Three-dimensional analysis of
cranial growth from six to twelve month of
age. Eur J Orthod. accepted.
Kochel J, Linz C, Müller-Richter U, StellzigEisenhauer A, Meyer-Marcotty P. (2013)
Changes in the posterior airway space after bimaxillary surgery in skeletal Class III
Malocclusion - a retrospective 3D-study. J
Orofac Orthop. accepted.
Pilz P, Meyer-Marcotty P, Eigenthaler M,
Weber BHF, Stellzig-Eisenhauer A. (2013)
Differentialdiagnostik der primären Durchbruchstörung (PFE) mit und ohne Nachweis einer krankheitsassoziierten Mutation im PTHR1-Gen. J Orofac Orthop. accepted.
Roth H, Fritsche LG, Meier C, Pilz P, Eigenthaler M, Meyer-Marcotty P, StellzigEisenhauer A, Proff P, Kanno CM, Weber
BHF. (2013) Expanding the spectrum of
PTH1R mutations in patients with primary
failure of tooth eruption. Clinical Oral Investigations DOI 10.1007/s00784-0131014-3
Meyer-Marcotty P, Rieckert M, Stellzig-Eisenhauer A, Neubauer H, Holl-Wieden A,
Prelog M. (2013) Interdisziplinäre Diagnostik von Risikopatienten mit Kiefergelenksbeteiligung im Rahmen einer juvenilen idiopathischen Arthritis. Journal of Craniomandibular Function 2013;S4-S44
Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin
und der Zahnheilkunde
KONTAKTDATEN
4.3
plinären Zentrum für Klinische Forschung
des Universitätsklinikums Würzburg, von
der Deutschen Forschungsgemeinschaft,
dem Bundesministerium für Bildung und
Forschung sowie der Europäischen Union
(FP7) finanziell unterstützt.
Maßgeschneiderte Biogrenzflächen
Prof. Dr. rer. nat. Jürgen Groll
(Lehrstuhlinhaber)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-72610
Fax: 0931/201-73500
www.fmz.uni-wuerzburg.de
Aufgaben
und Struktur
Der Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der
Medizin und der Zahnheilkunde ist ein Materialforschungslehrstuhl, der in den Zahnkliniken angesiedelt ist. Seine Aufgabe besteht vor allem in der Neuentwicklung innovativer biokompatibler und bioaktiver Materialien und Werkstoffe für Anwendungen in
der biomedizinischen Grundlagenforschung
sowie im klinischen Bereich, mit Fokus auf
regenerativen Materialien und Therapien.
Dementsprechend arbeitet am Lehrstuhl
ein interdisziplinäres Team aus Biologen,
Chemikern, Pharmazeuten und Physikern
zusammen mit klinischen Anwendern und
verschiedenen universitären Kooperationspartnern an der Realisierung des Abteilungsleitbildes „Höhere Lebensqualität durch innovative Materialien“. Die Forschungsarbeiten orientieren sich jeweils an den anwendungsortabhängigen
Anforderungen
und gliedern sich in die fünf Schwerpunkte
maßgeschneiderte Biogrenzflächen, bioaktive anorganische Gerüste, Nano-Biotechnologie, künstliche Extrazellulärmatrix und
(mikro-)biologische Testung. Die Arbeiten
der Abteilung wurden in den letzten beiden
Jahren und werden derzeit vom Interdiszi-
Metallische Werkstoffe für lasttragende Anwendungen treten in erster Linie über die
physikochemischen Eigenschaften ihrer
Oberfläche mit dem Biosystem in Wechselwirkung. Die ideale Implantatoberfläche
sollte eine exzellente Biokompatibilität aufweisen und gleichzeitig antimikrobielles Potential besitzen, um somit das postoperative Infektionsrisiko zu reduzieren und das
schnelle Einwachsen des Implantats zu unterstützen. In der Arbeitsgruppe für maßgeschneiderte Biogrenzflächen werden
schwerpunktmäßig zwei Ansätze zur funktionellen Oberflächenbeschichtung beforscht: Mit Hilfe der elektrochemisch gestützten und der elektrophoretischen Abscheidung werden Refraktärmetalloberflächen mit Calcium- und Magnesiumphosphatbeschichtungen versehen, die zusätzlich mit biologisch aktiven bzw. bakteriziden
Metallionen ausgerüstet sind. Des Weiteren
kommt die physikalische Dampfphasenabscheidung zum Einsatz, um mehrphasige
Schichtsysteme aus Refraktärmetallen und
deren Oxiden und Nitriden zu erzeugen. Weitere Funktionalisierungen dieser Schichten
erfolgen zum Einen chemisch durch die Dotierung mit Fremdionen (z.B. Silber, siehe
Abb. 1) und zum Anderen durch elektrochemische Nanostrukturierung und Sauerstoffdiffusionshärtung zur Optimierung der Oberflächeneigenschaften.
Abb. 1: FIB-Schnitt durch eine silberdotierte Titanbeschichtung.
114
Bioaktive Anorganische Gerüste
Die Entwicklung keramischer Trägerstrukturen für den Knochenersatz erfolgt am Lehrstuhl aus reaktiven Zementpulvern von Calcium- und Magnesiumphosphaten, die mit
einer wässrigen Phase abbinden und ohne
Sinterung ein stabiles Implantat bilden. Die
Knochenzemente werden in neuen Anwendungsformen weiterverarbeitet, hinsichtlich
ihrer chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften untersucht und für
die gewünschte Therapieform optimiert. Je
nach Einsatzgebiet ist die Anwendung der
biodegradierbaren Knochenersatzwerkstoffe in Form von Pasten, einfachen Formkörpern oder Granulaten von Vorteil. Die
Übertragung der Zementsysteme auf den
3D-Pulverdruck erlaubt dabei die Herstellung patientenspezifischer Implantate. Alle
Anwendungsformen resultieren in mikroporösen und dadurch bioaktiven Zementgefügen. Die Verarbeitung bei Raumtemperatur
bietet zudem die Möglichkeit, organische
Modifikationen wie Antibiotika oder Proteine in die Werkstoffe einzubringen. Die lokale Freisetzung der Wirkstoffe aus der Zementmatrix in den Knochen ermöglicht die
kontrollierte Freisetzung pharmakologisch
wirksamer Mengen ohne systemische Nebenwirkungen. Neben dem Einsatz proteinbasierter Wachstumsfaktoren wird auch die
Ausstattung der Keramiken mit bioaktiven
Ionen wie Sr2+ oder Cu2+ erforscht. Ein weiteres Forschungsgebiet ist die Herstellung
sphärischer Granulate aus bioresorbierbaren Zementpasten mittels eines Emulsionsverfahrens, die aufgrund ihrer Form ein
sehr geringes inflammatorisches Potential
aufweisen.
Nano-Biotechnologie
Nanopartikel sind groß genug, um biologisch aktive Substanzen aufzunehmen und
zu transportieren, aber auch klein genug,
um von Zellen aufgenommen zu werden
und sich aktiver biologischer Transportprozesse zu bedienen. Dies eröffnet ein enormes Potential zum gesteuerten Transport
empfindlicher Wirkstoffe über Barrieren im
Körper in das Zielgewebe. Am Lehrstuhl werden Nanopartikel für unterschiedliche Zwecke erforscht. Zum einen stellen systematische grundlegende Studien zum Einfluss
von Form, Größe und Oberflächenchemie
der Nanopartikel auf die Wechselwirkung
mit Zellen einen Kernbereich dar (Abbildung
2). Unsere Ergebnisse zeigten, dass selbst
geringe Änderungen der Oberflächenchemie von Nanopartikeln das Verhalten von
menschlichen Immunzellen beeinflussen.
Dies eröffnet die Möglichkeit der Einflussnahme auf Entzündungs- und Heilungsprozesse beispielsweise nach Implantationen.
Ein spezielles Arbeitsfeld bilden kolloidale
partikuläre Hydrogele, so genannte Nanogele. Diese kombinieren die Charakteristika
von Hydrogelen, wie Biokompatibilität, hohen Wassergehalt und einstellbare chemische und mechanische Eigenschaften, mit
den Merkmalen von Nanopartikeln, nämlich
große Oberfläche und Dimensionen im Bereich von Zellkompartimenten. Dies macht
sie zu faszinierenden Kandidaten, um bioaktive Moleküle einzuschließen und diese
durch Bereitstellung einer hydrophilen Umgebung vor der Degradation zu schützen.
Die oxidative Vernetzung von thiofunktionalen Polymeren beispielsweise führt zu Nanogelen, welche im extrazellulären Raum
im Körper und im Blut stabil sind, nach Aufnahme in die Zielzelle im reduktiven Zellinneren jedoch schnell degradieren und eingeschlossene Wirkstoffe effizient freisetzen.
Die Anwendung dieser speziellen Nanopartikel für den zielgerichteten Wirkstofftransport stellt einen momentanen Schwerpunkt
der Forschungen dar.
Abb. 3: Wachstum von Zellen auf schmelzversponnenen Faservliesen.
lierten Positionierung individueller Fasern
im Mikrometermaßstab herstellen lassen.
Die Kombination solcher Faserstrukturen
mit funktionalen Polymeradditiven für biomimetische in vitro Zellkulturen und klinische Anwendungen wird derzeit intensiv erforscht (Abbildung 3).
Künstliche Extrazellulärmatrix
(Mikro-)Biologische Testung
In ihrer natürlichen Umgebung werden Zellen unterstützt von einer Extrazellulären Matrix (EZM), welche das Überleben der Zellen
gewährleistet und ihre Adhäsion, Proliferation, Migration, Differenzierung und Funktion maßgeblich beeinflusst und kontrolliert.
Die Hauptkomponenten der EZM sind Hydrogele und nichtlösliche Polymerfasern,
die sowohl als Bindungsstellen und mechanisches Gerüst der Zellen dienen, sowie reversibel gebundene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren freisetzen. Neben der
gewebespezifischen 3D Matrix kennen wir
im Körper auch dünne Basalmembranen,
Dieser Schwerpunktbereich beschäftigt sich
mit der Reaktion unterschiedlicher, prokaryotischer sowie eukaryotischer, hier zumeist
humaner Zelltypen, sowohl primärer Zellen als auch Zelllinien, mit den Biomaterialien und Werkstoffen, die in den anderen
Schwerpunkten des Lehrstuhles erforscht
werden. Im Bereich Mikrobiologie werden
antimikrobielle Eigenschaften neu entwickelter Implantatmaterialien, wie z.B. eine
Beschichtung aus Ti(Ag)N, getestet. Weitere Themen sind Zell-Oberflächen-Wechselwirkungen, wobei neben den Oberflächen-
115
eigenschaften in 2D sowie in 3D auch Effekte wie Porengröße in einem Gerüstmaterial, z.B. Gele und Fasern, auf Zelldifferenzierungen analysiert werden. Des Weiteren
sind die Interaktion von Zellen mit Nanomaterialien sowie Kokultursysteme Gegenstand der Forschung.
Zudem ist dieser Plattform ein akkreditiertes und von der ZLG anerkanntes Testlabor
angegliedert, in dem Zytokompatibilitätstests nach DIN EN ISO 10993-5 auch im
Auftrag externer Kunden durchgeführt werden können.
Lehre
Die Lehraktivität umfasst Vorlesungen zu
Werkstoffen für die Anwendung im menschlichen Körper sowie deren Wechselwirkungsmechanismen mit dem biologischen Umfeld, Lehrveranstaltungen über Qualitätsmanagement-Systeme und Risikoanalysen
von Medizinprodukten, die Anwendung von
Röntgenstrahlen am Menschen sowie praxisorientierte Messtechniken für die Werkstoffanalytik und allgemeine Polymerchemie. Zielgruppen sind Studenten der Zahnheilkunde, des Masterstudiengangs Biomedizin sowie – zusammen mit der Fakultät
für Physisk - Studenten der Nanostrukturtechnik. Insbesondere steht bei den Lehrtätigkeiten der interdisziplinäre und transfakultative Bachelor- und Masterstudiengang
Funktionswerkstoffe im Fokus.
Abb. 2: Elektronenmikroskopische Aufnahme sphärischer und stäbchenförmiger
Gold-Nanopartikel.
die als Trennschichten zwischen Geweben
und für das gerichtete Wachstum, wie zum
Beispiel der Haut verantwortlich sind.
Eine Kernaktivität des Lehrstuhles besteht
in der Synthese, Verarbeitung und Charakterisierung von bioabbaubaren Materialien,
um so Strukturen zu generieren, die die
EZM in ihrer Morphologie, ihrer biochemischen Funktion und ihrem hierarchischen
Aufbau bestmöglich nachahmen können.
Hierzu werden sowohl modifizierte Biopolymere als auch biokompatible funktionale
Polymere verwendet, die für Beschichtungen, Hydrogele und Nanofaserkonstrukte
eingesetzt werden. Um aus diesen Materialien gezielt Strukturen aufzubauen, werden
Methoden wie das elektrostatische Verspinnen von Lösungen und Schmelzen, sowie
rapid-prototyping Techniken angewandt. In
jüngeren Arbeiten wurde eine neue und international einzigartige Methode etabliert,
mit der sich Fasergerüste mit einer kontrol-
Singh S, Topuz F, Hahn K, Albrecht K, Groll
J. (2013) Embedding of Active Proteins
and Living Cells in Redox-Sensitive Hydrogels and Nanogels through Enzymatic
Cross-Linking. Angewandte Chemie International Edition 52:3000–3003.
Vorndran E, Geffers M, Ewald A, Lemm M,
Nies B, Gbureck U. (2013) Ready-to-use
injectable calcium phosphate bone cement paste as drug carrier. Acta Biomaterialia 9:9558–9567.
Schmitz T, Hertl C, Werner E, Gbureck U,
Groll J, Moseke C. (2013) Oxygen diffusion hardening of tantalum coatings on cptitanium for biomedical applications. Surface & Coatings Technology 216:46–51.
Bartneck M, Heffels KH, Pan Y, Bovi M,
Zwadlo-Klarwasser G, Groll J. (2012) Inducing healing-like human primary macrophage phenotypes by 3D hydrogel coated
nanofibres. Biomaterials 33:4136-4146.
Kettel MJ, Hildebrandt H, Schaefer K, Moeller M, Groll J. (2012) Tenside Free Preparation of Nanogels with High Functional β-Cyclodextrin Content. ACS Nano
6:8087–8093.
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kieferund Plastische Gesichtschirurgie
KONTAKTDATEN
4.4
Aufgaben
und Struktur
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alexander Kübler
(Direktor)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-72720
Fax: 0931/201-72700
www.mkg.uni-wuerzburg.de
Die Klinik verfügt über 40 Planbetten und
deckt das gesamte Spektrum der Mund-,
Kiefer- und Gesichtschirurgie und der regionalen plastischen Operationen ab. Hierbei
liegt ein Schwerpunkt auf der rekonstruktiven Chirurgie durch mikrochirurgischen Gewebetransfer. Neben der stationären Versorgung von ca. 1400 Patienten pro Jahr werden in der Poliklinik jährlich etwa 18.000
Patienten ambulant behandelt. Darüber hinaus wird eine umfangreiche konsiliarärztliche Betreuung im Rahmen der interdisziplinären Notfallversorgung und Intensivmedizin sowie in der Kinderklinik (cranio-faciale Fehlbildungen, Spaltbildungen) sichergestellt. Mit den benachbarten Fachrichtungen, insbesondere der Kieferorthopädie, der
Neurochirurgie, der Kinderheilkunde sowie
der HNO-Heilkunde, erfolgt die interdisziplinäre Versorgung von Patienten mit komplexen Fehlbildungen und Traumata. Die Klinik
ist Teil des CCC-Mainfranken und als Organzentrum für Kopf-Hals-Tumoren zertifiziert.
Weiterhin ist sie Teil des Muskuloskelettalen
Zentrums Würzburg (MCW) und des Craniofacialen Zentrums Würzburg (CFCW).
Im Rahmen der stationären Behandlung
sowie in unseren Spezialsprechstunden erfolgt die Betreuung von Patienten mit:
• Neoplasien im Kopf- und Halsbereich
(Tumortherapie und funktionell-ästhetische Rekonstruktion inklusive mikrochirurgischem Transfer von Knochen und
Weichgeweben)
• Verletzungen im Kiefer- und Gesichtsschädelbereich
• cranio-facialen Fehlbildungen (Dysgnathien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten,
Craniosynostosen)
• Gesichtsdefekten zur plastisch-ästhetischen Rekonstruktion
• dento-alveolären Erkrankungen wie Zysten, Abszessen, Osteomyelitiden, Zahnverlagerungen
• Dentalimplantaten, einschließlich aller
Verfahren zur Verbesserung des Knochenangebotes
• Erkrankungen der Kopfspeicheldrüsen
• Kiefergelenkserkrankungen
• Schmerzsyndromen und Erkrankungen
oder Schädigungen von Nerven im Kiefer- und Gesichtsbereich
Forschungsgruppe Tumorbiologie beim
oralen Plattenepithelkarzinom
(U. Müller-Richter, S. Hartmann, R. Brands,
C. Linz, A. Seher, A. Kübler)
Der Schwerpunkt der Forschung liegt in der
Charakterisierung der Cancer/Testis-Antigen Subgruppe MAGE-A beim oralen Plattenepithelkarzinom. Hierbei werden die
Antigene hinsichtlich ihrer klinischen Prognose- und Therapierelevanz untersucht.
Insbesondere werden die Auswirkungen
auf die Ansprechrate der adjuvanten Therapien wie Radiatio und medikamentöse
Tumortherapie betrachtet. Ebenso werden
Signaltransduktionswege (Sonic Hedgehog) charakterisiert, um neue Angriffspunkte für die Tumortherapie zu etablieren
und die personalisierte Tumortherapie zu
verbessern. Ein weiteres Projekt in dieser
Gruppe ist die Nutzung von microRNA zur
Individualisierung der Tumortherapie beim
oralen Plattenepithelkarzinom. Die Identifikation neuer microRNA-Marker mittels
der Affymetrix-Array-Technologie ist Ziel
der durchgeführten Untersuchungen (Microarray Core Unit, IZKF Würzburg). Eine bioinformatische Analyse soll prognostische
oder stadium-deskriptive Tumormarker detektieren.
Klinische Forschungsgruppe zur Differentialdiagnostik von Mundschleimhautläsionen
(U. Müller-Richter, M. Freitag, A. Kübler)
Ziel der Forschung ist die Etablierung neuer
Marker, die zur Prognoseabschätzung von
verschiedenen Läsionen der Mundschleimhaut geeignet sind. Dadurch soll die Früherkennung maligner Läsionen bzw. die Dignitätsbeurteilung verbessert und entsprechende Screeningverfahren etabliert werden. Hierbei werden auch neuere Diagnoseverfahren wie die orale Bürstenbiopsie
untersucht.
Klinische Forschungsgruppe für Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen
(T. Bittner, U. Müller-Richter, A. Kübler)
In Zusammenarbeit mit dem Pathologischen Institut erfolgt die histologische
Charakterisierung der unter Bisphosphonat-Medikation klinisch gehäuft auftretenden Kiefernekrosen sowie die Korrelation mit dem Präparat, der Dosierung und
den Begleiterkrankungen der Patienten.
116
Forschungsgruppe Knochenregeneration und Knochenersatz
(U. Klammert, U. Gbureck und E. Vorndran
(Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe in Medizin und Zahnmedizin)
Forschungsgruppe MundschleimhautGeweberegenration
(U. Müller-Richter, C. Linz, , A. Kübler , J.
Groll (Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe in
Medizin und Zahnmedizin))
Neuartige Knochenersatzmaterialen mit
Kalzium-/Magnesiumphosphat-Chemie,
welche im Rapid Prototyping Verfahren des
3D-Pulverdruckes hergestellt wurden, werden hinsichtlich ihrer physikochemischen
Eigenschaften und ihrer biologischen Eignung charakterisiert. Die Materialien erhalten in einer CAD/CAM Prozesskette eine
defektspezifische Formgebung und werden
auf ihre Eignung als individuelle Schädelimplantate untersucht. Darüber hinaus erfolgt
eine Modifizierung der biologischen Eigenschaften durch Zusatz von Polymeren zur
Steuerung des Degradationsverhaltens und
durch Zusatz von Wirkstoffen (z.B. Knochenwachstumsfaktoren) zur Etablierung
osteoinduktiver Implantatstrukturen.
Ein Projekt ist die Herstellung elektrogesponnener Membranen zur Guided Tissue
und Guided Bone Regeneration. Durch
Konstruktion einer bipolar funktionalisierten und bakteriendichten Membran, wird
an ihrer Oberseite die Adhäsion und das
Wachstum von Fibroblasten und Keratinozyten gefördert und zeitgleich auf der Gegenseite eine kontinuierliche AntibiotikaAbgabe ermöglicht. Das Risiko des Transplatatverlustes bei Exposition der Membran zur Mundhöhle wird dadurch maßgeblich verringert.
Diagnostik und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen
(H. Böhm, C. Linz, P. Meyer-Marcotty (Poliklinik für Kieferorthopädie), T. Schweitzer
(Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie)
Im Rahmen verschiedener Studien werden Kinder mit einem frühzeitigen Verschluss der Schädelnähte und Kinder mit
lagerungsbedingten Plagiozephalus untersucht. Ziele des Forschungsvorhabens ist
unteranderem die Etablierung der dreidimensionalen Stereophotogrammetrie als
non-invasives bildgebendes Verfahren in
der Diagnostik und Verlaufskontrolle kindlicher Schädeldeformitäten. Zum anderen
werden unterschiedliche diagnostische
und therapeutische Konzepte (bei Kindern
mit prämaturen Nahtsynostosen sowie bei
Kindern mit Lagerungsplagiozephalus: mit
und ohne individuell gefertigter CAD/CAM
Kopforthese) untersucht und hinsichtlich
der morphologischen Veränderungen des
Schädels und der neuropsychologischen
Entwicklungsverläufe verglichen. Hierzu werden zu definierten Zeitpunkten die
vorsprachliche und frühe sprachliche Entwicklung, ebenso wie entwicklungsneurologische Parameter hinsichtlich der intellektuellen Entwicklung longitudinal erfasst
und analysiert. Langfristiges Ziel ist es, die
Diagnostik und Therapie von Kindern von
Kindern mit cranio-facialen Anomalien zu
verbessern.
Forschungsgruppe moderne Bildgebung
(C. Linz, C. Blümel (Nuklearmedizin), U.
Müller-Richter, A. Kübler)
Die diagnostische Spezifität und Sensitivität des Lymphknotenstagings am Hals kann
durch das FDG-PET/CT erhöht werden. Ziel
ist die Verbesserung der Diagnostik, die
frühzeitige Entdeckung von Rezidiven oder
Zweittumoren und die Reduktion der Strahlenbelastung für betroffene Patienten. Weiter erfolgt die studienbasierte 3D-gestützte
Sentinellymphknoten-Diagnostik und -biopsie bei Kopf-Hals-Tumoren. Eine Darstellung
der Wächterlymphknoten (sentinel lymph
node, SLN) ermöglicht die Darstellung der
ersten drainierenden Lymphknotenstationen. Das declipseSPECT-System (Firma
SurgicEye) dient der radioaktivitätsgestützten, intraoperativen 3D-Bildgebung welche
eine Navigation mit dreidimensionaler Orientierung in Echtzeit ermöglicht. Die Visualisierung erfolgt durch die Positionsbestimmung der akustischen Gammasonde im
Raum mittels Infrarotsignal und einer Videokamera, welche den gesamten OP-Bereich abbildet. Ziel ist die Verringerung der
Morbidität und Mortalität durch eine selektivere Lymphknotenentfernung.
Lehre
Die Klinik nimmt sowohl theoretische als
auch praktische Lehrverpflichtungen im
Rahmen des Humanmedizin- sowie des
Zahnmedizinstudiums wahr. Im Rahmen
117
des Humanmedizinstudiums ist hierbei vor
allem die Beteiligung innerhalb der Querschnittsfächer und des Praktischen Jahrs
zu nennen. Zusätzlich werden im Rahmen
von onkologischen Ringvorlesungen charakteristische tumoröse Krankheitsbilder
des Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereiches
einschließlich deren Behandlung und plastisch-rekonstruktiver Möglichkeiten vorgestellt. In der zahnmedizinischen Ausbildung
werden die Bereiche orale Strukturbiologie, -Physiologie und -Pathologie, Oralchirurgie und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie gelehrt. Ferner beinhaltet die Lehre
die zahnärztliche Radiologie und die lokalen
zahnärztlichen anästhesiologischen Verfahren. Die einzelnen Bereiche werden sowohl
theoretisch als auch in praktischen Kursen
und Hospitationen vermittelt. Die Klinik engagiert sich darüber hinaus in der Fort- und
Weiterbildung für bereits approbierte Kollegen. Dies findet seinen Ausdruck in zertifizierten Fortbildungen und Kursen wie z.B.
dem Würzburger Herbst-Symposium für
Zahnmedizin, einem internationalen Dysgnathie-Operationskurs sowie praktischen
Kursen für augmentative und implantologische Verfahren.
Mittels prospektiver und retrospektiver
Betrachtungen sollen Risikofaktoren und
eine mögliche Prävention erarbeitet werden.
Linz C, Lapa C, Bluemel, Mottok A, MüllerRichter UD, Kübler AC, Schneider P, Czernin J, Buck A, Herrman K. (2014) Threephase Bone Scintigraphy for Imaging Osteoradionecrosis of the Jaw, Clin Nucl Med.
39:21-5.
Hartmann S, Kriegebaum U, Küchler N,
Brands RC, Linz C, Kübler AC, Müller-Richter UDA. (2014) Correlation of MAGE-A
tumor antigens on the efficacy of various
chemotherapeutic agents in head and
neck carcinoma cells. Clin Oral Investig.
18:189-97.
Klammert U, Ignatius A, Wolfram U,
Reuther T, Gbureck U. (2011) In vivo degradation of low temperature calcium and
magnesium phosphate ceramics in a heterotopic model. Acta Biomater 7:34693475.
Krauss E, Rauthe S, Gattenlöhner S,
Reuther T, Kochel M, Kriegebaum U, Kübler AC, Müller-Richter UD. (2011) MAGEA antigens in lesions of the oral mucosa.
Clin Oral Investig 15:315-320.
Müller-Richter UD, Dowejko A, Peters S,
Rauthe S, Reuther T, Gattenlöhner S, Reichert TE, Driemel O, Kübler AC. (2010)
MAGE-A antigens in patients with primary oral squamous cell carcinoma. Clin Oral
Investig 14:291-296.
Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik
KONTAKTDATEN
4.5
Aufgaben
und Struktur
Prof. Dr. med. dent. Dipl.-Ing.
Ernst-Jürgen Richter
(Direktor)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg,
Tel.: 0931/201-73020
Fax: 0931/201-73000
www.klinik.uni-wuerzburg.de/prothetik
Prof. Dr. med. dent. Alfred Renk
Tel.: 0931/201-73060
Die Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik
(zurzeit 51 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter) ist eine von fünf Abteilungen der Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und
Kieferheilkunde. Die Hauptaufgabe der Klinik besteht in der Ausbildung der Studierenden der Zahnheilkunde – zum Einen in der
theoretischen und praktischen vorklinischpropädeutischen sowie materialkundlichen
Zahnmedizin und zum Anderen auf klinischpraktischen zahnmedizinischen Gebieten.
Das Spektrum der ambulanten Patientenbehandlung erstreckt sich über alle Teilbereiche der prothetisch-restaurativen Zahnmedizin. Hierbei spannt sich der Bogen von
traditionellen prothetischen Verfahren wie
Kronen-, Brücken-, Teil- und Totalprothetik
über die aktuellen Techniken der metallfreien, der Adhäsiv-, der Implantat- und Perioprothetik bis hin zur Kiefer-Gesichtsprothetik sowie der Funktionslehre und der Therapie von Patienten mit myofascialen Gesichtschmerzen und Erkrankungen des Kiefergelenks.
Klinisch-wissenschaftliche und labortechnische Studien zur zahnärztlichen Implantologie sind Schwerpunkte der Forschungsarbeit. So beschäftigen sich Mitarbeiter mit
Interimsimplantaten und - verstärkt seit einem Jahr – mit kurzen Implantaten. Bei der
klinischen Anwendung wird besonders auf
Handhabung und Fraktureigenschaften dieser Implantate geachtet. Weiterhin nachuntersucht werden die anguliert ausgerichteten Implantate und die sogenannten
„strategischen Implantate“ in Verbindung
mit herausnehmbarem Zahnersatz. Dabei
wird besonders evaluiert, welcher Verankerungsmechanismus besonders verschleißarm ist.
Eine fakultätsübergreifende Arbeitsgruppe
(Lehrstuhl für Experimentelle Physik V, Prof.
Dr. P. Jakob) beschäftigt sich mit der Entwicklung der dentalen Magnetresonanztomographie (dMRT). Langfristiges Ziel dieser
Untersuchungen ist der Ersatz von Röntgenstrahlung in der zahnärztlichen Diagnostik
sowie das Etablieren von MRT-gestützten
therapeutischen Maßnahmen. So können
zum Beispiel die Anatomie der Zähne und
des Alveolarfortsatzes sowie das Knochenangebot und dessen Dichte bei chirurgischen Fragestellungen erfasst werden.
Die seit 2004 entwickelten Protokolle für
hoch- (bei diagnostischer Anwendung) und
118
ultrahochauflösende MRT (z.B. digitale Abformung) wurden weiter verfeinert. Insbesondere wurde ein Methodenvergleich
zur Abbildung des Unterkiefer-Nervkanals
durchgeführt, in der das Standard-VIBEVerfahren durch eine TSE-Messung ersetzt
wurde. Der Vorteil in diesem Verfahren besteht in einer verbesserten Abbildung von
Grenzflächen (z.B. kompaktem Knochen),
der die Segmentierung der Datensätze vereinfacht und somit einen Zeitgewinn bringt
(Abb. 1).
Eine Verbesserung des Verfahrens bei der
digitalen Abformung reduziert die Wahrscheinlichkeit von negativer Interaktion von
Weichteilen mit den darzustellenden Zahnstümpfen bei ungünstiger Anatomie.
Bewegungsartefakte vermindern die Qualität von MR-Messungen. Es wurde eine markergestützte Methode zur quasi-prospektiven Bewegungskorrektur sowie einem Postprocessing entwickelt, was beim Messen
mit 3D-TSE-Sequenzen erprobt wird.
Da Ganzkörpertomographen wegen ihres
großen Leistungsspektrums und der ausgedehnten infrastrukturellen Anforderungen einen hohen Anschaffungspreis haben,
wurden in einer internationalen Zusammenarbeit zwischen der Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik und der Universität Sheffield
Evaluationen für einen speziellen MR-Scanner durchgeführt. Das Herz dieses Gerätes
ist ein 0,2T Permanentmagnet, der die Kosten eines solchen Scanners auf etwa 15%
der Summe eines herkömmlichen Tomogra-
Abb. 1: MRT eines Unterkiefer-Nervkanals, oben die neue, unten die alte Meßsequenz. Die farbkodierten Abweichungen
zeigen, dass trotz eines anderen Meß- und
Segmentierungsverfahrens der N. alveolaris inferior deutlich dargestellt wird.
phen mit supraleitendem Magneten senkt.
Es wurden Messreihen ausgeführt, in denen
das Signal-Rausch-Verhältnis sowie die Auflösung eines gegebenen Volumens in einer
bestimmten Messzeit untersucht wurden.
Vor dem Hintergrund des Fehlens einer gerichtsverwertbaren Altersbestimmung von
jugendlichen Menschen wird in einer fachübergreifenden Kooperation mit dem Ludwig-Bolzmann-Institut in Graz Grundlagenforschung zur forensischen Altersbestimmung durchgeführt. Dabei werden verschiedene dentale Parameter in konventionellen
Röntgenbildern und Magnetresonanztomographien derselben Patienten erhoben und
statistisch ausgewertet. Bislang sind über
250 Datensätze in diese Untersuchung eingeflossen.
Der in der Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik entwickelte „Würzburger Stift“, der
seit 2006 kommerziell vertrieben wird, wird
im Rahmen einer Langzeitstudie weiterhin
nachuntersucht. Zwischen Mai 2005 wurden bis Dezember 2013 fast 400 derartiger Anker eingegliedert. Das neue Konzept
hat sich im klinischen Einsatz als sinnvolle
Alternative zum „klassischen“ Stift-StumpfAufbau erweisen und wird mittlerweile bei
frakturierten Teleskopen als Standardversorgung eingesetzt. Ein Nachuntersuchung
mit anschließender statistischer Auswertung und Publikation ist für Mitte 2014 geplant.
Untersuchungen zur Zahnbeweglichkeit wurden bislang mit einem optischen Verfahren
durchgeführt: dabei wurde auf einen Zahn
eine Punktlichtquelle und auf den Nach-
barzahn eine kleine CCD-Kamera geklebt.
Durch die Lichtfleckverschiebung konnten Rückschlüsse auf die Relativbewegung
der Zähne gezogen werden. 2013 wurde in
Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen ein neuer
Messstand entwickelt, bei dem an die Stelle eines optischen Verfahrens eine Magnetfeldmessung tritt (Abb. 2). Diese Methode
ist verbunden mit einer höheren Ortsauflösung sowie einer vereinfachten Auswertung
durch weiterentwickelte Software. Weiterhin wird das System durch Wahrscheinlichkeitsberechnungen beschleunigt, was die
Zeitauflösung erhöht.
Lehre
In der vorklinischen Ausbildung werden 2
Kurse (Zahnärztliche Propädeutik (60 Teilnehmer) sowie der Phantomkurs I (60)) jedes Semester mit kursbegleitenden Vorlesungen (Prof. Dr. A. Renk) abgehalten. Der
6-wöchige Phantomkurs II (120) findet einmal pro Jahr während des Sommersemesters in der vorlesungsfreien Zeit statt. 2013
waren in den praktischen Kursen insgesamt
etwa 360 Studenten zu betreuen. Für den
praktischen Unterricht stehen 8 Lehrfilme,
4 Kursanleitungen und zwei Werkstoffkunde-Skripts zur Verfügung, die sämtliche
Lehrangebote unterstützen. Die Vorlesung
„Zahnärztliche Werkstoffkunde“ erstreckt
sich über zwei Semester. Sämtliche schriftlichen und visuellen Lehrmaterialien stehen
119
Abb. 2: Neuartiger Aufbau zur Messung der Zahnbeweglichkeit. Links ist ein kugelförmiger Magnet auf den Zahn aufgeklebt, rechts daneben ein Hallsensor, der die Relativbewegung mißt.
den Studierenden als digitale Downloads
zur Verfügung. Ferner wird seit dem Sommersemester 2010 das Lehrangebot durch
ein E-Learning-Projekt (konzipiert mit der
virtuellen Hochschule Bayern) ergänzt.
Im klinischen Studienabschnitt werden
zwei Behandlungskurse (8. und 9. Semester) angeboten, bei denen die Studierenden eigene Patienten behandeln und dabei
von erfahrenen Zahnärzten, Oberärzten und
Professoren betreut werden. Pro Kurs werden ca. 53 Studierende ausgebildet. Kursbegleitend werden in der Hauptvorlesung
Zahnärztliche Prothetik (Prof. Dr. Dipl.-Ing.
E.-J. Richter, Prof. Dr. P. Pospiech) alle ausbildungsrelevanten Gebiete des Fachs behandelt. Darüber hinaus werden in Sondervorlesungen spezielle Gebiete der Prothetik
(Prof. Dr. P. Pospiech) abgehandelt. Die Vorlesungen werden im 2-Semesterrhythmus
abgehalten.
Im Schnitt werden pro Kurs und Student 23 Zahnersatzkonstruktionen eingegliedert,
die einzeln benotet werden müssen. 2013
waren also etwa 600 prothetische Rehabilitationen in den Kursen sowie ca. 400 in
den zweimal jährlich stattfindenden Staatsexamina, die jeweils 10 Tage dauern, zu betreuen und zu benoten. In jedem Kurs finden 2 bzw. 1 Klausure statt. 2013 waren 6
Klausuren zu erstellen und damit etwa 300
Klausuren zu korrigieren!
Hinsichtlich der Unterrichtsmaterialen verfügt die Klinik über 8 Filme zu klinisch-praktischen Arbeitsgängen, 4 Kursanleitungen
und 2 Werkstoffkundeskripten. Alle Vorlesungen stehen den Studierenden als PDFDateien zur Verfügung. Alle Filme können
heruntergeladen und auch zu Hause gesehen werden.
Boldt J, Knapp W, Proff P, Rottner K, Richter EJ. (2012) Measurement of tooth and
implant mobility under physiological loading conditions. Ann Anat, 194:185-189.
Tymofiyeva O, Proff PC, Rottner K, Düring
M, Jakob PM, Richter EJ. (2013) Diagnosis of dental abnormalities in children
using 3-dimensional magnetic resonance
imaging. J Oral Maxillofac Surg. 71:15969.
Tymofiyeva O, Vaegler S, Rottner K, Boldt
J, Hopfgartner AJ, Proff PC, Richter EJ, Jakob PM. (2013) Influence of dental materials on dental MRI. Dentomaxillofac Radiol. 42:20120271.
Hopfgartner AJ, Tymofiyeva O, Ehses P,
Rottner K, Boldt J, Richter EJ, Jakob PM.
(2013) Radial golden ratio-based dynamic MR imaging of the TMJ under
physical load. Dentomaxillofac Radiol.
42:20120436.
Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie
KONTAKTDATEN
4.6
Aufgaben
und Struktur
Prof. Dr. med. dent. Bernd Klaiber
(Direktor)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-72420
Fax: 0931/201-72400
www.zahnerhaltung.ukw.de/startseite.html
Die Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie (16 Zahnärztinnen/-ärzte, davon
4 in der Abt. Parodontologie, 12,5 Zahnmedizinische Assistentinnen, davon 2,5 in der
Abt. Parodontologie, 2 Zahntechniker) verfügt über 10 zahnärztliche Behandlungseinheiten (davon 3 in der Abt. Parodontologie),
2 zahntechnische Laborarbeitsplätze sowie
Einrichtungen zur Anfertigung von Zahnfilmröntgenaufnahmen. Für die praktische Ausbildung der Zahnmedizinstudierenden stehen 24 zahnärztliche Behandlungseinheiten, 40 zahntechnische Laborarbeitsplätze
sowie 55 Phantomarbeitsplätze zur Verfügung.
Das Aufgabengebiet der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie umfasst die
Prävention, Diagnostik und Therapie der Erkrankungen der Zahnhartsubstanz (Karies,
Abrasion, Erosion, Trauma), der Zahnpulpa
(Pulpitiden) sowie des Zahnhalteapparates
(Parodontitiden) und der jeweiligen Folgeerkrankungen. Jährlich werden ca. 4.000
Patienten ambulant behandelt. In Zusammenarbeit mit der Kinderklinik, der Klinik für
Anästhesiologie sowie der Klinik und Poliklinik für Mund- Kiefer-und Plastische Gesichtschirurgie werden auch Zahnsanierungen bei Kindern mit schweren Allgemeinerkrankungen in Intubationsnarkose durchgeführt.
Bei der Patientenversorgung liegt ein besonderer Schwerpunkt in der minimal invasiven Restaurationstechnik. Mittels Adhäsivtechnik kann durch die Erzielung einer
mikromechanischen Verankerung der Restaurationsmaterialien am konditionierten
Zahnschmelz bzw. am Dentin auf die Präparation makromechanischer Retentionselemente und somit auf die zusätzliche Opferung gesunder Zahnhartsubstanz verzichtet werden. Ein weiterer Schwerpunkt ist
im Bereich der ästhetischen Zahnheilkunde angesiedelt. Mit noninvasiven oder minimalinvasiven Maßnahmen lassen sich Korrekturen von Form-, Farb- und Stellungsanomalien der Zähne durchführen, ohne
dass die Zähne wie bei einer Voll- oder Teilüberkronung abgeschliffen werden müssen.
Der Erhalt gesunder Zahnsubstanz und der
Verzicht auf laborgefertigte Restaurationen
sind in biologischer und finanzieller Hinsicht
unübersehbare Vorteile ( Abb.1).
Forschungsschwerpunkt der Poliklinik für
Zahnerhaltung sind materialkundliche Untersuchungen und klinische Studien zu
Werkstoffen, Hilfsmitteln und Geräten für
die zahnerhaltende Therapie.
Die im Rahmen der Werkstoffkunde bearbeiteten Fragestellungen beinhalten Wech-
Abb. 1: Ästhetische Korrektur im Frontzahnbereich mittels noninvasiver direkter Komoposittechnik.
120
selwirkungen zahnärztlicher Werkstoffe mit
der Zahnhartsubstanz sowie zahnärztlicher
Werkstoffe untereinander. Zur Durchführung
wissenschaftlicher Untersuchungen steht
eine Statische Prüfmaschine mit Versuchsaufbauten zur Bestimmung klassischer Materialparameter (Druckfestigkeit, Biegefestigkeit, Verbundfestigkeit im Zug-, Scherund Durchstoßversuch) zur Verfügung. Induktive Wegaufnehmer und Messverstärker ermöglichen die Erfassung der Verformung von Zähnen unter Belastung und
während der Lichtpolymerisation von Kompositfüllungen. Weitere Versuchsaufbauten erlauben die Bestimmung sowohl des
Schrumpfungsverlaufs als auch der Temperatur während der Polymerisation zahnärztlicher Komposite, sowie die Bestimmung der
Strahlungsflussdichte und des Emissionsspektrums zahnärztlicher Lichtpolymerisationsgeräte (Abb.2).
führt. Die generelle Akzeptanz durch Patienten und Behandler in der Klinik war groß.
Dieses Ergebnis steht in starkem Kontrast
zu den bisher publizierten Ergebnissen aus
Praxen.
In einer anderen klinischen Studie wird ein
weiterentwickeltes Komposit für den Frontzahnbereich vier Jahre lang anhand standardisierter klinischer Kriterien evaluiert.
Die Randdichtheit von Restaurationen in vitro wird durch funktionelle Verfahren (Farbstoffpenetration) überprüft; die Ergebnisse
werden dabei EDV-gestützt durch Bildauswerteverfahren dokumentiert. Zur morphologischen Randanalyse von Restaurationen
in vitro und in vivo wird gemeinsam mit anderen Kliniken und Polikliniken der Zahnmedizin ein Rasterelektronenmikroskop eingesetzt.
In Zusammenarbeit mit der Abteilung für
Funktionswerkstoffe der Medizin und der
Zahnheilkunde der Universität Würzburg
wird ab dem Jahr 2000 ein Rasterkraftmikroskop eingesetzt. Hierbei soll insbesondere der Übergangsbereich zwischen Zahnsubstanz und Restaurationsmaterialien untersucht werden.
Die klinischen Studien haben zum Ziel,
Neuerungen im Bereich der zahnärztlichen
Werkstoffe und Hilfsmittel mit dem bisherigen Goldstandard zu vergleichen. Teilweise
können Studenten in den Behandlungskursen in diese Studien mit einbezogen werden, so dass sie während ihres Studiums
mit den verschiedenen Aufgabenbereichen
einer Universitätsklinik in Berührung kommen.
In den letzten zwei Jahren wurden Wurzelkanalfüllungen aus den studentischen Behandlungskursen klinisch und röntgenologisch nach einem Zeitraum von zehn Jahren
nachuntersucht. Eine solche Untersuchung
ist bisher bundesweit einzigartig.
Weiterhin wurde eine klinische Studie zur
Akzeptanz des Kofferdams (Hilfsmittel zur
Trockenlegung des Arbeitsfeldes) durchge-
121
Klaiber B. (2012) Teilkronen im Seitenzahnbereich: Gold oder Keramik? Quintessenz 63:1539-1548.
Wirsching E. (2013) Komposite im Frontzahnbereich für Formkorrekturen – eine
dauerhafte Therapieform? Dtsch Zahnärztl
Z 67:11-16.
Wirsching E, Meyer-Marcotty P. (2013) Die
interdisziplinäre Behandlung der kongenitalen Nichtanlage lateraler Inzisivi mittels non-invasiver Komposit-Klebebrücken.
Dtsch Zahnärztl Z 68:728-735.
Wirsching E. (2013) Direkte Kompositrestaurationen vor, während und nach kieferorthopädischer Behandlung. Quintessenz 64:145-152.
Wirsching E. (2013) Noch Füllung oder
schon Krone? – Grenzen der Adhäsivtechnik. Quintessenz Team 14:75-81.
KONTAKTDATEN
4.6.1 Abteilung für Parodontologie
Aufgaben
und Struktur
Prof. Dr. med. dent. Ulrich Schlagenhauf
(Leiter)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-72630
Fax: 0931/201-72680
www.klinik.uni-wuerzburg.de/deutsch/einrichtungen/kliniken/AbteilungfrParodontologie/
content.html
Die Abteilung für Parodontologie ist Teil
der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie. Sie verfügt neben dem Leiter Prof. Dr. U. Schlagenhauf über weitere drei wissenschaftliche Mitarbeiter sowie
drei zahnärztliche Fachangestellte auf Planstellen und bildet eine zentrale Anlaufstelle für ambulante Patienten aus Unterfranken und angrenzenden Gebieten, deren
komplexe parodontale Erkrankung die übliche parodontologische Kompetenz eines
niedergelassenen Zahnarztes überschreitet. Insbesondere die Behandlung aggressiver Verlaufsformen der Parodontitis sowie
die Therapie gingivoparodontaler Manifestationen systemischer Erkrankungen bilden
einen besonderen Schwerpunkt der Fachkompetenz der Abteilung. In Kollaboration
mit dem Institut für Mikrobiologie wurden
antiinfektiöse Strategien zur Therapie aggressiver Parodontopathien und periimplantärer Knochenentzündungen entwickelt,
sowie in Zusammenarbeit mit der Klinik für
Pädiatrie ein Behandlungskonzept zur Therapie oraler Manifestationen der juvenilen
Hypophosphatasie erstellt. Auch parodontalchirurgische Eingriffe zur minimalinvasiven Korrektur und Regeneration parodontaler Hart- und Weichgewebsdefekte gehören
zu den etablierten Optionen im Leistungsspektrum der Abteilung.
Die Forschungsschwerpunkte der Abteilung
für Parodontologie sind nachfolgend aufgelistet und werden teilweise in Kollaboration
mit anderen Instituten oder Kliniken bearbeitet.
Adjuvante systemische Antibiose in der
Therapie chronischer und aggressiver
parodontaler Erkrankungen
(U. Schlagenhauf, Y. Jockel, M. Bechtold)
Die adjunktive Gabe systemisch wirksamer
Antibiotika im Rahmen der etablierten mechanischen Entfernung bakterieller Biofilme
von exponierten Wurzeloberflächen zeigte
in eigenen klinischen Untersuchungen, die
in Kollaboration mit dem Institut und Hygiene der Universität Würzburg durchgeführt wurden, eine vorhersagbare Elimination manifester parodontaler Entzündungen
auch in sehr weit fortgeschrittenen parodontalen Läsionen. Dies ermöglichte den
langfristigen Erhalt selbst parodontal sehr
stark vorgeschädigter Zähne, die nach traditionellen Therapiekonzepten bislang meist
im Rahmen der initialen Behandlungsphase
entfernt werden mussten. Die Abteilung für
Parodontologie war mit einer Kohorte von
mehr als 100 parodontal erkrankten Patienten an einer prospektiven, randomisierten und placebokontrollierten klinischen
Multicenter-Studie (ABPARO) zum adjuvanten Einsatz systemischer Antibiose beteiligt,
deren Realisierung von der DFG finanziell
unterstützt wurde.
Abb. 1: Manifeste parodontale Entzündung bei hereditärem Plasminogenmangel.
122
Lehre
Abb. 2: Ausgeprägte plaqueinduzierte gingivale Entzündung bei insuffizient kontrolliertem, insulinpflichtigen Diabetes mellitus.
Parodontale Erkrankungen und kardiovaskuläre Gesundheit
(Y. Jockel, G. Ertl, C. Angermann, U. Schlagenhauf)
In Kollaboration mit der Klinik für Innere
Medizin I durchgeführte Untersuchungen
zeigten, dass parodontal erkrankte Patienten im Vergleich zu alterskorrelierten parodontal gesunden Kontrollen eine signifikant
erhöhte vaskuläre Augmentation aufweisen
und somit nicht nur parodontale sondern
häufig auch signifikante vaskuläre Gesundheitsprobleme aufweisen. Erste Ergebnisse
einer klinischen Studie, die ebenfalls in Kollaboration mit der Klinik für Innere Medizin
I und mit Unterstützung der DFG durchgeführt wurde, zeigen, dass die therapeutisch
bedingte Elimination parodontaler Entzündungen von einer signifikanten Reduktion
entzündungskorrelierter kardiovaskulärer
Parameter begleitet wird.
Die studentische Ausbildung im zahnärztlichen Grundstudium umfasst praxisorientiert die klinisch wesentlichsten Aspekte
parodontaler Diagnostik und Therapie und
orientiert sich an den Guidelines der European Federation of Periodontology (EFP)
aus dem Jahre 2009 für eine Verbesserung und Vereinheitlichung der parodontologischen Aus- und Weiterbildung in Europa. Basierend auf einer intensiven Vermittlung der theoretischen Grundlagen in
Vorlesungen und Seminaren werden zunächst am Phantommodell und nachfolgend unter fachlicher Aufsicht direkt am
Patienten diagnostische Verfahren, nichtchirurgische minimalinvasive Behandlungstechniken sowie die Erstellung interdisziplinärer Behandlungspläne praktisch erlernt
und eingeübt. Parodontalchirurgische Techniken werden ebenfalls theoretisch dargestellt und am Schweinekiefermodell praktisch geübt. Zahnärztlich approbierte wissenschaftliche Mitarbeiter der Abteilung für
Parodontologie können in einer dreijährigen
universitären Ausbildung nach den Kriterien
der Deutschen Gesellschaft für Parodontologie (DGP) die Anerkennung als Spezialist
für Parodontologie der DGP® erlangen.
Socket Preservation nach Zahnextraktion
(S. Fickl)
Nach Extraktion eines Zahnes zeigt der umgebende alveoläre Knochen eine ausgeprägte Resorptionstendenz, die eine funktionelle und ästhetisch unaufällige Wiederherstellung der Kaufunktion durch Eingliederung einer Brücke oder Insertion eines
enossalen Zahnimplantates in vielen Fällen beeinträchtigt oder ohne zusätzliche
knochenaugmentative Eingriffe unmöglich
macht. Erste Untersuchungen belegten,
dass ein möglichst dichter Verschluss des
alveolären Knochendefektes mittels eines
freien Schleimhauttransplantates signifikant die beobachtete alveoläre Resorption
reduziert. Die Identifizierung weiterer Kofaktoren, die zur Stabilisierung des alveolären Knochenniveaus beitragen, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.
123
Fickl S, Jockel-Schneider Y, Lincke T,
Bechtold M, Fischer KR, Schlagenhauf U.
(2013) Porcine dermal matrix for covering
of recession type defects: a case series.
Quintessence International 44:243-246.
Fickl S, Kebschull M, Schupbach P, Zuhr
O, Schlagenhauf U, Hurzeler MB. (2011)
Bone loss after full-thickness and partialthickness flap elevation. J Clin Periodontol.
38:157-162.
Valenza G, Veihelmann S, Peplies J, Tichy
D, Roldan-Pareja Mdel C, Schlagenhauf U,
Vogel U. (2009) Microbial changes in periodontitis successfully treated by mechanical plaque removal and systemic amoxicillin and metronidazole. Int J Med Microbiol.
299:427-438.
5
Wissenschaftliche Einrichtungen
Im Rahmen dieses Kapitels sollen wissenschaftliche Institutionen, Verbünde und
Zentren vorgestellt werden, die von der
Medizinischen Fakultät getragen bzw. wesentlich mitgetragen werden. Informiert
wird über drei Sonderforschungsbereiche
und fünf Transregios, sowie über eine Klinische Forschergruppe und drei Graduiertenkollegs, deren Aktivitäten gemeinsam
mit Instituten anderer Fakultäten, insbesondere der Biologischen Fakultät, gestaltet werden.
124
Weiterhin werden insgesamt zwölf Forschungszentren und Zentren für Forschung
und Behandlung, sowie elf nationale und
internationale Forschungsverbünde und die
Graduate School of Life Sciences (GSLS)
vorgestellt.
5.1
KONTAKTDATEN
5.1.1
Forschungszentren und Zentren für
Forschung und Behandlung
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Allgemeine Angaben
und Struktur
Prof. Dr. med. Martin Lohse
(Sprecher)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-80330
Fax: 0931/31-87321
www.virchow-zentrum.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Roland Benz (bis 2013)
(Membranbiophysik)
Dr. Shashi Bhushan (bis 2013)
(Strukturelle Untersuchung der Proteinsynthese)
Prof. Dr. Utz Fischer (ab 2010)
(RNA-Metabolismus und
neuronale Krankheiten)
Tel.: 0931/31-84029
Prof. Dr. Antje Gohla
(HAD Phosphatasen)
Tel.: 0931/31-80099
Dr. Katrin Heinze
(Biophotonik)
Tel.: 0931/31-84214
Prof. Dr. Dr. h.c. Martin Heisenberg (ab 2010)
(Gehirn und Verhalten)
Tel.: 0931/31-84451
Im ersten, bundesweiten Wettbewerb der
Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)
für Forschungszentren im Jahre 2001 war
die Universität Würzburg unter 80 eingereichten Konzepten mit ihrem Rudolf-Virchow-Zentrum erfolgreich. Nach Baumaßnahmen für
die provisorische Unterbringung wurde das
Zentrum 2002 gegründet. Im Juli 2009 zogen Wissenschaftler des Rudolf-Virchow-Zentrums sowie des Zentrums für Infektionsforschung gemeinsam in ein neues Gebäude,
die frühere Chirurgische Klinik. Fast 10.000
Quadratmeter Fläche mit hervorragender Ausstattung stehen nun für Forschung, Lehre und
Ausbildung sowie öffentliche Veranstaltungen
zur Verfügung. Das Zentrum wurde als Forschungszentrum 12 Jahre lang von der DFG
gefördert; seit Juli 2013 wird es als Zentrale Einrichtung der Universität mit Mitteln des
Freistaats Bayern, der Universität und der Medizinischen Fakultät fortgeführt.
Das Zentrum ist als Zentrale Einrichtung der
Universität fakultätsübergreifend und untersteht der Hochschulleitung; seine Arbeitsgruppenleiter sind, soweit sie Professoren
sind, Mitglieder der Medizinischen Fakultät und ggf. in einer Doppelmitgliedschaft
in weiteren Fakultäten. Das Rudolf-VirchowZentrum umfasst verschiedene Forschungsund Lehrbereiche. Im Fokus der interdisziplinären Forschung stehen so genannte
Schlüsselproteine – „target proteins“, die
auf verschiedenen Ebenen vom Molekül bis
hin zur Krankheit untersucht werden.
Das Rudolf-Virchow-Zentrum hat sich die
Aufgabe gestellt, neue Strukturen an der
Universität zu erproben. Hierzu gehört ein
Nachwuchsgruppeninstitut, in dem junge Wissenschaftler unabhängig an Projekten arbeiten können, exzellente Gruppenleiter können mittels temporärer Forschungsprofessuren gehalten werden (tenure track). Im Kernzentrum sind dauerhaft
eingerichtete Arbeitsgruppen zusammengefasst, die neue oder besondere Methoden nutzen. Mit den Forschungsprofessuren – nach dem Vorbild der amerikanischen
Howard-Hughes-Professuren - sollen exzellente etablierte Wissenschaftler die Möglichkeit bekommen, sich für fünf Jahre auf
ein high-risk Forschungsprojekt zu konzentrieren. Mit seinen Seniorprofessuren bietet
das Zentrum die Möglichkeit, dass Wissenschaftler auch nach ihrer Emeritierung weiterhin forschen; die Forschungsprogramme
dieser Wissenschaftler bewegen sich im Bereich der Arbeiten des Rudolf-Virchow-Zentrums, werden aber im Wesentlichen durch
Drittmittel gefördert. Das Zentrum für Biologische Bildgebung („Bio-Imaging Center“)
umfasst Arbeitsgruppen, die Land und Universität als Grundausstattung in das RudolfVirchow-Zentrum einbringen und die biologische Probleme mit optischen Methoden untersuchen. Zur Förderung von KooperationsProjekten mit Einrichtungen der Universität
wurde das RVZ Netzwerk gegründet. Auch
der neue Studiengang Biomedizin, der seit
dem Wintersemester 2001/02 an der Universität Würzburg angeboten wird, wurde im
Zusammenhang mit dem Rudolf-VirchowZentrum konzipiert und wird von hier koordi-
PD Dr. Heike Hermanns
(Signalprozesse entzündungsfördernder
Zytokine)
Tel.: 0931/31-80362
Prof. Dr. Carsten Hoffmann (ab 2012)
(G-Protein-gekoppelte Rezeptoren)
Tel.: 0931/31-48304
Dr. Asparouh Iliev (bis 2013)
(Membran/Zytoskelett Interaktionen)
Prof. Dr. Caroline Kisker
(DNA Reparatur und Drug Design)
Tel.: 0931/31-80381
Dr. Stephan Kissler (bis 2012)
(Signalprozesse von Immunzellen)
Prof. Dr. Bernhard Nieswandt
(Vaskuläre Biologie)
Tel.: 0931/31-80406
Abb. 1: Die Struktur des Rudolf-Virchow-Zentrums.
