Botulinumtoxin: Eine Substanz in der

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ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Botulinumtoxin: Eine Substanz in
der Schmerztherapie?
Prof. Dr. Rudolf Likar
Interdisziplinäre Schmerzklinik und Palliativmedizin
Vorstand der Abteilung für Anästhesiologie und allgemeine
Intensivmedizin
Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
Wirkmechanismus
Btx-A:
schwere H-Kette und leichte L-Kette
H-Kette:
Bindung an Rezeptor
Internalisierung
Aufnahme ins Endosom
Im Endosom:
Trennung der Btx-A Ketten
L-Kette:
Proteolyse von SN AP-25
des Vesikel-Fusionskomplex
Ach-Vesikel bindet nicht komplett
==>
Neuromuskuläre Endplatte
Hemmung Ach-Freisetzung
Wirkmechanismus
¾ Hemmung der Ca++ - abhängigen ACH-Freisetzung
¾ Irreversible Hemmung der neuromuskulären
Übertragung
¾ Spaltung des Transportproteins Synaptobrevin
¾ Normalisierung gesteigerter Aktivität von
Muskelspindeln
¾ Retrograde neuronale Aufnahme ins ZNS
¾ Hemmung vesikel-abhängiger Exocytose von SP
¾ Expression von Enkephalin, Neurotension, Galanin, VIP,
Neuropeptid Y
Wirkeintritt - Wirkdauer
Wirkeintritt: nach 2 - 10 Tagen
Wirkmaximum: ist nach ca. 14 Tagen erreicht
Wirkdauer: 3 - 6 Monate
Indikationen in der Schmerztherapie
¾ Myofasziale Schmerzsyndrome
¾ Masseterhypertrophie mit assoziiertem Gesichtsschmerz
¾ Epicondylitis
¾ Kiefergelenks-Dysfunktion
¾ Spannungskopfschmerzen
¾ Migräne
¾ Clusterkopfschmerz
¾ zervikogener Kopfschmerz nach HWS Schleudertrauma
¾ Fibromyalgie ?????
¾ Stumpfschmerz
Botulinumtoxin in der
Schmerzbehandlung
Wirkprofil
Einsatz in der Schmerztherapie
Lokal applizierbar
Relaxierung und Atrophie
Andere Wirkmechanismen?
Kaum Interaktionen (Begleittherapien, Medikamente)
Selten Kontraindikationen
Keine systemischen Nebenwirkungen
Einmalinjektion
Fokales Schmerzsyndrom
Muskuläre (Mit-)ursache,
Trigger
Schmerzfasern?, Substanz P?
Zusatzmedikation problemlos
Jedes Alter
Gute Verträglichkeit
Sehr gute Compliance
Therapeutische Sicherheit
Dosierung von Botulinumtoxin A*:
500 U (1 Ampulle)
: z.B. Torticollis
max. 2.000 U (4 Ampullen) : Spastik
Letale Dosis für einen 70 kg schweren Menschen:
40.000 - 80.000 U (80 - 160 Ampullen!)
==> Therapeutische Breite 1 : 40 - 80
Schmerzbehandlung:
50 - 320 U
* Die Dosierungsangaben beziehen sich auf das Medikament Dysport®
Kontraindikationen
Neuromuskuläre Erkrankungen
(z. B. Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom)
Behandlung mit Pharmaka, die die neuromuskuläre
Übertragung beeinträchtigen
(z. B. Aminoglykosid- und Makrolidantibiotika)
Blutgerinnungsstörungen oder Einnahme von die
Gerinnung beeinflussenden Arzneimitteln
Schwangerschaft und Stillzeit
Lokale Infekte
Einschlusskriterien
Chronische myofasziale Schmerzen (HWS, LWS)
an 15 Tagen pro Monat seit mindestens 6 Monaten
konventionelle Therapie hat versagt
oder ist kontraindiziert
keine Hinweise auf andere spezifische Erkrankungen
im Bereich des Bewegungssystems
Definition von myofaszialen Triggerpunkten
1.) lokaler Punkt mit hohem Druckschmerz in +++
einem verspannten Muskelband
2.) Lokale Zuckungsreaktion
++
3.) Übertragener Schmerz
+++
4.) Auslösen der primären Schmerzsituation
+++
5.) Bewegungseinschränkung
+
6.) Schwäche ohne Atrophie
+
7.) Autonome Symptome (lokale Rötung)
+
Muskulatur HWS
M. splenius capitis
M. trapezius
M. semispinalis capitis
M. splenius capitis
M. trapezius
Myofasziale Schmerzen der Schulter-Nacken-Muskulatur
