Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion

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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Medica 2006
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Samstag, 18.11.2006, 14.30 bis 17.30 Uhr
Chair:
Dr. med. Heribert Knechten
Deutsche Arbeitsgemeinschaft
niedergelassener Ärzte
in der Versorgung HIV Infizierter e.V.
(DAGNÄ)
T = 180
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Themen / Referenten
„Grundlagen, Diagnostik,
Resistenzen der HIV-Infektion“
Dr. med. Heribert Knechten
„Aktuelle Aspekte de ART,
inkl. Interaktionen und Nebenwirkungen“
Dr. med. Robert Baumann
„Diagnose, Therapie und Prophylaxe
der opportunistischen Infektionen“
Dr. med. Horst Carls
„Diagnose und Therapie der
AIDS-assoziierten Tumore“
Dr. med. Franz Mosthaf
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Grundlagen, Diagnostik, Resistenz
Dr.med. H.Knechten
PZB Aachen
Düsseldorf 18.11.2006
35
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
PZB Aachen
Institutionen
Trägergesellschaft: Insto GmbH
z
Schwerpunktzentrum für HIV, HCV, HBV, Hämatologie und Onkologie
z
NÄAGNO e. V.
Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte Nordrhein in der
Versorgung HIV-Infizierter e. V.
z
Seminarwerk AIDS e. V.
z
DAGNÄ e.V.
Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der
Versorgung HIV-Infizierter e.V.
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
DAGNÄ e.V.
Wer wir sind
www.dagnae.de
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
DAGNÄ e.V.
Wer wir sind
Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der
Versorgung HIV-Infizierter e. V.
z 1990 als gemeinnütziger Verein gegründet
z Unterstützt alle niedergelassenen HIV-Therapeuten
– Stärkung der Position der Niedergelassenen, die die HIVInfizierten in einem Versorgungsnetzwerk ihren Bedürfnissen
entsprechend betreuen
– breites Fortbildungs- und Forschungsprogramm
– interdisziplinäre Zusammenarbeit
– Qualitätsstandards
– Therapieleitlinien
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www.dagnae.de
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
DAGNÄ – Praxen HIV/AIDS
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Gliederung
z
Epidemiologie
z
Grundlagen
z
Diagnostik
z
Resistenz
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
PZB Aachen
HIV-Patienten
n=
555
Männer
Frauen
Transsex
342
122
3
Verlaufskontrolle
467
1. Q/2006
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Epidemiologie
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Epidemiologie
Erwachsene und Kinder mit HIV/AIDS (Ende 2005)
Eastern Europe
Western &
Central Europe & Central Asia
720 000
North America
[550 000 – 950 000]
1.3 million
1.5 million
[1.0 – 2.3 million]
[770 000 – 2.1 million]
Caribbean
North Africa & Middle East
330 000
[240 000 – 420 000]
440 000
[250 000 – 720 000]
Sub-Saharan Africa
Latin America
1.6 million
[1.2 – 2.4 million]
24.5 million
[21.6 – 27.4 million]
East Asia
680 000
[420 000 – 1.1 million]
South & South-East Asia
7.6 million
[5.1 – 11.7 million]
Oceania
78 000
[48 000 – 170 000]
Total: 38.6 (33.4 – 46.0) Millionen
Quelle: UNAIDS, 2006
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Epidemiologie
Neuinfektionen bei Erwachsenen und Kindern
(Ende 2005)
Eastern Europe
Western &
Central Europe & Central Asia
22 000
North America
[18 000 – 33 000]
43 000
220 000
[150 000–
000– 650 000]
East Asia
97 000
[34 000 – 65 000]
Caribbean
North Africa & Middle East
37 000
[26 000 – 54 000]
64 000
[38 000 – 210 000]
Sub-Saharan Africa
Latin America
140 000
[100 000 – 420 000]
2.7 million
[2.3 – 3.1 million]
[55 000 – 290 000]
South & South-East Asia
830 000
[530 000 – 2.3 million]
Oceania
7200
[3500 – 55 000]
Total: 4.1 (3.4 – 6.2) million
Quelle: UNAIDS, 2006
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Weltweite Zahlen zur HIV/AIDS-Epidemie, 2005
Menschen mit
HIV, 2005
Insgesamt
Erwachsene
Frauen
Kinder unter 15 Jahren
38.6 Millionen [33.4 – 46.0]
36.3 Millionen [31.4 – 43.4]
17.3 Millionen [14.8 – 20.6]
2.3 Millionen [1.7 – 3.5]
Neuinfektionen
2005
Insgesamt
Erwachsene
Kinder unter 15 Jahren
4.1 Millionen [3.4 – 6.2]
3.6 Millionen [3.0 – 5.4]
540.000 Millionen [420.000 – 670.000]
AIDS Tote
2005
Insgesamt
Erwachsene
Kinder unter 15 Jahren
2.8 Millionen [2.4 – 3.3]
2.4 Millionen [2.0 – 2.8]
380.000 [290.000 – 500.000]
Quelle: UNAIDS, 2006
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Mehr als 11.000 Neuinfektionen/Tag, 2005
• > 95% in EL und Schwellenländern
• ~ 1.500 = Kinder < 15 J.
