Molekulare Pathologie (Nimpf) – 2014

Molekulare Pathologie (Nimpf) – 2014
Diese Ausarbeitung hier stammt aus vielen unterschiedlichen Quellen, insbesondere dem STV Forum Biologie, welches wiederum von molbio.cc und der
alten Fragenquelle auch alten Fragen zusammengetragen hatte – und natürlich auch neuere Fragen und meinem (→ shevy) Versuch Antworten darauf zu
finden.
Unterstrichene Zahlen bei der Frage bedeuten das diese Frage wohl ausreichend beantwortet ist. Nicht unterstrichene Fragen bedürfen wohl noch einer
Erweiterung und Überarbeitung.
! Viel Glück und Erfolg bei der Prüfung !
(1) Erklären Sie an den Begriff “Heterochromatin”. Welche Bestandteile gibt es im humanen Genom?
Euchromatin versus Heterochromatin:
Um 1930 wurde Heterochromatin zum ersten Mal lichtmikroskopisch in Interphasekernen beobachtet.
(a) EUCHROMATIN entspricht den hellen Banden in der Giemsa-Färbung (auch als Trypsin-G Färbung bezeichnet).
Gene sind nur dann aktiv, wenn ihr Chromatin dekondensiert ist; dies ist der Fall im Euchromatin.
(b) HETEROCHROMATIN entspricht den dunklen Banden in Trypsin-G Färbung. Sie sind sehr kompakt und kondensiert, und meistens
inaktiv. ~10% des Genoms liegt konstitutiv vor in den Telomer- und Centromerregionen. Die Kondensierung des Heterochromatin findet sich nicht nur in
der Metaphase sondern auch während der Interphase. Allgemein korreliert eine Kondensation mit genetischer Inaktivität und mit einer späten Replikation.
Manche Regionen sind in allen Zellen kondensiert und inaktiv (=konstitutives Heterochromatin) während einige, wie beim X-Chromosom fakultativ
kondensiert (=fakultatives Heterochromatin) oder nicht kondensiert sind.
Werden Gene irrtümlich in heterochromatische Regionen positioniert, wie zum Beispiel bei dem Position-effect variegation Phänomen in Drosophila,
so wird auch ihre Aktivität geändert oder verliert sich gänzlich (in Nähe der Telomere).
Heterochromatin besteht oft aus Ansammlungen kurzer wiederholter Sequenzen.
(2) Was ist die “Neurofibromatose”? Welche Relevanz hat dies zu dem Ras-Pathway?
Sehen wir uns zuerst ein Bild eines Patienten an:
Das Gen für die Neurofibromatose typ I ist NF1, der Genlocus ist 17q11.2 (also auf dem Chromosom 17).
NFI - Neurofibromatose I, die Gene in der Antisense-DNA sind für Neurofibromatose irrelevant.
Merkmale dieser Krankheit sind zum Beispiel Cafe aux lait Spots (Neurofibrom):
→ weiters kann es zu Hamartomas auf der Iris kommen; dies sind während der Embryonalentwicklung entstehende Tumore. Diese Tumore werden auch
“Lisch nodules”. Die Neurofibrome sind entstellend, wie man auf dem Bild oben sehen kann. Plexiforma-Neurofibrome ist durch ein übermäßiges
Wachstum ganzer Körperpartien gekennzeichnet.
Das hierbei expremierte NF1-Protein verhält sich wie ein GAP (GTPase activating protein), es kommt zur Überproliferation durch ein ständig aktiviertes
Ras (Proto-Onkogen).
Der Neurofibromatose liegt eine autosomal dominante Mutation im NF1-Gen zugrunde, mit einer relativ häufigen Frequenz von 1:3000 und einer
variablen Penetranz (unterschiedliche Penetranz) – sprich, sie tritt häufig auf, aber ohne große, signifikante Ausprägung. Mehr als 50% sind
Neumutationen. Als Krankheit erzeugt die Neurofibromatose braune Flecken, die von Neurofibromen → Tumore von Neuronen und Fibroblasten
(Bindegewebe) aus gebildet werden.
Die Tumore produzieren Melanin und können ein übermäßiges Bindegewebswachstum auslösen.
Der Rezeptor selbst ist die Kinase, IZ phosphorylierte Stellen sind Andockstellen für unterschiedliche Adapterproteine. Eines dieser Proteine rekrutiert das
Ras-Protein an die Membran, es kommt zur Aktivierung von Ras über den Austausch von GDP zu GTP. NF1 ist ein Regulator der ras-Aktivität.
Sehen wir uns nun Ras-Signaling an:
Ras ist ein:
* Proto-Onkogen: durch eine Mutation wird es zu einem Onkogen
* das konstitutiv aktiv ist
* 30% aller Tumore durch Mutationen im ras Gen
Es kommt zu einer Signaltransduktionskaskade durch aktiviertes Ras. NF1 ist ein Regulator der ras-Aktivität. GAPs - Proteine die GTP in Ras zu GDP
hydrolysieren. Mutieren GAPs, bleibt Ras aktiv und es wird zu einem Onkogen.
Variable Penetranz in Bezug auf GAPs: die GAPs können z.B. unterschiedlich stark exprimiert oder nicht exprimiert werden
(3) Was kann man mit einem AmpliChip CYP450 untersuchen?
Varianten bestimmter Gene haben unterschiedliche metabolische Wirkungsgrade, und diese kann man mit Testsystemen untersuchen.
AmpliChip CYP450 ist so ein klinisches Testystem, von Roche entwickelt bzw. vertrieben.
Grundidee hinter diesem System ist, das man versucht spezifische Genotypen eines Patienten zu finden (=personalisierte Medizin). Anhand dieser
Datensätze kann man bestimmen, wie gewisse Arzneiwirkstoffe metabolisiert werden.
Der AmpliChip CYP450 Test verwendet die Microarray-Technologie der Firman Affymetrix (GeneChip), in bezug auf zwei cytochrome P450
Enzyme:
(1) 2C19
(2) 2D6
Allein durch die Analyse dieser beiden Gene (CYP 2D6 und CYP 2C19) könnten die Dosierungen von Medikamenten richtig getroffen werden. →
AmpliChip CYP450 ASR. → http://en.wikipedia.org/wiki/AmpliChip_CYP450_Test
Anmerkung: die FDA hat diesen Test am 24.12.2004 erlaubt. Es ist der erste “FDA approved pharmacogenetic test”.
Wie verwendet man so einen AmpliChip?
Man benötigt Blut eines Patienten. Daraus extrahiert man die DNA, die dann mit dem Microarray hybridisieren kann. Das Gen, das man untersuchen
möchte wird CYP4502D6 genannt, und ist wichtig bei der Metabolisierung vieler Arzneimittelwirkstoffe.
