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Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion
Medica 2006 Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Samstag, 18.11.2006, 14.30 bis 17.30 Uhr Chair: Dr. med. Heribert Knechten Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV Infizierter e.V. (DAGNÄ) T = 180 Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Themen / Referenten „Grundlagen, Diagnostik, Resistenzen der HIV-Infektion“ Dr. med. Heribert Knechten „Aktuelle Aspekte de ART, inkl. Interaktionen und Nebenwirkungen“ Dr. med. Robert Baumann „Diagnose, Therapie und Prophylaxe der opportunistischen Infektionen“ Dr. med. Horst Carls „Diagnose und Therapie der AIDS-assoziierten Tumore“ Dr. med. Franz Mosthaf PZB PZB Aachen Aachen Grundlagen, Diagnostik, Resistenz Dr.med. H.Knechten PZB Aachen Düsseldorf 18.11.2006 35 Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion PZB Aachen Institutionen Trägergesellschaft: Insto GmbH z Schwerpunktzentrum für HIV, HCV, HBV, Hämatologie und Onkologie z NÄAGNO e. V. Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte Nordrhein in der Versorgung HIV-Infizierter e. V. z Seminarwerk AIDS e. V. z DAGNÄ e.V. Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e.V. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion DAGNÄ e.V. Wer wir sind www.dagnae.de PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion DAGNÄ e.V. Wer wir sind Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e. V. z 1990 als gemeinnütziger Verein gegründet z Unterstützt alle niedergelassenen HIV-Therapeuten – Stärkung der Position der Niedergelassenen, die die HIVInfizierten in einem Versorgungsnetzwerk ihren Bedürfnissen entsprechend betreuen – breites Fortbildungs- und Forschungsprogramm – interdisziplinäre Zusammenarbeit – Qualitätsstandards – Therapieleitlinien PZB PZB Aachen Aachen www.dagnae.de Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion DAGNÄ – Praxen HIV/AIDS PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Gliederung z Epidemiologie z Grundlagen z Diagnostik z Resistenz PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion PZB Aachen HIV-Patienten n= 555 Männer Frauen Transsex 342 122 3 Verlaufskontrolle 467 1. Q/2006 PZB PZB Aachen Aachen Epidemiologie Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Epidemiologie Erwachsene und Kinder mit HIV/AIDS (Ende 2005) Eastern Europe Western & Central Europe & Central Asia 720 000 North America [550 000 – 950 000] 1.3 million 1.5 million [1.0 – 2.3 million] [770 000 – 2.1 million] Caribbean North Africa & Middle East 330 000 [240 000 – 420 000] 440 000 [250 000 – 720 000] Sub-Saharan Africa Latin America 1.6 million [1.2 – 2.4 million] 24.5 million [21.6 – 27.4 million] East Asia 680 000 [420 000 – 1.1 million] South & South-East Asia 7.6 million [5.1 – 11.7 million] Oceania 78 000 [48 000 – 170 000] Total: 38.6 (33.4 – 46.0) Millionen Quelle: UNAIDS, 2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Epidemiologie Neuinfektionen bei Erwachsenen und Kindern (Ende 2005) Eastern Europe Western & Central Europe & Central Asia 22 000 North America [18 000 – 33 000] 43 000 220 000 [150 000– 000– 650 000] East Asia 97 000 [34 000 – 65 000] Caribbean North Africa & Middle East 37 000 [26 000 – 54 000] 64 000 [38 000 – 210 000] Sub-Saharan Africa Latin America 140 000 [100 000 – 420 000] 2.7 million [2.3 – 3.1 million] [55 000 – 290 000] South & South-East Asia 830 000 [530 000 – 2.3 million] Oceania 7200 [3500 – 55 000] Total: 4.1 (3.4 – 6.2) million Quelle: