Dr. med. Marc Schmalzing
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Dr. med. Marc Schmalzing
Antikörpermangel: eine Übersicht zum häufigsten Immundefekt Marc Schmalzing, 29.6.2013 Schwerpunkt Rheumatologie / Klinische Immunologie Leiter: Prof. Dr. H.P. Tony Medizinische Klinik und Poliklinik II Direktor: Prof. Dr. H. Einsele Begriff CVID = common variable immunodeficiency ► Heterogener Sammeltopf aus primären Immundefekten mit gestörter B- Zellfunktion (z.T. zusätzlich auch T-Zellfunktion), die mit reduzierter Immunglobulinsynthese einhergehen 2 CVID: Definition und Epidemiologie Definition: ► Stark reduzierte Serum Konzentration von IgG (< 5g/l), in Kombination mit erniedrigtem IgA (< 0.05 g/l) und/oder IgM ► Schlechte oder fehlende Impfantwort (Tetanus - Protein, Pneumokokken – Polysaccharid; <4-facher Titer-Anstieg TetTox und PnPS) ► Ausschluss anderer Immundefekte (siehe DD) Epidemiologie ► Def.: Beginn nach 2. Lebensjahr ► Prävalenz: 1 von 25.000 – 50.000 ► Alter bei Erstmanifestation: nach Pubertät, vor 30. Lebensjahr 3 Differentialdiagnose Seltene genetische Defekte (ADA, M. Bruton, Hyper-IgM, X-LS) Subklassendefekte (Bestimmung nur bei dringendem Verdacht) Immunschwäche ohne Hypogammaglobulinämie: ► HIV, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Unterernährung, rheumatisch-entzündliche Erkrankungen, Infektionen Immunschwäche mit Hypogammaglobulinämie: ► Eiweißverlust (Nephrot. Syndrom, enteropathisch) ► Verminderte Produktion: ► Medikamente (z.B. Glucocorticosteroide, Rituximab, Antiepileptika) ► Malignome: Lymphome ► Thymome (Good‘s Syndrome) 4 Klinische Manifestationen CVID Immunschwäche Frustraner Kompensationsversuch des Immunsystems Infektionen: v.a. Sinusitis und Pneumonie Auch opportunistisch • • • • Lymphadenopathie Lymphatische Hyperplasie Autoimmunphänomene Granulombildung 5 Klinische Manifestationen ► Infektionen (94 %) ► Hämatologische oder organspezifische Autoimmunität (29 %) ► Chronische Lungenerkrankung (29 %) ► Bronchiektasen (11 %) ► Gastrointestinale entzündliche Erkrankungen (15 %) ► Malabsorption (6 %) ► Granulomatöse Erkrankungen (10 %) ► Leberbeteiligung/Hepatitis (9 %) ► Lymphome (8 %) ► Andere Malignome (7 %) Resnick et al., Blood 2012 6 Infektionen ► Vor allem bakterielle, nicht-opportunistische Infektionen: Sinusitis, Pneumonie, Konjunktivitis durch H. influenzae Typ B ► Gastrointestinale Infektionen (Enteroviren) ► Seltener opportunistisch: ► CMV (Colitis, Pneumonie) ► Herpes zoster ► Pneumocystis jiroveci Pneumonie ► Serologie nicht hilfreich! -> Molekulargenetik (PCR), Antigennachweise Bondioni et al 2007 7 Lungenerkrankung ► Obstruktiv: Asthma, Bronchiektasen ► Restriktiv: unterschiedliche Infiltrate ► granulomat. lymphozyt. interstitieller Lungenerkrankung (GLILD): ► Lymph. interstitielle Pneumonitis (LIP), ► follikul. Bronchiolitis ► Lymphoide Hyperplasie, ► Nicht-nekrotisierende Granulomatose ► bronchiales Mucosa-assoziiertes Lymphom (BALT). 8 Gastrointestinale Beteiligung ► Ähnlich chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Crohn, Colitis ulcerosa, kollagene Colitis) ► Sprue-ähnlich ► Noduläre lymphatische Hyperplasie ► Perniziöse Anämie ► Bakterielle Fehlbesiedlung ► Proteinverlust Enteropathie ► Unspezifische Malabsorption ► Gastrointestinale Lymphome 9 Autoimmunerkrankungen und Granulombildung ► Autoimmune hämolytische Anämie 5-8% und Immunthrombozytopenie (ITP) 10-15%, Neutropenie; DD Hypersplenismus ► Rheumatoide Arthritis und RA-ähnliche Arthritis ► Autoimmune Thyroiditis ► Vitiligo ► Granulombildung in Lunge, Lymphknoten, Milz, Leber, gastrointestinal, Augen, Haut 10 Sonstiges ► Allergie (Asthma, Rhinitis), Neurodermitis: IgE oft nicht erhöht ► Hepatosplenomegalie: auch ohne Granulome ► Malignome: ► v.a. Lymphome (ca. 5-faches Risiko), v.a. bei IgM-Erhöhung?! ► auch andere Malignome (ca. 2-faches Risiko) 11 Diagnostik zu Staging und Verlauf ► Screening: Elektrophorese -> IgG, IgA, IgM ► Bestätigung: ► Impfantwort (Pneumokokken, Tetanus) ► Fehlender Nachweis von Isohämagglutinine (Anti-A bei Blutgruppe B / 0; Anti-B bei Blutgruppe A / 0) ► Ausschluss: Med.-Anamnese, Familienanamnese, EBV,CMV, HIV (ggf. PCR), Albumin, Urin-Stix; ggf. ÖGD / Colo ► Klassifikation: Immunphänotypisierung ► Staging: Immunfixaton (Serum, Urin), Röntgen/CT des Thorax, Sono-Abdomen, Knochenmarksanalyse, LK Histologie b.Bed., bei Beschwerden ÖGD / Colo ► Verlauf: Immunglobuline, Lungenfunktion jährlich, CT Thorax abh. von Klinik ggfs alle 2 Jahre, Erregerdiagnostik abhängig von Klinik oder Lungenbildgebung! 12 Therapie CVID Immunschwäche Immunglobulinsubstitution - Alle 4 Wo. i. v. 2-3x / Wo s. c. Antiinfektiv: • • • • Inhalativ Tobramycin Azithromycin prophylaktisch Elektiv Antibiose i.v. NOTFALL-Antibiose Frustaner Kompensationsversuch des Immunsystems • Glucocorticosteroide, CAVE • Immunsuppression zurückhaltend (Azathioprin) • Rituximab • (Splenektomie bei Immunzytopenien/Hypersplenismus) • (Budesonid, TNF-Blocker bei gastrointestinalem Befall) 13 Immunglobulinsubstitution Indikation: ► Schwere Infekte ► Abfall der IgG unter 400 mg/dl Die erste Pneumokokkensepsis könnte tödlich sein. Dosis: ► intravenös 400 mg / kg Körpergewicht alle 4 Wochen. 14 Prognose Todesursachen: ► chronische Lungenerkrankung (36 %), Malignome (29 %), Lebererkrankungen (9 %) Insgesamt eingeschränkte Lebenserwartung, ABER abhängig von Manifestationen: ► Reduziert bei gastrointestinal, Lunge, Leber, Lymphome ► Normal bei Autoimmunphänomenen (?), Granulomen, alleinigen Bronchiektasen Ungünstig: niedriges IgG, erhöhtes IgM, niedrige B-Zellen Resnick et al., Blood 2012 15 CVID – Wann muss ich daran denken? European Society for Immunodeficiencies 1. Mehr als drei antibiotikapflichtige Infekte pro Jahr (Otitis, Bronchitis, Sinusitis, Pneumonie) 2. Wiederkehrende Infekte oder mit langer Antibiotikatherapie 3. Mehr als eine schwere bakt. Infektion (Osteomyelitis, Meningitis) 4. Mehr als eine radiologisch gesicherte Pneumonie in drei Jahren 5. Infektionen mit ungewöhnlichem Erreger 6. Primärer Immundefekt in der Familie * mod. nach: http://www.esid.org/documents-6-warning-signs-for-pid-in-adults-175-0 (Zugriff: 15.04.13) 16 The German National Registry for Primary Immunodeficiencies (PID) ► Seit 2009 ► Daten zu 630 Patienten aus europäischem Register (2004 – 2009) ► April 2009 bis März 2012: Anstieg der Zahl beteiligter Zentren von 7 auf 21; 738 zusätzliche Patienten ► 1,368 Patienten (1,232 am Leben) ► Kinder: m : w = 2 : 1. ► >= 30 Jahre: 15% mehr Frauen ► Verzögerung der Diagnosestellung rückläufig bei manchen Erkrankungen in letzten 20 Jahren, weiter hoch mit 4 Jahren (median) bei CVID (häufigste Erkrankung) Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15. 17 The German National Registry for Primary Immunodeficiencies: Altersverteilung Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15. 18 The German National Registry for Primary Immunodeficiencies: Diagnoseverzögerung Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15. 19