125
KONTAKTDATEN
Prof. Dr. Hermann Schindelin
(Proteinstruktur und Funktion)
Tel.: 0931/31-80382
Prof. Dr. Andreas Schlosser
(Massenspektrometrische Analyse posttranslationaler Proteinmodifikationen)
Tel.: 0931/31-86888
Dr. Grzegorz Sumara (ab 2013)
(Hormonregulation des Metabolismus)
Tel.: 0931/31-89263
Dr. Ingrid Tessmer
(Einzelmolekülstudien der DNA-Reparatur)
Tel.: 0931/31-80425
Dr. Ann Wehman
(Membranbiologie)
Tel.: 0931/31-81906
Prof. Dr. Alma Zernecke (bis 2013)
(Immunpathogenese der Arteriosklerose)
Tel.: 0931/31-80373
niert. Auch an den neueren Studiengängen
Biochemie (BSc/MSc), Experimentelle Medizin (MSc), und dem FOKUS-Studiengang
“Life Sciences” ist das Zentrum beteiligt.
Für die Ausbildung von Doktoranden ist zunächst eine „Graduate School“ für Biomedizin entstanden, aus der sich in mehreren
Schritten schließlich eine universitätsweite
Einrichtung entwickelt hat. In der seit Herbst
2006 durch die Exzellenzinitiative geförderten „Graduate School of Life Sciences“ bildet das Rudolf-Virchow-Zentrum den Nukleus der Sektion „Biomedizin“. Schließlich
führt das Rudolf-Virchow-Zentrum in der Öffentlichkeitsarbeit mit seinem Public Science Center Projekte und Veranstaltungen
für die Öffentlichkeit durch, vor allem in zahlreichen Schülerkursen und -projekten.
Zum Zeitpunkt der Berichterstattung umfasst das Zentrum 15 Arbeitsgruppen. Alle
Arbeitsgruppen forschen auf dem Gebiet
der „target proteins“. Dabei lässt sich die
Grundlagenforschung am Zentrum in vier
Forschungsbereiche aufteilen: (1) Proteinstruktur und deren Funktion, (2) die Einbindung in zelluläre Signalwege, (3) Nukleinsäurebindungsproteine, und (4) Zell-Zell-Interaktionen und Fortbewegung. Der Schwerpunkt der meisten Projekte auf liegt dabei
auf Oberflächenrezeptoren, Signalproteinen
und Nukleinsäure-Bindeproteinen.
Membranbiophysik
(R. Benz)
Ziel des Projekts ist das Studium der Wirkung membranaktiver prokaryontischer Toxine sowie des Transports bakterieller Toxine
in eukaryontische Zielzellen. Diese Toxine bilden Poren in Membranen, die zu einem Kollaps der Membranstruktur und zur Dissipation des Membranpotentials führen. In der Arbeitsgruppe werden neben dem Toxintransport auch andere membranaktive Moleküle
mit Hilfe der Methode der künstlichen Bilayer
Membranen untersucht.
Strukturelle Untersuchung der Proteinsynthese
(S. Bhushan)
Unsere Gruppe untersucht die dreidimensionale Struktur von makromolekularen Zellmaschinen wie dem Ribosom. Ribosomen
produzieren einerseits alle Proteine, die Zelle und Organismus brauchen. Andererseits
sind sie auch der Angriffspunkt verschiedener Antibiotika. Kryo-Elektronenmikroskopie,
kombiniert mit der Rekonstruktion einzelner
Teilchen, ist unsere wesentliche Methode,
um die verschiedenen funktionalen Zustände des translatierenden Ribosoms zu untersuchen.
RNA-Metabolismus
Krankheiten
(U. Fischer)
und
neuronale
Die Herstellung und Translation von eukaryontischen mRNAs hängt vom Zusammenspiel trans-agierender Faktoren ab. Diese
Faktoren sind in funktionellen Einheiten organisiert, welche die Schritte des mRNA-Metabolismus katalysieren und zeitlich koordinieren. Unsere Gruppe untersucht die Funktion und Dynamik von Schlüsselkomponenten des mRNA-verarbeitenden Apparates,
wobei ein Hauptaugenmerk auf der Spleißmaschinerie und dem Ribosom liegt. Wir interessieren uns auch für die Frage, wie es
durch Defekte im mRNA-Metabolismus zu
menschlichen Krankheiten kommt.
HAD Phosphatasen
(A. Gohla)
Phosphatasen vom HAD-Typ sind eine noch
sehr wenig erforschte Klasse von Enzymen
mit wichtigen Funktionen für Transkription,
Metabolismus und Zytoskelett-Dynamik.
Unser Ziel ist es, die Struktur, Regulation
und (patho)physiologischen Eigenschaften
126
der von uns entdeckten HAD-Phosphatasen Chronophin und AUM zu verstehen. Ein
Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der
Rolle dieser Phosphatasen für die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen und
maligner Tumoren.
Biophotonik
(K. Heinze)
In einem interdisziplinären Ansatz kombinieren wir hochauflösende Konzepte der
Fluoreszenzmikroskopie mit Kniffen aus
den Materialwissenschaften. Unser Ansatz
umfasst die Konzeption und Nanofabrikation so genannter Metamaterialien, die einen negativen Brechungsindex aufweisen
können. Solche Metamaterialien können in
der Mikroskopie als modifizierte Probenträger dienen, die schließlich Fluoreszenz-Aufnahmen biologischer Oberflächen mit sowohl hoher zeitlicher als auch hoher örtlicher Auflösung erlauben.
Gehirn und Verhalten
(M. Heisenberg)
Verhaltensleistungen der Taufliege Drosophila melanogaster werden charakterisiert
und durch genetische Manipulation von
Molekülen und Netzwerken im Gehirn zu ihrem neuronalen Substrat in Beziehung gesetzt. Dabei steht die initiale Aktivität des
Verhaltens im Vordergrund, die sich z.B. im
operanten Lernen, der selektiven Aufmerksamkeit und in wechselnden Wahrnehmungshypothesen zeigt. Gesucht wird u. a.
nach den neuronalen Quellen der Aktivität
im Gehirn und nach den Regeln, denen sie
unterliegt. Die Studien sollen zu einem ersten Verständnis der allgemeinen Arbeitsweise des Gehirns beitragen.
Signalprozesse entzündungsfördernder
Zytokine
(H. Hermanns)
Falsch regulierte Zytokin-Signalwege sind die
Ursache verschiedener Erkrankungen wie
chronischer Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Krebs. Eine große Zahl dieser Zytokine gibt Signale über Oberflächenrezeptoren weiter, die multimere Komplexe
mit z.T. gleichen Rezeptoruntereinheiten bilden. Das erklärt, warum viele Signalkaskaden für verschiedene Zytokine gleich sind,
aber lässt die Frage offen wie Signale spezifisch weitergeleitet werden. Die Gruppe untersucht diese Fragestellung anhand der Familie der Interleukin-6-Typ Zytokine.
Der Schwerpunkt unserer Arbeiten liegt in
der Erforschung der Mechanismen zur Aktivierung und Deaktivierung von G-Proteingekoppelten Rezeptoren (GPCR). Dazu werden FRET-basierte Sensoren für GPCRs entwickelt, die es erlauben Konformationsänderungen dieser Rezeptoren mit einer zeitlichen Auflösung im Millisekundenbereich zu
messen. Mit Hilfe solcher Methoden können
Liganden direkt am Rezeptor untersucht werden. Dadurch können die Effekte potentieller Arzneimittel an diesen Proteinen im Detail
studiert und mit Effekten auf nachgeschaltete Signalwege korreliert werden.
Membran/Zytoskelett Interaktionen
(A. Iliev)
Das Bakterium Streptococcus pneumoniae
ist verantwortlich für die häufigste Form der
bakteriellen Meningitis. Der Hauptvirulenzfaktor von S. pneumoniae ist das porenbildende Toxin Pneumolysin. Pneumolysin induziert
konzentrationsabhängig eine rasche Zelllyse
oder Apoptose. Trotz der ernsten Folgen einer
Pneumokokken-Meningitis finden dabei aber
relativ wenige Zelltod-Ereignisse statt. Ziel ist
es, die molekularen Schritte aufzuklären, mit
denen Pneumolysin die kleinen GTPasen aktiviert, die Umordnung des Zytoskeletts bewirkt
und zu einer veränderten Signalgebung in den
neuronalen Zielzellen führt.
Strukturbiologie: DNA-Reparatur und
strukturbasiertes Drug-Design
(C. Kisker)
Der Großteil der menschlichen Krebsarten ist
auf eine Schädigung der DNA zurückzuführen. Unter den verschiedenen DNA Reparaturmechanismen, die der Zelle zur Verfügung
stehen, ist das zelluläre Nukleotid ExcisionRepair System (NER) besonders interessant,
da es eine Vielzahl verschiedener Schädigungen erkennt und repariert. Die Gruppe
möchte den fundamentalen Mechanismus
der pro- und eukaryotischen-NER Maschinerie verstehen und damit klären, wie es von
der Schadens-Erkennung/Verifizierung zur
Entfernung und der Reparatur des geschädigten DNA-Stranges kommt. Ein zweiter
Schwerpunkt der Gruppe ist das strukturbasierte Drug-Design, um neue Medikamente
gegen Infektionskrankheiten zu entwickeln.
Immuntoleranz
(S. Kissler)
Obwohl unser Immunsystem normalerweise nur auf gefährliche Krankheitserreger
reagiert, springt das Immunsystem bei einer großen Anzahl von Menschen krankhaft auf körpereigene Antigene an. Die
Gruppe sucht nach genetischen Polymorphismen, die eine Prädisposition für diese Autoimmunerkrankungen angeben und
untersucht die regulatorischen Signalwege, die bei Ausbruch der Krankheit gestört
sind. Ziel ist die genetische Manipulation
von Modellorganismen durch RNA Interferenz und damit die Ausschaltung einzelner
Zielgene. Dazu nutzt die Gruppe die lentivirale Transgenese für das Modell des Diabetes Typ 1.
Signalprozesse von Rezeptoren
(M. Lohse)
Die zyklischen Nukleotide zyklisches AMP
(cAMP) und zyklisches GMP (cGMP) gehören zu den meist verbreiteten intrazellulären Botenstoffen. Beide werden auf multiple Stimuli hin produziert, wirken auf mehrere Zielstrukturen in den Zellen und regulieren eine große Zahl biologischer Funktionen. Trotz ihrer enormen Bedeutung ist
nur wenig über die zeitlichen und räumlichen Muster ihrer Bildung und Wirkweise
bekannt. Um dies zu verstehen, entwickelt
die Gruppe Methoden, um sekundäre Botenstoffe in intakten Zellen bildlich darstellen und die intrazellulären Signale räumlich
wie zeitlich auflösen zu können.
Vaskuläre Biologie
(B. Nieswandt)
Im Falle einer Gefäßschädigung kommen
Blutplättchen mit der subendothelialen extrazellulären Matrix in Kontakt, die deren
Aktivierung steuert und die Ausbildung eines hämostatischen Verschlusses auslöst.
Dieser Prozess ist lebenswichtig, um posttraumatischen Blutverlust zu verhindern,
kann aber auch zur pathologischen Thrombusbildung führen, der Ursache von Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall.
Die Gruppe nutzt verschiedene genetisch
modifizierte Mauslinien in Kombination mit
Krankheitsmodellen, um neue Strategien zu
entwickeln, welche die thrombotische und
entzündungsfördernde Aktivität der Zellen
hemmen, aber ihre hämostatische Funktion erhalten.
Strukturbiologie: Proteinfaltung, -funktion und -degradation
(H. Schindelin)
127
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
(C. Hoffmann)
AG Benz:
Bárcena-Uribarri I, Thein M, Maier E, Bonde M, Bergström S, Benz R. (2013) Use
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and oligomeric constitution of the Borrelia burgdorferi P66 porin. PLoS One. 8:
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AG Bhushan:
Singh R, Kraft C, Jaiswal R, Sejwal K,
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to the 70S Ribosome. J Biol Chem. 2014
Jan 17. [Epub ahead of print].
AG Fischer:
Grimm C, Chari A, Pelz JP, Kuper J, Kisker C, Diederichs K, Stark H, Schindelin H,
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AG Gohla:
Seifried A, Knobloch G, Duraphe PS, Segerer G, Manhard J, Schindelin H, Schultz
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AG Iliev:
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AG Kisker:
Kuper J, Wolski SC, Michels G, Kisker C.
Massenspektrometrische Analyse posttranslationaler Proteinmodifikationen
(A. Schlosser)
Der Schwerpunkt unserer Forschung ist
die Analyse posttranslationaler Proteinmodifikationen mittels massenspektrometrischer Methoden. Wir entwickeln neue Methoden für die qualitative und quantitative
Analyse von Proteinmodifikationen, u.a. für
Phosphorylierung, Ubiquitinierung, Deamidierung, ADP-Ribosylierung, Hydroxylierung,
Methylierung und Acetylierung. Außerdem
entwickeln wir neue Methoden für die Proteinspaltung, die Trennung und Anreicherung von Peptiden, und für die Analyse von
massenspektrometrischen Daten.
Hormonregulation des Metabolismus
(G. Sumara)
Um zu überleben, müssen sich Organismen
an Schwankungen in der Verfügbarkeit von
Nährstoffen anpassen können. Die spezifischen Antworten verschiedener Organe auf
Hunger oder Nahrungsaufnahme werden
durch ein komplexes Zusammenspiel von
Hormonsignalen reguliert. Störungen in der
Wahrnehmung von Nährstoffen führen zu
Stoffwechselkrankheiten, inklusive Typ-2Diabetes. Wir kombinieren genetische und
biochemische Ansätze, um die komplexen
Signale in verschiedenen Organen bei Hunger, Nahrungsaufnahme und anderen physiologischen Zuständen zu verstehen.
Einzelmolekülstudien der DNA-Reparatur
(I. Tessmer)
Wir nutzen die Rasterkraftmikroskopie (atomic force microscopy; AFM) in Verbindung
mit anderen biophysikalischen und biochemischen Ansätzen zur Untersuchung von Protein-DNA-Komplexen, die in der DNA-Reparatur
involviert sind. AFM ermöglicht es uns, molekulare Anordnungen auf der Ebene einzelner
Moleküle direkt sichtbar zu machen. Wir interessieren uns für verschiedene Erkennungsstrategien, welche sich bei den unterschiedlichen Reparaturmechanismen für die verschiedenen DNA-Defekte entwickelt haben,
und deren pathologische Veränderungen.
Membranbiologie
(A. Wehman)
Damit ein Organismus koordiniert auf Reize antworten kann, müssen die einzelnen
Zellen untereinander kommunizieren. In extrazellulären Vesikeln können Zellen Signale
freisetzen, die Differenzierungsziele oder die
Immunantwort ändern. Wir wollen herausfinden, wie diese Vesikel an der Oberfläche
von Zellen entstehen und inwieweit dieser
Vorgang mit der viralen Knospung vergleichbar ist. Dies ist ein entscheidender erster
Schritt, um eines Tages die Entstehung von
extrazellulären Vesikeln verstärken oder unterdrücken zu können und so den Schweregrad einer Erkrankung zu überwachen oder
zu beeinflussen.
Immunpathogenese der Arteriosklerose
(A. Zernecke)
Die Arteriosklerose gehört zu den Haupttodesursachen in der westlichen Welt. Das
Immunsystem spielt bei dieser Erkrankung
eine wichtige Rolle. Dennoch ist die genaue
Bedeutung und Funktion bestimmter Immunantworten noch unverstanden. Die Gruppe
befasst sich daher mit der Rolle verschiedener Immunzellen bei der Arteriosklerose, indem sie spezifische Zytokine und microRNAs untersucht. Das Verständnis des
komplexen Gleichgewichts und Wechselspiels zwischen verschiedenen Immunzellen ist Voraussetzung für die Entwicklung
neuer therapeutischer Ansätze.
Lehre
Alle Arbeitsgruppen bieten Praktika und Vorlesungen für Studenten des Bachelor- und
Master-Studiengangs Biomedizin und weiterer Studiengänge an. Vom Zentrum werden regelmäßig Symposien und Konferenzen für Mediziner und Naturwissenschaftler
veranstaltet. Alle Doktoranden am Zentrum
sind im Graduierten-Programm „Virchow
Graduate Program“ organisiert und gehören der Klasse Biomedizin der „Graduate
School of Life Sciences“ an.
128
Die Gruppe untersucht die Proteinfaltung im
endoplasmatischen Retikulum (ER) und den
Abbau fehlgefalteter Proteine durch die Ubiquitin-vermittelte Proteindegradation. Außerdem erforscht sie die Verankerung inhibitorischer Neurotransmitterrezeptoren an der postsynaptischen Membran und deren Transport.
Dabei nutzt sie neben der Röntgenkristallographie verschiedene biochemische und biophysikalische Techniken. Falsch gefaltete und
aggregierte Proteine, die zum Beispiel auf Defekten des ER-assoziierten Degradationswegs
beruhen, führen zu einer Vielzahl von Erkrankungen, wie den neurodegenerativen Störungen Alzheimer und Parkinson.
(2012) Functional and structural studies
of the nucleotide excision repair helicase
XPD suggest a polarity for DNA translocation. EMBO J. 31:494-502.
AG Kissler:
Zheng P, Kissler S. (2013) PTPN22 silencing in the NOD model indicates the type
1 diabetes-associated allele is not a lossof-function variant. Diabetes. 62:896904.
AG Lohse:
Calebiro D, Rieken F, Wagner J, Sungkaworn T, Zabel U, Borzi A, Cocucci E, Zürn
A, Lohse MJ. (2013) Single-molecule analysis of fluorescently labeled G-proteincoupled receptors reveals complexes with
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U S A. 110:743-8.
AG Nieswandt:
D, Nieswandt B. (2013) Gray platelet syndrome and defective thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice. J Clin Invest.
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AG Schindelin:
Sander B, Tria G, Shkumatov AV, Kim EY,
Grossmann JG, Tessmer I, Svergun DI,
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AG Schlosser:
Haaf E, Schlosser A. (2012) Peptide and
Protein Quantitation by Acid-Catalyzed
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Chem. 84:304-11.
AG Sumara:
Sumara G, Sumara O, Kim J, Karsenty G.
(2012) Gut-derived serotonin is a multifunctional determinant to fasting adaptation. Cell Metabolism. 16:588-600.
AG Tessmer:
Buechner CN, Heil K, Michels G, Carell T,
Kisker C, Tessmer I. (2013) Strand-specific Recognition of DNA Damages by XPD
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Repair Substrate Versatility. J Biol Chem.
Epub 2013 Dec 14.
AG Wehman:
Wehman AM, Poggioli C, Schweinsberg P,
Grant BD, Nance J. (2011). The P4-ATPase TAT-5 inhibits the budding of extracellular vesicles in C. elegans embryos. Curr
Biol. 21:1951-9.
AG Zernecke:
Manthey HD, Cochain C, Barnsteiner S,
Karshovska E, Pelisek J, Koch M, Chaudhari SM, Busch M, Eckstein HH, Weber
C, Koenen RR, Zernecke A. (2013) CCR6
selectively promotes monocyte mediated
inflammation and atherogenesis in mice.
Thromb Haemost. 110:1267-77.
KONTAKTDATEN
5.1.2
Zentrum für Infektionsforschung
Allgemeine Aufgaben
und Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Vogel
(Sprecher)
Josef Schneider Str. 2
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-82064
www.zinf.uni-wuerzburg.de
Jessica Dickerson
(Sekretariat)
Tel.: 0931/31-82064
Das Zentrum für Infektionsforschung (ZINF)
ist eine Zentrale Einrichtung der Universität
Würzburg die sich interdisziplinär und fakultätsübergreifend der Erforschung von Infektionskrankheiten widmet. Am ZINF beteiligt
sind vier Lehrstühle aus der Medizinischen
Fakultät, die Medizinische Klinik und Poliklinik II, sowie fünf Lehrstühle aus der Biologischen Fakultät und der Fakultät für Chemie
und Pharmazie. Den Kern des ZINF bilden
vier Nachwuchsgruppen, die sich mit aktuellen Problemen der Infektionsforschung befassen und organisatorisch mit dem Institut
für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) assoziiert sind. Das ZINF trägt zu zahlreichen
drittmittelgeförderten interdisziplinären Forschungsverbünden bei und bietet ein lebendiges Forum für Veranstaltungen, wissenschaftlichen Austausch und gemeinsame
Forschungsaktivitäten. Das wissenschaftliche Potential des Zentrums und die Qualität der Forschungsvorhaben, insbesondere das Nachwuchsgruppenprogramm, sind
beispielgebend für die erfolgreiche Förderung junger Wissenschaftler. In 2013 waren
drei Nachwuchsgruppen besetzt, und mit
Dr. Christian Perez wurde zusammen mit
dem IZKF ein neuer Nachwuchsgruppenleiter mit Beginn in 2014 gewonnen
Kleine regulatorische RNAs in den Humanpathogenen Helicobacter pylori und
Campylobacter jejuni
(C. M. Sharma, seit 2010)
Etwa 50% der Weltbevölkerung ist mit Helicobacter pylori infiziert. Dieses Gram-negative Epsilonproteobakterium kann Gastritis,
Ulkus und auch Magenkrebs verursachen.
Das verwandte Pathogen, Campylobacter
jejuni, ist die derzeit häuftigste Ursache von
bakteriellen Lebensmittelvergiftungen.
Mittels
Hochdurchsatz-Sequenzierung
(RNA-seq) haben wir die Transkriptome dieser weit verbreiteten Krankheitserreger untersucht und eine Vielzahl von kleinen regulatorischen RNAs (sRNAs) identifiziert. Solche bakterielle sRNAs wirken zumeist auf
der post-transkriptionalen Ebene als Regulatoren der Genexpression. Unsere Forschung konzentriert sich nun auf die funktionale Charakterisierung von kleinen RNAs
und assoziierten RNA-Bindeproteinen in Epsilonproteobakterien sowie die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen. Insbesondere sind wir an der Rolle von sRNAs in
der Pathogenität und Stressantwort in Helicobacter und Campylobacter interessiert.
Unser Ziel ist es, Helicobacter und Cam-
Abb. 1: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Campylobacter jejuni.
129
Abb. 2: Lokalisierung von Lipid rafts mit
gfp markiertem Flotillin (grün) in S. aureus Zellen (Zellwand in rot).
pylobacter als neue Modellorganismen für
RNA-Regulation in pathogenen Bakterien zu
etablieren, um somit die Mechanismen von
post-transkriptionaler Genexpressionsregulation und Virulenzkontrolle in diesen wichtigen Erregern besser verstehen zu können.
Epigenetische Genregulation in Trypanosma brucei
(N. Siegel, seit 2012)
Bei Trypanosomen handelt es sich um eukaryontische Einzeller, die seit über 300
Millionen Jahren parasitär in Insekten, Vögeln, Fischen und Säugern leben. Neben einer Mehrzahl an nicht-pathogenen Spezies
von Trypanosoma existieren auch einige pathogene Arten: Während Trypanosoma brucei die Schlafkrankheit in subsaharischen
Ländern Afrikas verursacht, ist Trypanosoma cruzi für die Chagas-Krankheit in Zentral- und Südamerika verantwortlich.
Bis heute sind viele Aspekte der Biologie
von Trypanosomen nur wenig verstanden.
Dazu zählt auch die Regulation der Genexpression von Trypanosomen, der Forschungsschwerpunkt unserer Gruppe. Unser besonderes Interesse besteht darin, wie
Veränderungen in der Chromatinstruktur
zur Antigenvariation führen, die der Parasit
nutzt, um der Immunantwort des Säugerwirts zu entkommen. Hierbei kommen u.a.
Methoden wie die Hochdurchsatz-Sequenzierung von DNA und RNA zum Einsatz. Unsere Gruppe untersucht, auf welche Weise
epigenetische Faktoren wie posttranslationale Histonmodifikationen, Histonvarianten
und nicht-codierende RNAs (ncRNAs) interagieren.
Ein klassisches Beispiel für ein “bakterielles
Gemeinwesen” sind Biofilme. In Biofilmen
sind Bakterien in eine selbstproduzierte extrazelluläre Matrix eingehüllt, die es ihnen
erlaubt, aneinander und an Oberflächen zu
haften. Diese schützende Matrix wird nur
von einer Subpopulation der Bakterien synthetisiert, während andere motil bleiben
und die Produktion anderer wichtiger Faktoren übernehmen. Solche Biofilme spielen
bei Infektionen eine wichtige Rolle.
Wir benutzen Biofilmmodelle, um diese Differenzierungen während des Infektionsprozesses auf molekularer Ebene zu verstehen.
Dabei sind wir an den molekularen Mechanismen interessiert, die Bakterien zur Organisation als multizellulären Aggregaten befähigen. Unser wichtigster Modellorganismus ist der opportunistische Erreger Staphylococcus aureus. Die Arbeiten konzentrieren sich insbesondere darauf, wie mikrobielle Gemeinschaften sich in distinkte Subpopulationen differenzieren, welches eine
intensive “chemische Kommunikation” der
Bakterien untereinander erfordert. Einzelne
Signalmoleküle lösen dabei definierte Genexpressionsprogramme aus, während andere die Genexpression unterdrücken.
Gegenwärtig arbeiten wir an der detaillierten Aufklärung dieser Signaltransduktionswege mit dem Ziel, die Differenzierung von
Bakterienpopulationen zu verhindern und
so Infektionen zu bekämpfen.
Lehre
Die Nachwuchsgruppen bieten Praktika und
Vorlesungen für Studenten der Biologie,
Medizin und Biomedizin an. Vom Zentrum
werden regelmäßig Seminare, Kolloquien
und infektiologisch relevante Konferenzen
für Mediziner und Naturwissenschaftler veranstaltet. Darüber hinaus beteiligen sich
die Gruppen an der Graduiertenausbildung
und der Ausbildung von PhD Studenten.
Bakterielle Zelldifferenzierung
(D. Lopez, seit 2010)
Dugar G, Herbig A, Förstner KU, Heidrich N, Reinhardt R, Nieselt K, Sharma
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maps reveal strain-specific regulatory features of multiple Campylobacter jejuni isolates. PLoS Genet 9:e1003495.
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Lopez-Rubio JJ, Siegel TN, Scherf A.
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Nguyen TN, Muller LS, Park SH, Siegel
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of print.
Pernitzsch SR, Sharma CM. (2013) Transcriptome complexity and riboregulation in
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Sharma CM, Heidrich N. (2012) Small
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Audretsch C, Lopez D, Srivastava M, Wolz
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Chene A, Vembar SS, Riviere L, Lopez-Rubio JJ, Claes A, Siegel TN, Sakamoto H,
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130
KONTAKTDATEN
5.1.3
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung
(IZKF)
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Hünig
(Sprecher)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-47413
Fax: 0931/201-47414
www.izkf.ukw.de
(stellv. Sprecher)
Tel.: 0931/201-40001
Dr. Andrea Thelen-Frölich
(Geschäftsführerin)
Tel.: 0931/201-47794
• die Einrichtung von Core Facilities und die
Etablierung flexibler Förderinstrumente zur
Verbesserung der strukturellen Voraussetzungen vor Ort (Strukturförderung).
Peer Review Verfahren und transparente
Mittelverwaltung bilden die Voraussetzungen für das interne Forschungsmanagement des Zentrums. Die Organe des Zentrums bestehen aus
• der Zentrumskonferenz (Mitgliederversammlung),
• dem Vorstand, dem die Koordination
der Programme sowie die Förderentscheidungen unterliegen sowie
• dem externen wissenschaftlichen Beirat, der die Aktivitäten des Zentrums
begleitet und an der Begutachtung jedes Projektantrags beteiligt ist.
Das IZKF Würzburg wurde 1996 im Rahmen des BMBF-Programms „Gesundheitsförderung 2000“ eingerichtet und ist 2004
vollständig in die Finanzierung des Freistaates Bayern übergegangen. Die Verabschiedung der 2010/2011 überarbeiteten Statuten dokumentieren die Weiterentwicklung
der Ziele, Aufgaben, Förder- und Entscheidungsstrukturen des Zentrums im Umfeld
neuer struktureller und wissenschaftlicher
Herausforderungen an der Fakultät.
– Projektförderung
Die Forschungsschwerpunkte spiegeln sich
vor allem in der IZKF-Projektförderung. Ziel
dieser themenfokussierten Förderung ist es,
die vorhandenen wissenschaftlichen Schwerpunkte der Fakultät stärker sachbezogen aufeinander auszurichten sowie neue Themenfelder aufzugreifen und weiterzuentwickeln.
Für die Projekte ist eine Kooperation von klinischen Forscherinnen und Forschern mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus
der biomedizinischen Grundlagenforschung
Voraussetzung für die Förderung.
Nach einer bis zu dreijährigen IZKF-Förderung wird erwartet, dass die Projekte in
eine externe Drittmittelförderung überführt
werden. Alle IZKF-Projekte werden auf Basis einer internen und externen Begutachtung ausgewählt. 2012 wurden im Rahmen
der Antragstellung 31 Projektanträge eingereicht, wovon 15 Projekte eine Förderung erhielten und in 2013 ihre Arbeit aufnahmen.
Insgesamt förderte das Zentrum 2013 30
Einzelvorhaben in 6 Projektbereichen mit einer Beteiligung von insgesamt 43 Kliniken
und Instituten.
Projektbereich A: Pathophysiologie von
Entzündungsreaktionen
Eine Arbeitsgruppe aus der Virologie und der
Medizinischen Klinik II beschäftigt sich damit, wie sich die Kontrolle des Transkriptionsfaktor C/EBPß für die Aktivierung von BZellen und deren Differenzierung zur Plasmazelle für die Infektabwehr und bei entzündlich
rheumatischen Erkrankungen auswirkt. Die
funktionelle Rolle des Interleukin-RezeptorCrosstalks in der Pathogenese der Steatohepatitis untersuchen Wissenschaftler aus
der Neurologie und der Medizinischen Klinik
II. Weitere Forschungsvorhaben untersuchen
Aufgaben und
Struktur
Das IZKF Würzburg ist das interne Forschungsförderinstrument der Medizinischen Fakultät
der Universität Würzburg. Ziel ist die Stärkung
der klinischen Forschung auf der Basis interdisziplinärer Kooperationen zwischen klinischer Forschung und biomedizinischer Grundlagenforschung. Das Gesamtfinanzvolumen
betrug 2013 rund 5 Millionen Euro.
Drei Säulen charakterisieren die Arbeit des
Zentrums:
• die Unterstützung interdisziplinär orientierter Forschungsvorhaben im Rahmen
der wissenschaftlichen Schwerpunkte
(Projektförderung)
• der Ausbau der systematischen Nachwuchsförderung in der Medizin (Nachwuchsförderung)
Abb.1: A (links): Konfokalmikroskopisches Bild eines Beckenkammtrepanates mit dichter Infiltration durch maligne Plasmazellen (CD138; grün). Die Tumorzellen zeigen zudem eine kräftige, aberrante nukleäre Reaktivität für cMYC (rot). B (rechts): Konfokalmikroskopie eines Beckenkammtrepanates zeigt ausgedehnte Infiltrate eines multiplen
Myeloms (CD138; grün). Die Tumorzellen sind zudem zytoplasmatisch positiv für YB-1
(rot). Projekt B-188, Kooperation von Mottok, Rosenwald (Patholologie) und Chatterjee,
Steinbrunn (Medizinische Klinik II).
131
lentherapie, Herz-Thorax-Chirurgie, Lehrstuhl für Regenerative Medizin, Medizinische Klinik II, Pathologie und der Lehrstuhl
für Bioinformatik.
Projektbereich D: Transplantation und
Tissue Engineering
Abb. 2: Züchtung von lebendem Knorpel
als Gewebeersatz - Ein schwammartiger
Zellträger (runde Porenstruktur) wird mit
Stammzellen besiedelt. Die Stammzellen
werden so stimuliert, dass sie die Funktion
von Knorpelzellen übernehmen (Produktion von Extrazellulärmatrix, im Bild rot).
Projekt D-218/D-219, Kooperation Blunk,
Unfallchirurgie, und Meinel, Pharmazeutische Technologie, Photo: Martin Krähnke).
die Verbesserung der Biokompatibilität alloplastischer Materialien durch eine Beschichtung mit biotechnologisch hergestellter Spinnenseide, die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie der multiplen Sklerose
und die pathophysiologische Rolle von T Zellen bei Schädel-Hirn-Trauma. Es wurden sieben Projekte gefördert.
Beteiligte Einrichtungen (8): Frauenklinik,
Lehrstuhl für Regenerative Medizin, Medizinische Klinik II sowie Neurochirurgische Klinik, Pathologie, Neurologie und Rudolf-Virchow-Zentrum.
In den Kooperationsvorhaben arbeiteten
schwerpunktmäßig an der Entwicklung spezifischer Stammzelltherapien. Im Bereich
Tissue Engineering wurde die Wirkung von
vaskularisiertem Meniskusgewebe mit einer
neuartigen Biomatrix erforscht. Neurogenese und regeneratives Potential von induzierten pluripotenten Stammzellen, stammzellbasierte Behandlungsstrategien zur Stimmlippenaugmentation und laryngealen Defektrekonstruktion und die Expression von
Tumorantigenen während der Schwangerschaft waren weitere Forschungsvorhaben.
Insgesamt wurden zehn Projekte gefördert.
Beteiligte Einrichtungen (14): Institut für
Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung, Institut für Pharmazie und LMC,
Chirurgie I und II, Herz-Thorax-Chirurgie,
Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnheilkunde, Lehrstuhl für Regenerative Medizin, Medizinische Klinik II,
Neurochirurgie, Orthopädische Klinik KönigLudwig-Haus, Pathologie, Lehrstuhl für Bioinformatik und das Zentrum für Infektionsforschung.
pathophysiologischer Vorgänge und zur
Verbesserung diagnostischer und therapeutischer Ansätze. Untersucht wurden
u.a. die akute Hirnschädigung nach Subarachnoidalblutung sowie die subzelluläre
Lokalisation von Autoantikörpern. Außerdem entwickelten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine funktionelle
3D MR-basierte Diagnostik der intestinalen Obstruktion. Es wurden fünf Projekte
gefördert.
Beteiligte Einrichtungen (9): Chirurgie I, Institut für Mathematik, Institut für Röntgendiagnostik, Klinik für Mund-, Kiefer,- und
Gesichtschirurgie, Neurochirurgie, Neurologie, Nuklearmedizin, Physiologie und die
Strahlentherapie.
Projektbereich N: Klinische und experimentelle Neurobiologie
Insgesamt sieben Projekte psychiatrischer,
neurologischer und sinnesphysiologischer
Ausrichtung werden hier bearbeitet. Erforscht werden u.a. die Plastizität nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma, der
axonale Mechanismus der Tiefenhirnstimulation und die Auswirkung von positiven
Umwelteinflüssen während der Schwangerschaft auf die Resilienz.
Beteiligte Einrichtungen (12): Anästhesiologie, Anatomie, HNO, Humangenetik, Klinische Neurobiologie, Strahlenkunde, Neurochirurgie, Neurologie, Pathologie, Physiologie, Psychiatrie und Rechtsmedizin.
Projektbereich E: Vaskulopathien und
Myokarderkrankungen
Projektbereich B: Maligne Transformation und Tumor/Wirt-Interaktion
Im Fokus der Einzelvorhaben steht das verbesserte Verständnis der molekularen Mechanismen maligner Erkrankungen mit
dem Ziel der Entwicklung neuer Therapiestrategien. So untersuchten die Forscherinnen und Forscher u.a. die Bedeutung des
Hitzeschockproteins HSP90 für die Strahlenempflichkeit maligner Zellen, die synthetische Letalität in APC- oder FBW7-mutierten Kolonkarzinomen zur Identifizierung
neuer molekularer Zielstrukturen oder sie
evaluierten Onkogene als prognostische
Marker für das multiple Myelom. Außerdem
wurde Chlamydia trachomatis als möglicher
Risikofaktor für das endometrioide Ovarialkarzinom untersucht und die Grundlagen
des Senescence Escape nach Onkogenstimulation und Zytostatikbehandlung charakterisiert. Gefördert wurden sechs Projekte.
Beteiligte Einrichtungen (10): Biozentrum,
Frauenklinik, Chirurgie I, Hautklinik, Strah-
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus den drei Forschungsvorhaben des Projektbereichs E beschäftigten
sich mit der pathophysiologische Bedeutung depolarisierender Transporter im S3Segment des proximalen Tubulus für die
Nierenschädigung nach Ischämie, mit Isoprostanen und kardialem Gefäßwachstum
sowie mit der Komorbidität beim ischämischen Schlaganfall.
Beteiligte Einrichtungen (4): Anatomie, Medizinische Klinik I, Neurologie und das Rudolf-Virchow-Zentrum.
Lehre –
Nachwuchsförderung
Projektbereich F: Neue diagnostische
und bildgebende Verfahren
Ziel der IZKF-Nachwuchsförderung ist es,
direkt über ein spezifisches Förderinstrumentarium eine forschungsorientierte gezielte Zusatzausbildung mit besonderem
Augenmerk auf eine möglichst frühe Verzahnung von klinischer und biomedizinischer Forschung zu jedem Zeitpunkt der
medizinischen Laufbahn anzubieten. Neben
diesen direkten Nachwuchsförderprogrammen unterstützt das IZKF junge motivierte
an der Medizinischen Fakultät mittels der
IZKF-Projektförderung.
Der Projektbereich F umfasst den ganzen
Bereich der biologischen Bildgebung. Forscherinnen und Forscher aus diesem Bereich arbeiten vor allem mit MR-und PETBildgebungsverfahren zum Verständnis
Besonders hervorzuheben im Bereich der
Nachwuchsförderung sind die IZKF-forschungsgruppen.
Die IZKF-forschungsgruppen sind integrativer Bestandteil im Portfolio der Karriere-
132
nische Klinik II und Kinderklinik, Leitung: Dr.
Andreas Beilhack; bewilligt
April
2012.
Der
wissenschaftliche
Schwerpunkt der Forschungsgruppe von Dr.
Andreas Beilhack liegt
in den Bereichen Tumorimmunologie, Infektionsimmunologie und
Transplantationsimmunologie. Um komplexe Immunprozesse aufzuklären, entwickelt
die IZKF-Forschungsgruppe neue Bildgebungs- und Mikroskopietechniken. Ziel ist
die Entwicklung, Etablierung und Validierung neuer Konzepte in der Immun- und
Krebstherapie.
Abb. 3: Schaubild Forschungsförderung IZKF.
förderung im IZKF. Sie sorgen aber auch
für eine langfristige und nachhaltige Stärkung der Forschung in den Kliniken durch
zielgerichtete neue wissenschaftliche und
strukturelle Impulse. Damit tragen sie zur
Profilbildung der Forschungsschwerpunkte
der Fakultät maßgeblich bei. 2010 hat der
Vorstand die Umbenennung der IZKF-Nachwuchsgruppen in IZKF-forschungsgruppen
beschlossen, um damit zum Ausdruck zu
bringen, dass grundsätzlich auch bereits
etablierte Forscher und Forscherinnen diese Förderung einwerben können, zum Beispiel in Verbindung mit einer Forschungsprofessur (in Anlehnung an die Heisenberg-Professuren). Bei den Gruppen steht
die Vereinbarkeit von Forschung und Klinik
durch kreative Lösungen im Vordergrund.
Insgesamt werden die Gruppen über maximal fünf Jahre gefördert. Die Gruppenleiter
werden im Rahmen einer internationalen
Ausschreibung ausgewählt und vom externen wissenschaftlichen Beirat begutachtet
und bestätigt.
Die ersten drei IZKF-forschungsgruppen mit
Kooperationen aus der Psychiatrie und Medizinischen Klinik I, der Kinderklinik und der
Medizinischen Klinik II sowie der Neurologie
und der Nuklearmedizin haben Ihre Arbeit
bereits aufgenommen. Die vierte Gruppe,
eine Kooperation mit dem Zentrum für Infektionsforschung (ZINF) steht kurz vor dem
Start.
Die Forschungsgruppen im Einzelnen:
Forschungsgruppe I
„Common pathways of
Cardiovascular and Neuropsychiatric Diseases“,
gefördert als gemeinsame Gruppe des IZKF und
des DZHI, Psychiatrie
und Medizinische Klinik I,
Leitung: Dr. Leif Hommer;
bewilligt August 2012.
Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems
(kardiovaskuläre Erkrankungen) und psychische Erkrankungen mit organischen Ursachen (neuropsychiatrische Erkrankungen)
stellen gegenwärtig die häufigsten Ursachen
für verlorene erkrankungsfreie Lebensjahre
dar, insbesondere dann, wenn sie zusammen auftreten. Die IZKF/DZHI-forschungsgruppe „Gemeinsame Signalwege von Kardiovaskulären und Neuropsychiatrischen Erkrankungen“ erforscht grundlegende molekulare Prozesse, um das Verständnis von Gemeinsamkeiten kardiovaskulärer und neuropsychiatrischer Erkrankungen zu erweitern
und neue Perspektiven in der Entwicklung
von Therapieansätzen zu gewinnen.
Forschungsgruppe II
In vivo Imaging in preclinical models to develop, establish and validate novel concepts
in immune- and tumor therapies“, Medizi-
133
Forschungsgruppe III
“Imaging for molecular biomarkers for clinical heterogeneity and disease
progression in Parkinson‘s
disease”, Neurologie und
Nuklearmedizin, Leitung:
Dr. Ioannis Isaias; bewilligt Mai 2013.
Parkinson ist die zweit häufigste neurogenerative Erkrankung nach der Alzheimer Erkrankung und betrifft schätzungsweise 0,3
Prozent der Gesamtbevölkerung mit ungefähr 8-18 Neuerkrankungen pro 100.000
Personen im Jahr. Die Forschungsgruppe unter Dr. Isaias untersucht bei speziellen Untergruppen von Patienten mit Parkinson (PD) Muster von Neurodegenerationen,
kompensatorischen Mechanismen und Biomarkern, die für das Voranschreiten der
Krankheit verantwortlich sind.
Karriereprogramme für junge Medizinerinnen und Mediziner
• Das Würzburger MD/PhD Programm
wurde 1997 gegründet. Es richtet sich
an Ärztinnen und Ärzte, die bereits eine
experimentelle medizinische Promotion
abgeschlossen haben. Ziel ist die Etablierung einer exzellenten postgraduiert fachspezifischen Qualifizierung für
den wissenschaftlichen akademischen
Nachwuchs in der Medizin durch den
Erwerb des Dr. rer. nat. bzw. PhD nach
der Promotionsordnung der Graduiertenschule für Lebenswissenschaften
(GSLS). 34 Absolventen zählte das Programm bis 2013. Im Jahr 2012 wurde das MD/PhD-Programm vollständig
in die Graduate School of Life Sciences
(GSLS) integriert. Seit 2013 besteht für
die Stipendiaten im letzten Jahr zusätzlich die Möglichkeit einer Klinikrotation
Sonstige Aktivitäten – Strukturförderung und Infrastruktur
Zur Verbesserung der Infrastruktur vor Ort
unterstützte das IZKF vier Core Facilities:
• Die Förderung der Early Clinical Trial Unit, eine 2007 bewilligte und hoch
spezialisierte Einheit für experimentelle Tumortherapie am Universitätsklinikum Würzburg, lief im August 2013
aus. Die Einrichtung dient der Katalysierung der translationalen onkologischen
Forschung und der Entwicklung neuer
Medikamente und Therapieansätze unter optimierten Bedingungen. Die ECTU
bleibt integraler Bestandteil des Comprehensive Cancer Centers Mainfranken und steht damit in enger Kooperation mit allen CCC-assoziierten Kliniken und Instituten. Die ECTU wird inzwischen über den Lehrstuhl für Translationale Onkologie finanziert.
• Die 2001 als Microarray-Unit etablierte
Core facility hat 2011 als „IZKF-Serviceeinheit für Microarrayanwendungen und bioinformatische Analysen
von Hochdurchsatzmethoden“ das
Spektrum des Dienstleistungsangebo-
tes erweitert und ist 2013 in die von der
Fakultät direkt mitfinanzierten Core Unit
„Systemmedizin“, übergegangen. Die
Core Unit Systemmedizin unter der Leitung von Dr. Eberhard Krauß ist Servicepartner für Hochdurchsatzverfahren für
Forscherinnen und Forscher an der Universität und des Universitätsklinikums
Würzburg. Zurzeit besteht die Core Unit
aus den Einheiten “Genom- und Transkriptomsequenzierung“ und der „Microarray-Unit“ mit angegliederter Bioinformatik. Weitere Einheiten wie „Single Cell Analysis“ und „RNAi/Chemical
Screening“ werden in Kürze in Betrieb
genommen.
• Verlängert wurde die Unterstützung des
IZKF zur Infrastruktur des Zentrums für
experimentelle molekulare Medizin.
Diese Förderung ermöglicht den IZKFMitgliedern den Zugang zur zentralen
Tierhaltung im ZEMM.
• In Förderung seit 2011 ist die Biobank
(Gewebe). Die IZKF-finanzierte Biobank ist eingebunden in das CCC Mainfranken und integraler Bestandteil der
BMBF-geförderten „Interdisziplinären
Biomaterial und Datenbank“ (IBDW).
• Neu dazugekommen ist die Einrichtung
einer „Serviceeinheit für konfokale Mikroskopie und Durchflusszytometrie-basierte Zellsortierung“. Die
Einheit dient dazu, beide Methoden auf
höchstem Niveau mit Operator-Assistenz Interessenten vor Ort zur Verfügung
zu stellen. Damit wird für die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des
IZKF und der Fakultät eine langfristige
und leistungsfähige Technologieplattform etabliert.
Das IZKF versteht sich als das interne Forschungsförderungsinstrument der Medizinischen Fakultät. Mit Anschub- und Zwischenfinanzierungen werden Projekte unterstützt, die kurz- bis mittelfristig das Potential für eine externe Drittmittelförderung vorweisen. Außerdem fördert das IZKF
Gastwissenschaftler, unterstützt bei der Planung und Durchführung von Seminaren und
Symposien und ermöglicht Mitgliedern Kongressteilnahmen.
Seit 2011 berät das IZKF mit dem Service „Scientific Management“ Forscherinnen und Forscher bei der Beantragung von
externen Drittmittelförderungen. In der neu
gegründeten Abteilung 3.4 des UKW : „Internes und externes Forschungsfördermittelmanagement (FoMM)“, bestehend aus
dem Referat 3.4.1 Drittmittelangelegenheiten und dem Referat 3.4.2 IZKF/Interne
Forschungsförderung werden zukünftig un-
134
ter der Leitung von Dr. Andrea Thelen-Frölich alle Angelegenheiten rund um die externe und interne Forschungsförderung und
das Drittmittelmanagement koordiniert und
administriert. Durch diese Umstrukturierung werden interne und externe Drittmittelprojekte von Forscherinnen und Forschern
des UKW von den ersten Plänen der Antragstellung bis zum Schlussbericht unterstützt
und begleitet. Dadurch wird der bereits bestehende Service des IZKF „Scientific Management“ sinnvoll erweitert.
bei anteiliger Finanzierung der entsprechenden Klinik.
• Das
Erstantragsteller-Programm
(EAST) ermöglicht jungen Medizinern
und Medizinerinnen nach der Promotion durch die IZKF-Förderung eigene
Forschungsansätze in einer eigens dafür eingerichteten Arbeitsgruppe über
zwei Jahre auszubauen und diese mit
Unterstützung eines Mentors in eine
externe Drittmittelförderung zu überführen. Das EAST wird alle zwei Jahre
neu ausgeschrieben. Die ersten sieben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wurden bei der Einführung des
Programms 2008 gefördert. 2010 erhielten drei Forscherinnen und fünf Forscher eine Förderung, 2012 konnten
fünf Medizinerinnen und drei Mediziner
gefördert werden. Drei weitere Antragsteller erhielten eine Rotationsstelle.
• Mit den IZKF-Rotationsstellen können junge Medizinassistentinnen und
–assistenten, die in der Klinik arbeiten,
für einen begrenzten Zeitraum von den
Aufgaben der Krankenversorgung befreit werden, um in der Forschung zu arbeiten. Fünf Stellen reserviert das IZKF
jährlich für diese Maßnahme. 2012
und 2013 wurden hier 12 Medizinerinnen und Mediziner aus elf Kliniken unterstützt.
Siehe auch: Jahresberichte des IZKF (zu
beziehen bei der IZKF-Geschäftsstelle)
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KONTAKTDATEN
5.1.4
Interdisziplinäre Biomaterial- und
Datenbank Würzburg (ibdw)
Prof. Dr. med. Roland Jahns
(Direktor)
Straubmühlweg 2a
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-47000
Fax: 0931/201-647000
www.ibdw.ukw.de
Prof. Dr. med. Andreas Rosenwald
(Vorstand des Instituts für Pathologie)
Tel.: 0931/31-47777
Dr. sc. hum. Michael Neumann
(Leiter IT der ibdw)
Tel.: 0931/201-45040
Gabriele Hill-Gómez
(Sekretariat)
Tel.: 0931/201-47001
Allgemeine
Angaben
Medizinische Forschung auf der Basis von
biochemischen, histologischen und genetischen Untersuchungen an humanen Biomaterialien zusammen mit den zugehörigen
klinischen Verlaufsdaten ist eine wesentliche Voraussetzung für den medizinischen
Wissenszuwachs und – darauf aufbauend –
für zukünftige Fortschritte in der Früherkennung, Diagnosestellung, Therapie und auch
Vorbeugung multifaktorieller Erkrankungen.
Zu diesem Zweck wurde – durch Fördermittel der Nationalen Biobanken-Initiative des
Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) unterstützt – an der hiesigen Medizinischen Fakultät die interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg
(ibdw) als eine von 5 zentralen Nationalen
Biobanken aufgebaut. Die ibdw verfolgt
das Ziel von allen Patienten der Würzburger Universitätskliniken auf freiwilliger Basis
flüssige (z.B. Vollblut, Serum/Plasma, Urin)
und feste Biomaterialien (z.B. Gewebeproben, Biopsien – in der ibdw/CCCM-Gewebebank unter Federführung des Instituts für
Pathologie) nach höchsten Qualitätsstandards langfristig aufzubewahren (OECD/ISBER-Richtlinien). Zudem stellt die ibdw als
unabhängige und eigenständige ServiceEinrichtung der Medizinischen Fakultät den
Zugang zu den gespendeten Biomateriali-
en und klinischen Daten der Patienten unter Beachtung aller datenschutz-rechtlichen
Vorschriften und ethischen Grundsätze (Nationaler Ethikrat, Arbeitskreis Dt. Ethik-kommissionen) am Standort Würzburg sicher.
Der fachübergreifend-integrative wie auch
longitudinale Ansatz (u.a. zeitgleich gewonnene Gewebe- und Blutproben derselben
Patienten zu jeweils verschiedenen Zeitpunkten) im Konzept stellt sicher, dass sich
die ibdw für alle beteiligten Mediziner und
Wissenschaftler in den kommenden Jahren zu einer sehr wertvollen Methoden- und
Serviceplattform für international kompetitive medizinische Grundlagen- und klinische
Forschung entwickeln kann.
Struktur und Forschungsschwerpunkte
Die ibdw ist eine eigenständige Einrichtung
des Universitätsklinikums und der JuliusMaximilians-Universität Würzburg gemeinsam. Sie ist eine autonome, keinem Fachbereich spezifisch zugeordnete ServiceEinrichtung. Die Organisationsstruktur der
ibdw besteht aus drei zentralen Säulen (der
Flüssig-Biobank, der Gewebebank und der
zugehörigen Datenbank) sowie einzelnen
fachspezifischen dezentralen Biobanken,
die jedoch alle den Regularien und Qualitätsvorschriften der ibdw unterliegen.
Vor dem Hintergrund ihrer akademisch-wissenschaftlichen Ausrichtung verfolgt die
ibdw ein kooperatives Konzept: Biomaterialien (BM) und zugehörige pseudonymisierte
klinische oder wissenschaftlich-analytische
Informationen können nach Prüfung der datenschutzrechtlichen Unbedenklichkeit und
der wissenschaftlichen Fragestellung zwischen ibdw und anderen akademischen
Einrichtungen ausgetauscht werden. Zur
besseren Standardisierung und weitgehenden Automatisierung der technischen Verarbeitungsprozesse kooperiert die ibdw bei
flüssigen humanen BM (Blut, Serum, Urin)
eng mit dem Zentrallabor des Klinikums, bei
festen BM (Gewebe) eng mit den operativen Fächern im Zentrum für Operative Medizin (ZOM) und unterhält daher in direkter
Nähe der Operations-Säle die ibdw/CCCMGewebebank unter Leitung des Instituts für
Pathologie (Abb.1).
Die Verwaltung der BM-identifizierenden,
der BM-Analysedaten und die Abfrage der
medizinischen Kontextdaten erfolgt über
eine zentrale ibdw-Datenbank. Diese wird
– unabhängig von den BM-lagernden Einrichtungen – gemeinsam mit dem ServiceZentrum für Medizininformatik (SMI, Abteilung Forschung & Lehre) des Universitätsklinikums betrieben. Auf virtuellen Servern
wurde ein fakultätsweit verfügbares Biobank-Managementsystem (BBMS) mit festen Zugangsregeln eingerichtet, unter Einbindung des IT-System des Zentrallabors,
des IT-Systems des Instituts für Pathologie
und der Tumor-Datenbank des CCCM.
Abb 1: Gewebebank der ibdw im Zentrum Operative Medizin (Grundriss Ebene -1) unter
Federführung des Instituts für Pathologie. Bilder (gegen Uhrzeigersinn) zeigen das neu
angeschaffte Kryotom, den Transport von Gewebeproben, und die neuen, online temperatur-überwachten Gewebe-Tiefkühlschränke (-80ºC).
135
Aufgaben/Grundprinzipien der ibdw umfassen:
• Etablierung von fakultätsweit harmonisierten Gewinnungs-/Prozessierungspfaden für flüssige und feste BM (einheitliche BM-Kodierung, Registrierung,
Wegverfolgung, Lagerung und Wiederfindung, die z.B. später eine ParallelUntersuchung zeitgleich gewonnener
Blut- und Gewebeproben im Verlauf einer bestimmten Erkrankung ermöglichen).
• Kurzzeitlagerung von BM für 2-5 Jahre
(-80°C, sofortiger Zugriff, rasches Auslesen und Zusammenstellen der Bioproben für Forschungsprojekte);
• Langzeitlagerung von BM >10 Jahre (140°C, für besondere Fragestellungen
(Proteomics, Metabolomics in der Gasphase von Flüssig-Stickstoff)
• Erarbeiten einheitlicher SOPs und Handling Guidelines für ibdw/universitäre Einrichtungen;
• Implementierung eines mehrstufigen
Daten-Schutzkonzepts sowie eines besonders gesicherten Zugangskonzepts
für BM und/oder Daten der ibdw;
• Erstellen harmonisierter fachübergreifender Annotations-Datensätze;
• Kompilieren des Basisdatensatzes und
ggf. erweiterter krankheitsspezifischer
Datensätze aus dem Klinikinformationssystem (KIS);
• Teilnahme am Nationalen BiobankenRegister und seit 12/2013 aktive Beteiligung am Deutschen Biobankknoten
(German Biobank Node (GBN), Berlin);
• Projekt-basierte Kooperation mit der
Biobank des Bayerischen Blutspendedienstes (TMF-gefördertes Bio-KEP Projekt seit 09/2013);
• Projekt-basierte Netzwerkbildung auf
nationaler, europäischer und internationaler Ebene.
Die ibdw ist wichtiger Bestandteil der am
Standort Würzburg in den letzten Jahren
etablierten und gegenwärtig weiter ausgebauten Netzwerke im Bereich der molekularen biomedizinischen und klinischen Forschung; diese umfassen u.a. das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung
(IZKF), das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), das Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCCM), und das
Rudolf Virchow Zentrum, DFG-Forschungszentrum für experimentelle Biomedizin
(RVZ).
Im Juni 2013 wurde die ibdw mit der offiziellen Schlüsselübergabe feierlich eröffnet (Abb. 2), gefolgt von einem „Tag der
offenen Biobank“ zur Information der Bevölkerung im Einzugsbereich der Würzburger Universitätsklinik (Podiumsdiskussion,
Abb. 3). Seit Dezember 2013 ist die ibdw
mit dem Arbeitspaket Ethik/Öffentlichkeitsarbeit am Aufbau des BMBF-geförderten
„Deutschen Biobank-knotens“ (German
Biobank Node, GBN) als „Brückenkopf“ zur
europäischen Biobank Infrastruktur (BBMRI-ERIC) beteiligt. Ziele des GBN sind die
Koordinierung und Harmonisierung deutscher Biobank-Aktivitäten; dies umfasst
die Harmonisierung von Datenerhebung
und Datenaustausch (Interoperabilität von
Datenformaten), die Standardisierung von
Qualitäts- und Zertifizierungskriterien für
deutsche Biobanken, sowie die nationale Abstimmung hinsichtlich der Aspekte
Ethik, Datenschutz und Öffentlichkeitsarbeit. Dies sind sehr gute Voraussetzungen
für die mittelfristig geplante Beteiligung der
ibdw an europäischen und internationalen
Biobank-Projekten.
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Abb 3: Podiumsdiskussion zum Einwilligungs-Management und zur Datensicherheit auf
der ibdw-Eventbühne beim „Tag der offenen Biobank“ 2013.
