1 Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman

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1 Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman
Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman-Syndrom
Zusammenfassung:
GABA wirkt als Neurotransmitter sowohl peripher, z.B. auf die Muskulatur, als auch zentral
Es ist der wichtigste inhibitorische (hemmende) Neurotransmitter.
Bezüglich der zentralen Wirkung besteht noch Ungewissheit dahingehend, wie es die BlutHirn-Schranke überwindet.
Bekannt ist: Die Rohform GABA überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur schwer.
Speziell aufbereitete Präparate eventuell schon. Der genaue Mechanismus ist noch nicht
geklärt. Auch nicht, ob eventuell ein Teil der zentralen Wirkung über die periphere Wirkung
initiiert wird.
Vorstufen von GABA können die Blut-Hirn-Schranke überwinden, werden aber von Patienten
mit AS nicht regelrecht in GABA umgewandelt.
Durch neuere Veröffentlichungen ist bereits bekannt ist, dass ein Mangel von inhibitorischen
Neurotransmittern (GABA, Serotonin) bei AS vorliegt aufgrund einer Überfunktion des GABA
Transporters GAT1, damit liegt GABA Mangel in den Neuronen vor.
Ein GABA-Mangel lässt sich im Moment am besten über einen Urintest nachweisen. Der
erhöhte GABA-Wert im Urin bei generalisiertem GABA-Mangel erklärt sich durch das
beschriebene Turnover (je höher die GABA-Ausschwemmung im Urin, desto größer der
neuronale Mangel), wobei auch hier noch nicht alle Mechanismen geklärt sind. Fest steht
jedoch, dass durch Substitution von GABA die GABA-Konzentration im Urin sinkt.
Eine Erhöhung der GABA-Konzentration im Körper über Zuführung von Glutamat gelingt
nicht, da zum einen der Umbaue bei AS erschwert ist und zum anderen dadurch das
Verhältnis Glutamat/GABA gestört wird, was wiederum zu Nebenwirkungen führen kann
(z.B. verstärkte Neigung zu Epilepsie).
GABA wird aus Glutamat gebildet, wobei es gleichzeitig ein Antagonist zu Glutamat darstellt
(die gegenteilige Wirkung wie Glutamat entfaltet).
Die Eindosierung von GABA muss, um Nebenwirkungen zu vermeiden, langsam und
schrittweise erfolgen.
Trotz dieser noch bestehenden Unsicherheiten kann man bereits jetzt aufgrund von
Erfahrungswerten gewisse Wirkungen bei AS-Patienten beobachten. Diese sind:
 Besseres Schlafverhalten (Durchschlafen) bei allen Patienten
 Epilepsieverbesserung (bei einem Teil der Patienten) in Bezug auf die Schwere
der Anfälle und deren Häufigkeit
 Verbesserung der Ataxie und Motorik
 Verbesserung des Muskeltonus‘
 Verbessertes Essverhalten
 Bessere Konzentration und Kognition
 Behandlung von emotionalen Versteifungen (seltenes Symptom bei AS)
 Mehr verbale Lautierungen (teilweise)
 Erreichen von neuen Entwicklungsmeilensteinen
Nicht alleine GABA wird diese Wirkung zugeschrieben, sondern auch sogenannten
GABAergen Präparaten wie z.B. Gaboxadol (THIP), Picamilon. und Tiagabine. Hierzu startet
in 2015 in Chicago eine Phase-2-Studie bei Angelman Patienten, die eine tägliche
Verabreichung von THIP vorsieht.
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Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman-Syndrom
Nach der aktuellen Forschung verursacht das Fehlen des maternalen Ube3a Gens die
hauptsächlichen Symptome bei Angelman Syndrom, so z.B. Schlafstörungen, Epilepsie,
kognitive Beeinträchtigung, keine Ausbildung einer regelrechten Sprache, Ataxie, Tremor,
Essstörungen, ösophagaler Reflux, Muskelhypotonie der oberen Extremität,
Muskelhypertonie der unteren Extremität, orofaziale Dysfunktion etc.