UNAIDS, 2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Weltweite Zahlen zur HIV/AIDS-Epidemie, 2005 Menschen mit HIV, 2005 Insgesamt Erwachsene Frauen Kinder unter 15 Jahren 38.6 Millionen [33.4 – 46.0] 36.3 Millionen [31.4 – 43.4] 17.3 Millionen [14.8 – 20.6] 2.3 Millionen [1.7 – 3.5] Neuinfektionen 2005 Insgesamt Erwachsene Kinder unter 15 Jahren 4.1 Millionen [3.4 – 6.2] 3.6 Millionen [3.0 – 5.4] 540.000 Millionen [420.000 – 670.000] AIDS Tote 2005 Insgesamt Erwachsene Kinder unter 15 Jahren 2.8 Millionen [2.4 – 3.3] 2.4 Millionen [2.0 – 2.8] 380.000 [290.000 – 500.000] Quelle: UNAIDS, 2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Mehr als 11.000 Neuinfektionen/Tag, 2005 • > 95% in EL und Schwellenländern • ~ 1.500 = Kinder < 15 J. • ~ 10.000 im Erwachsenenalter (≥ 15 J.) hiervon: — fast 50% Frauen — > 40% junge Menschen (15-24 J.) Quelle: UNAIDS, 2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV in Deutschland RKI, 01.09.2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV in Deutschland, HIV-Erstdiagnosen nach Halbjahr der Diagnose und Infektionsrisiko ab 1997 RKI, 01.09.2006 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV/AIDS 2001-2005 neu diagnostiziert nach Herkunftsregion (02/2006) k.A. 23% Südostasien 3% SubsaharaAfrika 14% GUS/Baltikum 2% Zentraleuropa 3% Westeuropa 2% RKI, 2/2006 Deutschland 51% Deutschland Westeuropa Zentraleuropa GUS/Baltikum Subsahara-Afrika Südostasien Nordafrika/Naher Osten Nordamerika Karibik Lateinamerika andere k.A. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV/AIDS Deutschland an Vollbild AIDS neu erkrankte Personen: – 01.01. - 31.12.2005: (mehrere Diagnosejahre) 1.103 Fälle – Gesamtzahl BRD: 24.335 Fälle – Zahl unter erwarteten Wert, ⇒ Untererfassung anzunehmen – Zw. 01.01.2003 & 01.01.2005: Männer Frauen RKI, 2006 81 % 19 % PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion CDC-Klassifikation Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie A Asymptomatische HIV-Infektion • Akute, symptomatische (primäre) HIV-Infektion • Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS) Kategorie B Krankheitssymptome oder Erkrankungen, nicht in Kategorie C, aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen oder auf Störung der zellulären Immunabwehr hinweisend Z.B.: • Herpes zoster • Konstitutionelle Symptome (Fieber über 38.5 Grad oder eine > 1 Monat bestehende Diarrhoe) Kategorie C AIDS-definierende Erkrankungen • Candidose von Bronchien, Trachea oder Lungen • Candidose, ösophageal • CMV-Infektionen (außer Leber, Milz, Lymphknoten) • CMV-Retinitis (mit Visusverlust) • Enzephalopathie, HIVbedingt • u.v.a.m. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion CDC-Klassifikation Labor-Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie 1: >=500 CD4-Zellen/µl Kategorie 2: 200 bis 499 CD4-Zellen/µl Kategorie 3: <200 CD4-Zellen/µl CD4-Zellen: Körpereigene Abwehrzellen zur Infektabwehr, werden von HIV-Viren zerstört Anmerkung: Nach CDC liegt AIDS immer bei LaborKategorie 3 vor, unabhängig von Symptomen PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV in Deutschland (02/2006) CDC-Erkrankungsstadium bei HIV-Erstdiagnose 100% C 80% B 60% A 40% k.A. 20% 0% 2001 2002 2003 2004 Jahr der HIV-Diagnose RKI, 2006 2005 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV-Infektion - Übertragung z Ansteckungsrisiken Wahrscheinlichkeit ¾ Sexualkontakte ¾ Gonorrhö 50% ¾ Lues 15-20% ¾ HIV < 1% ¾ HIV und Co-Faktoren 5-10% ¾ Blut und Blutprodukte ¾ Transfusion kontaminierter Blutkonserven > 90% ¾ Transfusion >1985 1:1 000 000 bis 1:3 000 000 ¾ Von Mutter auf das Kind ¾ ohne Intervention 24% ¾ mit Intervention < 2% Quelle: RKI, 2005 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Zunahme der HIV-Infektiosität des Überträgers z z z z z Primärinfektion hochreplikative Infektion spätes Krankheitsstadium/AIDS Co-Infektionen („Huckepack“) unbehandelter Patient PZB PZB Aachen Aachen Grundlagen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Schematische Darstellung des HIV-Virus Auf der linken Seite sind die am Aufbau des Viruspartikels beteiligten Moleküle, auf der rechten Seite die daraus resultierenden Viruskomponenten aufgeführt www.hivleitfaden.de PZB PZB Aachen Aachen Entry-Inhibitoren: 1. Attachment-Inhibitoren 2. Korezeptor-Antagonisten 3. Fusions-Inhibitoren Protease Inhibitoren Maturations Inhibitoren NRTIs , NtRTIs, NNRTIs, NcRTIs Integrase Inhibitoren Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV Attachment and Fusion Targets for Inhibition CD4 Binding Co-receptor Binding Virus-Cell Fusion CCR5 antagonists BMS-488043 gp41 TNX-355 Maraviroc (UK-427,857) GW-873140 SCH-D Enfuvirtide gp120 V3 loop CD4 Cell Membrane CCR5/CXCR4 (R5/X4) PZB PZB Adapted from Moore JP et al. PNAS 2003;100:10598-10602. Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV-Zielzellen www.hivleitfaden.de PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Die Rolle der CD4 T-Helfer Zellen PZB PZB Aachen Aachen Diagnostik Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Unklare Symptomkomplexe sollten Anlass zu HIV – Diagnostik geben • Unklares Fieber • Gewichtsverlust • Rezidivierende Diarrhöen • „Leistungsknick“ • Unklare Lymphknotenschwellungen • Akute „mononukleose-ähnliche“ Symptomatik • Exanthem • Mundsoor • Pharyngitis An akute HIV–Erkrankung (Primärinfektion) denken PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Der „HIV – Test“: optimaler Verlauf Exposition 2 Wo bis 3 Monate Tag 10-14 mit AK – Test beurteilbarer Zeitraum AK – Test (+) PCR (+)? Zeit PEP ( bis 48 h ) PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Der HIV-Test Nur nach vorherigem Gespräch • War ein Risiko da ? (ggf. PCR) • Möglicher Zeitpunkt der Infektion • Evtl. Post – Expositions - Prophylaxe ? • Keine „Absolution“ für die letzten 3 – 6 Monate PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Der HIV-Test Kann als 2. Chance angesehen werden! • Im Vorgespräch Risiken und Chancen erwähnen • Über Therapieoptionen und Monitoring sprechen • Ergebnismitteilung erst nach Westernblot (Bestätigungstest) u. Wiederholungstest • Ergebnis nur persönlich mitteilen • frühe Mitbehandlung durch HIV - Spezialisten PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV: Western Blot 1. 1. Lane Lane1, 1,HIV+ HIV+serum serum (positive control) (positive control) 2. 2. Lane Lane2, 2,HIVHIV-serum serum (negative control) (negative control) 3. 3. 4. 4. Lane LaneA, A,Patient PatientAA Lane LaneB, B,Patient PatientBB 5. 5. Lane LaneC, C,Patient PatientCC PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf der HIV-1 Infektion 1200 1100 1000 210.000 190.000 Opportunistische Erkrankungen 900 800 CD4 230.000 Primär Infektion akutes HIV-Syndrom Dissemination des Virus Lymphknotenbefall 170.000 150.000 700 130.000 600 110.000 500 90.000 Klinische Latenz 400 70.000 300 50.000 200 30.000 100 10.000 0 0 0 3 6 9 Wochen 12 1 2 3 4 VL 5 6 Jahre 7 8 9 10 11 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Die gebräuchlichsten Surrogatmarker Surrogatmarker Was sagt er aus ? Wie wird er gemessen ? Wie oft ? Normalwerte