Rheumatoide Arthritis - Österreichische Gesellschaft für

Rheumatoide Arthritis
Vom Schröpfkopf und Aderlaß zum monoklonalen Antikörper
Rheumatoide Arthritis
Vom Schröpfkopf und Aderlaß zum monoklonalen Antikörper
Inhalt
Einleitung
7
Knochen und andere Fundstücke
8
Gicht, Rheuma und die Humoralpathologie
10
Heroische und himmlische Behandlungsversuche
12
Begriffsklärungen und -verwirrungen
14
Diagnostik, Anatomie und Kunst
18
Anatomie, Pathologie und Kunst
19
Exkurs: Physiognomik
21
Exkurs: Päpste, Künstler und Entdecker
22
Therapie des chronischen Gelenkrheumatismus: State of the Art anno 1904
24
Der revolutionäre Blick
26
Ursache oder Begleiteffekt
28
Das medikamentöse Arsenal wächst
29
Vom Strecken und Dehnen
32
Von A wie Asepsis bis T wie TNF-∙
32
DMARDs und andere Abkürzungen
34
HUMIRA® - vollständig human
35
Literaturverzeichnis/Bildverzeichnis und Impressum
38
EINLEITUNG
Einleitung
„Falls (das Gelenk) durch Schleim krank ist, gebe man dem Kranken nach einem
Dampfbad knidische Seidelbastbeeren oder stachelige Wolfsmilch; nach der Reinigung aber muß man dieselben Krankensuppen, Getränke und Milchgetränke verordnen. Während der Zwischentage befolge er eine möglichst leichte Diät. Wenn ihm
diese Mittel helfen, (so ist es gut), wenn nicht, so brenne man den Kranken, und zwar
(brenne man) die knochenreichen Teile mit Hilfe von Dochten, an den fleischreichen
Teilen hingegen brenne man mit Glüheisen an vielen und tiefen Stellen. Falls (das Gelenk) durch Blut krank ist, gebe man dem Kranken ein Dampfbad, lege den Schröpfkopf an und öffne die Adern in den Kniekehlen …“
Gemäldeportrait des Paracelsus
Fotografie von Rudolf Virchow, dem Begründer
der Zellularpathologie
Medaille von J. M. Charcot, dem berühmten
französischen Neurologen
Knapp 2000 Jahre nach den Empfehlungen des Hippokrates bereichert Bombastus
Theophrastus von Hohenheim, einer der berühmtesten und zugleich umstrittensten
Ärzte des Mittelalters, das therapeutische Arsenal wie folgt: „Wenn du einen Menschen, der mit dieser Krankheit beladen ist, zur Ader läßt oder ihn schröpfst, so behalte sein Blut, doch sei es ihm unbekannt, wozu du es gebrauchen willst. Destilliere
es zum dritten Male über einem gelinden Feuer oder Wasserbade zu Wasser. Nimm
dann von diesem Wasser vierzehn Lot und gib hinzu Menschenschmalz, Roßöl, …,
venedische Seife, auch Bärenschmalz, Hauswurzsaft, Rindermark. Tu all das in eine
kupferne Pfanne, laß es gemächlich sieden, so lange bis ein dickes Müslein wird und
rühre es stetig mit einem Spatel. Wenn es so dick wird, wie eine Salbe, ist´s genug.
Dann picke den Patienten beim Zunehmen des Mondes alle acht Tage einmal mit
einem Schröpfeisen in die Sohle, dort, wo er die Podagra empfindet, und schmiere
ihm diese Stelle in der Wärme wohl mit dieser Salbe ein, dann schwindet ihm die
Podagra in neun Wochen …“
Spätestens an dieser Stelle ist dann ein Hinweis auf den Pulmologen Walden-burg
angebracht, der vor über hundert Jahren – zugegeben mit dem Blick auf die Therapie
von Lungenkrankheiten – schrieb: „Bei jeder neuen Erscheinung … wurde die medicinische Welt aufmerksam, sie gerieth selbst für einen kurzen
Moment in Wallung; aber die Aufmerksamkeit ging schnell vorüber und machte binnen kurzem der Vergessenheit Platz“!
Nun hat HUMIRA® seit seiner Einführung im September 2003 Ärzte und Patienten
tatsächlich in „Wallung“ gebracht. Die erste „Wallung“ hat dann – gestützt durch die
Erfahrung – zur kontinuierlich breiteren Nutzung des ersten vollständig humanen
monoklonalen TNF-∙-Antikörpers geführt. „Weil“, um ein letztes Mal mit Waldenburgs
großen Worten des späten 19. Jahrhunderts zu sprechen, „sich alles Wahre und
Große Eingang in eine wenig bewegliche Masse verschafft“!
Die mittlerweile über 10-jährige klinische Geschichte von HUMIRA® zur Behandlung
der rheumatoiden Arthritis wollen wir nutzen, um einen Blick zurückzuwerfen in die
Historie der rheumatischen Erkrankungen unter besonderer Berücksichtigung der
rheumatoiden Arthritis: Wichtiges und Amüsantes, Offenkundiges und Geheimes,
Meilensteine und Revolutionen finden Sie in einer lockeren Folge in Wort und Bild.
Knochen und andere fundstücke
Knochen und andere fundstücke
Frühe Monografie über Versteinerungen
Knochen und andere Fundstücke
Bis ins 19. Jahrhundert sind in der medizinischen
Literatur nur wenige Fälle dokumentiert, die man heute
der rheumatoiden Arthritis zuordnen würde. Tatsächlich
werden seit den Schriften Hippokrates´ rheumatische
Erkrankungen mit den unterschiedlichsten Begriffen
(siehe dazu auch „Begriffsklärungen und -verwirrungen“)
belegt. Der vielleicht am weitesten verbreitete – und
zumindest für die Karikaturisten wichtigste – ist dabei
die „Podagra“, die Gicht.
Auf der Suche nach der Frühgeschichte der rheumatoiden Arthritis kann auch die Paläopathologie nur bedingt
weiterhelfen. Grabungen in Ägypten aus allen Perioden der ägyptischen Geschichte förderten zahlreiche
Knochenreste mit eindeutigen Spuren einer Arthrose
bzw. Spondylose zu Tage. Ebenso belegen Röntgenaufnahmen von Mumien entsprechend deformierende
Veränderungen.
Dass derartige Veränderungen auch in Amerika nicht
selten waren, zeigen Untersuchungen an Indianerskeletten, bei denen in rund 13% der Fälle deformierende
Arthrosen nachzuweisen waren.
Ein ähnliches Bild zeigt sich in Mitteleuropa, wo z.B. bei
Grabungen auf dem Gelände des ehemaligen Klosters
Öm (1172 gegründet) in Nordjütland ebenfalls z.B. spondylotisch veränderte Wirbelsäulen entdeckt wurden. Und
selbst aus der Jungsteinzeit und beim Cro-MagnonMenschen (rund zwanzigtausend Jahre v.Chr.) wurden
arthrotisch veränderte Wirbel entdeckt.
Das gleiche Bild zeigt sich in Mitteleuropa. „Die Arthrose wird damit zu der am weitesten zurückverfolgbaren
Krankheit des Menschengeschlechts!“ (H. Grimm).
Übrigens lässt sich diese zeitliche Reihe noch deutlich
verlängern, wenn man in die Tierwelt weitergeht: Auch
die Höhlenbären litten bereits an arthrotischen Veränderungen (Rudolf Virchow kreierte dafür den Begriff der
„Höhlengicht“!)
In den Knochenfunden beim Kloster Öm – dort wurden rund siebenhundert Skelette untersucht – sind
auch entzündliche Veränderungen dokumentiert, z.B.
an einem versteiften Kniegelenk, an Handwurzeln und
sogar an Kiefergelenken.
„Die Polyarthritis scheint danach etwa so häufig wie die
Arthrose gewesen zu sein“ (H. Vogt). Geht man weiter
in die Geschichte zurück, wird es anhand des vorliegenden Knochenmaterials immer schwieriger, die Spur
der Arthritiden zu verfolgen. Allerdings ist diese Aussage, so Vogt, „nur mit einer gewissen Reserve möglich.
Da ältere Publikationen die beiden Gruppen nicht unterscheiden, kann man sie nur bedingt heranziehen.“
Über direkte Zuschreibungen des Befundes „Rheumatoide Arthritis“ zu Skeletten, die über dreitausend Jahre
alt sind, wird dagegen aus den USA berichtet. Beispielweise bei Skeletten von Indianern, die in Tennessee
gefunden wurden und deren Alter auf 4500 v. Chr.
datiert wurde.
Versteinerungen
Versteinerungen von arthrotischen Gelenken
Versteinerungen von arthrotischen Gelenken
10
Gicht, rheuma und die humoralpathologie
Gicht, rheuma und die humoralpathologie
Karikatur aus dem 19. Jahrhundert mit der Darstellung der Ursachen eines Gichtanfalles
Gicht, Rheuma und
die Humoralpathologie
Auch gut 2500 Jahre nach Hippokrates kommt
niemand, der sich mit der Geschichte der rheumatischen Erkrankungen auseinander setzt, an seinen
Lehrsätzen vorbei. Hippokrates hat dabei nicht nur die
Podagra und die Arthritis abgegrenzt; er differenzierte
auch bei den anderen Gelenkkrankheiten zwischen
„eitriger Arthritis“, „einfacher Arthritis, die beim Abklingen gewisser Fieber auftritt“ und „Schmerzen, die dazu
neigen, chronisch zu werden und zu Deformierungen
führen“.
Wie sehr sich Hippokrates dabei von einer guten Beobachtung der Patienten leiten ließ, wird deutlich, wenn er
z.B. in Zusammenhang mit der Podagra schreibt, dass
sie „vorzugsweise bei Erwachsenen … und am ganzen
Körper auftritt“ (bei jungen Burschen vor Ausübung
des Koitus und bei Frauen, bevor ihre Regel aufgehört
hat, sei sie dagegen selten; bei Eunnuchen käme sie
so gut wie nicht vor). Weiter schreibt er, dass sie häufig
in denselben Familien und als Erbkrankheit erscheint;
auch der Einfluss des Nichtstuns und der „Ausschreitungen“ bei Tisch ist ihm geläufig!
Was Hippokrates weniger interessierte, ist die
konkrete Pathogenese. Er konzentrierte sich darauf, die
Humoralpathologie, das eher philosophische denn wissenschaftliche Krankheitskonzept seiner Zeit, anzuwenden. Während zum Beispiel im gesunden Körper die im
Kopfschwamm gebildete Flüssigkeit durch die natürlichen Ausscheidungsorgane komplett sezerniert wird,
führt ihre Ansammlung zur Erkrankung. Der Organismus
versucht sich vom Strom der Flüssigkeit an der Stelle
des geringsten Widerstands zu befreien; im Falle der
Podagra ist das die große Zehe. Im Falle der Chiragra
(Handgicht) ist es das Handgelenk.
(In den Schriften des Hippokrates finden sich natürlich
auch die Begriffe, mit denen wir zum Teil heute noch
umgehen: aus „rheo“ = ich fließe entwickelte sich unser
Begriff Rheuma, aus „arthron“ = Gelenk entstanden die
Begriffe Arthritis und Arthrose und „podagra“ = Gicht
wurde bis ins 19. Jahrhundert unverändert verwendet.)
gewusst, aber sie nicht richtig verstanden.“ Mit seiner
Verschlingung von Mikrokosmos und Makrokosmos
hat er zudem die Therapie nicht eben erleichtert. Wenn
Paracelsus an anderer Stelle sich jedoch über die
Angemessenheit des Begriffs Podagra (er steht bei ihm
synonym für Gelenkerkrankungen) mokiert, wird es
dagegen hoch interessant: „(der Name Podagra) betrifft
nur die kranken Stellen, weiter aber besagt er nichts.