• ~ 10.000 im Erwachsenenalter (≥ 15 J.)
hiervon:
— fast 50% Frauen
— > 40% junge Menschen (15-24 J.)
Quelle: UNAIDS, 2006
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV in Deutschland
RKI, 01.09.2006
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV in Deutschland, HIV-Erstdiagnosen nach
Halbjahr der Diagnose und Infektionsrisiko ab 1997
RKI, 01.09.2006
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV/AIDS
2001-2005 neu diagnostiziert nach
Herkunftsregion (02/2006)
k.A.
23%
Südostasien
3%
SubsaharaAfrika
14%
GUS/Baltikum
2%
Zentraleuropa
3%
Westeuropa
2%
RKI, 2/2006
Deutschland
51%
Deutschland
Westeuropa
Zentraleuropa
GUS/Baltikum
Subsahara-Afrika
Südostasien
Nordafrika/Naher Osten
Nordamerika
Karibik
Lateinamerika
andere
k.A.
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV/AIDS
Deutschland
an Vollbild AIDS neu erkrankte Personen:
– 01.01. - 31.12.2005:
(mehrere Diagnosejahre)
1.103 Fälle
– Gesamtzahl BRD:
24.335 Fälle
– Zahl unter erwarteten Wert,
⇒ Untererfassung anzunehmen
– Zw. 01.01.2003 & 01.01.2005:
Männer
Frauen
RKI, 2006
81 %
19 % PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
CDC-Klassifikation
Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation
Kategorie A
Asymptomatische HIV-Infektion
•
Akute, symptomatische
(primäre) HIV-Infektion
•
Persistierende generalisierte
Lymphadenopathie (LAS)
Kategorie B
Krankheitssymptome oder
Erkrankungen, nicht in Kategorie
C, aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen oder auf Störung
der zellulären Immunabwehr
hinweisend
Z.B.:
•
Herpes zoster
•
Konstitutionelle Symptome
(Fieber über 38.5 Grad oder eine
> 1 Monat bestehende Diarrhoe)
Kategorie C
AIDS-definierende Erkrankungen
•
Candidose von Bronchien,
Trachea oder Lungen
•
Candidose, ösophageal
•
CMV-Infektionen (außer
Leber, Milz, Lymphknoten)
•
CMV-Retinitis (mit
Visusverlust)
•
Enzephalopathie, HIVbedingt
•
u.v.a.m.
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
CDC-Klassifikation
Labor-Kategorien der CDC-Klassifikation
Kategorie 1: >=500 CD4-Zellen/µl
Kategorie 2: 200 bis 499 CD4-Zellen/µl
Kategorie 3: <200 CD4-Zellen/µl
CD4-Zellen: Körpereigene Abwehrzellen zur Infektabwehr, werden von HIV-Viren zerstört
Anmerkung: Nach CDC liegt AIDS immer bei LaborKategorie 3 vor, unabhängig von Symptomen
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV in Deutschland (02/2006)
CDC-Erkrankungsstadium bei HIV-Erstdiagnose
100%
C
80%
B
60%
A
40%
k.A.