CD4-Zellen Anzahl der T4Helferzellen im Blut Blutabnahme Anzahl/µl 2 – 12 X / Jahr Zwischen 400 und 1200 Prozentanteil T4Helferzellen % Anteil T4Helferzellen / Gesamtzahl Leukozyten Blutabnahme Anzahl in % s.o. Mehr als 30% CD4/CD8 Quotient Verhältnis Helferzellen / Suppressorzellen Blutabnahme s.o. Verhältnis > 1 Viruslast Anzahl HIV im Blut Blutabnahme Anzahl/ml s.o. 0 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV – Co – Infektionen möglich mit: Hepatitis B Übertragung durch: Hepatitis C • Blut/Blutprodukte Lues • Sexuelle Kontakte Gonorrhoe TBC PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf: Akute HIV-(Primo) Infektion PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV eliminiert die eigene Abwehr PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion CD4 /HIV-RNA und Prognose Mellors, Ann. Int. Med. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf Mukokutane Abwehrschwäche PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf Mukokutane Abwehrschwäche PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf Mukokutane Abwehrschwäche PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Klinischer Verlauf Mukokutane Abwehrschwäche PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Symptome einer späten Erstmanifestation der HIV - Infektion • Akute Lähmungen • Cerebrale Krampfanfälle • Periphere Neuropathie • Psychische Veränderungen • Sehstörungen • Fieber – Husten – Dyspnoe • Livide Hautveränderungen, • Dyspnoe • Fieber, Nachtschweiß, • Gewichtsverlust • Dysphagie, Inappetenz PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion AIDS definierende OI und CD4 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion AIDS-definierende Erkrankungen (1) z z z z z z z z z z z Kryptosporidiose Isosporiasis Candidiasis Kokzidioidomykose Lymphoide Pneumonie oder Hyperplasie Pneumocystis jiroveci(carinii)-Pneumonie Progressive multifokale Leukenzephalopathie Toxoplasmose Zervixkarzinom Kaposi-Sarkom Lymphome PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion AIDS-definierende Erkrankungen (2) z z z z z z z z z z Kryptokokkose Herpes simplex-Virus-Infektion Histoplasmose Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektion Tuberkulose Mykobakteriose (atypisch) Salmonellen HIV-Enzephalopathie (Demenz) Wasting-Syndrom (HIV-Kachexie) Pneumonien, wiederholte PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Todesursachen bei HIV-Infizierten Patienten HBsAg negative P-value HBsAg positive 0.97 Unknown 0.75 Other 0.86 MI, Stroke, CV event 0.86 Lactic acidosis, diabetes, pancreatitis , renal failure 0.0009 Liver related 0.026 HIV- related 0.25 Suicide/drug OD 0 10 20 30 40 50 % More than one cause of death allowed per patient (P); values from chi - squared test Konopnicki D, for the EuroSIDA group, AIDS 2005 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Medikamente gegen HIV PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Die HIV-Infektion – Medikamente Combivir Hivid Epivir Rescriptor Trizivir Ziagen Viread Viramune Retrovir 1987 Videx Zerit Maraviroc (Phase III) Kivexa Truvada Emtriva Sustiva 1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Viracept Agenerase Invirase Fortovase NRTI PI NNRTI Fusion Inhibitor Norvir CCR5 Inhibitor Integrase Inhibitor Crixivan Kaletra Reyataz Aptivus Telzir Fuzeon MK- 0518 Prezista PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Empfohlene Therapien für bisher unbehandelte Patienten- DHHS 5/06 Preferred Regimens LPV/RTV + (3TC or FTC) + (ZDV) EFV* + (3TC or FTC) + (ZDV or TDF) Alternative