2013 wurde veröffentlicht Quelle (1) DeWEERDT, Sarah: Study fingers cause of motor problems in
Angelman syndrome, 28.7.2013), dass bei Angelman Syndrom eine Neurotransmitter-Störung
vorliegt, in der Form, dass zu wenig inhibitor Neurotransmitter in den Neuronen zur
Verfügung stehen und es einer Disbalance zwischen exhibitor und inhibitor Transmittern
kommt. Die GABA- und Serotonin Level sind vergleichsweise zu niedrig. Ube3a beeinflusst
den GABA Transporter GAT1. GAT1 arbeitet zu schnell. Dies hat zur Folge, dass den
Neuronen zu wenig GABA zur Verfügung steht Quelle (2) Citation: K. Egawa, K. Kitagawa, K.
Inoue, M. Takayama, C. Takayama, S. Saitoh, T. Kishino, M. Kitagawa, A. Fukuda, Decreased Tonic
Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor Dysfunction in a Mouse Model of Angelman
Syndrome. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012).
Aufgrund des derzeitigen Wissenstandes, einer Austestung des Urins in Bezug auf die
GABA-Konzentration und der durch das Labor gegebenen Dosis-Empfehlungen haben
bereits mehrere Eltern von Kindern mit AS GABA als Nahrungsergänzungspräparat
substituiert.
Als ersten Ansatz wurden diese Angelman Kinder auf den Neurotransmitter-Status getestet.
Dies wurde mit einem Neurotransmitter-Profil der Firma Lab4more durchgeführt. Mit dem 2.
Morgenurin zeigt sich ein Neurotransmitter-Status, der natürlich nicht der Genauigkeit einer
Liquor-Untersuchung gleichzusetzen ist, aber erste Indizien auf die aktuelle Situation gibt.
Diese Methode wird schon im Bereich der Orthomolekular-Medizin zur Behandlung von
Depressionen, Angstzuständen etc. eingesetzt.
Es wurden ca. 20 Angelman-Patienten getestet. Bei 14 von 15 Angelman-Patienten Typ
Deletion zeigte sich ein Mangel an GABA und an Serotonin. Dies wurde anhand des
Turnover Verfahrens ermittelt, mit Hilfe dessen ein Indiz über den Neurotransmitter-Status
gefunden werden kann, indem die Ausschwemmungen der Neurotransmitter im Urin
gemessen werden. Die Ausschwemmungen von GABA und Serotonin betrugen teilweise bis
zum 4-Fachen des Normalbereiches, so dass man hier von einem zentralen Mangel in den
Neuronen ausgehen muss.
Nach der allgemeingültigen Therapieempfehlung wurden danach GABA-Präparate
zugesetzt, die sublingual verabreicht über die Mundschleimhaut eine bessere
Bioverfügbarkeit versprechen, so Gabapur von Neurolab (Eigenmarke, Präparat enthält
neben GABA die Vorstufen von GABA L-Theanin, Taurin,) und Pharma-Gaba (Vertrieb durch
Neurolab oder durch Natural Factors, Präparat enthält mit Glucose verbundenes GABA).
Folgende Verbesserungen konnten zusammenfassend beobachtet werden:
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Besseres Schlafverhalten (Durchschlafen) bei allen Patienten
Epilepsieverbesserung (bei einem Teil der Patienten) in Bezug auf die Schwere der
Anfälle und deren Häufigkeit
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Verbesserung der Ataxie und Motorik
Verbesserung des Muskeltonus‘
Verbessertes Essverhalten
Bessere Konzentration und Kognition
Behandlung von emotionalen Versteifungen (seltenes Symptom bei AS)
Mehr verbale Lautierungen (teilweise)
Erreichen von neuen Entwicklungsmeilensteinen
Nach einer Kontrollanalyse (nach 3 monatiger Verabreichung von GABA) konnte der
Neurotransmitter-Status korrelierend zu den Verbesserungen der Symptomatik festgestellt
werden. GABA im Urin hatte abgenommen. Ein Teil der Eltern berichteten, dass diese
Verbesserungen unter GABA-Pur aufgetreten sind, ein anderer Teil berichtete diese
Verbesserungen hauptsächlich unter der Einnahme von PharmaGABA.