Empfehlung pro Körperseite:
maximal 4 Injektionen
M. splenius : 0 oder 1 Injektionen
M. trapezius : 3 oder 4 Injektionen
Dosis* pro Punkt: 20 - 40 U
Gesamtdosis*: bis 320 U
Beispiel für Injektionspunkte
* Die Dosierungsangaben beziehen sich auf
das Medikament Dysport®
Gobel H, Heinze A, Reichel G, Hefter H, Benecke R; Dysport myofascial pain study group. Efficiacy
and safety of a single botulinum type A toxin complex treatment (Dysport) for the relief of upper
back myofascial pain syndrome: results from a randomized double-blind placebo-controlled
multicentre study. Pain 2006;125(1-2):82-8. (+)
Ojala T, Arokoski JP, Partanen J. The effect of small doses of botulinum toxin a on neck-shoulder
myofascial pain syndrome: a double-blind, randomized, and controlled crossover trial. Clin J Pain
2006;22(1):90-6. (-)
Muskulatur unterer Rücken
M. latissimus dorsi
M. erector spinae
M. gluteus maximus
Myofasziale Schmerzen der Rückenmuskulatur
Empfehlung pro Körperseite:
maximal 3 Injektionen
mind. 3 cm lateral der Wirbelsäule
Höhe T7 bis Glutealmuskulatur
T7
Dosis* pro Punkt: 40 - 60 U
Gesamtdosis*: bis 360 U
Beispiel für Injektionspunkte
* Die Dosierungsangaben beziehen sich auf das
Medikament Dysport®
Jabbari B, Ney J, Sichani A, Monacci W, Foster L, Difazio M. Treatment of refractory, chronic low
back pain with botulinum neurotoxin A: an open-label, pilot study. Pain Med 2006;7(3):260-4. (+)
Ney JP, Difazio M, Sichani A, Monacci W, Foster L, Jabbari B. Treatment of chronic low back pain
with successive injections of botulinum toxin a over 6 months: a prospective trial of 60 patients.
Clin J Pain 2006;22(4):363-9. (+)
Unterarmmuskulatur
M. extensor
digitorum
M. extensor carpi
radialis brevis
Epicondylopathie
Injektion:
Nach klinischem Palpationsbefund
Ellenbogen
- in die Extensoren-Muskulatur
etwas distal des Sehnenansatzes
(M. extensor carpi radialis brevis,
Extensoren Muskulatur
M. extensor digitorum communis)
1 - 2 Injektionspunkte
Gesamtdosis*:
50 - 100 U (je nach Muskelmasse)
* Die Dosierungsangaben beziehen sich auf das Medikament Dysport ®
Lingjing Jin, MD, Katja Kollewe et al; Treatment of Phantom Limb Pain with Botulinum Toxin Type A;
American Academy of Pain Medicine 300-303
Schlussfolgerung
Alle Patienten hatten klinische Verbesserungen. Die
Schmerzintensität und Schmerzmedikation wurde
signifikant reduziert, keine Nebenwirkungen, die Dauer
der Verbesserung war über 11 Wochen. Die Therapie mit
Botulinum Toxin A scheint eine effektive und sichere
Behandlung zu sein bei Phantomschmerzen und sollte
näher untersucht werden.
Es wurden bis zu 500 Unit unter EMG-Kontrollen
appliziert.
Kok-Yuen Ho, Kian-Hian Tan; Botulinum toxin A for myofascial trigger point injection:
A qualitative systematic review; European Journal of Pain 11 (2007) 519-527
Zusammenfassung
¾ Die aktuelle Evidenz unterstützt nicht die Verwendung von
Botulinumtoxin A für die Injektion für Triggerpunkte für
myofascialen Schmerz. Die Daten sind limitierend und
heterogen. Botulinumtoxin A hat keine größere Effektivität,
wenn man sie mit anderen Injektionen mit Kochsalz oder
Lokalanästhetika oder trockener Nadelung für superfiziale
Triggerpunkte in der zervikothorakalen, cervikalen,
thorakalen und low-back Region vergleicht. Die Kosten für
Botulinumtoxin A sind hoch und weitere Studien sind
notwendig um die Kosten-Effektivität für Botulinumtoxin –
Injektionen zu belegen.