Der richtige Name aber ist Sinovia, dieser ist von der
Ursache der Krankheit genommen.“
Karikatur aus dem 19. Jahrhundert, die einen Gichtanfall
veranschaulicht
Mit dem römischen Arzt Galen erhielt die Lehre von
der Humoralpathologie den Status eines Dogmas. Vier
Säfte – Blut, Schleim, schwarze und gelbe Galle – müssen nun in einem je nach Alter und Jahreszeit angemessenen Verhältnis vorhanden sein.
Krankheiten werden durch ein fehlerhaftes Mischungsverhältnis, also durch eine Störung des Gleichgewichts,
ausgelöst und unterhalten. „Nach Galen versuchte
man noch Jahrhunderte lang herauszufinden, ob die
Gichtanschwellung vom Blut, der gelben Galle, der
schwarzen Galle oder vom Schleim herrühre, anstatt
sich an die Beobachtung von Tatsachen zu halten“ (De
Seze und Ryckewaert).
Vor diesem Hintergrund überrascht es wenig, dass
der schon erwähnte Bombastus Theophrastus von
Hohenheim (Paracelsus) die „alten“ Kollegen heftig
schilt: „Denn wer ist unter den alten Autoren gewesen,
der Erkenntnis in der Astronomie oder Philosophie
gehabt hat; er hat zwar etwas von der großen Krisis
Portrait des
berühmten Arztes Galen
Gemälde aus dem 17. Jahrhundert
11
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Heroische und himmlische behandlungsversuche
Heroische und himmlische behandlungsversuche
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Darstellung von asiatischen Heilpflanzen
Heroische und himmlische
Behandlungsversuche... in anderen
Kulturkreisen
Neben Magie und Heilritualen wurden bereits in der
primitiven Volksmedizin „klassische“ Heilmethoden zur
Behandlung rheumatischer Leiden eingesetzt: Blutentnahmen, Schwitzen, Purgieren, Erbrechen und z.B. die
Kauterisation.
In der chinesischen Medizin wurden schon früh innere
und äußere Behandlungsformen unterschieden. Erstere
bestanden primär aus der Verabreichung von Pflanzen
zur Verbesserung der Stoffwechselfunktionen und zur
Harn- und Schweißaustreibung. Letztere bezogen sich
vor allem auf die Akupunktur und die Moxibustion.
Dabei werden aus Pflanzenfasern, z.B. aus der Schafsgarbe, kleine mit Salpeterlösung vermischte Zäpfchen
geformt, auf die schmerzhaften Areale aufgebracht und
angezündet. Nach dem langsamen Verglimmen bleiben
– in der Regel kirschkerngroße – Brandwunden zurück.
Die Unterteilung in ein oberflächliches, mit Haut- und
Muskelmanifestationen, und ein tief sitzendes, sich an
Nerven und Gelenken zeigendes Rheumaleiden findet
sich in der Sanskrit-Medizin. Ziel der Behandlung der
rheumatischen Arthritis war das Austreiben der verantwortlichen Giftstoffe. Das Harz der Weinpalme, die
Wurzeln der Convolvulus turpethum und die Vangueria
spinosa galten als Mittel der Wahl zur Anregung des
Stoffwechsels, zum Abführen und zum Herbeiführen
des Erbrechens.
… in der westlichen Medizin
Entsprechend der Krankheitslehre der Humoralpathologie zielten die hippokratischen Therapeutika auf das
Ableiten der „schlechten Säfte“. Aderlass und Kauterisation, schweiß- und harntreibende Drogen, Brech- und
Abführmittel, Expektorantien waren die Hilfsmittel, begleitet durch gesunde Ernährung (Gerstenschleim!) und
eine ausgeglichene Lebensweise. Das therapeutische
Arsenal setzte sich aus pflanzlichen Mitteln, wie Galläpfeln und Nieswurz, tierischen Zutaten, wie Ochsengalle
und Bisam, und mineralischen Teilen, wie Kupfer und
Kalium carbonicum, zusammen.
Medizinheilige
In römischer Zeit gewinnen nicht nur physikalische
Maßnahmen, wie Bäderkuren und Massagen, an
Bedeutung, aus dieser Zeit ist auch der erste Versuch
dokumentiert, mit Elektrizität Rheumascherzen zu
bekämpfen. Nach Scribonius Largus wurde ein lebender Zitterrochen auf ein schmerzendes Areal bis zur
Erreichung der Analgesie aufgelegt!
In seinen „Compositiones medicamentorum“ finden sich auch neuartige Mischungen für Umschläge aus
Fenchel- und Leinsamen, Gerste, Bohnenmehl, weichem Käse, Öl, Essig, Pech, Safran, Wein mit Wollfett, ungelöschtem Kalk und Schaumsalpeter. Rund
70 n. Chr. macht Dioskurides zum ersten Mal exakte
Angaben zur Zubereitung und Dosierung der von ihm
entwickelten Rheuma-Mixturen
(u.a. mit Quecksilber und Zinnober).
Auch für Galenus von Pergamon,
dem letzten großen Arzt der griechisch-römischen Medizin, lag die
Basis der Rheumatherapie in der
Reinigung des Körpers, durch Ableitung und Ausleerung über Darm
und Haut. Die Purgation kommt
wieder als wichtigstes Heilmittel zu
Ehren.
Die Schmerzsymptomatik wird mit Lycopersium, einer
aus Ägypten stammenden Pflanze, mit Opium und der
Mandragora bekämpft. Als Externa empfiehlt Galen
ebenfalls Umschläge, die die Haut reizen (z.B. mit
Schierling, Harzen und Ätzmitteln) und wund machen,
um so die Ausscheidung von Körperflüssigkeiten zu
erreichen und Verhärtungen zu erweichen. Nicht mehr
gehfähigen Patienten sollte alter scharfer Käse und
eingesalzenes Schweinefleisch appliziert werden.
in diesem Bereich eine Vielzahl direkt „symptom-orientierter“ Patronate ausweist:
Arm- und Schulterschmerzen: Amalberga von Tamise
Gliederschmerzen: Ermelindis von Meldert
Ischias: Laurentius Lendenschmerzen: Burkhard von
Würzburg
Nervenschmerzen: Ubald
Rheumatismus: Burkhard von Würzburg, Ethelburga
Rückenschmerzen: Sixtus II., der Apostel Thomas.
Mit dem Verfall des römischen Reiches fielen auch die
Kenntnisse der griechisch-römischen Ärzte zunehmend
in Vergessenheit. Immer stärker geriet die Medizin in
den Bann der Kirche. Krankheiten waren eine Strafe
Gottes. Nicht selten galten Hexen oder der Teufel
höchstselbst als Auslöser von Krankheiten. Askese und
Buße bis hin zu Teufelsaustreibungen galten als Mittel
der Wahl. So war die Medizin bis ins 15. und 16. Jahrhundert hinein durch Stagnation – ja, eher sogar durch
Rückschritt! – gekennzeichnet.
Erst mit dem Humanismus und der Renaissance erfuhr
auch die Medizin einen neuen Aufschwung. Doch sollte
es letzten Endes noch bis ins 19. Jahrhundert dauern,
bis sämtliche Nachwehen des „dunklen“ Mittelalters
überwunden waren.
Parallel zur Dämonisierung vieler Krankheiten stieg
der Bedarf an religiöser Fürsprache. Die Berichte über
Wundertaten der Heiligen zeigten den Kranken und Gebrechlichen, an wen sie sich wenden konnten. Kirchen
und Klöster, in denen die „passenden“ Reliquien aufbewahrt wurden, entwickelten sich im späten Mittelalter zu
beliebten Wallfahrtszielen. Dass dabei gerade auch das
Thema „Rheuma-Schmerz“ eine wichtige Rolle spielte,
bezeugt das Ökumenische Heiligenlexikon, das gerade
Medizinheilige
14
Begriffserklärungen und -verwirrungen
Begriffserklärungen und -verwirrungen
Darstellung von Fingergelenksveränderungen bei Arthritis,
als Wachsmoulage dargestellt
Fotografie von
J. M. Charcot,
19. Jahrhundert
Frühe klinische Darstellung
eines Gelenkergusses,
19. Jahrhundert
Begriffsklärungen und -verwirrungen
Wenn es stimmt, dass „die Definition der Begriffe der
Beginn der Weisheit ist“ (Sokrates), dann hat es sich
die Medizin im Allgemeinen und die „Rheumatologie“ im
Speziellen mit dem Weg zur Weisheit nicht eben leicht
gemacht!
Zwar finden sich schon in den Schriften des
Hippokrates erste Differenzierungen, z.B. zwischen
Podagra und Arthritis. Bis zur heutigen Nosologie des
rheumatischen Formenkreises – mit über 450 Krankheitsbildern – war es allerdings ein weiter beschwerlicher
Weg.
Nachdem Galen die Abgrenzungen des Hippokrates
wieder verlassen hatte und „alles“ unter dem Begriff der
Arthritis zusammenfasste, dauerte es rund fünfzehnhundert Jahre, bis in der Renaissance die – zumindest
begriffliche – Entwicklung der rheumatischen Erkrankungen weiter geschrieben werden konnte. Es war der
französische Arzt Guillaume de Baillou (1538-1616), der
den Begriff des Rheumatismus in seinem 1642 posthum
publizierten Werk „Liber de Rheumatismo et Pleuritide
dorsali “ schuf. Unter Rheumatismus verstand Baillou
„die herumziehenden Schmerzen der äußeren Körperteile, namentlich der Gelenke und Muskeln“; zudem
verdanken wir ihm die ersten Beschreibungen des rheumatischen Fiebers und der chronischen Polyarthritis.
In den beiden folgenden Jahrhunderten arbeiteten
Rivière, Sydenham, Boerhave und andere insbesondere
den Unterschied zwischen Rheumatismus und Gicht
heraus. 1776 grenzt Cullen den Rheumatismus schließlich eindeutig von der Gicht ab. „Von da an schlagen
die Geschichte des akuten Gelenkrheumatismus und
die Geschichte des chronischen Gelenkrheumatismus
verschiedene Wege ein“ (Sournia et al.).
Mit den 1835 von Bouillaud aufgestellten Gesetzen
der Koinzidenz und der Nicht-Koinzidenz zwischen
akutem Gelenkrheumatismus und Herzläsionen wurde
die Erforschung des akuten Gelenkrheumatismus in
die richtigen Richtungen gelenkt. Knapp siebzig Jahre
später bestätigt Aschoff die klinisch-anatomische
Einheit der „Krankheit von Bouillaud“ (in englischsprachigen Ländern wurde sie „rheumatic fever“ genannt),
und 1944 schließlich identifiziert Lancefield endgültig
die Verursacher, ß-hämolysierende Streptokokken der
Gruppe A. Die „Streptokokkose“ gilt heute als Prototyp
des infektiösen Rheumatismus.