Aber warum ist dies wichtig? Die beiden oben genannten Gene spielen eine wichtige Rolle in der Metabolisierung von etwa 25% aller verschriebenen
Medikamente. Unterschiedliche Genvarianten können dazu führen, das manche Arzneimittelwirkstoffe sehr schnell oder sehr langsam abgebaut werden –
oder auch gar nicht. Insofern ist es wichtig, abschätzen zu können wie effektiv bestimmte Therapieformen sein mögen.
(4) Was versteht man unter "MELAS" Syndrom? Wie kommt dabei eine Laktat-Azidose zustande? Wie sieht der Laktat-Spiegel aus bei
Langstreckenläufern?
Erklären wir zuerst was MELAS heisst – MELAS steht für:
→ Mitochondriale
→ Enzephalomyopathie
→ Laktatazidose
→ Schlaganfall-ähnliche Episoden
Also kurz formuliert:
MELAS → Mitochondriale-Enzephalomyopathie-Laktatazidose-Schlaganfall-ähnliche Episoden.
Die 1984 erstmals beschriebene Krankheit MELAS ist eine neurodegenerative Krankheit mit akuten neurologischen “Episoden”, die → Schlaganfällen
ähneln. Einhergehend kommt es zu einer Laktatvermehrung im Blut und zu einer mitochondrialen Myopathie. Eine Myopathie ist eine degenerative
Muskelerkrankung; die Enzephalopathie ist eine nicht entzündliche diffuse Veränderungen im Hirn.
Es handelt sich bei MELAS somit um eine mitochondriale Erkrankung die vererbbar sein kann. Hier liegt eine Störung der mitochondrialen
Atmungskette vor - sie arbeitet zu langsam. Obwohl genug Sauerstoff vorhanden ist, ensteht durch anaerobe Oxidation Laktat (beeinträchtigter
Elektronentransport führt zu einer Verringerung des mitochondrialen NAD+/NADH-Verhältnisses ) - es ensteht eine Laktatazidose, ein Übersschuss von
Laktat im Blut.
Definieren wir den Begriff Laktatazidose:
Eine Laktatazidose, eine Wortkreation aus Laktat und Azidose, auch “Laktazidose”, beschreibt einen Krankheitszustand mit niedrigem pH-Wert im
Gewebe und Blut (=die Azidose) durch vermehrten Gehalt von Laktat (dem Anion der Milchsäure).
Die Symptome davon sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hyperventilation, Sehstörungen, Benommenheit und im schlimmsten Fall auch Koma.
Dass heißt, eine normale Bewegung stellt eine extrem hohe Belastung für die Patienten dar. Wie weit sich das Syndrom auswirkt, hängt davon wie groß der
Anteil der mutierten Mitochondrien ist (Heteroplasmie).
Laktat als Molekül sieht so aus:
Die Ursache für die Laktatazidose ist eine allgemeine Gewebshypoxie.
Bei Langstreckenläufern ist das Verhältnis von O2-Verbrauch / O2-Aufnahme gut.
Bei einem 800m Lauf überwiegt der O2 Verbrauch, die O2-Zufuhr kann damit nicht mithalten. Eine Erkrankung der Mitochondrien bewirkt nun einen
Lactatspiegel wie bei einem 800m Sprinter.
Die Voraussetzung für das Krankheitsbild ist, dass Herz und Lunge richtig funktionieren - und daher ausreichend O2 im Körper vorhanden ist.
(5) Is there a trade-off between aging and cancer (inkl. diskussion p53, ATM, telomere, telomerase, telomerase therypy, sirtuins.
Zellen müssen sich teilen um neue Zellen zu bilden. Das inkludiert auch die Replikation ihrer DNA.
(6) Wie werden Neobiotika im Mensch abgebaut?
Die Frage ist … was genau ist hier mit Neobiotika gemeint?
Neobiotics:
Definition → an antibiotic obtained from an actinomycete and used as an intestinal antiseptic in surgery.
Neomycin könnte so ein Antibiotikum sein.
(7) Beschreiben Sie die Polkörperdiagnostik, ihre Limitation und Alternativen. Welche 3 Möglichkeiten der Präimplantationsdiagnostik gibt es? Welche
Vor- und Nachteile haben diese jeweils?
Die Polkörperdiagnostik zählt zu der Präinfertilisationsdiagnostik und ist in Österreich und Deutschland erlaubt (im Gegensatz zu der
Präimplantationsdiagnostik: Blastomer- und Blastocystenbiopsie, da man hier den Körper des Embryos schädigt.)
Bevor es zur in-vitro Fertilisation kommt, kann der Oozyte ein Polkörperchen (Gamete, die aber nicht zur Oozyte wird), welches sich in der Eihülle
befindet, entnommen werden. Dies muss in einem bestimmten Zeitfenster geschehen. Hierbei kann nur das mütterliche Erbgut untersucht werden, ob
pathologische Allele dabei sind oder nicht.
Alternativ dazu kann man eine Fruchtwasseruntersuchung vornehmen. Im Fruchtwasser befinden sich kindliche Zellen, hierbei kann das ganze Genom
untersucht werden. Es kann ein Karyogramm erstellt werden (Chromosomenabnomalien), auf Erbkrankheiten untersucht werden, die Lungenreife
festgestellt werden, sowie gefährdende Infektionen (Toxoplasmose → hierbei behandeln wir mittels Spiramycin oder Sulfonamiden).
(a) Präimplantationsdiagnostik:
(b) Polkörperdiagnostik: Es kann nur Genom der Eizelle untersucht werden
(c) Blastomerbiopsie: Embryo befindet sich im 4 – 10 Zell-Stadium alle Zellen totipotent da sich aus allen dieser Zellen ein Embryo entwickeln kann,
kommt es zur Zerstörung eines "Embryos" (Diskussion in Deutschland)
Blastozystenbiopsie: 5. bis 6. Tag nach Befruchtung Zellen sind nicht mehr totipotent.
(8) Welche guten und welche schlechten Eigenschafte hat Eisen im Körper? Wie wird die Eisenmenge reguliert und was könnte der Grund dafür sein,
dass Menschen mit Hämochromatose auch ein erhöhtes Risiko für Arthritis und Herzinfarkt haben?
Das Element Eisen ist ein wichtiges Spurenelement im menschlichen Körper.
Der Sauerstofftransport, die Sauerstoffaufnahme, Zellfunktionen sowie der mitochondriale Elektronentransport und letztlich der gesamte
Energiestoffwechsel sind von einem ausreichenden Eisenangebot abhängig.
Der Körper eines Menschen enthält durchschnittlich 4-5 g Eisen.
Es kommt in Enzymen (Zytochromen, Peroxidasen, Katalase), in Hämoglobin und Myoglobin sowie als Depot- oder Reserve-Eisen in Form von Ferritin
und Hämosiderin vor.
Das Depot-Eisen befindet sich hauptsächlich in Leberzellen und Macrophagen des retikulohistiozytären Systems.
Der tägliche Eisenbedarf beträgt bis hin zu 2-5 mg/Tag bei Frauen in der Schwangerschaft.