136
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Pischimarov J, Stühmer T, Chatterjee M,
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multiple and heterogeneous somatic mutations in adhesion- and receptor tyrosine
kinase signaling molecules. Blood Cancer
J. 3:102-111.
KONTAKTDATEN
5.1.5
Zentrum für Experimentelle und Molekulare Medizin
(ZEMM)
(Akademische Leitung)
Zinklesweg 10
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-45848
FAX: 0931/201-45147
www.zemm.uni-wuerzburg.de
Dr. med. vet. Heike Wagner
(Leitung Tierhaltung)
Tel.: 0931/201-44077
Prof. Dr. rer. nat. Michael R. Bösl
(Leitung Transgene Technologie)
Tel.: 0931/201-44078
Im Bereich der Tierhaltung stehen etwa
1.000 qm Tierhaltungsräume zur Verfügung, die in drei etwa gleich große Bereiche
gegliedert sind: offene Tierhaltung, Zuchtbereich und SPF-Bereich für die Zucht und
Haltung von Tieren unter besonders hohen Reinheitsanforderungen. An die Tierhaltungsräume sind umfangreiche Versorgungsbereiche und eine komplexe Lüftungs- und Klimaanlage angeschlossen,
welche eine Tierhaltung unter höchsten
Reinheitsansprüchen ermöglichen.
Die Tierhaltungseinrichtungen dienen der
zentralen Zucht, Haltung und Bevorratung
von nichtinfektiösen Versuchstieren der
Hochschuleinrichtungen aus dem Bereich
der Medizin und der Biomedizin. Weiterhin stehen den Wissenschaftlern mehrere
Kleintier- und ein Großtieroperationssaal
zur Verfügung. In den Tierhaltungsbereich
des ZEMM werden Tiere übernommen, sofern besondere Fragestellungen des jeweiligen Tierversuchs nicht eine dezentrale Haltung notwendig machen.
Im Jahr 2013 beherbergte das ZEMM von
60 verschiedenen Nutzergruppen durchschnittlich 16.000 Mäuse. Diese sind rund
400 verschiedenen transgenen Mauslinien
zuzuordnen. Im laufenden Jahr wurden an
ca. 75 genehmigten Tierversuchsprojekten
im ZEMM gearbeitet.
Das ZEMM beherbergt zudem rund 900 m2
Büro- und Laborflächen, die antragsbasiert
für Drittmittelprojekte vergeben werden.
Momentan sind Arbeitsgruppen aus der
Medizinischen Klinik I, der Medizinischen
Klinik II sowie die Arbeitsgruppe Stammzellbiologie (Prof. Dr. Albrecht Müller) im ZEMM
angesiedelt.
Aufgaben und
Struktur
Als Einrichtung der Medizinischen Fakultät
dient das ZEMM der experimentellen Forschung auf dem Gebiet der Molekularen Medizin. Das ZEMM ist in zwei organisatorische
Bereiche gegliedert: einen Tierhaltungsbereich und einen Laborbereich. Die Laboratorien und Tierhaltungseinrichtungen ermöglichen Forschergruppen die Durchführung
zeitlich und thematisch fest umrissener Forschungsvorhaben mit Tierhaltungsbezug.
Abb. 1: Blick in einen Tierhaltungsraum.
137
Transgene Technologie
Die Maus ist das wichtigste Säugetiermodell in der Grundlagen- und in der translationalen Forschung. Genetisch veränderte
Mäuse sind unverzichtbare Werkzeuge für
die funktionale Genomik, die angewandte
biomedizinische Forschung sowie die Entwicklung von Modellen für Erkrankungen
des Menschen.
Forschung mit genetisch veränderten Mausmodellen erfordert die Verfügbarkeit spezieller Technologien, eine hochspezialisierte Laborausstattung und ausgebildetes Personal.
Die Transgene Technologie stellt die Laborinfrastruktur zur Verfügung für die Zucht und
die Generierung transgener Mausmodelle
und das komplette Repertoire des Gene Targetings und der Transgenese unter den spezifisch pathogenfreien (SPF) Bedingungen
der ZEMM Tierhaltung. Das Labor bietet Unterstützung und Beratung in rekombinanter
embryonaler Stammzell (ES-) Technologie,
der de novo Etablierung von ES-Zelllinien der
Maus und bei Gene Targeting Experimenten.
Als wissenschaftlichen Service führt die
Transgene Technologie folgende Leistungen
durch:
1. Die Rederivation von Mauslinien
2. Die Generierung von Mausmodellen
durch Gene Targeting/Injektion rekombinanter ES-Zellen in Wirtsembryonen
zur Herstellung chimärer Mäuse
3. Die Generierung von Mausmodellen
durch additiven Gentransfer/Pronukleusinjektion
4. Die lentivirale Infektion von Eizellen
5. Die Kryokonservierung von Mauslinien
Lentiviren infiziert. Dies führt zu multiplen
Integrationen des DNA-Konstrukts ins Genom, die in den nachfolgenden Generationen unabhängig segregieren können. Ein
hochkonzentriertes Viruslysat wird in den
Perivitellinraum der Eizelle injiziert, um die
Eizelle zu infizieren. Hierfür steht eine Mikromanipulationsanlage in einem Labor mit
der Sicherheitsstufe S2 innerhalb des SPF
Bereichs zur Verfügung.
Die Kryokonservierung von Mauslinien
Abb. 2: Laser-assistierte Injektion rekombinanter ES-Zellen in 8-Zellembryonen.
Die Rederivation von Mauslinien
Jede Mauslinie, die in den Bereich II oder III
der ZEMM Tierhaltung importiert wird, wird
hygienisch saniert, um das hohe lokale Hygieneniveau zu sichern. Nach ihrer Ankunft
werden die Tiere im Bereich I gehalten. Die
Männchen werden mit superovulierten Spenderweibchen verpaart, Embryonen werden
gewonnen, gewaschen und in scheinträchtige Ammenmäuse unter SPF Bedingungen
transferiert. Vor der endgültigen Aufnahme
der Nachkommen in die SPF Tierhaltung wird
ein Hygienemonitoring durchgeführt. Mit einem analogen Protokoll werden kryokonservierte Mausembryonen rederiviert. Die Rederivation kryokonservierter Spermien erfolgt
in zwei Schritten: Durchführung einer in vitro
Fertilisation und Transfer der 2-Zellembryonen
in Ammenmäuse unter SPF Bedingungen.
Die Generierung von Mausmodellen
durch Gene Targeting
Die Generierung chimärer Mäuse durch die
Injektion rekombinanter ES-Zellen in Wirtsembryonen ist der Schlüsselschritt bei
Gene Targeting Experimenten, um eine gezielte Genmodifikation von der molekularund zellbiologischen Ebene in die Komplexität des höheren Organismus zu überführen.
Diese erfordert eine hochspezialisierte Ausstattung. Unser Labor ist mit einer Laserunterstützten Mikroinjektionsanlage ausgestattet, die 2013 im ZEMM installiert wurde. Die Laser-assistierte Mikromanipulation
von Mausembryonen erleichtert nicht nur
die Standardinjektion von ES-Zellen in das
Blastozystenstadium, sondern ist besonders hilfreich für die Injektion in 8-Zellembryonen. Die 8-Zellinjektion hat den Vorteil,
dass sie weitgehend unabhängig ist vom
genetischen Hintergrund der verwendeten ES-Zell-/Wirtsembryonenkombination.
Wir verwenden diese Technik erfolgreich,
um ES-Zellklone im C57BL/6 Hintergrund
in Albino-Auszuchtembryonen zu injizieren.
Durch den Einsatz rekombinanter ES-Zellklone, die im Rahmen des Internationalen
Knockout Mauskonsortiums generiert werden, profitieren wir zunehmend von dieser
wertvollen wissenschaftlichen Ressource.
Die Generierung von Mausmodellen
durch additiven Gentransfer/Pronukleusinjektion
Die klassische Methode des additiven Gentransfers durch die Injektion von DNA-Konstrukten in Vorkerne ist immer noch ein unverzichtbares Werkzeug in der Transgenese.
2013 wurde eine Mikromanipulationsanlage speziell für die Durchführung von Pronukleusinjektionen angeschafft. Als Eizellspender bieten wir standardmäßig die Stämme
FVB/N, F1-Hybriden und C57BL/6N an.
Die lentivirale Infektion von Eizellen
Als Alternative zur Pronukleusinjektion werden befruchtete Eizellen mit rekombinanten
138
Die Kryokonservierung ist die Methode der
Wahl, um ein Sicherheitssystem aufzubauen, das eine Mauslinie vor einer hygienischen oder genetischen Kontamination der
Zuchtkolonie schützt. Sie dient zudem der
Langzeiterhaltung von Linien, die nicht länger wissenschaftlich genutzt werden, ohne
dass Zucht- und Haltungskosten sowie Tierverbrauch anfallen.
Der Goldstandard für wertvolle Linien ist die
Kryokonservierung von Embryonen, die allerdings zeit- und materialaufwändig ist, dafür aber eine rasche und sichere Rederivation erlaubt, indem die Embryonen aufgetaut und direkt in Ammenmäuse transferiert
werden. Hierfür wurde ein stabiles Protokoll
mit kontrollierter Einfrierrate etabliert.
Eine schnellere und kostengünstigere Alternative ist die Kryokonservierung von Spermien. Jedoch ist die Rederivation durch in
vitro Fertilisation aufwändiger und die Erfolgsrate wird stark beeinflusst durch den
genetischen Hintergrund des Mausstammes, wobei der am häufigsten verwendete
Stamm C57BL/6 besonders schwierig ist.
Daher wird zurzeit ein verbessertes Protokoll adoptiert, das höhere Erfolgsraten mit
dem Stamm C57BL/6 ergibt. Ende 2013
wurde ein Spermienanalysator angeschafft,
um die Qualität von Spermienpräparationen
und ihre Eignung für die in vitro Fertilisation
zu beurteilen.
KONTAKTDATEN
5.1.6
Else-Kröner-Forschungskolleg Würzburg
Allgemeine Angaben
und Struktur
Dr. med. Andreas Beilhack
(Koordinator)
IZKF-Forschergruppe für Experimentelle
Stammzelltransplantation
Medizinische Klinik und Poliklinik II und Universitäts-Kinderklinik
Tel.: 0931/201-44040
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Wischhusen
(Sprecher)
Interdisziplinäres Zentrum für
Klinische Forschung
Frauenklinik und Poliklinik
Tel.: 0931/201-25291
Dr. Andrea Thelen-Frölich
Maike Rothgang, M.A.
(Administration und Organisation)
Tel.: 0931/201-47407
Das Würzburger Else-Kröner-Forschungskolleg für interdisziplinäre translationale
Immunologie für junge Ärztinnen und Ärzte ist ein fachübergreifendes Forschungsund Ausbildungsprogramm mit dem Ziel,
eine strukturierte, kliniknahe und wissenschaftsorientierte Ausbildung auf dem Gebiet der Immunologie zu vermitteln. Unter
Leitung von Dr. Andreas Beilhack (Medizinische Klinik und Poliklinik II) und Prof. Dr.
Jörg Wischhusen (Universitäts-Frauenklinik) wird das Forschungskolleg zur Ausbildung von clinician scientists in den ersten
drei Jahren seit 2012 mit einer Million Euro
durch die Else-Kröner-Fresenius-Stiftung
gefördert.
Das Else-Kröner-Forschungskolleg unterstützt eine optimale Karriereentwicklung
junger Mediziner an der Schnittstelle zwischen ärztlicher Tätigkeit, klinischer und experimenteller Forschung. Einerseits werden
den acht ausgewählten Kollegiaten ärztliche
Fertigkeiten in der Ausbildung zum Facharzt
im Rahmen dieses Programms bestmöglich
vermittelt. Andererseits werden die ElseKröner-Stipendiaten durch ein begleitendes Trainingsprogramm mit Mentoring, einer zwölfmonatigen experimentellen Forschungsphase und durch Einbeziehung in
klinische Studien gefördert. Darüber hinaus
können dank der externen Förderung die
acht Else-Kröner-Fellows aus verschiedenen Kliniken in aktuelle Methoden der biomedizinischen Forschung eingeführt werden und einen vertieften Einblick in die im-
munbiologischen Grundlagen der Medizin
erhalten. Auslandsaufenthalte, die diesem
Zweck dienen, werden ebenfalls vom ElseKröner-Kolleg unterstützt.
Zahlreiche Krankheitsbilder der klassischen
medizinischen Fachdisziplinen sind entscheidend von (Fehl-)Funktionen des Immunsystems geprägt. Eine verbesserte Vernetzung der immunologischen Grundlagenforschung mit der klinischen Translation ist
deshalb eine wichtige Voraussetzung für innovative therapeutische Ansätze. Weil sich
die immunologische Ausbildung junger Mediziner nicht auf das Studium alleine beschränken darf, wird diese auch innerhalb
der klinischen Weiterbildung forciert.
Das Else-Kröner-Forschungskolleg Würzburg berücksichtigt die Notwendigkeit zur
patientenspezifischen Personalisierung vieler Immuntherapien. Da Regulationsmechanismen des Immunsystems, die für eine
unzureichende Abwehrfunktion bei Krebsund Infektionserkrankungen verantwortlich
sind, gleichzeitig geeignet sein könnten, um
überschießende Immunreaktionen bei Allergien, Autoimmun- und Abstoßungsreaktionen abzuschwächen, werden sämtliche
dieser Themenkomplexe ins Forschungskolleg integriert, so dass die Kollegiaten Gemeinsamkeiten verschiedener Krankheiten
über die klassischen Fachgrenzen hinweg
kennen lernen.
Obwohl es sich noch um ein vergleichsweise neues Programm handelt, erwies sich
das Else-Kröner-Forschungskolleg bereits
als höchst geeignetes Förderinstrument,
Abb. 1: Die erfolgreichen Else-Kröner-Fellows des Würzburger Else-Kröner-Forschungskollegs für interdisziplinäre translationale Immunologie.
139
Abb. 2: Im März 2012 organisierten die Else-Kröner-Fellows das erste Else-Kröner-Symposium für translationale Immunologie „From
Target to Therapy“ an dem führende internationale Wissenschaftler teilnahmen.
mit dem auch langfristig die interdisziplinäre Zusammenarbeit gestärkt und die – im
Bereich der Immuntherapie häufig mögliche
– Übertragung therapeutischer Ansätze für
neue Indikationen in anderen Zusammenhängen gefördert werden kann.
Klinikorientierte immunologische Forschung
Um eine gute Verknüpfung zwischen immunologischer experimenteller und klinischer
Forschung garantieren, haben sich acht
Würzburger Kliniken und Institute im ElseKröner-Kolleg miteinander vernetzt.
Eine moderne, individualisierte Immuntherapie beginnt zwangsläufig bei der Identifizierung von Zielgenen, die u.a. am Institut
für Pathologie, einem Referenzzentrum für
Lymphknotenpathologie, mittels modernster Sequenzierungstechniken analysiert
werden (Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project, International Cancer
Genome Consortium).
Proteine, die eine besondere Bedeutung
für Zellfunktionen und damit auch die Entstehung, Diagnose und Behandlung von
Krankheiten haben, werden im Rudolf-Virchow-Zentrum mit verschiedensten Verfahren der höchstauflösenden Mikroskopie sowie mittels Röntgenstrukturanalyse charakterisiert.
In Zusammenarbeit mit der Medizinischen
Klinik und Poliklinik I wurde u.a. gezeigt,
dass Autoantikörper gegen β1/2-adrenerge
Rezeptoren wesentlich zur Pathogenese der
Herzinsuffizienz beitragen können. Die daraus entwickelten klinischen Konzepte werden im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) weiterentwickelt, das an die an
die Med. Klinik I angegliedert ist.
Die Medizinische Klinik und Poliklinik II befasst sich schwerpunktmäßig mit innovativen Immuntherapien bei hämatologischen
Tumoren. Sie hat die deutschlandweit einzigartige Early Clinical Trial Unit ins Leben
gerufen und gemeinsam mit der Universitäts-Kinderklinik das Stammzelltransplantationszentrum aufgebaut, in dem neue Ansätze in der Stammzelltransplantation evaluiert werden. Die 2012 etablierte IZKF-Forschergruppe für Experimentelle Stammzelltransplantation testet in präklinischen Modellen neue immunologische Therapiekonzepte für Leukämien, solide Tumore und Infektionen sowie zur Verhinderung der Graftversus-host Erkrankung nach Stammzelltransplantation.
Adoptive Immuntherapien können von einem in der Kinderklinik neu entwickelten Protokoll zur effizienten Generierung
Tumorantigen-spezifischer T-Zellen unter
GMP-Bedingungen profitieren. Ein weiterer
Schwerpunkt der Kinderklinik liegt auf dem
Gebiet der kindlichen Hirntumore, gegen
140
die auch Vakzinierungen mit dendritischen
Zellen durchgeführt werden.
Das immunologische Ansprechen wird gemeinsam mit dem Institut für Virologie und
Immunbiologie verfolgt, an dem neue Konzepte zur Regulation von Immunantwort
über Zelloberflächenrezeptoren entwickelt
werden. Dies umfasst auch die Erforschung
von Regulationsmechanismen bei „ungewöhnlichen“ T-Zellpopulationen (γδT-Zellen
und NK T-Zellen).
Die Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie hat in einer Klinischen Forschergruppe das Tumormikromilieu als Modulator und Zielstruktur
anti-tumoraler Immunreaktionen erforscht
und mit gutem Erfolg Peptid-basierte Vakzinierungsstudien gegen Tumor-Stroma-Antigene durchgeführt. Zudem wird durch die
Neuberufung von Herrn Prof. Goebeler das
Themengebiet der Allergologie gestärkt.
An der Universitäts-Frauenklinik und Poliklinik spielen Antikörper-basierte Therapien
eine Schlüsselrolle beim Mammakarzinom.
Wissenschaftlich steht die Untersuchung
immunologischer
Toleranzmechanismen
in Tumoren sowie an der feto-maternalen
Grenzzone im Zentrum des Interesses. Die
Sektion für Experimentelle Tumorimmunologie entwickelt zudem kliniknahe Strategien zum immun-therapeutischen „Targeting“ von Tumorstammzellen. Ausgehend
von miRNA-Profilen in peripheren Blutlymphozyten wurden darüber hinaus neue diagnostische Ansätze entwickelt.
Strukturierte Ausbildung zum clinician
scientist
Die Mitgliedschaft der ausgewählten Kollegiaten im Else-Kröner-Forschungskolleg
umfasst drei Jahre, innerhalb derer die einzelnen Programmkomponenten zeitlich flexibel angeordnet werden können. Somit
wird eine dem individuellen Karriereweg angepasste strukturierte und zielstrebige Ausbildung zum clinician scientist ermöglicht.
Im Else-Kröner-Forschungskolleg Würzburg
sind drei wesentliche Ausbildungskomponenten in die individuelle Karriereplanung
der jungen Forscher verankert: Die klinische
Ausbildung zum Facharzt, eine grundlagenwissenschaftliche Ausbildung in der biomedizinischen Forschung mit dem interdiziplinären Schwerpunkt Immunologie, sowie
eine profunde Ausbildung in der Translation
präklinischer Ergebnisse in klinischen Studien. Das Mentoring-Programm des ElseKröner-Forschungskollegs soll junge clinician scientists bei der Bewältigung der vielfältigen Herausforderungen des Hochschulund Klinikalltags unterstützen und ihnen
helfen, ihre individuellen Karrierechancen
zu optimieren.
Während des Orientierungssemesters wurden durch wöchentliche Gruppentreffen
der Else-Kröner-Fellows mit Klinikern und
Forschern ein schneller Programmüberblick und vor allem persönliche Kontakte mit Experten verschiedener Disziplinen
begünstigt. Während des Orientierungssemesters absolvierten die Else-Kröner-Fellows einwöchige Laborrotationen in bis zu
drei verschiedenen Arbeitsgruppen, um anschließend eine fundierte Entscheidung für
das geplante Forschungsprojekt treffen zu
können und zusätzlich konkrete Kollaborationsmöglichkeiten für ihr zukünftiges Projekt auszuloten. Anschließend erarbeitete
der Fellow gemeinsam mit der Betreuungskommission ein individuelles Programm,
das eine möglichst optimale Abstimmung
des 12-monatigen Forschungsprojekts mit
der klinischen Ausbildung ermöglichte. Ein
externer Mentor begleitet die persönliche
Karriereentwicklung des Fellows, ohne dass
Interessenskonflikte mit der Fakultät oder
Betreuungskommission berücksichtigt werden müssen. Auf Wunsch bestand zwar die
Möglichkeit die Rotation ins Forschungslabor in mehrere kürzere Zeitintervalle zu unterteilen, jedoch wurde diese 12monatige
geschützte Forschungszeit von allen Kolle-
giaten durchgängig in einem Turnus absolviert. Aus der Tatsache, dass die Else-Kröner-Fellows das aufnehmende Labor selber auswählen durften, ergab sich für die
Projektleiter die Notwendigkeit, die spezifischen Bedürfnisse der Stipendiaten hinreichend zu berücksichtigen. Während dieser geschützten Zeit durften den Kollegiaten keine klinischen Verpflichtungen auferlegt werden. Zusätzlich werden im Rahmen
des Ausbildungsprogramms, neben regelmäßigen (Gast-)Vorträgen, Schwerpunktseminare angeboten, die einen vertiefenden Einblick in relevante Themengebiete
ermöglichen (Statistik, Bioinformatik, Methoden, Literatur, spezielle Immunologie,
angewandte Immunologie, Studiendesign,
Biobanking, Bioethik etc.). Durch Fortbildungen und Qualifizierungsprogramme werden berufsbezogene soziale Kompetenzen
gefördert und Bewältigungsstrategien für
Herausforderungen in Beruf und Privatleben erlernt. Hierdurch werden die Else-Kröner-Kollegiaten bei der erfolgreichen Bewältigung der täglichen Herausforderungen in
Hochschul- und Klinikalltag unterstützt.
Als Perspektive wird die Umsetzung erzielter
Forschungsergebnisse in Drittmittelanträge
ausdrücklich angestrebt. Dies ist einzelnen
Kollegiaten bereits gelungen. Darüber hinaus bietet sich das IZKF-Erstantragstellerprogramm an, über das IZKF Scientific Management Center wird aber auch eine Antragstellung bei externen Förderorganisationen unterstützt. Dies soll erfolgreichen
Else-Kröner-Fellows den Aufbau einer eigenen Arbeitsgruppe ermöglichen.
141
KONTAKTDATEN
5.1.7
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg
(DZHI)
(Sprecher)
Straubmühlweg 2a
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-46333
Fax: 0931/201-646333
www.dzhi.de
Prof. Dr. med. Peter Heuschmann
(stellvertretender Sprecher)
Institut für Klinische Epidemiologie und
Biometrie
Institut für Pharmakologie und Toxikologie /
Rudolf-Virchow-Zentrum
Mirko Kirschkowski
(Geschäftsführer)
Tel.: 0931/201-46330
Prof. Dr. med. Stefan Frantz
(Wissenschaftlicher Geschäftsführer)
Medizinische Klinik und Poliklinik I / DZHI
Tel.: 0931/201-39013
Prof. Dr. med. Stefan Störk
(Wissenschaftlicher Geschäftsführer)
Medizinische Klinik und Poliklinik I / DZHI
Tel.: 0931/201-46362
Stellvertretend für den gesamten Vorstand:
Prof. Dr. Christiane Angermann, Medizinische Klinik und Poliklinik I / DZHI; Prof. Dr.
Thorsten Bley, Institut für Röntgendiagnostik; Prof. Dr. Andreas Buck, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin; Prof. Dr. Jürgen
Deckert, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie; Dr. Petra Eder-Negrin, Leiterin der Juniorgruppe;
Prof. Dr. Matthias Frosch, Dekan der Medizinischen Fakultät; Prof. Dr. Takahiro Higuchi, Forschungsprofessur für Molekulare
und Zelluläre Bildgebung; Prof. Dr. Thomas
Hünig, Sprecher des IZKF Würzburg / Institut
für Virologie und Immunbiologie; Prof. Dr.
Peter M. Jakob, Institut für experimentelle
Physik V; Prof. Dr. Herbert Köstler, Experimentelle Radiologie; Prof Dr. Rainer Leyh,
Thorakale Gefäßchirurgie; Prof. Dr. Paul
Pauli, Lehrstuhlinhaber Psychologie I; Prof.
Dr. Andreas Reif, Klinik und Poliklinik für
Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie; Prof. Dr. Christoph Reiners, Ärztlicher
Direktor des Universitätsklinikums; Prof. Dr.
Guido Stoll, Neurologische Klinik und Poliklinik; Prof. Dr. Jens Volkmann, Neurologische Klinik und Poliklinik; Prof. Dr. Heike
Walles, Lehrstuhlinhaberin Tissue Engineering & Regenerative Medizin; Prof. Dr. Christoph Wanner, Medizinische Klinik und Poliklinik I /Nephrologie; Prof. Dr. Frank Weidemann, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Aufgaben und
Struktur
Seit November 2010 wird das „Deutsche
Zentrum für Herzinsuffizienz“ (DZHI) als eines von acht Integrierten Forschungs- und
Behandlungszentren vom Bundesministerium für Bildung und Forschung in Würzburg
gefördert. Ziel der Einrichtung ist ein verbessertes Verständnis sowie eine optimierte Therapie der Herzschwäche und ihrer
Komplikationen.
Herzschwäche ist eines der am raschesten
wachsenden und sozioökonomisch drängendsten Gesundheitsprobleme. Aktuell leben rund zwei bis drei Millionen Patienten
mit Herzinsuffizienz in Deutschland. Etwa jeder zehnte Mensch über 70 Jahre ist betroffen. Leistungsvermögen und Lebensqualität
sind dabei oft erheblich eingeschränkt, lange Krankenhausaufenthalte häufig unvermeidbar. Die Krankheitsursachen sind vielfältig und die damit verbundenen Komplikationen betreffen den gesamten Organismus: Schlaganfall, zerebrale Dysfunktion,
Niereninsuffizienz, kardiale Kachexie und
der plötzliche Herztod sind mögliche Folgen. Sie machen die Herzinsuffizienz zu einer „Systemerkrankung“. Es wäre von entscheidender medizinischer, aber auch sozi-
oökonomischer Bedeutung, wenn es gelänge, effiziente Strategien zur Prävention der
Herzinsuffizienz und ihrer Komplikationen
zu entwickeln. Doch dies kann nur mit Hilfe multidisziplinärer Ansätze in Forschung,
Lehre und Patientenversorgung gelingen.
Um größtmögliche Synergieeffekte zu erzielen, reicht das Forschungsspektrum des
DZHI von der Grundlagenforschung bis zur
klinischen Anwendung. Theoretische Institute (u.a. Physik und Biophysik, Chemie und
Biochemie, Biologie, Pharmakologie) kooperieren mit klinischen Einrichtungen (u.a.
Kardiologie, Herz- und Thoraxchirurgie, Endokrinologie, Nephrologie, Psychiatrie, Psychologie, Neurologie, Radiologie, Epidemiologie), um gemeinsam innovative Konzepte
für Diagnose und klinisches Management
der Herzinsuffizienz und neue Strategien für
die Therapie zu entwickeln, die bereits frühzeitig in die Heilungs- und Remodeling-Prozesse des Herzens eingreifen. Um diese Ziele zu erreichen, ist die Forschung am DZHI
in acht Projektbereiche unterteilt, die die
wichtigsten Untereinheiten für Forschung
und Behandlung bilden. Sechs Core Facilities unterstützen die Projektbereiche mit
Dienstleistungen von der Labordiagnostik,
über Genanalysen, Tierhaltung, Analyse
von Gewebeproben, Etablierung von Zelllinien bis hin zur Datenakquise und zu statistischen Auswertungen.
Die bereits bestehende Klinische Studieneinheit wurde als zentrale klinische Studieneinheit in das DZHI integriert und wird durch ein
Zentrum für Biometrie, Studienkoordination
und Studienmanagement (ZBSS) ergänzt.
Das DZHI ist eng verzahnt mit bereits existierenden Forschungseinrichtungen der Universität sowie des Universitätsklinikums (u.a.
SFBs, Rudolf-Virchow-Zentrum, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung, International Graduate School of Life Sciences,
Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie). Enge Kooperationen bestehen auch
Abb. 1: Wissenschaftliche Mitarbeiter des DZHI beim Retreat 2013.
142
Projektbereich C: Seltene Herzerkrankungen
(Koordinatoren: R. Bargou, R. Jahns, M.
Gessler)
Der Projektbereich C untersucht die pathophysiologisch relevanten Grundlagen, die
genauen klinischen Verläufe sowie innovative neue Ansätze zur Prävention und Therapie seltener Herzkrankheiten. Neue potentiell kardiotoxische Anti-Krebsmittel (Projekt
C2) werden in klinischen Studien getestet
und die Kinetik von myokardialen entzündlichen Prozessen bei der Entwicklung von
Herzschwäche in Tiermodellen und in einer ersten Machbarkeits-(Pilot-)Studie am
Menschen untersucht (Projekt C6).
mit externen Partnern wie dem Kompetenznetz Herzinsuffizienz, dessen Geschäftsstelle
sich seit 2012 in Würzburg befindet.
Das DZHI unterstützt exzellente Wissenschaftler auf allen Karriereleveln, u.a. mit
Start-up Projekten, Rotationsstellen, Juniorgruppen und Forschungsprofessuren.
In enger Kooperation mit der “International Graduate School of Life Sciences“ wurde ein Begleitstudiengang Klinische Forschung für Medizinstudenten, der auf einen
Masterabschluss kurz nach Beendigung
des Medizinstudiums angerechnet werden
kann, ein Curriculum Klinische Forschung
für Assistenzärztinnen und -ärzte, sowie ein
PhD-Programm „Clinical Sciences“, welches erstmals 2013 startete, eingerichtet.
Für 2015 ist der Start des Master-Studiengangs „Clinical Sciences and Epidemiology“ geplant.
Im Sommer 2013 wurde der geplante Forschungsneubau nach Art. 91b GG fürs DZHI
in einem Kompetitiven Bewerbungsverfahren vom Wissenschaftsrat mit erster Priorität empfohlen und vom Bund und Land
Bayern genehmigt, der erste Spatenstich
erfolgt im Januar 2014.
Acht Projektbereiche entwickeln, koordinieren und realisieren die interdisziplinären Forschungs- und Behandlungsstrategien am DZHI.
Projektbereich A: Verbesserung von Diagnostik und Management
(Koordinatoren: S. Störk, A. Reif, H. Faller)
Mit Hilfe bereits rekrutierter und neuer Patientenkollektive wertet der Projektbereich
A den Nutzen der vielfältigen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten
bei Herzinsuffizienz aus. Er beteiligt sich an
der Erstellung neuer Leitlinien für Diagnostik und Therapie. Aufbauend auf dem Projekt A1 zur Charakterisierung des Verlaufs
der Herzinsuffizienz und Determinanten der
Krankheitsprogression werden in der STAAB-Kohortenstudie die Häufigkeit sowie Einflussfaktoren auf die frühen Stadien A und B
der Herzinsuffizienz in der Bevölkerung der
Region Würzburg untersucht. Die prospektive Kohortenstudie Rheuma und Herz (Assoziiertes Projekt A 3), sowie die Handheld
BNP Studie (Assoziiertes Projekt A4) bringen als assoziierte Studien standardisierte
serielle Datensätze und Biomaterialien ein.
Einen zweiten Schwerpunkt bildet die Erforschung von Effektorkinasen als Zielproteine
der myokardialen Hypertrophie (Projekt A2).
In drei Rotationsstellen können junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zum
Thema Herzklappenersatz und Herzchirurgie forschen.
Projektbereich B: Heilung, Remodeling,
neue Therapien
(Koordinatoren: O. Ritter, R. Leyh, B. Nieswandt)
Eine der häufigsten Ursachen für eine Herzinsuffizienz ist die koronare Herzkrankheit.
Häufig folgt auf einen akuten Myokardinfarkt
ein chronisches Remodeling des Herzgewebes. Im Projektbereich B werden Mechanismen untersucht, die diesen Prozessen zugrunde liegen und therapeutische Angriffspunkte bilden könnten. Dazu gehört der Einfluss des Gerinnungsfaktors XIII auf den Heilungsprozess (Projekt B1), die Bedeutung
natriuretischer Peptide (Projekt B11, Start
November 2013) bzw. der Zusammenhang
zwischen oxidativem Stress und der Entwicklung sowie Progression der chronischen
Herzinsuffizienz (Projekt B.12).
143
Projektbereich D: Herzinsuffizienz, Endokrinium und Metabolismus
(Koordinatoren: B. Allolio, H.-T. Pelzer)
Morbide Adipositas ist kausal mit einer diastolischen wie auch systolischen Herzinsuffizienz verknüpft. Erstmals versuchen Forscher im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie (Projekt D1) die Wirkung einer bariatrischen Operation auf die kardiale
Abb. 2: Translationale Kardiale Molekulare Bildgebung am DZHI.
Angermann CE, Störk S, Gelbrich G, Faller H, Jahns R, Frantz S, Loeffler M, Ertl
G. (2012) Mode of Action and Effects of
Standardized Collaborative Disease Management on Mortality and Morbidity in
Patients with Systolic Heart Failure: The
Interdisciplinary Network for Heart Failure
(INH) Study. Circ Heart Fail, 5:25-35.
Brenner S, Güder G, Berliner D, Deubner
N, Fröhlich K, Ertl G, Jany B, Angermann
CE, Störk S. (2013) Airway obstruction in
systolic heart failure--COPD or congestion?
Int J Cardiol. 168:1910-6.
Frantz S, Klaiber M, Baba HA, Oberwinkler H, Völker K, Ganer B, Bayer B, Abeer
M, Schuh K, Feil R, Hofmann F, Kuhn M.
(2013) Stress-dependent dilated cardiomyopathy in mice with cardiomyocyterestricted inactivation of cyclic GMP-dependent protein kinase I. Eur Heart J.
4:1233-44.
Higuchi T, Yousefi BH, Kaiser F, Gärtner
F, Rischpler C, Reder S, Yu M, Robinson
S, Schwaiger M, Nekolla SG. (2013) Assessment of the 18F-Labeled PET Tracer LMI1195 for Imaging Norepinephrine Handling in Rat Hearts. J Nucl Med.
54:1142-6.
Krämer J, Niemann M, Liu D, Hu K, Machann W, Beer M, Wanner C, Ertl G,
Weidemann F. (2013) Two-dimensional
speckle tracking as a non-invasive tool for
identification of myocardial fibrosis in Fabry disease. Eur Heart J. 34:1587-96.
Funktion und die Lebensqualität interdisziplinär zu erfassen. Das Projekt D11 stellt
in Tiermodellen die biochemischen, molekularen und hämodynamischen Parameter
dieser Intervention dar. In einer prospektiven Kohortenstudie (Projekt D12) wird ein
Register etabliert, um prognostische Faktoren zu identifizieren, die die kardiale Symptomatik und Funktion bei morbid adipösen
Patienten vorhersagen können.
Projektbereich E: Herzinsuffizienz und
Niere
(Koordinatoren: C. Wanner, V. Krane, F. Weidemann, P. Heuschmann)
Ein prärenales Nierenversagen ist eine häufige Komplikation der Herzinsuffizienz. Ursache für eine Niereninsuffizienz bei Herzinsuffizienz könnten Autoantikörper sein, die
β1-adrenerge Rezeptoren aktivieren. Das
Projekt E1 untersucht diesen Zusammenhang. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung weisen ein hohes Mortalitätsrisiko auf, das vor allem auf kardiovaskuläre
Erkrankungen zurückzuführen ist. Neue Risikofaktoren bezüglich Herzinsuffizienz und
kardiovaskulären Komplikationen sollen bei
nierenkranken Patienten mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien bei Patienten der „Deutschen Diabetes Dialyse
Studie“(4D Studie) gewonnen werden (Projekt E5). Auch die Rotationsstelle in diesem
Projektbereich befasst sich mit chronischer
Herz – und Niereninsuffizienz und wertet
Prävalenz und Risikofaktoren dieser Erkrankungen anhand der Daten der EUROASPIRE IV Studie aus. Im Start-Up Projekt (E6)
wird der Zusammenhang zwischen COMT
Enzymaktivität und klinischen Endpunkten
nach herzchirurgischen Eingriffen in einer
Pilotstudie untersucht.
Projektbereich F: Emotion, Kognition,
Zerebrale Dysfunktion bei Herzinsuffizienz
(Koordinatoren: S. Frantz, G. Stoll, K.-P.
Lesch, M. Heckmann)
Projektbereich G: Fortgeschrittene und
terminale Herzinsuffizienz, Transplantation, Geweberegeneration und Tissue
Engineering
(Koordinatoren: C. Angermann, I. Aleksic,
H. Walles, A. Müller)
Im klinischen Teil des Projektbereiches G
geht es um die systematische Daten- und
Biomaterialsammlung bei Patienten mit
fortgeschrittener bzw. terminaler struktureller Herzerkrankung und klinisch manifester
Herzinsuffizienz (Full Project G1). Wie Patienten nach der Implantation von Devices
psychologisch mit Hilfe eines internetgestützten Präventionsprogramms (ICD-Forum) betreut werden können, ist Thema des
Projekts G2. Das Projekt liefert empirische
Daten, mit denen der Nutzen des Präventionsprogramms belegt werden kann und
ermöglicht es, die Patientenversorgung als
integralen Bestandteil des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg unmittelbar zu verbessern. Projekt G6 beabsichtigt die Entwicklung neuer Methoden und
Technologien zur Neoangiogenese-Induktion innerhalb eines dreidimensionalen Kollagennetzwerks sowie die Erzeugung funktionell vaskularisierter, autologer Myokardpatches.
Core Facility Kardiale Bildgebung
(Koordinatoren: W. Bauer, T. Bley, A. Buck,
J. Deckert, G. Ertl, P. Jakob, H. Köstler, M.
Lohse, S. Samnick, L. Solymosi, F. Weidemann)
Die Core Facility unterstützt die Studien am
DZHI durch die Entwicklung und Durchführung optimierter Bildgebungsmethoden. Zu-
144
dem entwickeln Mitarbeiter der Core Facility in Start-Up Projekten modellbasierte Rekonstruktionstechniken für eine schnelle
Datenakquisition für Magnetisierungstransfer-Kontrast (MTC) Messungen am Herzen
(CF 1.8), untersuchen die Speicherung von
Natrium im Herzmuskel bei primärem Hyperaldosteronismus (MyStIC Studie CF 1.9)
und entwickeln neue Ansätze zur koronaren
Magnetresonanz-Angiographie.
Abb. 3: Neues Forschungsgebäude des
DZHI ab 2016.
Die Zusammenhänge zwischen chronischer
Herzinsuffizienz und Depression, kognitiver
Störungen, neurologischer Ausfallerscheinungen und Hirnveränderungen sind das
Thema des Projektbereiches F. Im Projekt
F1 wird experimentell untersucht, ob Mäuse
nach Myokardinfarkten zu Ängstlichkeit und
Depression neigen und ob eine Depression die Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz beschleunigt. Welche Auswirkungen eine chronische Herzinsuffizienz auf die
Hirnfunktion hat, ist Thema des Projekts F2.
Parallel zu den Humanstudien erfolgen tierexperimentelle Untersuchungen an Mäusen und Ratten zum Studium des Einflusses der chronischen Herzinsuffizienz auf die
Gehirnmorphologie. In Projekt F5 werden
die Wechselwirkungen zwischen kardialen
Erkrankungen und Schlaganfall in Humanund Tierstudien untersucht.
Nordbeck P, Beer M, Köstler H, Ladd ME,
Quick HH, Bauer WR, Ritter O. (2012)
Cardiac catheter ablation under real-time
magnetic resonance guidance. Eur Heart
J. 33:1977.
Oezkur M, Gorski A, Weidemann F, Lohse MJ, Lorenz K. (2013) Interference
with ERK(Thr188) phosphorylation impairs
pathological but not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A.
110:7440-5.
Tonelli M, Wanner C; for the Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group
Members. (2013) Lipid Management in
Chronic Kidney Disease: Synopsis of the
Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 Clinical Practice Guideline. Ann
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Comprehensive Cancer Center Mainfranken
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-35150
Fax: 0931/201-35952
www.ccc.uk-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Michael Flentje
(Stellv. Direktor)
Tel.: 0931/201-28890
(Stellv. Direktor - Forschung)
Tel.: 0931/31 84111
Prof. Dr. med. Berthold Jany
(Stellv. Direktor – Zusammenarbeit mit der
Region)
Tel.: 0931/791-2811
PD Dr. rer. biol. hum. Jutta Riese
(Geschäftsführung)
Tel.: 0931/201-35151
Aufgaben und
Struktur
klinische Forschung sowie ein Versorgungsnetzwerk für die Region Unterfranken und
angrenzende Regionen (“Outreach“).
In 2010 wurde der Bereich Multi-disziplinäre
Krankenversorgung als Onkologisches Zentrum (OZW: Onkologisches Zentrum Würzburg) durch die Deutsche Krebsgesellschaft
erst-zertifiziert. Im November 2013 wurde
das Zentrum erfolgreich rezertifiziert. Unter
dem Dach des CCC und des OZW wurden in
den letzten Jahren sieben Organkrebszentren als auch das Zentrum für Stammzelltransplantation, das Interdisziplinäre Palliativzentrum und das Zentrum für hereditären
Brust- und Eierstockkrebs etabliert und erfolgreich zertifiziert:
(1) Brustzentrum (Specher: Prof. M. Dietl)
(2) Gynäko-Onkologisches Zentrum (Sprecher: Prof. M. Dietl)
(3) Darmzentrum (Sprecher: Prof. C. Germer)
(4) Pankreaszentrum (Sprecher: Prof. C.
Germer)
(5) Hautkrebszentrum (Sprecher: Prof. M.
Göbeler)
(6) Neuro-Onkologisches Zentrum (Sprecher: Prof. R.I. Ernestus)
(7) Zentrum für Kopf-Halstumore (Sprecher: Prof. R. Hagen, Prof. A. Kübler)
(8) Stammzell-Zentrum (Sprecher: Prof. H.
Einsele, Prof. P.G. Schlegel)
(9) Interdisziplinäres Palliativzentrum (Sprecher: Dr. B. v. Oorschot, Prof. Dr. M.
Flentje)
(10) Zentrum für hereditären Brust- und
Eierstock-Krebs (Sprecher: Prof. T.
Grimm, Prof. M. Dietl)
Multidisziplinäre Krankenversorgung
Das CCC Mainfranken ist aus dem 1983
gegründeten „Interdisziplinären Tumorzentrum an der Universität Würzburg“ hervorgegangen. Im Jahr 2011 wurde es von
der Deutschen Krebshilfe e.V. als Onkologisches Spitzenzentrum ausgezeichnet. In
diesem integrativen Krebsbehandlungs–
und Krebsforschungszentrum werden Patienten mit Tumor-Erkrankungen nach dem
aktuellen Stand des Wissens behandelt.
Hierzu kooperieren alle Fachdisziplinen eng
miteinander, die an der Prävention, Diagnostik und Therapie onkologischer Erkrankungen beteiligt sind. Die klinischen Experten arbeiten eng mit Grundlagenwissenschaftlern unterschiedlicher Fachrichtungen zusammen, um die Krebsforschung auf
internationalem Niveau weiter voranzutreiben. Somit organisiert das CCC MF als interdisziplinäres Zentrum im wesentlichen
drei Schwerpunktbereiche: multidisziplinäre Krankenversorgung, translationale und
Die medizinische Betreuung und Beratung
von Tumorpatienten erfolgt an der Universitätsklinik Würzburg und den weiteren Einrichtungen des CCC Mainfranken gemeinsam und in interdisziplinären Teams. Das
CCC Mainfranken bietet für diese Zusammenarbeit den strukturellen Rahmen. So
finden wöchentlich 15 interdisziplinäre Tumorkonferenzen mit Experten aus allen an
der Behandlung beteiligten Fachdisziplinen
statt. Hier wird für jeden Patienten des CCC
MF ein individueller Behandlungsplan erarbeitet, basierend auf Leitlinien, die den aktuellen Wissensstand für eine erfolgreiche
Behandlung widerspiegeln.
In den letzten Jahren wurden zusätzlich zu
den interdisziplinären Tumorkonferenzen
neue interdisziplinäre Sprechstunden im
Bereich GI-Tumore, endokrine Tumore, Prostatakarzinom, thorakale Tumore und Kopf-
145
Halstumore etabliert. Im Zentralgebäude
des CCC (C16) befinden sich neben dem
zentralen QM Team, das Tumorregister, die
zentrale Studienambulanz, die interdisziplinäre Studienambulanz für solide Tumore
(ISAST), die ambulante Sprechstunde für
Psycho-Onkologie und Palliativversorgung
und die interdisziplinäre onkologische Tagestherapieambulanz (IOT).
Weitere interdisziplinäre Einrichtungen und
Angebote des CCC MF umfassen:
• Sozialberatung
• Informationen und Veranstaltungen von
Selbsthilfegruppen
• Sportkurse und Ernährungsberatung für
Tumorpatienten
• Informationsveranstaltungen für Patienten, Angehörige und die interessierte Öffentlichkeit über unterschiedliche
Themen aus den Bereichen Tumorbehandlung und Prävention.
• Schmerzambulanz
• Beratung und Betreuung von Patienten
und Angehörigen mit hereditären Tumorerkrankungen
• Zahlreiche Weiterbildungs- und Fortbildungsangebote für ärztliches und nichtärztliches Personal
KONTAKTDATEN
5.1.8
Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, Nixon
C, MacKay G, Mrowinska A, Au A, Singh
Rai T, Zheng L, Ridgway R, Adams P, Anderson KI, Gottlieb E, Sansom OJ, Ryan
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Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G, Degenhard E, Goebeler ME, Klinger M, Neumann SA, Horst HA, Raff T, Viardot A,
Stelljes M, Schaich M, Köhne-Volland R,
Brüggemann M, Ottmann OG, Burmeister
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Um die interdisziplinäre Behandlung weiter
zu verbessern wird zur Zeit ein Konzept für
ein zentrales ambulantes Eingangsportal für
alle Tumorpatienten mit nachgeschalteter
interdisziplinärer Kernambulanz entwickelt.
Baseline
Day 29
Day 58 (PR)
Outreach/Regionales Versorgungsnetzwerk
Neben den Kliniken und Instituten des Universitätsklinikums und der Universität gehören die Akademischen Lehrkrankenhäuser
(Julius-Spital und Missionsärztliche Klinik in
Würzburg sowie die Kliniken in Aschaffenburg und Schweinfurt) und weitere Krankenhäuser und die niedergelassenen Hämatologen/Onkologen der Region Unterfranken (Coburg, Rothenburg, Kitzingen,
Lohr, Bad Neustadt, Bad Kissingen, Bad
Mergentheim) zum regionalen Netzwerk des
CCC Mainfranken. Um die Versorgung auch
außerhalb des Universitätsklinikums weiter
zu verbessern unterstützt das CCC MF die
Zertifizierung von Onkologischen Zentren
und Organkrebszentren in der Region (aktuell: 2 Onkologische Zentren, 5 Darmkrebszentren, 5 Brustkrebszentren, 2 Pankreaskrebszentren, 2 Zentren für gynäkologische
Tumore, 1 Prostatakrebszentrum).
Zusätzlich organisiert das CCC MF gemeinsame Tumorboards und Videokonferenzen
mit Einrichtungen und Ärzten in der Region.
So wurden im Jahr 2013 mehr als 10.000
Tumorpatienten in Unterfranken im Rahmen des regionalen Versorgungsnetzwerkes in interdisziplinären Tumorboards besprochen, etwa 3700 Patienten davon in
gemeinsamen einrichtungsübergreifenden
Tumorboards. Des Weiteren organisiert das
CCC MF ein regionales Studiennetzwerk,
ein Trainings- und Ausbildungsprogramm
für die Region und unterstützt verschiedene
Einrichtungen der Region bei der Tumordokumentation und Qualitätskontrolle.
Translationale Forschung
In die Forschungsprogramme des CCC
Mainfranken sind das Klinikum der Julius
Maximilians-Universität, sowie die klinischtheoretischen und die theoretischen Institute der Medizinischen Fakultät fest eingebunden. Darüber hinaus bestehen Forschungsverbünde mit anderen Fakultäten
der Universität.
Hauptziel der translationalen Forschung am
CCC MF ist die Identifizierung molekularer
Zielstrukturen und darauf aufbauend die
Entwicklung therapeutischer Ansätze ins-
Abb. 1: Regression eines abdominellen Bulk-Tumors bei einem Patienten mit rezidiviertem Mantelzell-Lymphoms nach Behandlung mit einem T-Zell rekrutierenden BiTE Antikörper im Rahmen einer Phase-I Studie.
besondere für genetisch instabile und komplex veränderte Tumore. Seit 2009 hat das
CCC daher drei translational ausgerichtete
Forschungsschwerpunkt-Programme entwickelt: (A) Identifizierung kritischer Regulatoren des Tumorzell-Stoffwechsels, (B) Tumorimmunologie und Immuntherapie und
(C) zielgerichtete Radiotherapie und molekulares Imaging. In jüngster Zeit wurde die
Tumorgenom-Sequenzierung als neues und
viertes Schwerpunktprogramm etabliert (D).
In den letzten Jahren konnten Ergebnisse
aus der präklinischen Forschung dieser Programme erfolgreich klinisch umgesetzt werden. Beispielsweise konnten Wissenschaftler des CCC MF weltweit zum ersten Mal in
klinischen Studien zeigen, dass es mit Hilfe
einer reinen T-Zell-basierten Immuntherapie möglich ist große Tumormassen zu eradizieren und Patienten mit chemotherapierefraktärer Erkrankung zu heilen (Program
B, Abb. 1).
Ein weiteres translationales ForschungsHighlight ist die Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen, die es ermöglichen zentrale Onkogene, die bislang therapeutisch nicht beeinflussbar waren, einem pharmakologischen Behandlungsansatz zugänglich zu machen (Programm A).
Teile dieses Forschungsprogrammes sind so
weit fortgeschritten, dass sie bereits in klinischen Phase-I Studien getestet werden.
Das
Genom-Sequenzierungsprogramm
wurde bei einer Reihe unterschiedlicher Tumorentitäten (Lymphome, Melanom, multiples Myelom, endokrine Tumore, Wilm´s
Tumore und Hirntumore) erfolgreich etabliert und führte in jüngster Zeit zur Identifizierung neuer pathogenetischer Pathways
und neuer Zielstrukturen als Grundlage für
die Entwicklung zielgerichteter und personalisierter Therapieansätze.
146
Im Bereich des Forschungsschwerpunktprogramms C (zielgerichtete Radiotherapie und
molekulares Imaging) wurden in den letzten
Jahren neue Therapieansätze insbesondere
für endokrine Tumore und Bronchialkarzinome entwickelt.
Klinische Forschung
Zusätzlich zu den oben beschriebenen
translationalen Forschungsprogrammen hat
das CCC MF ein klinisches Forschungsprogramm initiiert. Dieses Programm fokussiert
auf verschiedene Aspekte der Versorgungsforschung einschließlich Supportivtherapie,
Outcome Research, Psycho-Onkologie, Palliativmedizin und Investigator-initiierte Therapie-Optimierungsstudien. Ziele dieser
Forschung ist es die Versorgungsstandards
von Tumorpatienten kontinuierlich weiter zu
entwickeln und zu verbessern.
Outcome Research und das Klinisches
Krebsregister
Ein wesentliches Instrument der Versorgungsforschung als auch der Qualitätssicherung ist das Tumorregister mit dem klinischen und dem epidemiologischen Krebsregister. Das Tumorregister sammelt Langzeit-Follow-up Daten der am CCC MF behandelten Tumorpatienten am Universitätsklinikum und der Region Unterfranken. Im
Rahmen des Nationalen Krebsplanes wird
die Datenerhebung für die Region in den
nächsten Jahren weiter ausgebaut werden
(www.krebsregister-bayern.de). Das Register erlaubt regionale und zeitliche Unterschiede von Krebsinzidenzen zu erfassen und ist ein wichtiges Element für Ursachenforschung und Outcome Research.
So zeigt beispielsweise die Auswertung von
Verlaufsdaten des Krebsregisters, dass sich
Abb. 2: Gesamtüberleben von Patienten
des CCC MF mit Rektumkarzinom über
drei Zeitabschnitte seit 1990 (95% Kofidenzintervall).
die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten des CCC MF mit Rektumkarzinom in
den letzten Jahren kontinuierlich verbessert
hat. (Abb. 2). Andere Projekte fokussieren
auf die Identifizierung von Risikofaktoren,
Prognosefaktoren und Biomarkern bei einer Reihe unterschiedlicher Tumorerkrankungen. So konnten in den letzten Jahren
neue prognostische Faktoren und Biomarker für gastro-intestinale Tumore, das Blasenkarzinom und das Hochrisiko Prorostatakarzinom identifiziert werden.
Klinische Studien
Die Studienzentrale des CCC Mainfranken
bietet die gesamte Infrastruktur zur Planung
und Durchführung von Phase-I, -II und –III
Studien für alle Kliniken des Universitätsklinikums. Dies umfasst Studienassistenz,
Dokumentationsunterstützung, Datenmanagement, Qualitäts-management sowie
Fort- und Weiterbildung für Ärzte/Wissenschaftler und Studienassistenten.
Eine besondere Einrichtung des CCC Mainfranken ist die Early Clinical Trial Unit (ECTU,
Phase-I Unit). In dieser Einrichtung werden
klinische Studien der Phasen I und IIa/b mit
neuesten Substanzen für Patienten mit zumeist fortgeschrittener Tumorerkrankung
angeboten und durchgeführt. Die Phase I
Unit war die erste Einrichtung dieser Art in
Deutschland und ist eine der größten Phase-I Units des Landes. Seit Beginn der Etablierung dieser Einrichtung im Jahr 2007
konnten mehr als 30 Phase-I/II Studien initiiert und durchgeführt werden. Der Schwerpunkt liegt in der Entwicklung zielgerichteter molekularer und immunologischer Therapieansätze mit neuartigen Antikörpern,
Radionukliden, Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Hitzeschock-Protein-Inhibitoren, HDAC-Inhibitoren und anderen „small molecules“.
Zusätzlich zur Phase I Unit hat das CCC mit
der interdisziplinären Studienambulanz für
solide Tumore (ISAST) eine weitere neuartige Studieneinheit geschaffen. Die ISAST fokussiert auf die Initiierung von großen Phase-II und Phase III Studien im Bereich häufiger solider Tumore. Eine weitere Besonderheit ist, dass die ISAST-Studien im Rahmen
multi-disziplinärer Prüfarztteams durchgeführt wurden. Somit stellt die ISAST ein
komplementäres Strukturelement zur ECTU
dar. Seit ihrer Gründung im Jahr 2013 hat
die ISAST ein umfangreiches multidisziplinäres Studienprogramm im Bereich Bereich
Gynäko-Onkologie, Uro-Onkologie, GI-Tumore, Thorakale und Lungentumore sowie
Kopf-Hals Tumore etabliert.
Eine weitere wichtige Strukturmaßnahme
zur Stärkung der klinischen Forschung ist
der Aufbau eines regionalen Studiennetzwerkes. Hierbei werden Onkologen und
Spezialisten aus unterschiedlichen Versorgungseinrichtungen der Region Unterfranken (Lehrkrankenhäuser, Kommunale Häuser, niedergelassene Ärzte) aktiv in klinische
Forschungsprojekte und klinische Studien
des CCC MF einbezogen. Dies hat die Rekrutierung von Patienten in klinische Studien in den letzten Jahren deutlich verbessert und ermöglicht für Patienten der Region auch außerhalb des Universitätsklinikums den Zugang zu neuesten Therapieansätzen. So wurden im Jahr 2012 weit mehr
als 1000 Tumorpatienten im Einzugsgebiet
des CCC Mainfranken im Rahmen klinischer
Studien behandelt.
Basierend auf dieser Infrastruktur hat das
CCC MF in den letzten Jahren ein umfangreiches Investigator-initiiertes Studien-Programm (IITs) in unterschiedlichen Feldern
der klinischen Onkologie etabliert. Einige
dieser Studien führten in jüngster Zeit zu
Ergebnissen, die in Zukunft die Behandlungsstandards verschiedener Tumorerkrankungen weiter verbessern werden (practice
changing). Aktuelle Schlüsselarbeiten des
CCC MF dieser Art kommen aus den Bereichen Hämato-Onkologie, endokrine Tumore, Psycho-Onkologie und Supportivtherapie, gastro-intestinale Tumore und NichtKleinzellige Bronchialkarzinome.
147
Die ECTU ist somit ein wichtiges Strukturelement zur Umsetzung translationaler Forschungsprojekte in die Klinik.
Brede C, Friedrich M, Jordán-Garrote AL,
Riedel SS, Bäuerlein CA, Heinze KG, Bopp
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Torpy DJ, Stepan V, Schteingart DE, Arlt W,
Kroiss M, Leboulleux S, Sperone P, Sundin
A, Hermsen I, Hahner S, Willenberg HS,
Tabarin A, Quinkler M, de la Fouchardière
C, Schlumberger M, Mantero F, Weismann
D, Beuschlein F, Gelderblom H, Wilmink
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KONTAKTDATEN
5.1.9
Comprehensive Hearing Center Würzburg
klinische Betreuung wird individuell mit kooperierenden Reha-Einrichtungen und Therapeuten auf die Bedürfnisse des Patienten
abgestimmt.