Weitere Details sind in den folgenden Einzelfallberichten erfasst:
Fall 1) Lina, 5 Jahre, Deletion Klasse 2, GABA-Konzentration im Urin 21,33 µmol/g, KG 17
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Behandlung mit 300 mg PharmaGABA tgl. (Therapieversuch mit nur 150mg
PharmaGABA brachte keine Wirkung)
Schon nach 1-2 Wochen wurde signifikante Verbesserungen in allen o.g. Symptomen
bemerkt, vor allem verschwanden die seltenen emotionalen Versteifungen
Vgl. Testergebnis Quelle (3)
Fall 2) Maja, 6 Jahre, Deletion, KG 25, Größe: 120 cm, Deletion Klasse 1, Aussage der
Mutter:
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Therapeutisch erhält Maja 1x pro Woche Ergotherapie, Physiotherapie und
Logopädie. Alle 2 Wochen fährt Maja zum Reiten und Schwimmen.
Im September 2014 hat Maja eine Delphintherapie in der Türkei besucht.
Medikamenteneinnahme: 2x tägl. Orfiril Long 300mg, Petnidan 3x tägl. 4 ml, GABA
Maja's GABA - Ausscheidung in der Urinkontrolle hat sich verbessert. GABA - Wert
ohne Gabe von GABA (14.10.2014) 11,07, 2. Urintest (15.07.2014) mit Gabe von
GABA 14,34.
Maja bekam vom 05.08.2014 - 14.11.2014 tägl. vor dem Abendessen 200mg GABA
Pur was langsam eindosiert wurde. Seit dem 24.11.2014 bekommt Maja 150mg
PharmaGABA. Zwischen GABA Pur und PharmaGABA konnten wir als Eltern keinen
Unterschied feststellen und werden deshalb wieder GABA pur verabreichen.
Maja hat in der Zwischenzeit gelernt, aus dem Stand frei loszulaufen, ihr
Schlafverhalten hat sich mehr als deutlich verbessert. Maja ist konzentrierter, hält
zwischendurch Blickkontakt und macht bei den Therapien intensiver mit. Im Bereich
der Motorik hat Maja sich sehr verbessert, momentan wird das selbstständige Essen
mit dem Löffel geübt, wobei sie große Fortschritte gemacht hat.
Vergleich Testergebnis Quellen (4.1, 4.2)
3
Fall 3) Sebastian, 5 Jahre, Deletion, KG 21 Kilo, bekommt 2 x tgl (mittags und abends) 100
mg PharmaGABA der Firma Neurolab
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Ursprünglich sollten damit das emotionale Anspannen behandelt werden. Er
verkrampft sich in Phasen, in denen er sich unwohl fühlt oder vor dem Einschlafen
bzw. beim Aufwachen willentlich bis er ganz heiß ist.
Nach zwei Wochen war deutliche Verbesserung der emotionalen Anspannungen, bis
hin zum Verschwinden der Symptome, erneutes Auftreten in Krankheitsphasen, dann
jedoch deutlich vermindert.
Das Einschlafen hat sich verbessert,
Bessere Konzentration möglich, höhere Aufnahmebereitschaft, beides auch laut
Ansicht der Therapeuten!
Fall 4) Alissa, 15 Jahre Deletion, KG 47, 2x eine Tablette a 100 mg PharmaGABA tgl.
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Alissa nimmt jetzt seit 10 Wochen das PharmaGABA, die ersten Veränderungen
stellten wir nach ca. 2 Wochen fest.
Ihr Schlaf hat sich sehr verbessert,
Von der Schule kam die Rückmeldung, dass Alissa viel konzentrierter und
aufmerksamer geworden ist.
Zuhause spielt sie oft mit dem iPad, mit Ihrer Lieblings App Talking Ben (ein Bär, der
ihr Antwort gibt)
Alissas letztes EEG war sehr gut, ihr Anfalls Potenzial hat sich fast ganz reduziert.