Mit Ausnahme von Menstruationsblutungen sind die täglichen Eisenverluste über den Urin gering. Der tägliche Eisenverlust von ca. 1 mg bei einem
gesunden erwachsenen Mann wird normalerweise über die Nahrung ersetzt.
Die tatsächlich aufgenommene Menge an Eisen sollte jedoch über dem täglichen Bedarf liegen, da nur etwa 10-15 % des zugeführten Eisens für den
Körper verfügbar sind: es empfiehlt sich eine Zufuhr von 10 mg/Tag für Männer sowie 15 mg/Tag für Frauen. Bei Schwangeren und Stillenden kann sich
die Menge auf bis zu 30 mg/ Tag erhöhen.
Blutverluste können den Eisengehalt des Körpers beträchtlich verringern: pro 2 ml Blut gehen 1 mg Eisen verloren. Der durchschnittliche Blutverlust bei
der Menstruation beträgt 30-60 ml, bei Hypermenorrhoen bis zu 800 ml, beim Uterus myomatosus bis zu 1200 ml.
Unter den Anämien, die auf eine Störung der Hämoglobinbildung zurückzuführen sind, hat die Eisenmangelanämie die größte praktische Bedeutung.
Sie ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung. Bei Eisenmangel können Blutarmut, Abwehrschwäche, starke Müdigkeitserscheinungen,
Konzentrationsschwäche sowie trophische Störungen (Ernährungsstörungen) auftreten, die unter dem Begriff Plummer-Vinson-Syndrom
zusammengefasst werden.
Eisenmangelerscheinungen treten bei Frauen häufiger auf als bei Männern, weil Frauen durch die Menstruation regelmäßig Eisen aus dem Organismus
verlieren. In unterentwickelten Gebieten gibt es einen ernährungsbedingten Eisenmangel, der auf einen geringen Proteingehalt der Nahrung, bei hohem
Phosphatgehalt, zurückgeführt wird.
Eiseneinbaustörungen bei der Häm-Biosynthese können zu Anämien führen, obwohl die Gesamtkonzentration von Eisen in Körper nicht verringert ist,
vgl. z. B. die erythropoetische Protoporphyrie.
(9) Was ist Xeroderma pigmentosum und molekularer Hintergrund?
Xeroderma pigmentosum (folgend mit XP abgekürzt; hier gibt es den Wikipedia Artikel→ http://en.wikipedia.org/wiki/Xeroderma_pigmentosum)
entsteht aufgrund von Defekten im NER-Repair Pathway.
XP ist eine autosomal rezessiv vererbbare genetische Krankheit. Normalerweise entsteht durch UV-Licht DNA Schaden – konkret Thymin-Dimere- der
durch die NER-Enzyme repariert werden kann.
Betroffene Patienten haben Läsionen / Blasen an der Haut sobald sie für eine Weile dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Die Patienten werden daher auch
als “Children of the Night” (deutsch: Mondscheinkinder) bezeichnet. Weitere Symptome sind zum Beispiel trockene und spröde Haut.
Die meisten Betroffenen sterben aufgrund von Melanomen und Karzinomen.
(10) Erklären Sie das Phänomen der Milchunverträglichkeit. Worauf beruht diese?
Primärer Lactasemangel = Milchunverträglichkeit:
Bei der Geburt gibt es noch eine normale Lactaseaktivität. Jedoch sinkt diese Aktivität mit steigendem Lebensalter (genetisch bedingt) → dieser Defekt
wird so zwischen dem 10. und 20. Lebensjahr manifest. Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv.
Osmotische Diarrhoe und Meteorismus (Blähung).
Normalerweise wird das Disaccharid Lactose in Glukose und Galaktose gespalten und danach aufgenommen. Der Darm ist aber nicht gewohnt kleine
molekulare Substanzen zu enthalten - wird die Lactose nicht gespalten, so verbleibt sie im Darm; es wird Wasser in den Darm osmotisch nachfolgen, um
die osmotische Konzentration auszugleichen → dies führt zu einem Problem, einer Diarrhöe. Die hohe Konzentration von Lactose bietet zudem ideale
Lebensbedingungen für Bakterien. Wird die unterschiedliche Verteilung der Unverträglichkeit in der Welt betrachtet, so ist eigentlich die
Laktoseverträglichkeit eine Mutation! Für Menschen mit Laktoseunverträglichkeit ist ein Verzicht auf Milchzucker oder nicht fermentierte Milchprodukte
notwendig.
LCT = Lactosegen:
wenn in Intron MCM6 eine Punktmutation von C zu T erfolgt, so wird die Lactoseintoleranz ausgelöst!
Die Regulation des Laktase-Gens:
Die Mutationsstelle weist eine cisaktive Sequenz auf, das Lactasegen. Hier bindet der Enhancer Oct1. Findet sich hier ein T-Nukleotid anstatt C, so
bindet Oct1 nicht mehr so gut. Es muss altersabhängig aber noch einen zweiten Faktor geben: wenn er vorhanden ist (in der Kindheit ist er eben immer
anwesend), kann Oct1 auch bei (Nicht?)Mutation binden. Daraus ergibt sich eine langsam auftretende Unverträglichkeit. Eine Unverträglichkeit von
Geburt an hat andere Gründe z.B. eine Mutation im Lactasegen selbst.
Im Neolithikum war die Milchtierzucht im Orient und in Mitteleuropa bereits durch Funde belegt. Humane Knochenfunde aus dieser Zeit wurden auf
diese C/T Mutation hin untersucht. Die PCR-Analyse an Knochenfunden aus dem Neolithicum Alter der Funde: 5500-5000 B.C.
Alle unabhängigen Funde haben C an Position - 13.910
Entstehung der Milchwirtschaft: 7000-6500 B.C.
Conclusio: Toleranz hat sich nach Einführung der Milchwirtschaft etabliert und rasant ausgebreitet (starker Selektionsvorteil in Hungerperioden). Obwohl
bereits Milchtierzucht herrschte, fand sich C statt T. Damals diente die Tierzucht wohl nicht der Milchwirtschaft. ABER es gab damals in Europa viele
Hungerperioden, bei denen ein signifikanter Anteil an der Bevölkerung einfach ausstarb, Menschen die Milch vertrugen hatten einen Selektionsvorteil.
Dafür spricht die folgende rasche Ausbreitung der Laktosetoleranz im europäischen Raum - das Ganze ist allerdings nur eine Theorie!
(11) Erklären Sie an einem Beispiel den Begriff "Adverse Drug reactions". Wie kann man diese minimieren?
ADRs - Adverse Drug reactions (→ http://en.wikipedia.org/wiki/Adverse_drug_reaction) sind unerwünschte Reaktionen von Patienten auf
Medikamente / Wirkstoffe bei normaler Dosis.