Regimens PI based NNRTI based (ZDV, d4T, TDF, ABC, or ddI) + (3TC or FTC) + ATV (w/RTV for TDF) FPV FPV + RTV IDV + RTV LPV/RTV NFV SQV + RTV EFV* + (3TC or FTC) + (ddI, d4T, or ABC) NVP + (3TC or FTC) + (ZDV, d4T, ddI, ABC, or TDF) Triple NRTI† ABC + 3TC + (ZDV or d4T) *EFV safety in pregnancy not established. Avoid in pregnant women or women with pregnancy potential † Only when an NNRTI- or a PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Leitlinien für die HIV-Infektion – PI NNRTI NRTI IAS Guidelines-Recommended Components of initial Antiretroviral Therapy Component TDF/FTC (3TC) Major Toxic Effects and Cautions Baseline renal function should be evaluated before initiating tenofovir; Use with caution or avoid in patients with renal dysfunction ZDV/3TC Headache, Nausea, Anemia, Lipoatrophy ABC/3TC Hypersensitivity syndrome in 5% to 8% of persons (greater risk in person with the HLA-B5701 genotype) EFV CNS toxic effects may be limiting Teratogenic in first trimester of pregnancy NVP Rash, Hepatotoxicity, Hypersensitivity Syndrome Avoid in women with >250 CD4 cells/µl and men with >400 CD4 cells/µl LPV/r Gastrointestinal adverse effects, Hyperlipidemia, Lipodystrophy, Insulin resistance ATV/r Hyperbilirubinemia, Avoid concomitant antacid use, do not use concomitant proton pump inhibitors FPV/r Rash SQV/r Gastrointestinal toxic effects with soft-formulation; incidence diminised with hard-gel formulation PZB PZB JAMA, August 16, 2006 VolAachen 296, No 7 Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Leitlinien für den Beginn der ART bei asymptomatischen chronischen HIV-Infizierten: 1998-2006 Panel CD4+ Zellzahl / mm³ US DHHS Juni 1998 < 500 Februar 2001 < 350 April 2005 <200 Mai 2006 <200 (empfehlen) 200-350 (anbieten) International AIDS Society-USA Panel Juli 1998 Jede Januar 2000 < 500 Juli 2004 ≤ 200 August 2006 201-350 British HIV Association (BHIVA) B. Kuhlmann, WS 2006 Juni 1998 > 350 Juli 2003 200-350 Juli 2005 200-350 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Diagnostische HIV-Eckpfeiler Immunstatus Viruslast Routinediagnostik Resistenz TDM PZB PZB Aachen Aachen Immunstatus Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV/AIDS HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen 2. Lymphozyten-Typisierung (CD4-Zellen/CD8-Zellen): Gesamt 2003: 6186 Proben Gesamt 2004: 8829 Proben Gesamt 2005: 11030 Proben PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Durchflusszytometrie Automatisierte Licht- und Fluoreszenzmikroskopie an PZB PZB Einzelzellen im kontinuierlichen Probendurchfluss Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Lymphozyten-Typisierung CD3+CD4+ 26,8% 812 Zellen/µl Pt. 8672 CD3+CD8+ CD8+CD38+ CD8+HLADR+ 51,5% 78,7% 28,7% 1.560 Zellen/µl 1.228 Zellen/µl 447 Zellen/µl PZB PZB Aachen Aachen Viruslast Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV/AIDS HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen 1. Quantitative Bestimmung der HIV-RNA: Gesamt 2003: 6920 Proben Gesamt 2004: 9532 Proben Gesamt 2005: 10467 Proben PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Lightcycler PCR PZB PZB Aachen Aachen Resistenz Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion HIV/AIDS HIV-spezifische Untersuchungen PZB Aachen 3. Resistenzbestimmung: Gesamt 2004: 250 Proben Gesamt 2005: 568 Proben 2006 1.HJ. 372 Proben PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion 1x1 der HIV-Resistenz ¾ Was ist eigentlich eine Mutation ? Eine Mutation ist eine Veränderung des Erbguts (DNA, RNA) ¾ Und wie entwickelt sich eine Resistenz ? Eine Resistenz kann sich durch eine oder mehrere Mutationen entwickeln, wenn diese vorteilhaft für den Organismus o. Virus sind. ¾ Was hat das mit HIV zu tun ? Begünstigende Mutationen können das Virus so verändern, dass bestimmte Wirkstoffe unwirksam werden. ¾ Was bezeichnet man dann als Primärresistenz ? Primärresistenz liegt vor, wenn ein Virus bereits vor Behandlung schon Resistenzen aufweist. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Resistenz bei Therapie erfahrenen Patienten ¾ Woher weiß ich, ob eine HIV-Resistenz vorliegen könnte oder nicht ? Zum Beispiel: Viruslast-Anstieg oder kaum Reduktion der Viruslast bei ausreichendem Wirkstoffspiegel im Blut ¾ Wie kann ich eine vorliegende HIV-Resistenz bestätigen ? Direkte Erbgutanalyse (RNA) des Virus durch Sequenzierung PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Auswirkung des medikamentösen Selektionsdrucks auf unterschiedliche Viruspopulationen HIV ohne Therapie Hauptpopulation (meist bestehend aus Wildtyp) vermehrt sich. Mögliche Ausnahme: gleichzeitige Präsenz von primär resistenten Viren und/oder Wildtyp HIV unter effizienter Therapie Eine effiziente Therapie senkt die Viruslast unter die Nachweisgrenze HIV unter ineffizienter Therapie Eine ineffiziente Therapie fördert die Auslese von resistenten Viren PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Lebenszyklus von HIV und die zur Zeit „verfügbaren“ therapeutischen Angriffsziele Hohe Replikationsrate: ~ 1010 Virionen / Tag Entry Inhibitoren PROTEASE RNA Reverse Transkriptase Inhibitoren Hohe Mutationsrate: ~ 1 Substitution pro Genom pro Zyklus RNA Protease Inhibitoren Proteine REVERSE TRANKRIPTASE RNA RNA DNA DNA DNA Hohe Rekombinationsrate Provirus PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Faktoren, die zur Resistenz beitragen Aktivierung Zelluläre Resistenz Übertragen Resorbtion Medikamenten u.v.m. interaktionen Replikation [ ↑ ] S Resistenzen on i t k e l e Medikamenten konzentration [ ↓ ] Antiretrovirale Therapie Adhärenz PZB PZB Nebenwirkungen Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Warum stoppen Patienten die Therapie? Reasons for discontinuation of a first HAART regimen by 45 weeks in ICONA cohort (n = 862) Toxicity 58.3% Virological failure 14.1% Non-adherence 19.6% Other 8.0% d’Arminio Monforte et al. AIDS 2000;14:499-507 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Genetische Barriere für Resistenzen Ungeboosteter PI NNRTIs Geboosteter PI Kaum Änderung pro Mutation Hohe Medikamentenspiegel aber Großer Schritt pro Mutation Hohe Medikamentenspiegel aber Kleine Schritte pro Mutation aber Niedrige Plasmaspiegel Hoher Talspiegel Hoher Talspiegel Niedriger Talspiegel EC50 EC50 Ansteigende Zahl von Mutationen ansteigende EC50 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Plasmakonzentration und Resistenz IC50 Plasmakonzentration Höhere Medikamentenspiegel bei PI-resistenten Isolaten notwendig! Mutationen Zeit (h) Back D., 9th CROI, Seattle, 2002, S. 21 PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Resistenzanalyse: ein Faktor der Therapieentscheidung Anforderungsschein RNA-Extraktion G emeinschaftspraxis Dr. me d. H . K ne chte n Dr . me d. L. H abets Arzt für Innere M edizin/Hämatologie Arzt für Innere M edi zin B lon delstr. 9 z 52062 Aa che n z T el: 02 41- 470 97 0 z Fax : 0 24 1-40 8 6 52 ANFO RDERUN G SSCH EIN H I V -R e s i s t e n z t e s t u n g P atienten -N am e: .......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... .... P atienten -V ornam e: .......