Prof. Dr. med. Rudolf Hagen
(Direktor)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-21701
Fax: 0931/201-21248
www.hno.uni-wuerzburg.de
Dr. Heike Kühn
(Geschäftsführerin)
Tel.: 0931/201-21777
Interdisziplinäre Behandlung
Hörforschung
Grundlagenforschung und klinische Hörforschung liefern dem CHC aktuellste Ergebnisse. Diese nehmen bei der Versorgung
von Hörstörungen direkten Einfluss auf die
Behandlungsstrategien. Die Vernetzung
mit lokalen aber auch internationalen Forschungspartnern gewährleistet den neuesten Wissensstand, der unmittelbaren Eingang in die Beratung Betroffener findet. Zur
Stärkung dieses Forschungskonzeptes wird
für das CHC eine eigene Stiftungsprofessur
„Experimentelle Hörforschung“ eingerichtet. Das Würzburger CHC-Konzept hat zu
einem weltweiten Verbund von Cochlea-Implantat-Zentren geführt, die unter dem internationalen Dach des „HEARRING“ (www.
hearring.com) kooperieren.
Innovative Geräteentwicklung
Gemeinsam mit Partnern der Fachindustrie entwickelt das CHC patientenorientierte und praxisnahe Geräte. Das Spektrum
reicht von neuen Diagnostikinstrumenten
bis hin zu hochtechnischen Implantatsystemen. Die Möglichkeiten innovative Verfah-
Aufgaben und
Struktur
Das Comprehensive Hearing Center Wuerzburg (CHC) ist ein interdisziplinäres, integratives Diagnostik-, Beratungs- und Forschungszentrum rund um das Thema Hören. Räumlich ist das CHC der Klinik für
Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, plastische
und ästhetische Operationen am Universitätsklinikum zugeordnet. Personen mit Hörstörungen und ihren Angehörigen bietet das
CHC eine umfassende Beratung zu allen aktuellen Diagnostik-Methoden und Therapiemöglichkeiten.
Die Vereinigung von diagnostischen und
therapeutischen Einrichtungen unter Einbeziehung moderner Hörforschung, versorgungsaktiver Firmen und außerklinischen
Rehabilitationsinstituten gewährleistet die
umfassende Kompetenz des CHC zu allen
Aspekten des Hörens.
Die Versorgung Betroffener erfolgt interdisziplinär, nach dem neuesten Stand der Wissenschaft und aktueller Technik. Die nach-
ren und Geräte gezielt im klinischen Einsatz
zu untersuchen macht das CHC attraktiv für
neue Kooperationspartner.
Abb. 1: Struktur des CHC.
148
Funktionsstörungen des Hörorganes sind
häufig nicht isoliert zu betrachten, sondern machen ein fachübergreifendes Diagnose- und Behandlungskonzept notwendig. Dies beginnt mit dem allerersten Hörtest bei Neugeborenen, schließt
entwicklungsspezifische Aspekte ein und
macht in manchen Fällen auch „fachfremde“ Unterstützung nötig. Ebenso ist das direkte Einbinden spezialisierter Versorgungsfirmen Teil des Behandlungskonzeptes.
Nachsorge und Rehabilitation
Oft genügt nicht nur der operative Eingriff,
sondern es muss eine hoch spezialisierte
Weiterbetreuung erfolgen, insbesondere bei
Hörimplantaten. Das erste Anpassen der
eingesetzten Geräte erfolgt üblicherweise
in der implantierenden Klinik, für die weitere Nachsorge und intensive Rehabilitationsprogramme hat das CHC sehr enge Verbindungen zu den wichtigsten Einrichtungen
bundesweit. Eine individuell ausgerichtete
optimale therapeutische Betreuung mit regelmäßigem Feedback zum Hörzentrum ist
somit gewährleistet.
S. Brill, S. Kaulitz in Zusammenarbeit mit
der Neurochirurgischen Klinik, C.Matthies
und der Univ. Innsbruck)
Evaluation neuer Stimulationsstrategien zur
Verbesserung der Sprachverständlichkeit
nach Implantation von Cochlea- und auditorischen Hirnstamm-Implantaten. Entwicklung verbesserter intraoperativer Telemetrie- und Monitoring-Systeme.
Mittelohrbiologie
(R. Mlynski, M. Schmidt, A. Radeloff, R. Hagen)
Untersuchungen von histologischen Veränderungen und Oberflächenmerkmalen
an Mittelohrimplantaten. Immunologie und
Immunhistologie von Cholesteatomen als
Grundlage zur Entstehung und Unterhaltung
der chronischen Otitis media. Expression
von bone morphogenetic protein-2, MMP9 und Cytokinen in Zellen von Cholesteatomen. Entwicklung beschichteter Elektrodenträger zur medikamentösen Therapie
des Mittel- und Innenohres.
Biophysik des Mittelohres
(S. Schraven, S. Brill, F. Kraus, R. Hagen)
Laser-vibrometrische Messungen der Mittelohrmechanik an Felsenbeinen. Klinischexperimentelle Untersuchungen mit EDVgestützter Dokumentation von Mittelohrimplantaten und Transplantaten. Intraoperatives Monitoring zur Übertragungsfunktion
aktiver Mittelohrprothesen.
Abb. 3: Auswandern markierter Stammzellen (rosa) aus der basalen Cochleawindung (Meerschweinchen).
Einsatz von Stammzellen in der geschädigten Cochlea
(A. Radeloff, P. Schenzielorz)
Verbesserung des Ganglienzellüberlebens
nach Ertaubung durch lokale Stammzellen-Applikation in der Cochlea des Meerschweinchens. Entwicklung stammzellbeschichteter Elektrodenträger zur Optimierung der funktionellen Anbindung von Cochlea-Implantaten.
Pädaudiologische Testverfahren und
universelles Neugeborenen-Hörscreening
(W. Shehata-Dieler, D. Ehrmann-Müller, R.
Keim in Zusammenarbeit mit dem Zentrum
für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen, K. Wermke)
Neuentwicklung objektiver Testverfahren zur
frequenzspezischen Testung Neugeborener.
Untersuchung vorsprachlicher Lautentwicklung bei Säuglingen als neues objektives
Verfahren in der Pädaudiologie.
Cochlear- und Hirnstammimplantate
(R.Mlynski, W. Shehata-Dieler, A. Radeloff,
Innenohrbiologie
(K. Rak, J. Völker, S. Frenz, R. Mlynski in
Zusammenarbeit mit dem Institut für klinische Neurobiologie, M. Sendtner)
Nachweis und Funktionsbestimmung neuronaler Stammzellen im Nucleus cochlearis von Ratten. Postnatale dynamische Veränderungen im neurogenen Potential des
Nucleus cochlearis der Ratte. Auswirkungen definierter Gen-Mutationen (z.B.TBCEGen) auf die Innenohrstrukturen am Beispiel der pmn/pmn Maus. Interaktionen
von neuronalen Strukturen mit Halbleitermaterialien.
Abb. 4: Aussprossen von neuronalen Zellen auf Halbleiter-Materialien.
149
Experimentelle Audiologie
(M. Cebulla, R. Keim, W.Harnisch)
Weiterentwicklung diagnostischer Methoden zur objektiven frequenzspezifischen
Hörschwellenbestimmung. Objektivierung
des binauralen Hörvermögens bei Normalhörenden und Hörgeschädigten
Elektrophysiologische Hörforschung
(M. Vollmer, A.Wiegner in Zusammenarbeit
mit der University of California San Francisco, R. Beitel, und der Ludwig-Maximilians
Universität München, B. Grothe)
Elektrophysiologische Grundlagenforschung
zur zentral-neuronalen Verarbeitung akustischer und elektrischer Stimulation der Hörbahn im Tiermodell.
Abb. 2: Neuronale Ausdifferenzierung
adulter Stammzellen für den Einsatz im Innenohr (Meerschweinchen).
Radeloff A, Shehata-Dieler W, Scherzed
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132:1042-8.
KONTAKTDATEN
5.1.10 Muskuloskelettales Centrum Würzburg (MCW)
Prof. Dr. med. Franz Jakob
(Sprecher)
Lehrstuhl Orthopädie
Brettreichstr. 11
97074 Würzburg
Tel.: 0931/803-15822
Fax: 0931/803-1599
www.mcw.medizin.uni-wuerzburg.de
Pflegebedürftigkeit. Erkrankungen von Knochen, Muskel und Gelenken beinhalten
die Volkskrankheiten Osteoporose, Arthrose und das sich zur Volkskrankheit entwickelnde Problem des Muskelschwunds im
Alter (Sarkopenie). Die Kerneinrichtungen
für die interdisziplinäre klinische Versorgung der Patienten sind der Lehrstuhl für
Orthopädie mit der Orthopädischen Klinik
im König-Ludwig-Haus, die Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand, Plastische und Wiederherstellungschirurgie und die Klinik und
Poliklinik für Klinik für Mund-, Kiefer- und
Plastische Gesichtschirurgie. Problembezogen besteht eine intensive Interaktion mit
den anderen Kliniken und Einrichtungen der
Medizinischen Fakultät, insbesondere mit
der Inneren Medizin, der Nuklearmedizin,
der Kinderheilkunde, der Chirurgie und den
Instituten für Pathologie und Genetik.
Die interdisziplinäre Grundlagenforschung
und die translationale Forschung wird getragen von den Lehrstühlen für Tissue Engineering und Regenerative Medizin und
Fraunhofer IGB, Funktionswerkstoffe der
Medizin und Zahnheilkunde, Technologie
der Materialsynthese und Fraunhofer ISC,
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, sowie von den Forschungseinheiten
der Kernkliniken.
Aufgaben und
Struktur
Das Muskuloskelettale Centrum Würzburg
MCW ist ein Zusammenschluss von 20 Kliniken und Lehrstühlen zur Versorgung Muskuloskelettaler Erkrankungen und Verletzungen. Muskuloskelettale Erkrankungen
erlangen mit zunehmender Lebenserwartung und mit der Alterung der Gesellschaft
eine immer größere Bedeutung. Derzeit verbrauchen Muskuloskelettale Erkrankungen
und Verletzungen 16 % unserer gesamten
Aufwendungen für die Gesundheit. Sie sind
die häufigste Ursache von Arbeitsunfähigkeit und Frühberentung und bedingen in
höherem Alter oft Institutionalisierung und
Unterstützung in der Netzwerkforschung
erfährt der Verbund durch die Kooperation mit dem IZKF, dem ZEMM, der Biologie,
der Biophysik, der Bioinformatik, sowie mit
der Theologie und den Rechtswissenschaften für rechtliche und ethische Fragen. Die
zentralen Anliegen des Verbunds im MCW
sind die interdisziplinäre und fakultätsübergreifende Grundlagenforschung mit starker
translationaler Ausrichtung, die interdisziplinäre Versorgung von Patienten nach dem
allerneuesten Stand, und die Ausbildung
und Weiterbildung in der Medizin und Medizintechnologie. Die schnelle Translation von
Ergebnissen der Grundlagenforschung in die
klinische Anwendung wird durch die Etablierung eines Fraunhofer Translationszentrums
durch die Bayerische Staatsregierung gestützt. Ziel dieser Einrichtung ist die Vernetzung zwischen Grundlagenwissenschaften
und klinischer Medizin, die Ausbildung und
Förderung von „Clinician Scientists“ und die
Ausbildung klinischen Prüfpersonals im Sinne der Good Clinical Practice GCP in enger
Zusammenarbeit mit dem Lehrstuhl für Klinische Epidemiologie und Biometrie. Intensive Forschungsarbeit im Interface zwischen
Forschung, Entwicklung und industrieller
Produktion bedingt die enge Zusammenarbeit mit der Fraunhofer-Gesellschaft und die
Unterstützung von Ausgründungen.
150
Die aktuellen Forschungsschwerpunkte
sind die Erforschung der Prinzipien der Gewebe-Regeneration bei Muskuloskelettalen
Erkrankungen und Verletzungen. Besondere Kompetenzen liegen in der Biologie und
Alterung Mesenchymaler Stammzellen, in
der Entwicklung und Translation zellbasierter Therapieverfahren, des Tissue Engineering, der
Entwicklung neuer Materialien, der Anwendung Pharmazeutischer Prinzipien und Entwicklung pharmazeutischer Arzneifreigabesysteme und der Synthese neuer Oberflächen. Wichtige Arbeitsgebiete sind die Regeneration von Knochen, Knorpel, Muskulatur, Fettgewebe, Sehnen und Bändern, die
Translation neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Verletzungen und
degenerativen Erkrankungen im Bereich
Muskuloskelettaler Systeme inklusive der
Mund- Kiefer- und Gesichtsregion. WissenschaftlerInnen des MCW organisieren und /
oder sind beteiligt an lokalen, überregionalen und internationalen Forschungsverbünden: Therapieeinheit Multiples Myelom der
Sanderstiftung, DFG-Forschergruppen FOR
793 und 1586, SFB630, BMBF-Konsortium DIMEOs, Deutsch-Französisches Konsortium OBELICS, EU-Konsortien ADIPOA,
VASCUBONE, HydroZONES, STEP sowie am
Abb. 1: Darstellung eines mesenchymalen Mischtumors im Fettgewebe des Oberschenkels, der eine Onkogene Osteomalazie mit Überproduktion von FGF-23 und
Phosphatverlust-Syndrom verursacht (Patientenbetreuung in enger Kooperation zwischen Lehrstuhl für Orthopädie und Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus, Institut.für Röntgendiagnostik, Klinik für Nuklearmedizin und Institut für Pathologie (Lapa
et al., JCEM 2013)).
Konsortium der Bayerischen Forschungsstiftung FORMOsA. Prof. Jürgen Groll erhielt
2013 einen ERC Consolidator Grant des European Research Council.
Lehre
In der Lehre wird neben der intensiv betriebenen currikularen Lehre der Kernkliniken
innerhalb des Medizin- und ZahnmedizinStudiums besonderer Wert gelegt auf die
Beteiligung der Lehrstühle und assoziierten
ProfessorInnen und DozentInnen an moder-
nen interdisziplinären fakultäts-übergreifenden Studiengängen. Besonders der Studiengang „Technologie der Funktionswerkstoffe“ wird in hohem Maße von Mitgliedern
des MCW mit getragen. Die Beteiligung an
der Ausbildung in Studiengängen wie „Biomedizin“ und „Life Science“ im Rahmen
der Würzburger Graduate School of Life Sciences ist dem Centrum ein Anliegen. Die
intensive Betreuung von Studentinnen und
Studenten während ihrer Praktika, ihrer Bachelor- und Master-Arbeiten und im Rahmen des folgenden Promotionsstudiums ist
in den Forschungseinrichtungen des MCW
gelebte Praxis.
Abb. 2: Maßgeschneiderte Hyaluronsäure-basierte Hydrogele zur Knorpelregeneration.
Hydrogele werden mit Stammzellen aus dem Knochenmark besiedelt. Nach chondrogener Stimulierung werden knorpeltypische Komponenten der Extrazellulärmatrix exprimiert. Links: Glykosaminoglykane (Safranin-O-Färbung, rot); rechts: Kollagen II (immunhistochemische Färbung, rot), Zellkerne (DAPI, blau). Im weiteren Projektverlauf sollen
die Hydrogele zusätzlich mittels Anbindung biomimetischer Peptidsequenzen funktionalisiert werden. Ziel ist die Optimierung der chondrogenen Differenzierung und damit der
Ausbau des klinischen Potenzials der Materialien. (Kooperation innerhalb des MCW, gefördert vom IZKF: AK Groll, Funktionswerkstoffe der Medizin und Zahnmedizin, AK Blunk,
Unfallchirurgie, und AK Steinert, Orthopädie; Image: Thomas Böck.).
Jakob F, Ebert R, Ignatius A, Matsushita
T, Watanabe Y, Groll J, Walles H. (2013)
Bone tissue engineering in osteoporosis.
Maturitas 75:118-24.
Hansmann J, Groeber F, Kahlig A, Kleinhans C, Walles H. (2013) Bioreactors in
tissue engineering - principles, applications and commercial constraints. Biotechnol J. 8:298-307.
Wittmann K, Storck K, Muhr C, Mayer H,
Regn S, Staudenmaier R, Wiese H, Maier G, Bauer-Kreisel P, Blunk T. (2014) Development of volume-stable adipose tissue constructs using polycaprolactonebased polyurethane scaffolds and fibrin
hydrogels. J Tissue Eng Regen Med. doi:
10.1002/term.1830.
Germershaus O, Werner V, Kutscher M,
Meinel L. (2014) Deciphering the mechanism of protein interaction with silk fibroin for drug delivery systems. Biomaterials
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Hartmann S, Kriegebaum U, Küchler N,
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neck carcinoma cells. Clin Oral Investig.
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Kettel MJ, Hildebrandt H, Schaefer K, Moeller M, Groll J. (2012) Tenside-free
preparation of nanogels with high functional â-cyclodextrin content. ACS Nano
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Hofmann C, Liese J, Schwarz T, Kunzmann
S, Wirbelauer J, Nowak J, Hamann J, Girschick H, Graser S, Dietz K, Zeck S, Jakob
F, Mentrup B. (2013) Compound heterozygosity of two functional null mutations in
the ALPL gene associated with deleterious
neurological outcome in an infant with hypophosphatasia. Bone 55:150-7.
Holzapfel BM, Reichert JC, Schantz JT,
Gbureck U, Rackwitz L, Nöth U, Jakob F,
Rudert M, Groll J, Hutmacher DW. (2013)
How smart do biomaterials need to be? A
translational science and clinical point of
view. Adv Drug Deliv Rev. 65:581-603.
Abb. 3: Präparation einer BioVaSc (mBioVaSc). Die azellularisierte Gefäßstruktur wurde
mit humanen dermalen mikrovaskulären Endothelzellen reendothelalisiert. Dargestellt ist
ein overlay von vitalen (grün) und toten (rot) Zellen eines live/dead stainings. Die mBioVaSc wurde im Rahmen des Projekts FORMOsA als 3D-Zellträgerstruktur etabliert.
151
Prof. Dr. med. Ivan Aleksic
(Herztransplantationen)
Thorakale Gefäßchirurgie
Tel.: 0931/201-33030
Prof. Dr. med. Ingo Klein
(Lebertransplantationen)
Gefäß- und Kinderchirurgie
Tel.: 0931/201-31053
PD Dr. med. Kai Lopau
(Nierentransplantationen)
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Tel.: 0931/201-39032
Klinische Transplantationen
Das Transplantationszentrum Würzburg zählt
zu den mittelgroßen deutschen transplantierenden Zentren. Im Nierentransplantationsprogramm konnte bis 2012 über eine stabile Transplantationsfrequenz von 35-49 Nierentransplantationen berichtet werden. Der
Leberallokationsskandal im Sommer 2012
führte allerdings vor allem in Bayern zu einem
deutlichen Rückgang der Organspenderraten
und damit auch der Nierentransplantationen
in Würzburg. Dieser konnte auch durch Lebendnierentransplantationen nicht wettgemacht werden. Bis Ende 2013 wurden in
Würzburg insgesamt 106 Nieren von verwandten und nicht-verwandten Lebendspendern transplantiert. Insgesamt wurden seit
Beginn der klinischen Nierentransplantation in Würzburg im Jahre 1984 bis zum Jahreswechsel 13/14 866 Nierentransplantationen von der Klinik für Urologie und Kinderurologie in Zusammenarbeit mit der Abteilung Nephrologie der Medizinischen Klinik I
durchgeführt, dazu 13 kombinierte NierenPankreas-Transplantationen und zwei kombinierte Leber-Nieren-Transplantation durch
die Chirurgische Klinik I in Kooperation mit
der Urologischen Klinik sowie der Abteilung
Nephrologie durchgeführt. Zum 31.12.2013
befanden sich 248 Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation.
Seit 2008 wurden insgesamt 24 Herztransplantationen durch die Klinik für Herz-, Thorax- und thorakale Gefäßchirurgie in Zusammenarbeit mit der kardiologischen Abteilung
der Medizinischen Klinik I durchgeführt, davon 3 im vergangenen Jahr. Aktuell befinden
sich 10 Patienten auf der Herzwarteliste.
Von 1992 bis 2010 wurden insgesamt 69
Lebertransplantationen durch die Chirurgi-
sche Klinik I zusammen mit den Abteilungen für Hepatologie / Infektiologie sowie
Gastroenterologie der Medizinischen Klinik II durchgeführt. Auf Beschluss der Fakultät erfolgte die Reaktivierung des Lebertransplantationsprogramms im Jahre
2011. Hierzu wurden zwei W2 Professuren – für Hepatologie und für Hepatobiliäre- und Transplantationschirurgie – besetzt.
Seither wurden 25 Lebertransplantationen
durchgeführt. Das Ein-Jahres Transplantatund Patientenüberleben liegen jeweils bei
96%. Nach externer Auditierung des Lebertransplantationsprogrammes durch die
Prüfkommission der Bundesärztekammer
und die von der bayerischen Staatsregierung eingesetzte „Mühlbacherkommission“
in der Folge des Transplantationsskandals
wurde das Universitätsklinikum Würzburg
im Mai 2013 als eines der drei zukünftigen
Lebertransplantationsprogramme in Bayern
ausgewählt. Gegenwärtig befinden sich 33
Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation.
Die Nachbetreuung der transplantierten Patienten erfolgt in enger Kooperation der beteiligten Kliniken sowie mit den meist niedergelassenen Zuweisern. Daneben beteiligt sich auch die Universitäts- Hautklinik
mit einer Hautsprechstunde für transplantierte Patienten.
Die Deutsche Stiftung Organtransplantation
betreibt aktiv und effizient die Aufklärungsarbeit zu den Themenkreisen Hirntod und
Organentnahme bei Ärzten, Pflegepersonal und der Bevölkerung. Mit der Unterstützung der wichtigsten Spenderkrankenhäuser Aschaffenburg, Schweinfurt und Coburg
sowie weiterer umliegender Krankenhäuser ist es gelungen, die Meldung potentieller Organspender zu optimieren und die Organspendebereitschaft im Raum Unterfranken insgesamt auf einem überdurchschnittlichen Niveau zu halten.
Klinische und experimentelle Transplantationsforschung
Alle vorgenannten Abteilungen nahmen im
Berichtszeitraum an diversen multizentrischen Studien (Untersucher- sowie Industrie-initiiert) teil. Zahlreiche Habilitationen,
Dissertationen und Publikationen sind aus
den klinischen und experimentellen Arbeitsgruppen erschienen. Die Forschungsvorhaben sind sowohl extern - unter anderem von
der DTG - und intern durch das IZKF gefördert.
Würzburg unterhält, die Xenotransplantation
eingeschlossen, einen der wenigen Schwer-
152
punkte in Deutschland zur experimentellen
Transplantationsforschung. Dazu zählt eine
W2-Professur für experimentelle Transplantations-Immunologie und ein hochmoderner mikrochirurgischer Operationsraum für
die Übertragung nahezu aller vaskularisierten Organe in den Experimentalmodellen
Ratte und Maus. Es bestehen enge Kooperationen mit den Universitäten in Oxford /
England, Boston, Seattle und San Francisco / USA, der LMU München und dem Prince of Wales Hospital in Sydney, Australien.
Sonstige Aktivitäten
Das Nierentransplantationsprogramm organisiert im bisher zweijährigen Turnus den
Fränkischen Transplantations-Workshop mit
Schwerpunkt auf den operativen und konservativen Aspekten der Nierentransplantation, dieser wurde zuletzt 2012 zum zwölften Mal im Festsaal des Knauf-Museums
in Iphofen durchgeführt, die nächste Veranstaltung wird im Winter 2014 stattfinden.
Bereits im Sommer des Jahres wird wieder
das Arzt-Patienten-Seminar „Fit für danach“
des Nierentransplantationsprogramm unter
dem Titel „Fit für danach“ ausgerichtet, bis
zu 250 Patienten und Angehörige werden
als Teilnehmer erwartet.
KONTAKTDATEN
5.1.11 Transplantationszentrum (TPZ)
Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans
MA on behalf of the Patient Outcomes in
Renal Transplantation (PORT) investigators. (2011) The relationship between kidney function and long-term graft survival
after kidney transplantation. Am J Kidn Dis
57:466-475.
Eitner F, Hauser IA, Rettkowski O, Rath
T, Lopau K, Pliquett R, Fiedler R, Guba
M, Hilgers RD, Floege J, Fischereder M.
(2011) Risk factors for Pneumocystis jiroveci pneumonia (PcP) in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant
26:2013-2017.
Otto C, Heeg A, Kottenmeier S, Schneiker
B, Gahn S, Germer C-T, Steger U. (2012)
Immunisation with an allogeneic peptide
promotes the induction of antigen-specific
MHC IIpos, CD4+ rat T cells with immunostimulatory properties. Transplant Immunol
26:220-229.
Panther F, Strasen J, Czolbe M, Lazariotou M, Burkard N, Williams T, Lange V,
Otto C, Ritter O. (2011) Inhibition of nuclear translocation of calcineurin suppresses T-cell activation and prevents acute
rejection of donor hearts. Transplantation
91:597-604.
KONTAKTDATEN
5.1.12 Zentrale für Klinische Studien am
Universitätsklinikum Würzburg (ZKSW)
Prof. Dr. med. Peter U. Heuschmann
(Leitung)
Klemens Hügen
(Geschäftsführer)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-39342
Fax: 0931/201-639342
www.zksw.ukw.de
spezialisiert. Durch eine enge Kooperation
und einen kontinuierlichen Dialog mit den
verantwortlichen Untersuchern können unsere Angebote spezifisch auf die individuellen Bedürfnisse der Studie angepasst werden und umfassen, in Absprache mit den
Projektleitern, die Betreuung der gesamten
Studie oder auch nur von einzelnen Teilprozessen oder Abschnitten wie z.B. Datenmanagement und Biometrie. Die ZKSW ist Teil
des Sponsor-Qualitätsmanagement (Sponsor-QA) des UKW, das z.B. die Bereitstellung von übergreifenden „Standard Operating Procedures“ (SOPs) für alle Aspekte klinischer Studien einschließt.
Die ZKSW kooperiert eng mit anderen klinischen Forschungseinrichtungen am UKW
und der Universität Würzburg wie dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI),
dem Comprehensive Cancer Center Main
Franken (CCC MF), der Nephrologischen
Studienzentrale (NSZ), dem Servicezentrum Medizininformatik (SMI) sowie dem Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B).
Die ZKSW unterstützt auch reguläre Trainingsaktivitäten im Bereich der klinischen
Studien am Standort Würzburg in Kooperation mit anderen erfahrenen Partnern wie
dem CCC MF, der NSZ oder dem DZHI. Hierbei werden z.B. wissenschaftlich orientierte
Prüfarztkurse, Studienassistenzkurse sowie
Vorlesungen und Seminare zur klinischen
Forschung angeboten.
Aufgaben und
Struktur
Die Zentrale für Klinische Studien am Universitätsklinikum Würzburg (ZKSW), ursprünglich
gegründet im Jahre 2003, wurde im Jahre
2012 neustrukturiert. Die ZKSW ist die akademische klinische Forschungsorganisation
des Universitätsklinikums Würzburg (UKW)
und hat die Aufgabe, alle Aspekte klinischer
Studien am UKW wirksam zu unterstützen,
klinikumsweite Standards zur Durchführung
klinischer Studien zu implementieren und die
Qualität der patientenorientierten klinischen
Forschung zu gewährleisten. Die ZKSW unterstützt und betreut klinische Studien der
Phase I-IV, beginnend mit deren Konzeption
über ihre Planung und Durchführung bis hin
zur Auswertung gemäß den Richtlinien der
„guten klinischen Praxis“.
Die ZKSW hat sich auf die Durchführung
akademisch initiierter klinischer Studien
Abb. 1: Funktionelle Bereiche der ZKSW.
153
Im folgenden Abschnitt wird das klinische Leistungsspektrum der ZKSW kurz vorgestellt.
Clinical Services
Folgende Leistungen bieten wir für die klinische Forschung an:
• Unterstützung bei der Protokollentwicklung
• Vorbereitung der Antragsunterlagen zur
Einreichung bei den Ethikkommissionen
und der Bundesoberbehörde
• Projektmanagement & On-Site Management
• Klinisches Monitoring
• Datenmanagement and Biostatistik
• Regulatorische Aktivitäten
Klinisches Projektmanagement & OnSite Management
Der Projektmanager ist der primäre Ansprechpartner für Projektleiter und Studienteam und
unterstützt diese bei allen anstehenden Prozessen bei der Durchführung einer klinischen
Studie. Er achtet auf die Einhaltung der GCPkonformen Umsetzung des Projektes und des
Zeitplanes und kommuniziert sowohl proaktiv
mit dem Studienteam als auch mit den Behörden oder anderen Einrichtungen. Er leistet
Unterstützung bei der Vorbereitung von Audits und Behördeninspektionen.
signs sowie die Analyse und der Nachweis der
Wirksamkeit und der Sicherheit.
Biometrische Leistungen:
• Biometrischer Teil des Prüfplans einschl. Fallzahlplanung
• Statistischer Analyseplan
• Biometrische Auswertung
• Randomisierung, auch webbasiert
• Anwendung komplexer biometrischer
Methoden
Klinisches Monitoring
Das Klinische Monitoring der ZKSW beinhaltet eine kontinuierliche Qualitätskontrolle, die sowohl vor, während als auch nach
klinischen Prüfungen stattfindet. Der Monitor stellt vor einer klinischen Studie sicher,
dass alle notwendigen Dokumente im Prüfzentrum vorliegen. Er führt regelmäßige Besuche im Prüfzentrum durch, bei denen die
Protokoll- und GCP-gerechte Durchführung
der klinischen Prüfung und die ordnungsgemäße Dokumentation der Studiendaten
überprüft wird, was die Qualität der Studiendurchführung wesentlich unterstützt.
Das klinische Datenmanagement bietet folgende Leistungen an:
Abb. 2: Leistungen der ZKSW 2012/2013.
Klinisches Datenmanagement (DM)
Das Datenmanagement befasst sich mit
allen studienspezifischen und technischen
Aspekten der Datenmodellierung, der Datenadministration, der Datentechnik und
des datenbezogenen Benutzerservices
entsprechend regulatorischer Standards.
Das DM begleitet die klinische Prüfung
von der Erstellung des Datenmanagementplans über das Query Management bis zur
Schließung der Datenbank und Übergabe
an die Biometrie. Das DM entwickelt Dokumentationsbögen (papierbasiert oder elektronisch), erstellt Berichte und spezifische
SOPs und validiert die Daten um die bestmögliche Datenqualität für die Analyse bereitzustellen.
Das klinische Datenmanagement bietet folgende Leistungen an:
•
•
•
•
CRF-Erstellung (papierbasiert oder RDE)
Erstellung der Studiendatenbank
Dateneingabe und Kodierung
Query-Management und Datenvalidierung
Biometrie
In der Planungs- als auch in der Auswertungsphase von klinischen Studien hat die Biometrie die Funktion, Studienergebnisse mit Studienhypothesen mittels geeigneter statistischer Methodik zu verknüpfen. Eine zentrale
Rolle spielt die richtige Wahl des Studiende-
• Planung, Durchführung und Dokumentation von Monitoringvisiten an Prüfzentren
• Kontakt mit beteiligten Prüfzentren und
externen kooperierenden Partnern
• Pflege und Überwachung der Studiendokumentation
• Unterstützung des Teams bei der Einhaltung der Standards nach GCP sowie
weiterer regulatorischer Anforderungen
• Administrative Tätigkeiten innerhalb der
Projektgruppe
Qualitätssicherung
• Audits
• Unterstützung bei Inspektionen
Operationales klinisches Management
• Übernahme von Sponsorpflichten in Vertretung des Universitätsklinikum Würzburg
• Genehmigungsanträge bei Bundesoberbehörden und Ethikkommissionen
• Budget-, Ablauf- und Ressourcenplanung
• SAE-Management
• SUSAR-Reporting an Behörden, Ethikkommisionen und Prüfärzte
• Professionelle Vorbereitung von Audits
und Inspektionen
Abb. 3: Prozessverlauf einer klinischen Prüfung.
154
KONTAKTDATEN
5.2
5.2.1
Sonderforschungsbereiche und klinische Forschergruppen
Sonderforschungsbereich 581, Molekulare Modelle
für Erkrankungen des Nervensystems
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Michael Sendtner
(Sprecher)
Institut für Klinische Neurobiologie
Versbacher Str. 5
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-44000
Fax: 0931/201-44009
www.sfb581.ukw.de/startseite.html
Sprechergremium
Prof. Dr. Esther Asan
Prof. Dr. Klaus V. Toyka
Prof. Dr. Manfred Heckmann
Prof. Dr. Rudolf Martini
Prof. Dr. Utz Fischer
Prof. Dr. Klaus-Peter Lesch
Urveen Oberoi-Lehrieder
(Sekretariat)
Tel.: 0931/201-44001
Der SFB 581 „Molekulare Modelle für Erkrankungen des Nervensystems“ wurde im
Jahr 2000 an der Universität Würzburg eingerichtet und in einer letzten Förderperiode bis Juni 2012 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert. Im SFB
581 arbeiteten Gruppen der Medizinischen
Fakultät aus dem Klinikums- und dem Institutsbereich sowie Arbeitsgruppen aus den
Fakultäten für Biologie und Chemie. Gemeinsames wissenschaftliches Ziel war es,
bei Erkrankungen des Nervensystems die
Wechselwirkungen zwischen genetischen
Grundlagen und Krankheitsphänotypen
zu erforschen und komplexe Krankheitsmechanismen, die durch den Beitrag des
Immunsystems und fehlgesteuerte Regenerations- und Kompensationsmechanismen bedingt sind, aufzuklären. Dazu wurden zwei inhaltliche Schwerpunkte gesetzt:
Im Projektbereich A wurden Mechanismen
entzündlicher Erkrankungen untersucht, im
2. Projektbereich molekulare Mechanismen
degenerativer Erkrankungen. Diese beiden
Projektbereiche wurden durch 2 Zentralprojekte zu Morphologie/Elektronenmikroskopie und modernen mikroskopischen Verfahren (konfokale und 2-Photonen-Mikroskopie) ergänzt.
Wissenschaftliches Ziel des SFB 581 war
es, komplexe Abläufe von primären und sekundären pathophysiologischen Prozessen
zu erforschen, die von einer ursächlichen
zellulären Dysfunktion zum Krankheitsphänotyp führen. Trotz großer Fortschritte im
letzten Jahrzehnt durch die Genomprojekte
für Mensch, Maus, Drosophila und andere
Spezies, die zur Aufklärung weiterer Gen-
defekte bei monogenetischen neurodegenerativen Erkrankungen führten und eine
Reihe von Risikogenen für häufige Krankheiten wie M. Alzheimer und M. Parkinson
aufdeckten, ist es immer noch schwierig,
die pathophysiologischen Schritte von primären Auslösern der Erkrankungen, z.B.
Gendefekten, zum spezifischen Krankheitsphänotyp nachzuvollziehen und daraus
neue therapeutische Strategien zu entwickeln. In dieser Situation ist eine zellbiologisch orientierte Neurobiologie gefordert,
die im Verbund mit der Klinik an geeigneten Krankheitsmodellen die zellbiologischen
Kaskaden der Krankheitsentstehung untersucht. Im Mittelpunkt der Untersuchungen
des SFB 581 standen deshalb Maus- und
Drosophilamodelle, mit denen nicht nur
die direkte Wirkung von Signaltransduktionsmechanismen auf zelluläre Strukturen
und Funktionen im Nervensystem, sondern
auch pathophysiologische Prozesse untersucht wurden, wie verschiedener Zelltypen
bei neuroimmunologischen und neurodegenerativen Erkrankungen sich wechselseitig
beeinflussen.
Die Arbeit des Sonderforschungsbereichs
581 hat wesentlich von den erweiterten
Möglichkeiten der Etablierung, Zucht und
Haltung transgener Tiermodelle im Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin (ZEMM) der Medizinischen Fakultät
profitiert. Neuberufungen in der Medizinischen Fakultät (Prof. Martin Eilers, Prof.
Manfred Heckmann), der Biologischen Fakultät (Prof. Charlotte Förster) eröffneten
die Möglichkeit, weitere Projekte in zentralen Bereichen der Thematik dieses Sonderforschungsbereichs bearbeiten zu können.
Der Sonderforschungsbereich trug wesentlich zu Ausbildungsprogrammen für Studenten im Fachbereich Medizin, Biologie und
für den Studiengang Biomedizin bei. Darüber hinaus wurden Ausbildungsangebote für
Studenten des Begleitstudiengangs Experi-
Abb. 1: Degeneration von spinalen Motoneuronen (rechts) im Rückenmark eines Mausmodells für die Spinale Muskelatrophie. Links das Rückenmark einer gesunden Kontrollmaus.
155
A7 Toyka/Sommer (Neurologie): Immunpathogenese des Stiff-Person-Syndroms
A9 Lutz (Virologie und Immunbiologie): Präsentation cerebraler Glycolipide durch dendritische Zellen an NKT-Zellen und persistierende ZNS-Virus-Infektionen bei der Auslösung der EAE
mentelle Medizin und die Klasse Neurowissenschaften der Graduiertenschule Lebenswissenschaften angeboten. Für strukturierte Ausbildungsprogramme wurden von der
DFG und der Universität umfangreich Mittel für studentische Hilfskräfte bereitgestellt. Mitglieder des Sonderforschungsbereichs 581 waren und sind auch jetzt an
Lehrveranstaltungen im Rahmen der Ausbildungsprogramme für diese Studenten beteiligt. So erfüllte dieser Sonderforschungsbereich nicht nur eine wichtige Rolle für die
Forschungsförderung neurobiologischer Arbeitsgruppen an der Universität Würzburg,
sondern auch für die Nachwuchsförderung
in Ausbildungsprogrammen im Bereich
Neurowissenschaften.
V1 Sendtner (Klinische Neurobiologie):
Sprecher, Sekretariat und Verwaltung des
SFB
B1 Sendtner (Klinische Neurobiologie): Pathogenese der Spinalen Muskelatrophie
(SMA): Charakterisierung von Zellkulturen
und Tiermodellen zur Analyse der axonalen
Pathologie bei der SMA
Z3 Asan (Anatomie und Zellbiologie): Zentrales Serviceprojekt für Morphologie, insbesondere Elektronenmikroskopie
Z4 Sendtner (Klinische Neurobiologie):
Konfokale Mikroskopie
Symposien
B5 Rapp (Medizinische Strahlenkunde
und Zellforschung): Molekulare Mechanismen des Überlebens, der Migration und
der Axonregeneration von Nervenzellen bei
Mausmutanten mit Fehlsteuerung der RafWirkung
Juli 2009: Internationales Symposium des
SFB 581 in Würzburg
B9 Lesch (Psychiatrie): Multiple molekulare Defekte des zentralen Serotoninsystems
und ihre Rolle in der Pathophysiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen
April 2012: SFB 581 Abschluss-Symposium
B14 Raabe (Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung): Drosophila als Modellsystem zur Untersuchung der Rolle von
RhoGTPasen regulierten Kinasen aus der
PAK-Familie sowie der Kinasen CK2 und
RSK in neurologischen Erkrankungsprozessen
B18 Fischer (Biochemie): Defekte im RNAMetabolismus als Ursache von neuronaler
Degeneration: Molekulare Analyse der spinalen Muskelatrophie und der Retinitis Pigmentosa
Teilprojekte A:
B24 Jablonka (Klinische Neurobiologie):
Untersuchung von Krankheitsmechanismen an Motoneuronen eines Mausmodells
für spinale Muskelatrophie mit Ateminsuffizienz (SMARD)
A3 Martini (Neurologie): Immunpathologische Mechanismen bei Tiermodellen für erbliche Neuropathien
B26 Eilers (Physiologische Chemie): Rolle
von Myc und Miz1 in der Neurogenese im
Zentralnervensystem
A5 Hünig (Virologie und Immunbiologie):
Auslösung und Therapie einer Ovalbuminspezifischen experimentellen autoimmunen
Enzephalomyelitis
B27 Heckmann (Physiologie): Molekulare Mechanismen der Plastizität präsynaptischer aktiver Zonen
Teilprojekte des SFB 581
Zentralprojekte:
Projektbereich B:
B4 Sendtner (Klinische Neurobiologie): Die
Rolle neurotropher Faktoren bei der Pathogenese von Motoneuronerkrankungen: Untersuchungen an Gen-Knockout-Mäusen
Abb. 2: Differenzierung neuraler Stammzellen in Zellkultur. Die Zellen können mit
einem Marker für unreife neurale Stammzellen (Nestin, oben) gefärbt werden, nach
24 h auf Laminin differenzieren aus diesen
Vorläuferzellen Neurofilament-positive Nervenzellen mit langen Fortsätzen (unten).
B28 Förster (Neurobiologie/Genetik): Störungen im Schlaf-Wachverhalten verursacht
durch Transmissionsdefekte an dopaminergen und serotonergen Tripartite Synapsen
am Modell Drosophila
156
Dezember 2009: Symposium „Latrophilin2“ an der Klinik für Psychiatrie der Universität Würzburg
Juni 2012: NGF 2012 International Conference
Sonderforschungsbereich 630, Erkennung,
Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen
gegen Infektionskrankheiten
KONTAKTDATEN
5.2.2
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. mult.
Gerhard Bringmann
(Sprecher)
Institut für Organische Chemie
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-85361
Fax: 0931/31-84762
www.sfb630.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. rer. nat. Ulrike Holzgrabe
(stellv. Sprecherin)
Angela Dreher
(Sekretariat)
Durch Bakterien und Parasiten verursachte
Infektionen zählen auch in der Zukunft zu
den größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit. Die Entwicklung neuer
Antibiotika konnte bisher mit der Evolution
der bakteriellen Erreger nicht Schritt halten. Als Folge hiervon erscheinen vollkommen neue Pathogene auf der Bildfläche und
altbekannte Erreger entwickeln Resistenzen
gegen alle Klassen von Antibiotika. In Ländern mit geringem Einkommen sind Infektionen mit Bakterien, Pilzen, Parasiten und
Viren noch immer die häufigste Todesursache. Ein untrügliches Zeichen für die Priorität dieser Thematik ist die Resolution zur
„Beschleunigung der Anstrengungen, die
vernachlässigten, Armut-assoziierten tropischen Erkrankungen zu bewältigen“, die die
Weltgesundheitsorganisation im Mai 2013
verfasste.
Seit 2003 schon engagiert sich der SFB
630 in der Identifizierung und der Entwicklung von neuen anti-infektiven Wirkstoffen.
Derzeit arbeiten 13 Gruppen aus vier verschiedenen Fakultäten der Universität und
des missionsärztlichen Instituts eng zusammen, um dieses Ziel zu erreichen. Das
Netzwerk ist in drei unterschiedliche thematische Bereiche eingeteilt. Der Bereich
A stellt die Wirkstoffe zur Verfügung, wozu
verschiedene Methoden der chemischen
Synthese sowie der Gewinnung aus natürlichen Quellen genutzt werden. Alle diese
Substanzen werden im zentralen Labor hinsichtlich ihres anti-infektiven Pozentials gegenüber einer Reihe von klinisch-relevanten
Bakterien, Pilzen und Parasiten überprüft.
Unterstützt werden diese Routineuntersuchungen durch die Richtlinien eines Qualitätsmanagements. Die Interaktionen von
als aktiv befundenen Substanzen mit den
zellulären und molekularen Systemen der
Pathogene werden im Projektbereich B analysiert. Hierzu gehört auch die Aufklärung
der dreidimensionalen Struktur der Zielproteine. Auf dieser Grundlage werden dann im
Bereich C theoretische Kalkulationen, Modellierungen und virtuelle Durchmusterungen von Datenbanken angewandt, um den
molekularen Mechanismus der Inhibitoren
zu verstehen und Vorhersagen zu ihrer Optimierung zu treffen. Die vielversprechendsten Substanzen werden im zentralen Labor
hinsichtlich ihres pharmakokinetischen Verhaltens weiter untersucht, um dadurch die
ebenfalls im Bereich B angesiedelten Effizienzuntersuchungen in den verschiedenen
Tiermodellen zu unterstützen.
Forschungsinteressen
Die Forschung des SFB fokussiert sich auf
die Suche nach Therapiemöglichkeiten gegen Infektionen, die durch Trypanosomen,
Leishmanien, Plasmodien, Staphylokokken,
insbesondere Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Mykobakterien,
Candida, Neisserien und Chlamydien ausgelöst werden.
Eine besondere Hürde in der anti-mykobateriellen Therapie ist die Überwindung der nahezu impermeablen Zellwand der Bakterien
durch die Wirkstoffe. Ein neuer Algorithmus,
der die Wahrscheinlichkeit des Eindringens
kleiner organischer Moleküle in die bakterielle Zelle vorhersagt, erlaubt, die theoretischen Analysen und die chemischen Synthese auf potenziell membrangängige Substanzen zu fokussieren. Die mykobakterielle
Zellwand besteht aus langkettigen Fettsäuren, die für das Überleben der Erreger essentiell sind. Die Biosynthese dieser Fettsäuen ist folglich ein vielversprechendes
Ziel anti-mykobakterieller Forschung. Für
Abb. 1: Links: Bakterielle Invasion. S. aureus-Bakterienzellen (in rot dargestellt) penetrieren eine humane embryonale Nierenzelle (in grün dargestellt). (K. Ohlsen). Rechts:
Das aktive Zentrum von S. aureus-FabI. Basierend auf der Kristallstruktur der Bindungstasche von FabI (in grau dargestellt) wurden neue potenzielle Inhibitoren entworfen (in
verschiedenen Farben dargestellt), die nun synthetisiert und evaluiert werden. (J. Schiebel, C. Kisker).
157
Die in diesen Studien entdeckten hochgradig wirksamen Substanzen werden weiter
hinsichtlich ihrer physikochemischen und
pharmakokinetischen Wirkstoffeigenschaften untersucht und optimiert. So zeigte eine
so entwickelte Formulierung von anti-trypanosomomalen Quinolonamiden bereits
Wirksamkeit in einem infizierten Mausmodell.
Der Erfolg des gesamten Netzwerkes beruht
auf der engen Zusammenarbeit der einzelnen Wissenschaftler, die ihre Kraft und Kreativität für das gemeinsame Ziel einsetzen.
Der SFB 630 ist ein gelungenes Beispiel
von Wirkstoffforschung und –entwicklung
im akademischen Umfeld.
Projektbereich A: Gewinnung, Charakterisierung und Optimierung von Wirkstoffen
Abb. 2: Neue Actinosporine A-D aus dem Schwamm-assoziierten Bakterium Actinokineospora sp. strain EG49 (U. Abdelmohsen, U. Hentschel).
KasA, ein kondensierendes Enzym in diesem Stoffwechselweg, wurde durch aufeinanderfolgende strukturelle Schnappschüsse der Reaktionsmechanismus nachgewiesen. Noch tieferen Einblick in den Reaktionsmechanismus liefern quantenmechanische Berechnungen, die die Feinanpassung
der Inhibitormoleküle erlauben.
Die Fettsäurebiosynthese ist auch ein geeignetes Ziel gegen Staphylokokkeninfektionen. Für FabI, ein essentielles Enzym in diesem Stoffwechselweg, konnten strukturelle Unterschiede zu homologen Proteinen nachgewiesen werden
- was eine notwendige Voraussetzung ist,
um selektive Inhibitoren zu entwickeln.
Um die Effizienz solcher Substanzen zu analysieren, wurden leistungsfähige bildgebende Verfahren entwickelt, die den Verlauf
und die Schwere der S. aureus-Infektionen in vivo in verschiedenen Modellsystemen darstellen können. Mit Hilfe dieser Methoden ließe sich in Zukunft auch die Anzahl
der Tierversuche in der Antibiotikaforschung
reduzieren.
Die Entwicklung von Resistenzen ist auch
bei Infektionen mit Candida albicans, einem Pilz, der vor allem in immunsupprimierten Patienten schwerwiegende systemische Infektionen hervorrufen kann,
ein Problem. Die Resistenzen werden häufig durch eine konstitutive Expression von
Transkriptionsfaktoren, die Effluxpumpen
und die Ergosterol-Biosynthese regulieren,
hervorgerufen. Dies geht jedoch mit einer
generell reduzierten Fitness der Mutanten
einher, die in vivo durch geeignete weitere
Mutationen kompensiert wird. Diese Mutationen sind derzeit Gegenstand weiterer Untersuchungen.
Ein weiteres lohnendes Angriffsziel in verschiedenen Parasiten sind Proteinasen,
die für die Entwicklung, Nahrungsaufnahme oder Invasion in den Wirt verantwortlich
sind. Proteinasen von Leishmanien, Trypanosomen und Plasmodien werden entsprechend ausgiebig hinsichtlich ihrer selektiven Hemmbarkeit untersucht. Auch die Cysteinproteinase ChlaDuB1 aus Chlamydium
trachomatum spielt eine Rolle in der Virulenz dieses Erregers. Sie reguliert die Apoptose von infizierten Wirtszellen, was zur
anti-chlamydialen Therapie genutzt werden
könnte.
Auch in Ligand-basierten Ansätzen, in denen man das Zielprotein der Substanzen
nicht kennt, wurden potente anti-infektive
Wirkstoffe identifiziert.
So führte eine neuartige Methode zur Prüfung auf anti-leishmaniale Aktivität, die die
klinisch-relevanten intrazellulären Stadien
der Parasiten erfasst, zur Erkennung von
hochgradig aktiven Chinolinen mit ausgezeichneten Selektivitäten.
Neben allen Spielarten der synthetischen
und rekombinatorischen Chemie werden
auch natürliche Quellen wie Pflanzen und
Schwamm-assoziierte Bakterien zur Präparation von Wirkstoffen genutzt. Mehrere aus
diesen Bakterien isolierte Substanzen zeigen hemmende Eigenschaften gegen Parasitenproteinasen.
158
A1 U. Holzgrabe (Institut für Pharmazie und
Lebensmittelchemie)
Kleine Moleküle gegen Infektionskrankheiten
A2 G. Bringmann (Institut für Organische
Chemie)
Eine neue Klasse von Wirkstoffen gegen
Erreger von Infektionskrankheiten
A4 T. Schirmeister (Institut für Pharmazie
und Biochemie, Universität Mainz)
Proteasen als Targets für Arzneistoffe
gegen Infektionskrankheiten
A5 U. Hentschel-Humeida (Julius-vonSachs-Institut für Biowissenschaften)
Schwamm-assoziierte Actinomyceten
als Quelle für neue Antiinfektiva
Projektbereich B: Wechselwirkung der
Wirkstoffe mit zelluären oder molekularen Systemen
B2 J. Morschhäuser (Institut für Molekulare
Infektionsbiologie)
Inhibierung von Virulenz- und Resistenzmechanismen von Candida albicans
B3 H. Moll / U. Schurigt (Institut für Molekulare Infektionsbiologie)
Mitochondrien, Endosomen und Autophagolysosomen als Zielstrukturen
leishmanizider Wirkstoffkandidaten
B5 K. Ohlsen (Institut für Molekulare Infektionsbiologie) P. Jakob (Institut für Physik)
Wirkstoff-induzierte Genexpression bei
Staphylokokken und Magnetresonanzgestützte Infektionsbildgebung
B7 C. Kisker (Rudolf-Virchow-Zentrum für
Experimentelle Biomedizin)
Structure-based Drug Design an essentiellen Enzymen aus pathogenen Erregern
B8 M. Engstler (Theodor-Boveri-Institut für
Biowissenschaften, Lehrstuhl für Zellund Entwicklungsbiologie)
VSG als unerwartete Zielstruktur für
neue Wirkstoffe gegen die Afrikanische
Schlafkrankheit
„New Trends in Infectious Disease Research”
14. – 16.11.2012
3. Internationales Symposium
“Novel Agents against Infectious Diseases
– an Interdisciplinary Approach”
20. – 22.11.2013
B9 T. Rudel / V. Kozjak-Pavlovic (TheodorBoveri-Institut für Biowissenschaften,
Lehrstuhl für Mikrobiologie)
Wirkstoffe gegen akute und disseminierende Neisserieninfektion
Projektbereich C: Aufklärung der Wirkmechanismen von Antiinfektiva auf molekularer Ebene und Vorhersagen zur
beschleunigten Optimierung antiinfektiver Wirkstoffe
C3 B. Engels (Institut für Physikalische und
Theoretische Chemie)
Theoretische Untersuchungen zur Charakterisierung von Wirkstoffmechanismen und Wirkstoff-Target-Komplexen
C7 C. Sotriffer (Institut für Pharmazie und
Lebensmittelchemie)
Computergestütztes strukturbasiertes
Wirkstoffdesign zur Identifizierung und
Charakterisierung neuer Inhibitoren antimikrobieller Targets
Zentralprojekt
Z1 T. Ölschläger (Institut für Molekulare Infektionsbiologie)
A. Stich (Missionsärztliche Klinik, Tropenmedizinische Abteilung)
L. Meinel (Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie)
Labor zur zentralen Evaluierung von potenziellen Anti-Infektiva
Wilson MC, Mori T, Rückert C, Uria AR,
Helf MJ, Takada K, Gernert C, Steffens U,
Heycke N, Schmitt S, Rinke C, Helfrich
EJN, Brachmann AO, Gurgui C, Wakimoto T, Kract M, Crüsemann M, Hentschel U,
Abe I, Matsunaga S, Kalinowski J, Takeyama H, Piel J (2014) Discovery of an environmental bacterial taxon with a large
and distinct metabolic repertoire. Nature
506:58-62.
Stich A, Ponte-Sucre A, Holzgrabe U.
(2013) Do we need new drugs against human African trypanosomiasis? Lancet Inf
Diseases 13:733-734.
Bringmann G, Thomale K, Bischof S,
Schneider C, Schultheis M, Schwarz T,
Moll H, Schurigt U. (2013) A Novel Leishmania major Amastigote Assay in 96-Well
Format for Rapid Drug Screening and its
Use for the Discovery and Evaluation of
a New Class of Leishmanicidal Quinolinium Salts. Antimicrob Agents Chemother.
57:3003-30011.
Sasse C, Dunkel N, Schafer T, Schneider
S, Dierolf F, Ohlsen K, Morschhäuser J.
(2012) The stepwise acquisition of fluconazole resistance mutations causes a gradual loss of fitness in Candida albicans.
Mol Microbiol. 86:539-556.
Qualitätsmanagement
QM
H. Bruhn
SFB 630 Büro
Z2
A. Dreher
Hiltensperger G, Jones NG, Niedermeier S,
Stich A, Kaiser M, Jung J, Puhl S, Damme
A, Braunschweig H, Meinel L, Engstler M,
Holzgrabe U. (2012) Synthesis and structure-activity relationships of new quinolone-type molecules against Trypanosoma
brucei. J Med Chem. 55:2538-2548.
Symposien seit 2012
Gemeinsame Doktoranden-Symposia des
SFB 630, SFB 766 und FOR854
159
KONTAKTDATEN
5.2.3
Sonderforschungsbereich 688, Mechanismen und
Bildgebung von Zell-Zell-Wechselwirkungen im
kardiovaskulären System
Krankheitsprozesse an experimentellen Modellen und Patienten nicht-invasiv im Längsschnitt verfolgen zu können.
Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Nieswandt
(Sprecher)
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin und
Rudolf-Virchow-Zentrum
Tel.: 0931/31-80406
(stellv. Sprecher)
Tel.: 0931/201-39001
Prof. Dr. med. Michaela Kuhn
Tel.: 0931/31-82720
Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz
(wiss. Sekretär)
Tel.: 0931/201-23755
SFB 688-Sekretariat:
Anita Melber / Kerstin Siegmann
Tel.: 0931 / 31-81457
Fax: 0931 / 31-81487
97080 Würzburg
www.sfb688.de
Aufgabe und
Struktur
Der interdisziplinäre SFB 688 vereint Arbeitsgruppen aus der Physik, Biochemie,
Biomedizin, Physiologie, Zellbiologie und
der Klinischen Medizin. Innerhalb des SFB
werden molekulare und pharmakologische
Krankheitsmodelle (überwiegend an der
Maus) generiert, die es den klinisch orientierten Arbeitsgruppen erlauben, neue
Erkenntnisse zur Entstehung von Thrombosen, Herzinfarkten und Schlaganfällen
zu gewinnen. Weitere Schwerpunkte sind
Sekundärkomplikationen wie Atherosklerose, Ödem- und Narbenbildung, die die Organfunktion von Herz und Gehirn nachhaltig
beeinträchtigen können. Unter Einsatz der
Ultrahochfeld-MRT (bis 17,6 Tesla), neuen
Fluor-basierten MRT Kontrastmitteln und
PET Tracern sowie neuen hochauflösenden fluoreszenzmikroskopischen Verfahren
soll erreicht werden, dass in der Zukunft die
Herz- und Gefäßfunktion sowie pathophysiologische Prozesse am lebenden Organismus in Echtzeit analysiert werden können.
