Baggrundsartikel: Knogleanabol behandling

Baggrundsartikel: Knogleanabol behandling

DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
Anabol behandling af osteoporose
v/Lars Hyldstrup
Udvikling af knoglemineraltab og ultimativt osteoporose er konsekvensen af ubalance
mellem knogleformation og –resorption. Denne proces kan derfor reverseres eller
begrænses ved at reducere knogleresorption eller øge knogleformation. Førstnævnte har
udmøntet sig i en række antiresorptive farmaka, men det har været vanskelige at finde
klinisk anvendelige kandidater med anabol effekt.
Baggrund
Historien bag udviklingen af parathyreoidea-hormon som anabol behandling mod
osteoporose er lang og usædvanlig. Allerede i slutningen af 1920'erne beskrev Allbright at
ekstrakt fra glandulae parathyreoideae fra dyr øgede knoglevævets styrke ved
indsprøjtning på andre dyr.
Med udviklingen af gensplejsningsteknikker er der blevet muligt at fremstille humant
parathyreoideahormon (PTH) eller dele heraf. Således udgør Teriparatid de første 34
aminosyrer af det humane PTH og er vist i en række dyremodeller at have den samme
anabole effekt på knoglevæv som det intakte PTH.
Fase-3 studier med 1-34 PTH (Teriparatid, Forsteo®) påbegyndtes i 1997, men
udviklingen blev brat stoppet knapt 2 år senere, da samtidige forsøg med rotter afslørede at
stoffet medførte udvikling af osteogent sarcom i disse dyr. Alle humane forsøg blev
prompte standset, mens en ekspertgruppe i FDA-regi vurderede forholdene. Konklusionen
af de foreliggende samt supplerende forsøg med andre dyremodeller blev at der ikke var
risiko for udvikling af osteogent sarkom ved human anvendelse af Teriparatid. På
nuværende tidspunkt er mere end 300.000 mennesker behandlet med Teriparatid og der
har været rapporteret 1 tilfælde af osteogent sarcom. Dette anses ikke at adskille sig fra det
forventelige i baggrundsbefolkningen.
Resultaterne af det afbrudte fase-3 studie viste sig at være så gode, at dette har dannet
baggrund for den endelige godkendelse af behandlingen, til trods for at studiet blev
Lars Hyldstrup
1
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
stoppet mere end 1 år før, det var planlagt. Dette studie (fracture prevention trial = FPT)
(1) har vist sig helt centralt for myndighedernes godkendelse af behandlingen.
Siden er også 1-84 PTH (Preotact®) udviklet og er på baggrund af et fase-3 studie (2)
godkendt i Europa, men på nuværende tidspunkt ikke i USA.
Virkningsmekanismer
Intermitterende administration af PTH virker anabolt på knoglevæv, mens kontinuerlig
forhøjet PTH, som ved primær hyperparathyroidisme, fører til en katabol tilstand med
udvikling af osteoporose.
PTH bindes via sin N-terminale del til PTH-PTHrP receptoren. Effekten er enten direkte
via osteoblast cellelinjen eller indirekte via bl.a. stimulation af IGF-1 og hæmning af
sclerostin gennem nedregulering af SOST genet (3). Den fuldstændige forståelse af PTH’s
anabole effekt er endnu ikke nået, men hæmningen af sclerostin samt stimulation af IGF-1
er formentlig centrale mekanismer. Forskellen i effekt som følge af kontinuerlig forhøjelse
eller intermitterende administration formodes at bero på forskellig genaktivering i de to
situationer.
Prækliniske studier
De prækliniske studier har været anvendt til bl.a. at vurdere effekten på knoglernes
mikroarkitektur og brudstyrke. Det er påvist at behandling med såvel Teriparatid som 1-84
PTH har en udtalt anabol effekt på knoglevæv, med øgning at tætheden af det trabekulære
netværk samt øgning af den biomekaniske styrke af knoglerne(4),(5). Dette er påvist hos
rotter, kaniner, hunde og aber. Der har også kunnet påvises effekt på kortikalt knoglevæv,
hvor brudstyrken dog øges i mindre grad end i det trabekulære knoglevæv.