Die heute gängige Unterteilung des chronischen Gelenkrheumatismus in die Arthritiden mit ausgesprochen
entzündlichem Charakter und die Arthrosen mit dystrophischem Charakter hat sich im 18. und 19. Jahrhundert nur mühsam etabliert. Beschreibungen der „trockenen Hüftarthritis“ von Hunter aus dem Jahr 1759 und
über die „nicht-gichtartigen“ Knoten an den Fingern von
Heberden (1804) stehen dabei für die Arthrosen, der
Begriff der „primitiven asthenischen Gicht“ von LandréBeauvais markiert dagegen den Beginn des Kapitels
der fortschreitenden chronischen Polyarthritis.
Mitte des 19. Jahrhunderts war es der französische
Neurologe Charcot, der sich an einer Synthese der
Begrifflichkeiten versuchte. In seiner „Thèse pour
le Doctorat en Médecine“ beschreibt er u.a. den „Rhumatisme Articulaire Chronique“ und führt dabei aus,
dass sich die Beschwerden der chronischen Polyarthritis meist langsam einstellen, die Patienten über ein
Gefühl der Steifigkeit in den Fingern klagen, vor allem
frühmorgens, und erste Schmerzen in den kleinen Gelenken auftreten.
Im weiteren Verlauf kommt es zu Schmerzen im
Schulterbereich und in den Armen, schließlich auch in
den unteren Extremitäten. Das Gehen wird beschwerlich. Die befallenen Gelenke sind überwärmt und
druckempfindlich, ihre Beweglichkeit wird zunehmend
eingeschränkt. Parallel zur Beschwerde-Symptomatik
werden objektive Veränderungen sichtbar: Periartikuläre
Schwellungen an den Mittel- und Grundgelenken der
Zeige- und Mittelfinger; dabei erscheint die Verdickung
der Gelenke polsterartig, die Finger sehen dagegen
spindelförmig aus.
Darstellung des Titelblattes
von Bouillaud: Traité clinique
du Rhumatisme articulaire
Darstellung von J. M. Charcot
von Schwanenhalsdeformitäten
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Begriffserklärungen und -verwirrungen
Begriffserklärungen und -verwirrungen
Fotografie einer Interossealatrophie
aus dem Buch Maladies des Vieillards von J. M. Charcot
Darstellung von Wildberger, Hüftdeformitäten
Charcot vergisst bei seiner Beschreibung auch nicht
den Hinweis auf Allgemeinsymptome wie Gewichtsabnahme und die depressive Grundstimmung vieler
Patienten. In seinem 1872 erschienenen Werk „Leçons
sur les Maladies des Vieillards“ unterscheidet Charcot
denn auch u.a. die beiden folgenden Entitäten, den
progressiven chronischen Gelenkrheumatismus, der
fortschreitend zur Ankylose führt, und den partiell chronischen Gelenkrheumatismus, der als wenig fortschreitend betrachtet wird, sich auf ein oder zwei Gelenke
beschränkt und nicht zur Ankylose führt.
Darstellung von Fingerveränderungen bei chronischer
Polyarthritis von H. Curschman, 19. Jahrhundert
In den englischsprachigen Ländern war es vor allem
Alfred Baring Garrod, der die Differenzierung der beiden
chronischen gelenkrheumatischen Erkrankungen vorantrieb und dabei auch den bis heute üblichen Begriff
der rheumatoiden Arthritis kreierte. In seiner 1876
veröffentlichten Monographie „A Treatise on Gout and
Rheumatic Gout“ findet sich der neue Begriff zunächst
in der Titelzeile noch in Klammern. Zur terminologischen
Problematik schreibt er: „The term rheumatic gout is
applied to many different diseases, so that it is often
exceedingly difficult to define what is intended to be
understood by it. The compound name naturally implies
that the disorder itself is complex, and depends on a
union of the two separate diseases, gout and rheumatism. The name is often employed under this supposition, but in many works on medicine the same term
is used to designate a disease which is considered
by the writers to differ altogether from either of these
affections, as far as its intimate pathology is concerned
… But few authors recognise the combination of gout
and rheumatism, and many are strongly opposed to the
doctrine of such a union.“
In den USA differenzieren Nichols und Richardson den
chronisch proliferativen vom chronisch degenerativen
Rheumatismus. In Deutschland hatten sich insbesondere Hoffa und Wollenberg um die Abgrenzung verdient
gemacht und dabei die Termini „chronisch progressive
Polyarthritis“ und „Arthritis deformans“ verwendet. Die
schwersten – entzündlichen – Läsionen der chronisch
progressiven Polyarthritis orten Hoffa und Wollenberg
dabei in der Synovia.
Dennoch wird auch schon bald aus dem deutschen
Sprachraum für den von Garrod geschaffenen Begriff
Zustimmung signalisiert. So schreibt der Prager Arzt
A. Pribram schon 1903: „Von diesen Bezeichnungen
drückte unseres Erachtens der Ausdruck ‚rheumatoide
Arthritis’, der in England allgemein angenommen zu
sein scheint, am besten die Sonderstellung gegenüber
dem acuten Gelenkrheumatismus aus.“
Titelblatt Maladies des Vieillards
von J. M. Charcot
Frühe anatomische Abbildung der Wirbelsäule,
19. Jahrhundert
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18
Diagnostik, anatomie und kunst
Diagnostik, Anatomie und Kunst
Weil die Spurensuche zur historischen Differentialdiagnostik auf Basis der benutzten Begriffe – wie
gesehen – nicht immer einfach ist, soll im Folgenden
die Bildkunst zu Rate gezogen werden. Mit Blick auf
die beiden Bettler schreibt H. Vogt dazu: „Von den
umseitig abgebildeten Bettlern ist der rechte bereits
durch das … Glöckchen als Aussätziger, d.h. Lepröser
gekennzeichnet. Die Gegenüberstellung der beiden
Jammergestalten macht die Symptomatik besonders
eindrucksvoll. Armlähmungen erweisen die Beteiligung
des Nervensystems. Bei van Orley ist es eine länger
bestehende Radialislähmung mit beiderseits gleichar-
tiger Fallhand und Fingerkontrakturen. Bei Dürer hebt
sich linksseitig die Krallenhand der älteren Ulnarisparese
distinkt gegen den dunklen Hintergrund ab … Rechts
erkennt man trotz perspektivischer Überdeckung eine
Sublaxation des kleinen Fingers und am distalen Unterarm drei Knoten … Betrachten wir die Gelenke. Auf
dem Kupferstich erscheinen beide Ellbogen in Beugestellung versteift, auf dem Ölbild in Streckstellung. Auf
Bildern der Zeit häufig anzutreffen ist die rektanguläre
Kniegelenksankylose, die man analog an ausgegrabenen Skeletten von Leprösen gefunden hat. Zur Nervenlepra dürften artikuläre Infektionen hinzu gekommen
sein, auch Osteomyelitiden …“
Da Anfang des 16. Jahrhunderts die Lepra in Mittel-
Diagnostik, anatomie und kunst
europa mit einer Morbiditätsquote von 5 % der Bevölkerung sehr häufig war, dürfte sie der Auslöser für
die meisten Gelenkentzündungen gewesen sein. Die
schnelle Interpretation der beiden – und vieler ähnlicher
– Bilder der Zeit als Polyarthritis wird daher manchmal
in die Irre führen!
Viel zu oft diagnostiziert und vielleicht beliebtestes
Thema in der Medizinal-Kunst ist die Gicht! Gerade im
17. und 18. Jahrhundert wird die Podagra, häufig mit
spöttischem und sozialkritischem Unterton, auf Gemälden und Lithografien dargestellt, bis der Gichtkranke
schließlich zu einem Lieblingsobjekt der Karikaturisten
wird.
Anatomie, Pathologie und Kunst
In der gleichen Zeit begann das große Zeitalter der
medizinischen Illustration. Natürlich hatte es – beginnend mit Leonardo da Vinci, Eustachius, Vesalius und
anderen – bereits im 15. und 16. Jahrhundert zum Teil
hervorragende medizinische Illustrationen gegeben. Mit
Werken wie dem Anatomie-Atlas von G. Bidloo „Anatomia humani corporis, centum et quinque tabulis ...“
wurde allerdings ein neues Kapitel aufgeschlagen; und
zwar sowohl, was die handwerkliche Genauigkeit anbelangt, als auch bezogen auf die künstlerische Gesamtdarstellung. Dabei sind bedeutende Künstler in einem
Maße beteiligt, wie es sonst bei einem Gegenstand
der Wissenschaft – und gerade in der Medizin – kaum
vorkommt. Und zum Teil jedenfalls herrschen geradezu
„paradiesische Zustände“: Fürsten, Könige, Päpste,
Zaren und Kaiser gaben Geld für die Produktion von
Modellen und den Druck wertvoller Atlanten! Und den
Künstlern und Ärzten gereicht dieses Interesse natürlich
auch nicht zum Nachteil! So wurde beispielsweise G.
Bidloo zum Leibarzt Wilhelms von Oranien ernannt!
Karikatur eines Gichtanfalles, 19. Jahrhundert
Frühe Darstellung von arthritischen Händen auf
einem Gemälde von Dürer
Knöcherne Anatomie der Hände aus dem Buch von Bidloo:
Anatomia humani corporis, 1695
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Anatomie, pathologie und kunst
Lithografie von Cruveilhier, dem Begründer der
pathologischen Anatomie
Die Bilder im prächtigsten Anatomie-Atlas des Barock
wurden von dem Maler Gérard de Lairesse geschaffen
und anschließend von dem Kupferstecher A. Bloteling
weiterbearbeitet. So liegt denn der eigentliche Wert des
„Bidloo“ nicht so sehr in der anatomischen Exaktheit
oder der Neuheit bestimmter Darstellungen. Vielmehr
ist es die gleichsam künstlerische „Meditation über
Anatomie“, die den besonderen Reiz des Atlas ausmacht. Die kühle realistische Darstellung seiner Objekte
kontrastierte Lairesse mit unterschiedlichen „Accessoires“: mit Personen in Nachtgewändern, mit Büchern,
Krügen usw. So fügte er das klassische Stilleben in die
anatomische Abbildung ein! Damit wird die Geschichte
der anatomischen Abbildung zu einem Ausdruck der
jeweiligen kulturellen Strömungen und Stilelemente!
Wesentlich nüchterner, konzentriert allein auf den me-
exkurs: physiognomik
Portrait von G. de Lairesse, Rembrandt
Zeichnung der Hände von A. Dürer
dizinischen Inhalt, beschäftigt sich der Leidener Professor der Pathologie und Chirurgie, Eduard Sandifort,
mit dem Thema! In seinen Ende des 18. Jahrhunderts
erschienenen Kupferstichen „Museum anatomicum
academiae Ludgunae Bataviae“ finden sich u.a. auch
Knochenabbildungen, aus denen sich die Diagnose
einer Arthrosis derformans ableiten lässt. Sandifort,
auch als Vater der pathologisch-anatomischen Ikonographie gefeiert, ist damit auch ein Wegbereiter von
Jean Cruveilhier, der in den Jahren 1828 bis 1842 mit
seiner „Anatomie Pathologique du Corps Humain“ das
wohl berühmteste Werk der medizinischen Illustration
schuf. Auf Farblithografien werden dort auf 220 Tafeln
pathologische Präparate vorgestellt.
