HPV - Cancerfonden

Humant papillomvirus (HPV) orsakade cancerformer
-förutom livmoderhalscancer
T Dalianis
Dept. of Oncology-Pathology,
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
Tina Dalianis
1
Innehåll
I.
HPV och cancer – en kort översikt
II.
En ny epidemi
III.
Förekomst av HPV typer på en ungdomsmottagning
a. genitalt och hos kvinnor 15-23 år
b. i munhålan hos ungdomar 15-23år
Tina Dalianis
2
I. På den gamla goda tiden på 1970-talet på labbet hos…
Georg Klein
Eva Klein
….trodde vi att livmoderhalscancer berodde på tidig sexdebut och många sexpartners
…. samt att möjligen infektion med herpes simplex virus typ 2 var farligt
Tina Dalianis
3
I. 1979, förklarade Harald zur Hausen att..
…livmoderhalscancer
beror
.
på infektion med humant papillomvirus (HPV)
- Och idag vet vi att cellprov (HPV?) och
regelbundna gynekologiska kontroller kan
upptäcka förstadier till cancer och på så sätt
förhindra cancer
- Och nu finns även HPV vaccin
Harald zur Hausen
Tina Dalianis
4
I. Humana Papillomavirus (HPV)
HPV är små virus med circulärt ds DNA~ 7900bp
Viruset har 6 tidiga proteiner E1,E2,E4-7
Där några bidrar till tumörutveckling
Viruset har 2 höljeproteiner L1 (360st) och L2 (20st)
L1 kan själv bilda Virus-Lika Partiklar (VLPs)
VLPs används idag som vaccin mot HPV16, 18 och 6 och 11
(Gardasil och Cervarix)
Tina Dalianis
5
I. Det finns fler än 150 HPV typer..
Slemhinna
ƒ
Högrisk HPV: 16, 18, 33, 31, 45, 52, 58, 35 (15 -20 typer)
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Livmoderhalscancer (cervixcancer) - 99.7 % beror på HPV infektion
Cancer munhålan, speciellt ex. tonsillcancer och tungbascancer
Vulvacancer
Vaginalcancer
Peniscancer
Ändtarmscancer
Lågrisk HPV: 6, 11 (de bäst kända)
ƒ
ƒ
“Vårtor” (papillom) i stämbanden
“Vårtor” (kondylom) i könsorganen
Hud
ƒ
ƒ
Tina Dalianis
Hudvårtor
Hudcancer (ej melanom)
6
I. HPV associerad cancer (världen)
ƒ 500 000 nya livmoderhalscancer fall/år
ƒ 100 000 annan anogenitalcancer fall/år
ƒ 100 000 huvudhalscancer fall/år
Tina Dalianis
7
I. HPV och cancer
Cervical cancer
~ 100 %
Cancer of vagina (SCC: 95%)
64–91 %
Cancer of vulva: basaloid (10-25%);
SCC (95%)
60–90 %
<10%
Cancer of anus (SCC: 95%)
88–94 %
Cancer of penis: basaloid (15-20%);
SCC (80%)
60–90 %
<10%
Cancer of oropharynx (SCC)
12-36 %
Cancer of oral cavity (SCC)
3-23 %
Sources: reviewed in Muñoz, Castellsagué, et al. Vaccine 2006; Parkin & Bray, Vaccine 2006, Kreimer et al., CEBP 2005, IARC
Monograph, in press. VULVA: Pinto 04, Hording 94, Madeleine 97, Kayamatsu 03; PENIS: Rubin 01, Bezerra 01; VAGINA:
Dailing 02, Kayamatsu 03; ANAL: Daling 04, Frisch 99
Tina Dalianis
8
Tina Dalianis
9
I. HPV 16 och 18 i vulvacancer i Stockholm
2000-2007, testades 77 vulvacancer fall i Stockholm för förekomst av HPV
ƒ 23 (31%) var HPV positiva och hos 20/23 (87%) var HPV16 och 18 involverade
ƒ De med HPV positiva tumörer var i genomsnitt 10 år yngre än de med HPV
negativa tumörer och hade bättre prognos