Schlussfolgerung
¾ Es wurden 3 Studien verifiziert, die das Botulinumtoxin für low-
back pain untersuchten. Eine Studie hat das Risiko von Bias,da sie
Patienten mit unspezifischen Rückenschmerz evaluierten.
¾ Weitere Untersuchungen sollten standardisiert werden,
hinsichtlich der Patientenpopulation, Behandlungsprotokolle und
Vergleichsgruppe.
Waseem Z, Boulias C, Gordon A, Ismail F, Sheean G, Furian AD; Botulinum toxin injections
for low-back pain and sciatica; Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;1:CD008257
Botulinumtoxin für Schulterschmerzen
¾ Die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden,
betreffend der wenigen Studien mit geringer Patientenanzahl
und hohem Risiko von Bias. Botulinum toxin A Injektionen
scheinen die Schmerzintensität zu reduzieren und die
Schulterfunktion zu verbessern und auch das
Bewegungsausmaß - wenn man Botulinum toxin A Injektionen
mit Placebo bei Patienten mit Schulterschmerzen wegen
Hemiplegie oder Arthritis vergleicht. Es ist unklar warum der
Benefit bei poststroke Schulterschmerzen erst gesehen wird
nach 3 bis 6 Monaten aber nicht nach einem 1 Monat. Neue
Studien mit Sicherheitsdaten sind notwendig.
Singh JA, Fitzgerald PM; Botulinum toxin for shoulder pain; Cochrane Databas Syst Rev. 2010
Sept 8;(9):CD008271
Wieviel wird injiziert?
¾ Dosis abhängig
• Größe des Muskels
• Anatomische Verhältnisse
• Schmerzintensität
• Anzahl anderer symptomatischer Muskeln
• Gesamtdosis
¾ Mittlere Dosis pro Stelle
• Nackenbereich: 60 u Dysport®, 20 u Botox,Xeomin®
• Gesichtsbereich: 5 u Dysport ®, 1,5 u Botox,Xeomin®
¾ Mittlere Gesamtdosis für Erstbehandlung
• 300 mu Dysport ®
• 100 mu Botox,Xeomin®
BTX in der Migräne - Probleme
¾ Nur standardisierte Injektionen
¾ Injektionen im Stirn und Schläfenbereich
¾ Keine Nackeninjektionen
¾ Kopfschmerzdiagnose laut IHS
¾ Keine Berücksichtigung muskulärer Faktoren
• Verspannungen als muskuläre Trigger
• Initialschmerz
• Lokalisation der Schmerzen
• Ausschluss von Patienten mit anderen
Triggern
H Gö
Göbel, A Heinze; Prophylaxe der chronischen Migrä
Migräne mit Botulinumtoxin Typ A; Der Schmerz 5/2011:5635/2011:563-571
Mimische Gesichtsfalten
M. frontalis
M. orbicularis
oculi
M. corrugator
supercilii
M. procerus
Dosis pro
Injektionspunkt
Glabella: 10 - 20U
Stirn: 10U
Krähenfüße:5 - 10U
500 U BTX-A* in
4 ml NaCl rekonstituieren
==> 125 U / ml
12,5 U / 0,1 ml
6,75 U / 0,05 ml
* Die Dosierungsangaben beziehen sich auf das Medikament Dysport®
Gupta VK. Botulinum toxin – a treatment for migraine? A systematic review. Pain Med
2006;7(5):386-94. (+/-)
H Göbel, A Heinze; Prophylaxe der chronischen Migräne mit Botulinumtoxin Typ A; Der
Schmerz 5/2011:563-571
H Göbel, A Heinze; Prophylaxe der chronischen Migräne mit Botulinumtoxin Typ A; Der
Schmerz 5/2011:563-571
Injektionsorte mit Dosierung
an 31 klar definierten Stellen in 7 Muskel werden
155 U Botulinum Toxin Typ A oder Plazebo
appliziert
+ ggf 40 U zusätzlich in 3 weiteren Muskelgruppen
Maximale Dosis 195 U
Verdünnung: 100 U in NaCl (2 ml)
H Gö
PREEEMPT 1 & 2 pooled data
Analyse
Migränetage
Tage mit mittelstarken /starken KS
Fig 3.—Secondary efficacy variables per 28 days. (A) Mean change from baseline in frequency of migraine days. Migraine days at baseline: 19.1 0.2 onabotulinumtoxinA group versus 18.9 0.2 placebo group, P = .328. (B) Mean change from baseline in frequency of moderate/severe headache days. Moderate/severe headache days at baseline: 18.1 0.2 onabotulinumtoxinA group versus 18.0 0.2 placebo group, P = .705.
