docAntipsykotika
download 
Report Transcription
Antipsykotika
Antipsykotika Antipsykotisk behandling • Roland Lennestål • • Specialistläkare/överläkare Klinisk farmakologi och psykiatri • Läkemedelscentrum NUS • Laboratoriemedicin NUS • Neuroleptika N l tik • Malmfältens Psykiatri • (”Nerv-påverkande”) • BUP Gällivare • Statens Institutionsstyrelse SIS Vindeln • Synonymer: » Picasso Femme en Pleur Antipsykotika • Indikationer: • Schizofreni (diagnos enl manual DSM IV-TR) y • Andra tillstånd av Psykos eller med psykotiskt innehåll • Stämningsstabiliserande • Ångest, sömnstörningar • inom framför allt beroendevård ( kortvarig behandling) CARL FREDRIK HILL (1849-1911) • ”Major Tranqualizer” • (Inget motsvarande svenskt uttryck) Schizofreni Symptom ”Typ I” ”Positiva symptom” • Positiva Symptom • (”Klassiska” Symptom): Vanföreställningar/Paranoia • Hallucinationer, ffa Röster • Taktila, smak-, lukt-, synhallucinationer förekommer mer ovanligt • (Utred ev diffdiagnoser) • Tankestörningar, Tankeflykt, Tankepåsättning • Ångest, Oro ERLAND CULLBERG, född 1931 1 Schizofreni Symptom ”Typ II” ”Negativa symtom” Schizofreni Symptom ”Typ III” ”Kognitiva symptom” • Negativa symptom: • • • • • Social Dysfunktion Socialt Undandragande Emotionell avflackning Bristande Hygien Isolering Schizofreni Symptom ”Typ IV” • Affektiva symptom i kombination med Schizofrena symptom • Depressiva/dystyma symptom vanligt • Schizoaffektiv sjukdom: • Blandform Psykos med förskjutning av grundstämning • Kognitiv Störning: (”Tankestörning”) • Uppmärksamhet • Minne • Arbetsminne • Koncentration • Informationshantering • Adekvat reaktion på information och stimuli Schizofreni • Schizofreni och andra psykossjukdomar är svårt handikappande • Medför stort lidande för patient och även för anhöriga/omgivning • Ex: Mani med hallucinationer och vanföreställningar Schizofreni • Allvarlig sjukdom som måste behandlas • Trots ibland otillräcklig behandlingseffekt • • Trots biverkningar av läkemedlen Dopaminteorin • Arvid Carlsson 1950-talet • Amfetamin och andra D2agonister frisätter Dopamin o ger Schizofrena symptom som Paranoia, Stereotypier • D Dopamin-antagonister i t i t o blockerare av dopaminupplagring (Reserpin) kan motverka psykossymptomen • Starkt samband mellan antipsykotisk effekt och D2blockad 2 Dopaminteorin • Dopamin-D2 blockad i mesolimbiska och meso-kortikala system ger antipsykotisk effekt • Dopamin-D2 blockad i basala ganglier • (nigro-striatala systemet) • ger EPS (Extrapyramidala störningar) • Dopamin-D2 receptoröverkänslighet i nigrostriatala systemet ger tardiva dyskinesier Indelning av Antipsykotika • Fentiaziner: • ”Dirty Drugs” • • • • • • Verkar på flera olika transmittorsystem i CNS: Dopamin D2 Alfa-Adrenalin Histamin-H1 Acetylkolin ACh Serotonin 5-HT Indelning av Antipsykotika • Fentiaziner: • Används numera ffa som sederande (sövande/lugnande) medel d l iinom psykiatrin ki t i • • Detta pga den ”orena” receptorprofilen • Histamin H1-blockad av receptorer ger sederande egenskaper Indelning av Antipsykotika • ”Klassiska”Antipsykotika: • Ursprungligen ”Högdos” • (= ”Low Potency”) • Fentiaziner Klorpromazin (Hibernal) (avreg) Levomepromazin (Nozinan) Alimemazin (Theralen) Effekt på olika receptorer • • • • Dopamin D2 Antipsykotisk effekt Prolaktinstegring EPS Extra-Pyramidala Symptom • Alfa-Adrenalin • Hypotension, ffa ortostatisk Histamin H1 • Histamin-H1 • Sedation • • • • Acetylkolin ACh Dimsyn Obstipation Muntorrhet • Serotonin 5-HT • Antipsykotisk effekt? • Viktökning Indelning av Antipsykotika • ”Klassiska” Antipsykotika • ”Låg-Dos” • (= High Potency”) • Haloperidol • Haloperidol (Haldol) • Perfenazin (Trilafon) (”Intermediate”) • Zuklopentixol (Cisordinol) • (”Intermediate”) 3 Indelning av Antipsykotika • ”Låg-Dos-preparat” har en ”renare” receptorprofil: • Verkar fram för allt på Dopamin D2 receptorer, dvs mer rent antipsykotiskt • Dock