Cruveilhier „verfolgte an wahrnehmbaren Oberflächenveränderungen, welche morphologischen Tiefensubstrate ihnen zugrundelagen“. An der abgebildeten
arthritisch deformierten Hand stellt er nicht nur die
Veränderungen der einzelnen Knöchelchen dar. Er zeigt
ebenso die Hand einmal im unveränderten und einmal
im gehäuteten Zustand. Eingedenk seines Credos:
„Eine getreue Zeichnung ist wie die Natur … Das Bild
macht das Lesen langweiliger Ausführungen überflüssig
und vermittelt dem Geist ebenso tiefe wie dauerhafte
Eindrücke“.
Einer der letzten großen „Illustratoren“ war vielleicht
Jean Martin Charcot. Dabei verfolgte er mit den
zahlreichen von ihm und seinen Schülern erstellten
Zeichnungen wohl primär die Absicht, die von ihm
vorgeschlagenen Systematisierungen der rheuma-
Frühe Abbildung von arthritischen Gelenken
aus dem 19. Jahrhundert
tischen Erkrankungen zu „belegen“. Dass seine Klinik,
die Salpêtrière in Paris, ab 1876 mit der Erstellung
der „Iconographie photographique de la Salpêtrière“
begann, belegt dann schließlich den „Einbruch“ eines
neuen Mediums in die medizinische Diagnostik und
Dokumentation.
Physiognomische Darstellung von Gesichtsveränderungen
Exkurs: Physiognomik
Einen ganz anderen Zugang zur Diagnostik propagierte
die „Lehre von der Physiognomik“! Die pseudo-aristotelische Schrift „Physiognomonica“ ist dabei seit dem
2. Jahrhundert v. Chr. eine Leitschnur für den physiognomischen Diskurs. Mit den so genannten „Grotesken Köpfen“ Leonardo da Vincis und den Profilstudien
Dürers zieht die Physiognomik in die darstellende Kunst
ein. Und unter so hübschen Titeln wie z.B. „Handorakel
der Weltklugheit“ (B. Gracian) macht die Physiognomik
dann im Zeichen der Psychologisierung im höfischen
Frankreich des 17. Jahrhunderts Karriere. Der Schweizer Pfarrer Johann Caspar Lavater schließlich verhalf ihr
nicht zuletzt mit seinen „Physiognomischen Fragmenten
zur Beförderung der Menschenkenntnis und der Men-
schenliebe“ (u.a. mit berühmten Mitarbeitern wie Goethe) Ende des 18. Jahrhunderts zu großer Popularität in
Deutschland. Lavater versteht die Physiognomik dabei
expressis verbis als „Wissenschaft, den Charakter (nicht
die zufälligen Schicksale) des Menschen im weitläufigsten Verstande aus seinem Äußerlichen zu erkennen“.
In die praktische Medizin eingeführt wurde die Idee
u.a. durch K. H. Baumgärtner. In seiner „Kranken-Physiognomik“ aus dem Jahr 1842 erstellt er in Form von
kommentierten Lithographien die erste medizinische
Physiognomik im engeren Sinne.
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Exkurs: päpste, künstler und entdecker
exkurs: päpste, künstler und entdecker
Gemälde von Dufy mit dem Titel „La Cortisone“
Exkurs: Päpste, Künstler
und Entdecker
Ein Papst, dem es infolge seiner „Arthritis“ nicht gelingt,
das 1453 von den Türken eroberte Konstantinopel
zurückzugewinnen, ein Seefahrer, der trotz seiner
Krankheit eine neue Welt entdeckt, eine Königin, die
– vielleicht auch infolge der Bedingungen ihrer langen
Gefangenschaft – an rheumatoider Arthritis erkrankt
und hingerichtet wird.
Natürlich ist die Rede von Pius II., von Christoph Kolumbus und von Maria Stuart, der schottischen Königin!
In der französischen Übersichtsarbeit „Histoire illustrée
de la Rhumatologie“ von Ange-Pierre Leca findet sich
jedenfalls eine Krankenliste, die sich wie ein historisches
„Who’s who“ liest!
Ob die rheumatoide Arthritis oder, um vorsichtiger zu
sein, die rheumatischen Erkrankungen nun den Lauf
der Welt verändert haben oder nicht, sei dahingestellt.
Sicher ist jedoch, dass die Krankheit die Arbeit einige
der größten Künstler beeinflusst hat. So wissen wir
beispielsweise von Paul Rubens, dass er sein ganzes
Leben lang unter „Rheumatismus“ litt.
Ebenso Auguste Renoir, einer der Wegbereiter der
Moderne. In seinem Fall wird vermutet, dass seine
Polyarthritis als Folge einer jahrelangen schleichenden
Vergiftung mit den von ihm verwendeten Pigmenten
verursacht wurde. Da die von ihm so geliebten hellen
Farben einen hohen Anteil an Blei aufwiesen, zahlte er
möglicherweise mit seiner Gesundheit für seine künstlerische Überzeugung.
Übrigens wird von Renoir berichtet, dass er sich angewöhnt hatte, frühmorgens einige Minuten mit drei Kugeln zu jonglieren, um die Beweglichkeit seiner Finger
zu trainieren, denn „on peint avec ses mains“. Damit
ist Renoir sicherlich einer der frühesten Verfechter der
Ergotherapie!
Während auch aus den späten Werken von Renoir
seine Polyarthritis nicht ablesbar ist, wird bei Raoul
Dufy ein deutlicher Bruch spürbar. Nach rund 15-jähriger Krankheitsdauer war Dufy bereits als 37-Jähriger
massiv von den Folgen der rheumatoiden Arthritis
gezeichnet. Seine Malerei wirkte mühsam, der Pinselstrich steif und starr. Und dann geschah ein Wunder!
Dufy gehörte zu den ersten Patienten, die mit 100 mg
ACTH/die behandelt wurden – mit durchschlagendem
Erfolg: schon nach wenigen Tagen erlangte Dufy seine
körperliche Mobilität zurück, die Beweglichkeit der Gelenke besserte sich, zum ersten Mal seit Jahren konnte
er seine Farbtuben wieder selbst ausdrücken: „Everything continues to go well for me. Whether because
of cortisone or hormones I don’t know, but I am now
painting themes that I studied when I was young and
which naturally did not satisfy me at that time.“
Trotz massiver Nebenwirkungen, von denen auch Dufy
nicht verschont blieb, nannte er voller Begeisterung
eines seiner großartigen Blumenbilder „La Cortisone“!
Gemälde von A. Renoir,
Nymphe an der Quelle, 1882
Abbildung einer rheumatischen Hand, von Botticelli
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Therapie des chronischen gelenkrheumatismus: state of the art anno 1904
Therapie des chronischen gelenkrheumatismus:
state of the art anno 1904
Abbildung des Körpers in einem Anatomieatlas des 19. Jahrhunderts
Therapie des chronischen
Gelenkrheumatismus:
State of the Art anno 1904
Vor genau hundert Jahren erschien die 15. Auflage des
Klassikers von Adolf Strümpell, „Lehrbuch der
speciellen Pathologie und Therapie der inneren Krankheiten“. Natürlich differenziert auch Strümpell die beiden
„Affectionen“, den chronischen Gelenkrheumatismus
und die Arthritis deformans. Dabei beschreibt er die
„einfache chronische Arthritis“ als eine Erkrankung, die
sich im Wesentlichen auf die Synovialkapsel des Gelenks und das periartikuläre Bindegewebe beschränkt;
er beschreibt bindegewebeartige Verwachsungen
zwischen den einzelnen Teilen der Synovialis und stellt
dann fest, „ohne scharfe Grenze geht die chronische
Synovitis in die Arthritis deformans über“.
Wie sieht nun die vor genau hundert Jahren empfohlene
Standard-Therapie aus?
Bei den Allgemeinmaßnahmen empfiehlt Strümpell
zunächst eine trockene warme Wohnung („soweit es
die Verhältnisse des Kranken erlauben“), im Einzelfall
auch einen Klimawechsel, zudem sollte die Nahrung
gut kräftig sein. Von den inneren Mitteln werden Jod
und Arsenik angeraten, Ersteres primär als Jodtinktur oder Jodkalium, Letzteres in Form von Pillen zu je
0,002-0,004 Acidum arsenicorum. Von Salicylsäure,
salicylsaurem Natron und von Cholchicum-Präparaten
dagegen ist Strümpell weniger überzeugt. Nur bei akuten Verschlimmerungen des Krankheitszustandes greift
er zu diesen Mitteln. Größte Vorsicht sollte man gegen-
über Narcoticis walten lassen, denn „gerade unter den
chronischen Arthritiskranken gibt es leider nicht wenige
Morphinisten.“ Bei stärkeren Schmerzen empfiehlt
Strümpell daher, so lange wie möglich mit Antipyrin und
Phenacetin auszukommen.
Im Vordergrund der Therapie stehen die örtlichen Behandlungsmethoden. Hier wird der Massage der erste
Rang eingeräumt. Da ihre Erfolge allerdings „selten von
Dauer sind“, schreibt Strümpell:
„Von großer Wichtigkeit sind in allen Fällen frühzeitig zu
beginnende und methodisch fortzusetzende heilgymnastische Übungen, durch welche die Beweglichkeit
der Gelenke für lange Zeit nach Möglichkeit erhalten
werden kann“. Ganz im Stil der Zeit teilt der Autor auch
die Begeisterung für die Anwendung des elektrischen
Stroms; sei es als galvanische Behandlung der Gelenke oder als Faradisation der athrophischen Muskeln.
Bezüglich der schon seit Jahrhunderten geschätzten
Anwendung der Bäder äußert sich Strümpell dagegen
eher vorsichtig: „Wenn die Wirkung derselben auch
nicht überschätzt werden darf, so ist ihr wohlthätiger
Einfluss in manchen Fällen doch nicht zu leugnen“. Trotz
dieser eher skeptischen Grundhaltung werden dann
die unterschiedlichen Badekuren – mit der Nennung
von besonders geeigneten Badeorten – vorgestellt:
Kochsalzbäder (wie Wiesbaden), so genannte Kochsalzsäuerlinge, Moorbäder, Schlammbäder, Sandbäder,
Dampfbäder (nur in frühen Stadien der Krankheit!),
Heißluftbäder (in speziell konstruierten geschlossenen
Kupferkammern werden dabei die betroffenen Gelenke
für rund eine Stunde einer Hitze von 65-100 °C ausgesetzt). Die Anwendung von örtlichen Einreibungen mit
reizenden oder narkotischen Mitteln (z.B. Chloroformöl)
werden im Zusammenhang mit Massagen befürwortet.
Insgesamt jedoch ist Strümpell von dem zur Verfügung
stehenden therapeutischen Arsenal wenig überzeugt,
wenn er schreibt: „Alles in Allem kommt es demnach
darauf an, durch den Gebrauch der angeführten Mittel,
mit denen man in verschiedener Weise abwechseln
muss, das Fortschreiten der Krankheit nach Möglichkeit zu verzögern. Eine ausdauernde Behandlung wird
dann in vielen Fällen wenigstens durch zeitweilige, nicht
unerhebliche Erfolge belohnt werden“.
Seite 24:
Darstellung von Gelenkergüssen aus einem
Lehrbuch des 19. Jahrhunderts
Anatomische Abbildung der Füße, von Salvage
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Der revolutionäre blick
der revolutionäre blick
Frühes Röntgengerät aus dem 19. Jahrhundert
Der revolutionäre Blick
„Er hatte sein Labor abgedunkelt und die Röhre in
schwarzen Karton gehüllt, um das emittierte Licht
abzuschirmen. Überraschenderweise begann ein mit
Bariumplatincyanür überzogener Leuchtschirm nach
dem Einschalten blaßgrün zu schimmern. Offenbar gab
die Röhre noch etwas anderes ab als die bekannten
Kathodenstrahlen; unsichtbare Strahlen drangen durch
die Kartonabdeckung nach draußen und trafen auf den
Schirm.“
So beschreibt R. Porter den Beginn einer der größten
Revolutionen in der Diagnostik am 8. November 1895.