Diese Patienten reagieren somit überempfindlich auf diese Behandlungen – im englischen Originaltext von Wikipedia: “An adverse drug reaction (ADR)
is an injury caused by taking a medication.”. Anmerken sollte man das diese ADR-Reaktionen der Patienten sowohl bei einer einmaligen Anwendung
eines Arzneimittelstoffes, aber auch bei einer langfristigen Einnahme von Medikamenten geschehen können.
Diese ADRs kosten dem US Gesundheitssytem jährlich 4 Milliarden USD und sind für ca. 5% der Krankenhausaufenthalte verantwortlich.
Diese Reaktionen verlängern den Aufenthalt in einem Hospital um durchschnittlich 2 Tage und kosten pro Patient etwa 2500 USD.
Um die 100.000 Personen sterben jährlich daran – dies ist die fünft-häufigste Todesursache.
Beispiel Leukämie:
2 von 100.000 Patienten sind nicht fähig den Wirkstoff 6-Mercaptopurine durch TPMT abzubauen. Es wird ein alternativer Abbauweg eingeschlagen,
dieser ist jedoch durch die Bildung von 6-Thioguanin Nukleotiden zytotoxisch → die Patienten versterben.
Ein weiteres prominentes Beispiel ist die 6MP-TPMT Defizienz:
6MP (6-Mercaptopurine) wird bei Leukämien im Kindesalter als Therapeutikum verarbreicht.
TPMT (Thiopurine S-Methyltransferase) baut im Normalfall 6MP ab, dies ist eine normale Entgiftungsreaktion des Körpers auf ein Xenobiotikum. Ein
geringer Prozentsatz der Menschen kann 6MP nicht oder nur langsam TPMT abbauen und es erfolgt ein alternativer Abbau, bei dem zytotoxische
Substanzen entstehen.
Ein Alleltest kann diesem Problem vorbeugen, doch es scheitert noch an der Akzeptanz. 76% der ADRs sind dosisabhängig und können somit einfach
gemieden werden.
Es gibt einen Test auf die Enzymaktivität – dieser kostet etwa 100-300 USD. Zur Diskussion steht ob dieser Test in den USA gemacht werden soll, da nur
bei 2 von 100.000 Krebspatienten diese TPMT Defizienz aufweisen. → Anscheinend ist es billiger 2 sterben zu lassen?
Cytochrom P-450 genes:
Bestandteil von unspezifischen Monooxygenasen geringe Substratspezifität → Funktion: Hydroxylierung von Xenobiotika (mit anderen Worten,
sie entgiften Fremdsubstanzen):
→ Hydrophobe Pflanzentoxine
→ Pestizide
→ Kohlenwassersoffe
→ Pharmaka
→ Erster Schritt in der Biotransformation (Entgiftungsreaktion)
ADR - ein Beispiel:
Paracetamol:
Paracetamol ist ein Analgetikum → es wirkt schmerzstillend. Paracetamol reagiert mit SH-Gruppen von Leberproteinen, Inaktivierung, Lebernekrose.
Paracetamol wird auch als ein Fiebermedikament eingesetzt.
Es gibt hier drei Abbauwege:
→ Der Hauptabbauweg führt über Glutathionine. Ist zu wenig Glutathionine (=Gluthatidonmangel) vorhanden, so kommt es zu einer Erhöhung der
Konzentration der reaktiven Vorstufe. Diese kann mit schwefelhältigen Gruppen reagieren.
ABER: die SH-Gruppen sind meist in katalytischen Zentren von Enzymen oder für Herstellung stabiler extrazellulärer Bindungen. Es kommt zur
Disruption von Funktionen und in weitere Folge zu Lebernekrose.
roter Bereich: ADRs
grüner Bereich: Therapeutisches Fenster
Die Varianten dieser Gene haben unterschiedlichen metabolischen Wirkungsgrad.
Allein durch die Analyse diese beiden Gene (CYP 2D6 und CYP 2C19) könnten die Dosierungen von Medikamenten richtig getroffen werden. →
AmpliChip CYP450 ASR (siehe auch die Antwort zur Frage AmpliChip).
(12) Es gibt 3 wichtige Pathways, die zu Krankheiten führen können – WNT, Aryl hydrocarbones und hypoxia. Beschreiben Sie diese, und erklären wie
sie zu Krankheiten führen. Erwähnen Sie auch noch kurz den NFkB-Pathway.
(a) The WNT-Pathway:
The WNT signal transduction cascade controls myriad biological phenomena throughout development and adult life of all animals.
Aberrant Wnt signaling underlies a wide range of pathologies in humans.
The Wnt1 gene was originally named Int-1 and identified in 1982.
It was discovered because mouse mammary tumor virus proviral DNA could activate it by integration.
The Wnt1 proto-oncogene encodes a secreted, cysteine-rich protein.
The fly Wingless (wg) gene, which controls segment polarity during larval development was later shown to be a homolog of Wnt1.
Injection of mouse Wnt1 mRNA into early frog embryos caused a duplication of the body axis in Xenopus.
Eventually, it was realized that the WNT Signal Pathway is a highly conserved signaling pathway – the canonical Wnt cascade.
TCF/LEF transcription factors act as Wnt nuclear effectors.
The first direct connection between the Wnt pathway and human disease came in the early 1990s!
The adenomatous polyposis coli (APC) gene was discovered in about 1991, and soon thereafter, the large cytoplasmic APC protein was found to interact
with β-catenin.
Most mammalian genomes, including the human genome, harbor 19 Wnt genes. Single-cell organisms do not have Wnt genes, suggesting that Wnt
signaling may have been instrumental in the evolutionary origin of multicellular animals.
Wnt proteins are ∼40 kDa in size and contain many conserved cysteines. Curiously enough, the first purification of active mouse Wnt3A revealed that
Wnts are lipid modified, in particular mono-unsaturated fatty acid (palmitoleic acid) attached to a conserved serine.
These lipids on Wnts are required for efficient signaling.
When interacting with target cells, Wnt proteins bind a heterodimeric receptor complex, consisting of a Frizzled (Fz) and an LRP5/6 protein.
A single Wnt can bind multiple Fz proteins and vice versa.
A fast-growing field connects Wnt signaling with bone biology and disease.
For instance, LRP5 mutations are associated with osteoporosis pseudoglioma syndrome (OPPG), a hereditary disorder characterized by low bone mass and
abnormal eye vasculature.
Wnt activates osteoblasts and influences bone mass.
(13) Beschreiben Sie das Krankheitsbild der familiären Hypercholesterinämie. Welche molekularen Ursachen liegen ihr zugrunde? Welche Therapie mag
man verwenden? Wie beeinflusst diese Krankheit den LDL-Rezeptor? Was hat dieser wiederum mit Atherosklerose zu tun? Was lässt sich zur Evolution
des LDL-Rezeptors sagen?