EPS, Prolaktinpåverkan • Mindre sederande än högdospreparaten Biverkningar av klassiska antipsykotika • Extra-Pyramidala Symptom (EPS), Dopaminbiverkningar som tremor, stelhet är vanligt • Akut dystoni: • Ofrivilliga rörelser, spasm, utskjutande tunga, torticollis,, ockulogyr gy kris • Reversibelt • Prolaktin ökar pga Dopamin D2 blockad, gynekomasti, galaktorré är vanligt Biverkningar av klassiska antipsykotika Biverkningar av klassiska antipsykotika • Extra-Pyramidala Symptom EPS • Tardiva Dyskinesier: • Mb Parkinson-liknande, ”Parkinsonism” • Svår kronisk biverkan • Grovvågig tremor i extremiteter • Bradykinesi: • -Långsamma rörelser • -Nedsatt mimik • -Nedsatta medrörelser • -Ökat muskeltonus Biverkningar av klassiska antipsykotika Malignt Neuroleptika Syndrom (NMS) • Feber, muskelstelhet, förändrad mental status • Oregelbunden puls, • oregelbundet blodtryck, • takykardi, svettning • Förhöjt kreatinfosfokinas i serum, myoglobinuri (muskelnedbrytning) , • akut njursvikt • Ofrivilliga rörelser ansikte, tunga, bål, extremiteter • Uppstår efter lång behandlingstid • (månader till år) • Ofta irreversibelt • Utlöses/förvärras av utsättning/dosminskning Klassiska antipsykotika • Sammanfattning: • Antipsykotisk effekt: • ffa genom Dopamin D2-effekt • Effekt endast på positiva symptom 4 ”Atypiska” Antipsykotika Dopaminteorin, utökad med serotonin… • Definition varierar: • Effekt på positiva och negativa symptom • Effekt på refraktära symptom • • Ger oftast ej EPS • (Stelhet, tremor) • Antipsykotisk effekt via Dopamin D2… • …men även… Serotonin 5-HT • 5-HTs bidrag oklart: • -Antipsykotiskt? • -”Adjuvans” till D2-effekt? • -Minskar biverkningar från D2? ”Atypiska” Antipsykotika • ”Typ-substans”: • Klozapin (Leponex) • ”End of Line” • Di-benso-diazepin • Bi Binder d svagtt Dopamin D i D1, D1 2, 2 3, 3 5 • Binder till D4 • Blockad av Dopamin D4 har inte visats ha eg antipsykotisk effekt • Binder till Serotonin (5-HT) • • • • ”Atypiska” Antipsykotika • Klozapin: • Blodbildsbiverkningar: • Vanligt: • Leukocytos (”normalfynd”) ( normalfynd ) (Ökning av vita blodkroppar) • Övriga ”Atypiska” • Exempel: • • • • Olanzapin (Zyprexa) Liknar Klozapin Ej blodbildsbiverkningar potent Ejj lika p • • • • • • Risperidon Serotonin (5-HT) Dopamin D2 Alfa1-adrenerga H1-histaminerga (svag bindning) Alfa2-adrenerga (svag bindning) • Granulocytopeni • Agranulocytos • (Brist på vita blodkroppar) • Kontroll blodstatus under behandling: • Varje vecka under de första 18 veckorna ”Dirty drug” Anti-alfa-adrenerg Anti-kolinerg (Ach) Anti-histaminerg (H1) ”Atypiska” Antipsykotika • Ovanligt: • Därefter åtminstone var fjärde vecka ”Atypiska” Antipsykotika Invega (paliperidon): 9-OH-risperidon, som är en aktiv metabolit av risperidon Verkar V k på: å 5-HT2A- och D2-receptorer, alfa-adreno-ceptorer och H1receptorer 5 ”Atypiska” Antipsykotika ”Atypiska” Antipsykotika • Typiska biverkningar för atypiska medel: • (Ffa klozapin, olanzapin o i viss mån risperidon) • Metabola effekter: • • • • • Diabetesgenererande Insulinresistens Hyperlipidemi Viktökning Hjärt/kärlsjukdom ”Atypiska” Antipsykotika • Quetiapin (Seroquel, Seroquel Depot) • Ziprasidon (Zeldox) • Vid schizofreni och bipolär sjukdom • Lindrar Li d maniska i k symtom • Ger oftast inte någon viktuppgång • Mindre metabol påverkan i form av förhöjda kolesterol- och insulinnivåer ”Atypisk-atypiskt” antipsykotikum… • Ffa 5-HT, men även Dopamin D2, D1 • Aripiprazol (Abilify) • Mindre metabola effekter • Mindre sederande • Unik verkningsmekanism: • Partiell Agonism på D2, 5-HT • Används mot affektiva tillstånd • Metabolt: Viktminskning/ökning • Tillägg till antidepressiv behandling Möjlig kognitiv förbättring? • Mot ångest • Många behandlingsindikationer = ökande försäljning Schizofreni Symptom ”Typ III” (Kognitiva) • Kognitiv dysfunktion Schizofreni: • ”De kognitiva funktionsnedsättningarna har större betydelse för funktionsnivå och