20%
0%
2001
2002
2003
2004
Jahr der HIV-Diagnose
RKI, 2006
2005
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV-Infektion - Übertragung
z
Ansteckungsrisiken
Wahrscheinlichkeit
¾ Sexualkontakte
¾ Gonorrhö
50%
¾ Lues
15-20%
¾ HIV
< 1%
¾ HIV und Co-Faktoren 5-10%
¾ Blut und Blutprodukte
¾ Transfusion kontaminierter Blutkonserven
> 90%
¾ Transfusion >1985
1:1 000 000 bis 1:3 000 000
¾ Von Mutter auf das Kind
¾ ohne Intervention
24%
¾ mit Intervention
< 2%
Quelle: RKI, 2005
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Zunahme der HIV-Infektiosität
des Überträgers
z
z
z
z
z
Primärinfektion
hochreplikative Infektion
spätes Krankheitsstadium/AIDS
Co-Infektionen („Huckepack“)
unbehandelter Patient
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Grundlagen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Schematische Darstellung des HIV-Virus
Auf der linken Seite sind die am Aufbau des Viruspartikels beteiligten Moleküle,
auf der rechten Seite die daraus resultierenden Viruskomponenten aufgeführt
www.hivleitfaden.de
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Entry-Inhibitoren:
1. Attachment-Inhibitoren
2. Korezeptor-Antagonisten
3. Fusions-Inhibitoren
Protease
Inhibitoren
Maturations
Inhibitoren
NRTIs , NtRTIs,
NNRTIs, NcRTIs
Integrase
Inhibitoren
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV Attachment and
Fusion Targets for Inhibition
CD4
Binding
Co-receptor
Binding
Virus-Cell
Fusion
CCR5 antagonists
BMS-488043
gp41
TNX-355
Maraviroc (UK-427,857)
GW-873140
SCH-D
Enfuvirtide
gp120
V3 loop
CD4
Cell
Membrane
CCR5/CXCR4
(R5/X4)
PZB
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Adapted from Moore JP et al. PNAS 2003;100:10598-10602.
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV-Zielzellen
www.hivleitfaden.de
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Die Rolle der CD4 T-Helfer Zellen
PZB
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Diagnostik
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Unklare Symptomkomplexe sollten Anlass
zu HIV – Diagnostik geben
• Unklares Fieber
• Gewichtsverlust
• Rezidivierende Diarrhöen
• „Leistungsknick“
• Unklare Lymphknotenschwellungen
• Akute „mononukleose-ähnliche“
Symptomatik
• Exanthem
• Mundsoor
• Pharyngitis
An
akute HIV–Erkrankung
(Primärinfektion)
denken
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Der „HIV – Test“: optimaler Verlauf
Exposition
2 Wo bis 3 Monate
Tag 10-14
mit AK – Test
beurteilbarer
Zeitraum
AK – Test (+)
PCR (+)?
Zeit
PEP
( bis 48 h )
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Der HIV-Test
Nur nach vorherigem Gespräch
• War ein Risiko da ? (ggf. PCR)
• Möglicher Zeitpunkt der Infektion
• Evtl. Post – Expositions - Prophylaxe ?
• Keine „Absolution“ für die letzten 3 – 6 Monate
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Der HIV-Test
Kann als 2. Chance angesehen werden!
• Im Vorgespräch Risiken und Chancen erwähnen
• Über Therapieoptionen und Monitoring sprechen
• Ergebnismitteilung erst nach Westernblot
(Bestätigungstest) u. Wiederholungstest
• Ergebnis nur persönlich mitteilen
• frühe Mitbehandlung durch HIV - Spezialisten
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV: Western Blot
1.
1.
Lane
Lane1,
1,HIV+
HIV+serum
serum
(positive
control)
(positive control)
2.
2.
Lane
Lane2,
2,HIVHIV-serum
serum
(negative
control)
(negative control)
3.
3.
4.
4.
Lane
LaneA,
A,Patient
PatientAA
Lane
LaneB,
B,Patient
PatientBB
5.
5.
Lane
LaneC,
C,Patient
PatientCC
PZB
PZB
Aachen
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf der HIV-1 Infektion
1200
1100
1000
210.000
190.000
Opportunistische
Erkrankungen
900
800
CD4
230.000
Primär Infektion
akutes HIV-Syndrom
Dissemination des Virus
Lymphknotenbefall
170.000
150.000
700
130.000
600
110.000
500
90.000
Klinische Latenz
400
70.000
300
50.000
200
30.000
100
10.000
0
0
0
3
6
9
Wochen
12
1
2
3
4
VL
5
6
Jahre
7
8
9
10 11
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Die gebräuchlichsten Surrogatmarker
Surrogatmarker
Was sagt er aus ?
Wie wird er
gemessen ?
Wie oft ?