Projektbereich A: Grundlagen und Mechanismen vaskulärer Zell-Zell-Wechselwirkungen
Der Projektbereich beschäftigt sich mit der
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems
und daraus resultierende akut-ischämische
Komplikationen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sind weltweit für die meisten Todesfälle
verantwortlich. Die Behandlung dieser Volkskrankheiten ist jedoch nach wie vor unbefriedigend. Der 2006 begründete und 2013 für
eine dritte Förderperiode bis 2017 bewilligte SFB 688 ist ein Zusammenschluss von
Würzburger Wissenschaftlern aus 11 Instituten und Kliniken von 4 Fakultäten der Universität. Er hat zum Ziel, zentrale pathophysiologische Prozesse wie z.B. die Thrombenbildung im Gefäßsystem und nachgeschaltete Schädigungskaskaden an Herz, Gefäßsystem und Gehirn besser zu verstehen. Neue
Signalmoleküle für Zell-Zell-Interaktionen
sollen identifiziert werden, um daraus innovative Behandlungs- und Präventionskonzepte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzuleiten. Ein besonderes Gewicht liegt darüber hinaus auf der Entwicklung innovativer
Bildgebungsverfahren (Magnetresonanztomographie [MRT], Positronen-Emissions-Tomographie [PET], in vivo Mikroskopie), um
Initiierung pathologischer Zell-Zell-Wechselwirkungen insbesondere von Thrombozyten,
Monozyten, Leukozyten und Endothelzellen
im vaskulären System (Konzept der „Thrombo-Inflammation“). Diese Zellen spielen
nicht nur eine zentrale Rolle bei der primären Blutstillung und Immunabwehr, sondern
auch bei der zur Organfehlfunktion führenden Gefäßthrombose und Inflammation. Der
SFB hat auch in den vergangenen 2 Jahren
einge herausragende neue Erkenntnisse zu
den diesen Pathologien zu Grunde liegenden Mechanismen gewinnen können:
So konnten wir mit der Generierung einer
NBEAL2-defizienten Mauslinie erstmals ein
murines Modell einer erblichen humanen
Blutungserkrankung (Gray Platelet Syndrome), die durch das Fehlen von α-Granula
in Thrombozyten charakterisiert ist, etablieren. Die in vivo Analyse der Tiere zeigte dann eindrucksvoll, dass thrombozytäre
α-Granula für Thrombose/Hämostase, aber
auch in der Pathogenese des ischämischen
Schlaganfalls und der Initiation der Wundheilung von zentraler Bedeutung sind (Deppermann et al., J Clin Invest 2013). Darüber
hinaus wurde aufbauend auf dem systematischen Ansatz einer funktionellen Proteomund Phosphoproteomanalyse eine Thrombozyten-Wissensdatenbank als eine Internet zugängliche Informationsressource aller beschriebenen Proteine des humanen
Thromobozyten erstellt, einschließlich ihrer
Interaktionen, Modifikationen und weiterer
Daten gemäß Literatur, Datenbanken oder
Vorhersagealgorithmen (Boyanova et al.,
Blood 2012).
Abb. 1: (A) Regulatorische T Zellen (Treg) (FoxP3-Färbung, grün) finden sich am Tag 1
nach einem Schlaganfall in der Maus bevorzugt innerhalb der Hirngefäße (CD31-Färbung, rot). Oben: 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC)-gefärbter koronarer Hirnschnitt
24 h nach Infarktinduktion (C: Cortex, BG: Basalganglien). Der ischämische Infarkt erscheint weiß, vitales Gewebe rot. (B) Depletiert man Treg, z.B. durch die Behandlung
von DEREG Mäusen mit Diphtherietoxin (DT), bilden sich in den Gehirngefäßen nach
Schlaganfall weniger Thromben. In der Folge ist die zerebrale Durchblutung (cerebral
blood flow, CBF) verbessert und das Schlaganfallausmaß (apparent diffusion coefficient,
ADC) bzw. die Schlaganfallwahrscheinlichkeit (infarct probability) sind reduziert. Gezeigt
sind Ultrahochfeld-MRT Aufnahmen (17,6 Tesla) am Tag 1 nach Schlaganfall. (modifiziert nach Kleinschnitz et al., Blood 2013).
160
Abb. 2: Zu sehen sind Querschnitte durch das Herz mehrere Wochen nach Myokardinfarkt nach Färbung mit Pikrosiriusrot. Hierbei wird Kollagen (Narbe) rot gefärbt. Auf der
Narbe von Makrophagen-depletierten, aber nicht von Placebo behandelten Mäuse zeigen sich Ventrikelthromben nach Myokardinfarkt (Frantz et al, FASEB 2013).
Nachdem wir bereits gezeigt hatten, dass
das Zusammenspiel von T-Zellen mit Bestandteilen der Blutgerinnung die Schlaganfallentstehung massiv fördert, wurde in
einer Folgearbeit näher untersucht, welche
T-Zell-Subpopulationen im Besonderen den
ischämischen Gewebeschaden vermitteln.
Dabei fand sich völlig überraschend, dass
in erster Linie regulatorische T-Zellen (Treg)
und deren Interaktion mit Endothelzellen
und Thrombozyten zum Schlaganfallwachstum beitragen (Kleinschnitz et al., Blood
2013). Die Depletion von Treg konnte die intrazerebrale Thrombusbildung nach Schlaganfall abschwächen, was gleichzeitig zu einer verbesserten Durchblutung des Gehirns
führte (Abb. 1). Umgekehrt und in Übereinstimmung mit dem Konzept der „Thrombo-Inflammation“, führte die Ausschaltung
von Kininogen, einem Bestandteil des Kallikrein/Kinin-Systems und der plasmatischen
Blutgerinnung, zu einer verminderten Entzündungsreaktion im Gehirn von Schlaganfallmäusen.
Wichtigste Komplikation thromboembolischer Gefäßverschlüsse sind Gewebsischämien, fatalerweise ein Schlaganfall
oder ein Myokardinfarkt. Die endotheliale
Barriere und postischämische entzündliche
Reaktionen haben eine Schlüsselfunktion
für die Entstehung von akuten Gewebeläsionen, aber auch für die nachfolgenden
Heilungsprozesse. So zeigte sich, dass die
pathologische Interaktion von T-Zellen mit
Thrombozyten und dem Hirnendothel eine
wichtige Rolle bei der Progression eines
Schlaganfalls hat (s.o.). Ein weiteres Pro-
jekt charakterisiert die Rolle der Inflammation für chronische Anpassungsreaktionen
nach Myokardinfarkt. Die Untersuchungen zeigten, dass Bestandteile der angeborenen Immunität wichtig für Heilung
und Remodeling im nicht-reperfundierten Myokardinfarkt sind. So sind Monozyten/Makrophagen nach Myokardinfarkt für
die Narbenheilung essentiell und verhindern die Entwicklung eines intrakavitären
Thrombus (Abb. 2) (Frantz et al., FASEB J
2012). Weiterhin wurde eine wichtige pathogenetische Rolle des Komplementsystems in diesem Prozess gezeigt. Die Komponenten der angeborenen Immunität führen im weiteren Heilungsprozess zur Aktivierung der adaptiven Immunität; CD4+-TZellen sind dabei für die Koordination der
angeborenen Immunität und Infarktheilung
besonders wichtig (Hofmann et al., Circulation 2012).
Ein weiterer Fokus des SFB 688 ist die Signaltransduktion in Kardiomyozyten, konkret die Bedeutung spezifischer Rezeptor-gesteuerter Proteinkinasen für kardiale Umbauprozesse und die Mechanik des
Herzens. Diese Untersuchungen zeigten,
dass eine bislang unbekannte Autophosphorylierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) ERK1/2 an Threonin 188
maßgeblich zur Kontrolle der zahlreichen
ERK1/2-Effekte in Kardiomyozyten beiträgt.
Interessanterweise hat ERK-Thr188-Phosphorylierung keinen Einfluss auf die katalytische ERK1/2-Aktivität, ist jedoch essentiell für die Translokation von ERK1/2 in den
Zellkern. Demzufolge ermöglicht das se-
161
lektive Eingreifen an ERKThr188 die Hemmung nukleärer ERK1/2-Zielproteine und
kardialer Hypertrophie, erhält jedoch die
protektiven, zytosolischen ERK1/2-Effekte auf das Zellüberleben aufrecht (Ruppert
et al., PNAS 2013). Weit weniger bekannt
als die Funktionen der MAPK ist die Rolle der cGMP-stimulierten Protein Kinase I
(cGKI) im Herzen. Die Aktivität dieser Kinase wird in Kardiomyozyten durch verschiedene cGMP-bildende membranständige Guanylylcyklasen (Rezeptoren für natriuretische Peptide) und durch die intrazelluläre Stickstoffmonoxid-sensitive Guanylylcyclase gesteuert. Submembranär lokalisierte cGKI reguliert die Aktivität verschiedener Proteine des Sarkolemms, beispielsweise von RGS2 oder TRPC3/C6 Kanälen,
und mindert darüber den pathologischen
Calcium-Einstrom. Die zytosolische cGKI
findet Zielproteine am sarkoplasmatisches
Retikulum (Phospholamban) und im kontraktilen Apparat (Troponin I) und beeinflusst die elektromechanische Kopplung
des Kardiomyozyts. Die Bedeutung dieser
Signalwege für die kardiale Homöostase
wird durch den Phänotyp von Mäusen mit
herzspezifischer Inaktivierung der cGKI hervorgehoben, welche bei gesteigerter kardialer Nachlast eine dilatative Kardiomyopathie entwickeln.
Fernziel dieser Verbundforschung sind verbesserte Therapieoptionen für Patienten mit
Arteriosklerose, Thrombose, Herzinfarkt und
Schlaganfall sowie eine effektivere und sicherere Prävention von thrombembolischen
Ereignissen.
Projektbereich B und Z2: Molekulare
und funktionelle Bildgebung des kardiovaskulären Systems und seiner ZellZell-Wechselwirkungen
Der Projektbereich umfasst Bildgebungsprojekte, deren langfristiges Ziel es ist, die
Dynamik von Krankheitsprozessen an vaskulären murinen Modellerkrankungen in
vivo sichtbar zu machen. Hierzu werden
neue MRT- und PET-Techniken zur Darstellung des Gefäßsystems, zur Erfassung von
Zellinfiltration und der Expression von Signalmolekülen entwickelt und an Krankheitsmodellen erprobt. Parallel wurden neue fluoreszenzoptische Techniken zur Visualisierung von Zell-Zell-Interaktionen ex vivo und
in vivo etabliert (4-Farben-Lichtblattmikroskopie zur Darstellung großer Organbereiche mit subzellulärer Auflösung sowie die
intravitale 2-Photonenmikroskopie zur Visualisierung dynamischer Prozesse tief im Gewebe im lebenden Tier).
Die Darstellung von Makrophagen bei Entzündungsprozessen stand im Fokus mehrerer Teilprojekte. Hier konnte durch 68Ga-DOTATATE PET die Makrophagenentzündungsaktivität in arteriosklerotischen Gefäßen validiert und translational bei Patienten mit
weiteren Arteriosklerosemarkern korreliert
werden (Li et al., EJNMMI Res 2012). Bei
reperfundierten Herzinfarkten wurde mittels
19
F-MRT die Monozyteneinwanderung seriell mit Störungen der Mikrozirkulation verglichen. Dabei zeigte sich, dass besonders
schwere Mikrozirkulationsstörungen mit
einer verminderten Entzündungszelldichte einhergehen und ein schlechteres Remodelling bedingen (Ye et al., Circulation
2012).
Ein anderes Thema war, funktionelle, morphologische und molekulare Veränderungen
in verschiedenen Stadien der Arteriosklerose zu korrelieren. Mithilfe einer neuen Methodik, der multilokalen PWV (Pulse Wave
Velocity)-Bestimmung, konnte im Atherosklerose-Mausmodell gezeigt werden, dass
die lokale Elastizität, die eben durch die
lokale PWV gemessen wird, bereits reduziert ist, bevor Plaques oder deren Vorstufen nachgewiesen werden können (Gotschy
et al. Circ Cardiovasc Imaging 2013). Damit
konnte erstmals mittels MRT gezeigt werden, wie sich bei der frühen Arteriosklerose funktionelle Parameter vor morphologischen verändern. Die molekulare MR-Bildgebung der Expression des als frühen Arteriosklerosemarker geltenden Adhäsionsmoleküls VCAM-1- mittels funktionalisierter Eisenoxidnanopartikeln wurde etabliert und
mittels histochemischer Techniken validiert
(Michalska et al., ATVB 2012).
Im Bereich der MR Mikrostrukturbildgebung
konnte erstmals das Paradigma der Dephasierung um das Magnetfeld einer Kapillare
analytisch gelöst werden (Ziener et al. Phys
Rev E 2012). Für die suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung ist das ein entscheidender
Schritt in Richtung quantitative Bildgebung
der Mikrozirkulation.
Oezkur M, Gorski A, Weidemann F, Lohse MJ, Lorenz K. (2013). Interference
with ERKThr188 phosphorylation impairs
pathological but not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A
110:7440-7445.
D, Nieswandt B. (2013) Gray platelet syndrome and defective thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice. J Clin Invest,
123:3331–3342.
Langhauser F, Göb E, Kraft P, Geis C,
Schmitt J, Brede M, Göbel K, Helluy X,
Pham M, Bendszus M, Jakob P, Stoll G,
Meuth SG, Nieswandt B, McCrae KR,
Kleinschnitz C. (2012) Kininogen deficiency protects from ischemic neurodegeneration in mice by reducing thrombosis,
blood-brain barrier damage, and inflammation. Blood 120:4082-4092.
Podolskaya A, Bauersachs J, Ertl G, Kerkau T, Frantz S. (2012) Activation of
CD4+ T-Lymphocytes Improves Wound
Healing and Survival after Experimental
Myocardial Infarction in Mice. Circulation
125:1652-1663.
Ye Y, Basse-Lüsebrink T, Arias-Loza PA, Kocoski V, Kampf T, Gan Q, Bauer E, MSc,
Sparka S, Helluy X, Hu K, Hiller KH, Boivin-Jahns V, Jakob PM, Jahns R, Bauer
WR. (2013) Monitoring of Monocyte Recruitment in Reperfused Myocardial Infarction With Intramyocardial Hemorrhage
and Microvascular Obstruction by Combined Fluorine 19 and Proton Cardiac Magnetic Resonance Imaging. Circulation
128:1878-1888.
162
Transregio-Sonderforschungsbereich 17,
Ras-abhängige Signalwege beim humanen Krebs
KONTAKTDATEN
5.2.4
Aufgaben und
Struktur
(Sprecher Standort Würzburg)
Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften
Lehrstuhl für Biochemie und
Molekularbiologie
Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-84111
Fax: 0931/31-84113
www.imt.uni-marburg.de/tr17/index.php
Der Transregio 17 setzt sich aus Forschern
der Universitäten Würzburg und Marburg zusammen und wird von Martin Eilers und Andreas Neubauer koordiniert. Der Transregio
nahm im Jahr 2004 seine Arbeit auf. Insgesamt arbeiten im Transregio ca. 20 Projektleiter und ihre Arbeitsgruppen. Diese sind
in drei Projektgruppen zusammengefasst,
die sich auf die beiden beteiligten Universitäten aufteilen. In jedem Teilprojekt arbeiten auch Diplomanden und Doktoranden,
wobei zwischen den verschiedenen Arbeitsgruppen und –gebieten ein intensiver Austausch und Zusammenarbeit stattfindet.
Alle Doktoranden sind Mitglieder eines integrierten Graduiertenkollegs, welches von
den Mitgliedern des Transregio organisiert
und gestaltet wird. Ein besonderer Schwerpunkt des Transregio ist die Integration der
klinischen und translationalen Forschung
und die Etablierung von Schlüsseltechnologien durch zentrale Einrichtungen und einzelne Teilprojekte.
Ziel des Transregio ist es ein besseres Verständnis zu erlangen wie zelluläre Schlüsseleigenschaften von Tumorzellen, wie z. B.
deregulierte Proliferation, Apoptose, Therapieresistenz und Metastasierung, aus der
Interaktion zwischen deregulierten Signalwegen und dem genetischen Status der Tumorzelle entstehen. Krebs wird durch eine
aberrante Aktivierung von Zell-Signalwegen
ausgelöst. Während die einzelnen Moleküle
der Signaltransduktionswege, ihre biochemische Funktion und die Art ihrer Mutation in humanen Krebsformen immer besser
verstanden werden, wissen wir noch wenig
darüber wie eine deregulierte Signaltrans-
Prof. Dr. Dr. Andreas Neubauer
(Sprecher Standort Marburg)
Klinik für Hämatologie,
Onkologie und Immunologie
Zentrum Innere Medizin
Baldingerstraße
35043 Marburg
Tel.: 06421/58-66272
Fax: 06421/58-66358
Abb. 1: Struktur des p53 Tumorsuppressorproteins. Die Figur zeigt, dass das p53-Protein Zellen je nach dem auf eine Zelle ausgeübten Stress entweder Gene, die zu Zellzyklusarrest und Überleben führen, aktiviert oder Gene, die zu Zelltod (Apoptose) führen.
Forscher des Transregios haben zu dieser für die Tumorentstehung fundamentalen Entscheidung einen wichtigen Beitrag geliefert (Schlereth K, Beinoraviciute-Kellner R, Zeitlinger MK, Bretz AC, Sauer M, Charles JP, Vogiatzi F, Leich E, Samans B, Eilers M, Kisker
C, Rosenwald A, Stiewe T (2010) DNA binding cooperativity of p53 modulates the decision between cell-cycle arrest and apoptosis. Mol Cell 38: 356-368).
163
duktion zu den zellulären und klinischen
Phänomenen führt, die letztlich den Krankheitsverlauf im Patienten bestimmen. Dies
trifft insbesondere auf den Ras Signalweg
zu, der sich als Schlüssel-Signaltransduktionsweg herausgestellt hat, welche zur Bildung einer großen Vielfalt von humanen Tumoren beiträgt.
Eine bemerkenswerte Beobachtung, die vielen Ansätzen im Transregio zugrunde liegt,
ist dass das Resultat eines deregulierten Signals über den Ras-Signalweg nicht stereotyp ist, sondern vom genetischen Status
der Zelle bestimmt wird. Es bestehen offensichtlich Schutzmechanismen, die eine Tumorinduktion durch eine einzelne Mutation
eines Proto-Onkogens wie Ras verhindern.
Dies bezieht sich nicht nur auf zelluläre Phänotypen, sondern auch auf klinische Phänomene, wie Invasion, Metastasierung und
die individuellen Reaktionen auf Therapien,
die wir letztlich verstehen müssen.
Um diese Fragen zu beantworten konzentriert sich das Forschungsprogramm im
Transregio auf die Aufklärung der Signaltransduktion über den Ras-Signalweg (Projektbereich A), die Analyse der zellulären
Antworten auf den Ras-Signalweg und deren genetischer Kontrolle (Projektbereich B)
und die Untersuchung der Ras-abhängigen
Signalgebung in humanen Tumoren (Projektbereich C).
Die Mitglieder des Transregio stellen mehrere Schlüsseltechnologien zur Verfügung
und arbeiten an der Entwicklung von Tiermodellen für die Untersuchung von Ras-abhängigen Signalwegen in menschlichen Tumoren, Erstellung von Genexpressionsprofilen, RNAi Screening mittels automatisierter
Hoch-Durchsatz-Mikroskopie, gewebsbasierte Pathologie und massenspektrometrischer Proteinanalytik.
Von der medizinischen Fakultät der Universität Würzburg sind folgende Institutionen beteiligt: Physiologische Chemie (Stefan Gaubatz, Svenja Meierjohann, Manfred
Schartl), Biochemie und Molekularbiologie
(Martin Eilers) und Medizinische Klinik und
Poliklinik II (Ralf Bargou).
Liu L, Ulbrich J, Müller J, Wüstefeld T, Aeberhard L, Kress TR, Muthalagu N, Rycak
L, Rudalska R, Moll R, Kempa S, Zender
L, Eilers M, Murphy DJ. (2012) Deregulated MYC expression induces dependence
upon AMPK-related kinase 5. Nature
483:608-12.
Timofeev O, Schlereth K, Wanzel M, Braun
A, Nieswandt B, Pagenstecher A, Rosenwald A, Elsässer HP, Stiewe T. (2013) p53
DNA binding cooperativity is essential for
apoptosis and tumor suppression in vivo.
Cell Rep. 3:1512-25.
Haferkamp S, Borst A, Adam C, Becker
TM, Motschenbacher S, Windhövel S,
Hufnagel AL, Houben R, Meierjohann S.
(2013) Vemurafenib induces senescence
features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 133:1601-9.
Kumari A, Brendel C, Hochhaus A, Neubauer A, Burchert A. (2012) Low BCR-ABL
expression levels in hematopoietic precursor cells enable persistence of chronic
myeloid leukemia under imatinib. Blood
119:530-9.
Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G, Degenhard E, Goebeler ME, Klinger M, Neumann SA, Horst HA, Raff T, Viardot A,
Stelljes M, Schaich M, Köhne-Volland R,
Brüggemann M, Ottmann OG, Burmeister
T, Baeuerle PA, Nagorsen D, Schmidt M,
Einsele H, Riethmüller G, Kneba M, Hoelzer D, Kufer P, Bargou RC. (2012) Longterm follow-up of hematologic relapse-free
survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL.
Blood 120:5185-7.
Symposium des TR17
Internal Retreat of the Integrated Graduate College Transregio 17 (25.09.27.09.2013), Schloss Pommersfelden
164
KONTAKTDATEN
5.2.5
Pathophysiologie von Staphylokokken
in der Post-Genom-Ära
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Rudel
(Sprecher Würzburg)
Lehrstuhl für Mikrobiologie, Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-84401
Fax: 0931/888-4402
PD Dr. rer. nat. Knut Ohlsen
(Stellvertretender Sprecher Würzburg)
Institut für Molekulare Infektionsbiologie
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-82155
Fax: 0931/31-82578
Prof. Dr. med. Barbara Bröker
(Verantwortliche Sprecherin)
Universitätsmedizin Greifswald
Abteilung für Immunologie
Ferdinand-Sauerbruch-Straße
17475 Greifswald
Tel.: 03834/865595
www.uni-greifswald.de/forschen/sonderforschungsbereiche/staphylokokken.html
In dem SFB/Transregio 34 arbeiten Gruppen
aus vier Universitäten zusammen, deren
Forschungsschwerpunkte auf den Gebieten der funktionellen Genomforschung und
Proteomanalyse von Mikroorgansimen (Universität Greifswald), der Physiologie (Universität Tübingen), der Infektionsbiologie von
Staphylokokken (Universität Würzburg) und
der Analyse der Beziehung zwischen Wirt
und Pathogen (Universität Münster) liegen.
Die zentrale Fragestellung, die alle Arbeitsgruppen miteinander verbindet, ist der bisher wenig beachtete Zusammenhang zwischen der Physiologie des Erregers und dem
Pathogenitätsgeschehen. Um hier zu neuen
Einsichten zu gelangen, sollen mit Hilfe der
funktionellen Genomforschung Erkenntnisse über die Zellphysiologie und Infektionsbiologie des pathogenen Bakteriums Staphylococcus aureus gewonnen werden und damit die Grundlage geschaffen werden, um
Staphylokokken-Infektionen in Zukunft erfolgreicher beherrschen und bekämpfen zu
können. Dabei werden vorrangig drei Forschungsschwerpunkte verfolgt: Während
der Projektteil A die allgemeine Zellphysiologie von S. aureus behandelt, stehen im
Teil B die Virulenzfaktoren, ihre Funktion
und Regulation im Mittelpunkt. Im Projektteil C werden ausgewählte Aspekte der Erreger-Wirt-Interaktion behandelt.
Teilprojektleiter Würzburg:
PD Dr. K. Ohlsen (A2, Z3)
Prof. Dr. T. Dandekar (A8, Z1)
PD Dr. W. Ziebuhr (B4)
Prof. Dr. J. Vogel (B4)
Prof. Dr. T. Rudel (C6, C11)
der Zelloberfläche gebunden vorliegen bzw.
im extrazellulären Kompartiment lokalisiert
sind. Besonders besorgniserregend ist die
in den vergangenen Jahren zunehmende
Antibiotikaresistenz, die StaphylokokkenInfektionen nicht selten an die Grenze der
Therapierbarkeit bringen.
Das Anliegen des SFB/Transregio 34 ist es
nun, mit Hilfe der funktionellen Genomforschung zu fundamentalen Aussagen über
die Zellphysiologie und Infektionsbiologie
des pathogenen Bakteriums S. aureus zu
gelangen. Die Arbeiten sollen eine biologische Basis schaffen, um in der Zukunft
neue Therapiestrategien gegen Staphylokokken-Infektionen zu entwickeln. Dabei
soll durch die Nutzung der Techniken der
funktionellen Genomforschung zunächst
ein neues Verständnis der Zellphysiologie
von S. aureus erreicht werden, um im Folgenden zu neuen Erkenntnissen in der Infektionsbiologie zu gelangen. Eingeschlossen sind ebenfalls Untersuchungen zum
Grundverständnis des Zellstoffwechsels
und der Stressantwort. Weiterhin sollen
Prozesse der Regulation von Virulenzfaktoren als Komponenten eines komplexen Genexpressionsnetzwerkes analysiert werden.
Es wird erwartet, dass die Nutzung gelbasierter und gelfreier Proteomicstechniken
neue Erkenntnisse zur Zellphysiologie des
Erregers erlauben. Die Daten werden eine
wichtige Grundlage für das bessere Verständnis der Wirt-Pathogen-Interaktion bilden. Die unter definierten experimentellen
Bedingungen generierten quantitativen Daten der funktionellen Genomanalyse ebnen
auch den Weg für eine systembiologische
Betrachtung von S. aureus.
Staphylococcus aureus besiedelt als Kommensale die Haut und Schleimhäute bei 20
bis 30 % der Bevölkerung. Ursprünglich war
der Keim vor allem als Erreger von Wundinfektionen gefürchtet. Daneben verursacht
S. aureus verschiedene, z. T. lebensbedrohliche Erkrankungen wie z. B. Sepsis, Entzündungen der Herzinnenhaut und der Knochen, Lungenentzündungen bei Intensivpatienten oder Toxisches Schocksyndrom. Somit gehört der Keim zu den häufigsten Erregern von Noskomialinfektionen. Die pathogene Mannigfaltigkeit des Bakteriums wird
durch eine Vielzahl ganz unterschiedlicher
Virulenzfaktoren bedingt, die einerseits an
165
Abb. 1: Invasion von S. aureus in Epithelzellen. S. aureus-Bakterien (rot markiert)
sind in eine Lungenepithelzelle eingedrungen, die aus einem Cystische Fibrose-Patienten isoliert wurde. Die Größe der Epithelzelle ist durch die grüne Färbung des
Aktin-Zytoskeletts sichtbar. DNA wurde
blau angefärbt.
Die Würzburger Arbeitsgruppen widmen sich
vor allem Fragestellungen der Interaktion
des Pathogens mit dem Wirt. Im Teilprojekt
A2 wird die Funktion von Ser/Thr/(Tyr)-Kinasen von S. aureus studiert. Während dieser
Kinasetyp ursprünglich bei Eukaryonten gefunden wurde (eukaryotic-type serine/threonine protein kinases=ESTPKs) gibt es inzwischen eine Reihe von Untersuchungen
die eine regulatorische Funktion von ESTPKs in Bakterien belegen. In S. aureus ist
bislang das ESTPK-homologe Protein PknB
nachgewiesen worden, deren Funktion unbekannt ist. Es ist geplant die Gesamtheit
der Ser/Thr/Tyr phosphorylierten Proteine
in einem Phosphoproteomansatz zu identifizieren und somit PknB-regulierte Signalwege zu erkennen. Die Ergebnisse dieser
Untersuchungen lassen dann Rückschlüsse
über die Funktion von PknB in S. aureus zu.
Darüber hinaus wird die regulatorische Rolle kleiner RNAs in Staphylokokken studiert
(TPB4). Es gibt vermehrt Hinweise, dass
kleine RNA-Moleküle an der Regulation von
Virulenzmechanismen in Staphylokokken
beteiligt sind. Dabei wird zunächst die Funktion einer spezifischen die Biofilmbildung
regulierenden RNA untersucht. Im Weiteren
sollen dann bislang unbekannte regulatorische RNAs aufgespürt werden. Hierzu sollen mittels effizienter Hochdurchsatzmethoden sRNA-Expressionsprofile erstellt werden, die insbesondere für den Krankheitsprozess und die metabolische Anpassung
der Bakterien relevant sind. Eine spezifische
Inaktivierung regulatorischer RNA-Moleküle
könnte ein neuartiger Therapieansatz werden, um multiresistente Staphylokokken zu
bekämpfen. Das Projekt C6 beschäftigt sich
mit Post-Invasionsvorgängen bei S. aureusinfizierten Wirtszellen. Es wird die Entwick-
166
Abb. 2: Nachweis einer S. aureus Infektion
durch fluoreszenzmarkiertes Vancomycin.
Die bearbeiteten Projekte sind in vier Bereiche gegliedert: Projektbereich A (5 Projekte) beschäftigt sich mit generellen physiologischen Fragestellungen von S. aureus. Im Mittelpunkt der Arbeiten stehen Untersuchungen zur Steuerung metabolischer
Vorgänge und Stressantwort in Zusammenhang mit pathophysiologischen Prozessen.
Die Regulation von Oberflächenfaktoren
und extrazellulären Virulenzdeterminanten
steht im Zentrum des Projektbereichs B (3
Projekte). Projektbereich C (7 Projekte) beschäftigt sich mit dem Verhalten des Pathogens im Wirt und mit Wirtsabwehrmechanismen. Es werden dadurch neue Informationen zur Wirt-Pathogen-Beziehung erwartet. Im Projektbereich Z (4 Projekte) werden neueste technologische Plattformen
zur Daten-, Proteom- und Metabolomanalyse sowie zur Darstellung des Infektionsgeschehens entwickelt.
Grosz M, Kolter J, Paprotka K, Winkler AC,
Schäfer D, Chatterjee SS, Geiger T, Wolz
C, Ohlsen K, Otto M, Rudel T, Sinha B,
Fraunholz M. (2013) Cytoplasmic replication of Staphylococcus aureus upon phagosomal escape triggered by phenol-soluble modulin alpha. Cell. Microbiol. doi:
10.1111/cmi.12233. [Epub ahead of
print].
Lioliou E, Sharma CM, Caldelari I, Helfer AC, Fechter P, Vandenesch F, Vogel J,
Romby P. (2012) Global regulatory functions of the S. aureus endoribonuclease
III in gene expression. PLoS Genetics 8:
e1002782.
Schoenfelder SM, Marincola G, Geiger T,
Goerke C, Wolz C, Ziebuhr W. (2013) Methionine biosynthesis in Staphylococcus
aureus is tightly controlled by a hierarchical network involving an initiator tRNAspecific T-box riboswitch. PLoS Pathog. 9:
e1003606.
van Oosten M, Schafer T, Gazendam JA,
Ohlsen K, Tsompanidou E, de Goffau MC,
Harmsen HJ, Crane LM, Lim E, Francis KP,
Cheung L, Olive M, Ntziachristos V, van
Dijl JM, van Dam GM. (2013) Real-time in
vivo imaging of invasive- and biomaterialassociated bacterial infections using fluorescently labelled vancomycin. Nat. Commun. 4:2584.
Winstel V, Liang C, Sanchez-Carballo P,
Steglich M, Munar M, Bröker BM, Penades JR, Nübel U, Holst O, Dandekar T,
Peschel A, Xia G. (2013) Wall teichoic acid
structure governs horizontal gene transfer
between major bacterial pathogens. Nat.
Commun. 4:234.
KONTAKTDATEN
5.2.6
Transkriptionelle Programmierung individueller
T-Zell-Populationen
Aufgaben und
Struktur
Projektgruppe A:
Transkriptionelle Programmierung regulatorischer T-Zellen
Prof. Dr. sci. Dr. rer. nat. Edgar Serfling
(Sprecher vom 01.07. 2008 bis 31.12. 2012)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-81207
Fax: 0931/31-81207
www.pathologie.uni-wuerzburg.de/forschung/transregio_52/
Prof. Dr. Edgar Schmitt
(Sprecher vom 01.01. 2013 bis 31.12. 2013)
Institut für Immunologie
Universität Mainz
Langenbeckstr. 1,
55101 Mainz
Tel.: 06131/17-6195
Prof. Dr. Richard Kroczek
(Sprecher Standort Berlin)
Robert-Koch-Institut
Nordufer 20
13353 Berlin
Tel.: 030/18754 2450
Projektgruppe B:
Transkriptionelle Programmierung von
Effektor-T-Zellen durch T-Zell-Rezeptorund Co-Rezeptor-Signale
Projektgruppe C:
Tiermodelle für die Analyse defekter
Transkription in T-Zellen
Z Projekte:
Z1: Kreiierung genetisch modifizierter Mäuse
Z2: In vivo Bildgebung
Der Transregio TR52 Würzburg/Mainz/Berlin
wurde im Jahre 2008 durch die Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG) etabliert
und begann seine Forschungstätigkeit am
01.07. 2008. Die Unterstützung durch die
DFG endete am 31.12. 2013. Langfristiges
Forschungsziel des Transregios (TR) TR52
war es, durch die Intensivierung und Konzentrierung wissenschaftlicher Forschung in
Deutschland auf die transkriptionelle Kontrolle der Genexpression von T-Lymphozyten
zentrale Schlüsselstellen zur Funktion des
Immunsystems aufzuklären. KEYPLAYER
der Transkriptionskontrolle in T-Zellen sollten identifiziert, ihre Funktion in Mausmodellen in vivo entschlüsselt und Wege für
eine gerichtete Modulation der Transkription identifiziert werden. Das sollte durch
die enge Zusammenarbeit profilierter Laboratorien aus Würzburg, Mainz und Berlin
erreicht werden, die sich mit unterschiedlichen Expertisen immunologischen, zellund molekularbiologischen Aspekten der TZell-Biologie widmen. Die dabei zu erwartenden neuen Erkenntnisse über die Regulation der Genexpression in T-Lymphozyten
sollten in Zukunft zur Entwicklung kausaler
Therapien für Erkrankungen des Immunsystems führen.
Naive CD4+ T-Lympozyten durchlaufen
eine Reihe von Differenzierungsschritten,
bevor sie als Effektor-T-Zellen Lymphokine
und Chemokine sezernieren. Die transkriptionelle Induktion und Repression sind dabei entscheidende molekulare Vorgänge,
die der Differenzierung naiver T-Zellen zu-
167
grunde liegen. Die Funktion von Foxp3, konventionelle T-Lymphozyten in regulatorische
T-Zellen zu konvertieren, und die essentielle
Rolle von T-bet bzw. GATA-3 bei der Differenzierung naiver T-Zellen zu Th1- bzw. Th2Effektor-T-Zellen veranschaulichen, dass
TFs entscheidende Faktoren (‚master regulators’) der Differenzierung peripherer TZellen darstellen. Das trifft sicherlich auch
auf die Bildung von Gedächtnis-T-Zellen zu,
ohne dass die dabei beteiligten Faktoren
bekannt sind. Kandidaten dafür sind die
NFAT-Faktoren NFATc1 und c2, die in peripheren T-Zellen auf T-Zell-Signale hin aktiviert werden und mit Foxp3, GATA-3 und Tbet interagieren.
Die Zellen des Immunsystems initiieren
durch komplexe Interaktionen eine adaptive
Immunantwort und erhalten sie aufrecht, bis
eingedrungene Pathogene vernichtet sind.
Allerdings können die Effektor-Zellen des
Immunsystems auch außer Kontrolle geraten und dann selbst Ursache für lebensbedrohende Krankheiten sein. Dies ist bei den
Autoimmunerkrankungen und schweren Allergien der Fall. Ursächlich für beide Krankheitsformen ist der Verlust des Gleichgewichts unseres Immunsystems, einerseits
abwehrbereit gegenüber Krankheitserregern und andererseits tolerant gegenüber
harmlosen Unweltantigenen und Strukturen
des eigenen Körpers zu sein. Die zentrale
Toleranz wird im Fall von T-Lymphozyten vor
allem durch die positive und negative Selektion der Thymozyten erreicht. Dabei werden
im Thymus auf dem Stadium doppel-positiver Thymozyten Zellen mit „richtigen“ T-ZellRezeptoren propagiert, dagegen solche mit
funktionsunfähigen bzw. auto-agressiven
Rezeptoren durch Apoptose deletiert. Neben der zentralen Toleranz, die u.a. durch
Calcineurin/NFAT-Signale und AIRE, einem
Transkriptionsfaktor (TF), geprägt wird, unterscheidet man die periphere Toleranz.
Dazu zählt man die Anergie-Induktion peripherer T-Zellen, ihre Inaktivierung durch regulatorische T-Zellen und Deletion peripherer T-Zellen durch Apoptose. Störungen der
peripheren Toleranz können gleichfalls zu
Autoimmunerkrankungen führen. Mehrere
TFs, wie Foxp3 als Kennzeichen natürlich
vorkommender Tregs, und NFATs als Mediatoren von T-Zell-Anergie (NFATc2: Foxp3Partner und Mediatoren des AICD) spielen
eine wichtige Rolle bei der Etablierung und
Erhaltung peripherer Toleranz.
Bei Autoimmunerkrankungen attackiert das
Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe. Verlieren wir die Fähigkeit,
harmlose Antigene von gefährlichen Pathogenen zu unterscheiden, kann es zur Ent-
Abb. 1: IL-7 Signale induzieren die nucleäre Translokation des Transkriptionsfaktors
NFATc1 (aus Patra, A.K. et al., Nature Immunology 2013). COS-7 Gewebekulturzellen wurden mit DNAs transfiziert, die für
die IL-7 Rezeptor alpha- und IL-2 Rezeptor-gamma Ketten, die Tyrosin-Kinase Jak3
bzw. den Transkriptionsfaktor NFATc1 kodieren. 44 Std. nach der Transfektion wurden die Zellen 2 Std. mit 10 ng/ml IL-7 stimuliert (rechtes Bild), oder un-stimuliert
belassen (linkes Bild). Die Zellen wurden
mit einem NFATc1-spezifischen Antikörper
(rot) bzw. mit DAPI (das die Zellkerne grün
darstellt) gefärbt und in einem konfokalen
Fluoreszenzmikroskop dargestellt. Die gelbe Färbung – im rechten Bild – markiert
den Transport von NFATc1 in Zellkerne, die
durch die rote+grüne Färbung gelb erscheinen. NFATc1 kontrolliert viele Gene,
deren Aktivität für die optimale Funktion des Immunsystems von großer Bedeutung ist.
stehung von Allergien kommen, die „überzogene“ Reaktionen auf ansonsten harmlose Stoffe der Umwelt darstellen. Allergien, wie Asthma, Rhinitis und allergische
Hauterkrankungen, gehören wie Autoimmunkrankheiten zu den gegenwärtig häufigsten Krankheiten in den westlichen Industrieländern. Verglichen mit der steten
Abnahme von Infektionskrankheiten fällt
auf, dass die Zahl dieser Erkrankungen und
damit ihre Bedeutung ständig zunimmt. Die
Entschlüsselung der molekularen Grundlagen dieser Erkrankungen des Immunsystems war eine der zentralen Aufgaben
des TR52. Fernziel dieser Arbeiten war die
Schaffung von Grundlagen für die Etablierung kausaler Therapien solcher Erkrankungen des Menschen.
Höhepunkte im Kommunikationsaustauch
zwischen den einzelnen Standorten und
Projekten des TR52 waren die halbjährigen
Retreats, die 2-3 Tage dauerten und – immer wechselnd – an den Standorten des
TR52 stattfanden. Zu diesen Retreats wurden jeweils 2-3 renommierte Sprecher eingeladen, die Übersichtsreferate zu Themen
gaben, die alle Projekte des TR52 brennend
interessierten. Das waren zum einen Beiträge zur Etablierung transgener und konditionell Gen-defizienter Mäuse, zum anderen neueste Techniken zum ‚Next Generation Sequencing‘ (NGS) oder Protein-Sequenzierungsmethoden (Proteomics). Jedes Projekt hatte einmal im Jahr seine neuesten wissenschaftlichen Forschungsergebnisse vorzustellen, wobei Wert darauf gelegt
wurde, dass Studenten entweder vortrugen
oder zumindest aktiv in die Diskussionen
einbezogen wurden. Im Vorfeld bzw. danach
zu diesen Retreats fanden weitere intensive Diskussionen zwischen einzelnen Teilprojekten statt. - An dieser Stelle soll nochmals
kurz auf den Workshop verwiesen werden,
den der TR52 vom 17. bis 20. November
2010 unter dem Titel: „Transcriptional programming in the immune system” in Würzburg veranstaltete. Ein ausführlicher Bericht
darüber ist 2011 im Eur. J. Immunol. publiziert worden (siehe Berberich-Siebelt, F.,
Avots, A. and E. Serfling, Eur J Immunol.
41:885-8 (2011)).
In Würzburg waren am Pathologischen Institut vier Teilprojekte (TPA3, Berberich-Siebelt, Jonuleit und Sickmann; TPA8, Gattenlöhner und Schmitt; TPB2, Serfling und
Avots; TPC5, Avots und Serfling), am Institut für Virologie und Immunbiologie zwei
Teilprojekte (TPA5, Hünig; TPB7, Lutz) sowie an der Medizinische Klinik und Poliklinik II das Z-Projekt Z2 (Beilhack) des TR52
angesiedelt.
Symposien
T, Schulz S, Mottok A, Kiesel C, Mattenheimer K, Ritz M, von KrosigkV, Rosenwald A,
Einsele H, Negrin RS, Harms GS, Beilhack
A. (2012) Mapping immune processes in
intact tissues at cellular resolution. J Clin
Invest. 122:4439-4446.
Gogishvili T, Lühder F, Goebbels S, BeerHammer S, Pfeffer K, Hünig T. (2013)
Cell-intrinsic and -extrinsic control of Tregcell homeostasis and function revealed by
induced CD28 deletion. Eur. J. Immunol.
43:188-93.
Lutz MB. (2013) How quantitative differences in dendritic cell maturation can direct TH1/TH2-cell polarization. Oncoimmunology 2:e22796.
Patra AK, Avots A, Zahedi RP, Schüler T,
Sickmann A, Bommhardt U, Serfling E.
(2013) A novel NFAT activation pathway
mediated by IL-7 is critical for early thymocyte development. Nature Immunology
14:127-135.
Vaeth M, Schliesser U, Müller G, Reissig
S, Satoh K, Tuettenberg A, Jonuleit H, Waisman A, Müller MR, Serfling E, Sawitzki
BS, Berberich-Siebelt F. (2012) Dependence on nuclear factor of activated Tcells (NFAT) levels discriminates conventional T cells from Foxp3+ regulatory T cells.
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 109:1625863.
168
KONTAKTDATEN
5.2.7
Furcht, Angst, Angsterkrankungen
Aufgaben und
Struktur
Zentrum für Psychische Gesundheit
Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie
Füchsleinstrasse 15
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-77010
Fax: 0931/201-77020
http://sfbtrr58.uni-muenster.de/
Prof. Dr. Hans-Christian Pape
(verantwortlicher Sprecher)
Institut für Physiologie I
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Robert-Koch-Str. 27a
48149 Münster
Prof. Dr. Christian Büchel
(Sprecher Standort Hamburg)
Der Transregio-SFB 58 wurde Mitte 2008
initiiert und nach Ablauf der ersten Förderperiode und Begutachtung Ende 2012 bis
Mitte 2016 verlängert. Er besteht aus Arbeitsgruppen der Universitäten Hamburg,
Münster, und Würzburg. Sprecher sind C.
Büchel (stellv. Sprecher Hamburg), H.-C.
Pape (Sprecher Münster) und J. Deckert
(stellv. Sprecher Würzburg). Insgesamt arbeiten im Rahmen des TRR-SFB 58 über 80
Wissenschaftler in 18 Teilprojekten interdisziplinär zusammen und zahlreiche Diplomanden und Doktoranden werden in strukturierten Doktorandenprogrammen ausgebildet, in Würzburg im Rahmen der GSLS
und des GK1253.
Furcht und Angst, die beiden stammesgeschichtlich ältesten Emotionen stehen im
Mittelpunkt der Forschung. Diese Emotionen können beim Menschen in Form von
krankhaften Angstzuständen auftreten und
können als Angsterkrankungen den Depressionserkrankungen vorangehen, wobei
beide Erkrankungsgruppen die häufigsten
psychischen Erkrankungen überhaupt darstellen. Gemeinsam mit den Kollegen an
den anderen Standorten untersuchen die
Würzburger Forscher die Entstehung von
Angst und ihrer krankhaften Entgleisungen
auf einer breiten und übergreifenden Basis
vom Gen über die einzelne Zelle und komplexe Zellnetze bis hin zum Verhalten beim
Menschen. Auf der Grundlage eines besseren Verständnisses der zugrunde liegenden
komplexen molekularen und psychologischen Mechanismen sollen langfristig innovative und individuell zugeschnittene Therapieformen entwickelt werden.
Ziel des Transregio-SFB ist es, in einem
translationalen Ansatz die Pathogenese
normaler und pathologischer Angst vom
Gen bis zu an Angsterkrankungen erkrankten Menschen zu erforschen. Nachdem in
der ersten Antragsphase Mechanismen von
Furchtkonditionierung- und extinktion im
Vordergrund standen, sind in der zweiten
Antragsphase Mechanismen der Furchtaufrechterhaltung (sustained fear) und der Generalisierung von Furcht im Fokus der Untersuchungen. Um dies zu erreichen, arbeiten Neurobiologen und Neurophysiologen,
Physiker und Psychologen, Neurologen und
Psychiater eng vernetzt und interdisziplinär
zusammen. Befunde aus Modellorganis-
169
men wie zum Beispiel Knockout-Mäusen
werden in innovativen experimentellen Ansätzen (Imaging Genomics, Epigenomics)
am Menschen validiert. Genetische Befunde im Menschen werden wiederum experimentell im Tiermodell überprüft (Reverse
Genetics). Um diese Ziele zu erreichen, besteht der TRR-SFB 58 aus drei eng verzahnten Forschungsbereichen mit Beteiligung
Würzburger Arbeitsgruppen an 9 der insgesamt 18 Teilprojekte:
Forschungsbereich A - Grundlagenforschung - molekulare Mechanismen der
Furcht- und Angstentstehung in Tiermodellen (Abb. 1). Untersuchungen in SerotoninTransporter-Knockout-Mäusen als bestetabliertem Tiermodell für Furcht zur Überprüfung der mismatch-Hypothese bei der Entstehung von Angsterkrankungen und der
Rolle epigenetischer Programmierung dabei (A01 und A05; K.-P. Lesch, A. Schmitt)
werden ergänzt durch Studien zur Rolle von
hippokampalen BDNF und NOS1-abhängiger 5-HT1A-Transmission bei der kontextuellen Regulation von Furcht und Angst (A09
und B06; R. Blum, M. Sendtner, A. Reif).
Im Forschungsbereich B – Verhaltensforschung - werden gesunde Probanden mit
experimentellen psychophysiologischen Paradigmen, die für Furcht und Angst relevant
sind, auf mehreren Ebenen untersucht.
Dabei wird berücksichtigt, ob funktionelle
Kandidatengenpolymorphismen die Verhaltensantwort modulieren. Zum Einsatz kommen Untersuchungen zur Furchtkonditionierung – und generalisierung durch Cues
oder Kontext in einer virtuellen Realität
(B01; P. Pauli) und der Rolle von Erwartung
und Wahrnehmung körperlicher Symptome unter Einsatz von neurophysiologischen
und funktionellen Kernspinuntersuchungen
(B05; M. Wieser).
Forschungsbereich C – Translationale Forschung - widmet sich der Untersuchung
von Pathomechanismen, die für phasische/
spezifische und aufrechterhaltene/generalisierte Angsterkrankungen und deren Be-
Abb. 1: Forschungsansätze des Projektbereichs A.
handlung differentiell relevant sind (Abb. 2).
Dabei kommen sowohl epigenetische Untersuchungsansätze (C02; K. Domschke,
K.-P. Lesch, J. Deckert) als auch elektrophysiologische und funktionellen Kernspinuntersuchungen (C06; M.J. Herrmann) zum
Einsatz. In beiden Projekten wird zudem
ebenfalls die Rolle von genetischen Varianten berücksichtigt.
Die Bereitstellung einer großen (n=1643)
Kohorte phänotypisch gut charakterisierter
und vorab genotypisierter Kontrollprobanden für die Studien der Bereiche B und C
einschliesslich einer genomweiten Assoziationuntersuchung der erhobenen dimensionalen Furcht- und Angstphänotypen durch
das Zentralprojekt Z02 (J. Deckert, A.
Reif, P. Pauli) wird in der zweiten Antragsperiode durch die Rekrutierung einer zusätzlich für Furchtgeneralisierung experimentell charakterisierten Kohorte (n=1500)
erweitert, die zudem durch eine Kohorte
(n=500) von Kindern und Jugendlichen
(Romanos) ergänzt wird. Wie in der ersten
Antragsperiode wird diese Kohorte wieder
Probanden für die Studien der Bereiche B
und C bereitstellen und durch die Analyse der komplexen Genetik von Furcht und
Angst Kandidatenmoleküle für den Projektbereich A liefern.
Symposia:
1. International Symposium on Fear, Anxiety, Anxiety Disorders; Münster, 10.12.12.2009
2. International Symposium on Fear, Anxiety, Anxiety Disorders; Würzburg, 15.17.9.2011
3. International Symposium on Fear, Anxiety, Anxiety Disorders; Hamburg, 11.13.10.2013
Ein Beispiel für die interdisziplinäre und synergistische Forschung im Rahmen des SFB
in der ersten Antragsperiode ist die Forschung zu Neuropeptid S und seinem Rezeptor. Seine Rolle für Furcht und und Angst
wurde in Tiermodellen, experimentellen Humanstudien und klinischen Studien mit Methoden des funktionalen Imaging und der
Molekulargenetik umfassend untersucht.
Die Ergebnisse wurden bisher in 15 Publikationen veröffentlicht.
Abb. 2: Forschungsansätze des Projektbereiches C.
M.J. Herrmann, A. Reif, A. Schmitt), Klinik
und Poliklinik für Kinder-und Jugendpsychiatrie,-psychosomatik und –psychotherapie
(M. Romanos), Institut für Klinische Neurobiologie (R. Blum, M. Sendtner) und Institut für Physiologie (assoziiertes Mitglied E.
Wischmeyer);
Philosophische Fakultät, Institut für Psychologie I (Projektleiter: P. Pauli, M. Wieser);
A. Fallgatter (mit A.C. Ehlis), B. Gerber und
A. Mühlberger haben Würzburg für W3Lehrstühle in Tübingen (Klinik und Poliklinik
für Psychiatrie und Psychotherapie), Leipzig (Institut für Biologie, Genetik) und Regensburg (Institut für Psychologie) verlassen, sind aber weiterhin mit dem SFB assoziiert.
Glotzbach-Schoon E, Andreatta M, Reif A,
Ewald H, Tröger C, Baumann C, Deckert
J, Mühlberger A, Pauli P. (2013) Contextual fear conditioning in virtual reality is affected by 5HTTLPR and NPSR1 polymorphisms: effects on fear-potentiated startle.
Front Behav Neurosci 7:31.
Karabeg MM, Grauthoff S, Kollert SY,
Weidner M, Heiming RS, Jansen F, Popp
S, Kaiser S, Lesch KP, Sachser N, Schmitt
AG, Lewejohann L. (2013) 5-HTT deficiency affects neuroplasticity and increases
stress sensitivity resulting in altered spatial
learning performance in the Morris water
maze but not in the Barnes maze. PLoS
One 8:e78238.
Tupak SV, Reif A, Pauli P, Dresler T, Herrmann MJ, Domschke K, Jochum C, Haas
E, Baumann C, Weber H, Fallgatter AJ,
Deckert J, Ehlis AC. (2012) Neuropeptide
S receptor gene: Fear-specific modulations of prefrontal activation. Neuroimage
66C:353-360.
Domschke K, Tidow N, Kuithan H, Schwarte K, Klauke B, Ambrée O, Reif A, Schmidt
H, Arolt V, Kersting A, Zwanzger P, Deckert
J. (2012) Monoamine oxidase A gene
DNA hypomethylation - a risk factor for panic disorder? Int J Neuropsychopharmacol
15:1217-28.
Domschke K, Gajewska A, Winter B, Herrmann MJ, Warrings B, Mühlberger A, Wosnitza K, Glotzbach E, Conzelmann A, Dlugos A, Fobker M, Jacob C, Arolt V, Reif
A, Pauli P, Zwanzger P, Deckert J. (2012)
ADORA2A Gene variation, caffeine, and
emotional processing: a multi-level interaction on startle reflex. Neuropsychopharmacology. 37:759-69.
Von der Universität Würzburg sind aktuell
folgende Institutionen beteiligt:
Medizinische Fakultät, Zentrum für Psychische Gesundheit, Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (Projektleiter: J. Deckert, K. Domschke, K.-P. Lesch,
170
KONTAKTDATEN
5.2.8
Netzwerke der Interaktion zwischen pathogenen
Pilzen und ihren menschlichen Wirten
(Sprecher, Standort Würzburg)
Universitätsklinikum Würzburg
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201 40000
Fax: 0931/201 640001
www.funginet.de/organisations.html
Prof. Dr. Axel Brackhage
(Sprecher, Standort Jena)
Lehrstuhl für Mikrobiologie und Molekulare
Biologie
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Beutenbergstr. 11 a
07745 Jena
Tel.: 03641 532-1001
Fax: 03641 532 0802
[email protected]
Aufgaben und
Struktur
Der Transregio TR124 Jena-Würzburg wurde im Jahre 2013 durch die Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG) etabliert
und begann seine Forschungstätigkeit am
1.10.2013. Langfristiges Forschungsziel
des Transregio TR124 ist es, durch die
Kombination von Forschungsaktivitäten in
der Mykologie und Immunologie neue Einblicke in die Pathophysiologie von invasiven Mykosen zu erhalten, eine Infektproblematik von stark zunehmender Bedeutung.
In der Langzeitperspektive ist es ein spezielles Ziel dieser Initiative, moderne High Throughput Techniken in der Grundlagenwissenschaft einzusetzen, um Erkenntnisse
und Wissen zu schaffen, die dann zu einer
verbesserten Diagnostik und Behandlung
von Pilzinfektionen führen wird. Da die Generierung von vielen Daten aus der Anwendung von High-Throughput Techniken eine
umfangreiche Datenanalyse und Dateninterpretation benötigt, wird - wie im Projektbereich B realisiert - Systembiologie und
strukturierte bioinformatische Expertise in
der Datenprozessierung, im Datenmanagement und Dateninterpretation aus beiden
Standorten zusammengefasst. Diese Expertise soll dazu genutzt werden, die experimentellen Projekte der Projektbereiche A
und C zu verbinden und einen translationalen Ansatz in der Pilzforschung zu unterstützen. In den Projektbereichen A und C
wird schwerpunktmäßig an zwei wichtigen
Pilzerregern, nämlich Candida albicans und
Aspergillus fumigatus die Interaktion der Pilzerreger mit der adaptiven und angeborenen Immunantwort analysiert und auch für
die beiden wichtigen Pilzerreger miteinander verglichen. Der translationale Ansatz in
dem Sonderforschungsbereich wird durch
bestehende Infrastruktur an beiden Standorten unterstützt, so durch das Zentrum für
Sepsiskontrolle in Jena und die Early Clinic
Trial Unit und die Interdisziplinäre GMP-Einrichtung in Würzburg.
Im Projektbereich A, „Aspergillus fumigatus: From environmental microorganism
to pathogen“, sollen die infektionsrelevanten Netzwerke von Aspergillus fumigatus
und Wirtszellen mittels Methoden der funktionellen Genom-Analyse als auch der Analyse des Proteoms und Transkriptoms analysiert werden. Sowohl Transkription als auch
Proteom des Pathogens als auch des Wirtes bzw. der Immunzellen des Wirtes (angeborene als auch erworbene Immunität) werden untersucht. Besondere Ziele in dem Projektbereich A sind die verschiedenen Ebenen
der Infektionsbiologie systematisch zu untersuchen, beginnend von der Interaktion des
Pathogens mit einzelnen Zelltypen, wie z.B.
epithelialen Zellen, dendritischen Zellen, alveolaren Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, natürlichen Killerzellen (NK-Zellen)
über komplexere Infektionsmodelle, die verschiedene Zelltypen beinhalten, bis hin zu
Mausmodellen und zur klinischen Situation
der invasiven Aspergillose. Außerdem sollen
die regulatorischen Netzwerke sowohl im Pathogen als auch in den Hostzellen über Methoden der funktionellen Genomik definiert
und besser verstanden werden. Schließlich
soll die Relevanz einzelner Gene, Proteine in
diesen Prozessen über funktionelle Analysen
(Generierung von knock-out Mutanten, biochemische Analysen, Zellkultur, RNAi-Techniken und in Tiermodellen weiter abgeklärt
werden, und schließlich wird anhand von in
Biobanken asserviertem Material und anhand von parallel gesammelten klinischen
Daten versucht, die Hypothesen, die in den
experimentellen Modellen (primären Zellen,
Zellkulturen, Tiermodellen sowie in Computermodellen) generiert wurden in der klinischen Situation zu überprüfen und zu validieren.
Der Projektbereich B, Bioinformatics /
Computational systems biology of infection, verbindet die Projektbereiche A
und C und ist essenziell für den vergleichenden Ansatz in dem SFB/TR. So werden in
dem Projektbereich B Daten unterschiedlicher Herkunft und Struktur analysiert, um
dynamische Netzwerkmodelle zu generie-
Abb. 1: Aspergillus fumigatus Konidien (in Grün).