Fall 5) Elisa, 12Jahre, Deletion, KG 45, Aussage der Mutter:
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Aussage der Mutter: Seit Elisa Gaba bekommt ist sie noch besser in Bezug auf
Wahrnehmung, Motorik und Verhalten. Die Schlafprobleme sind nach ca. 1 Monat
wieder gekommen. Wir geben vormittags 1 Kapsel Gaba Max und vor dem
Schlafengehen 1 Gaba pur bzw. Pharma Gaba im Wechsel. Vielleicht ist es aber zu
wenig!? Die Schlafprobleme sind aber nicht schlimmer als vor der Gaba- Gabe! Von
daher alles gut händelbar!
Für mich ist es einfach Klasse, wie das Umfeld von Elisa (Schule, Lehrer und
Bekannte) sie wahrnimmt und alles begeistert von ihr sind. Wir hatten ja schon
Zeiten, da war Elisa "abgestempelt" als die Böse und mir sagten die "netten" Lehrer,
wenn sie sich so weiterentwickelt, wird sie irgendwann ruhiggestellt.
GABA kann in seiner seiner Rohform nicht die Blut Hirnschranke überwinden. Der tatsächlich
erreichte zentrale Effekt ist somit im Moment noch nicht eindeutig zu erklären. Zu denken ist
daran, dass GABA in speziell aufbereiteter Form zumindest teilweise die Blut-Hirn-Schranke
passiert. Oder aber daran, dass periphere Effekte von GABA eine weitere Wirkung auf das
ZNS haben könnten, da GABA-Rezeptoren sich nicht nur in den Neuronen befinden,
sondern auch in Leber,- Immun- und Lungenzellen, welche GABA binden können ohne, dass
es die Blut-Hirn-Schranke überwinden muss. Die GABA-Vorstufen, die die Blut-HirnSchranke passieren können, können jedoch bei AS nicht ausreichend umgesetzt werden.
Quelle (5) http://orthomolecular.org/resources/omns/v10n09.shtml
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Möglicherweise ist dies der Wirkungsmechanismus von GABA Nahrungszusatzstoffen.
Weitere Details zur Wirkung von GABA Produkten findet man in Anlage 1:
(PreventNetwork – Initiative für internationalen Erfahrungsaustausch zur Orthomolekularmedizin
Die amerikanische ANGELMAN Foundation FAST wird in 2015 eine klinische Studie in
Chicago finanzieren. Hier soll das GABAerge Medikament Muscimol THIP zum Einsatz
kommen. Die Studie wird von Dr. During geleitet und wird bald unter „clinicaltrial.gov“ gelistet
sein.
Die Idee ist, nun auch in Deutschland möglicherweise OFF Label Behandlungen (oder
individuelle Heilversuche) mit GABAergen Wirkstoffen vorzunehmen. Die Frage ist dabei, ob
lediglich GABA erhöhende Medikamente, wie z.B GABApentin, Wirkung zeigen. Denn es
geht wahrscheinlich nicht nur darum, das GABA zu erhöhen sondern den GAT1
Mechanismus zu normalisieren, also den Transport von GABA.
http://en.wikipedia.org/wiki/GABA_reuptake_inhibitor
Hier kommen verschiedene weitere Medikamente in Betracht wie z.B. Tiagabine.
Eine zu prüfende Alternative wäre dann noch Picamilon. Picamilon kann die Blut-HirnSchranke passieren und wird dann umgewandelt in Niacin und GABA, so dass hierdurch die
GABA-Konzentration erhöht werden kann.
http://nootriment.com/picamilon-effects/
Autoren: Evelin Dietrich, Forschungsverantwortliche des Angelman e.V.
[email protected]
Dr. med. Christel Kannegießer-Leitner [email protected]
Diese Informationen wurden in Zusammenarbeit mit Eltern des Angelman Vereins
erstellt und es besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Auch wenn GABA lediglich ein Nahrungsergänzungspräparat ist, sollte es nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem
zuständigen Arzt gegeben werden. Das Wissen um GABA entwickelt sich im Moment
ständig weiter.
20141217_Version 01
5
Quellen
(1)
Study fingers cause of motor problems in Angelman syndrome
Sarah DeWeerdt
28 January 2013
Stretching out: A drug can reverse (right) the abnormal curled-up posture seen in
mice that model Angelman syndrome (center). Control mice are shown on the left.
A net decrease in inhibitory signals in the cerebellum may underlie the movement problems
seen in Angelman syndrome, a rare genetic disorder linked to autism, according to mouse
research published 5 December in Science Translational Medicine1.