Normalwerte
CD4-Zellen
Anzahl der T4Helferzellen im
Blut
Blutabnahme
Anzahl/µl
2 – 12 X /
Jahr
Zwischen 400 und
1200
Prozentanteil T4Helferzellen
% Anteil T4Helferzellen /
Gesamtzahl
Leukozyten
Blutabnahme
Anzahl in %
s.o.
Mehr als 30%
CD4/CD8
Quotient
Verhältnis Helferzellen
/ Suppressorzellen
Blutabnahme
s.o.
Verhältnis > 1
Viruslast
Anzahl HIV im
Blut
Blutabnahme
Anzahl/ml
s.o.
0
PZB
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV – Co – Infektionen möglich mit:
Hepatitis B
Übertragung durch:
Hepatitis C
• Blut/Blutprodukte
Lues
• Sexuelle Kontakte
Gonorrhoe
TBC
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf:
Akute HIV-(Primo) Infektion
PZB
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV eliminiert die eigene Abwehr
PZB
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
CD4 /HIV-RNA und Prognose
Mellors, Ann. Int. Med.
PZB
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf
Mukokutane Abwehrschwäche
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf
Mukokutane Abwehrschwäche
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf
Mukokutane Abwehrschwäche
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Klinischer Verlauf
Mukokutane Abwehrschwäche
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Symptome einer späten Erstmanifestation
der HIV - Infektion
• Akute Lähmungen
• Cerebrale Krampfanfälle
• Periphere Neuropathie
• Psychische Veränderungen
• Sehstörungen
• Fieber – Husten – Dyspnoe
• Livide Hautveränderungen,
• Dyspnoe
• Fieber, Nachtschweiß,
• Gewichtsverlust
• Dysphagie, Inappetenz
PZB
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
AIDS definierende OI und CD4
PZB
PZB
Aachen
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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
AIDS-definierende Erkrankungen (1)
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Kryptosporidiose
Isosporiasis
Candidiasis
Kokzidioidomykose
Lymphoide Pneumonie oder Hyperplasie
Pneumocystis jiroveci(carinii)-Pneumonie
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Toxoplasmose
Zervixkarzinom
Kaposi-Sarkom
Lymphome
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
AIDS-definierende Erkrankungen (2)
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Kryptokokkose
Herpes simplex-Virus-Infektion
Histoplasmose
Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektion
Tuberkulose
Mykobakteriose (atypisch)
Salmonellen
HIV-Enzephalopathie (Demenz)
Wasting-Syndrom (HIV-Kachexie)
Pneumonien, wiederholte
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Todesursachen bei
HIV-Infizierten Patienten
HBsAg negative
P-value
HBsAg positive
0.97
Unknown
0.75
Other
0.86
MI, Stroke, CV event
0.86
Lactic acidosis, diabetes,
pancreatitis , renal failure
0.0009
Liver related
0.026
HIV- related
0.25
Suicide/drug OD
0
10
20
30
40
50
%
More than one cause of death allowed per patient (P); values from chi
- squared test
Konopnicki D, for the EuroSIDA group, AIDS 2005
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Medikamente gegen HIV
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Die HIV-Infektion –
Medikamente
Combivir
Hivid
Epivir Rescriptor
Trizivir
Ziagen
Viread
Viramune
Retrovir
1987
Videx
Zerit
Maraviroc
(Phase III)
Kivexa
Truvada
Emtriva
Sustiva
1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Viracept Agenerase
Invirase
Fortovase
NRTI
PI
NNRTI
Fusion
Inhibitor
Norvir
CCR5
Inhibitor
Integrase
Inhibitor
Crixivan
Kaletra
Reyataz
Aptivus
Telzir
Fuzeon
MK- 0518
Prezista
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Empfohlene Therapien für bisher unbehandelte
Patienten- DHHS 5/06
Preferred Regimens
LPV/RTV +
(3TC or FTC) + (ZDV)
EFV* +
(3TC or FTC) + (ZDV or TDF)
Alternative Regimens
PI based
NNRTI based
(ZDV, d4T, TDF, ABC, or ddI) +
(3TC or FTC) + ATV (w/RTV for TDF)
FPV
FPV + RTV
IDV + RTV
LPV/RTV
NFV
SQV + RTV
EFV* + (3TC or FTC) + (ddI, d4T, or ABC)