Versuche mit Spielkarten, einem Buch, Holz, Hartgummi und diversen Metallteilen ergaben, dass lediglich Blei
für die neuen Strahlen vollständig undurchlässig war.
Als er ein Stück Blei zwischen Röhre und Schirm hielt,
wurden ebenfalls die Umrisse seiner Handknochen auf
dem Schirm abgebildet. Da er wusste, dass die Kathodenstrahlung die fotografischen Platten schwärzt, bat
er seine Frau, eine solche Platte in der Hand zu halten,
während er die neuen Strahlen darauf richtete. Knochen
– samt Fingerring – wurden darauf gegen das umgebende Gewebe deutlich hervorgehoben!
Natürlich wissen Sie längst, dass es sich bei dem experimentierfreudigen Ehepaar um Wilhelm Conrad Röntgen und seine Ehefrau handelte. Röntgen veröffentlichte
seine Entdeckung noch im gleichen Jahr in der Schrift
„Über eine neue Art von Strahlen“. Die Entdeckung der
von Röntgen „X-Strahlen“ genannten neuen Strahlen
verbreitete sich wie ein Lauffeuer in der wissenschaftlichen Gemeinschaft. Nur sechs Jahre später, im Jahr
1901, erhielt Röntgen denn auch den ersten Nobelpreis
für Physik. Natürlich machten die Röntgen-Strahlen
rasch auch in der breiten Öffentlichkeit Karriere. Und
– kaum anders als heute – folgten der ersten medizinisch-wissenschaftlichen Begeisterung bald erste
Besorgnisse. Dabei ging es weniger um medizinische
Gefahren der Röntgenstrahlung (bereits 1902 wurde
über einen Zusammenhang mit den neuen Strahlen und
Hautkrebs berichtet), die Besorgnis galt eher dem
röntgenologischen Voyeurismus. Aus der Furcht vor
Voyeuren mit „Röntgen-Augen“ wurden bald röntgendichte Unterhosen auf den Markt gebracht!
Bei bestimmten Aufnahmen, z.B. des Brustkorbes, gab
es zunächst sowohl wegen der Belichtungsdauer von
mindestens 20 Minuten als auch wegen der geringen
Kontraste erhebliche Probleme. So wurden denn auch
Reihenuntersuchungen – trotz der Furcht vor der Tuberkulose – erst nach weiteren technischen Fortschritten
Ende der 20-er Jahre des letzten Jahrhunderts vorgenommen. Dennoch gilt, „was das Stethoskop für das
19. Jahrhundert war, wurden die Röntgenstrahlen für
das 20. Jahrhundert: ein eindrucksvolles Diagnostikum
und Symbol der Macht der Medizin“ (Roy Porter).
Neben der klassischen Diagnostik eignet sich die
Radiologie natürlich bei Krankheitsbildern wie der
chronischen Polyarthritis auch für eine langfristige
Verlaufskontrolle. Wichtig dabei ist die Konfrontation des symptomatischen Verlaufs einer Therapie mit
ihrem gleichsam objektiven Substrat im Bereich der
Gelenke. Hier zeigt sich dann, dass es z.B. unter einer
Behandlung mit MTX parallel zu einer Verbesserung
der klinischen Zeichen und Befunde durchaus zu einer
radiologischen Progression kommen kann.
Frühe Bestrahlungseinheit
Radiologische Abbildung eines arthritisch
veränderten Handgelenks
Karikatur auf Röntgen
Frühe radiologische Abbildung
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ursache oder begleiteffekt
das medikamentöse arsenal wächst
Darstellung der Thymusdrüse
Ursache oder Begleiteffekt
1940 entdeckte Waaler eher zufällig die agglutinierende Wirkung des Serums bei Polyarthritis auf die roten
Blutkörperchen von Hammeln, acht Jahre später misst
Rose diese Wirkung (Waaler-Rose-Test). Daraus entstehen die so genannten Rheumafaktoren, die dann dank
der Arbeiten von Heller, Svartz, Singer und Plotz als
Immunglobulin mit Autoantikörpereigenschaften identifiziert werden. Natürlich wären diese Entdeckungen
nicht möglich gewesen ohne die großen Fortschritte im
Bereich der Histologie, der Histo- und Cytochemie, der
Genetik, der Virologie und insbesondere der Immunologie. Fortschritte, die in der zweiten Hälfte des 19.
Jahrhunderts begannen und zu einer kontinuierlichen
Revolution in den Naturwissenschaften und der Medizin
führten.
Darstellung von Lymphozyten
Und wie fast immer bei großen medizinischen Entdeckungen glaubte man kurzfristig, mit den Rheumafaktoren „den Stein der Weisen“ für die Ätiopathogenese
der rheumatoiden Arthritis gefunden zu haben: Rheumafaktoren wirken gegen Gelenkstrukturen; in Verbindung mit ihren Antigenen und durch Komplementfixierung können sie lösliche Immunkomplexe bilden. Deren
intrasynoviale Phagozytose inkl. des Niederschlags an
den Gefäßwänden wurde für die Fortdauer und Progredienz der Erkrankung verantwortlich gemacht.
Bald allerdings wurde klar, dass die Rheumafaktoren
nur Beweise für die Krankheit selbst sind: sie tauchen
oft erst lange nach den ersten Schäden auf. Ihr Nachweis ist überhaupt nur bei rund der Hälfte der Patienten
mit rheumatoider Arthritis möglich (aber u.a. auch bei
SLE, Mischkollagenosen, Sklerodermie und SiccaSyndrom). Ein falsch-positiver Nachweis findet sich bei
nichtrheumatischen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, vor allem bei subakuter bakterieller Endokarditis, Tuberkulose, Salmonellose, Syphilis, bei akuten
Virusinfektionen und Neoplasien nach Bestrahlung.
Insgesamt sind 5% der gesunden Bevölkerung unter 50
Jahren positiv; mit zunehmendem Lebensalter steigt die
Nachweisrate: bei 70-jährigen Männern auf ca. 10%,
bei Frauen auf ca. 15% (Pschyrembel, 1990).
Damit war klar, dass der Ursprung der „immunologischen Unordnung“ (Sournia et al.) vor der Bildung der
Rheumafaktoren liegen muss, und zwar in der Ausbildung des ersten synovialen Pannus, wo es zu Wucherungen der immunkompetenten Lymphozyten und
Plasmazellen kommt.
Das medikamentöse Arsenal wächst
Bei der strümpellschen Bewertung der zur Verfügung
stehenden therapeutischen Möglichkeiten bei der
Behandlung des chronischen Rheumatismus verwundert u.a. die zurückhaltende Bewertung der Acetylsalicylsäure. Man muss ja nicht gerade die Meinung des
spanischen Philosophen Ortega y Gasset teilen, wenn
er schreibt: „Der gewöhnliche Mensch lebt heute leichter, bequemer und sicherer als früher der Mächtigste.
Was schert es ihn, dass er nicht reicher ist als andere,
wenn die Welt es ist und ihm Straßen, Eisenbahnen,
Hotels, Telegraphen, körperliche Sicherheit und Aspirin
zur Verfügung stellt“. Tatsächlich jedoch handelt es sich
bei der Acetylsalicylsäure um eines der ältesten bei
rheumatischen Beschwerden eingesetzten Arzneimittel.
So findet sich bereits in den Rezepturen des Papyrus
Elbers vor 3500 Jahren ein Hinweis auf einen Aufguss aus trockenen Myrteblättern zur Behandlung von
Rheuma- und Rückenschmerzen. Gut tausend Jahre
später empfahl Hippokrates gegen Fieber und Schmerzen einen Saft, der aus der Rinde des Weidenbaums
gewonnen wurde. Sehr viel später wurde als Wirkstoff
in diesem Saft die Salicylsäure identifiziert (sie ist auch
in den Myrteblättern der ägyptischen Rezepte enthalten!). 1874 startete die großtechnische Produktion, und
1897 gelang es Felix Hoffmann, durch Anlagerung einer
Acetylgruppe den schlechten Geschmack zu beseitigen
und die Verträglichkeit des Wirkstoffs entscheidend
zu verbessern. Zwei Jahre später wurde Asiprin zum
Patent angemeldet.
Seit dieser Zeit hat sich das zur Verfügung stehende
Spektrum der nichtsteroidealen Antirheumatika (NSARs,
engl. NSAIDs) beträchtlich erweitert:
Butylpyrazolidine (z.B. Phenylbutazon), Essigsäurederivate (z.B. Indometacin und Diclofenac), Oxicame (z.B. Piroxicam), Propionsäurederivate (z.B. Ibupofen)
und die Coxibe – um nur die wichtigsten zu nennen – sind hinzugekommen. Damit konnte zwar die symptomatische Behandlung der rheumatoiden
Arthritis im Einzelfall optimiert werden, sei es durch eine höhere Wirksamkeit, sei es durch eine bessere Verträglichkeit der Substan-zen. Den Durchbruch zu
einer eher ursächlichen Therapie der chronischen Polyarthritis konnten die NSAIDs freilich nicht erreichen.
Auf der Suche nach verbesserten Behandlungsmöglichkeiten erinnerte man sich zu Anfang des letzten Jahrhunderts u.a. wieder an die Erfahrungen, die Paracelsus
über die Anwendung von komplexen Goldverbindungen
bei Arthritis berichtet hatte. Zudem hatte Robert Koch
gezeigt, dass Goldcyanid noch in extremen Verdünnungen das Wachstum der Tuberkulosebazillen hemmt.
Darauf wurden Versuche mit Goldsalzen bei Tuberkulosekranken durchgeführt. Die eigentliche Goldtherapie
begann allerdings erst mit einer Entdeckung von A.
Feldt im Jahr 1917: Feldt hatte festgestellt, dass Goldverbindungen erst dann therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden können, wenn sie nach einem bestimmten
chemischen Prinzip (Bindung des Goldes über ein
Schwefelatom an ein organisches Radikal) konstruiert
sind. Anfang der 30-er Jahre des 20. Jahrhunderts
hatte sich die Goldtherapie – zunächst in Frankreich
– etabliert. Ihre Verfechter sahen in ihr eine Revolution
Anzeige aus dem frühen
20. Jahrhundert für Aspirin
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das medikamentöse arsenal wächst
das medikamentöse arsenal wächst
Fotografie von den Entdeckern des Kortisons
für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, nicht zuletzt, weil man nach ersten Erfahrungen hoffte, mit ihrer
Hilfe die Progredienz zum Stillstand zu bringen. Diese
Erfahrungen sind mit den multizentrischen Untersuchungen des Empire Rheumatism Council (1956-1961)
und der American Rheumatism Association (1973)
bestätigt worden. Anfang der 50er Jahre des letzten
Jahrhunderts wurde eine Gruppe von Therapeutika für
die Behandlung der chronischen Polyarthritis wieder
entdeckt, die schon seit dem 16. Jahrhundert Karriere
in der Malaria-Behandlung gemacht hatte: die gelbe
Rinde eines Baumes (Cinchona sp.). Linné benannte den 1638 nach Europa eingeführten Baum nach
dem Namen der ersten prominenten Patientin, der
spanischen Gräfin von Chinchon (er vergaß dabei das
„h“ im Namen); den indianischen Namen des Baumes
bezeichnete er – fälschlicherweise – als „quinquina“
(daraus entwickelte sich später der Begriff Quinine
bzw. Chinin). 1820 isolierten Pelletier und Caventou
reines Chinin und identifizierten es als Hauptwirkstoff.