171
Abb. 2: Aspergillus fumigatus Konidium (in
Grün) und humane plasmacytoide dendritische Zelle).
ren und schließlich die Netzwerke, die beide
Pathogene in ihrer Interaktion mit dem Wirt
charakterisieren, zu vergleichen. Schließlich wird das Projekt INS dazu beitragen, in
standardisierter Form und Verarbeitung die
Daten der verschiedenen Pilzerreger und
Zellen auszuwerten. Dazu wurden bereits
ein Data-Warehouse und Standard-operating-Procedures entwickelt, die bereits für
die beiden Arbeitsgruppen in Würzburg und
Jena Passwort-geschützt zur Verfügung stehen. Die Standardisierung der Experimente der pathogenen Pilze, Immunzellen und
ihre Interaktion sichert die Generierung
von vergleichbaren und damit auswertbaren Datensätzen, so dass dann signifikante Schlussfolgerungen gezogen und entsprechende Modelle mit hohem prädiktiven
Wert entwickelt werden können. Ziel ist es,
über solche Modelle und Auswertungen die
Diagnostik und personalisierte Medizin von
Pilzinfektionen zu optimieren.
Der Projektbereich B wird sich vor allem
damit beschäftigen, Transkriptomdaten von
Immunzellen und Wirtsgewebe als auch von
pathogenen Pilzen zu analysieren, mit dem
Ziel, Nischen- und Stadium- spezifische
Expressionsprofile zu erarbeiten und dies
auch für die Proteom-Daten zu entwickeln.
Zusätzlich werden auch genetische mikrobielle und biochemische Daten als auch klinische Daten asserviert und ausgewertet.
Schließlich werden Daten in spatiotemporaler Auflösung generiert, die den Infektionsprozess sowohl zeitlich als auch räumlich schreiben und modellieren. Dazu werden Techniken eingesetzt, die bereits in den
Projektbereichen A und B zur Verfügung stehen, wie z.B. konfokale Laserscanning, Mikroskopie, Timelapse, Fluoreszenz, in vivo
Imaging, als auch MALDI-Imaging. Spezielle komplementäre bioinformatische Me-
Im Projektbereich C, Candida albicans:
from commensal to pathogen, wird die
Transition von Candida albicans von dem
kommensalen Wachstum bis zu den frühen
Stadien der schweren lebensbedrohlichen
Infektion analysiert. Auch werden regulatorische Netzwerke untersucht, die die Translokation von Candida albicans vom Darm, dem
Hauptreservoir, in die Blutbahn und die darauf folgenden Antworten der humanen, angeborenen und erworbenen Immunität analysiert. Zusätzlich zu High-Throughput Techniken der Proteom- und Transkriptom-Analyse, Mutantenbibliotheken, die in FungiNet
produziert werden oder bereits wurden, und
moderne Bildgebungsverfahren werden genutzt, um diese Netzwerke der pathogenen
Hostinteraktion zu charakterisieren. Spezielle Ziele des Projektbereichs C sind zum
einen molekulare Netzwerke zu identifizieren, die die Gewebsinvasion durch Candida albicans ermöglichen und regulieren, indem die verschiedenen Stufen der Invasion
und Disseminierung des Pilzpathogens systematisch analysiert werden. Über high-throughput Methoden und fortgeschrittene
Imaging-Bildgebungsverfahren werden die
Mechanismen der Wirtsantwort gegenüber
der Interaktion von verschiedenen Wirtszellen und Geweben (Epithelien, Neutrophilen,
Monozyten, Makrophagen) mit Candida albicans analysiert und dies in verschiedenen
Modellen von der Infektion von Zelllinien bis
zu komplexeren Setups, welche die primären Humanzellen und in vivo Modelle umfassend analysiert. Schließlich soll die Kommunikation zwischen Candida albicans und
dem menschlichen Wirt charakterisiert werden. Hierbei liegt der Fokus auf der Rolle
der Mediatoren, welche sowohl vom Pathogen als auch von den Wirtszellen sezerniert
werden, um antifungale Immunantworten
zu Triggern zu modulieren oder zu verstärken. Schließlich werden Dateninformationen
für zukünftige translationale Ziele in der Diagnostik und Therapie der Pilzinfektion gesammelt und ausgewertet. Hierbei wird klinisches Material von lokalen Biobanken als
auch klinische Daten genutzt, welche bereits
angelegt wurden und im Rahmen des SFB/
TR noch weiter ausgebaut werden. Dies soll
vor allem helfen, potentielle Marker, die im
172
Rahmen der Zellpathogen-Interaktion definiert wurden, für die klinische Anwendung
weiter zu überprüfen.
Am SFB/TR124 in Würzburg sind folgende
Teilprojekte beteiligt:
A2 Prof. Dr. Hermann Einsele und Prof. Dr.
Jürgen Löffler, Medizinische Klinik und
Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg
A3 Dr. Andreas Beilhack, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum
Würzburg, und Dr. Katrin Heinze, RudolfVirchow-Zentrum, Universität Würzburg
A4 Prof. Dr. Max Topp, Medizinische Klinik
und Poliklinik II, Universitätsklinikum
Würzburg
B1 Prof. Dr. Thomas Dandekar, Zentrum für
Infektionsforschung, LS Bioinformatik,
B2 Prof. Dr. Thomas Dandekar, Dr.Dr. Marcus Dittrich, beide Zentrum für Infektionsforschung, LS Bioinformatik, Universität Würzburg
C2 Prof. Dr. Joachim Morschhäuser, Zentrum für Infektionsforschung, Institut für
Molekulare Infektionsbiologie, Universität Würzburg
C6 Prof. Dr. Thomas Hünig, Dr. Niklas Beyersdorf, beide Zentrum für Infektionsforschung, Institut für Virologie und Immunbiologie
thoden, die im Projektbereich B eingesetzt
werden, um die hostpathogene Interaktion
besser zu charakterisieren, sind die metabolische Rekonstruktion und Game Theory, Buttom-up, Signalling Molecules, Knowledge-based Networks, Boolean. Top-Down
Ansätze wie Rekonstruktion dynamischer
genregulatorischer Netzwerke und schließlich Bildgebungsdatenanalysen und agentbasiertes spatiales Modelling.
Voigt J, Hünniger K, Bouzani M, Jacobsen
ID, Barz D, Hube B, Löffler J, Kurzai O.
(2013) Human Natural Killer Cells Acting
as Phagocytes Against Candida albicans
and Mounting an Inflammatory Response
That Modulates Neutrophil Antifungal Activity. J Infect Dis. 209:616-26.
Mueller-Loebnitz C, Ostermann H, Franzke A, Loeffler J, Uharek L, Topp M, Einsele H. (2013) Immunological aspects of
Candida and Aspergillus systemic fungal
infections. Interdiscip Perspect Infect Dis.
102934. doi: 10.1155/2013/102934.
Springer J, Schloßnagel H, Heinz W, Doedt
T, Soeller R, Einsele H, Loeffler J. (2012)
A novel extraction method combining plasma with a whole-blood fraction shows excellent J Clin Microbiol. 508:2585-91.
Bouzani M, Einsele H, Loeffler J. (2012)
Functional analysis is a paramount prerequisite for understanding the in vitro
interaction of human natural killer cells
with Aspergillus fumigatus. J Infect Dis.
2056:1025-6; author reply 1026-7.
Bauer R, Mezger M, Blockhaus C, Schmitt
AL, Kurzai O, Einsele H, Loeffler J. (2012)
40-O -[2-Hydroxyethyl]rapamycin modulates human dendritic cell function during
exposure to Aspergillus fumigatus. J Basic
Microbiol. 52:269-76.
KONTAKTDATEN
5.2.9
Klinische Forschergruppe 216, Charakterisierung des
onkogenen Signaling-Netzwerks beim Multiplen
Myelom: Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze
(Leiter)
(Sprecher)
Klinische Forschergruppe 216
Versbacher Str. 5
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-45141
Fax: 0931/201-70090
www.kfo216.ukw.de/startseite.html
Heidi Eiselein
(Sekretariat)
Tel.: 0931/201-45141
Aufgaben und
Struktur
Die Klinische Forschergruppe 216 wird
seit 2009 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und die Medizinische Fakultät der Universität Würzburg gefördert. 2013
wurde die Forschergruppe durch ein internationales Gutachtergremium erfolgreich reevaluiert und wird ab 2014 durch die DFG
und die Fakultät für die 2. Förderperiode gefördert. Die federführende Einrichtung ist die
Medizinische Klinik II. Der wissenschaftliche
Leiter der Forschergruppe ist Prof. Dr. med.
Ralf Bargou, der Sprecher ist Prof. Dr. med.
Hermann Einsele. Die KFO 216 bearbeitet
zentrale Aspekte der molekularen Pathogenese des Multiplen Myeloms. Diese Arbeiten
sollen zur Identifizierung therapeutisch nutzbarer Zielstrukturen führen. Dies erfordert
eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit
verschiedener Fachrichtungen. So sind an
dieser Forschergruppe 18 Wissenschaftler
aus 6 verschiedenen Instituten der Universität Würzburg beteiligt. Neben der Medizinischen Klinik II sind das Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, das Institut
für Organische Chemie, das Rudolf-Virchow
Zentrum, das Institut für Pathologie und der
Lehrstuhl für Physiologische Chemie II am
Biozentrum beteiligt. Des Weiteren besteht
eine enge Kooperation mit Wissenschaftlern
und Ärzten der Klinik für Innere Medizin III der
Universität Ulm.
Ein wesentliches strategisches Ziel der Klinischen Forschergruppe ist es neue Infrastrukturen für die klinische Forschung zu
entwickeln und zu implementieren und die
translationale Forschung im Bereich Onkologie am Standort Würzburg nachhaltig zu
stärken. Die KFO 216 ist somit auch ein
wichtiger Bestandteil des Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCCMF),
das als eines von 12 deutschen Interdisziplinären Onkologischen Spitzenzentren seit
2011 von der Deutschen Krebshilfe gefördert wird. Durch die enge Anbindung der
KFO 216 an die Early Clinical Trial Unit des
CCCMF sind die Voraussetzungen geschaffen, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung im Rahmen klinischer Studien rasch
in die klinische Praxis umzusetzen.
Die der KFO zugrundeliegende Hypothese
ist, dass maligne Tumoren komplexe genetische Veränderungen aufweisen, die zur
Aktivierung nicht nur eines sondern verschiedener Signalwege führen. Diese führt
zu einem onkogenen Signaling-Netzwerk,
das schrittweise entsteht und zur Ausprägung des malignen Phänotyps führt. Modellerkrankung für diese Hypothese ist das
Multiple Myelom, einer nach wie vor unheilbaren Tumorerkrankung des blutbildenden Systems, die am Universitätsklinikum
Würzburg bereits seit Jahren einen besonderen klinischen Forschungsschwerpunkt
darstellt.
Ziel der KFO ist es daher, das onkogene Signaling-Netzwerk in Myelomzellen funktionell
zu charakterisieren. Es soll hierbei untersucht werden, welche genetischen Veränderungen der Aktivierung dieses Netwerkes
zu Grunde liegen und welche Folgen dies
für die Tumorentstehung und den malignen
Phänotyp hat. Wichtige Bestandteile des Signaling-Netzwerkes konnten bereits in Vorarbeiten und während der ersten Förderperiode identifiziert werden. So zeigt sich,
dass in Myelomzellen häufig Ras-abhängige
Signalwege, der NF-κB-Signalweg und vor
allen auch die Stress-Response Antwort die
beispielsweise durch Heat-Shock-Proteine
vermittelt wird dereguliert sind. Ein weiteres
Ziel ist es daher zu untersuchen, wie diese Signalwege wechselwirken und welche
Bedeutung das für den malignen Phänotyp
hat. Hierbei soll auch untersucht werden,
ob weitere Signalwege aktiviert sind. Das
onkogene Signalnetzwerk wird zunächst
in vitro an Zellkulturmodellen und primären Patientenzellen analysiert, im nächsten
Schritt wird die Bedeutung des Netzwerkes
173
in vivo an Hand unterschiedlicher Mausmodelle untersucht. Zur möglichst umfassenden genetischen Analyse der Tumorzellen
kommen molekularbiologische Screening
Verfahren wie beispielsweise das High-Throughput Sequencing, Masssenspektrometrie und Proteomics zur Anwendung. Die
Fragestellungen der KFO 216 werden in
sieben Teilprojekten (TP) und drei zentralen
Projekten (Z-Projekte) bearbeitet.
TP1 Steinbrunn/Chatterjee/Bargou
Schwerpunkt dieses Teilprojektes ist die
Analyse Ras-abhängiger Signalwege sowie
die Analyse der ihrer Wechselwirkung mit
anderen Signalwegen des Signaling-Netzwerkes in Myelomzellen. Diese Arbeiten sollen u.a. die Frage klären, ob Ras-abhängige
Signalwege geeignete therapeutische Zielstrukturen darstellen.
TP4 Bommert/Bargou
In vitro-Vorarbeiten zu diesem Teilprojekt
zeigen, dass das Cold-Shock-Domain Protein YB-1 eine zentrale Rolle bei der Entstehung von dereguliertem Wachstum, Apoptose- und Chemotherapie-Resistenz in Myelomzellen spielt. Ziel dieses Projektes ist
es im nächsten Schritt die Rolle von YB-1 in
vivo an Hand unterschiedlicher transgener
Tiermodelle zu analysieren und den Mechanismus zur genauen molekularen Wirkungsweise von YB-1 aufzuklären.
TP6 Einsele/Chatterjee
In diesem Teilprojekt soll die Rolle onkogener Signalwege bei der T-Zell-vermittelten
Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) im Setting der allogenen Stammzelltransplantation untersucht werden. Grundlage dieses
Projektes sind erste Ergebnisse, die darauf
hinweisen, dass in alloreaktiven T-Zellen
zum Teil die gleichen Signaltransduktionswege wie in Myelomzellen aktiviert sind.
TP7 Holzgrabe/Sotriffer/Bringmann
Vorarbeiten zu diesem Projekt deuten auf
eine wichtige Rolle der Heat-Shock-Proteine für das maligne Wachstum von Myelomzellen hin. Die Rolle dieser Proteine soll daher näher untersucht werden. Im Rahmen
dieses Teilprojektes sollen außerdem neue
pharmakologische Inhibitoren dieser Stress
Antwort entwickelt werden. Der Schwerpunkt der Arbeiten liegt hierbei auf den
Heat Shock Proteinen HSP90 und HSP70
sowie auf dem Transkriptionsfaktor HSF-1
(Heat Shock Stimulating Factor 1).
TP8 Stühmer/Wajant/Siegmund
Dieses Teilprojekt befasst sich mit der Rolle des NF-κB Systems, das wahrscheinlich
eine zentrale Schaltstelle des onkogenen
Z2 Langer/Döhner
Aufgabe dieses Z-Projektes ist die genetische Analyse primärer Tumorproben mittels FISH, SNP Chip Arrays und genetischer
Hochdurchsatzverfahren und die Korrelation dieser Daten mit klinischen Verlaufsparametern. Damit sollen neue Biomarker und
Prognosefaktoren identifiziert werden.
Abb. 1: Onkogener Feed-Forward Loop:
YB-1 reguliert die Translation von c-Myc,
c-Myc wiederum aktiviert die Transkription
von YB-1.
Signaling-Netzwerkes in Myelomzellen darstellt. Schwerpunkt ist daher die Analyse der
Wechselwirkung von NF-κB mit Ras-abhängigen Signalwegen und der Stress Antwort.
TP9N Leich/Rosenwald
Dieses Teilprojekt basiert auf der Hochdurchsatz-Sequenzierung des Tumorgenoms von Patienten mit multiplen Myelom.
Vorarbeiten aus der 1. Förderperiode ergaben, dass beim multiplen Myelom häufig Gene von Rezeptor-Tyrosinkinasen und
Zelladhäsionsmolekülen betroffen sind. Ziel
des Projektes ist es nun in der zweiten Förderperiode die funktionelle und klinische
Bedeutung dieser Mutationsmuster zu untersuchen, um so die Grundlagen zur Entwicklung personalisierter und zielgerichteter
Therapieansätze zu legen.
TP10N Eilers
Ziel dieses Teilprojektes ist es mit Hilfe eines shRNA-basierten Screening Ansatzes
neue Zielstrukturen Ras-mutierter Myelome zu identifizieren. Grundlage dieses Projektes sind Vorarbeiten aus der 1. Förderperiode, die darauf hinweisen dass mutiertes Ras seine onkogenen Effekte zum Teil
über bislang noch nicht näher charakterisierte Signalwege vermittelt. Die Aufklärung
dieser Signaltransduktionswege könnte zur
Entdeckung neuer therapeutisch relevanter
Zielstrukturen führen. Erste Ergebnisse wiesen darauf hin, dass Ras kritische Schritte des Energiestoffwechsels in MM Zellen
reguliert.
Z1 Rosenwald/Einsele/Beilhack
Aufgabe dieses Z-Projektes ist die zentrale
Gewinnung, Isolierung und Organisation der
Z4N Schlosser
Aufgabe dieses Z-Projektes ist die Implementierung neuer Proteomics und massenspektrometrischer Methoden. Diese Methoden spielen eine zentrale Rolle bei der
Identifizierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen innerhalb des onkogenen Signalnetzwerkes und damit bei der Identifizierung
neuer therapeutischer Zielstrukturen.
Wesentliche
Forschungsergebnisse
Die Funktion des Ras/MAPK- und des PI3K/
Akt-Signalweges für den malignen Phänotyp des Multiplen Myeloms (MM) konnte
in präklinischen Modellen zum ersten Mal
genau beschrieben werden. So zeigt sich,
dass die kombinierte Blockade beider Signalwege in einer MM Subgruppe effizient
Apoptose induziert.
Neben Ras abhängigen Signalwegen, konnte die Rolle von Stress-Response Proteinen
als therapeutische Zielstrukturen zum ersten Mal in MM Tiermodellen in vivo charakterisiert werden. Hierbei zeigte sich, das
neben dem Heat Shock Protein HSP90
der HSP-regulierende Transkriptionsfaktor
HSF-1 (Heat Shock Stimulating Factor 1)
sowie HSP70 entscheidend zum malignen
Wachstum von MM Zellen beitragen. Die Erkenntnisse aus diesen Arbeiten haben zur
Entwicklung neuer pharmakologische Inhibitoren des Heat-Shock-Protein-Pathways
geführt, die bereits präklinisch getestet
werden. Hierbei zeigt sich, dass die kombinierte Blockade verschiedener Heat-ShockProteine zu verstärkten Anti-Tumoreffekten
führt.
Ein weiteres Stress Response Protein, das
zum malignen Phänotyp des Multiplen Myeloms beiträgt, ist das Cold Shock Domain
Protein YB-1. Es konnte gezeigt werden,
dass beim MM YB-1 wesentlich an der
174
translationalen Regulation des Onkogens
c-Myc beteiligt ist und hierüber zum malignen Phänotyp beiträgt (Abb. 1). Schließlich
konnten Forscher der KFO 216 finden, dass
nur bestimmte Komponenten des NF-κB Signalnetzwerkes für die Tumorbiologie des
MM von Bedeutung sind, während andere
Komponenten keine Rolle für das maligne
Wachstum zu haben scheinen. Somit konnten potentielle neue therapeutische Zielstrukturen präziser beschrieben werden.
Durch die Etablierung genetischer Hochdurchsatzverfahren (whole exome sequencing Analysen) zeigte sich auf der einen
Seite eine ausgeprägte genetische Heterogenität der Erkrankung, zum anderen zeigt
sich jedoch auch eine Häufung von Mutationen in Zelladhäsionsgenen sowie in Genen
des RTK/Ras Signalnetzwerkes. Damit sind
möglicherweise die Grundlagen für eine
zielgerichtete und personalisierte molekulare Therapie gelegt worden.
Analyse primärer Tumorproben, die im Rahmen diagnostischer Knochenmarkpunktionen gewonnen werden. Weitere Aufgabe
dieses Z-Projektes ist die immunhistochemische Analyse der Tumorproben sowie die
Entwicklung und Bereitstellung von Tiermodellen zur Entwicklung neuer Therapieansätze.
Leich E, Weißbach S, Klein HU, Grieb T,
Pischimarov J, Stühmer T, Chatterjee M,
Steinbrunn T, Langer C, Eilers M, Knop
S, Einsele H, Bargou R, Rosenwald A.
(2013) Multiple myeloma is affected by
multiple and heterogeneous somatic mutations in adhesion- and receptor tyrosine
kinase signaling molecules. Blood Cancer
J. 8:e102.
Heimberger T, Andrulis M, Riedel S,
Stühmer T, Schraud H, Beilhack A, Bumm
T, Bogen B, Einsele H, Bargou RC, Chatterjee M. (2013) The heat shock transcription factor 1 as a potential new therapeutic target in multiple myeloma. Br J
Haematol. 160:465-76.
Chatterjee M, Andrulis M, Stühmer T, Müller E, Hofmann C, Steinbrunn T, Heimberger T, Schraud H, Kressmann S, Einsele
H, Bargou RC. (2013) The PI3K/Akt signaling pathway regulates the expression
of Hsp70, which critically contributes to
Hsp90-chaperone function and tumor cell
survival in multiple myeloma. Haematologica 98:1132-41.
Bommert KS, Effenberger M, Leich E, Küspert M, Murphy D, Langer C, Moll R, Janz
S, Mottok A, Weissbach S, Rosenwald A,
Bargou R, Bommert K. (2013) The feedforward loop between YB-1 and MYC is essential for multiple myeloma cell survival.
Leukemia 27:441-50.
J Clin Invest. 122:4439-46.
KONTAKTDATEN
5.3
5.3.1
Graduiertenkollegs
Graduiertenkolleg 1048, Molekulare Grundlagen
der Organentwicklung in Vertebraten
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Manfred Schartl
(Sprecher)
Lehrstuhl für Physiologische Chemie
Biozentrum
Am Hubland
97074 Würzburg
Tel.: 0931/31-84148
Fax: 0931/31-84150
www.gk-1048.uni-wuerzburg.de
Tel.: 0931/31-84159
Ziel des Forschungsprogramms des
GRK1048 war es, die molekularen Grundlagen der Organentwicklung bei Vertebraten besser zu verstehen. In allen Bereichen
konnte das GRK1048 entscheidende Beiträge zum Wissens- und Erkenntnisfortschritt
leisten, wobei die Forschungsarbeiten der
Doktoranden erheblich zur Weiterentwicklung der Forschungsprojekte beigetragen
haben. Unter dem Paradigma, dass normale und pathologische Entwicklungsprozesse
sich oft derselben Moleküle und Signalwege
bedienen, war das Thema des Graduiertenkollegs somit von unmittelbarer Relevanz
für die Medizin. Mehrere Teilprojekte beschäftigten sich außerdem direkt mit Krankheitsprozessen, welche die Entwicklung von
Stammzellen, die in der regenerativen Medizin Einsatz finden sollen, betroffen haben.
Es wurde ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen für die Ausbildung
eines vollständigen, gesunden Organismus
erreicht und ein strukturiertes Forschungsund Ausbildungsprogramm für Doktoranden im Bereich der Entwicklungsbiologie
zur Verfügung gestellt. Mit Ablauf der Auslauffinanzierung zum 31.3.2014 wurde das
Graduiertenkolleg 1048 nun mit großem Erfolg nach 9 Jahren Förderzeitraum durch die
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
abgeschlossen.
Das Graduiertenkolleg 1048 vereinte Arbeitsgruppen aus den Fakultäten Medizin,
Biologie, Chemie und Physik. Aufgrund der
Interessenlage und zurückliegender Vorarbeiten der im GRK1048 zusammengeschlossenen Arbeitsgruppen wurden Untersuchungen zur Entwicklung der Gonaden, des Nervensystems, des Herz-Kreislauf-Systems und zur Pluripotenz und Reprogrammierung von Stammzellen durchgeführt. Wir haben dabei ein Konzept zugrunde gelegt, das davon ausging, dass
bei normalen Prozessen der Organentwicklung und bei der Entstehung von Krankheiten gemeinsame oder zumindest ähnliche
molekulare Prozesse ablaufen. Unsere Fragestellungen waren auf die Wirbeltierentwicklung beschränkt und die Experimente
wurden an vier Modellorganismen durchgeführt (Maus, Frosch, Zebrafisch, Medaka).
Dabei umfassten sie eine breite Palette von
Techniken. Das Forschungsprogramm beschäftigte sich mit Molekülen oder molekularen Komplexen (Signalmoleküle, Tran-
175
skriptionsfaktoren, Splicing Faktoren und
Mikro-RNAs), die für die Organentstehung
bei Wirbeltieren eine zentrale Bedeutung
haben. Wichtige Arbeitsfelder waren Neurogenese, kardiovaskuläre Entwicklung und
Geschlechts-differenzierung. Ein wesentlich
methodischer Aspekt des Forschungsprogramms war die Verwendung moderner optischer Techniken, wie z.B. konfokaler Mikroskopie und SPIM.
Lehre
Den Doktoranden wurde durch die beteiligten Forschergruppen, die Arbeitsgebiete
von der Stammzellbiologie bis hin zur Mikroskopie von Einzelmolekülen repräsentierten,
eine breite und umfassende Ausbildung auf
dem Gebiet der Entwicklungsbiologie gegeben. Moderne Betreuungsstrukturen, wie
das Promotionskomitee, wurden von Beginn an etabliert. Die Forschungsprojekte
der Studenten wurden auf jährlicher Basis
evaluiert und gegebenenfalls restrukturiert,
um einen erfolgreichen Abschluss zu garantieren. Die Ausbildung im Graduiertenkolleg
1048 beinhaltete ein breit gefächertes interdisziplinäres Programm das aktuelle Methoden genauso wie auch neue Konzepte
der aktuellen biomedizinischen Forschung
in der Entwicklungsbiologie einschloss. Darüber hinaus wurden im Studienprogramm
auch klinisch orientierte Forschungsinhalte
aus der medizinischen Fakultät integriert,
um die Kompetenz und Erfahrung der jungen Wissenschaftler zu erweitern. Zusammen mit der starken internationalen Verflechtung sorgte dieses Programm dafür,
dass die Studenten optimal für eine unabhängige und erfolgreiche wissenschaftliche
Karriere in der Biomedizin gerüstet sind. Im
Hinblick auf die optimale Vorbereitung auf
Abb. 1: Liveaufnahme der Smad1-Bewegung in einer Einzelzelle.
eine wissenschaftliche Karriere kombinierte das Qualifikationskonzept Seminare, Vorlesungen und einen jährlichen Retreat mit
Workshops, „soft skill“ Training und praktischen Ausbildungseinheiten. Den Doktoranden wurden aber nicht nur fachspezifische, sondern auch allgemeine Qualifikationen vermittelt, um sie unabhängig von
ihrem Tätigkeitsfeld im Rahmen ihrer Dissertation auf einen späteren Beruf in der
akademischen oder industriellen Forschung
ganz allgemein oder auch außerhalb wissenschaftlicher Tätigkeiten vorzubereiten.
Das Graduiertenkolleg war zudem ein integraler Bestandteil der „Graduate School for
Life Science (GSLS)“.
Link J, Jahn D, Schmitt J, Goeb E, Baar
J, Ortega S, Benavente R, Alsheimer M.
(2013) The meiotic nuclear lamina regulates chromosome dynamics and promotes
efficient homologous recombination in the
mouse. PLoS Genet. 9:e1003261.
Walz S, Eilers M. (2013) Unlocking the
mysterious mechanisms of Myc. Nature
Medicine 19:26-27.
See K, Yadav P, Giegerich M, Cheong PS,
Graf M, Vyas H, Lee SG, Mathavan S, Fischer U, Sendtner M, Winkler C. (2014)
SMN deficiency alters Nrxn2 expression
and splicing in zebrafish and mouse models of spinal muscular atrophy. Hum Mol
Genet. 23:1754-70.
Wolber W, Choi SW, Ahmad R, Eckardt S,
McLaughlin KJ, Geis C, Heckmann M, Siren AL, Mueller AM. (2013) Phenotype
and stability of neural differentiation of androgenetic murine ES cell-derived neural
progenitor cells. Cell Medicine (in press).
Leikam C, Hufnagel A, Walz S, Kneitz S,
Fekete A, Müller MJ, Eilers M, Schartl M,
Meierjohann S. (2014) Cystathionase mediates senescence evasion in melanocytes
and melanoma cells. 33:771-82.
176
KONTAKTDATEN
5.3.2
Graduiertenkolleg 1253, Emotions
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. rer. soc. Paul Pauli
(Sprecher)
Lehrstuhl für Psychologie I
Marcusstr. 9-11
97070 Würzburg
Tel.: 0931/31-82843
Fax: 0931/31-82733
www.gk-emotions.uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. med. Klaus-Peter Lesch
(stellv. Sprecher)
Tel.: 0931/201-77600
Die intensive und interdisziplinäre Betreuung der Doktoranden wird durch individuelle Promotionskomitees gewährleistet, die
durch drei Mitglieder verschiedener Arbeitsgruppen besetzt werden. Die Ausbildung
besteht aus einem 3-jährigen Curriculum,
das die Vermittlung von theoretischem und
methodischem Wissen überprüft, durch regelmäßige Erfolgskontrollen, sowie praktische Forschungstätigkeit in verschiedenen Labors beinhaltet. Die Selbstständigkeit der Doktoranden und die akademische
Professionalisierung wird durch spezielle
Workshops gefördert, die Einbindung in internationale Netzwerke durch regelmäßige
Gastwissenschaftler, Summer Schools mit
internationalen Dozenten sowie durch die
verpflichtende Teilnahme an internationalen
Kongressen. Die Promotion erfolgt entsprechend der Promotionsordnung der University of Würzburg Graduate Schools, normalerweise innerhalb der Graduate School of
Life Sciences. Für besonders ausgewiesene
Bachelor Absolventen ist eine „Fast Track“
Promotion möglich.
Die Forschungsfragen des Graduiertenkollegs „Verarbeitung emotional relevanter
Reize: Von den molekularen Grundlagen
zur Empfindung“ („GK-Emotions“) zielen auf
wichtige Mediator- und Moderatorvariablen,
die die Verarbeitung emotional relevanter
Reize beeinflussen. Durch den Zusammen-
schluss von ausgewiesenen Arbeitsgruppen
aus der Philosophie, Psychologie, Psychiatrie, Neurologie, Anatomie und Physiologie
wird den Doktoranden des GK eine exzellente und international sichtbare interdisziplinäre Promotionsarbeit innerhalb der „Affective Sciences“ ermöglicht. Basierend auf
unserem interdisziplinären Ansatz und der
Expertise der beteiligten Wissenschaftler
fokussieren die vorgeschlagenen Promotionsprojekte auf drei Untersuchungsebenen, jeweils mit humanexperimentellen, klinischen und tierexperimentellen bzw. neurobiologischen Ansätzen: (1) Selbstregulation, Selbstkontrolle und Dynamik emotionaler Prozesse, (2) emotionale Determinanten normalen und pathologischen Verhaltens und (3) neurobiologischen Grundlagen
emotionaler Reaktionen (insb. serotonerge
und dopaminerge Systeme). Besonderes
Interesse besteht hierbei darin, Wechselwirkungen zwischen diesen Untersuchungsebenen aufzuzeigen. Das Teilprojekt der Philosophie steckt den Forschungsrahmen der
empirisch-experimentellen Subprojekte ab
und bearbeitet die epistemologischen, anthropologischen und ethischen Dimensionen der Emotionsforschung.
Lehre
Internet: http://www.gk-emotions.uni-wuerzburg.de/teaching/
Im wöchentlichen Jour Fixe (Journal Club)
am Freitag werden die neuesten Forschungsergebnisse und der Verlauf der Forschungsarbeit der Doktoranden diskutiert.
Zu den Seminaren werden internationa-
Abb. 1: Principal Investigators und Struktur des Graduiertenkollegs.
177
le Gastreferenten eingeladen sowie zu den
beiden Tagungen, die jährlich vom GK außerhalb Würzburgs veranstaltet werden. Die
Doktoranden durchlaufen eine Lab Rotation und werden jährlich von den drei Princi-
pal Investigators ihres Promotionskomitees
evaluiert. Soft Skill-Kurse werden sowohl
vom GK als auch von der GSLS kostenfrei
angeboten. Den Studierenden stehen auch
externe Veranstaltungen offen.
Abb. 3: Steady-state visuell evozierte Potentiale, ausgelöst durch flimmernde Stimuli, während einer differentiellen Kontextkonditionierung. In einem Kontext wurde unvorhersagbar ein unangenehmes
Geräusch präsentiert (links), ein weiterer
Kontext wurde nie mit diesem Geräusch
gepaart (rechts).
178
Abb. 2: Mittels der Kombination moderner Mikroskopietechniken und Immuno-Fluoreszenz Färbung ist es möglich, Verteilung und Konzentration unterschiedlichster Strukturen
und Moleküle in Geweben und Zellkulturen zu visualisieren. Durch die Verwendung verschiedener Farbstoffe können Forscher im selben Gewebeschnitt mehrere Ziele gleichzeitig sichtbar machen. Das hier gezeigte Bild stammt aus einem medialen Sgitalschnitt
eines Mäuseembryos während des 13. Schwangerschaftstags. Fluoreszenz Antikörper
ermöglichten es, verschiedene Fasern und Strukturen entlang des sich entwickelnden
Gehirns sichtbar zu machen. Gezeigt sind Antikörper gegen 1) CDH13 (rot), ein Zell-Adhäsions Molekül, das während der Entwicklung wichtig ist, 2) Serotonin (grün), ein für
Verhalten und Physiologie wichtiger Neurotransmitter, und 3) DNA (blau), welche sich
hauptsächlich im Zellkern befindet. Mittels solcher Methoden ist es möglich die Entwicklung des Gehirns und anderer Organe zu untersuchen. (Bild: D.Kiser & A.Forero).
Jeworutzki E, Roelfsema M, Anschuetz U,
Krol E, Elzenga J, Felix G, Boller T, Hedrich
R, Becker D. (2010) Early signaling through the Arabidopsis pattern recognition
receptors FLS2 and EFR involves Ca2+associated opening of plasma membrane anion channels. Plant Journal 62:367378.
Geiger D, Maierhofer T, AL-Rasheid KA,
Scherzer S, Mumm P, Liese A, Ache P,
Wellmann C, Marten I, Grill E, Romeis T,
Hedrich R. (2011) Stomatal Closure by
Fast Abscisic Acid Signaling Is Mediated
by the Guard Cell Anion Channel SLAH3
and the Receptor RCAR1. Science Signaling 4:ra32.
Hansjakob A, Bischof S, Bringmann G,
Riederer M, Hildebrandt U. (2010) Verylong-chain aldehydes promote in vitro prepenetration processes of Blumeria graminis in a dose- and chain length-dependent manner. New Phytologist 188:10391054.
Wippel K, Wittek A, Hedrich R, Sauer N.
(2010) Inverse pH Regulation of Plant and
Fungal Sucrose Transporters: A Mechanism to Regulate Competition for Sucrose
at the Host/Pathogen Interface? Plos One
5:e12429.
Koers S, Guzel-Deger A, Marten I, Roelfsema M. (2011) Barley mildew and its elicitor chitosan promote closed stomata by
stimulating guard-cell S-type anion channels. Plant Journal 68:670-680.
Internationales Graduiertenkolleg 1522, HIV/AIDS
und damit assoziierte Infektionskrankheiten im
südlichen Afrika
KONTAKTDATEN
5.3.3
Allgemeines
Prof. Dr. med. Axel Rethwilm
(Sprecher)
Institut für Virologie und Immunbiologie
Versbacher Str. 7
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-49554
Fax: 0931/201-47505
www.gk-1522.uni-wuerzburg.de
Um die wissenschaftliche Kooperation zwischen der Universität Würzburg und Universitäten in Ländern des afrikanischen Kontinents zu stärken, hat die DFG das internationale Graduiertenkolleg 1522 (IRTG1522)
über “HIV/AIDS und assoziierte Erkrankungen im südlichen Afrika” mit Universitäten
in Kapstadt von 2008 bis 2013 unterstützt.
Durch das IRTG werden an der Würzburger
Universität 11 PhD-Stipendien und 2 MDStipendien von der DFG und komplementär 12 PhD-Stipendien vom NRF (National
Research Foundation) an den Universitäten von Stellenbosch und Kapstadt (beide
liegen in oder bei Kapstadt) finanziert. Inhaltlich wird in 3 Bereichen an Infektionserkrankungen geforscht, wobei sich zu Nutze gemacht wird, dass in Südafrika Patientenmaterial zur Hand ist, welches in dieser
Form in Deutschland nicht zur Verfügung
steht, und in Würzburg Methoden zur Analyse dieser Erkrankungen etabliert wurden,
die in Südafrika zumindest nicht zum Einsatz kommen, wobei die Republik Südafrika, als das am meisten entwickelte Land
auf dem afrikanischen Kontinent, mit exzellenten Forschungsbedingungen und -einrichtungen es gestattet, hochkarätige biomedizinische Forschung durchzuführen,
die sich auf Augenhöhe mit Forschung in
Deutschland befindet, so dass beträchtliche Synergien freigesetzt werden können.
Ein wesentlicher Bestandteil der Ausbildung
ist ein Austauschprogramm, das Studenten
in Würzburg den Aufenthalt in Kapstadt und
vice versa erlaubt.
Im Bereich I wird klinische und grundlagenorientierte Forschung zu HIV/AIDS und zur
virusinduzierten Immunsuppression betrieben. Der Bereich II deckt verschiedene mit
AIDS assoziierte opportunistische Infektionserkrankungen ab, während im Bereich
III immunologische Fragestellungen zu Infektionserregern angegangen werden. Zwischen diesen Teilbereichen gibt es zahlreiche inhaltliche Verbindungen, die ein die
Bereiche überlappendes kohärentes Forschungsprogramm deutlich werden lassen
Der Sprecher dieses Graduiertenkollegs auf
südafrikanischer Seite ist Prof. Dr. Wolfgang
Preiser (Virologie) von der Universität Stellenbosch.
Forschungsprojekte
Bereich I:
Projekt 1: The impact of therapeutic drug
monitoring on antiretroviral therapy
179
Betreuer: Prof. Dr. Hartwig Klinker und Prof.
Dr. August Stich (Missio)
Projekt 2: Study of drug-resistant HIV
Betreuer: Dr. Jochen Bodem
Projekt 3: Molecular Epidemiology of HIV
Betreuer: Prof. Dr. Axel Rethwilm
Projekt 4: Influence of different HIV subtypes on HIV dementia
Betreuer: Prof. Dr. Eleni Koutsilieri und PD
Dr. Carsten Scheller
Projekt 5: Targets, mechanisms and consequences of regulated T cell pre-mRNA splicing and their relevance as genetic markers
of virally induced or general T cell suppression.
Betreuer: Prof. Dr. Sibylle Schneider-Schaulies und Dr. Susanne Kneitz
Bereich II:
Projekt 6: Epidemiology, diagnosis, and molecular mechanisms of multidrug resistance
in Candida albicans and its impact on hostfungus interactions
Betreuer: Prof. Dr. Joachim Morschhäuser
Projekt 7: Characterization of the influence
of excretory/secretory products from Echinococcus multilocularis larvae on dendritic
cell maturation and the interaction of Echinococcus E/S products with TLR and CTL
surface receptors
Betreuer: Prof. Dr. Klaus Brehm
Projekt 8: Staphylococcus aureus population structure and host cell interaction in
chronic infections
Betreuer: Prof. Dr. Dr. Bhanu Sinha
Projekt 9: Generation and characterization
of candidates for malaria/HIV combination
therapy
Betreuer: Dr. Gabriele Pradel
Bereich III:
Projekt 10: Characterization of the role of
C-type lectins in dendritic cell interactions
with Leishmania parasites
Betreuer: Prof. Dr. Heidrun Moll
Projekt 11: Protective and productive inflammatory responses induced by microbial products studied at the level of dendritic cells
Betreuer: Prof. Dr. Manfred Lutz
Projekt 12: The role of CD28 mediated costimulation in the control of secondary immune responses to infectious agents
Betreuer: Prof. Dr. Thomas Hünig (WÜ)
Forschungsverbünde
BayImmuNet: Generierung antigen-spezifischer T-Zellen
mit geringer Ausdifferenzierung für den adoptiven T-ZellTransfer als Immuntherapie im klinischen Maßstab
Allgemeines
PD Dr. med. Matthias Wölfl
(Projektleiter)
Kinderklinik und Poliklinik
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-27753
Fax: 0931/201-27887
www-i.klinik.uni-wuerzburg.de/deutsch/einrichtungen/KinderklinikundPoliklinik/content.
html
Prof. Dr. med. Paul-Gerhardt Schlegel
(stellv. Projektleiter)
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der sowohl im Erwachsenen-, wie auch
im Kindesalter vorkommt. Trotz einer Kombinationstherapie aus Operation, Bestrahlung
und Chemotherapie haben diese Patienten
leider immer noch eine sehr schlechte Prognose. Deshalb werden dringend neue Therapieansätze gesucht.
Die Immuntherapie unter Verwendung körpereigener tumor-spezifischer T-Zellen stellt
eine zusätzliche Therapieoption für diese
Patienten dar. Ziel dieses Projektes ist, die
wenigen im Blut der Patienten vorhandenen
tumor-spezifischen T-Zellen so in vitro zu expandieren, daß sie mit guter Funktion und
in großer Zahl zur T-Zell-Therapie zur Verfügung stehen. Das Ziel des aktuellen Projektes ist die translationelle Umsetzung der
präklinischen Methoden in Vorbereitung auf
eine klinische Studie. Die Projektförderung
endete 2013.
• Validierung eines präklinisch bereits
etablierten Protokolls für die klinische
Anwendung kurzzeit-kultivierter T-Zellen nach GMP-Richtlinien und ein Arzneimittelgesetz. Dabei wird die Übertragung des Protokols auf Reinraumbedingungen im klinikseigenen GMP-Labor
angestrebt.
• „Up-scaling“ des Kulturansatzes zur Verarbeitung von für den therapeutischen
Ansatz relevanten T-Zell-Zahlen.
• Identifizierung geeigneter Antigene, die
als Zielstrukturen für T-Zellen beim Glioblastom dienen können.
• Evaluierung der Kulturbedingungen hinsichtlich Qualität und Quantität der resultierenden T-Zell-Antwort.
KONTAKTDATEN
5.4
5.4.1
Wölfl M, Schwinn S, Yoo YE, Reß ML,
Braun M, Chopra M, Schreiber SC, Ayala
VI, Ohlen C, Eyrich M, Beilhack A, Schlegel
PG. (2013) Src-kinase inhibitors sensitize
human cells of myeloid origin to Toll-likereceptor-induced interleukin 12 synthesis.
Blood 122:1203-13.
Chapuis AG, Ragnarsson GB, Nguyen HN,
Chaney CN, Pufnock JS, Schmitt TM, Duerkopp N, Roberts IM, Pogosov GL, Ho WY,
Ochsenreither S, Wölfl M, Bar M, Radich
JP, Yee C, Greenberg PD. (2013) Transferred WT1-reactive CD8+ T cells can mediate antileukemic activity and persist in
post-transplant patients. Sci Transl Med.
5:174ra27.
Wölfl M and Greenberg PD. (2014) Antigen-specific Activation and Cytokine-facilitated Expansion of naïve, human CD8+
T-cells (ACE-CD8). Nature Protocols, (in
press).
Wölfl M, Merker K, Morbach H, Van Gool
SW, Eyrich M, Greenberg PD, Schlegel PG.
(2011) Primed tumor-reactive multifunctional CD62L+ human CD8+ T cells for
immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 60:173-86.
Eyrich M, Rachor J, Schreiber SC, Wölfl M, Schlegel PG. (2013) Dendritic Cell
Vaccination in Pediatric Gliomas: Lessons
Learnt and Future Perspectives. Front Pediatr. 1:12.
180
KONTAKTDATEN
5.4.2
DFG-Schwerpunktprogramm 1356,
Pluripotenz und Zelluläre Reprogrammierung
Übergeordnete Ziele sind:
a) Die Identifikation und Charakterisierung
von genetischen und epigenetischen
Netzwerken, die Pluripotenz kontrollieren
(Koordinator)
Zinklesweg 10
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-45848
Fax: 0931/201-45148
www.spp1356.de
b) Analyse molekularer Mechanismen, die
eine Wiederherstellung von Pluripotenz
in differenzierten Zellen regulieren
Das Arbeitsprogramm des interdisziplinären Schwerpunktprogramms beinhaltet:
(1) die Identifikation und Charakterisierung
neuer Gene und Faktoren der Pluripotenzregulation; (2) die Analysen von Wechselwirkungen zwischen genetischen und epigenetischen Signalwegen; (3) die Aufklärung
von Zusammenhängen zwischen globalen
und lokalen Chromatinstrukturen; (4) die
Identifikation von praktikablen und effektiven Strategien zur Induktion und Regulation
von Pluripotenz durch Kern-Reprogrammierung, Zellfusion und externe Faktoren.
Die folgenden Fragen sind Kerninhalt der
zweiten Finanzierungsperiode des SPP
1356:
Allgemeine Angaben
und Struktur
Pluripotente ES-Zellen von Maus und
Mensch können in der Gewebekultur zu
vielen klinisch relevanten Zelltypen differenzieren. Im Mausmodell gliedern sich murine ES-Zellen nach Injektion in Blastozysten
wieder in den Zellverband des Embryos ein
und nehmen an der normalen Embryogenese teil. Sie sind hierdurch ein wertvolles Handwerkzeug für die biomedizinische
Grundlagenforschung als auch für zukünftige regenerative Strategien. Daneben können pluripotente IPS (induced pluripotent
stem) Zellen durch ektope Expression von
Reprogrammierungsfaktoren aus somatischen Zellen erzeugt werden.
Die molekularen Mechanismen, die den pluripotenten Zustand erzeugen und erhalten,
sind auch in Zeiten der direkten Reprogrammierung durch ektope Expression ESC-spezifischer Transkriptionsfaktoren wenig verstanden. Im DFG geförderten Schwerpunktprogramm 1356 Pluripotenz und zelluläre
Reprogrammierung sollen zellund molekularbiologische sowie genetische und epigenetische Expertisen gebündelt werden, um
den pluripotenten Zustand durch rationale
Ansätze auf der molekularen Ebene zu analysieren.
• Welche molekularen Prozesse sind für
die Entstehung und Aufrechterhaltung
von natürlicher Pluripotenz entscheidend?
• Wie lässt sich Pluripotenz molekular definieren?
• Welcher Crosstalk besteht zwischen Genotyp und Epigenotyp in pluripotenten
Zellen?
• Was bestimmt die globale und lokale
Chromatinorganisation in pluripotenten
Zellen?
• Welche molekularen und epigenetischen Mechanismen führen zu einer induzierten Pluripotenz?
• Was sind die regulatorischen Prozesse,
die zur Pluripotenz bei Säugetieren und
Nichtsäugern führen?
Arbeitspaket 1:
Genetische und epigenetische Netzwerke
zur Kontrolle pluripotenter Zellen
• Genetische und epigenetische Signaturen von pluripotenten Zellen
• Identifikation und Funktionalität von
Pluripotenzfaktoren
• Chromatin-Remodelling und nukleare
Struktur
Arbeitspaket 2:
Induktion von Pluripotenz durch nukleare
Reprogrammierung
• Analyse von natürlichen Reprogrammierungsmechanismen
• Reprogrammierung induziert durch
SCNT, Zellfusion und Expression von
Pluripotenzfaktoren
• Mathematische Modellierung der Pluripotenz
Das SPP 1356 umfasst deutschlandweit 26
Gruppen, die sich auf die molekulare Analyse von Pluripotenz, Chromatin und zelluläre
Reprogrammierung spezialisiert haben.
Abb. 1: Murine Blastozyste (grün, Trophektoderm (Cdx2); blau, primitives Ectoderm (Nanog); rot, primitives Endoderm (Sox17) (Bild: M. Bioani, MPI Münster).
181
KONTAKTDATEN
5.4.3
DFG Forschergruppe 2123, Sphingolipid-Dynamik
in der Infektionskontrolle
sche Chemie der Fakultät für Chemie beteiligt.
Prof. Dr. rer. nat. Sibylle Schneider-Schaulies
(Sprecherin)
Institut für Virologie und Immunbiologie
Versbacher Str. 7
97078 Würzburg
Tel.: 0931/31-81566
Struktur
Die Forschergruppe 2123 wird seit Dezember 2013 durch die Deutsche Forschungsgmeinschaft gefördert. Sie vereinigt Arbeitsgruppen der Universitäten Würzburg und Duisburg-Essen, und wird von Prof. Dr. Sibylle Schneider-Schaulies, Institut für Virologie
und Immunbiologie der Universität Würzburg, als Sprecherin zusammen mit Prof.
Dr. Erich Gulbins, Institut für Molekularbiologie, Universität Duisburg-Essen als stellvertretendem Sprecher geleitet. Zentrale
Thematik der Forschungsgruppe ist es, die
Bedeutung induzierter Veränderungen von
Sphingolipiden für die Aufnahme, aber auch
immunologische Kontrolle medizinisch relevanter Erreger in ihren jeweils spezifischen
Wirtszellen zu erarbeiten. Das Verständnis
der Wechselwirkung der jeweiligen Erreger
mit Membrandomänen und dessen Konsequenzen für das Pathogen und den Wirt ist
dazu geeignet, neben grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnissen neue Therapiekonzepte zu erarbeiten. Die Entwicklung erregerspezifischer, aber auch –übergreifender Prinzipien sowie die Weiterentwicklung
biologischer Testsysteme erfordert die enge
Zusammenarbeit in ihrem jeweiligen Feld
international renommierter infektiologischer
Arbeitsgruppen, die durch innovative technische und analytische Plattformen ergänzt
werden. Innerhalb des Forschungskonsortiums wurde dies durch die Beteiligung von
acht Wissenschaftlern aus fünf verschiedenen Instituten der Universität Würzburg und
zwei der Universität Duisburg-Essen realisiert. In Würzburg sind neben dem Institut
für Virologie und Immunbiologie das Institut
für Hygiene und Mikrobiologie an der Medizinischen Fakultät, der Lehrstuhl für Mikrobiologie und der Lehrstuhl für Biotechnologie
und Biophysik (beide Fakultät für Biologie
(Biozentrum)) sowie das Institut für Organi-
FOR2123 setzt sich aus fünf Arbeitsgruppen mit infektiologischer Ausrichtung zusammen, die durch zwei zentrale Projekte
(ein Verwaltungsprojekt sowie ein Projekt,
indem Membranveränderungen mittels
hochauflösender Mikroskopie unter Einsatz
innovativer, gemeinsam entwickelter Detektionsreagentien untersucht werden) ergänzt werden. Die für die Bearbeitung der
FOR2123 Fragestellung notwendige Analytik (Proteom, Lipidom sowie MALDI Imaging)
ist im Rahmen einer Zusammenarbeit des
durch Prof. Erich Gulbins und Prof. Burkhard
Kleuser gegründeten ‚Potsdam-Essen Center for Mass spectrometry and MALDI Imaging (CMSMI)’ gewährleistet.
Bis dato als zwar abundante, aber weitgehend nur strukturbildende, inerte Bestandteile der Zellmembran verstanden, wurde die
Aktivität von Sphingolipiden, zelluläre Signale zu regulieren erst zu Beginn der 80er Jahre des letzen Jahrhunderts erkannt. Nachfolgend wurde die Bedeutung des SphingolipidMetabolismus insbesondere in der Regulation von Zellviabilität durch eine Vielzahl Studien belegt, und dessen Potential als therapeutisches Ziel (zum Beispiel Fingolimid und
Amitriptyline zur Therapie der Multiplen Sklerose bzw. zystischer Fibrose) belegt.
Die Kompartimentierung spezifischer Rezeptoren und nachgeschalteter Signalosomenen in Membran-Mikrodomänen sowie dynamische Veränderungen von Membran-Fluiditität und –Krümmung charakterisieren die
dynamische Hydrolyse von Sphingomyelin in
Phosphocholin und Ceramide. Dies erfordert
die Aktivierung saurer oder neutraler Sphingomyelinasen (ASM oder NSM) (Abb. 1). Ist
dies für eine Reihe von Stressfaktoren oder
über Todesrezeptoren (TNF-R1, CD95) me-
chanistisch gut untersucht, so lagen bislang
nur vereinzelte Studien zur Aktivierung von
Sphingomyelinasen durch Pathogene und
deren Bedeutung für deren Interaktion mit
ihren Wirtszellen bzw. Wirten vor. Aufgrund
ihrer Fähigkeit, Rezeptoren und Signalosomen zu kompartimentieren, das Aktin-Zytoskelett sowie biophysikalische Parameter der
Membran und damit Fusionsvorgänge und
Endo-Exozytose zu modulieren, ist es sehr
wahrscheinlich, dass der pathogen-induzierten Generierung von Sphingomyelin-Metaboliten eine wesentliche Bedeutung in essentiellen Prozessen des Infektionsgeschehens zukommt. Beispielhaft seien aus Sicht
des Erregers Prozesse wie Attachment und
Internalisierung, intrazelluläres Trafficking,
Interaktion mit replikationsessentiellen Kompartimenten und Freisetzung genannt, sowie
aus Sicht des Wirtes die Induktion zellautonomer Abwehrmechanismen wie Apoptose,
Aktivierung der angeborenen (z. B. Generierung reaktiver Sauerstoffintermediate) sowie
der adaptiven Immunität (z. B. Kompartimentierung von Komponenten des T Zell Rezeptosoms). Grundlegende Arbeiten der beiden Sprecher unterstützten diese Hypothese, und legten die Basis für die Etablierung
der FOR2123. So entwickelten sich fruchtbare Kooperationen zwischen den nunmehr
beteiligten Arbeitsgruppen, wodurch jeweils
als Vorbedingung für die Antragstellung belastbare Befunde hinsichtlich der Bedeutung
von Sphingomyelinase-Aktivierung ihrer jeweils medizinisch relevanten Erreger in relevanten Wirtszellen erbracht wurden. Die
individuellen wissenschaftlichen Ausrichtungen der beteiligten Gruppen erwiesen sich
sowohl als synergistisch (zum Beispiel bezüglich der Aktivierungsmechanismen von
Sphingomyelinasen) als auch komplementär (zum Beispiel bezüglich deren Bedeutung
für die Pathogenaufnahme in den jeweiligen
Systemen) (Abb. 2). Mit ihrer technischen/
analytischen Plattform besitzt FOR2123 weitere Alleinstellungsmerkmale. So stehen neben den Zellkulturen transgene/knockout
Maus-Linien zur Verfügung die bereits in zwei
Teilprojekten für Infektionsversuche genutzt
Abb. 1: Schematische Darstellung wesentlicher Komponenten der Sphingomyelin-Hydrolyse.
182
TP3: A. SchubertUnkmeir
Vorarbeiten des Projektes belegen, dass
eine durch Neisseria
meningitidis induzierte ASM Aktivierung und nachfolAbb. 2: Schematische Darstellung wesentlicher Forschungsgende Bildung von
schwerpunkte und Interaktionen des FOR2123.
Ceramidplattformen
wesentlich für die
Aufnahme insbesonwerden, weitere werden derzeit hergestellt. dere invasiver Isolate in Gehirn-EndothelzelMit dem zentralen Projekt wird es möglich len ist. Neben mechanistischen Analysen zu
sein, die Zusammensetzung und Dynamik Effektoren und Pathways der ASM InduktiSphingolipid-haltiger Membrandomänen so- on adressiert das Projekt die ASM abhängiwie assoziierter Protein-Komplexe auf sub- ge Kompartimentierung und Aktivierung für
zellulärer Ebene zu erfassen, während die ex- die Aufnahme wesentlicher Rezeptoren und
terne Kooperation mit dem CMSMI die hoch- Signalwege.
auflösende quantitative Analyse von Sphingolipiden auf zellulärer und organspezischer
TP4: T. Rudel
Ebene erlaubt.
TP1: S. Schneider-Schaulies/N. Müller
Vorarbeiten dieses Projektes belegen, dass
der T-Zell-suppressorischen Aktivität des
Masernvirus (MV) mit einer kontaktvermittelten NSM und ASM Aktivierung assoziiert
ist. Zielsetzung ist es, die hierfür relevante
Rezeptorstruktur und die molekularen Targets der Sphingomyelinase-Aktivierung in T
Zellen zu identifizieren, sowie die generelle
Bedeutung der Sphingolipid-Dynamik in der
immununologischen Synapse zu erarbeiten
(Abb. 3).
TP2: N. Beyersdorf/J. Schneider-Schaulies
Vorarbeiten des Projektes belegen, dass die
ASM Aktivierung Expansion und Effektorfunktionen regulatorischer T Zellen beeinflusst. Infolgedessen hat sich das Projekt
zum Ziel gesetzt, die Bedeutung insbeson-
Vorarbeiten des Projektes belegen, dass
die Aufnahme disseminierender Neisseriae
gonorrhoeae über den SREC-I Rezeptor in
Epithelzellen eine durch das Pathogen induzierte Aktivierung der NSM erfordert, und
sich so wesentlich gegenüber der bereits
beschriebenen ASM-abhängigen Invasion
in Epithelzellen und Makrophagen unterscheidet. Neben mechanistischen Untersuchungen zur NSM Induktion in Epithelzellen stellen Analysen des Invasionskomplexes sowie die Aktivierung zellintrinsischer
Abwehrmechanismen zentrale Aspekte des
Projektes dar.
TP5: H. Grassmé/E. Gulbins
Vorarbeiten des Projektes belegen, das der
Aktivierung der NSM durch Mycobakterium
Bacillus Calmette-Guérin eine wesentliche
Bedeutung für die experimentelle Infektion in Mäusen zukommt. Neben mechanistischen Analysen zur Erreger-vermittelten
183
NSM Induktion in Makrophagen soll die Bedeutung der NSM für intrazlluläre Kompartimentierung des Erregers wie Effektorfunktionen von Makrophagen in vitro und in vivo
evaluiert werden.