NVP + (3TC or FTC) +
(ZDV, d4T, ddI, ABC, or TDF)
Triple NRTI†
ABC + 3TC + (ZDV or d4T)
*EFV safety in pregnancy not established. Avoid in pregnant women or women with pregnancy potential
†
Only when an NNRTI- or a PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Leitlinien für die HIV-Infektion –
PI
NNRTI
NRTI
IAS Guidelines-Recommended Components of initial Antiretroviral Therapy
Component
TDF/FTC (3TC)
Major Toxic Effects and Cautions
Baseline renal function should be evaluated before initiating tenofovir; Use
with caution or avoid in patients with renal dysfunction
ZDV/3TC
Headache, Nausea, Anemia, Lipoatrophy
ABC/3TC
Hypersensitivity syndrome in 5% to 8% of persons (greater risk in person with
the HLA-B5701 genotype)
EFV
CNS toxic effects may be limiting
Teratogenic in first trimester of pregnancy
NVP
Rash, Hepatotoxicity, Hypersensitivity Syndrome
Avoid in women with >250 CD4 cells/µl and men with >400 CD4 cells/µl
LPV/r
Gastrointestinal adverse effects, Hyperlipidemia, Lipodystrophy, Insulin
resistance
ATV/r
Hyperbilirubinemia, Avoid concomitant antacid use, do not use concomitant
proton pump inhibitors
FPV/r
Rash
SQV/r
Gastrointestinal toxic effects with soft-formulation; incidence diminised with
hard-gel formulation
PZB
PZB
JAMA, August 16, 2006 VolAachen
296, No 7
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Leitlinien für den Beginn der ART bei
asymptomatischen chronischen HIV-Infizierten:
1998-2006
Panel
CD4+ Zellzahl / mm³
US DHHS
Juni 1998
< 500
Februar 2001
< 350
April 2005
<200
Mai 2006
<200 (empfehlen) 200-350 (anbieten)
International AIDS Society-USA Panel
Juli 1998
Jede
Januar 2000
< 500
Juli 2004
≤ 200
August 2006
201-350
British HIV Association (BHIVA)
B. Kuhlmann, WS 2006
Juni 1998
> 350
Juli 2003
200-350
Juli 2005
200-350
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Diagnostische HIV-Eckpfeiler
Immunstatus
Viruslast
Routinediagnostik
Resistenz
TDM
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Immunstatus
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV/AIDS
HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen
2. Lymphozyten-Typisierung
(CD4-Zellen/CD8-Zellen):
Gesamt 2003:
6186 Proben
Gesamt 2004:
8829 Proben
Gesamt 2005:
11030 Proben
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Durchflusszytometrie
Automatisierte Licht- und Fluoreszenzmikroskopie an
PZB
PZB
Einzelzellen im kontinuierlichen Probendurchfluss
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Lymphozyten-Typisierung
CD3+CD4+
26,8%
812 Zellen/µl
Pt. 8672
CD3+CD8+
CD8+CD38+ CD8+HLADR+
51,5%
78,7%
28,7%
1.560 Zellen/µl 1.228 Zellen/µl 447 Zellen/µl
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Viruslast
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV/AIDS
HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen
1. Quantitative Bestimmung der HIV-RNA:
Gesamt 2003:
6920 Proben
Gesamt 2004:
9532 Proben
Gesamt 2005:
10467 Proben
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Lightcycler PCR
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Resistenz
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
HIV/AIDS
HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen
3. Resistenzbestimmung:
Gesamt 2004:
250 Proben
Gesamt 2005:
568 Proben
2006 1.HJ.
372 Proben
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
1x1 der HIV-Resistenz
¾
Was ist eigentlich eine Mutation ?
Eine Mutation ist eine Veränderung des Erbguts (DNA, RNA)
¾
Und wie entwickelt sich eine Resistenz ?
Eine Resistenz kann sich durch eine oder mehrere Mutationen
entwickeln, wenn diese vorteilhaft für den Organismus o. Virus sind.
¾
Was hat das mit HIV zu tun ?
Begünstigende Mutationen können das Virus so verändern,
dass bestimmte Wirkstoffe unwirksam werden.
¾
Was bezeichnet man dann als Primärresistenz ?
Primärresistenz liegt vor, wenn ein Virus bereits vor
Behandlung schon Resistenzen aufweist.