Ab dem 19. Jahrhundert wurden Cinchona-Bäume
auf Plantagen angebaut. Vor dem 2. Weltkrieg kamen
rund 80% der Weltproduktion aus den holländischen
Kolonien im heutigen Indonesien (Cinchona ledgeriana,
Cinchona succirubra). Mit der japanischen Besetzung
begann in Deutschland und den USA die Suche nach
synthetischen Ersatzstoffen. Resochin, Sontochin und
Chloroquin wurden entwickelt und rasch breit eingesetzt. Mit Page, Friedman und Bach begann schließlich
in den Jahren 1951 und 1952 der verstärkte Einsatz der
synthetischen Malariamittel bei rheumatoider Arthritis.
Kurz vorher hatte eine weitere Entdeckung große
Hoffnungen der Therapeuten geweckt. Ausgehend von
der Überlegung, dass Schwangerschaft und Gelbsucht
die Progression der chronischen Polyarthritis unterbrechen – und dabei den Organismus mit Steroiden
überschwemmen –, hatte Hench die Idee, Kortison
einzusetzen. Erst wenige Jahre vorher hatte Kendall
das Glukokortikoid aus der Nebennierenrinde isoliert
(Kendall, Hench und Reichstein wurden 1950 für ihre
Forschungen auf diesem Gebiet mit dem Nobelpreis
ausgezeichnet). Unter dem Titel „The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary adrenocortotropic hormone on rheumatoid arthritis“ publizierte
er 1949 seine Ergebnisse.
Farblithographie eines Chininbaumes
Mit der Veröffentlichung von Jimenez-Diaz über die
Ergebnisse mit N-Lost im Jahr 1951 wird ein neues
Kapitel in der Therapie der rheumatoiden Arthritis aufgeschlagen: die Immunsuppressiva kommen ins Spiel.
1960 zeigen Dresner und Trombly, dass sich mit d-Penicillamin die Konzentration der Rheumafaktoren in vitro
und in vivo senken lässt. Seit 1962 wird diese Substanz
dann auch therapeutisch eingesetzt. Die Entwicklung
des Folsäure-Analogons Methotrexat schließlich erweitert die medikamentöse Palette erheblich.
Und mit den Untersuchungen von Schuermann zur
Rolle der T-Lymphozyten bei rheumatoider Arthritis wird
das Tor für eine neue Generation von Immunmodulatoren aufgestoßen.
Die zum Teil dramatischen Verbesserungen der Lebenssituation der betroffenen Patienten (siehe dazu auch
die Erfahrungen von R. Dufy, Seite 22) lösten verständlicherweise große Begeisterung aus. Rasch jedoch
wurden auch die Probleme der neuen therapeutischen
Option offenkundig: Wie im Fall der Hormonüberflutung
bei Schwangerschaft und der Gelbsucht bleibt es bei
einer rein aufschiebenden Wirkung mit der Notwendigkeit einer langfristigen Medikation, die mit dem Risiko
erheblicher Nebenwirkungen behaftet ist. Die pharmazeutische Forschung stellte auch in diesem Fall relativ
rasch synthetische Derivate bereit (z.B. Prednison und
Prednisolon oder ACTH), die bei gleich bleibender therapeutischer Wirkung ein verringertes Nebenwirkungspotential aufweisen. Das grundsätzliche Problem der
Kortikosteroid-Therapie bei rheumatoider Arthritis war
damit allerdings nicht gelöst.
Fotografien von den
Entdeckern des Kortisons
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vom strecken und dehnen
von a wie asepsis bis t wie tnf- ∙
Gymnastisches Gerät aus dem 19. Jahrhundert
Vom Strecken und Dehnen
In einer historischen Betrachtung der Behandlung
rheumatischer Krankheitsbilder darf natürlich ein
geziemender Hinweis auf physikalische Therapien,
Krankengymnastik und Ergotherapie nicht fehlen! Wir
wollen dabei weniger abheben auf das Badewesen,
das gerade im 18. und 19. Jahrhundert eine große
Blüte erlebte. Übrigens war dabei – ebenso wie heute
– die Krankheit per se keineswegs eine conditio sine
qua non fürs „Kuren“! Das klassische Kurbad des 19.
Jahrhunderts entsprach in Stil und Angebot sicherlich eher dem „Wellness-Bad“ heutigen Zuschnitts als
einem „Rehabilitation-Kurbad“ für BfA-Versicherte aus
dem Jahr 1970! Ein gutes Beispiel für den „klassischen
Kurgast“ ist übrigens Johann Wolfgang von Goethe!
Zwischen den Jahren 1785 und 1823 unternahm er
weit mehr als zwanzig „Bäderreisen“. Zum Erfolg der
Aufenthalte heißt es: „Durch das neue Ambiente (die
Änderung der Ernährung, Ausflüge in die Umgebung,
gesellschaftliche Ereignisse – vor allem die Anwesenheit anmutiger Damen) belebt, ließen vielfach auch die
körperlichen Beeinträchtigungen nach“. Na also!
Im 18. und 19. Jahrhundert sind eine Vielzahl von
Maschinen erfunden worden, um Gesunden und
Kranken zu einer besseren „Haltung“ zu verhelfen.
Neben einer Vielzahl von Geräten, in denen man mit
einigem Goodwill noch Vorläufer heutiger Apparaturen
für die Krankengymnastik oder gar der Fitnessstudios
erkennen kann, wurden gerade im Zusammenhang mit
Verkrümmungen der Wirbelsäule zur Behandlung der
so genannten Spina luxata wahre Folterinstrumente
konstruiert. Basis für die Prozeduren waren die überlieferten Empfehlungen des Hippokrates, nach denen die
Patienten auf einer speziell gebauten Bank (Scamnum
Hippocratis) durch massiven Zug und Gegenzug erst
extendiert werden sollten und dann die Spina luxata
zusätzlich mit dem Körpergewicht des „Therapeuten“
oder mit Hilfe eines Hebels redressiert werden sollte.
Diese Lehrmeinung wurde dann in den medizinischen
Schriften des 16. und 17. Jahrhunderts wieder aufgegriffen, z.B. im „Armamentarium chirurgicum“ des
Ulmer Chirurgen Johannes Scultetus. Selbst Ende des
19. Jahrhunderts waren die Patienten von der Prozedur
noch nicht erlöst: Auch der große französische Arzt
Jean François Callot führte 1897 noch die manuelle Redression durch, um „jeden Buckel, ob floride oder chronisch, in einem brüsken Akt zu beseitigen“. Immerhin
bediente sich Callot dabei der modernen pharmazeutischen Errungenschaften: er betäubte seine Patienten
vor dem Eingriff!
oder Asepsis), die von Paul Ehrlich vorangetriebene
Entwicklung von pharmazeutischen „Zauberkugeln“ (er
hatte das Salvarsan gegen die Syphilis erforscht und
auf den Markt gebracht) oder das von Emil von Behring
zur Erzeugung von Immunität entwickelte Antikörperserum gegen Diphterie. Zusätzlich waren z.B. Impfungen
gegen Cholera, Pest und Typhus eingeführt worden.
In der Folgezeit geriet zunehmend die Vielfalt immunologischer Prozesse ins Visier der Forschung. Der Erfolg
des Diphterieserums weckte das Interesse für AntigenAntikörper-Reaktionen und das Wesen der Spezifität.
Karl Landsteiner entwickelte ein physikalisch-chemisches Modell der Antigen-Antiköper-Reaktionen. Der
Amerikaner Robert Good wies nach, dass die bisher als
Einzelvorgänge verstandenen unterschiedlichen Immunreaktionen über die Lymphozyten miteinander verbunden sind. Für das zunehmende Verständnis der Einzelreaktionen als Immunsystem spielten nicht zuletzt auch
Landsteiners Forschungen über das Blut (Blutgruppen,
Rhesusfaktor) eine große Rolle. In den 40-er Jahren des
20. Jahrhunderts entdeckte Owen das Phänomen der
Immuntoleranz. Wenige Jahre später postulierte Burnet,
dass der Körper über einen Mechanismus verfügt, um
„köperfremd“ von „körpereigen“ zu unterscheiden. Der
dänische Forscher Niels Jerne postulierte eine Theorie
der natürlichen Selektion, nach der gleichsam ständig neue Antikörper gebildet werden, noch bevor eine
konkrete Bedrohung durch Antigene vorhanden ist. Ein
bestimmtes Antigen sucht danach unter den diversen
Antikörpern sein Gegenstück und bildet einen AntigenAntikörper- Komplex. Dieser wird von Phagozyten
angegriffen mit der Folge der Bildung weiterer Antikör-
Drastische Einrenkung des Schultergelenkes, aus einem
Lehrbuch des 16. Jahrhunderts
Von A wie Asepsis bis T wie TNF-∙
In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts mit großen
Paukenschlägen gestartet, hatte man Mitte des letzten
Jahrhunderts fast schon geglaubt, das Thema „Immunologie“ sei ausgereizt! Die großen Pioniere, Louis
Pasteur, Paul Ehrlich und Emil von Behring, hatten
längst die bahnbrechenden Entdeckungen gemacht;
wichtige Errungenschaften waren in der Praxis etabliert,
wie Pasteurs Tollwutimpfung (und die wesentlich von
ihm kreierten Begriffe Vakzination, Desinfektionslehre
Rechts: Paul-Ehrlich-Medaille
Daneben: Frühes immunologisches Buch von Calmette
per mit der gleichen Spezifität. Der bereits erwähnte
Australier Burnet entwickelte die jernesche Theorie
weiter zur Theorie der klonalen Selektion:
Der natürliche Antikörper zirkuliert danach nicht frei im
Serum, sondern ist als Rezeptor an der Zelloberfläche
gebunden; bindet ein passender Antikörper an den
Rezeptor, erhält die Zelle das Signal zur Vermehrung.
In der Folgezeit wurde die Theorie durch Arbeiten von
Nossal und Lederberg untermauert.
Noch war allerdings das Rätsel „Thymus“ nicht gelöst!
Eine 1961 durchgeführte Thymektomie bei neugeborenen Mäusen brachte Licht ins Dunkel:
Die operierten Mäuse wurden krank, Antikörper wurden
kaum ausgebildet. Parallel dazu stellte der amerikanische Kinderarzt Robert Good fest, dass Kindern mit
Immunschwäche oft von Geburt an der Thymus fehlte;
sie litten unter zahlreichen Infektionen und waren nicht
in der Lage, Antikörper zu bilden. Damit verdichteten
sich die Hinweise, dass außer den Antikörper produzierenden B-Zellen im Knochenmark auch Thymusoder T-Zellen mitwirken mussten.