People with Angelman syndrome have difficulties with balance and fine motor skills, and
many never learn to walk. Other symptoms of the disorder include intellectual disability,
language impairment and epilepsy.
Angelman syndrome is usually caused by the deletion of the maternal copy of the 15q11-13
region of the genome, but mutation in one gene in the region, UBE3A, is sufficient to cause it.
UBE3A is also linked to autism, and duplication of the 15q11-13 region is one of the most
common large genetic alterations that can cause autism.
The new study suggests that loss of UBE3A results in increased levels of a protein called
GAT1, or GABA transporter 1. That protein lowers levels of the neurotransmitter gammaaminobutyric acid (GABA), whose role is to mediate inhibitory signals. The net result is a
decrease in inhibitory signaling in the cerebellum.The researchers showed that an
experimental drug that activates GABA receptors normalizes electrical activity in neurons and
improves motor function in a mouse model of Angelman syndrome. It’s not yet clear whether
this drug would be feasible as a treatment for people with the syndrome, however.
“We are the first ones to obtain evidence that targeting GABA might help in Angelman
syndrome symptoms,” says lead investigator Atsuo Fukuda, professor of neurophysiology at
Hamamatsu University School of Medicine in Japan.
The work may also have implications for understanding the mechanisms underlying autism
more broadly.
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“There’s a growing consensus that autism is a consequence of an excitatory-inhibitory
imbalance, and this would be in line with that general line of thinking,” says Benjamin
Philpot, associate professor of cell and molecular physiology at the University of North
Carolina-Chapel Hill, who was not involved in the study.
Philpot’s group reported last year that mice lacking UBE3A have less inhibitory activity in
the cortex than controls do2. “As far as I know, this is the first time anything like that has been
shown in the cerebellum,” he says.
Getting to GAT:
In the new study, researchers probed the electrical firing properties of neurons taken from
mice lacking the maternal copy of UBE3A. In both mice and people, the paternal copy of
UBE3A is turned off in the brain, so loss of the maternal copy means that the UBE3A protein
is entirely absent.
The outer layer of the cerebellum has numerous tiny neurons called granule cells. In control
mice, granule cells exposed to a chemical called bicuculline fire less often, and this effect
lasts a long time. But the effect, called tonic inhibition, isn’t as strong in cells from UBE3Adeficient mice, the researchers found.
As a result, the granule cells are more excitable, firing more readily than normal.
Granule cells stimulate Purkinje cells, another type of cells specific to the cerebellum that are
involved in motor coordination. Purkinje cells from UBE3A-deficient mice show an
abnormal, overstimulated firing pattern, the researchers found.
However, it’s not clear that these differences in granule cells fully account for the motor
symptoms associated with Angelman syndrome, other researchers note.
“I would like to have more evidence that this is actually causing the motor problems as we see
them in the mice,” says Ype Elgersma, professor of neuroscience at Erasmus University in
Rotterdam, the Netherlands, who was not involved in the work.
Elgersma’s team has unpublished data suggesting that other cell types in other parts of the
brain also play a role in the motor difficulties of Angelman syndrome.
Fukuda and his colleagues also reported that the mutant mice have higher levels of GAT1.
The protein binds to and removes GABA from the area around neuronal junctions, or
synapses, which may explain the lack of inhibitory activity.
“I think that [identification of GAT1’s involvement] is a very nice addition, because that
really zooms in on the molecular part of it,” Elgersma says.
UBE3A regulates the levels of other proteins in the body by breaking them down, and the
researchers say GAT1 is likely to be one of UBE3A’s targets. They showed that in control
mice, UBE3A binds to GAT1, a prerequisite for breaking it down. They also found that
extracts from the cerebella of control mice rapidly break down GAT1, but those from
UBE3A-deficient mice do not.
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However, Philpot cautions that more studies are needed to confirm that UBE3A directly
breaks down GAT1. UBE3A is believed to break down many proteins, but few of its targets
have been definitively identified.
Increasing inhibition:
The researchers found that several drugs can repair the electrical imbalance in the mutant
mice, and increase tonic inhibition in granule cells.