H Gö
Onabotulinumtoxin A
¾ In einer randozmisierten Untersuchung wurde Onabotulinumtoxin
A 155-195 Units oder Plazebo-Injektionen alle 12 Wochen
durchgeführt. Die gepoolten PREEMPT-Ergebnisse zeigten, dass
Onabotulinumtoxin A eine effektive prophylaktische Behandlung
ist für chronische Migräne. Onabotulinumtoxin A bewirkt eine
signifikante Verbesserung verglichen mit Plazebo bei
verschiedenen Kopfschmerzsymptomen und reduziert signifikant
kopfschmerzbezogene Disability und verbessert die Funktion der
Vitalität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
Wiederholte Behandlungen mit Onabotulinumtoxin A sind sicher
und werden gut toleriert.
Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton
Lipton RB, Diener HC, Brin MF; PREEMPT Chronic
Migraine Study Group; OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic
chronic migraine: pooled results from the doubledouble-blind,
randomized, placeboplacebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program; Headache 2010 Jun;50(6):921Jun;50(6):921-36.
Epub 2010 May 7
Zusammenfassung
•
nach 24 Wochen zeigten die Patienten der Verum Gruppe signifikant stärkere Reduktion der KS‐ und Migräne tage (‐8,4 versus ‐6,6)
•
HIT‐6‐Score nahm in der Verum Gruppe ab (‐ 5 versus ‐ 2 Punkte)
•
Abnahme der kumulativen KS Stunden pro Monat (‐120 versus ‐80 h)
•
Unerwünschte Nebenwirkungen traten unter Verum bei 62% gegenüber 52% bei Placebo auf.
¾ Für chronische tägliche Kopfschmerzen gibt es konsistenten
Ergebnisse durch plazebo-kontrollierte randomisierte Studien für
die Verwendung von Botulinumtoxin. Es scheint wenn man SubGruppen analysiert, dass Patienten identifiziert werden können,
die einen Benefit haben von Botulinumtoxin und in diesem Kontext
scheint eine Subgruppe von Patienten mit explosiven
Kopfschmerzenqualität und Allodynie ein wichtiger Prädiktor für
die Effektivität von Botulinumtoxin zu sein.
Stefan Evers; Review of botulinum toxin type a for the prophylactic treatment of chronic daily headache;
Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007:3(6) 761-764
Schlussfolgerung
¾ Topiramat und Onabotulinumtoxin A zeigt signifikante Effektivität
in der Behandlung von Patienten mit chronischer Migräne.
¾ Ergebnisse zeigen, dass Onabotulinumtoxin A eine nutzvolle
Therapie für Patienten mit frequenter Migräne ist.
Cady R MD, Schreiber C MD, Porter J MD, Blumenfeld A MD, Farmer K; A Multi-Center Double-Blind
Pilot Comparison of OnabotulinumtoxinA and Topiramate for the Prophylactic Treatment of Chronic
Migraine; Headache 2011;51:21-32
BTX beim Spannungskopfschmerz
¾ Individuelle Muskelauswahl erfolgreicher
¾ Höhere Dosierungen im Vergleich zur Migräne
erforderlich (100 u Botox,Xeomin 300 u Dysport)
¾ Untersuchung von Subgruppen ( mit
perikranieller Verspannung, Mischkopfschmerz)
¾ Bislang therapieresistente Patienten
Gupta VK. Botulinum toxin – a treatment for migraine? A systematic review. Pain Med
2006;7(5):386-94. (+/-)
Botulinumtoxin in der Kopfschmerzbehandlung
Muskelauswahl
¾ Anamnese
•
•
•
Wo beginnt der Schmerz?
Wo ist der Schmerz lokalisiert?
Wie haben Sie auf Muskelrelaxantien
angesprochen?
• Wie haben Sie auf PT/physikal. Maßnahmen
reagiert?
• Wurden Sie bereits mit Lokalanästhetika infiltriert?
• Welche Faktoren können zu Nackenverspannungen
führen (Stress, Bildschirm, Auto)?