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Resistenz bei Therapie erfahrenen Patienten
¾
Woher weiß ich, ob eine HIV-Resistenz vorliegen könnte
oder nicht ?
Zum Beispiel: Viruslast-Anstieg oder kaum Reduktion der
Viruslast bei ausreichendem Wirkstoffspiegel im Blut
¾
Wie kann ich eine vorliegende HIV-Resistenz bestätigen ?
Direkte Erbgutanalyse (RNA) des Virus durch Sequenzierung
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Auswirkung des medikamentösen
Selektionsdrucks auf unterschiedliche
Viruspopulationen
HIV ohne Therapie
Hauptpopulation (meist bestehend aus
Wildtyp) vermehrt sich.
Mögliche Ausnahme: gleichzeitige
Präsenz von primär resistenten Viren
und/oder Wildtyp
HIV unter effizienter Therapie
Eine effiziente Therapie senkt die
Viruslast unter die Nachweisgrenze
HIV unter ineffizienter Therapie
Eine ineffiziente Therapie fördert die
Auslese von resistenten Viren
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Lebenszyklus von HIV und die zur Zeit
„verfügbaren“ therapeutischen Angriffsziele
Hohe Replikationsrate:
~ 1010 Virionen / Tag
Entry Inhibitoren
PROTEASE
RNA
Reverse
Transkriptase
Inhibitoren
Hohe
Mutationsrate:
~ 1 Substitution
pro Genom
pro Zyklus
RNA
Protease
Inhibitoren
Proteine
REVERSE
TRANKRIPTASE
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Hohe
Rekombinationsrate
Provirus
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Faktoren, die zur Resistenz beitragen
Aktivierung
Zelluläre Resistenz
Übertragen
Resorbtion
Medikamenten
u.v.m.
interaktionen
Replikation [ ↑ ]
S
Resistenzen
on
i
t
k
e
l
e
Medikamenten
konzentration [ ↓ ]
Antiretrovirale
Therapie
Adhärenz
PZB
PZB
Nebenwirkungen
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Warum stoppen Patienten die Therapie?
Reasons for discontinuation of a first HAART
regimen by 45 weeks in ICONA cohort
(n = 862)
Toxicity 58.3%
Virological failure 14.1%
Non-adherence 19.6%
Other 8.0%
d’Arminio Monforte et al. AIDS 2000;14:499-507
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Genetische Barriere für Resistenzen
Ungeboosteter PI
NNRTIs
Geboosteter PI
Kaum Änderung pro
Mutation
Hohe Medikamentenspiegel
aber
Großer Schritt pro Mutation
Hohe Medikamentenspiegel
aber
Kleine Schritte pro Mutation
aber
Niedrige Plasmaspiegel
Hoher
Talspiegel
Hoher
Talspiegel
Niedriger
Talspiegel
EC50
EC50
Ansteigende Zahl von Mutationen
ansteigende
EC50
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Plasmakonzentration und Resistenz
IC50
Plasmakonzentration
Höhere Medikamentenspiegel bei
PI-resistenten Isolaten notwendig!
Mutationen
Zeit (h)
Back D., 9th CROI, Seattle, 2002, S. 21
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Resistenzanalyse: ein Faktor der
Therapieentscheidung
Anforderungsschein
RNA-Extraktion
G emeinschaftspraxis
Dr. me d. H . K ne chte n
Dr . me d. L. H abets
Arzt für Innere M edizin/Hämatologie
Arzt für Innere M edi zin
B lon delstr. 9 z 52062 Aa che n z T el: 02 41- 470 97 0 z Fax : 0 24 1-40 8 6 52
ANFO RDERUN G SSCH EIN
H I V -R e s i s t e n z t e s t u n g
P atienten -N am e:
.......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... ....
P atienten -V ornam e: .......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... ....
G eburtsdatum :
.......... ..... ..... ..... ..... .............................
E ntnahm edatum :
.......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... ....
E i n s e n d e r / A r z ts t e m p e l
U n te r s c h r if t/ D a t u m :
... ..... ..... ..... ..................................
…
…
…
… A m bula nt Kasse
… A mbula nt Privat
… St ationä r Pr iva t
… St ationä r K asse
G enotyp isch e R esiste nz bestim m ung
Ph än otyp isc he Re sist enz be stim m ung
G enotyp . un d phä not yp. Re sisten zbe stim m ung
1
E UR
E UR
E UR
D urc hführung im PZB.