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... .... G eburtsdatum : .......... ..... ..... ..... ..... ............................. E ntnahm edatum : .......... ..... ..... ..... ..... .... ..... ..... ..... ..... .... E i n s e n d e r / A r z ts t e m p e l U n te r s c h r if t/ D a t u m : ... ..... ..... ..... .................................. A m bula nt Kasse A mbula nt Privat St ationä r Pr iva t St ationä r K asse G enotyp isch e R esiste nz bestim m ung Ph än otyp isc he Re sist enz be stim m ung G enotyp . un d phä not yp. Re sisten zbe stim m ung 1 E UR E UR E UR D urc hführung im PZB. 4 69 ,221 5 25 ,402 9 94 ,621, 2 2 Durchführung nicht im PZB Z ur Durch füh run g ben ötig t werd en : 3 M aterial : 3 m l EDTA Pl asm a (bei m ind estens –20 °C gel age rt) od er 2 x7m l EDTA- Bl ut (Rau mt em peratur) 3 K opi e d er G en ehm ig ung der K ost enü be rna hm e oder V errec hn ung ssc hec k und Ü berw ei sun gssche in Angabe zur Adhäre nz des Patienten: gur m äßi gl sc hle cht A ngabe zu Coinfektonen oder sonst. Er kra nkun gen: Angabe zu bisherige n Genotyp isierungen: Angabe zu evtl. M edikame nte nspiegelmessu ngen: ................................. ................................. ................................ ................................... ................................. 3 Befundkopie bitte beif üge n. ................................... ................................... 3 Befu ndk opie bitte beif ügen . 3 zu let zt g em essene V i ruslast m it D at um : ........ ..... ..... ..... ..... ..... ..............(M in im um HIV RN A > 500 K opien/ ml!) Ther apie beginn A ntir etr ovir ale Ther apie aktuelle Therapie: Grund de r N eue in stellung C D41 Zellen/µl HIV R NA1 K opie n/ml Ther apie erf olg: (HIV -RN A unte r N achweisgre nze) Unverträ glic hkeit Ther apie ver sage n ja n ein Vor ther apie: ............................. Unverträ glic hkeit Ther apie ver sage n ja n ein Vor -Vorthe rapie: ............................. Unverträ glic hkeit Ther apie ver sage n ja n ein ja n ein ............................. alle vor herigen M edikamente 1 ja Beginn der Pause zu Therapiebeginn + Sequenzierung Ende der P ause T herapiepausen (bei mehre ren bitte nur die letzte a nge ben) ne in .......................................... . .................................. ....... D ie Interpr etat ion der Sequ enz da ten erfolg t un ter an der em mi t de n Inte rpr eta tion ssyste m e n von A N R S, g eno2- pheno , R etroG ram , Stanford-H IV-db , T rug ene . Ic h wün sch e d ie Z usend ung der A usdru cke de r ei nze lnen Inte rpreat ti onen m it dem B efu nd . Proben ann ah m e im La bor „A ach en “ a m: ................ Falls HIV-RNA ⇑ Resistenzbefund Interpretation PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Aminosäuren an einer definierten Position PZB,2005 PZB PZB Aachen Aachen IAS, Vol. 13 Issue 1 March/April 2005 Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Einige Vor- und Nachteile der genotypischen bzw. phänotypischen Resistenzanalyse Vorteile GENOTYPISIERUNG Identifikation spezifischer Mutationen, welche mit Resistenz assoziiert sind (Sequenzanalyse des Resistenz-relevanten Nukleotidbereiches) PHÄNOTYPISIERUNG Charakterisiserung eines viralen Isolats (Messung der benötigten Konzentration um 50% der Virusproduktion zu unterdrücken) Nachteile •gut verfügbar/EBM •Ergebnis in wenigen Tagen •Transitionsmutationen •Subtypangabe Wertigkeit belegt durch klin. Studien •indirekte Messung •komplexe Analyse mit diversen Interpretations-System (subjektiv) •unbekannte Mutationen, neue Substanz •Mischpopulation < 20-30% •direkte Messung •Daten zur Kreuzresistenz •Analyse von neuen Substanzen und non-B-Subtypen •klin. Cut-Offs bisher nur von einigen Medikamenten bekannt •Nicht im EBM •Wird nur von wenigen Laboren durchgeführt •Zeitaufwendig und teuer PZB •Mischpopulation < 20-30% PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Transmission von resistenten Stämmen Abstract Nr. Transmissionsrate (kürzlichInfizierter) Infektionszeit Transmissions -rate (chronischInfizierter) CATCH 117 10 % < 1 Jahr 7% 1996-2002 CDC 119 12 % < 1 Jahr 7% 1997-2001 San Francisco 120 26 % < 1 Jahr k.A. 2000-2002 Kanada 121 10 % < 1 Jahr 5% 1997-2001 Montreal 122 12 % < 1 Jahr k.A. 1996-2003 Frankreich 123 11 % < 6 Monate 6% 2001-2002 GB 124 17 % < 1,5 Jahr 14 % 1996-2003 Spanien 130 19 % k.A. k.A. PZB PZB 1997-2002 Los Cabos, 2003 Beobachtungszeitraum Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Medikamentenresistenz bei therapienaiven HIV-Infizierten z Resina-Studie (Genotypische HIV-Resistenz) – prospektive Studie mit Ziel, die Prävalenz primärer Resistenzmutationen und das Ansprechen in der First-lineTherapie bei therapienaiven HIV-Patienten in NordrheinWestfalen zu evaluieren – 2001-2005 – Bis Nov. 2005 800 Patienten eingeschlossen – 2001 - Ende 2004, n = 585 Patienten Resistenzmutationen 12.3 % Multi-Drug-Resistenz 1.7 % Intention-to-treat (ITT)-Analyse Woche 24: - 70 % der Patienten mit Resistenz, 74 % der Patienten ohne Resistenz die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml Woche 48: ITT-Ergebnisse zw. 65 % + 70 % PZB PZB On-treatment-Analyse ≥80 %. Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Primärresistenz in Deutschland Truvada-Kohorte: April 2005 – August 2006 N = 53 (8) N = 9 (3) N = 3 (2) N = 6 (1) N=1 N=1 Berlin N = 13 Frankfurt a. d. Oder Hannover Münster N = 5 (1) N = 26 (1) N = 41 (4) Hamburg Bochum Duisburg Düsseldorf Köln Aachen N = 36 (2) Koblenz Frankfurt am Main N=1 Mannheim N=5 Karlsruhe Stuttgart N=2 N = 39 (3) N=5 München PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Primärresistenz in Deutschland April 2005 – August 2006 Truvada Kohorte: 247 therapienaive HIV-Patienten Multizentrisch Evaluation: 31 medizinische Zentren Patientenproben mit resistenten HI-Viren Resistenzbewertung Stanford HIVdb Total PI NRTI NNRTI 10,5% 3,2% 5,7% 4,0% 26/247 8/247 14/247 10/247 20,6% HIV-1 non-B Subtyp 3 Zweiklassenresistenz; 1 Dreiklassenresistenz Knechten et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 2006, THPE0101 PZB PZB Aachen Aachen Ein Fallreport zu Primärresistenzen Patient X Patient B Patient A(311) Geschlecht: Alter: männlich 41 Jahre Infektionszeitpunkt: April - Dezember 01 Alter: 23 Jahre Januar 02 28.01.02 HIV-RNA Kopien/ml CD4 Zellen/µl 248.000 335 (31%) Genotypisierung: RT: männlich Infektionszeitpunkt: 28.01.02 Protease: Geschlecht: L63P, I93L G16GR, E65D, K70R M41L T39S, K104R, K122E, E138A, T200A, I202V, R211K HIV-RNA >750.000 Kopien/ml CD4 296 (36%) Zellen/µl Genotypisierung: Protease: RT: L63P, I93L L5LM, G17D, D60DE, E65D, K70R M41L T39S, K104R, K122E, E138A, T200A, I202V, R211K Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Zusammenfassung 1. Zahl der HIV-Infektionen nimmt zu 2. An HIV-Antikörpertest denken 3. Mögliche Resistenzen beachten PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion Danke ...den Mitarbeitern des PZB und der DAGNÄ e.V. PZB PZB Aachen Aachen Aktuelle Aspekte der HIV-Infektion VIELEN DANK für Ihre Aufmerksamkeit PZB PZB Aachen Aachen