One of these drugs, an experimental sleep aid called THIP, also alleviates some of the
movement abnormalities in the mice. Animals treated with THIP show improved gait, better
balance and a decrease in the clasping reflex, an abnormal behavior seen in the mutant mice
when they are held by their tails.
Other researchers are conducting mouse studies of THIP as a potential treatment for fragile X
syndrome.
But using this drug to treat people with Angelman syndrome is likely to be tricky. That’s
because increasing tonic inhibition might help in some regions of the brain and cause havoc in
others.
“The therapeutic window might be very narrow,” says Kiyoshi Egawa, a member of the
research team and a research fellow at Massachusetts General Hospital.
Still, even an imperfect treatment for Angelman syndrome would be worth pursuing,
researchers say.
“These disorders are made up of multiple layers of deficits, and maybe without treating them
all at once, if you treat a couple of those, it could increase the quality of an individual’s life,”
says Seth Margolis, assistant professor of biological chemistry at Johns Hopkins University in
Baltimore, who was not involved in the work.
Motor difficulties and cerebellar abnormalities are also of increasing interest in autism,
although it’s not yet clear whether the results of the new study are relevant to autism overall.
The researchers plan to investigate whether tonic inhibition is reduced elsewhere in the brains
of mice lacking UBE3A. “The same mechanism might be existing in the cortex or the
thalamus, which might cause other brain dysfunction,” says Egawa.
References:
1: Egawa K. et al. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012) PubMed
2: Wallace M.L. et al. Neuron 74, 793–800 (2012) PubMed
8
(2)
Angelman syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by loss of function of the
UBE3A gene encoding a ubiquitin E3 ligase. Motor dysfunction is a characteristic feature of
Angelman syndrome, but neither the mechanisms of action nor effective therapeutic strategies
have yet been elucidated. We report that tonic inhibition is specifically decreased in cerebellar
granule cells of Ube3a-deficient mice, a model of Angelman syndrome. As a mechanism
underlying this decrease in tonic inhibition, we show that Ube3a controls degradation of γaminobutyric acid (GABA) transporter 1 (GAT1) and that deficiency of Ube3a induces a
surplus of GAT1 that results in a decrease in GABA concentrations in the extrasynaptic space.
Administering low doses of 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo-[5,4-c]pyridin-3-ol (THIP), a
selective extrasynaptic GABAA receptor agonist, improves the abnormal firing properties of a
population of Purkinje cells in cerebellar brain slices and reduces cerebellar ataxia in Ube3adeficient mice in vivo. These results suggest that pharmacologically increasing tonic
inhibition may be a useful strategy for alleviating motor dysfunction in Angelman syndrome.

Copyright © 2012, American Association for the Advancement of Science
Citation: K. Egawa, K. Kitagawa, K. Inoue, M. Takayama, C. Takayama, S. Saitoh, T. Kishino, M.
Kitagawa, A. Fukuda, Decreased Tonic Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor
Dysfunction in a Mouse Model of Angelman Syndrome. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012).
9
(3)
10
(4.1)
11
(4.2)
12
(5)
FOR IMMEDIATE RELEASE
Orthomolecular Medicine News Service, March 18, 2014
Supplements Accelerate Benzodiazepine Withdrawal
A Case Report and Biochemical Rationale
by W. Todd Penberthy, PhD and Andrew W. Saul
(OMNS March 18, 2014) A middle-aged male had success rapidly reducing fast-acting
alprazolam (Xanax) dosage by taking very high doses of niacin, along with gamma
aminobutyric acid (GABA) and vitamin C. The individual had been on 1 mg/day Xanax for
two years, a moderate dose but a long duration. As a result, he had been presenting increased
anxiety, personality changes, and ringing in the ears (tinnitus), all side effects likely due to
long-term alprazolam use. Typical withdrawal from this drug would involve substitution
medication, about a 10% dose reduction per week, and take a matter of months.[1] A fast
withdrawal is a 12.5 to 25% reduction per week.[2] On very high doses of niacin, vitamin C,
and also GABA, this individual reported being able to cut the dose 60% down to 0.4 mg in
one week. The dose was reduced by 90% (to 0.1 mg/day) in less than a month. He reported
residual anxiety, but that it was substantially less than when fully medicated. After a total of
five weeks, the medication intake was zero, with minimal residual anxiety.