Lindell et al Gynecol Oncol 2010, 117(2) 312-6
Tina Dalianis
10
I. HPV 16 och 18 i livmoderhalscancer i Stockholm
2003-2008, testades 154 cervixcancer fall från Stockholm för förekomst av HPV
och 74% av proverna var HPV16 och/eller HPV 18 positiva
ƒ Vid skivepitelcancer var 70% av fallen positiva för HPV 16 och/eller 18
ƒ I adenocarcinom var 89% av fallen positiva för HPV 18 och 16
Du J et al Acta Oncologica, Accepted 2011
Tina Dalianis
11
I. Tonsill och tungbascancer (Sverige)
ƒ 250 nya fall/år (93%, resp 84% beror på HPV och 80-90% av dessa är HPV-16)
(som jämförelse har vi idag 450 nya fall av livmoderhalscancer/år)
ƒ Antalet patienter med HPV positiva tumörer fortsätter att öka
Oförklarat fynd:
ƒ Patienter med HPV positiv tonsill- och tungbascancer har bättre prognos
än patienter med HPV negativ cancer
Tina Dalianis
12
II. Tonsill och tungbascancer (Sverige)
… en ny epidemi
Tina Dalianis
13
II. Tonsillcancer - Sverige
ƒ Studier på HPV i huvudhalscancer initierades av oss 1990-talet
Æ Vi påvisade HPV i framförallt tonsillcancer (patienterna var yngre och rökte inte alltid)
Æ Patienter med HPV positiv tonsillcancer hade bättre prognos än de med HPV negativ cancer
Æ 1 tonsillcancer patient/månad (1990) till 1 patient/vecka (2008) till 2 patienter/vecka 2009?
ƒ 2007 gick IARC ut med - baserade på våra och andras fynd -att HPV och inte
enbart rökning och alkohol kunde förorsaka orofarynxcancer
Tina Dalianis
14
II. En HPV epidemi av orofarynxcancer?
Bakgrund
ƒ Tonsillcancer har ökat och fortsätter öka i bl.a. USA, Sverige, Finland,
Storbritannien, Nederländerna, och Norge
Tina Dalianis
15
II. En ny HPV epidemi av orofarynxcancer
och hur bör man behandla?
Målsättning
ƒ Att följa incidensen av tonsill och tungbascancer samt
proportionen av HPV positiv cancer – var HPV orsaken till ökningen?
ƒ Att identifiera markörer som tillsammans med HPV bättre förutspår prognos för att
kunna individualisera behandlingen och få längre överlevnad och ökad livskvalitet.
Tina Dalianis
16
II. Incidensen av tonsill och tungbascancer ökar
Age standardized incidence rate
2
1.65
Tonsillar
cancer
1.1
1.26
1
0.74
0.485
0.285
0
0.19
1970-1979
Base of
tongue
cancer
0.29
1980-1989
1990-1999
2000-2006
Calendar years
Tina Dalianis
17
II. Patienter
1970-2007 (tonsill)
1998-2007 (tungbas)
ƒ635 patienter med tonsillcancer
(ICD-7 145) identifierades i
Stockholmsregionen mellan
1970-2007 via Cancerregistret.
ƒ 110 patienter med tungbascancer
ƒ 335 tumörbiopsier i paraffinblock
kunde erhållas.
ƒ 95 tumörbiopsier i paraffinblock
kunde erhållas.
identifierades i Stockholmsregionen
mellan 1998-2007 via
Cancerregistret.
Hammarstedt et al., Int J Cancer,
119 (11):2620-2623. 2006
Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007
Näsman et al., Int J Cancer,
125 (2):362-366. 2009
Tina Dalianis
18
II. Proportionen HPV positiv tonsillcancer ökar
Table 1. Presence of HPV in tonsillar cancer ICD-7 145.0
between 2000-2007 in the County of Stockholm.