Siehe Wikipedia:
→ http://de.wikipedia.org/wiki/Homozygote_famili%C3%A4re_Hypercholesterin%C3%A4mie
Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) ist eine erbliche, seltene Krankheit – daher der Name familiär. Sie zählt zu den
Fettstoffwechselstörungen. Patienten mit HoFH fallen durch eine massive Erhöhung des Low Density Lipoprotein (LDL), einer Cholesterin-Fraktion im
Blut, auf.
Durch die hohen LDL-Cholesterinspiegel kann sich das Lipid langfristig in Haut und Sehnen ablagern, wobei Xanthome (gelbliche, knotenförmige
Ablagerung von Lipiden in der Haut) entstehen können. Das Lipid lagert sich auch in den Gefäßwänden ab und verursacht eine früh einsetzenden schwere
Arteriosklerose mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung.
HoFH muss abgegrenzt werden von der sehr viel häufigeren, heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HeFH), die ebenfalls mit einem deutlich
erhöhten Risiko für frühzeitige kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht, aber weniger dramatisch verläuft.
In der Literatur wird von einer Krankheitshäufigkeit (Prävalenz) der HoFH von etwa 1:1.000.000 ausgegangen, d. h. es findet sich ein Betroffener auf
1.000.000 Mitglieder einer Bevölkerung.
In einigen Populationen ist jedoch von einer höheren Prävalenz auszugehen. Als selten gilt eine Erkrankung, wenn sie mit einer Prävalenz von 1:2000
auftritt, also höchstens bei jedem zweitausendsten Bevölkerungsmitglied.
Zum Vergleich: Die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie (HeFH) hat eine geschätzte Prävalenz von 1:500. Sie gilt als die häufigste
monogenetische Erkrankung → neuere Populationsuntersuchungen gehen sogar von einer Inzidenz von 1:200 aus.
Definieren wir nun Arteriosklerose.
Eine Arteriosklerose, umgangssprachlich auch Arterienverkalkung genannt, ist eine Systemerkrankung der Schlagadern (Arterien), die zu
Ablagerungen von Blutfetten, Thromben, Bindegewebe und in geringeren Mengen auch Kalk in (und nicht etwa an) den Gefäßwänden führt.
Cholesterin zirkuliert ausgehend von der Leber im Körper.
Die familiäre Hypercholesterinämie wird autosomal dominant vererbt. Jedoch können Betroffene bei gleichem Phänotyp Mutationen in verschiedenen
Genen aufweisen. Bei homozygoten Individuen werden defekte Allele (Ausprägungsformen eines Gens) von beiden Eltern vererbt. Daher zeigt die
Erkrankung eine besonders starke Ausprägung: In der Regel ist die Bindung des LDL-Cholesterins an die Rezeptoren stark beeinträchtigt.
Am häufigsten (85–90%) finden sich vererbte Gendefekte, welche die Funktion des LDL-Rezeptors beeinträchtigen, der für die Entfernung von LDLCholesterin aus dem Blut verantwortlich ist. Dabei kann die Mutation auf über 1.600 Genloci (Genpositionen) liegen.
Andere Ursachen können Mutationen im Gen für das Apolipoprotein B, einem wichtigen Strukturelement des LDL-Cholesterins, oder im Gen für PCSK9
(Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9), ein Enzym, das beim LDL-Rezeptor-Abbau eine wichtige Rolle spielt, sein. In seltenen Fällen liegt eine
autosomal rezessive Mutation im LDL-Rezeptor Adaptor Protein 1 (LDLRAP1) vor, die in homozygoter Form dem Phänotyp der HoFH entspricht.
Personen mit HoFH können zwei identische Mutationen (klassisch homozygot), zwei unterschiedliche Mutationen im gleichen Gen (compound
heterozygot), zwei unterschiedliche Mutationen in zwei verschiedenen Genen (doppelt heterozygot) oder zwei Mutationen im autosomal rezessiven LDLRezeptor-AP1-Gen haben (autosomal rezessive Hypercholesterinämie = ARH).
Zur Evolution der low-density lipoprotein receptor supergene family lässt sich sagen das sie eine Gemeinsamkeit haben – eine extrazelluläre Domäne die
Lipoproteine binden kann. Intrazellulär interagieren diese mit Adaptor Proteinen.
Ein Mitglied dieser Genfamilie ist Megalin, welches eine wichtige Rolle hat bei der Aufnahme von Steroiden und Retinoiden.
Familial hypercholesterolemia (FH):
Single gene mutation - autosomal dominant
Population frequency:
Heterozygote
~ 1 in 500
Homozygote
~ 1 in 1.000.000
Plasma LDL Level:
2.5-fold
6-fold
Typical age for myocyrdial infarction:
35-45 years
5-15 years
(14) Wie funktioniert die X-Inaktivierung und was ist das? Was ist das “Barr Körperchen”? Was ist die Calico Cat?
X-Chromosom Inaktivierung:
Barr Bodies: diese sind hochkondensiert und eine Art von Heterochromatin – ein inaktives Chromatin.
Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) Spiegel gleich bei Mann und Frau.
Klonale Expression von G6PD (Allel A besitzt gegenüber dem Allel B unterschiedliche elekrophoretische Wanderung, Klone von Hautfibroblasten.
exprimieren A oder B). Klonale Natur entarteter Zellen (Bsp. Uterusmyome exprimieren G6PD A oder B, nicht jedoch beide).
Das X-Chromosom das stillgelegt wird nennt man auch Xi bzw. Barr Körperchen.
Um die Gendosierung bei männlichen und weiblichen Säugetieren gleich auf zuhalten, muss ein X-Chromosom bei den Weibchen inaktiviert werden.
Bei der Gametenproduktion wird die Inaktiverung aufgehoben und erst nach der Befruchtung werden random in allen Zellen eines der X Chromosomen
stillgelegt und liegen dann als Barrkörperchen vor. Frauen sind daher genetische Mosaike (Calicocat) es wird entweder nur Allel Am oder Av exprimiert.
Die Inaktivierung erfolgt durch die Interaktion von Xist Rna mit Xic (X-Inactivation Center), worauf das Chromosom als permanentes Heterochromatin
vorliegt. Diese merkwürdige RNA “umlagert” das gesamte Chromosom.
Zur Calico Cat, siehe → http://en.wikipedia.org/wiki/Calico_cat und folgendes Bild – dann merkt man sich auch die Fellfarbe:
(15) Warum kommt es bei der genetischen Konstitution XXY zu dem Klinefelter-Phänotyp? Wieso haben Menschen mit XXY einen Phänotyp?
XXY ist eine “numerische Chromosomenaberration”, mit anderen Worten: das → Klinefelter-Syndrom →
http://en.wikipedia.org/wiki/Klinefelter_syndrome (47, XXY).
Man kann auf dem Y-Chromosom folgende Areale unterscheiden:
Major pseudoautosomal region: PAR1 (2.6 Mb, obligatorisches crossing over erfolgt hier)
Minor pseudoautosomal region: PAR2 (330 kb)
X und Y-Chromosom besitzen kurze homologe Sequenzen, die sich wie Autosomen verhalten.