Dosage
Niacin doses were between 6,000 and 12,000 mg/day. The individual reported reduced
anxiety when taking the highest levels of niacin. Bowel-tolerance levels of vitamin C were
taken daily, along with 750 mg of GABA twice daily. The individual also drank a quart of
beet/cabbage soup broth daily for the first week, took 400 mg magnesium citrate/day, and
took sublingual methylcobalamin (hi-absorption B-12), 5,000 mcg twice a week. During the
initial total withdrawal from alprazolam, intake of GABA was 750 mg three times daily. The
patient experienced side effects of daily but manageable anxiety. He also reported occasional
nausea, possibly attributable to the GABA and almost certainly attributable to the extremely
high niacin intake. He experienced increased frequency of urination, especially at night.
Evening niacin doses as inositol hexaniacinate (a semi-sustained release, no-flush niacin)
reduced nighttime urination. The individual used regular flush niacin about three-quarters of
the time; inositol hexaniacinate constituted the balance. Dosage was divided into eight to ten
1,000 mg 8-10 such doses in 24 hours. Niacinamide was specifically not used, as its nausea
threshold is low (under 6,000 mg day).
Niacin Mechanism of Action
Dr. Abram Hoffer had observed beneficial anticonvulsant activity by performing
coadministration of niacinamide with anticonvulsants to treat epileptics in the early 1950s
(personal communication). The dosage of the anticonvulsant could be reduced by 50% when
1,000-2,000 mg of niacin was administered with each meal. Hoffer noted that this was
13
beneficial to patients because at the lower dose of anticonvulsant they were not nearly as
drowsy.
In the late 1970s niacinamide was reported to be a ligand for the benzodiazepine receptor with
physiological activities. Later studies suggested that the effect is not based on a direct specific
interaction between niacinamide and benzodiazepine receptors.[3-5] However, ten years later
a completely different benzodiazepine-binding receptor was identified in the peripheral
nervous system.[6] This peripheral benzodiazepine receptor, known as translocator protein
(TSPO), can modulate neurosteroids, which can alter neuronal excitability through
interactions with GABA neurotransmitter ion channels. This can enhance GABA receptor
function.[7]
A common question is, how exactly GABA taken orally can help if it does not readily cross
the blood brain barrier (BBB). While GABA receptors are primarily known for their CNS
locations and functions, there are also GABA receptors in the liver, immune cells, and lung
cells that are accessible to bind GABA without crossing the BBB. The peripheral
benzodiazepine receptor TSPO, as mentioned above, is one example. This can activate
neurons in peripheral nerves that ultimately affect the CNS as well.
This case report described however, showed a positive result when using niacin. The common
theme here is nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) since both niacin and niacinamide are
converted to NAD by the body. This indicates that therapeutic benefit is most likely being
mediated via the increase in NAD levels, not through activation of the high affinity niacin Gprotein coupled receptor, GPR109a, which niacinamide does not bind. NAD is used in over
450 reactions by the body, which is more than any other vitamin-derived molecule. The
following are just a small list of the pathways that are dependent on it: drug/xenobiotic
metabolism, steroid metabolism, basic glycolysis/TCA ATP generation, and many more.
These pathways are quite complicated, but one thing is for certain. We are susceptible to
niacin deficiency as exemplified by the deadly pellagra epidemics in the first two decades of
the 20 century, which killed over 100,000 people in the southern United States. Due to this
epidemic, President Roosevelt commissioned epidemiologists to begin working on this
serious problem. Many people with skin disorders were placed in sanitariums because
common subclinical pellagra symptoms are dermatitis and sensitivity to sunlight.