De prækliniske studier har vist, at virkningsmekanismen for Teriparatid er fundamental
forskellig fra de antiresorptive stoffer, som f.eks. bisfosfonater og Raloxifen. Ved
behandling med disse ses en suppression af først knogleresorption og senere også
knogleformationen, resulterende i nedsat knogleomsætning. Ved behandling med
Teriparatid eller 1-84-PTH ses umiddelbart en stigning i knogleformation og efterfølgende
også en stigning i knogleresorption. Knogleomsætningen er øget med en positiv
nettobalance. Dette er baggrunden for at der ses en hurtigere og længerevarende stigning i
knoglemineralindhold i forhold til behandling med f.eks. et bisfosfonat.
Lars Hyldstrup
2
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
Kliniske erfaringer med Teriparatid
Det afgørende studie for godkendelse af Teriparatid (FPT-studiet) (1), blev gennemført
som en randomiseret og placebo-kontrolleret undersøgelse af 1657 postmenopausale
kvinder med osteoporose med mindst 1 moderat eller 2 lette rygsammenfald samt lavt
knoglemineralindhold. Deltagerne blev randomiseret til 2 aktive behandlingsgrupper
(20µg/dag eller 40µg/dag) eller placebo. Alle deltagere fik endvidere 1000 mg calcium og
10-30 µg vitamin-D per dag.
Da det alene er Teriparatid 20µg/dg, som siden er markedsført, er det kun disse resultater,
som omtales.
Ovennævnte studie har vist at Teriparatid (i kombination med calcium og vitamin-D) målt
med biokemiske knoglemarkører øgede knogleformation med 100% i løbet af en måned,
og at knogleresorption steg langsommere. Knoglemineralindhold i columna steg med
10%, og i hoften med 2.5% i løbet af 18 måneder. Behandlingen nedsatte risiko for nye
rygsammenfald med 65%, i forhold til den gruppe, som alene fik calcium og vitamin-D.
Risiko for moderate eller svære rygsammenfald reduceredes med 90%. Den absolutte
risikoreduktion var 4-9 %. Ligeledes reduceredes antallet af non-vertebrale frakturer
(53%), men der kunne ikke påvises isoleret reduktion af risiko for hoftefraktur.
Det blev påvist i samme studie, at de aktivt behandlede kvinder havde signifikant færre
rygsmerter end placebogruppen.
Kliniske erfaringer med 1-84 PTH
Parallelt til godkendelsen af Teriparatid er 1-84 PTH i Europa blevet godkendt på
baggrund af TOP-studiet (2). I dette studie anvendtes en daglig subkutan dosis på 100 µg,
således en 5 gange større dosis end Teriparatid, hvilket til dels er forklaret af det større
molekyle. Der indgik 2532 postmenopausale kvinder, som samtidig fik 700 mg calcium og
400 IU D-vitamin dagligt.
Deltagerne i dette studie havde en gennemsnitsalder på 64,5 år og kun 19 % havde en
prævalent vertebral fraktur. Kun 67 % gennemførte studiet, der var dog lige mange drop
outs i den aktive gruppe og placebo gruppen. 7.1 % af deltagerne havde hypercalcæmi ved
inklusionen (total-calcium mellem 2,55 - 2,66 mmol/L).
Lars Hyldstrup
3
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
Risiko for ny vertebral fraktur blev reduceret med 61 %, absolut risikoreduktion 1,4 – 4,7
%.
Den absolutte risikoreduktion i henholdsvis FPT og TOP lader sig dog ikke sammenligne,
da aldersgrupperne og forekomsten af vertebral frakturer ved baseline er forskellig.
Kan anabol behandling anvendes til mænd?
Osteoporose blandt mænd er ikke sjælden og livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer hos
mænd er over 10 %. Hidtil har den eneste godkendte behandlingsmulighed for mandlig
osteoporose været bisfosfonat. Derfor er der store behandlingsmæssige problemer, hvis en
given patient ikke tåler bisfosfonat.
Dette forhold er ændret med introduktionen af Teriparatid, som også kan anvendes til
mænd. Der er gennemført randomiserede og placebokontrollerede forsøg, som viser at der
hos mænd ses samme stigning i knogleomsætningen og samme stigning i
knoglemineralindhold, som hos kvinder (6). Da forsøgene med mænd imidlertid kun
inkluderede 1/3 af de patienter, som deltog i FPT-studiet (1), fordi deltagerne havde en
lavere gennemsnitsalder, og som følge af at dette studie blev standset allerede efter 12
måneder, er de påviste frakturreduktioner ikke signifikante. De synes dog at være samme
størrelsesorden, som det er fundet for kvinder. Der er således gode indicier for at mænd vil
have samme effekt af behandlingen som kvinder, og dette er også baggrunden for at der
kan opnås tilskud til behandling af mænd på stort set samme grundlag, som det gælder for
kvinder. Der foreligger ikke studier med 1-84 PTH, som har inkluderet mænd.