Über diese Sequenzbereiche kann in der Meiose die Rekombination stattfinden – das erklärt wieso die PAR Region benötigt wird. Rekombination kann
jedoch nur in der oberen Region stattfinden - die untere PAR-Region (PAR2) ist zu kurz.
ABER: Wenn die Regionen homolog sind, dann liegen diese Regionen wohl auch im Barr Körperchen nicht als Heterochromatin vor. Wie das mit der
Xist RNA geregelt ist, keineAhnung.
Daraus ergibt sich der Phänotyp bei Klinefelter, nachdem diese Region ja triploid vorliegen.
Merkmale des Klinefelter-Syndroms: Die Chromosomenbesonderheit wirkt sich auf die kognitive und körperliche Entwicklung und Leistungsfähigkeit
der Jungen und Männer mit dem Klinefelter-Syndrom aus, wobei nicht generell gesagt werden kann, welche Symptome sich in welcher Ausprägung bei
einem Jungen bzw. Mann ausbilden.
Merkmale des Klinefelter-Syndroms sind von Patient zu Patient leicht verschieden – bei manchen sind die kognitiven Fähigkeit eingeschränkt. Auch kann
es zu einer Keimdrüsenunterfunktion im Pubertätsalter kommen.
(16) Was ist die CML, welche molekulare Ursache liegt ihr zugrunde? Welche klinische Eigenschaften hat CML? Wie lässt sie sich therapieren?
CML ist die “chronisch myeloische Leukämie”, sprich: ein Tumor.
Bei dieser Krankheit kommt es zu einer klonalen Expansion einer einzelnen pluripotenten hämatopoietischen Stammzelle im Knochenmark auf Grund
einer erworbenen Mutation (=Erkrankung einer hämatopoietischen Stammzelle). CML führt somit zu einer Überproduktion und Reifungsstörung von
weißen und roten Blutzellen sowie Blutplättchen - betrifft auch Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Erythrozyten, Megakaryozyten und (B-Zellen) praktisch jedoch nie T-Zellen.
Der Grund für die CML Krankheit ist das es zur Bildung eines Fusionsproteins kommt, einer Tyrosin-Kinase, und zwar dem neu entstandenden
Oncogene BCR-ABL (“BCR” steht für “breakpoint cluster region”, “ABL” steht für “abelson”), durch ein Translokationsereignis. Bei diesem Ereignis
entsteht ein leicht verändertes Chromosom, das Philadelphia chromosome genannt wird (t(9;22)(q34;q11)). Dieses Fusionsgen wiederum aktiviert vier
verschiedene Pathways, die alle einzeln mit dem Zellzyklus zu tun haben → dadurch gerät der Zellzyklus außer Kontrolle:
(1) JUN-K
(2) Ras
(3) Stat
(4) BCLXL
Prinzipiell können wir zwischen Poly- und monoklonalen Tumoren unterscheiden → die chronische Leukämie ist monoklonal, die Tumorzellen gehen
somit aus genau einer mutierten Vorläuferzelle aus.
Unterscheiden lassen sich folgende drei Phasen:
(1) chronische – (2) akzelerierte – (3) akute Phase
Therapie von CML:
Subletale Bestrahlung ist möglich – hier werden alle Stammzellen des Knochenmarks vernichtet, damit auch sicher die mutierte Stammzelle abstirbt.
Anschließend wird eine Knochenmarkspende benötigt. Es werden Stammzellen aus den Hüftknochen des Spenders mit einer Spritze entnommen, in die
Vene des Empfängers injiziert → die Knochenmarkstammzellen wissen wo sie hingehören und wandern ins Knochenmark ein.
Die Stammzellen regenerieren sich im Knochenmark ohne Differenzierung zunächst selbst. Bei der Hämapoiese erfolgt zuerst die Differenzierung in TZellen – die ja nicht betroffen sind. Hier herrscht noch Verwirrung, denn wo sitzt denn dann die Mutation.
Diese BCR-ABL Kinase weist eine unspezifische Substratbindungsdomäne auf - sonst wären ja nicht so viele Pathways angesprochen. Die 3D-Struktur
der ATP Bindungsstelle des BCR-ABL konnte ermittelt und ein passendes Bindungsprotein entwickelt werden. Dieses Protein bindet zwar auch an anderen
Tyrosinkinasen, wirkt dadurch aber auch bei anderen Krebsarten! Das ABL Gen am Chromosom 9 (c9) wird dadurch natürlich auch inhibiert, das hat aber
keine dramatischen Auswirkungen.
Zur Therapie kann Gleevec (Imatinib; STI571) verwendet werden. Allgemein können wir Tyrosin-Kinasen mittels TKIs (tyrosine kinase inhibitors)
inhibieren – und genau das wird auch in der CML Therapie gemacht. Gleevec war das erste Medikament gegen CML, und wird heute als “first generation
tyrosine kinase inhibitor” bezeichnet.
Ein Nachteil von Gleevec ist das die Leukämie nicht permanent verschwindet – Patienten müssen also Gleevec weiterhin nehmen. Auch gibt es Patienten
die gegen Imatinib im Laufe der Zeit resistent werden (“imatinib resistance”). Man vermutet das diese Resistenz durch eine Genveränderung begründet
liegt in manchen CML Zellen. An sich hemmt Gleevec das Z entrum von Tyrosinkinasen, da es eine eine höhere Affinität als ATP hat (Modulaton der
Proteinfunktion). Relativ ertragbare Nebenwirkungen wie bei jeder Chemotherapie - Gleevec bindet auch bei anderen Tyrosinkinasen, aber nicht so
spezifisch.
Abgesehen von Gleevec ist ein weiterer Tyrosine Kinase Inhibitor ist Dasatinib (Sprycel). Da es nach Imatinib kann zählt man es zu den “second
generation TKIs”. → klonale Expansion einer einzelnen pluripotenten hämatopoietischen Stammzelle im Knochenmark auf Grund einer erworbenen
Mutation.
chronische - akzelerierte - akute Phase
→ führt zu einer Überproduktion und Reifungsstörung von weißen und roten Blutzellen sowie Blutplättchen.
betrifft Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Erythrozyten, Megakaryozyten und (B-Zellen), praktisch nie T-Zellen.
Die durchsichtigen Zellen im Bild sind Erythrocyten (kein Zellkern).
