FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES

FABRICATION DES
MEDICAMENTS STERILES
Référentiels:
-BPF / GMP
-Federal standart 209
-NF EN ISO 14644-2
LE CONCEPT DE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE
Critère indispensable pour trois raisons :
La production à grande échelle et la large
diffusion des médicaments spécialisés qui en cas
d’altération d’ordre microbiologique peuvent faire
courir des risques considérables.
Nécessité d’une parfaite stabilité du médicament
pendant toute la durée de sa validité
Qualité de l’environnement
LE CONCEPT DE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE
Stérilité (Absence de germes revivifiables) Médicaments
stériles
Pureté microbiologique Médicaments non
( contamination microbienne)
obligatoirement
stériles
MOYENS A METTRE EN OEUVRE
Personnel qualifié
Locaux adaptés
Matériel et services adéquats
Des procédures et instructions approuvés
Procédés de stérilisation adaptés et validés
Procédé de fabrication validés (TRA)
Stockage approprié
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
PERSONNEL QUALIFIE
=> (BPF point 14. Lignes directrices particulières)
Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d’entretien)
employées dans les ZAC doivent recevoir une formation continue portant
sur les BPF des médicaments stériles .Cette formation doit comporter les
éléments d’hygiène et de microbiologie
Il faut former et surveiller attentivement le personnel exterieur non formé et
qui est amené à pénétrer dans ces locaux ( Entretien – construction)
=> Cas particulier des médicaments biologiques: formation complémentaire
portant spécifiquement sur les médicaments qui y sont fabriqués et sur leur
travail ( point 1.ligne directrice particulière / Médicaments biologiques )
:
⇒ ISO :Le personnel doit être formé:
-Hygiène personnelle
-les règles concernant le maquillage et le port des bijoux
-les éléments essentiels des techniques aseptiques
-les grands principes de la microbiologie
-les modes opératoires en matière d’habillage
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
PERSONNEL QUALIFIE : Vêtements
=> (BPF point 19. Lignes directrices particulières)
Les vêtements et leur qualité doivent être adaptés aux fabrications et aux
classes des zones de travail .Ils doivent être portés de façon à protéger le
produit des contaminations .
=> Les vêtements personnels ne doivent pas être introduits dans les vestiaires
menant aux locaux de classe B et C
Un vêtement protecteur propre et stérile doit être fourni à chaque opérateur
en zone A/B lors de chaque séance de travail ,ou au moins une fois /jour si
les résultats de contrôle le justifient .Les gants doivent être régulièrement
désinfectés pendant les opérations ;le masque et les gants doivent être
changés au moins à chaque séance de travail.
:
⇒ Les vêtements des ZAC doivent être nettoyés et manipulés de façon à ce
qu’ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés
ultérieurement ( procédures écrites et validées )
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
Locaux adaptés
⇒BPF Lignes directrices particulières:
Fabrication des médicaments stériles
La fabrication des médicaments stériles doit s’effectuer
dans des ZAC .
L’entrée dans ces zones se faire par des sas réservés au
personnel et/ou au matériel et aux substances. Les ZAC
doivent être maintenues à un niveau de propreté
approprié et elles doivent être alimentées en air filtré sur
des filtres d’efficacité correspondant au niveau de
propreté requis.
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
Locaux : Classes particulaires ( BPF)
Classe
Au
repos
En
activité
Nombre maximale
Autorisé de
particules par m3,
de taille égale ou >
à:
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
5 µm
A
3500
0
3500
0
B
3500
0
350.000
2000
C
350.000
2000
3.500.000
20 000
D
3.500.000
20.000
Non défini
Non défini
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
Locaux : Classes( BPF)
Classe
Limites
recommandées
contamination. Microbiolog.
Surveillance
Microbiologique
en activité
Echantillon
d’air ufc/ m3
Boites de
Pétri
( d:90 mm)
ufc/ 4 h
Gélose de
contact
(d:55 mm)
Ufc /plaque
Empreintes
de gant
( 5 doigts)
Ufc / gant
A
<1
<1
<1
<1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
Non défini
D
200
100
50
Non défini
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE:
Locaux : classes (ISO 14644-1)
Numé
Numéro de
Classification
Nombre maximale
Autorisé
Autorisé de particules par
m3, de taille égale ou > à :
0.1µ
0.1µm
0.2µ
0.2µm
0.3µ
0.3µm
0.5µ
0.5µm
1 µm
5 µm
Classe ISO 5
(A) ( B)
100 000
23 700
10 200
3520
832
29
Classe ISO 6
1 000 000
237 000
102 000
35 200
8320
293
Classe ISO 7
(C)
352 000
83 200
2930
Classe ISO 8
(D)
3 520 000
832 000
29300
Classe ISO 9
35 200 000
8 320 000
293 000
Surveillance microbiologique et
particulaire
1/ Les résultats de la surveillance microbiologique et particulaire doivent
être pris en compte lorsque les dossiers de lot sont examinés en vue de
la libération des produits finis.