Kombination med anden behandling
De foreliggende undersøgelser tyder på, at den anabole effekt af Teriparatid og 1-84 PTH
til dels modvirkes af alendronat, hvorfor denne kombination ikke er hensigtsmæssig
(7),(8), især ikke hvad angår effekt på trabeculær knogle (8). Den samme hæmmende
effekt ses hverken ved samtidig behandling med Teriparatid og Raloxifen(9) eller ved
kombination med østrogen (10), men sidstnævnte observation må i dag betragtes som
værende overvejende af historisk interesse, jf. at østrogen ikke længere anbefales som
osteoporosebehandling.
Forskellen mellem at kombinere Teriparatid med hhv. alendronat og raloxifen er
formentlig betinget af forskellig grad af antiresorptiv effekt. En specifik påvirkning af
Lars Hyldstrup
4
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
osteoblaster og osteoclaster spiller muligvis en rolle, og det kan derfor ikke umiddelbart
udledes om andre, mindre effektive bisfosfonater eller strontium ranelat ville kunne
kombineres med Teriparatid eller 1-84 PTH. Indtil videre må det tilrådes at Teriparatid
alene anvendes sammen med calcium og D-vitamin, og ikke kombineres med
antiresorptive farmaka, måske bortset fra Raloxifen.
Antiresorptiv behandling – før
Planlægges det derfor at starte behandling med Teriparatid eller 1-84 PTH, vil det være
hensigtsmæssigt at seponere en eventuel antiresorptiv behandling samtidig. Det diskuteres
fortsat, om der er behov for at holde en behandlingspause mellem bisfosfonat og
Teriparatid eller 1-84 PTH, men risiko for nye frakturer i denne periode er betydelig hos
denne patientkategori (3) og gør en behandlingspause lidet attraktiv. Patienter, som har
fået alendronat før Teriparatid, synes at nå samme BMD respons i columna efter 18 mdr.,
selv om effekten måske indsætter lidt langsommere.
Antiresorptiv behandling – efter
Anderledes klart er billedet, når det drejer sig om antiresorptiv behandling efter
Teriparatid eller 1-84 PTH. Det er vist, at effekten af behandlingen fastholdes, såfremt der
umiddelbart skiftes til bisfosfonat behandling, hvorimod en betragtelig del af effekten
(målt på BMD) aftager indenfor det første år, hvis ikke der følges op med antiresorptiv
behandling (11), (12), (13). For 1-84 PTH er dette også vist i kontrolleret design (13).
Kontraindikationer
Behandling med Teriparatid eller 1-84 PTH er kontraindiceret hos børn og unge med
åbenstående epifyselinjer, ved præeksisterende hypercalcæmi, aktiv primær
hyperparathyreoidisme, aktiv Paget’s sygdom, tilstedeværelse af knoglemetastaser eller
primære maligne lidelser afficerende skelettet samt hvis der har været anvendt
strålebehandling mod skelettet. Det gælder også ved stærkt nedsat nyrefunktion eller
forhøjet basisk fosfatase.
Lars Hyldstrup
5
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
Bivirkninger
Hyppige bivirkninger er kvalme, palpitationer, svimmelhed, hovedpine og træthed. Disse
kan i nogle tilfælde være betinget af hypercalcæmi. Generne er som regel lette og kræver
sjældent seponering af behandlingen.
Sjældnere ses reaktioner på indstiksstedet, opkastning, dyspepsi, obstipation, diarré,
smerter i ekstremiteter og knoglesmerter.
Depression er en sjælden, men potentiel alvorlig bivirkning.
Hyperkalcæmi er en almindelig bivirkning ved behandling med Teriparatid og 1-84 PTH.
For Teriparatid (20 µg) er der fundet hypercalcæmi (total calcium mellem 2,60 og 2,80
mmol/L) hos 10,5% og > 2,80 mmol/L hos 0,5%. Hypercalcæmi manifesterede sig som
regel inden for de første 6 måneder (1).