4 69 ,221
5 25 ,402
9 94 ,621, 2
2
Durchführung nicht im PZB
Z ur Durch füh run g ben ötig t werd en :
3 M aterial : 3 m l EDTA Pl asm a (bei m ind estens –20 °C gel age rt) od er 2 x7m l EDTA- Bl ut (Rau mt em peratur)
3 K opi e d er G en ehm ig ung der K ost enü be rna hm e oder V errec hn ung ssc hec k und Ü berw ei sun gssche in
Angabe zur Adhäre nz des
Patienten:
„ „„ „ „„ „ „ „„ „ „ „ „„ „ „ „ „„ „„ „„ „ „ „ „„ „„ „„ „
… gur
… m äßi gl
… sc hle cht
A ngabe zu Coinfektonen oder
sonst. Er kra nkun gen:
Angabe zu bisherige n Genotyp isierungen:
Angabe zu evtl. M edikame nte nspiegelmessu ngen:
„ „ „ „„ „ „„ „„ „ „ „„ „ „ „ „„ „„ „„ „ „„ „„ „„ „ „„ „
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.................................
.................................
................................
...................................
.................................
3 Befundkopie bitte beif üge n.
...................................
...................................
3 Befu ndk opie bitte beif ügen .
3 zu let zt g em essene V i ruslast m it D at um : ........ ..... ..... ..... ..... ..... ..............(M in im um HIV RN A > 500 K opien/ ml!)
Ther apie beginn
A ntir etr ovir ale Ther apie
aktuelle Therapie:
Grund de r N eue in stellung
C D41
Zellen/µl
HIV R NA1
K opie n/ml
Ther apie erf olg:
(HIV -RN A unte r
N achweisgre nze)
… Unverträ glic hkeit
… Ther apie ver sage n
ja
n ein
Vor ther apie:
… .............................
… Unverträ glic hkeit
… Ther apie ver sage n
ja
n ein
Vor -Vorthe rapie:
… .............................
… Unverträ glic hkeit
… Ther apie ver sage n
ja
n ein
ja
n ein
… .............................
alle vor herigen M edikamente
1
ja
Beginn der Pause
zu Therapiebeginn
+
Sequenzierung
Ende der P ause
T herapiepausen
(bei mehre ren bitte nur die letzte a nge ben)
ne in
..........................................
. ..................................
.......
D ie Interpr etat ion der Sequ enz da ten erfolg t un ter an der em mi t de n Inte rpr eta tion ssyste m e n von
A N R S, g eno2- pheno , R etroG ram , Stanford-H IV-db , T rug ene .
… Ic h wün sch e d ie Z usend ung der A usdru cke de r ei nze lnen Inte rpreat ti onen m it dem B efu nd .
Proben ann ah m e im La bor „A ach en “ a m: ................
Falls
HIV-RNA ⇑
Resistenzbefund
Interpretation
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Aminosäuren an einer definierten Position
PZB,2005
PZB
PZB
Aachen
Aachen
IAS, Vol. 13 Issue 1
March/April 2005
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Einige Vor- und Nachteile der genotypischen
bzw. phänotypischen Resistenzanalyse
Vorteile
GENOTYPISIERUNG
Identifikation spezifischer
Mutationen,
welche mit Resistenz
assoziiert sind
(Sequenzanalyse des
Resistenz-relevanten
Nukleotidbereiches)
PHÄNOTYPISIERUNG
Charakterisiserung eines
viralen Isolats
(Messung der benötigten
Konzentration um 50%
der Virusproduktion zu
unterdrücken)
Nachteile
•gut verfügbar/EBM
•Ergebnis in wenigen Tagen
•Transitionsmutationen
•Subtypangabe Wertigkeit
belegt durch klin. Studien
•indirekte Messung
•komplexe Analyse mit diversen
Interpretations-System
(subjektiv)
•unbekannte Mutationen, neue
Substanz
•Mischpopulation < 20-30%
•direkte Messung
•Daten zur Kreuzresistenz
•Analyse von neuen
Substanzen und
non-B-Subtypen
•klin. Cut-Offs bisher nur
von einigen Medikamenten
bekannt
•Nicht im EBM
•Wird nur von wenigen Laboren
durchgeführt
•Zeitaufwendig und teuer
PZB
•Mischpopulation < 20-30%
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Transmission von resistenten Stämmen
Abstract
Nr.