rehabilitering än såväl de positiva som negativa psykotiska symptomen” • Ingen tydligt visad effekt av vare sig klassiska eller atypiska neuroleptika • Möjligen är atypiska något bättre? • Kognitiva försämringar av neuroleptika • är ett problem vid behandling av ex vis • dementa patienter • Kognitiv dysfunktion är ett kvarstående problem i behandlingen 6 Val och dosering av neuroleptika Behandlingsrekommendationer • SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering): • ”Neuroleptika är en läkemedelsgrupp som visat sig vara mycket värdefull för behandling av schizofreni, och schizofreniliknande tillstånd, hos framför allt personer som är yngre än 65 år, och som inte haft sjukdomen under längre tid” • ”Den vetenskapliga dokumentationen har visat att omkring en tredjedel av patienterna med schizofreni kan beräknas bli symtomfria, en tredjedel förbättrade, medan en tredjedel j inte alls påverkas p positivt p av behandlingen” g • • • ”Lägsta effektiva dos av etablerade standardpreparat ska användas” ”Det finns inget vetenskapligt stöd för generell högdosbehandling eftersom den antipsykotiska effekten kan uppnås redan vid relativt måttliga doser” Hänsyn tas till: Symptombild Symptomens svårighetsgrad Framgång med ev tidigare preparat Positiva/negativa/kognitiva symptom? Åldersberoende faktorer (”Parkinsonism”, demensdiagnos) Andra sjukdomar/tillstånd (ev diabetes, predisposition för metabolt syndrom) Metabolt status-obesitet, kardiovaskulära faktorer, blodfetter, blodglukos Eventuella E ll interaktioner i k i Leverfunktion Eventuell tidigare dos av samma eller likartat preparat Samarbetsförmåga hos patienten (tablett-injektion) Akutbehandling: Tillräcklig dos för att dämpa symptom men inte ge onödigt mycket biverkningar Långtidsbehandling: Lägsta möjliga effektiva dos för att förebygga tardiva dyskinesier eller metabola syndrom Behandlingsindikationer, haloperidol Dosering av neuroleptika, exempel • Haloperidol: • Indikationer: • Vuxna: • Schizofreni • • Paranoida tillstånd • • Maniska och organiska psykoser • • Barndomspsykoser • • Korttidsbehandling av personlighetsstörning med framträdande psykotiska symptom • • ”Konfusionstillstånd hos äldre” enligt FASS. Dock, enligt LMV, vetenskaplig dokumentation saknas • Äldre med psykotiska symptom: Mycket känsliga för haldol och liknande neuroleptika • Lämplig begynnelsedos är 0,3-0,5 mg per dag • Effekten av neuroleptika är i allmänhet måttlig • Måste vägas mot risken för biverkningar inklusive ökad fallbenägenhet Dosering av neuroleptika, exempel • Haloperidol: • Ekvivalenta doser • För antipsykotiska läkemedel (ur: Läkemedelsboken) Neuroleptiska läkemedel: Ekvivalenta med 1 mg haloperidol: Daily dosages up to 100 mg may be necessary in some cases to achieve an optimal response • Infrequently, HALDOL has been used in doses above 100 mg for severely resistant patients; • However, the limited clinical usage has not demonstrated the safety of prolonged administration of such doses 4-8 mg/dygn fördelat på 2 doser enligt rek (FASS) Halveringstiden anges till 24 timmar efter en oral dos, varför det hos många patienter skulle kunna räcka med en dos per dygn Vissa individer dock V d d metaboliserar b l d k snabbare bb • • • • • • • • klozapin 50 mg levomepromazin 50 mg olanzapin 2 mg perfenazin 4 mg risperidon 1 mg ziprasidon 30 mg zuklopentixol 5 mg quetiapin 150 mg 7 Neuroleptika och äldre/dementa patienter Exempel på dosering av neuroleptika • Olanzapin: • Vuxna: 5-20mg/dygn ”Gamla och åldersdementa ska inte behandlas med neuroleptika om de inte har framträdande psykotiska symtom” • (vanligen 10 mg/dygn initialt) ”Effekt inte kunnat påvisas av neuroleptika på symtom som högljutt ropande, kr kringvandrande ngvandrande beteende och ospecifik oro” • Äldre med psykotiska symptom: • Över 65 år: 5 mg/dygn Demensutvecklingens olika steg • Tidiga symptom vid demens: • Emotionella, ex depressiva, oro • Ca 5% har hallucinationer • • • • Vid progress av sjukdomen: g vandring, g rastlöshet, Agressivitet, agnosi (”känner inte igen”), psykotiska symptom • Ytterligare progress: • Tilltagande kognitiv svikt, apati Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts • Andra generationen (”atypiska”) • ”Betydande förskrivning av neuroleptika på indikationer som saknar vetenskapligt underlag” • • ”Det gäller huvudsakligen den förskrivning som görs på andra indikationer än psykoser och framför allt inom äldrevården” • ”Psykotiska tillstånd och ev svår agressivitet” Antipsykotiska läkemedel hos äldre • Klassiska neuroleptika: • Högdosneuroleptika: • Klorpromazin, tioridazin: • Kraftigt sederande, antikolinerga biverkningar • Lågdosneuroleptika: • Ex haloperidol: • Extrapyramidala biverkningar • Klassiska neuroleptika: • Ej aktuella inom demensvård Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts Risperidon, olanzapin, quetiapin lägre risk för extrapyramidala biverkningar jfrt med ”klassiska” Ökad risk för: Cerebrovaskulära händelser Ökad totalmortalitet Dominerande biverkningar: Risperidon: extrapyramidala symtom Olanzapin: sedation Quetiapin: sedation Olanzapin och quetiapin medför även viss kognitiv försämring Klasseffekt : ”Klasseffekt”: Visat för andra generationens neuroleptika Gäller sannolikt även första generationen 8 Antipsykotiska läkemedel hos äldre, forts • Vanföreställningar/hallucinationer, aggressivitet Behandling av äldre, summering (BPSD) (Beteendemässiga och Psykiska Symptom vid Demenssjukdom) Vid psykotiska symptom och aggressivitet: Risperidon – liten, statistiskt signifikant positiv effekt Risperidon upp till 1,5 mg/d kan prövas Dock: Olanzapin – svagare evidens Risk för stroke, ökad dödlighet, QT-förlängning (EKG-förändring) Quetiapin – evidens saknas Ricardo Ponte Haloperidol – effekt i hög dos, men extrapyramidala biverkningar begränsar Utvärdering inom 2 veckor ”Kort behandlingstid” Regelbunden uppföljning Beredningsformer av neuroleptika • Hur välja beredningsform av läkemedlet? Och ett par grundbegrepp… Halveringstid Steady State Beredningsformer av neuroleptika Beredningsformer av neuroleptika Tablett/Kapsel • Lätt att titrera dos (dosjustera) • Biverkningar kan hanteras, tex sederande till kvällen • Relativt kortverkande, får ofta doseras x flera /dag • Depåtablett D på a • Lättare att komma ihåg att ta dygnsdos (en dos/dag) • Mindre variation i serumkoncentration över dygnet • Lösning • Vid svårigheter att svälja, sond osv • Svårt att ”smussla undan” medicin vid ex tvångsvård Halveringstid Injektionsvätska: Oftast vid tvångsvård, pat ovillig att ta ordinerad behandling Injektionsvätska Depå: Används A ä d vid id glömska/ovilja lö k / ilj att tt ta t ordinerad di d medicin di i ffa ff vid id tvångsvård enligt LPT, LRV Steady State tar lång tid att uppnå vid depåbehandling Depåberedningar bör endast ges om man vet att pat tolererar preparatet (Överkänslighet, biverkningar svåra att hantera om preparatet finns i kroppen i veckor…) Ett mått på eliminationshastigheten Den tid det tar för koncentrationen av ett ämne att halveras (oftast i blod/serum/plasma el urin) Efter 3-5 halveringstider har halten sjunkit med ca 88-97% 9 ”Steady State” • Uppnås efter 3-5 halveringstider i en behandling vid regelbunden tillförsel • Lång halveringstid = Lång tid till Steady State • (Generellt sett…) Metabolism • Många neuroleptika metaboliseras i levern via framför allt Cytokrom-P-450 Enzym Cyp2D6 och vissa även via CYP1A2 • Medlen kan hämma varandras nedbrytning kompetitivt • Enzymen kan hämmas av bla antidepressiva som paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin fluoxetin • Genetisk variation i nedbrytningsförmåga • För CYP2D6 är 1% av en svensk (ffa ”Kaukasisk”) befolkning ultrasnabba, 93% snabba, 6% långsamma. • Kan variera kraftigt med etnicitet • Man kan alltså få varierande blodkoncentrationer 10