Hämatokrit → dies ist der % Anteil an Erythrocyten im Blut. Eine Erhöhung der Erythrocytenanzahl kann durch Höhentraining erreicht werden. In der
Höhe steht weniger O2 zur Verfügung, der Körper benötigt mehr Erythrocyten. Erythropoetin ist in erster Line für Strahlentherapie bei Krebspatienten von
Bedeutung, findet aber auch bei Doping Verwendung. Krebstherapie ruft unter anderem Haarausfall, Darmprobleme und Schleimhautprobleme hervor, weil
sich schnell teilende Zellen durch die Therapie am stärksten beeinträchtigt werden, die ja auf Tumore (extrem schnell teilende Zellen) abzielt. Und die
Therapie trifft auch Erythrocyten. Da Erythropoetin schwer nachweisbar ist, werden Sportler mit Hämatokrit über 50 nicht zugelassen: Bei
Höhenbergsteigern ist durch Verdickung des Blutes (mehr Erythrocyten) die Thrombosegefahr erhöht. Bei Sportlern wird mit dieser Thrombosengefahr
argumentiert, dass sie nicht antreten dürfen. Megakaryocyten zerfallen und setzen Thrombocyten frei. Diese binden an Collagen. Bei Gewebsverletzungen
binden viele Trombocyten und führen zum Wundverschluss.
Leukämie - als Auslöser ist es ausreichend, wenn eine Vorläuferzelle der Blutzellen im Knochenmark mutiert, daraus entstehende Tumorzellen
entsprechen nicht gereiften Blutzellen, sondern irgendeinem Vorstadium.
ad chronische Phase - mutierte Zellen werden nicht übermäßig erzeugt.
ad akzelerierte Phase - mutierte Zellen werden verstärkt vermehrt.
(17) Was ist eine “balancierte Translokation”? Wie sehen die Nachkommen dieser Person sowie einer normalen Person (mit einem normalem
Karyogramm) aus und welche Auswirkungen hat dies? Fertigen Sie eine Skizze an (graphische Darstellung.) Wie könnten die Kinder von jemandem mit
einer balancierten Translokation und einer normalen Mutter aussehen? Zeichnen!
Bei einer balancierten Translokation (balanciert = im Gleichgewicht) ist ein Chromosom oder ein Chromosomenabschnitt auf ein anderes Chromosom
transloziert, wobei sich die Gesamtmenge des Erbguts nicht ändert (mit anderen Worten, es geht nichts verloren), sondern im Gleichgewicht bleibt.
Aufgrund dessen hat eine balancierte Translokation phänotypisch keine Auswirkungen für die betreffende Person.
Menschen mit einer balancierten Translokation haben jedoch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, Nachkommen mit einer unbalancierten
Translokation zu zeugen, denn sie bilden auch Keimzellen (Gameten) mit unbalancierter Translokation.
Kommt es nun zu einer Befruchtung zwischen einer Keimzelle mit unbalancierter Translokation und einer normalen Keimzelle statt, so hat ein
heranwachsendes Kind eine Translokations-Trisomie.
Schwangere Frauen mit einer balancierten Translokation haben ein erhöhtes Risiko, ihr ungeborenes Kind durch eine Fehlgeburt zu verlieren.
Auch bei manchen Krebsen hat die balancierte Translokation eine Bedeutung: bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) findet man in ca. 20 % der
Fälle eine balancierte Translokation in hämatopoetischen Vorläuferzellen.
Der Karyotyp beim Vorliegen einer balancierten Translokation kann z. B. lauten:
45,XX,t(14;21) bzw. 45,XY,t(14;21) - sofern ein ganzes Chromosom transloziert wurde oder
46,XX,t(14;21) bzw. 46,XY,t(14;21) - sofern nur ein Teil des Chromosoms transloziert ist.
Balancierte Translokationen - Effekte:
oft keine Effekte
Liegt hingegen der Bruch innerhalb eines Gens so kann es zu folgenden Resultaten kommen:
→ Inaktivierung (kodierende Region)
→ Kontrollregion (falsche Expression)
→ Fusionsgen (Abl-Translokation)
→ in der Nähe eines Gens Heterochromatin → Stilllegung
→ X-Chromosom: Probleme bei X-Inaktivierung
(18) Was ist Reeler-Phänotyp bei Mäusen? Wie kommt es dazu und wieso ist es wichtig?
Beschreiben wir zuerst einmal, was eigentlich eine “reeler mouse” ist. Wikipedia hat viel an Information hierzu, siehe →
http://de.wikipedia.org/wiki/Reeler-Maus und Youtube hat ebenso Informationen.
Hier ein paar Video Links – wenn man das angesehen hat, merkt man es sich leichter:
→ https://www.youtube.com/watch?v=Jujz8QKZDbg
→ https://www.youtube.com/watch?v=aBivjYLUadc
Was heisst eigentlich “to reel”? Dies kommt aus dem Englischen und heisst “schwanken” bzw. “taumeln”.
Diese Reeler-Maus zeichnet sich durch eine typisch schwankende Gangart. Auch Tremore und Ataxien (Probleme mit dem Gleichgewicht und der
motorischen Koordination) treten auf. Beschrieben wurde diese spontan auftretende Mutation der Hausmaus bereits 1951!
Anmerken muss man das es verschiedene Varianten / Versionen der Reeler-Mutation in verschiedenen Mausstämmen gibt.
Eines haben sie aber gemeinsam – ihnen fehlt ein intaktes Gen für die Bildung / Sekretion des extrazellulären Glykoproteins Reelin.
Was macht Reelin so besonders? Es spielt eine wichtige Rolle in der embryonalen Entwicklung des Gehirns, vor allem bei der Migration von Neuronen
und der korrekten Positionierung derselben. Zudem ist Reelin auch im Gehirn eines Erwachsenen wichtig.
Das für Reelin zuständige Gen wird RELN gene genannt.
Es gibt zwei verschiedene Typen der Reeler Mutation:
(a) Albany2 Mutation (Reln(rl-Alb2)
(b) Orleans mutation (Reln-rl-orl, or rl-orl) → hier hat das Protein Reelin eine fehlende C-terminale Region. Dies behindert die Sekretion des Proteins
aus der Zelle.
Hier ein Bild des Pathways:
(19) Welcher molekularer Defekt liegt der "Hutchinson-Gilford Progeria" zugrunde?
Hutchinson-Gilbert Progeria:
geras: heisst “hohes Alter”
Frequenz der Krankheit: 1 in 4-8 Millionen
Seit 1886: ca.100 Fälle bekannt.
Zur Zeit (~2013) etwa 40 dokumentierte Fälle weltweit.
Hier ein vergleichendes Bild der Fehlbildungen des Kopfes bei Progeria:
Klinische Symptome:
→ Keine Auffälligkeiten bei der Geburt, nach einem Jahr beginnt jedoch ein rapider Alterungsprozess (x10).
→ Kraniofaziale Disproportion – also Missbilidungen am Kopf, wie am Bild oben zu sehen.
→ Schmale Kiefer
→ Auffällige Venen auf dem Kopf
→ Retardiertes Wachstum
→ Untergewicht
→ Mittlere Lebenserwartung: 13 y
→ Prominente Todesursache: Progressive Atheriosklerose
→ Vererbungsmuster: dominant (hier muss angemerkt werden, das dies eine neue Mutation sein muss, die logischerweise in der Keimbahnzelle
entsteht, da ja ansonsten auch zumindest ein Elternteil diese Krankheit zeigen müsste; bei einer dominanten Erkrankungen benötigen wir ja nur ein Allel)
→ Betroffenes Gen: lmna-Gen → http://www.genome.gov/11007255. Das LMNA Gen kodiert für zwei Genprodukte:
vor allem Lamin A; und Lamin C. Diese Produkte entstehen durch alternatives Splicing.