Transmissionsrate (kürzlichInfizierter)
Infektionszeit
Transmissions
-rate
(chronischInfizierter)
CATCH
117
10 %
< 1 Jahr
7%
1996-2002
CDC
119
12 %
< 1 Jahr
7%
1997-2001
San
Francisco
120
26 %
< 1 Jahr
k.A.
2000-2002
Kanada
121
10 %
< 1 Jahr
5%
1997-2001
Montreal
122
12 %
< 1 Jahr
k.A.
1996-2003
Frankreich
123
11 %
< 6 Monate
6%
2001-2002
GB
124
17 %
< 1,5 Jahr
14 %
1996-2003
Spanien
130
19 %
k.A.
k.A.
PZB
PZB
1997-2002
Los Cabos, 2003
Beobachtungszeitraum
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Medikamentenresistenz bei
therapienaiven HIV-Infizierten
z
Resina-Studie (Genotypische HIV-Resistenz)
– prospektive Studie mit Ziel, die Prävalenz primärer
Resistenzmutationen und das Ansprechen in der First-lineTherapie bei therapienaiven HIV-Patienten in NordrheinWestfalen zu evaluieren
– 2001-2005
– Bis Nov. 2005 800 Patienten eingeschlossen
– 2001 - Ende 2004, n = 585 Patienten
 Resistenzmutationen
12.3 %
 Multi-Drug-Resistenz
1.7 %
 Intention-to-treat (ITT)-Analyse Woche 24:
- 70 % der Patienten mit Resistenz, 74 % der Patienten
ohne Resistenz die Viruslast unter der Nachweisgrenze
von 50 Kopien/ml
 Woche 48: ITT-Ergebnisse zw. 65 % + 70 %
PZB
PZB
 On-treatment-Analyse ≥80 %.
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Primärresistenz in Deutschland
Truvada-Kohorte: April 2005 – August 2006
N = 53 (8)
N = 9 (3)
N = 3 (2)
N = 6 (1)
N=1
N=1
Berlin
N = 13
Frankfurt
a. d.
Oder
Hannover
Münster
N = 5 (1)
N = 26 (1)
N = 41 (4)
Hamburg
Bochum
Duisburg
Düsseldorf
Köln
Aachen
N = 36 (2)
Koblenz
Frankfurt am Main
N=1
Mannheim
N=5
Karlsruhe
Stuttgart
N=2
N = 39 (3)
N=5
München
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Primärresistenz in Deutschland
April 2005 – August 2006
Truvada Kohorte: 247 therapienaive HIV-Patienten
Multizentrisch Evaluation: 31 medizinische Zentren
Patientenproben mit resistenten HI-Viren
Resistenzbewertung
Stanford HIVdb
Total
PI
NRTI
NNRTI
10,5%
3,2%
5,7%
4,0%
26/247
8/247
14/247
10/247
20,6% HIV-1 non-B Subtyp
3 Zweiklassenresistenz; 1 Dreiklassenresistenz
Knechten et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 2006, THPE0101
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Ein Fallreport zu Primärresistenzen
Patient X
Patient B
Patient A(311)
Geschlecht:
Alter:
männlich
41 Jahre
Infektionszeitpunkt:
April - Dezember 01
Alter:
23 Jahre
Januar 02
28.01.02
HIV-RNA
Kopien/ml
CD4
Zellen/µl
248.000
335 (31%)
Genotypisierung:
RT:
männlich
Infektionszeitpunkt:
28.01.02
Protease:
Geschlecht:
L63P, I93L
G16GR, E65D, K70R
M41L
T39S, K104R, K122E,
E138A, T200A, I202V,
R211K
HIV-RNA
>750.000 Kopien/ml
CD4
296 (36%) Zellen/µl
Genotypisierung:
Protease:
RT:
L63P, I93L
L5LM, G17D, D60DE,
E65D, K70R
M41L
T39S, K104R, K122E,
E138A, T200A, I202V,
R211K
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Zusammenfassung
1. Zahl der HIV-Infektionen nimmt zu
2. An HIV-Antikörpertest denken
3. Mögliche Resistenzen beachten
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Danke
...den Mitarbeitern
des PZB
und
der DAGNÄ e.V.
PZB
PZB
Aachen
Aachen
Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
VIELEN DANK
für Ihre Aufmerksamkeit
PZB
PZB
Aachen
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