„In den 70er Jahren nahm das Phänomen der Immunität in der Biochemie eine zentrale Stellung ein und
brachte so Zellbiologen und Immunochemiker (mit ihren
Kultivierungstechniken) sowie Genetiker und Molekularbiologen (mit ihren Sequenzuntersuchungen) zusammen. Die immunologische Forschung nahm einen
rasanten Aufstieg: „Zwischen 1970 und 1988 wurden
nicht weniger als 47 neue immunologische Fachzeitschriften gegründet!“ (R. Porter)
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HUMIRA® – vollständig human
von a wie asepsis bis t wie tnf- ∙
Diese Forschung in den letzten beiden Jahrzehnten
hat auch zu einem besseren Verständnis der immunologischen Prozesse geführt, die der Pathogenese der
rheumatoiden Arthritis zugrunde liegen. Dabei hat sich
gezeigt, dass der Tumornekrosefaktor-∙ (TNF-∙) bei der
Entstehung der rheumatoiden Arthritis eine Schlüsselfunktion besitzt, denn TNF-∙ fördert u.a. die Expression
von Mediatoren, die ihrerseits die Gelenkentzündung und
den Abbau von Knorpel- und Knochensubstanz vermitteln. Dabei wirkt TNF-∙ auf Granulozyten, Endothelzellen,
Fett- und Muskelzellen, Monozyten und Makrophaten.
Smith und Kavanaugh haben übereinstimmend zeigen
können, dass die rheumatoide Arthritis mit einer chronischen Überexpression von TNF-∙ in der Synovialflüssigkeit und im Synovialgewebe assoziiert ist; genau
dieser Befund korreliert mit der Entwicklung der Synovitis
und der erosiven Gelenkveränderungen. Diese neuen
pathogenetischen Erkenntnisse waren die Basis für die
Entwicklung moderner zielgerichteter Therapieformen, die
direkt in den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis
eingreifen, die so genannten TNF-∙-Antikörper. Mit der
Hemmung von TNF-∙ wird in der Folge u.a. auch die
Produktion von IL-1, IL-6 und IL-8 gehemmt. Die Inhibierung der zentralen Schaltstelle „TNF-∙“ verspricht damit
eine umfassendere Wirkung als die Blockade einzelner,
in der Kaskade nachgeordneter Zytokine, wie z. B. IL-1.
Die an die Inhibierung von TNF-∙ geknüpften großen therapeutischen Erwartungen haben sich mittlerweile erfüllt:
Klinische Studien zeigen, dass Patienten, die mit TNF-∙Antagonisten behandelt wurden, über einen Zeitraum von
mehr als sieben Jahren nicht nur eine signifikant stärkere
Symptombefreiung und bessere körperliche Funktionsfähigkeit erleben (im Vergleich zu MTX-Patienten), sondern
dass auch die radiologische Progression gehemmt ist.
DMARDs und andere Abkürzungen
TNF-∙, IL1-8, RA, p55, ACR20/50/70, DAS-28, SF36, NYHA, HAQ, HRQoL, TJC, SJC, MCS. NSAIDs,
NSARs, MTX, ACTH, … und jetzt auch noch DMARDs.
Es gibt sicherlich einige Dinge, die moderne Forscher
und ihre „frühen“ Kollegen verbinden: Bestimmt die
Neugier, bestimmt der Wunsch zu helfen – und ganz
sicher auch die Freude am Erfinden neuer Begriffe!
Und weil die heutigen Termini aufgrund der komplexen Thematik, die sie beschreiben, oft recht lang sind,
behelfen wir uns mit Abkürzungen; so entsteht aus der
Health-Related Quality of Life, die mit Hilfe des Patientenfragebogens Short-Form Health Survey erfasst wird,
einfach die HrQoL/SF-36!
HUMIRA® – vollständig human
Viel interessanter sind allerdings diejenigen Begriffe
– und Abkürzungen – die uns helfen, Sachverhalte zu
katalogisieren und zu klassifizieren. Bei Arzneistoffen
kann man dabei vor allem zwei Wege beschreiben:
Die Klassifikation nach den Inhaltsstoffen und/oder
Wirkprinzipien – also zum Beispiel „nicht- steroidale
Antirheumatika oder TNF-∙-Antagonisten – und, zum
Zweiten, eine Klassifikation nach den zu erwartenden
Therapieergebnissen.
In der Behandlung der rheumatoiden Arthritis hat man
mit der Schaffung des Begriffs der DMARDs (Disease
Modifying Antirheumatic Drugs) genau diesen Versuch
gemacht. Unter diese Rubrik fallen Medikamente, die
nicht allein symptomatisch wirken, sondern die rheumatische Entzündung bekämpfen, indem sie grundsätzlich ins Krankheitsgeschehen eingreifen – zum
Beispiel durch die Verhinderung der Ausschüttung von
Entzündungsmediatoren und durch die Hemmung des
unkontrollierten Zellwachstums. Auch wenn man sich
dem Erhalt der deutschen Sprache, insbesondere auch
in der Medizin, verpflichtet fühlt, muss man doch zugestehen, dass der angloamerikanische Begriff DMARDs
das grundsätzlich Andere dieser Arzneimittelkategorie
allein durch den Terminus „modifying“ deutlich macht!
Zu den frühen DMARDs müssen sicherlich die Goldtherapeutika gezählt werden.
Heute wird diese Gruppe allerdings primär von den
TNF-∙-Inhibitoren und anderen modernen Biologika
dominiert.
Blutausstrich mit Lymphozyten
HUMIRA® ist ein rekombinanter, vollständig humaner
monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch und mit
hoher Affinität an Tumor-Nekrose-Faktor-∙ (TNF-∙)
bindet. HUMIRA® hemmt die biologische Wirkung
von löslichem und membrangebundenem TNF-∙. Es
neutralisiert lösliches TNF-∙ und verhindert, dass der
Botenstoff an die beiden zellständigen Rezeptoren p55
und p75 bindet. Es hat auch einen antagonistischen
Effekt auf die ins Zellinnere gerichtete Signalkette des
membranständigen TNF-∙, also auf das so genannte
„reverse signaling“.
In Europa wurde HUMIRA® 2003 zur Behandlung der
moderaten bis schweren rheumatoiden Arthritis, 2005
zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis und 2006 zur Behandlung der schweren
aktiven ankylosierenden Spondylitis zugelassen. 2007
erhielt HUMIRA® die Zulassung zur Behandlung des
schwergradigen, aktiven Morbus Crohn sowie zur Behandlung der Psoriasis bei Patienten, mit mittelschwerer
bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis.
HUMIRA® bietet zudem mehr als 10 Jahre klinische
Erfahrung.
Ein Autograph aus dem
Nachlass von P. Ehrlich, der
eine Phagozytose darstellt
HUMIRA® – TNF-∙-Antagonist für
das 21. Jahrhundert
Mit der Einführung der ersten so genannten Biologika
(engl. Biologics), den TNF-∙-Antagonisten, ist in der
Therapie der rheumatoiden Arthritis ein grundsätzlich
neues Kapitel aufgeschlagen worden. Ein Kapitel, in
dem mit HUMIRA® ein neuer Abschnitt beginnt – ganz
nach dem vor bald zweitausend Jahren von Ovid überlieferten Prinzip: „Das Bessere ist des Guten Feind.“
So hatte es sich Abbott zur Aufgabe gemacht, einen
anti-TNF-∙-Antikörper mit folgenden Eigenschaften zu
entwickeln:
•
•
•
•
•
Spezifische Bindung von TNF-∙
Keine Unterscheidung von humanen IgG1-Molekülen
Natürliche Halbwertszeit
Anwendung in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie
Gute Verträglichkeit.
Entstanden ist HUMIRA®, der erste vollständig humane
monoklonale TNF-∙-Antikörper!
Ein TNF-∙-Antikörper, der die biologische Wirkung von
TNF-∙ verhindert, indem er – wie molekulare Analysen
zeigen – sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-∙ mit hoher Affinität und Spezifität bindet.
HUMIRA® bildet mit TNF-∙ relativ große, stabile TrimerKomplexe, die schnell und effizient aus dem Körper
ausgeschieden werden.
Schnitt durch das Metkarpalgelenk aus dem Atlas von
Henle
35
36
HUMIRA® – vollständig human
HUMIRA® – vollständig human
Antikörper
HUMIRA® – Remission plus Hemmung der Gelenkzerstörung
HUMIRA® wurde bei Patienten, die nicht ausreichend
auf herkömmliche Standardtherapien angesprochen
hatten, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit MTX und anderen DMARDs untersucht. In
diesen placebo-kontrollierten Studien führte HUMIRA®
– gemessen anhand der Kriterien des American College
of Rheumatology (ACR20-, ACR50-, ACR70-Kriterien)
– zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen
Zeichen und Symptome.
HUMIRA® zeigte einen schnellen Wirkungseintritt, der
sich bei vielen Patienten in einer mindestens 20-prozentigen Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome (ACR-20-Ansprechen) innerhalb von 1-2 Wochen
widerspiegelte. Die langfristige, über Jahre anhaltende
Wirksamkeit der biologischen Therapie ist eine der Erwartungen, die an diese modernen DMARDs gerichtet
werden müssen: in offenen Fortsetzungsstudien konnte
die anhaltende Wirksamkeit von HUMIRA® – gemessen
anhand des Index zur Erfassung der Krankheitsaktivität
(DiseaseActivity Score, DAS/EULAR-Response) – bislang über einen Zeitraum von sieben Jahren belegt
werden.
So wurde u.a. in der randomisierten, doppelblinden,
aktiv kontrollierten PREMIER-Studie (F. Breedveld) die
Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie
von HUMIRA® und Methotrexat und der jeweiligen Monotherapien bei 799 Patienten über eine Zeitdauer von
zwei Jahren verglichen. Unter der Kombinationstherapie
erreichte rund die Hälfte der Patienten (49 %) nach 104
Wochen eine klinische Remission (DAS28 < 2,6) und
ebenfalls 49 % ein bedeutendes klinisches Ansprechen,
definiert als kontinuierliche ACR70-Ansprechrate über
mindestens 6 Monate. Die Unterschiede waren sowohl
gegenüber einer HUMIRA®- als auch einer MTX-Monotherapie signifikant (p < 0,001).
Die Hemmung der Gelenkzerstörung wurde u.a. in einer
3-Jahresstudie von E. Keystone verglichen. Nach einer
randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten
1-Jahresstudie mit HUMIRA® und Methotrexat waren 457 Patienten in einer offenen Fortsetzungsstudie
(„open-label-extension“) mit der Kombination weiter
behandelt worden. Nach insgesamt 3-jähriger Therapie
mit HUMIRA® konnte bei 3 von 4 Patienten ein Stillstand der Gelenkzerstörung gezeigt werden: Nach dem
modifizierten Sharp Score wiesen 71 % bzw. 73 %
der Patienten keine radiologische Progression in den
Dimensionen „Gelenkerosion“ und „Gelenkspaltver-
engung“ auf. Diese positiven Ergebnisse konnten auch
nach insgesamt 5 Jahren Adalimumab-Therapie aufrecht erhalten werden. Keiner der Patienten zeigte ein
Fortschreiten der Gelenkerosionen.
HUMIRA® – signifikante Verbesserung und Erhalt der körperlichen
Funktionsfähigkeit
Neben Schmerzen, Gelenkschädigungen und Funktionsbeeinträchtigungen leiden Patienten mit rheumatoider Arthritis vor allem unter den infolge der Erkrankung
auftretenden psychosozialen Problemen: Tägliche
Routinearbeiten können kaum noch ohne fremde Hilfe
geleistet werden, die Arbeitsfähigkeit der Patienten wird
zunehmend eingeschränkt und die familiären Beziehungen werden rasch einer immensen Belastungsprobe
ausgesetzt. Für die Patienten ist daher die Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch
die Therapie mit modernen Medikamenten wie den
TNF-∙-Inhibitoren von entscheidender Bedeutung.