% HPV DNA1 detected from the
retrieved biopsies
(95% CI)
Years
Biopsies retrieved
with amplifiable DNA
1970 – 1979
30
23 %
1980 – 1989
42
29 %2
1990 – 1999
84
57 %3
2000 – 2007
145
79 %4
1 Presence
of HPV DNA by PCR.
= 0.79 compared to the frequency of HPV in the 70’s.
3 p = 0.0025 compared to the frequency of HPV in the 70’s and p = 0.0049 compared to
the frequency of HPV in the 80’s.
4 p < 0.0001 compared to the frequency of HPV in the 70’s and p < 0.001 compared to
the frequency of HPV in the 80’s and p < 0.001 compared to the frequency of HPV in the 90’s..
2p
Tina Dalianis
19
II. Proportionen HPV positiv tonsillcancer ökar
Table 2. Presence of HPV in tonsillar cancer ICD-7 145.0 between 2000-2007 in the County
of Stockholm.
% HPV DNA1 detected from the
retrieved biopsies
(95% CI)
Years
Biopsies retrieved
with amplifiable DNA
2000 – 2002
47
68 % (53 – 81)
2003 – 2005
52
77 % 2 (63 – 87)
2006 – 2007
46
93 % 3 (82 – 99)
Total
145
79 %
1 Presence
of HPV DNA by PCR.
= 0.3266 compared to the frequency of HPV in the 2000-2002.
3 p <0.01 compared to the frequency of HPV in 2000-2002 and p <0.05 compared to
the frequency of HPV in 2003-2005.
2p
Av alla HPV positiva fall var ~ 90 % HPV typ 16,
och ca 80% av patienterna är män
Tina Dalianis
20
II.Proportionen HPV positiv tungbascancer ökar
Table 3. Presence of HPV in base of tongue cancer between 1998-2007 in the County of
Stockholm.
% HPV DNA1 detected from the
retrieved biopsies
(95% CI)
Years
Biopsies retrieved
1998 – 1999
6
50 %
2000 – 2001
20
55 %2
2002 – 2003
24
75 %3
2004 – 2005
26
81%4
2006 - 2007
19
84%
Total
95
75%
1 Presence
of HPV DNA by PCR.
Av alla HPV positiva fall var > 80 % HPV typ 16,
Tina Dalianis
21
II. Tonsillcancer incidensen har ökat 2.8 ggr
i Stockholmsregionen 1970-2002
3
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Female
0,1
0
Standardized incidence rate (1/100 000)
Standardized incidence rate (1/100 000)
0,9
2,5
2
1,5
1
0,5
Male
0
1970-1979
1980-1989
1990-1999
Calender years
2000-2002
1970-1979
1980-1989
1990-1999
ƒ
ƒ
Hos kvinnor har ökningen varit 3.5 faldig (0.2-0.8 per 100,000)
Hos män har ökningen varit 2.6 faldig (1.1-2.8 per 100,000)
ƒ
Ålders standardiserade ökningen har varit 1.3 to 3.6
(2.8 ggr) per 100,000 mellan 1970 och 2002 i Stockholmsregionen
Tina Dalianis
2000-2002
Calender years
22
II. Patienter med HPV positiv tonsillar cancer
är yngre än de med HPV negativ cancer
Patienter med HPV positiv tonsillarcancer, hade en median ålder på 55 år och patienter med HPV negativ tonsillcancer hade en median ålder på 65 (p<0.001) och sjukdomen var vanligare hos män jämfört med kvinnor
Int J Cancer 119(11):2620-2623. 2006
Tina Dalianis
26
II. Proportionen av HPV positiv tonsillcancer ökar
och andelen HPV negativ tonsillarcancer minskar
Tina Dalianis
24
III. Patienter med HPV positiv tonsill och tungbascancer
har bättre prognos än de med HPV negativ cancer
ƒ 81% av patienterna med HPV positiv tonsillcancer överlevde 5 år efter behandling
ƒ 36% av patienterna med HPV negativ tonsillcancer överlevde 5 efter behandling
Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007
ƒ 78% av patienterna med HPV positiv tungbascancer överlevde 3 år efter behandling
ƒ 35% av patienterna med HPV negativ tungbascancer överlevde 3 efter behandling
Dahlgren et al, Int J Cancer 112, 1015-9, 2004 (survival data), Attner et al Int J Cancer, Epub 2010.