Z1: M. Sauer/J. Seibel
Das Projekt unterstützt die FOR durch die
Synthese modifizierter Sphingolipide für die
effiziente und spezifische Zellmarkierung sowie die Entwicklung von Super-Resolution
Fluorescence Imaging, Tracking Methoden
und quantitativer Datenanalysen zur Bestimmung dynamischer Veränderungen Sphingolipid-haltiger Membrankompartimente.
Z2: S. Schneider-Schaulies
Verwaltungsprojekt.
Abb. 3: Detektion von f-Aktin (rot) und Ceramid (grün) auf humanen T-Zellen auf
poly-L-Lysin (links) oder anti-CD3/CD28
beschichteten Slides. 3D Reconstitution
nach Dekonvolution.
dere der ASM für Differenzierung, Expansion und Effektorfunktionen von Subpopulationen des TZell-Kompartiments
zu erarbeiten sowie
deren Aktivität in einem durch regulatorische T und CD8-T
Zellen kontrollierten
Masernvirus ZNSInfektionsmodell.
Grassmé H, Jendrossek V, Riehle A, von
Kürthy G, Berger J, Schwarz H, Weller M,
Kolesnick R, Gulbins E. (2003) Host defense against Pseudomonas aeruginosa
requires ceramide-rich membrane rafts.
Nat Med 9:322-330.
Grassmé H, Kirschnek S, Riethmueller J,
Riehle A, von Kürthy G, Lang F, Weller M,
Gulbins E. (2000) CD95/CD95 ligand interactions on epithelial cells in host defense to Pseudomonas aeruginosa. Science
290:527-530.
Zhang Y, Li X, Carpinteiro A, Goettel JA,
Soddemann M, Gulbins E. (2011) Kinase
suppressor of Ras-1 protects against pulmonary Pseudomonas aeruginosa infections. Nat Med 17:341-346.
Gassert, E, Avota, E, Harms, H, Krohne,
G, Gulbins, E, Schneider-Schaulies, S.
(2009) Induction of Membrane Ceramides: A Novel Strategy to Interfere with T
Lymphocyte Cytoskeletal Reorganisation
in Viral Immunosuppression. PloS Path. 5:
e1000623.
Avota E, Gulbins E, Schneider-Schaulies S.
(2011) Ceramide generation is essential
for enhancement of viral uptake in dendritic cells. Plos Pathogens 7:e1001290.
KONTAKTDATEN
5.4.4
BMBF-Netzwerk, CB-HERMES:
Expansion von Nabelschnurblut-Stammzellen
Aufgaben und
Struktur
(Sprecher)
Zinklesweg 10
97078 Würzburg
Tel.: 0931/201-45848
Fax: 0931/201-45148
www.cb-hermes.de
Die Versorgung des Körpers mit Blutzellen
basiert auf der lebenslangen Präsenz hämatopoetischer Stammzellen (HSC), die als
einzige Blutzellen im Knochenmark Selbsterneuerungs- und Multilinienpotenzial besitzen. Die Bedeutung von HSC aus dem Nabelschnurblut (CB-HSC) nimmt, aufgrund
der besonderen Eigenschaften von CB-HSC,
wie dem großen Selbsterneuerungspotenzial und der Möglichkeit auch über HLA-Grenzen hinweg transplantierbar zu sein, kontinuierlich zu. Jedoch kann aus einer Nabelschnur nur einmalig eine begrenzte Anzahl
von CB-HSC gewonnen werden. Aus diesem
Grund sind effiziente Methoden der CB-HSC
Vermehrung weltweit von besonderem Interesse. Ziel des CB-HERMES Konsortiums ist
es, neue Strategien zur effizienten Vermehrung von CB-HSC zu entwickeln. Im Einzelnen soll dieses Ziel durch den Einsatz innovativer Ansätze wie der Verwendung neuer Wachstumsfaktor-Kombinationen und
nano-strukturierter Oberflächen, der Modifikation von Inhibitor-Signalwegen und des
Epigenotypes sowie durch den Einsatz spezieller stromaler Mikroumgebungen erreicht
werden. Diese Grundlagen-orientierten Forschungsansätze werden im CB-HERMES
Konsortium durch einen klinischen Ansatz
ergänzt. In der Summe sollen die hier entwickelten Expansionsstrategien CB-HSC auch
für ältere Patienten mit hämatopoetischen
Erkrankungen verfügbar machen.
Zur ex vivo Expansion von HSC wurden in
den vergangenen Jahrzehnten mit begrenztem Erfolg u.a. verschiedenste Wachstumsfaktor-Cocktails, retroviral exprimiertes HOXB4 Protein sowie Komponenten
der Notch, HOXB4, Wnt und BMP Signalwege eingesetzt. Allerdings verbesserten
durch Zytokine oder durch andere Ansätze
vermehrte HSC nicht die Wirksamkeit von
Abb. 1. Globale Modifikation des Genoms mit H3K27me3 und Genexpression.
184
Transplantationen in der klinischen Anwendung, so dass eine weitere Verbesserung
der HSC-Vermehrung nach wie vor erforderlich ist, um Nabelschnurblut weiteren klinischen Anwendungen zu zuführen.
Das wissenschaftliche Ziel von CB-HERMES ist es, neue Strategien zur effizienten
Vermehrung von CB-HSC zu entwickeln. Im
Einzelnen soll dieses Ziel durch die Modifikation von Inhibitor-Signalwegen und die
Verwendung neuer Wachstumsfaktor-Kombinationen (Teilprojekt #1), durch den Einsatz von nano-strukturierten Oberflächen
(Teilprojekt #2), durch die Charakterisierung und Modifikation des Epigenotyps (Teilprojekt #3) sowie durch den Einsatz spezieller stromaler Mikroumgebungen erreicht
werden (Teilprojekt #4). Untersuchungen
zur kurativen Behandlung älterer hoch-Risiko AML Patienten mit expandierten CB-HSC
sind im Teilprojekt #5 geplant.
Das CB-HERMES Konsortium umfasst verschiedene kritische Expertisen mit Relevanz
für die Forschung der ex vivo CB-HSC Expansion sowie für den klinischen Einsatz
von CB-HSC. So sind Mitglieder von CBHERMES ausgewiesene Experten in der
genetischen Modifikation von HSC, in der
Analyse des Epigenotypes von Stammzellen, der Konstruktion 3-dimensionaler Nischenstrukturen für Stammzellen mittels
Biomaterialien und dem Einsatz von stromalen Kokulturen. Neben kritischen Grundlagen-orientierten Expertisen umfasst CBHERMES im Hinblick auf den klinischen
Einsatz von HSC Expertise auf dem translationalen Feld.
Nr.
Projektleiter
Einrichtung
Titel des Subprojektes
1
Dr. Bernd Schiedlmeier,
Prof. Dr. Christopher Baum
Hannover Medical School
Dept. Experimental Hematology
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Phone: +49 511 532 6067
Fax: +49 511 532 6068
Pathway discovery and protocol development
2
Dr. Sabine Neuß-Stein,
Dr. Thomas Hieronymus,
Prof. Dr. Martin Zenke
RWTH Aachen University
Institute of Pathology
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
Phone: +49 241 8080622
Fax: +49 421 8082439
Biomaterial scaffolds for CBHSC expansion
Helmholtz Institute for Biomedical Engineering
– Cell Biology –
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
Phone: +49 241 8085249 (T.H.)
Phone: +49 241 8080760 (M.Z.)
Fax: +49 241 8082008
3
Prof. Dr. Albrecht Müller
University Würzburg
Institute of Medical Radiation and Cell Research
Versbacher Straße 5
97078 Würzburg
Phone: +49 931 - 201 45848 (office)
Phone: +49 931 - 201 45478 / 45146 (secr.)
Fax: +49 931 - 201 45147
Epigenetic characterisation of
CB-HSCs
4
Prof. Dr. Wolfgang Wagner
Helmholtz Institute for Biomedical Engineering
– Cell Biology –
Pauwelsstraße 20
52074 Aachen
Phone: +49 241 80-88611
Fax: +49 241 80-3388611
www.ukaachen.de/sites/lfg/stammzellbiologie
Expansion of CB-HSCs with
human MSCs
5
Prof. Dr. Arnold Ganser,
Prof. Dr. Eva Mischak-Weissinger
Hannover Medical School
Dept. Hematology, Hemostasis, Oncology and Stem
Cell Transplantation
KMT-Ambulant/ TPFZ OE 6863
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Phone: +49-511/532-9518
Fax: +49-511/532-6843
Clinical Application of CBHSCs
185
KONTAKTDATEN
5.4.5
BMBF-Netzwerk, Psychotherapie der
Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung
im Kindes- und Erwachsenenalter
Aufgaben und
Struktur
Prof. Dr. med. Andreas Warnke
(Sprecher des Verbundes: 2006 bis 2012)
Prof. Dr. med. Alexandra Philipsen
Uiniversitätsklinikum Freiburg
(Sprecher des Verbundes ab 2012)
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie
Füchsleinstr.15
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-78000
Fax: 0931/201-78040
www.klinik.uni-wuerzburg.de/kjp
www-i.klinik.uni-wuerzburg.de/deutsch/einrichtungen/kliniken/kjp/forschung/ADHD/
ForschungsverbundPsychotherapieADHS/content.html
Die nationale Netzwerkstudie ist Teil eines erstmalig in der Bundesrepublik ausgeschriebenen Netzwerkschwerpunktprogramms zur Psychotherapie psychischer
Erkrankungen. Es ist Resultat einer Initiative des „Beirats Psychotherapie der Bundesärztekammer“. Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei
Erwachsenen wurde bis vor wenigen Jahren klinisch und wissenschaftlich unzulänglich oder gar nicht wahrgenommen. Studien mit randomisiertem blindem multizentrischen Design mit Kontrolle von zerebralen
morphologischen und genetischen Variablen fehlen bislang weltweit.
Hauptziele des multizentrischen
punktprogramms sind:
Schwer-
• Die Evaluation der Wirksamkeit eines
für ADHS störungsspezifischen strukturierten Psychotherapieverfahrens (Gruppensetting) für Erwachsene mit ADHS
über den Vergleich mit psychopharmakologischer Therapie (Stimulanzienmedikation) und Kombinationsbehandlung
(randomisierte placebocontrollierte Studie).
• Die Überprüfung der Frage, ob sich das
psychotherapeutische Manual und die
Stimulantientherapie, angewendet bei
Müttern mit ADHS, bestärkend auf die
Effekte eines Eltern(Mütter-)trainings
zur Behandlung ihres Kindes mit ADHS
auswirken.
• Die Ermittlung spezifischer neurobiologischer Marker (striatale Morphologie,
neurochemische Parameter und genetische Varianten), die eine differenzielle
prognostische Bedeutung für die Wirksamkeit von Psychotherapie, Psychopharmakotherapie und ihrer Kombination haben.
Die Struktur ist interdisziplinär multizentrisch national vernetzt. Vier Unterprojekte werden von 13 Zentren koordiniert getragen: die Rekrutierung und manualisierte
Therapie findet in den erwachsenenpsychiatrischen (EPP) bzw. kinderund jugendpsychiatrischen (KJPP) Kliniken in Würzburg
(EPP, KJPP), in Freiburg (EPP, KJPP), Mannheim Zentralinstitut (EPP, KJPP), Homburg
(Forensische Psychiatrie und KJPP), Berlin (EPP, KJPP), Essen (EPP), Mainz (EPP)
und Rostock (EPP). Die cerebrale Bildgebung zu morphologischen Endophänotypen
wird durch die EPP Freiburg, zu den genetischen Korrelaten durch die EPP Würzburg
geleistet. Datenmonitoring und Datenverarbeitung sind vom Zentrum für Klinische
Studien und LabConsult in Freiburg übernommen. Ein Advisory Board überwacht
durch externes Mentoring die Manualtreue
der Therapien in der Durchführung u.a mittels randomisierter Videoaufzeichnungen
und ein Data Monitoring Commitee kontrolliert die Einhaltung der inhaltlichen, formalen und ethischen Studienkriterien gemäß des Studienprotokolls (nach den Kriterien des GCP-Dokuments der International Conference of Harmonisation, ICH).
Das Forschungsprogramm ist erweitert und
gestärkt durch die universitätsinterne Kooperation mit der Klinischen Forschergruppe
125 ADHS der DFG in Würzburg sowie internationalen Kooperationen.
Abb. 1: Übersicht über die Struktur des Forschungsverbundes.
186
Der Schwerpunkt der spezifisch kinderund
jugendpsychiatrischen Arbeitsgruppen (Leiter: A. Warnke, ab 2012: T. Jans, KJPP
Würzburg) liegt im Projekt „Hat die Behandlung der ADHS der Mutter eine verstärkende Auswirkung auf die Effektivität eines Müttertrainings zur Behandlung der ADHS des Kindes? Die Therapie der Mütter beinhaltet ein strukturiertes
manualisiertes Therapieprogramm im Gruppensetting kombiniert mit Stimulantientherapie. Der Psychotherapie/Pharmakotherapie der Mütter bzw. der Kontrollintervention
(begleitende Gespräche) folgt im Abstand
von 13 Wochen das störungsspezifische
Müttertraining zur Verhaltenssteuerung des
Kindes mit ADHS. Insgesamt sind 144 Kinder mit ADHS im Alter zwischen 6-12 Jahren und deren Mütter zu rekrutieren. Hypothesengenerierende Zusatzfragen des Projekts richten sich auf die Generalisierung,
Stabilität und Prognose des Therapieerfolges.
und internationaler Kooperation (u.a. National Human Genome Research Institute,
NIH, Bethesda) ausgeführt.
Die zweite Förderperode des Verbundes
wird es ermöglichen, die klinischen Studien um Follow-up Untersuchungen und eine
gesundheitsökonomische Analyse zu ergänzen sowie die Fragestellungen der beiden
grundlagenwissenschaftlichen Studien zur
Bildgebung und Genetik auszuweiten.
Die beiden Therapiestudien wurden in 2011
abgeschlossen. Letzte Follow-up-Untersuchungen fanden in 2012 statt. Ergebnisse
zum Therapieverlauf und assoziierte neurobiologische Befunde werden sukzessiv ab
2012 veröffentlicht.
Das Teilprojekt „Evaluation der Wirksamkeit einer strukturierten störungsspezifischen Psychotherapie der ADHS bei
Erwachsenen“(Leiter: A. Philipsen, EPP
Freiburg) beinhaltet einen Kontrollgruppenvergleich „Psychotherapie + Placebo“ mit
„Psychotherapie + Medikation (Methylphenidat)“ und „Medikation + Beratung“ sowie
„Placebo + Beratung“.
Beide Therapieprojekte sind verknüpft mit
den anderen Teilprojekten. Die Teilstudie „Molekulare cerebrale Bildgebung
könnte die Therapieresponse bei erwachsenen Patienten mit ADHS prognostizieren. Eine multizentrische Pilotstudie cerebraler Bildgebung.“ (Leiter: L.
Tebarzt van Elst, EPP Freiburg) zielt mittels
MRT auf morphologische Korrelate, die für
Therapieprognosen relevant sein könnten.
Jans, T., Graf, E., Jacob, C., Zwanzger,
U., Gross-Lesch, S., Matthies, S., Perlov,
E., Hennighausen, K., Jung, M., Rösler,
M., Schulte-Altedorneburg, M., von Gontard, A., Hänig, S., Sobanski, E., Alm, B.,
Poustka, L., Bliznak, L., Colla, M., Gentschow, L., Burghardt, R., Salbach-Andrae,
H., Becker, K., Holtmann, M., Freitag, C.,
Warnke, A. & Philipsen, A. (2013) A randomized controlled multicentre trial on the
treatment for ADHD in mothers and children: enrolment and basic characteristics of
the study sample. ADHD Attention Deficit
and Hyperactivity Disorders, 5:29-40.
Lesch KP, Merker S, Reif A, Novak N.
(2013) Dances with black widow spiders:
dysregulation of glutamate signalling enters center stage in ADHD. Eur Neuropsychopharmacol 23:479-91.
Maier SJ, Szalkowski A, Kamphausen S,
Feige B, Perlov E, Kalisch R, Jacob GA,
Philipsen A, Tüscher O, Tebartz van Elst L
(2013) Altered cingulate and amygdala
response towards threat and safe cues in
attention deficit hyperactivity disorder. Psychol Med. 19:1-14.
Philipsen, A., Graf, E., Jans, T., Matthies,
S., Borel, P., Colla, M. et al. (2014) A randomized controlled multicenter trial on the
multimodal treatment of adult attentiondeficit hyperactivity disorder: enrollment
and characteristics of the study sample.
ADHD Atten Def Hyp Disord. 6:35-47.
Williams NM, Franke B, Mick E, Anney RJ,
Freitag CM, Gill M, Thapar A, O’Donovan
MC, Owen MJ, Holmans P, Kent L, Middleton F, Zhang-James Y, Liu L, Meyer J,
Nguyen TT, Romanos J, Romanos M, Seitz
C, Renner TJ, Walitza S, Warnke A, Palmason H, Buitelaar J, Rommelse N, Vasquez AA, Hawi Z, Langley K, Sergeant J,
Steinhausen HC, Roeyers H, Biederman
J, Zaharieva I, Hakonarson H, Elia J, Lionel AC, Crosbie J, Marshall CR, Schachar
R, Scherer SW, Todorov A, Smalley SL, Loo
S, Nelson S, Shtir C, Asherson P, Reif A,
Lesch KP, Faraone SV. (2012) Genomewide analysis of copy number variants in
attention deficit hyperactivity disorder: the
role of rare variants and duplications at
15q13.3. Am J Psychiatry 169:195-204.
Das Projekt ist verbunden mit der genetischen Teilstudie „Der Zusammenhang genetischer Varianten mit Ergebnissen molekularer Bildgebung und der Wirksamkeit von Verhaltenstherapie bei Erwachsenen mit ADHS“ (Leiter: K.-P. Lesch, EPP
Würzburg). Im Vordergrund stehen Fragestellungen zur Vorhersage von Therapieeffekten und zu Zusammenhängen zwischen
morphologischen oder neurochemischen
Besonderheiten und spezifischen genetischen Varianten. Genotypisierung und statistische Analysen werden in nationaler (Institut für Humangenetik Würzburg, Institut
für Epidemiologie und Biometrie Marburg)
187
KONTAKTDATEN
5.4.6
BMBF-Netzwerk, SARA: Systembiologie der PGI2 und
ADP P2Y12 Rezeptor Signalwege
Dr. Jörg Geiger
Institut für Klinische Biochemie und
Pathobiochemie
Grombühlstr. 12
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-83173
Fax: 0931/3293630
http://sara.informatik.uni-tuebingen.de/
Prof. Dr. rer. nat. Albert Sickmann
(Sprecher)
ISAS - Institute for Analytical Sciences
Bunsen-Kirchhoff-Str. 11
44139 Dortmund
Allgemeine Angaben
und Struktur
Das Konsortialprojekt SARA wurde von der
Förderungsinitiative „Medizinischen Systembiologie - MedSys“ im BMBF Rahmenprogramm „Biotechnologie - Chancen nutzen und gestalten“ gefördert.
Die Projektförderung begann im Februar
2009, dauerte bis Januar 2012 und wurde anschließend bis Dezember 2012 verlängert. Ziel des Projektes war es, die von
Prostaglandinen und ADP stimulierten Signalwege in humanen Thrombozyten detailliert zu untersuchen und umfassend zu beschreiben.
Thrombozyten nehmen eine Schlüsselrolle
in der Regulation der Hämostase sowie bei
der Entstehung von Thrombosen ein. Sie
sind in der Lage sehr schnell an verletztem
Endothel, der subendothelialen Matrix sowie anderen, aktivierten Thrombozyten zu
adhärieren und spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen. Aufgrund ihrer
Bedeutung, sowohl physiologisch als auch
pathologisch, werden Thrombozyten in einem engen Bereich durch eine Vielzahl von
Faktoren reguliert, welche entweder stimulatorische oder inhibitorische und in einigen Fällen auch beide Wirkungen hervorrufen können. Die meisten dieser Faktoren
binden an spezifische Rezeptoren und steuern so bestimmte intrazelluläre Signalwege.
Ein strikt reguliertes Gleichgewicht zwischen
aktivierenden und inhibierenden Signalen
scheint für die physiologische thrombozytäre sowie vaskuläre Funktion essentiell zu
sein. Zwei endogene Faktoren, Adenosindiphosphat (ADP) und Prostacyclin (PGI2),
spielen physiologisch und pathophysiologisch eine besondere Rolle in der Regula-
tion des Gleichgewichts von Thrombozytenaktivierung und -hemmung. Obwohl ADP
eher als schwacher Thrombozytenaktivator angesehen wird, hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass erst durch die Aktivierung von ADP-stimulierten Signalwegen
eine vollständige Thrombozytenaggregation
eintritt. Alleine die Hemmung eines der drei
bekannten ADP Rezeptoren auf Thrombozyten genügt, um eine Thrombusbildung zu
verhindern. Das PGI2 stellt den wichtigsten
und potentesten physiologischen Hemmstoff der Thrombozytenaggregation dar. Das
kurzlebige Prostaglandin wird vom Gefäßendothel gebildet und wirkt so direkt auf die
vorbei strömenden Thrombozyten. Es hat
sich gezeigt, dass das PGI2 und das ADP
tatsächlich unmittelbare Gegenspieler in
der physiologischen Regulation der Thrombozytenfunktion sind.
Das Ziel des SARA Forschungsverbundes
war die Beschreibung der von ADP und PGI2
ausgelösten Signalwege mit Methoden der
Molekularbiologie, Biomedizin, Biochemie
und Bioinformatik sowohl quantitativ als
auch hinsichtlich ihres zeitlichen Verlaufs.
Mit einem iterativen Forschungsansatz wurden die Proteinphosphorylierung, die Bildung und der Abbau von Signalmolekülen
und auch Zellreaktionen wie etwa Sekretion
und Aggregation nach Stimulation der ADP
bzw. PGI2-Signalwege untersucht.
Mit neuartigen Verfahren der Massenspektrometrie konnte das gesamte Thrombozytenproteom charakterisiert werden und mit
Hilfe aufwändiger Datenanalyse mit Transkriptomdaten abgeglichen werden. Der
Zeitverlauf der Proteinphosphorylierung
wurde qualitativ mit dem ausgeklügelten
SH2-profiling Verfahren untersucht – und
mengenmäßig mit einem neu entwickel-
Mitglieder
Sickmann A., Institute for Analytical Science, Dortmund
Geiger J., Institute of Clinical Biochemistry
and Pathobiochemistry
Dandekar T., Institute of Bioinformatics,
Wuerzburg
Nollau P., Department of Clinical Chemistry/
Central Laboratories, Hamburg
Timmer J., Freiburg Center for Data Analysis
and Modeling, Freiburg
Kohlbacher O., Center for Bioinformatics,
Tuebingen
Walter U., Center for Thrombosis & Haemostasis, Mainz
Schinzel R., vasopharm GmbH, Wuerzburg
Abb. 1: Experimentell ermittelte (Punkte) und Vorhersagen für die cyclo-AMP Konzentrationen humaner Thrombozyten nach Stimulation der Adenylyl-Cyclase und/oder Hemmung der Phosphodiesterasen.
188
graphischen Technik realisiert. Die von den
Kooperationspartnern erstellten bioinformatischen Modelle wurden in der Folge biochemische validiert. In enger Zusammenarbeit mit den Industriepartnern vasopharm
und Roche Diagnostics wurden neue potentielle Phosphoprotein Marker auf ihre Eignung als mögliche diagnostische Parameter
zur Kontrolle der Thrombozytenfunktion und
-hemmung überprüft.
Im Dezember 2012 wurde das Projekt erfolgreich abgeschlossen.
ten quantitativen Phosphoproteom Verfahren bestimmt. Eine umfassende pharmakologische und funktionelle Analyse der Signaltransduktion der Thrombozyten ergänzte
die Datenbasis für die Konstruktion und Modellierung das Signalnetzwerks. Mit diesen
Daten konnten Modelle der Regulation der
Thrombozytenfunktionen erfolgreich umgesetzt und getestet werden.
Zusammengefasst hat das Projekt eine Fülle neuer und wichtiger Daten geliefert und
ermöglicht mit seinen Modellen der Signalkaskaden völlig neue Einblicke in das
Geschehen der Thrombusbildung. Die Erkenntnisse des SARA Projektes liefern die
Grundlage für ein verbessertes Verständnis
der Physiologie und Pathophysiologie der
Thrombozytenaggregation und können damit zukünftige Entwicklungen in der Diagnostik und Therapie der Atherothrombose
befördern.
Teilprojekt C: Funktionelle Analyse der
Thrombozyten
Mit diesem Projekt sollte die Bedeutung der
P2Y12- und Prostaglandin-Rezeptor vermittelten Signalwege für die Funktion der
Thrombozyten definiert und möglichst vollständig beschrieben werden.
Alle biochemischen und pharmakologischen Experimente die notwendig waren
um Probenmaterial oder Daten zur Weiterverarbeitung oder Analyse durch die anderen Projektpartner zu generieren, wurden in
diesem Projekt entwickelt, validiert, durchgeführt und analysiert.
Die Anwendungen der Projektpartner im
Konsortium erforderten qualitativ hochwertiges und reproduzierbar gewonnenes Material von humanen Thrombozyten in einem
definierten Funktionszustand. Diese Anforderungen setzten optimierte und qualitätskontrollierte Verfahren zur Gewinnung und
Aufarbeitung der Thrombozyten voraus. Die
hierfür neu entwickelten Verfahren stellen
inzwischen die Grundlage für ein vereinheitlichtes Verfahren zur Gewinnung von Thrombozyten in internationalen Kooperationsprojekten dar. Für die dynamischen Modelle
der Signaltransduktion und Regulation der
Thrombozyten mussten verlässliche und exakte Daten ermittelt werden. Da hierfür zum
Teil keine etablierten Methoden existierten
mussten entsprechende Verfahren erst entwickelt werden. Für die zeitaufgelöste und
quantitative Bestimmung der Formänderung und Aggregatbildung der Thrombozyten
wurde eine Technik basierend auf der Analyse des Streulichtprofils einer Thrombozytensuspension entwickelt. Für die Quantifizierung der Proteinphosphorylierung wurde
ein Festphasenassay entwickelt. Die präzise Ermittlung des Nukleotidgehalts und der
Sekretion von Nukleotiden der Thrombozyten wurde mit einer Flüssigkeitschromato-
189
Abb. 2: Änderung des winkelabhängigen Streulichtprofils einer Thrombozytensuspension
nach Aktivierung der Thrombozyten gemessen mit dem LASCA (low angle light scatter
analysis) System.
Beck F, Geiger J, Gambaryan S, Veit J,
Vaudel M, Nollau P, Kohlbacher O, Martens L, Walter U, Sickmann A, Zahedi RP.
(2014) Time-resolved characterization of
cAMP/PKA-dependant signaling reveals
that platelet inhibition is a concerted process involving multiple signaling pathways.
Blood 123:e1-e10.
Mischnik M, Boyanova D, Hubertus K, Geiger J, Philippi N, Dittrich M, Wangorsch G,
Timmer J, Dandekar T. (2013) A Boolean
view separates platelet activatory and inhibitory signalling as verified by phosphorylation monitoring including threshold behaviour and integrin modulation. Mol Biosyst.
9:1326-39.
Schweigel H, Geiger J, Beck F, Buhs S,
Gerull H, Walter U, Sickmann A, Nollau
P. (2013) Deciphering of ADP-induced,
phosphotyrosine-dependent signaling networks in human platelets by Src-homology 2 region (SH2)-profiling. Proteomics.
13:1016-27.
Burkhart JM, Vaudel M, Gambaryan S, Radau S, Walter U, Martens L, Geiger J, Sickmann A, Zahedi RP. (2012) The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows
the comparative analysis of structural and
functional pathways. Blood. 120:e73-82.
Beck F, Burkhart JM, Geiger J, Zahedi RP,
Sickmann A. (2012) Robust workflow for
iTRAQ-based peptide and protein quantification. Methods Mol Biol. 893:101-13.
KONTAKTDATEN
5.4.7
BMBF-Netzwerk, Medizinische Infektionsgenomik –
Genomforschung an pathogenen Mikroorganismen
Prof. Dr. med. Matthias Frosch
(Sprecher)
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
Josef Schneider Str. 2
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-46160
Fax: 0931/31-46445
www.medizinische-infektionsgenomik.de/de
Dr. rer. nat. Gabriele Gerlach
(Geschäftsführung)
Tel.: 0931/31-46901
Förderprogramms werden humanpathogene Bakterien untersucht, die in Deutschland aufgrund ihres hohen pathogenen Potentials oder ihrer hohen Resistenzrate besondere Gesundheitsprobleme darstellen
sowie solche Keime, die durch ihre weite
Verbreitung eine herausragende gesundheitsökonomische Bedeutung haben.
Das gemeinsame Ziel der elf bundesweiten
Verbünde ist, zu einem vertieften Verständnis bakterieller Infektionserreger und ihrer
Veränderungen während des Infektionsprozesses zu gelangen. Die beteiligten Wissenschaftler wollen dabei mehr über das
vielfältige und oftmals noch unverstandene Wechselspiel zwischen Infektionserreger und Wirt herausbekommen und so die
Grundlagen schaffen, die Diagnose, Therapie und Prävention von Infektionskrankheiten zu verbessern.
Das Netzwerk „Medizinische Infektionsgenomik“ wird von Prof. Dr. Matthias Frosch,
Leiter des Instituts für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg, koordiniert.
Neben Arbeitsgruppen der Universität Würzburg sind bundesweit weitere Forschungsgruppen aus universitären und außeruniversitären Einrichtungen, Kliniken und der
Industrie an dem Forschungsnetzwerk beteiligt.
Dr. Sven Hammerschmidt von der Universität Greifswald koordinierten Verbund
„Proteomanalyse der Meningokokken und
Pneumokokken – vom in vitro Biofilm zur
in vivo Infektion“ beteiligt. Im Rahmen des
Vorhabens erfolgt eine zeitaufgelöste Proteomanalyse von Neisseria meningitidis und
Streptococcus pneumoniae unter physiologisch relevanten Bedingungen.
PD Dr. Knut Ohlsen vom Institut für molekulare Infektionsbiologie ist an dem von
Prof. Dr. Susanne Engelmann vom Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in
Braunschweig koordinierten Verbund „WirtPathogen-Interaktion: Effekte von sekretierten Proteinen von Staphylococcus aureus
auf Zellen und Komponenten des Immunsystems“ beteiligt. Die an dem Verbund
beteiligten Arbeitsgruppen wollen neue Erkenntnisse erlangen, wie dieser bedeutsame Infektionserreger die Abwehrmechanismen des menschlichen Immunsystems
überwindet.
Der um Prof. Dr. Thomas Rudel vom Lehrstuhl für Mikrobiologie gebildete Forschungsverbund „Pathogen-Wirt Interaktom
und Signalkomplexe in bakteriellen Infektionen“ untersucht die Pathogen-Wirt-Interaktion mit Hilfe neuartiger Verfahren. Hierbei
stehen Erreger wichtiger Infektionskrankheiten im Mittelpunkt wie Typhus, Tuberkulose, Trachom, Legionellose, Gastritis und
Magen-Darm-Geschwüre.
Allgemeine Angaben
und Struktur
Das Netzwerk „Medizinische Infektionsgenomik“ ist ein vom Bundesministerium für
Bildung und Forschung gefördertes Forschungsprogramm, das der angewandten
Genomforschung an pathogenen Mikroorganismen gewidmet ist. Im Rahmen dieses
Ziel des von Prof. Dr. Jörg Vogel, Leiter des
Instituts für molekulare Infektionsbiologie
koordinierten Projekts „Next generation transcriptomics bei bakteriellen Infektionen“ ist
die Etablierung eines neuen Sequenzierverfahrens zur gleichzeitigen Erfassung der Genexpression des bakteriellen Erregers und
der Wirtszelle während des Infektionsverlaufs.
Prof. Dr. Ulrich Vogel vom Institut für Hygiene und Mikrobiologie ist an dem von Prof.
190
Vier Arbeitsgruppen der Universität Würzburg sind an dem Förderprogramm beteiligt:
Westermann AJ, Gorski SA, Vogel J.
(2012) Dual RNA-seq of pathogen and
host. Nat Rev Microbiol. 10:618-30.
Lappann M, Otto A, Becher D, Vogel U.
(2013) Comparative proteome analysis
of spontaneous outer membrane vesicles
and purified outer membranes of Neisseria
meningitidis. J Bacteriol. 195:4425-35.
Lorenz U, Lorenz B, Schmitter T, Streker K,
Erck C, Wehland J, Nickel J, Zimmermann
B, Ohlsen K. (2011) Functional antibodies
targeting IsaA of Staphylococcus aureus
augment host immune response and open
new perspectives for antibacterial therapy.
Antimicrob Agents Chemother. 55:165-73.
Prusty BK, Krohne G, Rudel T. (2013) Reactivation of chromosomally integrated human herpesvirus-6 by telomeric circle formation.
KONTAKTDATEN
5.4.8
ERA-NET, aspBIOmics: Invasive Aspergillosis –
Biomarkers for Prevention, Diagnosis and Treatment
Response
Partner
(Coordinator)
97080 Würzburg, Germany
Tel.: 0931/201-40000
Fax: 0931/201-640001
www.aspbiomics.eu
Axel Brakhage, Hans Knöll Institut (HKI),
Jena, Germany
Cornelia Lass Floerl, Medizinische Universität Innsbruck (MUI), Austria
Jean Paul Latgé, Institute Pasteur (IP), Paris, France
Juan Sainz Perez, University of Granada
(AHPS), Spain
Javier Yugueros Marcos, Biomerieux (bMx),
France
Allgemeine
Angaben
Invasive Aspergillose (IA) ist die bedrohlichste Infektion bei Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen. Obwohl die
IA eine recht seltene Erkrankung mit einer
Inzidenz von 10.000 Patienten pro Jahr in
Europa ist, vermehren sich die Hinweise,
dass von IA immer mehr Patienten betroffen sind. Zusätzlich ist die IA die kostenintensivste opportunistische Infektion bei immunsupprimierten Patienten. Die jährlichen
Kosten belaufen sich hier auf mehr als 100
Millionen Euro.
Das Hauptproblem in der Handhabung der
IA stellt ihre erschwerte Diagnose dar. Deshalb entwickeln und evaluieren wir in aspBIOmics eine ganze Batterie an in vitro
Assays für eine multimodale Analyse. Darin
werden die Detektion von Aspergillus fumigatus-spezifischen Elementen (DNA, RNA,
Polysaccharide und Proteine), Wirtsfaktoren und individueller genetischer Empfänglichkeit der Patienten kombiniert und berücksichtigt. Der Vorteil liegt hierbei in dem
Vorhandensein eines ganzen Panels an Biomarkern, die in schnelle
und sensitive ex vivo-Assays inkorporiert werden.
Zum ersten Mal wenden
wir diese diagnostische
Strategie bestehend aus
vielen Parametern an, um
die IA gezielt anzugehen.
Diese Strategie ermöglicht
es, Hochrisikopatienten zu
identifizieren, bevor sie an
IA erkranken. Infolgedessen kann eine effektive,
maßgeschneiderte Prophylaxe gegeben und der Erfolg
der antimykotischen Therapie verfolgt werden.
In diesem multi-zentrischen Projekt wurden Serum- und Gesamtblutpro-
191
ben (n=3.170) von 417 hämatologischen
Patienten mit einem hohen Risiko, an IA
zu erkranken, gesammelt und auf Galaktomannan (ELISA) und Pilz-DNA (PCR) untersucht. Ein gesicherter, 22 wahrscheinliche
und 45 mögliche Fälle von IA wurden gemäß den neuesten EORTC-Klassifizierungen
diagnostiziert. Zwei kommerzielle PrototypAssays wurden entwickelt, um in humanen
Proben A. fumigatus-spezifische Nukleinsäuren durch halb-automatische Verfahren
und real-time-PCR zu detektieren. Der erste Assay ermöglicht die Detektion von pilzlicher DNA mit einer Sensitivität von weniger
als 10 Genomäquivalenten pro Milliliter und
einer Falsch-Positivitätsrate von 0 (100%
Spezifität). Der zweite detektiert Pilz-RNA.
Beide Prototypen durchlaufen zur Zeit analytische Validitätsstudien.
Durch die Anwendung von Immuproteomics
wurde die Antikörperantwort von Patienten
mit IA charakterisiert und sekretierte Proteine isoliert, von denen monoklonale MausAntikörper für neue Immunassays generiert
wurden. Zusätzlich wurde ein Camelid-Antikörperfragment, das mit einem Zellwandpolysaccharid interagiert, ausgewählt und
mehrere kleine sekretierte Proteine (SSP,
ca. 10 kDa) identifiziert. Die Produktion von
Antikörpern gegen diese SSP in Kaninchen
ist in Gange. Weiterhin wurde das in vitro
Volatom von A. fumigatus analysiert. Mehrere volatile Stoffe konnten identifiziert und
daraufhin untersucht werden, ob sie sich
als Biomarker in Atemkondensaten von Patienten benutzen lassen.
Wie bereits bekannt bei Bakterien und Hefepilzen entwickelt auch A. fumigatus Resistenzen gegenüber Antimykotika. Um die
geringe Verbreitung einiger in der Umwelt
Abb. 1: Überblick über die Struktur von aspBIOmics.
vorkommenden A. fumigatus-Stämme,
die gegen Triazole resistent sind, genauer zu untersuchen, wurde die Fitness solcher Stämme (Mutationen im Cyp51A-Gen:
M22K und G54W) in vivo und in vitro untersucht. Via real-time PCR-Messungen konnte jedoch kein signifikanter Unterschied
zwischen dem Wildtyp und den mutierten
Stämmen gezeigt werden, was auf ein vergleichbares Wachstum sowohl in vitro als
auch in der Lunge von immunsupprimierten
Mäusen schließen lässt. Auch das Wachstum auf Minimal- bzw. angereichertem Medium bei 37 oder 50°C war vergleichbar.
Damit verändern die untersuchten Mutationen Cyp51A M22K und G54W die Fitness
des Pilzpathogens nicht.
Das Konsortium beschäftigt sich zudem mit
der Definition neuer humaner Biomarkern.
Hierfür wurden Seren von Patienten mit IA
mittels Multiplex-ELISA nach Mustern definierter Cyto- und Chemokine untersucht.
Außerdem wurden Immunzellen derselben
Patienten entweder mit inaktivierten A. fumigatus-Keimlingen oder beta-Glucan (TruCultureTM, Myriad) stimuliert, um mögliche
Unzulänglichkeiten in der Freisetzung von
Cyto- und Chemokinen zu identifizieren.
Dies wurde ebenfalls mittels Multiplex-ELISA untersucht.
Um neue human Loci, die mit der IA assoziiert sind, zu identifizieren, wurde eine Genom-weite Assoziationsstudie mit 544 hämatologischen Hochrisikopatienten unternommen. Die Genotypisierung erfolgte mit
dem Immunochip® der Firma Illumina. Dieser umfässt 140.000 SNPs zur Feinkartierung. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen
mehrere neue Polymorphismen (auf 10 verschiedenen Chromosomen), die mit einem
erhöhten Risiko für IA assoziiert sind. Eine
zweite Kohorte hämatologischer Patienten
wird derzeit genotypisiert, um die Aussagekraft der ersten Ergebnisse zu untermauern.
Rogers TR, Morton CO, Springer J, Conneally E, Heinz W, Kenny C, Frost S, Einsele
H, Loeffler J. (2013) Combined real-time
PCR and galactomannan surveillance improves diagnosis of invasive aspergillosis in
high risk patients with haematological malignancies. Br J Haematol 161:517-24.
Springer J, Morton CO, Perry M, Heinz WJ,
Paholcsek M, Alzheimer M, Rogers TR,
Barnes RA, Einsele H, Loeffler J, White PL.
(2013) Multicenter comparison of serum
and whole-blood specimens for detection
of Aspergillus DNA in high-risk hematological patients. J Clin Microbiol 51:144550.
Springer J, Einsele H, Loeffler J. (2012)
Molecular techniques in the diagnosis of
deep and systemic mycosis. Clin Dermatol
30:651-6.
Reichard U, Buchheidt D, Lass-Flörl C, Loeffler J, Lugert R, Ruhnke M, Tintelnot K,
Weig M, Groß U. (2012) Interlaboratory comparison of PCR-based identification
of Candida and Aspergillus DNA in spiked
blood samples. Mycoses 55:426-34.
Springer J, Schloßnagel H, Heinz W, Doedt
T, Soeller R, Einsele H, Loeffler J. (2012)
A novel extraction method combining plasma with a whole-blood fraction shows excellent sensitivity and reproducibility for
patients at high risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 50:2585-91.
192
KONTAKTDATEN
5.4.9
EU-Projekt, HydroZONES: bioaktivierte hierarchische
Hydrogele als strukturierte Implantate für
Gelenkknorpelregeneration
Allgemeine
Information
Prof. Dr. rer. nat. Jürgen Groll
(Koordinator)
Pleicherwall 2
97070 Würzburg
Tel.: 0931/201-72610
Fax: 0931/201-73500
www.hydrozones.eu
HydroZONES ist ein gemeinschaftliches
Großprojekt welches von der EU im Rahmen des 7. Rahmenprogrammes unter der
Fördernummer 309962 gefördert wird. Es
wurde am 01. Januar 2013 mit einer Laufzeit von 5 Jahren und einem Gesamtfördervolumen der EG von 9,75 Mio Euro gestartet. Das Konsortium ist in 9 Arbeitspaketen
organisiert und besteht aus 16 Partnern aus
Deutschland, Niederlanden, England, Spanien, Portugal und Australien, einschließlich 6 kleiner und mittelgroßer Unternehmen. Das übergeordnete Ziel von HydroZONES ist ein Therapieansatz zur Heilung von
Gelenkknorpeldefekten.
Hauptinteresse der Forschung
Hintergrund
Gelenkknorpel ist ein lasttragendes Gewebe
welches Die Knochenoberfläche in Gelenken auskleidet und als reibungsarme Oberfläche und mechanischer Dämpfer dient.
Selbst unter starken mechanischen Belastungen erhält es seine Elastizität. Gelenkknorpel ist ein Hydrogel-ähnliches, matrixreiches Gewebe ohne Gefäßversorgung und
Innervierung. Es besteht nur zu 5 – 10 %
aus spezialisierten Zellen, den Chondrozyten, welche die strukturelle und funktionelle Integrität der Matrix aufrechterhalten.
Diese Matrix ist vertikal in charakteristische
Zonen mit spezifischen physikochemischen
und biologischen Eigenschaften organisiert, die zusammen für die reibungsarmen
Eigenschaften und die Abriebbeständigkeit
der beweglichen Gelenke verantwortlich
sind (Abb.1). Dem Gelenkknorpel fehlt die
intrinsische Möglichkeit zur Reparatur, so
dass eine Heilung nach Schädigung nicht
stattfindet. Daher sind der zonale Aufbau
und die Funktion nach einem Trauma oder
einer Erkrankung irreversibel verloren. Als
Resultat führen Defekte im Knorpel zu der
Entwicklung von Osteoarthritis, der vorherrschenden Knorpelerkrankung. Osteoarthritis ist durch Knorpelverlust charakterisiert,
der sich typischerweise von oberflächlicher Fibrillation bis hin zu kompletter Erosion des darunter liegenden subchondralen
Knochengewebes ausbreitet.
Knorpelschäden sind einer der Hauptgründe für chronischen Schmerz, eingeschränkte Mobilität und reduzierter Lebensqualität mit mehr als 151 Millionen Betroffenen weltweit. Sie können durch Sportunfälle oder aber auch durch Abnutzung oder
Rissbildung im Alter auftreten, wobei zu Beginn oft ein nur kleiner Defekt vorliegt, der
sich dann weiter ausbreitet. Sind größere
Bereiche der Knorpelschicht zerstört, ist
eine operative Behandlung normalerweise
unumgänglich. Trotz intensiver Forschung
gibt es bis dato keine klinische Therapie,
die zur Heilung von hyalinem Knorpel führt.
Aktuelle klinische Versuche Knorpel zu reparieren führen bisher nur zu zeitlich begrenzter Schmerzreduktion und der Bildung
von nicht funktionsfähigem Reperaturgewebe, das nicht dem Schichtaufbau des ge-
Abb. 1: Histologie von hyalinem Knorpel (links) und schematische Darstellung der hierarchischen Organisation mit wenigstens drei biochemisch unterschiedlichen Knorpelschichten.
193
Abb. 2: Schema des technologischen Ansatzes, der darauf beruht, erst ein thremoplastisches Gerüst für die initiale Stabilität
(links)vorzulegen und darauf schrittweises Drucken zellbeladener Hydrogele mit biochemischen Signalen, die der entsprechenden
Knorpelschicht entsprechen (Mitte, rechts).
Generell entsprechen die aktuell in der Klinik
verwendeten Knorpelimplantate nicht der
hierarchischen Gewebeorganisation, die für
die korrekte Funktion des Knorpels essentiell zu sein scheint. HydroZONES basiert auf
der Hypothese, dass die Entwicklung einer
zonal aufgebauten hierarchischen Struktu
für die Langzeitstabilität und -funktionalität
von therapeutisch erzeugtem Knorpel unerlässlich ist, und dass eine biomimetische
Organisation der Implantate selber in Zonen
essentiell dafür ist, solch eine native und
funktionale Gewebehierarchie zu induzieren
und so die Regeneration von funktionellem
Knorpel zu ermöglichen.
Ziele und Forschungsansatz von HydroZONES
Aufgrund der Ähnlichkeit zur Knorpelmatrix
sind zellbeladene Hydrogele ein vielversprechender Ansatz zum Füllen der Knorpeldefekte. Hydrogele sind gequollene dreidimensionale (3D) Netzwerke von wasserliebenden
Polymeren, welche die Einkapselung von Zellen und die Diffusion von Nährstoffen erlauben. Dazu ist es möglich, Hydrogele homogen
mit Zellen zu besiedeln, sie können biologisch
relevante chemische und physikalische Signale bereitstellen und sind zu verschiedenen
Strukturen formbar. Während hinsichtlich der
Zellüberlebensrate und Chondrogenese mesenchymaler Stammzellen in Hydrogelen in der
Forschung gute Fortschritte erzielt wurden,
stand der Aufbau in Zonen und die Funktion
des nativen Knorpels bisher nicht im Fokus.
Das erste und wichtigste Ziel von HydroZONES ist daher, ein hierarchisch strukturiertes Hydrogel-basiertes, gleichzeitig mechanisch stabiles Gerüst zu entwickeln,
welches dem zonalen Aufbau natürlichen
Knorpels entspricht. Für die Hydrogelentwicklung stellen in HydroZONES drei der
führenden Labore für Biomaterialentwicklung und Hydrogele in Europa etablierte
aber innovative Hydrogeltechnologie bereit.
Diese beinhalten Druckbarkeit, spezifische
Funktionalisierung mit Peptiden, Glycosaminoglykanen und Wachstumsfaktoren,
sowie die Möglichkeit Hydrogele während
des Druckprozesses mit Zellen zu beladen.
Die Gerüstherstellung wird in HydroZONES
durch Anwendung und Entwicklung von 3D
Biodruck-Techniken adressiert (Abb. 2). Abbaubare und klinisch verwendete thermoplastische Polymere werden für die Verstärkung der Hydrogele verwendet um die
Stabilität bei der Handhabung während der
Operation und eine initiale Stabilität im Patienten zu gewährleisten. Im Rahmen von
HydroZONES werden zellbeladene und zellfreie Hydrogelsysteme verfolgt und miteinander verglichen, um Unterschiede in der
Effizienz von Chondrozyten und Stammzellen aus dem Knochenmark (bone marrow
derived mesenchymal stem cells, MSC)
festzustellen. Humane Chondrozyten von
Osteoarthritis Patienten und MSC werden
für erste in vitro Versuche an diesen Gerüstmaterialien getestet. Spezielle Bioreaktoren
werden für die in vitro Testung der Materialien eingesetzt, deren Ergebnisse für eine
realitätsnahe in silico Modellierung verwendet werden. Gerüste, die das strikte und gut
dokumentierte in vitro und in vivo Screening
bestehen, werden in vivo Langzeittests unterzogen, die einen neuen Standard für die
präklinische Testung von Knorpelimplantaten setzen werden. HydroZONES wird ein
gründliches in vitro Test- und Screeningsystem (nach ISO 10993-5), sowie Biokompatibilitäts- und –funktionalitäts-screenings
194
und Evaluationen in präklinischen Langzeitmodellen einführen. Ein Konsortium-weites
Qualitäts- und ZulassungsmanagementSystem nach EN ISO 13485:2007 (QM/
RAM) wird etabliert und erlaubt die Einsetzung eines neuen international akzeptierten
Standards für die präklinische Testung von
(osteo-) chondralen Implantaten.
Zweites Ziel von HydroZONES ist die Entwicklung eines prospektiven 3D in vitro
Tests für chondrale Implantate, validiert gegen unsere in vivo Ergebnisse, zusammen
mit den dafür benötigten Geräten. Bioreaktoren werden angepasst um die natürlichen
Stimuli des Knorpelgewebes dynamisch zu
simulieren, mit dem Ziel die in vivo Testung
bei der Entwicklung zukünftiger Implantate
zu reduzieren.
sunden hyalinen Knorpels entspricht. Dieses neu gebildete Gewebe ist nicht ausreichend mechanisch stabil und verzögert nur
die letztendlich notwendige Implantation
einer Gelenkprothese. Folglich bietet keine
der gängigen Therapien zur Knorpelreperatur eine konsistente und haltbare Langzeitlösung.
Schulte VA, Hahn K, Dhanasingh A, Heffels KH, Groll J. (2014) Hydrogel-fibre
composites with independent control over
cell adhesion to gel and fibres as an integral approach towards a biomimetic artificial ECM. Biofabrication, accepted.
Levett PA, Melchels FPW, Schrobback K,
Hutmacher DW, Malda J, Klein TJ. (2014)
A biomimetic extracellular matrix for cartilage tissue engineering centered on photocurable gelatin, hyaluronic acid and
chondroitin sulfate. Acta Biomaterialia
10:214–223.
Malda J, Visser J, Melchels FP, Jüngst T,
Hennink WE, Dhert WJA, Groll J, Hutmacher DW. (2013) Engineering Hydrogels
for Biofabrication. Advanced Materials
65:581-603.
(Co-Coordinator)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-40000
Fax: 0931/201-640001
www.optatio.eu/
Dr. med. Wolfgang Willenbacher
(Coordinator, Innsbruck)
Klinik für Innere Medizin V
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck, Österreich
Tel.: +43-512/504-82057
[email protected]
Allgemeine und Forschungsschwerpunkte
Das EU-FP7 Collaborative Projekt OPTATIO
wird von einem Konsortium von 12 Partnern
realisiert. Die Partner kommen aus 6 europäischen Ländern (Österreich, Deutschland, Tschechische Republik, Italien, Ungarn, Spanien) und kommen hauptsächlich
von akademischen Institutionen/Universitäten und fünf kleinen bzw. mittelgroßen Biotechnologie Firmen.
Jährlich erkranken in den westlichen Industrienationen rund eine halbe Million vor al-
Abb. 1: Metastasierende Multiple Myelomzelle.
lem ältere Menschen
am Multiplen Myelom. Bösartige Multiple Myelomzellen
suchen sich für ihr
Wachstum geeignete Nischen im Knochenmark. In diesen
Nischen werden sie
eng umgeben von
Bindegewebszellen,
Knochen auf- und
abbauenden Zellen
(Osteoblasten und
Osteoklasten), Blutgefäßzellen und Immunzellen.
Durch
den engen Zellkontakt in dieser Mikroumgebung
sti- Abb. 2: Multiple Myelomzellen zerstören durch ihr Wachstum den
mulieren sich die Knochen (Pfeil).
Zellen gegenseitig.
Gene werden aktiviert, so dass noch mehr Botenstoffe pro- triepartner in OPTATIO stellen hierfür Subduziert werden und ein sich selbst verstär- stanzbibliotheken zur Verfügung.
kender Teufelskreis entsteht. Dieser trägt
dazu bei, dass die Krebszellen sich vor therapeutischen Angriffen „verstecken“ könChopra M, Kraus S, Schwinn S, Ritz M,
nen und dem Zelltod entgehen, der eiMattenheimer K, Mottok A, Rosenwald A,
gentlich durch Medikamente herbeigeführt
Einsele H, Beilhack A. (2013) Non-invawerden sollte. Diese Resistenzmechanissive bioluminescence imaging to monitor
the immunological control of a plasmabmen aufzuklären ist ein Ziel von OPTATIO.
lastic lymphoma-like B cell neoplasia after
Des Weiteren will OPTATIO untersuchen, ob
hematopoietic cell transplantation. PLoS
die Mikroumgebung dafür verantwortlich
One, 8:e81320.
ist, dass sich der Krebs aus einem häufigen Vorstadium entwickelt. Dieses VorstaChatterjee M, Andrulis M, Stühmer T, Müller E, Hofmann C, Steinbrunn T, Heimberdium, die „Monoklonale Gammopathie von
ger T, Schraud H, Kressmann S, Einsele
unbestimmter Signifikanz (MGUS)“, kommt
H, Bargou RC. (2013) The PI3K/Akt sigin der älteren Bevölkerung nicht selten vor
naling pathway regulates the expression
und ist meist harmlos. In 1% der Fälle pro
of Hsp70, which critically contributes to
Hsp90-chaperone function and tumor cell
Lebensjahr aber entwickelt sich aus diesurvival in multiple myeloma. Haematolosem Vorstadium ein Multiples Myelom. Bisgica 98:1132-41.
her ist es noch nicht gelungen, die dafür
entscheidenden Faktoren herauszufinden.
Heimberger T, Andrulis M, Riedel S,
Dies soll nun im Rahmen von OPTATIO geStühmer T, Schraud H, Beilhack A, Bumm
T, Bogen B, Einsele H, Bargou RC, Chatschehen.
Ein weiteres Ziel ist die Entwicklung besserer Zellkultursysteme und Krankheitsmodelle für die Suche nach neuen Wirkstoffen.
Diese Zellkultursysteme und In-vivo-Modelle sollen die Nische der Myelomzellen im
Knochenmark naturgetreu nachbilden. Darin kann man rund um die Uhr beobachten,
wie sich Myelomzellen in einer naturähnlichen Umgebung verhalten, insbesondere
nach Zugabe von potentiellen Wirkstoffen.
Mit Hilfe dieses Systems sollen Substanzen
gefunden werden, die nicht nur die Krebszellen angreifen, sondern auch das verhängnisvolle Wechselspiel mit der Mikroumgebung unterbinden, aber nicht das gesunde
Knochenmark beeinträchtigen. Die Indus-
195
KONTAKTDATEN
5.4.10 EU-Projekt, OPTATIO: OPtimising TArgets and
Therapeutics In high risk and refractOry
Multiple Myeloma
terjee M. (2013) The heat shock transcription factor 1 as a potential new therapeutic target in multiple myeloma. Br J
Haematol 160:465-76.
Brede C, Friedrich M, von Krosigk V, Jordán-Garrote AL, Riedel SS, Bäuerlein CA,
Heinze K, Bopp T, Schulz S, Mottok A, Rosenwald A, Einsele H, Negrin RS, Harms
GS, Beilhack A. (2012) Mapping immune
processes in intact tissues at cellular resolution. J Clin Invest, 122:4439-4446.
Riedel SS, Mottok A, Brede C, Bäuerlein
CA, Jordán Garrote AL, Ritz M, Mattenheimer K, Rosenwald A, Einsele, H, Bogen B,
Beilhack A. (2012) Non-invasive imaging
provides spatiotemporal information on disease progression and response to therapy in a murine model of multiple myeloma. PLoS One, 7:e52398.
KONTAKTDATEN
5.4.11 EU-Projekt, T-Control: Donor T Cells
for Immune Control
gleichzeitig einer größeren Zahl von Patienten ermöglichen, von dieser potentiell kurativen Behandlungsoption zu profitieren.
(Coordinator)
97080 Würzburg
Tel.: 0931/201-40000
Fax: 0931/201-640001
www.t-control.info
Allgemeine Informationen und Forschungsschwerpunkte
T-Control – Ein EU-FP7 Gemeinschaftsprojekt gegen hämatologische Erkrankungen
Das Gemeinschaftsprojekt T-Control wird
durch ein Konsortium aus vier hervorragenden wissenschaftlichen Partnern aus
Deutschland, Großbritannien und den Niederlanden gebildet mit dem Ziel, maligne
hämatologische Erkrankungen wie Leukämien und Lymphome zu bekämpfen. Dadurch werden Fachkenntnisse aus drei
akademischen Institutionen, bestehend
aus der Universität Würzburg (DE), der Universität Leiden (NL) und dem Anthony Nolan Institut (GB), sowie einem biotechnologischen Partner (Stage Cell Therapeutics,
DE) vereint.
Die adaptive Immuntherapie in Form der
allogenen Stammzelltransplantation (alloHSZT) ist die momentan einzig etablierte und potentiell kurative Behandlung für
viele maligne hämatologische Erkrankungen (z.B. Hochrisiko Leukämien und Lymphome, Myelodysplasien, Myeloproliferative Erkrankungen, Multiples Myelom) und
wird derzeit bei mehr als 15.000 Patienten
pro Jahr in Europa angewandt. Die Anzahl
der behandelten Patienten steigt rapide, jedoch ist die Methode auch mit einem hohen Risiko für Komplikationen verbunden.