2/ Une surveillance microbiologique supplémentaire est également
nécessaire en dehors des phases de production, par exemple après des
.
opérations de validation,de nettoyage ou de désinfection
3/ Des seuils d’alerte et d’action appropriés doivent être définis pour les
résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de
dépassement de ces limites, des procédures doivent imposer des
mesures correctives.
Conception des locaux
Toutes les surfaces apparentes doivent être lisses,imperméables et sans fissures
afin de réduire la libération ou accumulation de particules et de microorganismes
et permettre l’usage répétée de produits de nettoyage et /ou désinfectants.
Placards et matériel réduits au minimum
Portes coulissantes doivent être exclues
Les faux plafonds doivent être scellés pour éviter les contaminations provenant de
l’espace supérieur.
Les canalisations et les gaines doivent être installées de façon à faciliter le
nettoyage et éviter tout recoins
Les éviers et les canalisations d’évacuation doivent être exclus des zones de
classe A/B utilisées pour des fabrications aseptiques.
Les évacuations au sol des autres classes doivent être équipées de siphons pour
éviter tout reflux.
Les vestiaires doivent être conçus et utilisés comme des sas en vue de fractionner
les différentes phases de l’habillage.
Conception des locaux
Les vestiaires doivent être efficacement ventilés avec de l’air filtré. La
dernière partie du vestiaire doit relever ,au repos, de la même classe que
la zone à laquelle elle mène.
L’utilisation de vestiaires distincts pour l’entrée et la sortie de la ZAC est
préférable.
Les différentes portes d’un sas ne peuvent être ouverte en même temps.
L’ alimentation en air filtré doit maintenir en toute circonstance une
pression positive et une circulation d’air par rapport aux zones voisines
de classes inférieure et balayer efficacement la zone.
Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes
différentes doivent être de 10 à 15 pascals ( valeurs guides)
Il doit être démontré que le schéma aéraulique ne présente pas de risque
de contamination.
L’alimentation en air doit être munie d’un système d’alarme détectant
toute déficience . ( gtc /traçabilité , gestion des alarmes )
Conception des locaux
Systèmes et programmes de contrôle de l’air ambiant
Paramètres à contrôler:
=> Température et humidité
=> Air
( Laminarité , vitesse , pressions différentielles)
=> Intégrité des filtres
( certification, pressions différentielles des filtres, DOP)
MATERIEL
Le matériel,les appareils et les installations techniques
doivent être conçus et installés afin de permettre que les
interventions ,l’entretien et les réparations puissent être
effectués de l’extérieur de la ZAC.
Le matériel doit être conçu afin de permettre les opérations
de nettoyage
Les installations de traitement et de distribution de l’eau
doivent être conçues , construites et entretenues en vue
d’assurer de façon fiable une production d’eau de qualité
appropriée.
NETTOYAGE ET DESINFECTION DES ZAC
La désinfection des ZAC est particulièrement importante.
Les zones de traitement aseptique doivent être
régulièrement nettoyées et désinfectées conformément au
mode opératoire documenté et approuvé.
Lorsqu’on emploie des désinfectants,il convient d’en
employer plusieurs et de différents types ( souches
résistantes => surveillance microbiologique )
Seuls les agents nettoyant et désinfectants validés et
approuvés doivent être utilisés.
Les agents nettoyants et désinfectants doivent être
exempts de toute contamination microbiologique
( nécessité de filtrer avant utilisation )
NETTOYAGE ET DESINFECTION DES ZAC
Des rapports de nettoyage et de désinfection doivent être
établis et conservés
L’élimination des résidus d’agents désinfectants et
nettoyants des surfaces entrant en contact avec le produit
doit être validée .
Les désinfectants doivent porter une date d’expiration
précise.
L’efficacité et la fréquence des procédures de désinfection
doivent faire partie de la validation du procédé.
L’efficacité des opérations de nettoyage et de désinfection
doit faire partie du programme global de l’environnement.