Tina Dalianis
25
II. Patienter som inte röker med HPV positiv tonsillcancer
har bättre sjukdomsspecifik överlevnad än de som
röker med HPV positiva eller HPV negativa tumörer
Alive 2 years after diagnosis
HPV+, non-smoker, 100%
HPV+, smoker,
HPV-, smoker,
71%
33%
Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007
Tina Dalianis
26
II. Sammanfattning
En ökning av HPV positiv orofarynxcancer
ƒIncidensen av HPV positiv tonsill och tungbascancer (där 80% av patienterna är män)
har ökat och nu är nästan all tonsill och tungbascancer HPV positiv med dominans
för HPV16.
ƒ Patienter med HPV positiv tonsill- och tungbas cancer har bättre prognos
( ca 80%, 5 års överlevnad) än patienter med HPV negativ cancer (ca 38%, i 5 år).
Tina Dalianis
27
II. Framtiden (Behandlingskonsekvenser)
Behandling av huvudhalcancer och HPV positiv orofarynxcancer
Överlevnad vid huvudhalscancer är synnerligen dålig. Behandlingen har därför
intensifierats med induktionskemoterapi, hyperfraktionerad strålterapi samt i vissa fall
även EGFR hämmare – med allt fler livslånga handikappande biverkningar.
Det finns ca 750 huvudhalscancer fall/år och ca 200 av dessa är HPV+ orofarynxcancer
med bättre prognos – om 10 år har 50% av patienterna bättre prognos
Vi vill nu identifiera nya biomarkörer som tillsammans med HPV status kan
förutsäga hur patienterna svarar på olika behandlingar
för att erbjuda individuell behandling med förbättrad överlevnad och livskvalitét
Tina Dalianis
28
II. Framtiden (fortsatt ökning?)
En ökning av HPV positiv orofarynxcancer
ƒ Följa om incidensen av HPV positiv tonsill och tungbascancer fortsätter öka
ƒ Följa frekvensen av HPV infektioner munhålan hos unga människor
Vad händer vid HPV allmän HPV vaccinering?
Skyddar vaccinet mot HPV infektion i munhålan?
Tina Dalianis
29
III. Studier på HPV förekomst genitalt hos kvinnor
och i munhålan hos kvinnor och män
15-23 år gamla vid en ungdomsmottagning i Stockholm
ƒ Målet med projektet är att prospektivt kartlägga förekomsten av HPV typer
genitalt hos unga kvinnor i Stockholmsområdet.
ƒ Målet var också att prospektivt också kartlägga förekomsten av HPV typer i
munhålan hos unga kvinnor och män i Stockholmsområdet
… för att få en överblick över olika HPV-typer före och efter
introduktionen av HPV vaccin i Sverige…
Tina Dalianis
30
30
IIIa. Studier på förekomst av HPV genitalt
hos kvinnor 15-23 år
ƒ Ca 615 genitala prov har samlats in från en ungdomsmottagning i Stockholm
mellan december 2008 och mars 2010. Här redovisas resultat från 550 prov
ƒ Luminex/PCR baserad HPV assay; (24 HPV typer)
15 Högrisk typer
(16, 18, 31, 33, 39, 45, 51,56, 58, 59, 68, 73, 82)
3 Möjliga högrisk typer
(26, 53, 66)
6 Lågrisk typer
(6, 11, 42, 43, 44, 70)
Ramqvist et al., Scand J Inf Dis, 2011, 43(2):115-21
Tina Dalianis
31
31
IIIa. Studie på förekomst av HPV typer i genitalt
hos kvinnor 15-23 år
ƒ 70% HPV positiva
ƒ 62% Högrisk HPV positiva
ƒ 35% HPV16 positiva
ƒ Andra vanliga högrisktyper;
ƒ 51 (10.7%), 18 (10.1%), HPV52 (9.9%) och 73 (9.4%).