For 1-84 PTH er der i TOP-studiet fundet hypercalcæmi hos 28% mod 4,5% i
placebogruppen (2). I PaTH studiet fandtes hypercalcæmi hos 12% (8). Forklaringen herpå
er formentlig at patienter med let hypercalcæmi ikke blev ekskluderet i TOP-studiet.
Risikofaktorer for udvikling af hypercalcæmi under behandling med 1-84 PTH er fundet at
være s-calcium med fordobling af risiko for hypercalcæmi ved en difference i baseline scalcium på 0,13 mmol/L. Alder, BMI, BMD niveau, creatinin clearance og biokemiske
markører for knogleomsætning udsiger ikke risiko for udvikling af hypercalcæmi (14).
Både det initiale studie med Teriparatid (1) og PaTH studiet (14) anvendte algoritmer
bestående i seponering af calcium behandling og halvering af Teriparatid / 1-84 PTH dosis
ved hypercalcæmi.
Praktisk håndtering af behandlingen
Ansøgning om tilskud til anabol behandling er begrænset til speciallæger i endokrinologi,
reumatologi, geriatri og intern medicin. Derfor startes behandlingen som regel i
hospitalsambulatorium eller speciallægeklinik.
Initiering og kontrol af anabol behandling er mere tidskrævende end antiresorptive
behandlinger, indebærer større behov for instruktion af patient (og eventuel hjælper) og
medfører større kontrolbehov for at sikre korrekt anvendelse af behandlingen og
Lars Hyldstrup
6
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
håndtering af eventuelle hypercalcæmi problemer. En tværfaglig instruktion med indsats
af f.eks. sygeplejerske anvendes de fleste steder.
Hvis patienten allerede er i behandling med bisfosfonat kan det være hensigtsmæssigt at
seponere denne behandling med det samme, selv om der pga. tilskudsansøgning m.m. ofte
går 4-6 uger før patienten reelt starter behandlingen.
Firmaerne har udviklet udmærket skriftligt og audiovisuelt materiale, som med fordel kan
gives til patienten, så snart beslutning om behandling træffes.
Det anbefales normalt at patienterne ikke er D-vitamin deficiente, når behandlingen
starter, men en nylig undersøgelse viser dog at effekten af Teriparatid på frakturrisiko er
uafhængig af baseline 25-OH-vitamin D, såfremt s-PTH er normalt (15).
Tilskudsregler (6. juli 2006)
Ansøgningen om enkelttilskud til lægemidlerne Forsteo og Preotact til osteoporoseforebyggelse og -behandling vil normalt kunne imødekommes, hvis patienten opfylder
mindst ét af følgende kriterier:

postmenopausale kvinder eller mænd over 40 år hvor BMD-måling på ryg og/eller hofte
har vist T-score < - 3 samt mindst én lavenergifraktur (dvs. fraktur opstået ved dagligdags
aktiviteter eller fald på samme niveau) i ryggen, der ikke er ældre end 3 år

postmenopausale kvinder eller mænd over 40 år med to eller flere lavenergifrakturer i
ryggen, der ikke er ældre end 3 år.
En fraktur i columna defineres som følger:
1. mindskning af anterior hvirvelhøjde > 25% i forhold til posterior højde eller
2. mindskning af anterior, median eller posterior hvirvelhøjde > 25% i forhold til
ovenliggende eller underliggende normale nabohvirvler.
De vejledende kriterier for Forsteo og Preotact er udarbejdet i samråd med
Medicintilskudsnævnet, Dansk Selskab for Knoglemedicin samt andre førende
osteoporoseeksperter.
Langtidseffekter
Anabol behandling er i Europa begrænset til 18 måneder og langtidsresultater vil derfor
være den kombinerede effekt af anabol behandling og efterfølgende antiresorptiv
Lars Hyldstrup
7
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
behandling. I en opfølgning på FPT-studiet er det påvist under en efterfølgende 18
måneders observationsperiode, at risiko for vertebral fraktur i opfølgningsperioden er
signifikant lavere for de tidligere Teriparatide behandlede, mens der ikke kunne påvises
frakturbesparende effekt af den efterfølgende antiresorptive behandling, trods en klar
effekt på BMD (11). Dette ændret dog ikke ved opfattelsen af at efterfølgende
antiresorptiv behandling er hensigtsmæssig.