Si des résultats microbiens ne sont pas satisfaisants =>
Identifier l’origine de la contamination
METHODES DE STERILISATION
STERILISATION PAR LA CHALEUR
STERILISATION PAR IRRADIATION.
STERILISATION PAR FILTRATION
STERILISATION A L’OXYDE D’ETHYLENE
STERILISATION PAR LA CHALEUR
Chaque cycle de stérilisation doit être enregistré sur un diagramme
indiquant le temps ainsi que T° / P sur une échelle ou dispositif juste et
précis ( position des sondes calibrées et étalonnées )
La position des sondes permettant l’enregistrement doit être
déterminée au cours de la validation.
Détermination du Fo ( A réaliser sur chaque charge )
Utilisation d’indicateurs biologiques
Qualité de la vapeur utilisée
STERILISATION PAR IRRADITION
Cette méthode n’est acceptable que si l’absence d’effet
nuisible a été démontrée.
La dose d’irradiation doit être mesurée pendant le
processus de stérilisation ( dosimètres en nombre
suffisant).
Utilisation d’indicateurs biologiques
Utilisation d’indicateurs radio –sensibles ( montrant si le
produit a été ou non soumis au traitement radioactif )
STERILISATION PAR FILTRATION
Cette méthode peut être appliquée si le produit ne peut pas être
stérilisé dans son récipient final.
Les solutions ou les liquides peuvent être filtrés sur un filtre stérile à
pore de diamètre nominal de 0.22µ ( ou moins) ou sur un filtre
possédant des propriétés de rétention microbienne au moins
équivalents,le filtrat étant recueilli dans un récipient stérilisé.
Ces filtres peuvent retenir les bactéries et les moisissures , mais pas
tous les virus ni les mycoplasmes.
La filtration doit être effectuée au plus près possible du point de
remplissage.
STERILISATION PAR FILTRATION
La libération de fibres par les filtres doit être minimale.
L’intégrité des filtres stérilisés doit être contrôlé avant usage et
confirmée immédiatement après usage par une méthode appropriée
telle que les tests de point de bulle ,de diffusion ou de maintien en
pression.
La durée de filtration d’un volume connu de solution et la différence de
pression entre l’entrée et la sortie du filtre doivent avoir été
déterminées pendant la validation . Toute divergence significative doit
être notée et examinée.
L’ intégrité des filtres évents et des filtres à gaz situés en des points
critiques doit être confirmée après usage ( L’intégrité des autres filtres
doit être confirmé à une fréquence approprié )
STERILISATION PAR OXYDE D’ETHYLENE
Cette méthode ne doit être employée que lorsqu’aucune
autre méthode n’est utilisable.
Au cours de la validation , l’absence d’effets nuisibles pour
le produit doit être démontrée et il doit être prouvé que les
conditions et le temps prévu pour la désorption permettent
d’abaisser les taux de gaz résiduel et des produits de
réactions jusqu’à des limites acceptables ( ppm)
Méthode aujourd’hui de moins en moins utilisée.
VALIDATION D’UN PROCEDE ASEPTIQUE
MEDIAFILL OU TRA
La validation des procédés de fabrication doit comprendre la simulation du
procédé à l’aide d’un milieu de culture.
La composition du MC utilisé doit être en général,équivalente à celle du produit
stimulé.
Le test de simulation doit se rapprocher le plus possible des procédés de
fabrication aseptique habituels et en comprendre toutes les étapes critiques.
Cette simulation doit être répétée à intervalles définis et après toute modification
importante de l’équipement et/ ou du procédé.
Le taux de contamination doit être inférieur à 0.1% avec un niveau de confiance de
95%.
BPF 2007/1 bis
VALIDATION D’UN PROCEDE ASEPTIQUE
MEDIAFILL OU TRA
ISO 13408-1
« La répartition simulée est une représentation à un moment donné des capacités
de traitement aseptique d’un système, dans un environnerement et avec un
équipement et un personnel donné »
On différentie :
QUALIFICATION OPERATIONNELLE INITIALE :
Menée pour chaque nouvelle chaîne de remplissage et /ou pour chaque nouvelle
configuration du produit
REQUALFICATION OPERATIONNELLE PERIODIQUE :
Les requalifications doivent avoir lieu tous les six mois et doivent porter sur chaque
configuration de récipient aseptique et sur chaque chaîne de remplissage.