In den zulassungsrelevanten placebo-kontrollierten Studien wurde der Einfluss von HUMIRA® auf die körperliche Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene
Lebensqualität untersucht. In allen Studien wurde eine
signifikante Verbesserung der mit Hilfe der Patientenfragebögen Health Assessment Questionnaire (HAQ) und
Short-Form Health Survey (SF-36) erfassten Lebensqualität dokumentiert.
Rasterelektronische Aufnahme des Blutes mit Lymphozyten
HUMIRA® – gute Verträglichkeit
Die Sicherheitsdaten zu HUMIRA® basieren auf einem
Expositionszeitraum von über 20.555 Patienten-Jahren.
Die Therapie mit HUMIRA® ist über alle Indikationen im
Allgemeinen sicher und wird von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen. Zu den im Rahmen des klinischen
Entwicklungsprogramms am häufigsten berichteten
unerwünschten Ereignissen zählten: Reaktionen an der
Injektionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege und
Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an
der Injektionsstelle waren in den meisten Fällen mild
ausgeprägt und führten nur selten zu einem Abbruch
der Therapie. Nur wenige Patienten, 5,1 % unter HUMIRA®
verglichen mit 3,2 % unter Placebo, brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
Weltweit werden bereits 270.000 Patienten mit
HUMIRA® behandelt.
HUMIRA® – patientenfreundliche
Anwendung
Der Erfolg eines Arzneimittels in der täglichen Praxis
wird sowohl durch die Substanzeigenschaften als
auch durch eine patientenfreundliche Handhabung
des Präparats bestimmt. Damit HUMIRA® nicht nur in
kontrollierten Studien hervorragende Ergebnisse liefert,
sondern sich genauso gut unter Praxisbedingungen
bewährt, wurde deshalb von Anfang an viel Wert auf die Entwicklung eines benutzerfreundlichen Anwen-
dungssystems gelegt. Für die einfache Anwendung zu
Hause steht den Patienten HUMIRA® zur subkutanen
Selbstinjektion als PEN und als Fertigspritze bereit: Die
Zu- und Aufbereitung der Injektionslösung entfällt. Der
PEN verursacht weniger Schmerzen und ist besonders
gut geeignet für Patienten mit Spritzenangst. Darüber
hinaus bleiben die Patienten flexibel und unabhängig.
Antikörperstruktur
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Literatur- und bildverzeichnis/impressum
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HUMIRA® – bietet immer ein PLUS
Literatur- und Bildverzeichnis
Impressum
Idee und Konzept: medbrain – Die Ideenfabrik, www.medbrain.de
Text:
Dr. med. K. F. Gruber-Gerardy
W. Merz
Bildarchiv: Dr. med. K. F. Gruber-Gerardy
Layout und Druckvorbereitung:
UNIVERS GmbH, Mainz
2008
Abbott, HUMIRA® Produktmonographie, 2007
J. Benedum, Die Therapie rheumatischer Erkrankungen im Wandel der Zeit, 1994
F.C. Breedveld et al.,The PREMIER Study. In: Arthritis & Rheum 2006; 54: 26-37
W. Eckart, Geschichte der Medizin, 1994
A.-P. Leca, Histoire illustrée de la Rhumatologie, 1984
L. T. Morton, A Medical Bibliography, 1983
R. Porter, Die Kunst des Heilens, 2000
P. Sandblom, Creativity and disease, 1996
P. Schramm, Vom Zipperlein und Gliederreißen, 1988
J.-Ch. Sournia, M. Martiny, Illustrierte Geschichte der Medizin, 1982
A. Strümpell, Lehrbuch der speciellen Pathologie und Therapie der inneren Krankheiten, 15. Auflage, 1904
H. Voigt, Zur Geschichte der rheumatischen Gelenkerkrankungen, 1973
E. Keystone et al., EULAR, Annual Scientific Meeting 2005 (Poster)
L. Waldenburg, Die Inhalationen der zerstäubten Flüssigkeiten sowie der Dämpfe und Gase in ihrer Wirkung auf die
Krankheiten der Athmungsorgane, 1864
www.arthritisinsight.com/medical/disease/ra/history.html
www.aspirin.de
www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm
www.rheumatoide-arthritis.de
Wir danken allen beteiligten Museen und Bildarchiven für die freundliche Überlassung von Bildmaterial.
Anticmed - Medizinisches Bildarchiv
Medicina Preciosa - Antiquariat für Medizin Dr. med. K.F. Gruber-Gerardy
Visual Language Library Art of Anatomy: 1513-1879
25000 Meisterwerke Gemälde Zeichnungen Grafiken, The Yorck Project
1.
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3.
4.
Mit HUMRA® erreichen Sie REMISSIONPLUS: Klinische REMISSION PLUS Stopp der Gelenkzerstörung 1
Mit HUMRA® erreichen Sie WIRKSAMKEITPLUS – über die Wirbelsäule und die Gelenke hinaus 2
HUMIRA® – bewährtes Sicherheitsprofil basierend auf mehr als 10 Jahren Erfahrung 3
HUMIRA® – einfache Selbstinjektion mit dem PEN - die Unabhängigkeit für Ihre Biologika-Patienten
1. Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 2006; 54 (1):26-37
2. Rudvaleit et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 515
3. Kivitz A et al. Clin Ther 2006; 26: 1619-1629
Humira® 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze / Humira® 40 mg Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Injektor, vorgefüllt/FertigPEN)
Wirkstoff: Adalimumab. Zusammensetzung: Jede Einzeldosis-Fertigspritze à 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab; jede Einzeldosis à 0,8 ml des vorgefüllten Pens enthält 40 mg Adalimumab (rekombinanter humaner monoklonaler
Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters exprimiert wird). Sonstige Bestandteile: Mannitol, Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, DinatriummonohydrogenphosphatDihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Rheumatoide Arthritis: Humira® ist in Kombination mit Methotrexat indiziert: - Zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben. - Zur Behandlung der schweren, aktiven und
progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Humira® kann im Falle einer Unverträglichkeit gegen Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat
nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Humira® verhindert in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche
Funktionsfähigkeit. Psoriasis-Arthritis: Humira® ist indiziert zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige Basistherapie angesprochen haben. Humira® reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung und verbessert die
körperliche Funktionsfähigkeit. Ankylosierende Spondylitis: Humira® ist indiziert zur Behandlung der schweren und aktiven ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben. Morbus Crohn: Humira® ist indiziert zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Glukokortikoid und/oder einem
Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben und/oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Während der Induktionsbehandlung
sollte Humira® in Kombination mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Im Falle einer Unverträglichkeit gegen Glukokortikoide, oder wenn eine weitere Behandlung mit Glukokortikoiden nicht sinnvoll ist, kann Humira® auch
als Monotherapie verabreicht werden. Psoriasis: Humira® ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie
Cyclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer solchen Therapie vorliegt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
oder einem der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen. Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV). Nebenwirkungen: Klinische
Studien: Die Inzidenzen sind definiert als: sehr häufig > 1/10, häufig > 1/100 < 1/10, gelegentlich > 1/1.000 < 1/100, selten > 1/10.000 < 1/1.000. Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (einschl. Schmerz, Schwellung, Rötung
oder Pruritus). Häufig: Infektionen des unteren Respirationstraktes (einschl. Pneumonie, Bronchitis), Virusinfektionen (einschl. Influenza, Herpesinfektionen), Candidiasis, bakterielle Infektionen (einschl. Harnwegsinfektionen),
Infektionen der oberen Atemwege, Benommenheit (einschl. Schwindel), Kopfschmerzen, neurologische Empfindungsstörungen (einschl. Parästhesien), Husten, nasopharyngealer Schmerz, Diarrhoe, Abdominalschmerzen,
Stomatitis und Mundulzeration, Übelkeit, Erhöhung der Leberenzyme, Hautausschlag, Pruritus, muskuloskelettale Schmerzen, Fieber, Müdigkeit/Abgeschlagenheit (einschl. Asthenie und Unwohlsein). Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschl. Tuberkulose, Histoplasmose), Sepsis, Abszess, Gelenkinfektion, Hautinfektion (einschl. Weichteilinfektion und Impetigo), oberflächliche Pilzinfektionen (einschl. Haut, Nagel, Fuß), Hautpapillom,
Neutropenie (einschl. Agranulozytose), Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie, Leukozytose, Lymphopenie, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypokaliämie,
erhöhte Blutfette, Appetitstörungen (einschl. Anorexie), Hyperurikämie, Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit (einschl. Nervosität und Agitation), Synkope, Migräne, Tremor, Schlafstörungen, Störungen des Sehvermögens,
Empfindungsstörungen der Augen, Infektion, Reizung oder Entzündung des Auges, Ohrbeschwerden (einschl. Schmerz und Schwellung), Arrhythmie, Tachykardie, Blutdruckerhöhung, Flush, Hämatome, Asthma, Dyspnoe,
Dysphonie, nasale Kongestion, rektale Blutung, Erbrechen, Dyspepsie, abdominale Blähungen, Verstopfung, Urtikaria, Psoriasis, Ekchymose und vermehrt Blutergüsse, Purpura, Dermatitis, Ekzem, Haarausfall, Hämaturie,
eingeschränkte Nierenfunktion, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden, Störungen des Menstruationszyklus und Blutungsstörungen, Brustschmerzen, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Erhöhung der Kreatinphosphokinase
im Blut, Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern, versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung. Selten: nekrotisierende Fasciitis, virale Meningitis, Divertikulitis, Wundinfektion,
Lymphom, solide Organtumoren (einschl. Brust, Eierstock, Hoden), malignes Melanom, Plattenepithelkarzinome der Haut, Panzytopenie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Serumkrankheit, saisonale Allergie, Schildd
rüsenfunktionsstörung (einschl. Struma), Hyperkalzämie, Hypokalzämie, multiple Sklerose, Gesichtslähmung, Panophtalmie, Iritis, Glaukom, Hörverlust, Tinnitus, Herzstillstand, Insuffizienz der Koronararterien, Angina pectoris,
Perikarderguss, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzklopfen, Gefäßverschluss, Aortenstenose, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma, Lungenödem, pharyngeales Ödem, Pleuraerguss, Pleuritis, Pankreatitis, intestinale Stenose,
Kolitis, Enteritis, Oesophagitis, Gastritis, Lebernekrose, Hepatitis, Leberverfettung, Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Erythema multiforme, Pannikulitis, Rhabdomyolyse, Proteinurie, Nierenschmerzen. Unerwünschte
Ereignisse nach Markteinführung und aus klinischen Studien der Phase IV: Darmwandperforation; Reaktivierung einer Hepatitis B; demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom); interstitielle Lungenerkrankung, einschl. Lungenfibrose; kutane Vaskulitis; anaphylaktische Reaktion; hepatosplenales T-Zell-Lympom. Verschreibungspflichtig.
Pharmazeutischer Unternehmer: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough, Kent ME11 5EL, Vereinigtes Königreich. Stand: August 2008
„Weil sich alles Wahre und Grosse Eingang in eine
wenig bewegliche Masse verschafft ...“
(Zitat: L. Waldenburg)