Botulinumtoxin in der Kopfschmerzbehandlung
Muskelauswahl
¾ Inspektion und Palpation
•
•
•
•
Besteht eine schmerzbedingte Schonhaltung?
Besteht eine unwillkürliche Bewegungsstörung?
Finden sich verdickte, verquollene Muskeln?
Besteht eine eingeschränkte Kopfbeweglichkeit
und welche Muskeln sind verkürzt?
• Wo finden sich lokale Schmerz- oder
Triggerpunkte?
Nebenwirkungen
Muskelparesen bei Überdosierung
Schwächung benachbarter Muskeln
Indikationsabhängig können vereinzelt auftreten:
• Doppelbilder (Blepharospasmus)
• Schluckstörungen (Torticollis)
• Blasenstörungen (Beinspastik)
Lokale allergische Reaktionen
Grippeähnliche Symptome
Unerwünschte Wirkungen bei Schmerzbehandlungen
Übliche Nebenwirkungen einer intramuskulären
Injektion (Hämatome)
Myofasziale Schmerzen (HWS)
Schwächung der Kopfhaltemuskulatur
Epicondylitis
Schwächung der Hand-, Fingermuskulatur
selten, bei sorgfältiger Auswahl der Muskeln
und Dosierungen
kurzzeitig und reversibel
Therapiekontrolle
Wirkung der Therapie nach 2 - 4 Wochen kontrollieren
Nachinjektion frühestens nach 12 Wochen
da die Wirkung sonst schwer steuerbar ist
da kurze Injektionsintervalle zu Sekundärresistenzen
durch Bildung von Antikörpern führen können
Benötigte Materialien
Einmalhandschuhe
Hautdesinfektionsmittel (z. B. Octenisept®, Cutasept®-farblos)
Isotone Kochsalzlösung (0,9% NaCl)
Spritzen:
5 ml
1 ml (Tuberkulin-Spritzen)
Einmalkanülen:
20 Gauge (Sterican)
27 Gauge (1 1/2“, Ø 0,4 x 40 mm)
(Sterican Einmal-Dentalkanülen)
Immunität
Neutralisierende Antikörper gegen Btx-A
können zu einem Verlust der Wirkung führen
(Sekundärresistenz)
kurze Injektionsintervalle und höhere Dosen
bei Cervikaler Dystonie > 150 U
(bei Verwendung von Xeomin®)
fördern die Bildung von Antikörpern
deshalb:
so hoch wie nötig, so niedrig wie möglich dosieren
Injektionsintervall von 3 Monaten einhalten
Dosierung Dysport
Verdünnung mit 4 ml
12,5 U pro 0,1 ml
6,75 U pro 0,05 ml
Verdünnung mit 2 ml
25 U pro 0,1 ml
12,5 U pro 0,05 ml
Indikationen
¾ Schmerztherapie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Myofasziale Verspannungen
Triggerpunktbehandlung
Kopfschmerz (Spannungskopfschmerz, Migräne)
cervikogener Kopfschmerz
Epikondylitis
Piriformissyndrom
Hüftadduktion
Tibialis posterior Syndrom
Scalenus-anterior
Stumpfschmerz
Fibromyalgie ?
Welche Antwort trifft zu?
Botulinumtoxin ist indiziert bei Migräne
Botulinumtoxin ist indiziert bei Spannungskopfschmerz
Botulinumtoxin ist indiziert bei myofascialem
Schmerz
Botulinumtoxin ist indiziert bei Fibromyalgie
Botulinumtoxin wirkt sofort
Wirkdauer 3 – 6 Monate
in der Anwendung im Niedrigdosisbereich bei
Migräne ist es toxisch
Botulinumtoxin ist kontraindiziert bei Myasthenia
gravis
Triggerpunkte und Tenderpoints sind ident
Triggerpunkt löst primär Schmerzsituation aus
Triggerpunkt löst übertragenen Schmerz aus
Triggerpunkt ist gekennzeichnet durch hohen
Druckschmerz im verspanntem Muskelbereich
Nachinjektion von Botulinumtoxin kann man nach
einer Woche durchführen
Nachinjektion von Botulinumtoxin frühestens nach
12 Wochen
Kurze Intervalle führen nicht zu Sekundärresistenzen
Kurze Intervalle führen zu Sekundärresistenzen

Botulinumtoxin: Eine Substanz in der

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