VALIDATION D’UN PROCEDE ASEPTIQUE
MEDIAFILL OU TRA
MODES OPERATOIRES:
Les répartitions simulées doivent être effectuées à des jours différents et à des
moments différents durant la période de travail normale.
Une liste des interventions autorisées et proscrites pouvant survenir pendant le
traitement aseptique doit être disponible.
Les répartitions simulées doivent être réalisées dans des conditions incluant le
« cas le plus contraignant » ( interventions,simulation panne…)
Elles doivent être d’une durée suffisante pour couvrir la plupart des
manipulations et des opérations effectuées en temps normal au cours du
traitement
QUALIFICATION INITIALE
/CRITERES D’ACCEPTATION
Taille du lot de
production
< 500
500 à
2999
>3000
Nombre
minima de
TRA
Nombre
minimal
d’unités
totales
remplies
NIVEAU
D’ALERTE
NIVEAU
D’ACTION
> 3 selon les
besoins pour
obtenir le
nbre total
d’unités
5000
1 unité
2 unités
contaminée
contaminées
Rechercher la
cause et
renouveler le
TRA
Id
5000
id
id
3
remplissages
sur 3000
unités
9000
id
id
REQUALIFICATION PERIODIQUE/CRITERES D’ACCEPTATION
Taille du lot de
production
< 500
500 à
2999
>3000
Nombre
minima de
TRA
> 3 selon les
besoins pour
obtenir le
nbre total
d’unités
Nombre
minimal
d’unités
totales
remplies
Taille
maximale
du lot
NIVEAU
D’ALERTE
NIVEAU
D’ACTION
1 unité
2 unités
contaminée
contaminées
Cesser la
requalification
Rechercher la
cause .Ré
.Répéter la
requalification
Cesser la
requalification
Rechercher la
cause .Ré
.Répéter la
requalification
initiale
1
Taille
maximale
du lot
id
id
1
3000
Tableau 3
Niveau d’alerte
Tableau 3
Niveau d’alerte
NIVEAU D’ALERTE ET D’ACTION POUR UN NOMBRE ELEVE D’UNITES
REMPLIES ( Taux de contamination > .01% pour un niveau de confiance de 95%)
NIVEAU D’ALERTE
NIVEAU D’ACTION
3000
Non Applicable
1
4750
1
2
6300
1
3
7760
1
4
9160
2
5
10520
2
6
11 850
3
7
13 150
3
8
14 440
3
9
Nombre d’unités dans un
Essai unique
Systèmes de production d’eau de qualité
pharmaceutique
Niveaux de qualité d’eau :
Eau Potable
Eau Purifiée
Eau Hautement Purifiée
Eau PPI
Systèmes de production d’eau de qualité
pharmaceutique
Définitions:
Eau destiné
destinée à la pré
préparation de mé
médicaments autres que ceux qui doivent être sté
stériles et exempts de
pyrogè
pyrogènes,sauf exception justifié
justifiée et autorisé
autorisée.
Pré
Préparé
parée par distillation,par échange d’
d’ions ou tout autre procé
procédé approprié
approprié à partir d’
d’une eau destiné
destinée à la
consommation humaine.
Eau Hautement Purifiée:
Eau destiné
destinée à être utilisé
utilisée dans la pré
préparation des mé
médicaments losqu’
losqu’une eau d’
d’une qualité
qualité biologique
élevé
levée est né
nécessaire,sauf dans les cas ou l’
l’emploi d’
d’eau PPI est requis.
Obtenue par des procé
procédés approprié
appropriés partir d’
d’une eau destiné
destinée à la consommation humaine.