Niacin is thought to help maintain homeostasis of neurotransmitters that are commonly
unbalanced in the brains of those with anxiety [8], and it may also alter the metabolism of
Xanax. As a primary participant in the hydroxylation reaction characteristic of phase 1 drugmetabolizing enzymes, NAD can speed up the metabolism of toxic waste products arising
from the metabolism of the foreign alprazolam molecule.[8,9]
Specifically, Xanax is metabolized by the enzyme CYP3A4. Xanax induces CYP3A4
expression, meaning the body responds to Xanax administration by making more of the
enzyme that degrades the Xanax molecule. The enzymatic reaction is dependent on the
presence of the cofactor NAD, which is derived from niacin in the diet. The drug
metabolizing enzyme reaction cannot proceed without the presence of all 3: the substrate
(Xanax), the enzyme (CYP3A4), and the cofactor in NAD (derived from niacin). Individuals
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taking Xanax are likely to have high levels of the drug and the enzyme. But the metabolic
reaction utilizing this enzyme that degrades the drug is commonly limited by insufficient
levels of the cofactor, NAD.
By administering high doses of niacin, the concentration of NAD is increased, which then
accelerates the rate of the drug-metabolizing reaction, ultimately clearing the drug from the
body faster. The niacin flush / vasodilation is likely to aid in delivery to otherwise hard to
reach anatomical locations as well as increase physical flow of the drug metabolites.
GABA
GABA seems likely to be a safer replacement to withdraw from as compared to simple
weaning off of alprazolam. Using GABA is an orthomolecular approach, involving
manipulating a substance normally present in the body. Ingested GABA will be metabolized
by the normal endogenous mechanisms, for which humans have evolved to control properly.
GABA will likely be cleared better than alprazolam and not be afflicted with the non-specific
affects associated with the foreign molecule that GABA is.
GABA is one of the main inhibitory neurotransmitters in the brain. Oral GABA does not cross
the blood brain barrier (BBB), but yet GABA oral ingestion still exerts the calming effect that
is attributed to GABA activity. Low GABA is detectable in Xanax withdrawal, while plenty
of GABA enables one to feel calm and to sleep better. GABA has been successfully used to
assist with Xanax withdrawal .[10]
Another molecule, picamilon, is a niacin molecule bonded to GABA as one single molecule
that may be useful. Picamilon crosses the BBB and then is broken down to niacin and GABA.
Picamilon can help restore GABA receptor levels.
Also GABA is degraded into succinate, which in its own right can provide a significant
source of energy as it directly enters the TCA cycle. Even though the exact reason is
unknown, people taking GABA have noticed calming effects. The placebo effect may be
responsible for part of the benefit. However, it is likely at high doses some GABA does get
into the CNS.
Vitamin C
Because ascorbate in high doses is a strong antitoxin [11], it is considered to be an important
inclusion. Flu-like symptoms common in benzodiazepine withdrawal may be ameliorated
with vitamin C. Ascorbate also provides support for the liver, ranging from 500 mg/day
preventing fatty buildup and cirrhosis to 5,000 mg of vitamin C per day appearing to actually
flush fats from the liver, to 50,000 mg/day eliminating jaundice in under a week. [12]
15
Magnesium
Magnesium depletion is common in nearly all examples of people ingesting drugs. Thus,
magnesium supplements are helpful. Nightly Epsom salt baths and 400 mg of magnesium
citrate, once in the morning and once in the afternoon can facilitate a smooth transition away
from alprazolam. Also realize that if you desire to measure your magnesium levels, be sure to
do either the red blood cell test or the ionized magnesium test. However, do not test for serum
magnesium levels. Serum magnesium concentrations are so tightly controlled that the results
are invariably normal, so the test has been removed from the standard blood test suite.
Summary
Collectively this case history and biochemical rationale indicate that very high doses of
niacin, GABA, and vitamin C together may greatly speed detox and reduce withdrawal
symptoms from alprazolam. Additional therapeutic trials are warranted. It is emphasized that
every person is different and that this experience may not be applicable to all. Alprazolam is a
seriously addictive drug and withdrawal symptoms may be severe. Every individual should
work closely with their healthcare provider.
(Dr. Todd Penberthy is a research consultant, medical writer and niacin researcher. A list of his
recent papers is posted at http://www.cmescribe.com/resume/ Andrew W. Saul, OMNS Editor, is
the general editor of the comprehensive textbook, The Orthomolecular Treatment of Chronic
Disease, to be published in late June, 2014. http://www.doctoryourself.com/treatmentreviews.html
)
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