Die Sterberate von Patienten mit Hochrisiko Leukämie, die mit einer alloHSZT behandelt werden, liegt aufgrund die Gefahr eines
Rückfalls der hämatologischen Erkrankung
oder Komplikationen durch Infektionen oder
Graft-versus-Host Disease (GVHD) bei bis
zu über 50%. Die Entwicklung von Strategien zur Reduzierung von Rückfällen, Infektionen und GVHD nach alloHSZT würde die
Risiken der Behandlung minimieren und es
Drei europäische Länder forschen gemeinsam in T-Control
Die Stärke der drei akademischen Partner im
Gemeinschaftsprojekt T-Control ist, dass sie
ihre Kernkompetenzen für die drei am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei einer alloHSZT – der Infektion, dem Wiederauftreten der Erkrankung und der GVHD – vereinen. Die Universität Würzburg, die Universität Leiden und das Anthony Nolan Research
Institute haben schon erfolgreich im FP6
Projekt ALLOSTEM zusammengearbeitet und
können damit auf einen ‚Track Record‘ in der
Translationalen Forschung auf dem Gebiet
Hämatologie und Onkologie zurückblicken.
Die Biotech Firma ‚Stage Cell Therapeutics‘
wird mit ihren Erfahrungen im Bereich Zelltherapeutika zur Koordinierung von T-Control
beitragen und die Ergebnisse in einem Entwicklungsprogramm zur Kommerzialisierung
der Produkte führen. Hierfür wurde die Stage Streptamer Technologie als Plattform zur
Zellaufreinigung und Selektion ausgewählt.
Die Technologie erlaubt die Herstellung aller
Zellprodukte, die in diesem Projekt generiert
werden, mit herausragenden technischen
und wirtschaftlichen Alleinstellungsmerkmalen gegenüber anderen Zellselektionsverfahren. Hierzu gehört die komplette Entfernung
der Selektionsreagenzien von der aufgereinigten Zellpopulation, wodurch minimal manipulierte non-ATMP Zellprodukte für die klinische Applikation entstehen.
Zurzeit gibt es mehrere klinische Ansätze zur
Reduzierung des Auftretens und der Schwere einer GVHD. Dazu gehört die komplette Entfernung der T-Zellen vom Stammzelltransplantat, was zwar eine schwere, hochgradige GVHD verhindert, jedoch Komplikationen wie erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit sich bringt. In einem neuen, innovative Ansatz wird in T-Control die Selektion
von ganz bestimmten T-Zellen mit definierter Antigenspezifität und Funktionalität angestrebt, die Teil des Stammzelltransplantats sein dürfen, nicht jedoch T-Zellen, die
potentiell eine GVHD auslösen. Damit erhöht sich die Chance für eine selektiven
GVT oder GVI Effekt unter Vermeidung einer GVHD. Um das Auftreten einer schweren GVHD zu verhindern, sieht der Ansatz
zunächst die vollständige Entfernung der
T-Zellen aus dem Transplantat vor und anschließend die folgenden Schritte:
1. Selektion und Transfer tumorspezifischer bzw. MiHA-spezifischer T-Zellen
2. Selektion und Transfer virusspezifischer
T-Zellen und Transfer
3. Selektion und Transfer suppressiver TZellen (Tregs) zur Behandlung von RestGVHD
Die Streptamer Technologie wird dabei zur
Selektion und Aufreinigung der Effektor-
Die Ziele von T-Control – Wirksamkeit
erhöhen und Komplikationen der alloHSZT verringern
Die alloHSZT ist die einzig potentiell heilende Behandlung für viele hämatologische
Krebserkrankungen. Der therapeutische Erfolg hängt dabei zu einem großen Teil von
den T-Zellen des Stammzellspenders ab,
die tumorassoziierte Antigene (TAA) oder
polymorphe Antigene (Minor Histocompatibility Antigen – MiHA) der hämatopoetischen Zellen des Empfängers erkennen
und maligne Leukämiezellen töten. Neben
dem vorteilhaften Graft-versus-Tumor (GVT)
Effekt können T-Zellen aber auch MiHA von
nicht-hämatopoetischen Zellen erkennen,
was zu einer GVHD führt. Strategien, die
die Trennung der GVT von GVHD erlauben,
können den Patientenkreis erweitern, sowie
Heilungsraten erhöhen und dabei die Risiken der Behandlung minimieren.
196
Abb. 1: Funktion cytotoxischer T-Zellen.
Cytotoxische T-Zellen (CTL) erkennen virusinfizierte Zellen (und Tumorzellen)
über den Major Histocompatibility Complex (MHC) I, der Antigene von Targetzellen präsentiert. Nach Antigenerkennung
sezernieren CTLs lytische Enzyme und induzieren Apoptose, um die Targetzellen
zu zerstören. Streptamerreagenzien, die
MHC I Moleküle (grün) enthalten, werden
zur Selektion von CTLs (blau) eingesetzt.
Das multispezifische T-Zellprodukt ist eine
definierte Mischung aus CTLs gegen verschiedene Virus- und Tumorantigene, die
mit MHC I Streptamerreagenzien selektiert
wurden.
Abb. 2: Funktion von Tregs. Tregs inhibieren Effektor T-Zellen (die z.B. eine GVHD
oder Autoimmunerkrankung auslösen) mittels Zell-Zell-Kontakt oder Abgabe löslicher
Faktoren wie IL-10 und TGF. Streptamerreagenzien selektieren Tregs durch anti-CD4
und anti-CD25 Antikörperfragmente, die
diese charakteristischen Marker von Tregs
erkennen. Das Treg Zellprodukt wird aus
CD4+CD25+ T-Zellen mit immunsuppressiver Funktion bestehen.
können Zielantigene hämatopoetisch-assoziierte MiHA oder TAA sein, die auf Tumorzellen nicht aber gesundem Gewebe exprimiert werden. Streptamer Selektionsreagenzien gegen eine Vielzahl an MiHA und
TAA werden als Teil das wissenschaftlichen
Arbeitsprogrammes in T-Control entwickelt
und für den Einsatz bei der GMP-Produktion von T-Zellprodukten validiert und ermöglichen die Herstellung eines für Patienten
individualisierten tumor-/pathogenreaktiven
T-Zellprodukts um verbleibende leukämische Erkrankungen nach alloHSZT zu bekämpfen. Die Methoden und Protokolle, die
durch T-Control entwickelt werden, ebenen
den Weg zu einer neuen Ära der individualisierten Medizin in der Hämatologie und Onkologie, die in naher Zukunft durch weitere Verfahren des T-Zellengineerings, z.B. die
Modifikation mit Tumor-reaktiven sog. chimärischen Antigenrezeptoren (CARs) noch
weiter verfeinert werden, und als TAA-spezifische T-Zellen auch bald bei soliden Tumoren zur Anwendung kommen könnten.
te und direkt eingesetzte Tregs mit höherer Wahrscheinlichkeit im Patienten expandieren und persistieren können. Die Kombination mehrerer Aufreinigungsschritte ermöglicht die schnelle Produktion von Tregs
mit sehr hoher Reinheit, und dadurch einen
Schutz vor einer schweren GVHD nach einer
alloHSZT. T-Control wird zwei neuartige TZellprodukte basierend auf der Streptamer
Isolationsmethode entwickeln, die als minimal manipulierte T-Zellen unter Klassifizierung als non-ATMP eingesetzt werden. Zum
einen gehören dazu virus- und tumorspezifische T-Zellen zur Behandlung und Vorbeugung von Rückfällen und Infektionen
nach einer alloHSZT, zum anderen können
Tregs zur Behandlung von GVHD bei einer
alloHSZT eingesetzt werden.
Ziel 1 & 2: Isolation tumor- und virusspezifischer T-Zellen zur Behandlung
von Tumor und Infektionen
Es wurden in früheren Studien verschiedene Ansätze für die Isolierung von CMV- oder
EBV-spezifischen T-Zellen von gesunden
Spendern verfolgt, um sie Patienten mit resistenten CMV oder EBV Infektionen nach
einer alloHSZT oder Organtransplantation
zu verabreichen. Die Selektion von Virusspezifischen T-Zellen mittels der Streptamer Technologie in T-Control benötigt nur
einen Tag und minimiert drastisch Aufwand,
Zeit und Kosten. Darüber hinaus können die
Zellprodukte als non-ATMP klassifiziert werden, was die Produktvalidierung und Freigabe erleichtert. Patienten, die nach einer
alloHSZT erfolgreich mit einer DLI mit verschiedenen tumorspezifischen T-Zellen behandelt wurden, zeigen das Potential von
MiHA- oder TAA-spezifischen T-Zellen gegen leukämische Zellen vorzugehen. Zugleich zeigt auch die Verabreichung von TZellen mit Spezifität für ein einziges MiHA
klinisch relevante Reaktionen. Bei T-Control wird die reversible Streptamer Technologie eingesetzt, die eine simultane Selektion
von virusspezifischen, MiHA- und TAA-spezifischen T-Zellen aus Populationen von naiven oder memory T-Zellen eines gesunden
Spenders erlaubt und damit eine therapeutisch oder prophylaktische Behandlung ermöglicht. Aufgrund der genetischen Unterschiede zwischen Spender und Empfänger
Ziel 3: Regulatorische T-Zellen zur Prophylaxe und Therapie noch verbleibender GVHD
Das T-Control Konsortium hat bereits vorläufige Hinweise im FP6 ALLOSTEM Projekt
erarbeiten können, dass regulatorische TZellen (Tregs) isoliert und zur Behandlung
von GVHD verwendet werden können. Die
GVHD ist die schwerste Komplikation nach
einer alloHSZT und geht mit hoher Morbidität und Mortalität einher. Obwohl die
GVHD durch eine T-Zelldepletion (und anschließenden Transfer virus- und/oder tumorspezifischer T-Zellen, siehe Ziele 1 &
2) deutlich reduziert werden kann, bleibt
die effektive Langzeit Prävention und -kontrolle der GVHD ein ganz wichtiges Ziel. Ein
besonderes Interesse in T-Control gilt den
sog. „thrid party“ Tregs aus Nabelschnurblut eines weiteren Spenders, bei dem es
sich nicht um den eigentlichen Stammzellspender handelt. Diese Tregs können
aus gefrorenem Nabelschnurrblut in hoher
Reinheit und Zahl isoliert werden und direkt
gebrauchsfertig appliziert werden. Daher
ist ein weiteres Ziel von T-Control, minimal
manipulierte Tregs aus „thrid party“ Nabelschnurrblut mittels der Streptamer Technologie zu selektieren. Es ist vorgesehen, in
einer klinischen Studie wichtige Parameter
wie den optimale Zeitpunkt und die Dosis
der Treg Infusion zu bestimmen, um eine
möglichst gutes Ansprechen zu erreichen.
Der Vorteil gegenüber früheren Studien mit
konventionellen in vitro expandierten Tregs
ist, dass aus dem Nabelschnurblut isolier-
197
und Suppressor T-Zellen für alle therapeutischen Anwendungen verwendet.
Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp
MS, Schuster FR, Weissinger EM, Mohty
M, Or R, Maschan M, Schumm M, Hamprecht K, Handgretinger R, Lang P, Einsele
H. (2010) Adoptive transfer of pp-65 specific T-cells for the treatment of chemorefractory cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched
unrelated stem cell transplantation. Blood
116:4360-7.
Stuehler C, Khanna N, Bozza S, Zelante T,
Moretti S, Kruhm M, Lurati S, Conrad B,
Worschech E, Stevanovi S, Krappmann S,
Einsele H, Latgé JP, Loeffler J, Romani L,
Topp MS. (2011) Cross-protective TH1 immunity against Aspergillus fumigatus and
Candida albicans. Blood 117:5881-91.
Khanna N, Stuehler C, Conrad B, Lurati S, Krappmann S, Einsele H, Berges C,
Topp MS. (2011) Generation of a multipathogen-specific T-cell product for adoptive immunotherapy based on activationdependent expression of CD154. Blood
118:1121-31.
J Clin Invest 122:4439-46.
Hudecek M, Lupo-Stanghellini MT, Kosasih PL, Sommermeyer D, Jensen MC, Rader C, Riddell SR. (2013) Receptor affinity and extracellular domain modifications
affect tumor recognition by ROR1-specific
chimeric antigen receptor T cells. Clin Cancer Res 19:3153-64.
KONTAKTDATEN
5.5
Graduate School of Life Sciences (GSLS)
Prof. Dr. rer. nat. Caroline Kisker
(Dekanin, GSLS)
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle
Biomedizin
97080 Würzburg
Tel.: 0931/31-80381
www.graduateschools.uni-wuerzburg.de/life_sciences
(Direktor, UWGS; stellv. Dekan, GSLS)
(stellv. Dekanin, GSLS)
Dr. rer. nat. Gabriele Blum-Oehler
(GSLS-Geschäftsstelle)
Tel.: 0931/31-81474
Allgemeine Angaben
und Struktur
Bereits seit vielen Jahren bieten die Medizinische und Biologische Fakultät eine strukturierte Doktorandenausbildung an. Erste
Erfahrungen mit einer strukturierten Form
der Doktorandenausbildung sammelte die
Universität in verschiedenen DFG-geförderten Graduiertenkollegs. Ein gutes Beispiel
hierfür ist das MD/PhD Programm, das von
der Medizinischen und Biologischen Fakultät 1996/7 als erstes Programm dieser Art
initiiert wurde.
Gesamtuniversitäre Diskussionen darüber, wie eine moderne Doktorandenausbildung aussehen könnte, führten schließlich
zur Gründung der „International Graduate
School” (IGS) durch den Universitätssenat
im Dezember 2003. Die IGS wurde eingeführt, um das gesamte Fächerspektrum der
Universität mit jeweils separaten Graduiertenschulen zu umfassen. Diese Schulen
sollen die eigene Wissenschaftskultur der
jeweiligen Disziplin, aber vor allem auch die
spezifischen Bedürfnisse hinsichtlich Wissenschaft und Ausbildung ihrer Promovenden widerspiegeln.
Sektion Biomedizin
In einem ersten Schritt schlossen sich im
Jahr 2003 verschiedene Programme zusammen und gründeten die Sektion Biomedizin in der IGS.
• Das Doktorandenprogramm “Target Proteins” des Rudolf-Virchow-Zentrums
• Das Doktorandenprogramm des Zentrums für Infektionsforschung
• Das MD/PhD Programm des Interdisziplinären Zentrums für klinische Forschung
• Zwei DFG geförderte Graduiertenkollegs
(GK1048 “Molecular Basis of Organ
Development in Vertebrates”, IGC des
SFB-TR 17 “Ras-Dependent Cancer”)
Ziel dieses Zusammenschlusses war es, gemeinsame Strukturen und Curricula zu identifizieren und weiter zu entwickeln. Darüber
hinaus wurden gemeinsame Veranstaltungen organisiert und gleiche Standards aufgestellt (siehe Box). Die ersten Doktoranden dieses gemeinsamen Programms promovierten 2006. Mittlerweile haben mehrere Generationen grundlagenorientierter
und klinischer Forscher dieses Programm
absolviert.
Die Sektion Biomedizin hat seitdem nicht
nur völlig neue Strukturen aufgebaut und
verschiedene Schwerpunkte entwickelt,
Abb. 1: Struktur der University of Würzburg Graduate Schools.
198
sondern war auch Ausgangspunkt für die
Gründung der „Graduate School of Life Sciences“ (GSLS). Die GSLS konnte sich in der
Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder erfolgreich behaupten (2006). Zusätzlich zur Sektion Biomedizin und dem MD/
PhD Programm wurden drei weitere Sektionen - Infektion und Immunität, Neurowissenschaften und Integrative Biologie – in
der GSLS eingeführt.
Die wachsende Graduiertenschule
Mit der Einbindung weiterer Programme
wuchs die Graduiertenschule. Ein solches
Wachstum und die Fragen, die sich hinsichtlich der Bewerbung in der Exzellenzinitiative stellten, führten im Jahr 2006 zu einer Reihe von Veränderungen innerhalb der
IGS. Sie betrafen sowohl die interne Struktur als auch den formalen Status der Schule. Die IGS wurde 2006 zu einer Dachgesellschaft der unabhängigen Graduiertenschulen und wurde in UWGS (University of
Würzburg Graduate Schools) umbenannt.
In den Bereichen Geisteswissenschaften,
Naturwissenschaften und Technologie sowie Rechts- und Wirtschaftswissenschaften
wurden drei weitere Graduiertenschulen die GSH, die GSST und die GSLES - gegründet. Diese Graduiertenschulen berücksichtigen die Wissenschaftskulturen der unterschiedlichen Disziplinen und sorgen für
eine stärkere Integration in den Lebens-,
Geistes-, Natur- und Sozialwissenschaften
(siehe Abb. 1).
Die Dachgesellschaft UWGS stellt als zentrale wissenschaftliche Einrichtung sicher,
dass gemeinsame Richtlinien eingehalten
und weiter entwickelt werden. Außerdem
bietet sie übergreifende Leistungen an. So
wurde eine „Promotionsordnung” entwickelt
und 2006 durch den Universitätssenat verabschiedet. Diese Promotionsordnung enthält einen Satz gemeinsamer Artikel mit
grammen, die z.B. vom BMBF oder der EU
gefördert werden. Die Schule ist derzeit in
fünf Sektionen gegliedert. Zusätzlich zu den
Sektionen „Biomedizin“ „Infektion und Immunität“, „Neurowissenschaften“, und „Integrative Biologie“ wurde die Sektion „Klinische Wissenschaften“ 2011 etabliert. Die
Doktoranden des MD/PhD Programms sind
in die jeweiligen Sektionen integriert. Eine
Sektion umfasst üblicherweise verschiedene Programme mit jeweils 15 bis 25 Doktoranden. Diese Programme sind sowohl die
wissenschaftliche als auch die soziale „Heimat“ der Doktoranden (siehe Abb. 2).
Abb. 2: Struktur der Graduate School of Life Sciences.
spezifischen Richtlinien für die einzelnen
Schulen. Die grundlegenden Richtlinien
der Promotionsordnung entsprechen noch
den Richtlinien, die für die Sektion Biomedizin etabliert wurden. Diese schließen ein
Mentoring-Programm sowie Richtlinien für
die Einschreibung und formelle Anforderungen ein (siehe Box). Eine gemeinsame Satzung der UWGS und aller individuellen Graduiertenschulen, welche die Mitgliedschaft
und das Antragsverfahren regelt, wurde im
August 2007 durch den Senat verabschiedet. Die UWGS hat somit Eckpfeiler für eine
strukturierte Doktorandenausbildung entwickelt, die trotz der unterschiedlichen disziplinären Kulturen auf alle Graduiertenschulen übertragbar sind. Die Studienprogramme der „Graduate School of Life Sciences”
und der „Humanities” wurden Ende 2007
vom Bayerischen Wissenschaftsministerium genehmigt.
Jüngste Entwicklungen in der Graduate
School of Life Sciences
Die „Graduate School of Life Sciences“
(GSLS) ist die derzeit größte und in ihrer
Entwicklung am weitesten fortgeschrittene
Graduiertenschule in Würzburg. Sie setzt
die Pläne in die Tat um, die in der erfolgreichen Antragstellung im Zuge der Exzellenzinitiative ausgearbeitet wurden.
In der GSLS sind Doktoranden aller vernetzten Forschungsprogramme untergebracht: Doktoranden aus DFG finanzierten
Sonderforschungsbereichen und Graduiertenkollegs sowie Klinischen Forschergruppen und Doktoranden aus anderen Pro-
Stipendiatenprogramm der GSLS: Ein
spezielles Stipendiatenprogramm der GSLS
stellt das Kernelement der Förderung im
Rahmen der Exzellenzinitiative dar. Im
Herbst 2013 begann die achte internationale Rekrutierungsrunde für das Stipendiatenprogramm. Mehr als 2000 standardisierte
Bewerbungen in schriftlicher Form wurden
bislang evaluiert und mehr als 350 Kandidateninterviews von der Auswahlkommission
durchgeführt – in Würzburg, mittels Videokonferenzen und im Ausland. Die bislang 88
geförderten Stipendiaten stammen aus 21
verschiedenen Ländern. Dies unterstreicht
den internationalen Charakter der GSLS.
Schwerpunkte der Ausbildung in den Graduiertenschulen
• Der traditionelle „Doktorvater bzw. Doktormutter“ wird durch ein Promotionskomitee bestehend aus drei Personen ersetzt.
• Verschiedene Kurse werden angeboten, aus denen die Promovenden zusammen
mit ihrem Komitee ein individuelles Trainingsprogramm zusammen stellen („individual prescription“).
• Promovenden nehmen aktiv an dem Programm teil, indem sie selbst Kurse und
Symposien anbieten und organisieren.
• Transparente Anforderungen garantieren vergleichbare Qualitätsstandards.
Mentoring-System
Für jeden Promovenden wird ein individuelles, beratendes Komitee zusammengestellt,
das sich regelmäßig mit dem Doktoranden trifft, um den Fortschritt und den Stand
der Dissertation zu diskutieren und die Forschungsaktivitäten und Kurse daran anzupassen. Darüber hinaus berichtet der Doktorand über sein wissenschaftliches Projekt
innerhalb der Forschungsgruppe und innerhalb der Forschungsprogramme, um Ideen
innerhalb dieser Gruppe auszutauschen und Feedback zu erhalten.
Ausbildung
Lehrveranstaltungen umfassen ca. 4-6 Stunden pro Woche (je nach Graduiertenschule). Sie beinhalten Seminare, Journal Clubs, Methodenkurse, Workshops, Retreats
und den Besuch internationaler Konferenzen.
Gemeinsame Promotionskommission
Die teilnehmenden Fakultäten sind innerhalb der jeweiligen Graduiertenschule durch
eine gemeinsame Promotionskommission vertreten, die für die Promotion aller Doktoranden an der Graduiertenschule verantwortlich ist. Dies setzt gemeinsame Standards
über die Disziplinen hinweg und fördert interdisziplinäre Kooperationen innerhalb der
Doktorandenausbildung.
199
renz, absolvieren. Darüber hinaus können
die medizinischen Doktoranden Kurse aus
dem transferable skills Programm der GSLS
wählen. Vor Abschluss ihrer Arbeit müssen
sie eine Co-Autorenschaft auf mindestens
einer wissenschaftlichen Veröffentlichung in
einem internationalen, begutachteten Journal nachweisen können.
Abb. 3: Der Studiengang FOKUS Master Life Sciences: Durch die Fast-Track-Option können Bachelorabsolventen schon nach einem Jahr mit der Promotion beginnen. Um diese
Option wahrnehmen zu können, müssen die Studierenden in den ersten beiden Semestern in allen Prüfungen hervorragende Noten vorweisen. Studierende, die sich nicht für
den Fast-Track qualifizieren, können den Masterabschluss regulär in vier Semestern erwerben.
Im Jahre 2013 stieg die Zahl der Mitglieder aller beteiligten Fakultäten der GSLS
auf über 200 an. Derzeit sind mehr als 340
Doktoranden im Promotionsstudiengang
„Life Sciences“ registriert.
Exzellenzprogramm für medizinische
Promovierende: Im Juli 2012 wurde der
Fortsetzungsantrag der GSLS im Rahmen
der zweiten Phase der Exzellenzinitiative
für weitere fünf Jahre bewilligt. In der zweiten Förderperiode stellen neben dem Aufbau eines internationalen MSc-Programms
und der Aufnahme von Postdoktoranden zur
Förderung ihrer Selbständigkeit, die Etablierung eines Exzellenzprogramms für medizinische Promovierende neue Eckpfeiler der
GSLS dar.
Seit März 2013 wurden 19 medizinische
Doktoranden in das Exzellenzprogramm der
GSLS aufgenommen. Folgende Voraussetzungen müssen für die Aufnahme erfüllt
sein:
• Bewilligung eines Promotionsstipendiums der Medizinischen Fakultät bzw.
der GSLS
• Durchführung einer experimentellen
bzw. klinisch epidemiologischen medizinischen Doktorarbeit
• Bestandener 1. Abschnitt der ärztlichen
Prüfung
• Die Verpflichtung für ≥ 9 Monate Vollzeit
wissenschaftlich tätig zu sein
• Die Etablierung eines Promotionskomitees bestehend aus drei Personen
Pro Jahr finden zwei Ausschreibungsrunden für medizinische Promotionsstipendien statt – Die Bewerbungsfristen sind jeweils am 15. April und 15. Oktober. Während des ca. 1-jährigen Programms werden
medizinische Doktoranden in der GSLS 1/3
des für naturwissenschaftliche Doktoranden vorgesehenen Ausbildungsprogramms,
bestehend aus Seminaren, Journal Clubs,
Methodenkursen, Workshops, Retreats und
den Besuch einer internationalen Konfe-
200
Studiengang FOKUS Master Life Sciences: Voraussetzung für die Zulassung
zur Promotion in der GSLS ist ein Masterbzw. Diplomabschluss. Exzellente Bachelorabsolventen konnten nach einer ca. einjährigen Qualifikationsphase, die die Anfertigung einer sog. „mini thesis“ und das
Bestehen von drei mündlichen Prüfungen
umfasst, ebenfalls zugelassen werden. Mit
dem erfolgreichen Abschluss der Qualifizierungsphase ist jedoch nicht der Erwerb
eines Masterabschlusses verbunden. Um
gute internationale Bachelorabsolventen
früher für den Forschungsstandort Würzburg zu gewinnen, wurde zum WS 2012/13
von der GSLS und der Fakultät für Biologie
sowie den weiteren an der GSLS beteiligten
Fakultäten, der Fast-Track-Masterstudiengang FOKUS Life Sciences eingeführt. Der
Studiengang wird vollständig in englischer
Sprache durchgeführt und wurde 2013 akkreditiert. Im ersten Semester durchlaufen
die Studierenden zwei speziell zugeschnittene Vorlesungsreihen sowie mehrere Praktika, die sie für die Forschungsgebiete in der
GSLS vorbereiten. Dabei liegen die Hürden
für die Studierenden auch nach der Zulassung hoch: Nur Studierende, die das erste Semester mit sehr guten Noten in allen
Klausuren und Praktika abschließen, können die Fast-Track-Option wahrnehmen und
im zweiten Semester direkt mit der Masterarbeit beginnen (siehe Abb. 3). Idealerweise legt die Masterarbeit das Fundament
für eine Promotion, welche im dritten Semester begonnen werden kann. Die für das
Erreichen des Masterabschlusses benötigten ECTS Punkte werden dann parallel zur
Doktorarbeit erworben, so dass der Masterabschluss während der Promotionsphase verliehen werden kann. Mit der Möglichkeit nach Abschluss des Bachelorstudiums
binnen eines Jahres mit der Promotion zu
beginnen und parallel zur Promotion den
Masterabschluss zu erwerben, ist das Studium in Würzburg auch im internationalen
Vergleich sehr attraktiv.
Bewerber durchlaufen ein stringentes, dreistufiges Auswahlverfahren. Für das WS
2013/2014 wurden von 165 Bewerbern elf
Studierende zugelassen.
201
6.
Kerndaten der Fakultät
1. Sonderforschungsbereiche, Klinische Forschergruppen, Graduiertenkollegs
Sonderforschungsbereiche:
Klinische Forschergruppen:
Graduiertenkollegs:
SFB 581: Molekulare Modelle für Erkrankungen des Nervensystems
KFO 216: Charakterisierung des onkogenen Signaling-Netzwerks beim Multiplen
Myelom: Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze
Graduiertenkolleg 1048: Molekulare Grundlagen der Organentwicklung in Vertebraten
SFB 630: Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten
Graduiertenkolleg 1253: Verarbeitung emotional relevanter Reize: Von den molekularen Grundlagen zur Empfindung
Graduiertenkolleg 1522: HIV/AIDS und assoziierte Infektionserkrankungen im südlichen Afrika
SFB 688: Mechanismen und Bildgebung
von Zell-Zell-Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
SFB / Transregio 17: Ras-abhängige Signalwege beim Krebs
SFB / Transregio 34: Pathophysiologie von
Staphylokokken in der Post-Genom-Ära
SFB / Transregio 52: Transkriptionelle Programmierung individueller T-Zell-Populationen
SFB / Transregio 58: Furcht, Angst und
Angsterkrankungen
SFB / Transregio 124: FungiNet – Pathogene Pilze und ihr menschlicher Wirt: Netzwerke der Interaktion
2. Ehrenpromotionen durch die Medizinische Fakultät
1948 Dr. Albert Knoll
Ludwigshafen
1952 Prof. Dr. med. Georg Hohmann
München
1956 Dr. G. Wahl
Würzburg
1961 Prof. Dr. Ernst Freudenberger
Basel, Schweiz
1982 Dr. Johannes von Elmenau
München
1982 Prof. Dr. Wilhelm Feldberg
London, England
1991 Prof. Dr. Arno G. Motulsky
Seattle, USA
1995 Prof. Dr. Peter Vogt
La Jolla, USA
1995 Prof. Alan E.H. Emery
Budleigh Salterton, England
1997 Prof. Dr. Hans Thoenen
München
2000 Prof. Dr. Hermann Bujard
Heidelberg
2001 Prof. Dr. Hermann Wagner
München
202
2005 Prof. Dr. Volkmar Braun
Tübingen
2007 Prof. Dr. G. Fritz Melchers
Basel/Berlin
2008 Prof. Dr. Harald zur Hausen
Heidelberg
2010 Prof. Dr. Ernst-Theodor Rietschel
Borstel
2011 Prof. Dr. Ernst-Ludwig Winnacker
München
3. Verleihung der Rinecker-Medaille
1890 Prof. Dr. Robert Koch
Berlin
1891 Prof. Dr. Camillo Golgi
Pavia, Italien
1994 Prof. Dr. Emil von Behring
Marburg
1897 Prof. Dr. Johannes von Kries
Freiburg i. B.
1900 Prof. Dr. Karl Schleich
Charlottenburg
1903 Dr. Ernst Overton
Würzburg
1909 Prof. Dr. Clemens von Pirquet
Breslau
1912 Geheimrat Dr. Max Rubner
Berlin
1917 Prof. Dr. Heinrich Albers-Schönberg
Hamburg
1922 Prof. Dr. Franz Hofmeister
Würzburg
1929 Prof. Dr. Ludolf von Krehl
Heidelberg
1936 Prof. Dr. Adolf Butenandt
Danzig
1943 Prof. Dr. Bernhard Bavink
Bielefeld
1950 Prof. Dr. Georg Sticker
Zell a. Main
1956 Prof. Dr. Erich Grafe
Garmisch-Partenkirchen
1965 Prof. Dr. Hans Rietschel
Würzburg
1973 Prof. Dr. Dr. Viktor Emil Freiherr v.
Gebsattel
Würzburg/Bamberg
1977 Prof. Dr. Georges Schaltenbrand
Würzburg
1982 Prof. Dr. Loris Premuda
Padua, Italien
1986 Prof. Dr. Shaul G. Massry
Los Angeles, USA
1993 Prof. Dr. Miklos Palkovits
Budapest, Ungarn
1995 Prof. Dr. Ernst J.M. Helmreich
Würzburg
2009 Prof. Dr. Volker ter Meulen
Würzburg
2012 Prof. Dr. Kurt Kochsieck
Würzburg
4. Verleihung der Carl Caspar von Siebold-Medaille
2009 Prof. Dr. Walter Eykmann
Würzburg
2009 Manfred Ach
Margetshöchheim
2011 Renate Schülke-Schmitt
Würzburg
2013 Elterninitiative leukämie- und tumorkranker Kinder e.V.
Würzburg
2001 Prof. Dr. Manfred Eigen
Göttingen
2002 Prof. Dr. Axel Ullrich
Martinsried
2002 Prof. Dr. Alfred Wittinghofer
Dortmund
2002 Prof. Dr. Dieter Gallwitz
Göttingen
2003 Prof. Dr. Peter Gruss
München
2004 Prof. Dr. Kai Simons
Dresden
2004 Prof. Dr. Peter Walter
San Francisco, USA
2005 Prof. Dr. Hartmut Michel
Frankfurt
2005 Prof. Dr. Svante Pääbo
Leipzig
2006 Prof. Dr. Günter Blobel
New York, USA
2007 Prof. Dr. Oliver Smithies
Chapel Hill, USA
2007 Prof. Dr. Klaus Rajewsky
Boston, USA
2008 Prof. Dr. Hans C. Clevers
Utrecht, Niederlande
2010 Prof. Dr. Meinrad Busslinger
Wien, Österreich
2011 Prof. Dr. Roger Tsien
San Diego, USA
5. Virchow-Lectures
1997 Prof. Dr. Melitta Schachner
Hamburg
1997 Prof. Dr. Donald Metcalf
Melbourne, Australien
1997 Prof. Dr. Carlo Croce
Philadelphia, USA
1997 Prof. Dr. Ralph Steinmann
New York, USA
1998 Prof. Dr. Salvador Moncada
London, England
1998 Prof. Dr. Max Perutz
Maryland, USA
1999 Prof. Dr. Heiner Westphal
Cambridge, USA
2000 Prof. Dr. Harald zur Hausen
Heidelberg
2000 Prof. Dr. Rudolf Jänisch
Cambridge, USA
203
6. Preisträger des Albert-Koelliker-Lehrpreises
Semester
Herbst 2003
Preisträger
Ärzte der Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Studenten der AGN (Arbeitsgemeinschaft Notfallmedizin): PD
Dr. F. Kehl, Dr. A. Schoefinius, cand. med. T. Plappert, cand. med. U. Rohsbach
Frühjahr 2004
Prof. Dr. K. Wilms, Direktor der Medizinischen Poliklinik
Herbst 2004
Prof. Dr. D. Patzelt, Vorstand des Instituts für Rechtsmedizin
Frühjahr 2005
Prof. Dr. A. Warnke, Direktor der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie
Herbst 2005
Dozenten des Instituts für Anatomie und Zellbiologie: Prof. Dr. D. Drenckhahn, Prof. Dr. E. Asan, Prof. Dr. P. Kugler,
Dr. J. Waschke
Frühjahr 2006
Prof. Dr. M. Gekle, Physiologisches Institut
Herbst 2006
Prof. Dr. M. Frosch, Vorstand des Instituts für Hygiene und Mikrobiologie
Frühjahr 2007
Prof. Dr. M. Böck, Direktor des Instituts für klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie
Herbst 2007
Dozenten und Tutoren des Skills Lab: Prof. Dr. W. Voelker (Med. Klinik I), Prof. Dr. M. Schmidt (Med. Klinik I), PD Dr.
R. Jahns (Med. Klinik I), Dr. J. Schönberger (Med. Klinik I), Dr. W. Burghardt (Med. Klinik II), PD Dr. Dr. U. Dietz (Chirurgie), PD Dr. T. Meyer (Chirurgie), PD Dr. E. Gerharz (Urologie), S. Böning (Urologie), cand. med. S. Beck, cand.
med. J. Filser, cand. med. J. Jahn, cand. med. P. Jahn, cand. med. S. Koerdt
Frühjahr 2008
Prof. Dr. H. Hebestreit, Kinderklinik und Poliklinik
Herbst 2008
Lehrärzte des Faches Allgemeinmedizin: Dr. M. Ertel, Dr. P. Rost und Dr. W. Heppner stellvertretend für die mehr als
fünfzig vertraglich verpflichteten Lehrarztpraxen
Frühjahr 2009
Prof. Dr. H. Klinker, Medizinische Klinik und Poliklinik II
Prof. Dr. A. Renk, Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik
Herbst 2009
Prof. Dr. C.-T. Germer, Direktor der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie
Frühjahr 2010
Prof. Dr. E.-B. Bröcker, Prof. Dr. H. Hamm,
Prof. Dr. J. C. Becker, Prof. Dr. A. Trautmann,
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Herbst 2010
Prof. Dr. R. Jahns, Medizinische Klinik und Poliklinik I
Frühjahr 2011
Dr. B. van Oorschot, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie – Palliativmedizin
Dr. S. Neuderth, Institut für Psychotherapie und Medizinische Psychologie
Herr Prof. Dr. Dr. A. Kübler, Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-, und Plastische Gesichtschirurgie
Herbst 2011
Prof. Dr. R. Meffert, Direktor der Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie
Frühjahr 2012
Prof. Dr. J. Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik
Herbst 2012
PD Dr. S. Knop, Medizinische Klinik und Poliklinik II
Prof. Dr. B. Klaiber, Direktor der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie
Frühjahr 2013
PD. Dr. U. Dietz, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie
Dr. R. Wagner, Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie
Herbst 2013
Prof. Dr. A. Friebe, Physiologisches Institut
204
7. Preise, Ehrungen und Auszeichnungen
Herr Prof. Dr. Ralf Benndorf, Institut für
Anatomie und Zellbiologie, hat den Ruf auf
eine W3-Professur für Klinische Pharmakologie an der Universität Halle-Wittenberg erhalten (angenommen).
Frau Prof. Dr. Eva-Bettina Bröcker, ehemals Klinik und Poliklinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie, hat von der
Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
die UNNA-Medaille für ihre Verdienste in
der experimentellen dermatologischen Forschung erhalten.
Herr Dr. Thomas Bumm und Herr Dr. Gernot Stuhler, beide Medizinische Klinik und
Poliklinik II sowie Herr Prof. Dr. Herrmann
Koepsell, ehemals Inhaber des Lehrstuhls
für Anatomie und Zellbiologie I, haben den
Vorgründungspreis „m4 award 2013“ verbunden mit einer Forschungsförderung in
Höhe von 500.000 Euro erhalten.
Herr PD. Dr. Maximilian Burger, Klinik
und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, hat den Ruf auf eine W3-Professur für
Urologie an der Universität Regensburg erhalten (angenommen).
Herr Prof. Dr. Hermann Einsele, Medizinische Klinik und Poliklinik II, wurde in das internationale Panel des European Research
Council gewählt.
Herr Prof. Dr. Georg Ertl, Medizinische Klinik und Poliklinik I, wurde erneut als Vertreter der medizinischen Fakultäten der bayerischen Universitäten im Landesgesundheitsrat nominiert.
Herr Prof. Dr. Stefan Frantz, Medizinische
Klinik und Poliklinik I, hat den Arthur-WeberPreis der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie erhalten.
Herr Prof. Dr. Michael Flentje, Klinik und
Poliklinik für Strahlentherapie, wurde für
sein Lebenswerk mit dem Albert Breit-Preis
der deutschen Gesellschaft für Radioonkologie ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. Hubert Frohmüller, ehem.
Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie, wurde als „Distinguished
Alumnus“ der Mayo-Clinic Rochester geehrt.
Herr Prof. Dr. Matthias Frosch, Institut für
Hygiene und Mikrobiologie, wurde zum Mitglied des Kuratoriums des Fraunhofer-Instituts für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik berufen.
Herr Prof. Dr. Matthias Frosch, Institut
für Hygiene und Mikrobiologie, wurde in den
wissenschaftlichen Beirat der Behring-Roentgen-Stiftung berufen.
Herr Prof. Dr. Matthias Frosch, Institut
für Hygiene und Mikrobiologie, wurde in das
Präsidium des „Medizinischen Fakultätentags“ (MFT) gewählt.
Herr Prof. Dr. Christoph-Thomas Germer,
Gefäß- und Kinderchirurgie, wurde mit dem
Preis für „Gute Lehre 2011“ des Staatsministers für Wissenschaft, Forschung und
Kunst ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. Franz Grehn, Augenklinik
und Poliklinik, hat während der Tagung
der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft den 1. Filmpreis für eine von
ihm neu entwickelte Operationsmethode
erhalten.
und Poliklinik, wurde für die Dauer von vier
Jahren zum Präsidenten der „Glaucoma Research Society“ des „International Council
of Ophthalmology“ gewählt.
und Poliklinik, wurde anlässlich der Tagung
der Griechischen Glaukomgesellschaft mit
dem Anagnostakis-Trantas-Award ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. Tiemo Grimm, ehemals Institut für Humangenetik, wurde zum Direktor
der „Akademie Humangenetik“ der „Deutschen Gesellschaft für Humangenetik“ gewählt.
Herr Prof. Dr. Jürgen Groll, Abteilung für
Funktionswerkstoffe in der Medizin und der
Zahnheilkunde, hat vom „European Research Council“ einen „Consolidator Grant”
erhalten.
Herr Prof. Dr. Matthias Guckenberger,
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie,
hat zeitgleich zwei Rufe auf den Lehrstuhl
für Radiologie an der Universität Zürich (angenommen) sowie an der Universität zu
Köln erhalten (abgelehnt).
Herr Prof. Dr. Wolfgang Haigis, Augenklinik und Poliklinik, hat die Goldmedaille der
“Deutschen Ophthalmochirurgen” (DOC)
für herausragende Leistungen und besondere Verdienste um die Augenchirurgie verliehen bekommen.
205
Herr Prof. Dr. Wolfgang Haigis, Augenklinik und Poliklinik, wurde mit der “Exceptional Service Award Gold Medal in Ophthalmology” der “International Academy for Advances in Ophthalmology” ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. August Heidland, ehemals
Medizinische Klinik und Poliklinik I, hat die
Franz-Gross-Medaille 2012 der Deutschen
Hochdruckliga I Deutsche Gesellschaft für
Hypertonie und Prävention verliehen bekommen.
Herr Prof. Dr. Peter Heuschmann, Institut
für Klinische Epidemiologie und Biometrie,
wurde durch den Bayerischen Staatsminister für Umwelt und Gesundheit zum Gründungsmitglied des Fachgremiums „Landesarbeitsgemeinschaft
Gesundheitsversorgungsforschung Bayern“ bestellt.
Herr Dr. Henning Hintzsche, Lehrstuhl für
Toxikologie, hat den Preis der Gesellschaft
für Umwelt-Mutationsforschung für seine
Arbeiten über mögliche Auswirkungen elektromagnetischer Strahlung auf den Menschen erhalten.
Herr PD Dr. Carsten Hoffmann, Institut
für Pharmakologie und Toxikologie, hat den
Ruf auf eine W2-Professur für Molekulare
Toxikologie an der LMU München erhalten
(abgelehnt).
Herr Dr. Ulrich Hofmann, Medizinische Klinik und Poliklinik I, hat von der Deutsch-Rumänischen Akademie den Paul-Schölmerich-Preis für Innere Medizin erhalten.
Herr Prof. Dr. Franz Jakob, Orthopädische
Klinik König-Ludwig-Haus, ist bei der Fachkollegienwahl 2011 der DFG im Fachkollegium Medizin als einziger Vertreter für das
Fach Orthopädie wiedergewählt worden.
Herr Prof. Dr. Franz Jakob, Orthopädische
Klinik König-Ludwig-Haus, wurde zum stellvertretenden Sektionssprecher der Sektion
2 „Krebsforschung und Regenerative Medizin / Stammzellforschung“ der Deutschen
Forschungsgemeinschaft (DFG) gewählt.
Herr Prof. Dr. Bernhard Klaiber, Klinik
und Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie, wurde mit der Goldenen Ehrennadel der Bayerischen Landeszahnärztekammer ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz,
Neurologische Klinik und Poliklinik, hat den
Hans-Jörg Weitbrecht-Wissenschaftspreis
der „Bayer Health Care Deutschland“ für
seine besonderen Leistungen auf dem Gebiet der Neurowissenschaften erhalten.
Herr PD Dr. Thomas Klink, Augenklinik
und Poliklinik, hat den Ruf auf eine W3Professur für Augenheilkunde an der Universität Halle-Wittenberg erhalten (abgelehnt).
Herr Prof. Dr. Peter Kranke, Klinik und
Poliklinik für Anästhesiologie, hat den Ruf
auf eine Professur für Klinische Anästhesiologie an der Universität zu Köln erhalten.
Herr Prof. Dr. Albrecht Müller, Institut für
Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung, wurde zum Seniorpräsidenten und
1. stellvertretenden Vorsitzenden und damit
in den Vorstand des Deutschen Stammzellnetzwerkes gewählt.
Herr Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin, wurde
mit dem „Biennal Award for Contributions to
Hemostasis“ (BACH) der International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH)
ausgezeichnet.
Herr Prof. Dr. Johannes Liese, Kinder-klinik und Poliklinik, wurde zum neuen Vorsitzenden der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie gewählt.
Herr Prof. Dr. Christoph Reiners, Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums,
wurde in den Vorstand des Verbandes der
Universitätsklinika Deutschland (VUD) gewählt.
Herr PD Dr. Jürgen Löffler, Medizinische
Klinik und Poliklinik II, erhielt den „Europe
Aspire Award“ der Firma Pfizer für seine Arbeiten zur Erforschung neuer Möglichkeiten
in Diagnostik und Therapie von Pilzinfektionen bei Patienten mit Blutkrebs.
Herr PD Dr. Tobias Renner, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie, hat
den Ruf auf eine W3-Professur für Kinderund Jugendpsychiatrie an der Universität
Tübingen erhalten (angenommen).
Herr Dr. Daniel Lopez, Nachwuchsgruppenleiter am Zentrum für Infektionsforschung (ZINF) hat vom „European Research
Council“ einen „Starting Grant“ erhalten.
Herr Prof. Dr. Norbert Roewer, Klinik und
Poliklinik für Anästhesiologie, wurde zum
Gastprofessor der Huazhong-Universität in
China ernannt.
Herr Prof. Dr. Rudolf Martini, Neurologische Klinik und Poliklinik, wurde in den
Wissenschaftlichen Beirat der NCL-Stiftung
(National Contest for Life) berufen.
Herr PD Dr. Joachim Schmitt, Institut für
Pharmakologie und Toxikologie, hat den Ruf
auf eine W2-Professur für Kardiovaskuläre
Pharmakologie an der Universität Düsseldorf erhalten (angenommen).
Herr Prof. Dr. Thomas Meyer, Klinik und
Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäßund Kinderchirurgie, hat den Ruf auf eine
Universitäts-Professur an der Medizinischen
Fakultät der Universität Innsbruck, verbunden mit der Leitung der Abteilung für Kinderchirurgie, erhalten (abgelehnt).
Herr PD. Dr. Philipp Meyer-Marcotty, Poliklinik für Kieferorthopädie, hat den Ruf auf
eine W3-Professur am Universitätsklinikum
Jena erhalten.
Herr PD. Dr. Robert Mlynski, Klinik und
Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen, hat den Ruf auf eine W3-Professur für
Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten an der
Universität Rostock erhalten.
Herr Prof. Dr. Albrecht Müller, Institut für
Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung, wurde durch den Senat der „Deutschen Forschungsgemeinschaft“ (DFG) in
die Senatskommission für Grundsatzfragen
der Genforschung berufen.
Frau Dr. Cynthia Sharma, Nachwuchsgruppenleiterin am Zentrum für Infektionsforschung, wurde als eine von sechs exzellenten jungen Wissenschaftlern in das Förderkolleg der Bayerischen Akademie der
Wissenschaften berufen.
Herr Prof. Dr. Christian P. Speer, Kinderklinik und Poliklinik, wurde für seine international anerkannten Beiträge zur akademischen
Kinderheilkunde von der „American Pediatric
Society“ zum „Honorary Member“ gewählt.
Herr Prof. Dr. Hans-Michael Straßburg,
ehemals Kinderklinik und Poliklinik, hat das
Amt des stellv. Generalsekretärs der „Deutschen Akademie für Kinder- und Jugendmedizin“ übernommen.
Herr Prof. Dr. Volker ter Meulen, ehemals
Lehrstuhl für Virologie, wurde zum Co-Chair
des Inter-Academy-Panels (lAP) gewählt.
Herr Prof. Dr. Jörg Vogel, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, ist in die Natio-
206
nale Akademie der Wissenschaften Leopoldina aufgenommen worden.
Herr Prof. Dr. Jörg Vogel, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, hat den Ruf auf
eine W3-Professur an der Humboldt-Universität zu Berlin erhalten.
Herr Prof. Dr. Jörg Vogel, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, ist zum Mitglied
der American Academy of Microbiology ernannt worden.
Herr Prof. Dr. Jens Volkmann, Neurologische Klinik und Poliklinik, hat den Ruf auf
eine Professur an der Universität Nijmwegen, verbunden mit der Leitung einer Klinik
mit integrierter Forschungseinrichtung erhalten (abgelehnt).
Herr Prof. Dr. Thorsten Walles, Klinik und
Poliklinik für Thorax-, Herz- und Thorakale
Gefäßchirurgie, wurde von der European
Society of Thoracic Surgeons in deren Vorstand gewählt.
Herr Prof. Dr. Christoph Wanner, Medizinische Klinik und Poliklinik I, hat die Ehrendoktorwürde der Universität Prag erhalten.
Herr Prof. Dr. Andreas Warnke, ehemals
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, hat die „Bayerische Staatsmedaille
für Verdienste um die Gesundheit in Bayern“ für sein Engagement für Kinder und
Jugendliche mit psychischen Erkrankungen
verliehen bekommen.
Herr Prof. Dr. Andreas Warnke, ehemals
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, hat die höchste Auszeichnung des
Bezirks Unterfranken, die unterfränkische
Bezirksmedaille, für seinen langjährigen
Einsatz für seelisch kranke junge Patienten
erhalten.
8. Habilitationen
2012
Klinische Fächer
Dr. med. Briegel, Wolfgang
Dr. med. Krockenberger, Mathias
Dr. med. Ritter, Christian Oliver
Dr. med. Dr. med. dent. Klammert, Uwe
Dr. med. Thomas, Wolfgang
Dr. med. Weyandt, Gerhard
Dr. med. Lopau, Kai
Dr. med. Geis, Christian
Dr. med. Goltz, Jan Peter
Dr. rer. nat. Schmitt, Angelika
Dr. med. Segerer, Sabine
Dr. med. Jakubietz, Rafael G.
Dr. med. Jakubietz, Michael G.
Dr. med. Zeplin, Philip H.
2013
Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Gynäkologie und Geburtshilfe
Radiologie
Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie
Kinder- und Jugendmedizin
Dermatologie und
Venerologie
Innere Medizin
Neurologie
Radiologie
Molekulare Psychiatrie
Gynäkologie und Geburtshilfe
Plastische und Ästhetische Chirurgie
Klinische Fächer
Dr. med. Sommer, Sebastian-Patrick
Dr. med. Neubauer, Henning
Dr. med. Ip, Chi Wang
Dr. med. Kredel, Markus
Dr. med. Vollmer, Maike
Dr. med. Hofmann, Ulrich
Dr. med. Frey, Sönke Percy
Dr. med. Redel, Andreas
Dr. med. Brede, Elmar-Marc
Dr. med. Hackenberg, Stephan
Dr. med. Heinz, Werner Johannes
Dr. med. Jansen, Hendrik A.
Dr. med. Jurowich, Christian Ferdinand
Dr. med. Schmidt, Kasten
Herzchirurgie
Radiologie
Neurologie
Anästhesiologie
Neurophysiologie
Innere Medizin und
Kardiologie
Unfallchirurgie
Anästhesiologie
Anästhesiologie
Hals-, Nasen- und
Ohrenheilkunde
Innere Medizin
Unfallchirurgie
Chirurgie
Vorklinische und klinisch-theoretische Fächer
Dr. med. Beyersdorf, Niklas
Immunologie
Dr. med. Elias, Johannes
Medizinische
Mikrobiologie
Vorklinische und klinisch-theoretische Fächer
Dr. rer. nat. Bodem, Jochen
Virologie
Dr. rer. nat. Nikolaev, Viacheslav
Pharmakologie und
Toxikologie
Dr. rer. nat. Ebert, Regina
Experimentelle
Osteologie
207
9. Zulassungszahlen
Human- und Zahnmedizin
Humanmedizin /
davon weiblich
Zahnmedizin /
davon weiblich
WS 2011/12
167 / 108
61 / 38
SS 2012
170 / 115
53 / 29
WS 2012/13
167 / 107
53 / 33
SS 2013
170 / 94
53 / 34
WS 2013/14
170 / 93
55 / 33
Biomedizin B.Sc. /
davon weiblich
Biomedizin M.Sc. /
davon weiblich
Experimentelle
Medizin M.Sc. /
davon weiblich
30 / 27
13 / 11
1/0
0
1/0
0
31 / 28
11 / 11
1/0
0
0
0
26 / 19
18 / 12
0
Experimentelle
Medizin /
davon weiblich
Klinische Forschung und
Epidemiologie /
davon weiblich
3/0
-
0
-
WS 2012/13
6/2
3/2
SS 2013
2/1
2/1
WS 2013/14
6/4
4/2
Bachelor- und Masterstudiengänge
WS 2011/12
SS 2012
WS 2012/13
SS 2013
WS 2013/14
Begleitstudiengänge
WS 2011/12
SS 2012
208
10. Abschlüsse
Human- und Zahnmedizin
Humanmedizin /
davon weiblich
Zahnmedizin /
davon weiblich
Frühjahr 2012
127 / 61
48 / 36
Herbst 2012
107 / 61
52 / 42
Frühjahr 2013
141 / 83
56 / 28
Herbst 2013
125 / 79
50 / 32
Biomedizin B.Sc. /
davon weiblich
Biomedizin M.Sc. /
davon weiblich
Experimentelle
Medizin M.Sc. /
davon weiblich
19 / 16
16 / 12
-
0
0
-
23 / 16
11 / 9
1/0
1/1
1/0
0
Bachelor- und Masterstudiengänge
Frühjahr 2012
Herbst 2012
Frühjahr 2013
Herbst 2013
Promotionen (ohne naturwissenschaftliche Promotionen)
Nicht-klinisch
Klinisch
Gesamt
2012
35
132
167
2013
44
165
209
209
11. Die Dekane der Medizinischen Fakultät seit 1945
1945 bis 1947
1947 bis 1948
1948 bis 1949
1949 bis 1951
1951 bis 1952
1952 bis 1953
1953 bis 1954
1954 bis 1955
1955 bis 1957
1957 bis 1958
1958 bis 1959
1959 bis 1960
1960 bis 1961
1961 bis 1962
1962 bis 1963
1963 bis 1964
1964 bis 1965
1965 bis 1966
1966 bis 1967
1967 bis 1968
1968 bis 1969
1969 bis 1970
1970 bis 1971
1971 bis 1973
1973 bis 1975
1975 bis 1977
1977 bis 1979
1979 bis 1981
1981 bis 1983
1983 bis 1985
1985 bis 1987
1987 bis 1989
1989 bis 1991
1991 bis 1994
1994 bis 1996
1996 bis 1998
1998 bis 2002
2002 bis 2004
2004 bis 2006
seit 2006
Prof. Dr. med. Dankwart ACKEMANN
Prof. Dr. med. Jürg ZUTT
Prof. Dr. med. Max MEYER
Prof. Dr. med. Curt SONNENSCHEIN
Prof. Dr. med. Werner WACHSMUTH
Prof. Dr. med. Hans SCHEUERMANN
Prof. Dr. med. Hermann WOLF
Prof. Dr. med. Dr. phil. Wilhelm NEUMANN
Prof. Dr. med. Heinrich SAAR
Prof. Dr. med. Georges SCHALTENBRAND
Prof. Dr. med. Kurt NEUBERT
Prof. Dr. med. Hans FRANKE
Prof. Dr. med. Erich BAUEREISEN
Prof. Dr. med. Ernst WOLLHEIM
Prof. Dr. med. Horst WULLSTEIN
Prof. Dr. med. Hans-Werner ALTMANN
Prof. Dr. med. Horst SCHWALM
Prof. Dr. med. dent. Rudolf NAUJOKS
Prof. Dr. med. Wolfgang SCHWERD
Prof. Dr. med. August RÜTT
Prof. Dr. med. Helmut RÖCKL
Prof. Dr. med. Theodor Heinrich SCHIEBLER
Prof. Dr. med. Karl Heinz WEIS
Prof. Dr. med. Johannes LANG
Prof. Dr. med. Otto SCHRAPPE
Prof. Dr. med. Karl-Heinrich WULF
Prof. Dr. med. Karl-August BUSHE
Prof. Dr. med. Volker ter MEULEN
Prof. Dr. med. Gerhardt NISSEN
Prof. Dr. med. Stefan SILBERNAGL
Prof. Dr. med. Kurt KOCHSlEK
Prof. Dr. med. Hans Konrad MÜLLER-HERMELINK
Prof. Dr. med. Klaus WILMS
Prof. Dr. med. Klaus TOYKA
Prof. Dr. med. Volker ter MEULEN
Prof. Dr. med. Stefan SILBERNAGL
Prof. Dr. med. Georg ERTL
Prof. Dr. med. Matthias FROSCH
210
IMPRESSUM:
Herausgeber
Medizinische Fakultät der Universität Würzburg
97080 Würzburg
Redaktion
Michael Kuhn
Matthias Frosch
Bildquellen
· Kliniken, Institute und Lehrstühle des Universitätsklinikums
· vorklinische und klinisch-theoretische Institute und Lehrstühle
der Medizinischen Fakultät
· wissenschaftliche Einrichtungen der Medizinischen Fakultät
· Portraitfotos:
Universitätsklinikum Würzburg oder privat
· Portraitfoto J. Vogel: EMBO, Heidelberg
· Seite 6:
· Seite 7 oben:
Neurologische Klinik und Poliklinik
· Seite 7 unten:
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Im Kreuz 9
97076 Würzburg
Umschlag
Der Umschlag zeigt das Siegel der Medizinischen Fakultät und Abbildungen zu Forschungsprojekten in der Medizinischen Fakultät
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Dieser Forschungsbericht ist in deutscher und in englischer Sprache auch als PDF-File
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Universität Würzburg Medizinische Fakultät – Forschungsbericht 2014

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