( Osmose inverse à double passage combiné
combinée à d’autres techniques approprié
appropriées telle que l’
l’UF et la
désionisation
Eau Purifiée :
Eau PPI
Eau PPI destiné
destinée soit à la pré
préparation des mé
médicaments pour administration parenté
parentérale à véhicule aqueux (
Eau PPI en vrac ) ,soit à la dissolution ou la dilution de substances ou pré
préparations pour administration
parenté
parentérale ( Eau sté
stérilisé
rilisée pour pré
préparation injectable)
Obtenue soit à partir d’
d’une eau destiné
destinée à la consommation humaine soit à partir d’
d’une eau purifié
purifiée par
distillation dans un appareil dont les surfaces en contact avec l’eau sont constitué
é
es
de
verre
neutre,de
constitu
quartz ou d’
d’un mé
métal approprié
approprié
Systèmes de production d’eau de qualité
pharmaceutique
ESSAIS
EAU
HAUTEMENT
PURIFIEE
Contamination
microbienne
Conductivité
Conductivité
Teneur en
( COT)
Endotoxines
10 UFC/
100ml
( 200ml ) sur
milieu R2A
Au maximum
1.1µ
1.1µS.cmS.cm-1
À 20°
20°C
Au
maximum
0.5 mg/l
Moins de
0.25 UI /ml
Essais requis
Aluminium ( 10 µg/ l)
Nitrates ( 0.2 ppm )
Métaux lourds( 0.1ppm)
EAU P P I
10 UFC/
100ml
( 200ml ) sur
milieu R2A
Au maximum
1.1µ
1.1µS.cmS.cm-1
À 20°
20°C
Au
maximum
0.5 mg/l
Moins de
0.25 UI /ml
Aluminium ( 10 µg/ l)
Nitrates ( 0.2 ppm )
Métaux lourds( 0.1ppm
EAU PURIFIEE 100 UFC/ ml
( vol NP ) sur
milieu R2A
Au maximum
4.3 µS.cmS.cm-1
À 20°
20°C
maximum
0.5 mg/l
Non exigé
exigée
Sauf si destiné
destinée
pour pré
préparation
de solutions
pour dialyse
Aluminium ( 10 µg/ l)
Nitrates ( 0.2 ppm )
Métaux lourds( 0.1ppm
Systèmes de production d’eau de qualité
pharmaceutique
Techniques de traitement:
Eau Potable ……………….Chloration/ozone/ UV
Eau Purifiée ………… …….Distill. /Echang. d’ions/ Osm.
Inverse /UF
Eau Hautement Purifiée….. Distill. /Echang. d’ions/ Osm.
Inverse/UF
Eau PPI …………………Distillation /UF
CONCEPTION D’UNE INSTALLATION
Etape 1 : Cahier des charges
Eléments à considérer :
=> Définir les niveaux de qualité exigés
( Physico chimique et
microbiologique)
=> Définir les besoins quantitatifs
=> Définir le coût des investissements (Coût de contrôles- coût
de validation- de suivi- coût de maintenance- coût d’investigation en
cas de non-conformité)
=> Définir et identifier les procédés de pré traitement :
Eau potable ( Faire un bilan sur une année ( chloration,colloïdes
molécules organiques ) + bactériologie
Eau brute ( Bilan des matières solubles : ions , gaz,molécules
organique + matières insolubles ) + bactériologie
CONCEPTION D’UNE INSTALLATION
Etape 1 : Cahier des charges
Eléments à considérer (suite):
=> Définir les procédés de traitement
( Osmose inverse – distillation – ultrafiltration – traitement ozone – boucle froide ?
Boucle chaude ?)
=> Production / Stockage / Distribution
Longueur des boucles de distribution
Nombre de points de puisage et leurs localisation
Vitesse d’écoulement ( > 1.5 m/s)
Température de l’eau ( seuil d’alerte et action )
Débits instantanés par unité de production
Conception des cuves de stockage ( soudure- protection du filtre évent
Inertage à l’azote)
-Qualités des pompes (qualité alimentaire , facilement nettoyable et équipée d’un système d’aseptisation )
- Tuyauterie ( qualité des soudures inox 316 L)
Qualité des joints ( alimentaires et apyrogènes )
Qualités des vannes ( y compris de vannes de prélèvements)
Eviter les points bas
=> Formation du personnel
CONCEPTION D’UNE INSTALLATION
Etape 2 : Réception et exploitation
1/=> REALISER UNE ETUDE AVANT LA PRODUCTION
EN ROUTINE
Vérifier la conformité par rapport au cahier des charges ( QI)
Simuler les conditions d’utilisation ,vérifier la qualité d’eau obtenue
Etablir les procédures d’utilisation
Etablir les procédures de fonctionnement
Etablir les procédures de maintenance
Etablir le plan d’échantillonnage
Etablir les procédures de calibration ( conductivimètre , température
,pression ,o3)
CONCEPTION D’UNE INSTALLATION
Etape 2 : Réception et exploitation
2/=> REALISER UNE ETUDE
COMPLEMENTAIRE EN COURS DE
PRODUCTION EN ROUTINE
Vérifier et s’assurer sur une plus longue période
de la constance de la qualité de production et de
distribution de l’eau et valider les maintenances;
Etablir d’après les résultats de la validation ( par
type d’eau ) :
– => la norme interne usuelle
– => la limite d’alerte
– => la limite d’action corrective