Anvendelse ved glucocorticoid induceret osteoporose
Der foreligger enkelte arbejder, som har vurderet patienter med steroid induceret
osteoporose. Det er her påvist at patienter i østrogenbehandling, som får adderet
Teriparatid til hormonbehandlingen opnår en stigning på over 33% i volumetrisk BMD i
ryg og knapt 10 % i hofte (16). Et nyt studie har sammenlignet effekten af Teriparatid og
alendronat ved steroid induceret osteoporose, overvejende i en population af
reumatologiske patienter. Der findes markant bedre BMD respons i Teriparatid gruppen,
samt færre vertebral frakturer (0.6% vs. 6.1%, P=0.004) (17).
Dansk Database for PTH behandling
I regi af Dansk Knoglemedicinsk Selskab er der oprettet en database for PTH behandling
med det formål at erhverve danske erfaringer med anabol behandling. Der er til databasen
indrapporteret ca 1/3 af samtlige patienter i Danmark. En større indrapporteringsfrekvens
ville være ønskværdig og interesserede kan rette henvendelse til Osteoporoseenheden på
Hvidovre Hospital (sekretær Susanne Bergerud, 3632 2290), som administrerer databasen.
Lars Hyldstrup
8
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
Reference List
(1) Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of
parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal
women with osteoporosis. N Engl J Med JID - 0255562 2001 May 10;344(19):1434-41.
(2) Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, Lindsay R, Zanchetta JR, et al. Effect of
recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral
density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med
2007 Mar 6;146(5):326-39.
(3) Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. N
Engl J Med 2007 Aug 30;357(9):905-16.
(4) Chen P, Jerome CP, Burr DB, Turner CH, Ma YL, Rana A, et al. Interrelationships between
bone microarchitecture and strength in ovariectomized monkeys treated with teriparatide. J
Bone Miner Res 2007 Jun;22(6):841-8.
(5) Fox J, Miller MA, Newman MK, Recker RR, Turner CH, Smith SY. Effects of daily
treatment with parathyroid hormone 1-84 for 16 months on density, architecture and
biomechanical properties of cortical bone in adult ovariectomized rhesus monkeys. Bone
2007 Sep;41(3):321-30.
(6) Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of
teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with
osteoporosis. J Bone Miner Res 2003 Jan;18(1):9-17.
(7) Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. The effects of
parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003
Sep 25;349(13):1216-26.
(8) Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, et al. The
effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2003 Sep 25;349(13):1207-15.
(9) Deal C, Omizo M, Schwartz EN, Eriksen EF, Cantor P, Wang J, et al. Combination
teriparatide and raloxifene therapy for postmenopausal osteoporosis: results from a 6-month
double-blind placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2005 Nov;20(11):1905-11.
(10) Lindsay R, Nieves J, Formica C, Henneman E, Woelfert L, Shen V, et al. Randomised
controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture
incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis. Lancet 1997 Aug
23;350(9077):550-5.
Lars Hyldstrup
9
27-03-201008-02-2010
DKMS – baggrundsartikel – dec. 2009.
(11) Lindsay R, Scheele WH, Neer R, Pohl G, Adami S, Mautalen C, et al. Sustained vertebral
fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with
osteoporosis. Arch Intern Med 2004 Oct 11;164(18):2024-30.
(12) Kurland ES, Heller SL, Diamond B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. The
importance of bisphosphonate therapy in maintaining bone mass in men after therapy with
teriparatide [human parathyroid hormone(1-34)]. Osteoporos Int 2004 Dec;15(12):992-7.
(13) Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One year of
alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med
2005 Aug 11;353(6):555-65.
(14) Antoniucci DM, Sellmeyer DE, Bilezikian JP, Palermo L, Ensrud KE, Greenspan SL, et al.
Elevations in serum and urinary calcium with parathyroid hormone (1-84) with and without
alendronate for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2007 Mar;92(3):942-7.
(15) wson-Hughes B, Chen P, Krege JH. Response to Teriparatide in Patients with Baseline 25Hydroxyvitamin D Insufficiency or Sufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2007 Oct 2.
(16) Lane NE, Sanchez S, Modin GW, Genant HK, Pierini E, Arnaud CD. Parathyroid hormone
treatment can reverse corticosteroid-induced osteoporosis. Results of a randomized
controlled clinical trial. J Clin Invest 1998 Oct 15;102(8):1627-33.
(17) Saag KG, Shane E, Boonen S, Marin F, Donley DW, Taylor KA, et al. Teriparatide or
alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007 Nov
15;357(20):2028-39.
Lars Hyldstrup
10
27-03-201008-02-2010