Tina Dalianis
32
32
Tina Dalianis
V5
V5
V3
V7
V5
V1
V5
V6
V5
V4
V1
6
9
3
2
8
1
6
3
2
6
9
HP
V
HP 6
V8
HP 2
V3
HP 1
V3
HP 3
V4
HP 5
V5
HP 8
V4
HP 3
V7
HP 0
V1
HP 1
V6
HP 8
V4
HP 4
V2
HP 6
V3
5
HP
HP
HP
HP
HP
HP
HP
HP
HP
HP
HP
Prevalence
IIIa. Studie på förekomst av HPV genitalt
hos kvinnor 15-23 år
40%
35%
HR-HPV
30%
LR-HPV
Putative HR
HPV
25%
20%
15%
10%
5%
0%
HPV type
33
33
IIIa. Förekomst av HPV och HPV16 genitalt
hos kvinnor 16-23 år
90%
80%
70%
60%
Prevalence
50%
40%
30%
HPV+
HR-HPV
20%
HPV16
HPV18
10%
0%
16
17
18
19
20
21
22
106
85
Age
n=
24
59
57
82
120
Figure 2
Tina Dalianis
34
34
III. Sammanfattning
Förekomst av högrisk HPV typer är vanligt genitalt hos unga kvinnor vid en
ungdomsmottagning i Stockholm
ƒ 70% HPV positiva
ƒ 62% Högrisk HPV positiva
ƒ 35% HPV16 positiva
Infektion med högrisk HPV 16 är mycket vanlig
Tina Dalianis
35
IIIb. Studie på förekomst av HPV i munhålan
hos kvinnor och män 15-23 år i Stockholm
ƒ Ca 500 munsköljprov ska samlas in från en ungdomsmottagning i
Stockholm mellan mars 2010-april 2011. Här redovisas resultat från 240 prov
ƒ Luminex/PCR baserad HPV assay- samma som för genitala proverna
Tina Dalianis
36
36
IIIb. Studier på förekomst av HPV typer i munhålan
hos kvinnor och män 15-23 i Stockholm
ƒ 27/240 (11%) HPV positiva
ƒ 22/240 (9%) Högrisk HPV positiva
ƒ 15/240 (6%) HPV16 positiva
Tina Dalianis
37
37
III. Sammanfattning
Högrisk HPV typer förekommer i munhålan hos unga kvinnor och män
vid en ungdomsmottagning i Stockholm
ƒ 27/240 (11%) HPV positiva
ƒ 22/240 (9%) Högrisk HPV positiva
ƒ 15/240 (6%) HPV16 positiva
Infektion med högrisk HPV 16 förekommer i munhålan
Tina Dalianis
38
III. Framtiden
Uppföljande studier av förekomst av högrisk HPV typer vid
ungdomsmottagning efter introduktion av HPV vaccin
ƒ Följa hur frekvensen av olika HPV typer förändras genitalt och i munhålan efter
introduktion av HPV vaccin
Bör både flickor och pojkar vaccineras?
Tina Dalianis
39
Tack!
Tina Dalianis, A Näsman, P Attner, L Hammarstedt, J Du, M Romanitan, D Lindquist,
M Eriksson, S Ährlund-Richter, H Dahlstrand, Sören Andersson
T Ramqvist, J Lindholm, L Marklund, W Ye, P Sparen, and E Munck-Wikland
Cancerfonden, VR, Cancerföreningen, Gustav den V:s Jubiliumsfond, Karolinska institutet
Smittskyddsinstitutet, SLL
40