Eine Mutation im LMNA Gen:
G608G aktiviert eine kryptische Splice site → 150 Nukleotide von Exon 11 fehlen, das Reading Frame bleibt erhalten.
Mutationen im LMNA-Gen und Effekte davon:
Wie bereits oben erwähnt, kodiert das LMNA Gen für Lamin A und Lamin C. Lamin A und Lamin C sind Kernhüllenproteine, die die innere Membran
des Zellkernes stabilisieren → sie entstehen durch alternatives Splicen.
Progeria entsteht durch eine stille Mutation im Lamin A Gen, das Lamin A Genprodukt liegt mutiert vor → es kommt zu einer Deletion. Das fehlerhafte
Protein scheint die Membran des Zellkerns zu destabilisieren. Andere Mutationen im LMNA Gen führen ebenso zu anderen genetischen Krankheiten,
wie zum Beispiel einer seltenen Form der Muskeldystrophie.
Die Ursache für Progerie ist überwiegend eine Rastermutation im ZMPSTE24-Gen, welches für das Protein Lamin A (ein Strukturprotein der inneren
Zellkernmembran) codiert. Bei dieser Rastermutation handelt es sich um eine Deletion, bei der 150 Nukleotide auf Chromosom 1 in Codon 608 fehlen,
so dass Exon 11 nicht mehr richtig codiert.
Diese Mutation führt zu einem verändertem Splicing des Lamin-A-Gens und damit zu einem verkürzten Protein.
Hierdurch wird die Prozessierung des Vorläuferproteins Prälamin A zu Lamin A gestört. Lamin A ist Bestandteil einer Proteinkette, die an zahlreiche
andere Proteine des Zellkerns und der Zellkernmembran sowie an Transkriptionsfaktoren und die DNA bindet. Es nimmt eine stabilisierende Funktion
des Zellkerns sowie regulatorische Funktionen wahr; unter anderem nimmt es an der Aktivierung von Genen teil. Dies liegt an der Kettenstruktur,
die durch Lamin A gebildet wird → bereits einige wenige defekte Lamin-A-Proteine führen zur Instabilität der gesamten Kette. Die Zellkerne der
Menschen mit HGPS sind daher zum großen Teil deformiert.
Die Vererbung der Hutchinson-Gilford-Progerie (HGPS) verläuft autosomal dominant - bereits ein defektes Allel reicht aus, die Erkrankung zu
verursachen. Da die Kinder das reproduktionsfähige Alter nicht erreichen, handelt es sich bei einer Neuerkrankung praktisch immer um eine
Spontanmutation im Lamin-A-Gen. Wenige erbliche Fälle der HGPS sind beschrieben worden; häufig haben diese Kinder jedoch nicht das typische Bild
der Erkrankung, sondern Varianten mit weiteren klinischen Auffälligkeiten und einer anderen Lebenserwartung. Hier sind auch autosomal rezessive
Vererbungen beschrieben worden, teils durch andere Mutationen im Lamin-A-Gen, teils durch Mutationen in Genen die an der Reifung (Prozessierung)
eines Vorläuferproteins, des Prälamin A, zu Lamin A mitwirken. Ein Beispiel einer solchen Erkrankung ist die homozygote Mutation im Gen der ZinkMetalloprotease 24 (ZMPSTE24), die zwei wichtige Schritte der Lamin-A-Prozessierung durchführt.
(20) Nennen Sie mindestens zwei mitochondriale Krankheiten.
"LHON" → Lebers hereditary optic Neuropathy.
Diese Krankheit tritt zu 85% bei den Männern auf. Gekennzeichnet ist sie durch eine beidseitige Optikusatrophie.
Die Krankheit beginnt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr und geht einher mit einer rasch fortschreitenden Sehminderung.
Siehe auch Frage (1) → MELAS ist eine mitochondriale Krankheit.
Eine weitere Krankheit ist die “mitochondrial übertragene Schwerhörigkeit”.
Hier muss man anmerken, das Mitochondrien maternal vererbt werden – eine Heteroplasmie ist jedoch dennoch möglich, und führt zu einer Mischung aus
normalen und veränderten Mitochondrien. Dies führt daher häufig zu vermindeter Penetranz.
(21) Erklären Sie den Begriff "homologe Gene". Welche Arten von homologen Genen gibt es? Wie sind sie entstanden? Geben Sie Beispiele! Homologe
Gene → Begrifferklärung, Typen, Beispiele, Evolutionsbiologie.
In der Genetik und Evolutionsbiologie wird der Begriff der Homologie auf Gene angewandt, die in unterschiedlichen Spezies ähnliche oder identische
Funktionen haben und in ihrer Sequenz auf einen gemeinsamen Vorläufer zurückzuführen sind. In diesem Fall kann die Homologie zusätzlich in
Paralogie und Orthologie unterteilt werden.
In der Genetik bezeichnet man Gene und deren codierte Proteine in unterschiedlichen Spezies als ortholog, wenn diese funktional verwandt sind und von
einem gemeinsamen Vorläufer abstammen. Es handelt sich dabei also um eine vertikale Evolution.
Ein Beispiel hierfür ist das Hämoglobin, respektive die Globin-Gene, die in allen Säugetieren vorkommen.
Speziell in der Genetik beschreibt Paralogie das Verwandtschaftsverhältnis von Genen, die durch Genduplikation entstanden sind.
Homologe Gene können wie bereits erwähnt in zwei Gruppen eingeteilt werden:
Paraloge: meist unterschiedliche/ ähnliche Funktion. Hierbei handelt es sich um eine Kopie eines Gens und Entwicklung in zwei unterschiedliche Gene
in einem Organismus. Mausmyoglobin und Humanmyoglobin sind Orthologe.
Beispiel für Paraloge: HOX Gene während der Embryogenese der Maus oder des Menschen.
Orthologe: meist selbe Funktion in verschiedenen Organismen. Beispiele für Orthologe: Globingene → Das Globin Urgen bildetet durch Duplikation
die beiden Paraloge: Myoglobin und Cytoglobin, daraus wiederum bildeten sich nach Spezifizierung Myoglobin und Cytoglobin in Mensch und Maus →
Orthologe.
Weitere Links:
Audiodateien:
https://www.dropbox.com/sh/zrp4dri2vcqhbwk/z7Ntc0CaUg
(Alte) Fragenausarbeitung auf Skriptenforum.net (aus dem Jahr ~2010):
https://skriptenforum.net/wiki/Fragenausarbeitung:Molekulare_Pathologie_%28Nimpf_Johannes%29