Multipel endokrin neoplasi type 2 - Velkommen til Dansk Selskab for

Genetisk disposition til
gynækologisk cancer
Anne-Marie Gerdes
Klinisk Genetisk Klinik
Arvelig cancer
Modelsystem for cancerudvikling
Identifikation af høj-risiko grupper
Arvelige cancersyndromer
Autosomal dominant
Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC)
Cowden’s syndrom
Familiær colonpolypose (FAP)
Gorlin’s syndrom
Hereditær nonpolypøs colorektal cancer
(HNPCC, Lynch syndrom)
Li Fraumeni syndrom
Malignt melanoma syndrom
Multipel endokrin neoplasi type 1,2
Neurofibromatose 1,2
Prostatacancer syndromer
Retinoblastom
von Hippel Lindau’s syndrom
Diffus ventrikelcancer
Autosomal recessiv
Ataxia telangiectasi
Bloom’s syndrom
Cockayne’s syndrom
Fanconi’s anæmi
Nijmegen breakage syndrom
Severe combined immuno deficiency
(SCID)
Werner’s syndrom
Xeroderma pigmentosum
MYH-polypose
Kønsbunden recessiv
Wiscott Aldridge syndrom
Arvelig cancer - germline mutation
Sporadisk cancer - somatisk mutation
Somatiske
forældreceller
Kønsceller
Somatiske celler i
afkom
Tumorcelle
Tumorcelle
Genetisk udredning
og rådgivning
Genetisk testning
Klinisk opfølgning
Profylaktisk operation
Medicinsk behandling
Arvelige cancersyndromer
Tidlig debut
Flere afficerede familiemedlemmer
Bilateral cancer
Cancer i flere organer
Fordeling af ovariecancer
Sporadisk ovariecancer
ca. 90%
Arvelig ovariecancer
ca. 10%
Fordeling af corpuscancer
Sporadisk corpuscancer
ca. 95%
Arvelig corpuscancer
ca. 5%
Cancersyndromer med øget risiko for
ovariecancer
Carcinom:
Non-epiteliale tumorer:
HBOC (5-15%)
Lynch syndrom (<5%)
Site specific ovariecancer
Cowden syndrom
Li-Fraumeni syndrom
Peutz-Jaegher syndrom
Gorlin syndrom
DICER1-syndrom
Malander 2008, Søgaard 2008
Cancersyndromer med øget risiko for
ovariecancer
Carcinom:
Non-epiteliale tumorer:
HBOC:
BRCA1/2,RAD51C/D
Lynch syndrom:
MLH1,MSH2,MSH6,PMS2
Site specific ovariecancer:
INHBA?
Cowden syndrom:
PTEN
Li-Fraumeni syndrom:
TP53
Peutz-Jaegher syndrom:
STK11
Gorlin syndrom:
PTCH1
DICER1
INHBA
Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7
21 år kvinde serøst adenocarcinom ovariet
Ingen FA, negativ BRCA1/2, TP53
Trio exomsekventering: 17.400 varianter pr. exom
Filtrering → 295 varianter pr. individ
Filtrering → 46 varianter i patienten
De novo mutation:
missense mutation c.1157A>G, p.Asn386Ser i INHBA
INHBA koder for βA-subunit af inhibiner/activiner
nøglefunktion ovarieudvikling
In vitro: mutation ændrer ratio secerneret activin og inhibin
INHBA
Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7
43 ptt. early onset ovariecancer screenet for INHBA (<40
år, negativ BRCA1/2):
Ingen mutationer
14 af disse ptt. screenet for INHBA α-subunit:
c.179G>T, p.Arg60Leu hos en patient med serøst
borderline papillært cystadenom 29 år
Forældreprøver ikke muligt
Mutationen ødelægger både inhibin A og B biosyntese
INHA -/- mus mixed ovarietumorer
62 ptt early onset ovarie epitelial cancer <40 år
INHBA c.839G>A, p.Gly280Glu
Serøst papillær ovarie adenocarcinom 27 år
Forældreprøver ikke muligt
BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer
Histologi
BRCA1 (%)
BRCA2 (%)
Serøs
Endometroid
Primær peritoneal
Malign granulosa
Malign Brenner
Clear celle
Mucinøs
Borderline
Adenocarcinom NOS
Unconfirmed
30
8
2.5
0.5
0.5
0.5
0
0
48
9
36
13
4
1
0
0
0
0
38
9
Evans 2008
Danske BRCA1/2-mutationer
445 invasive epitheliale ovariecancere1
26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer:
22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%)
4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%)
318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2
203 BRCA1 (63.8%)
115 BRCA2 (36.2%)
1
Søgaard et al. 2008
2
Gerdes et al. 2008
Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer:
Lynch syndrom
Cowden syndrom
Sarkom:
Hereditær leiomyomatose med
nyrecancer (HLRCC)
Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer:
Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2
Cowden syndrom: PTEN
Sarkom:
Hereditær leiomyomatose med nyrecancer
(HLRCC): FH
Ovariecancer susceptibility gener
BRCA1, BRCA2
????
MSH2,MLH1,MSH6,RAD51,
PTEN, TP53,STK11,PTCH
Corpuscancer susceptibility gener
MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH
????
DNA BRCA pathway repair
DNA repair
BRCA1
BRCA2
BRCA1
RAD51
BRCA2
Failed DNA repair
RAD51
Checkpoint activation
p53+
p53
Cell cycle arrest
p21
p53-
p53
p21
Unregulated
growth
DNA mismatch repair
MSH2
MSH2
MSH2
MSH6
MLH1 PMS2
DNA mismatch repair
MSI: mikrosatellit instabilitet
Markør for mismatch repair defekt (MMR)
Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC
Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Mangel af MLH1 også sporadisk
Genetisk testing
Hvis mutationen identificeres:
•  Diagnose
•  Behandling
•  Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge:
•  -mutation: cancerrisiko som befolkningen
•  +mutation: høj cancerrisiko - follow up
Hvis mutationen ikke identificeres:
•  stamtavlen basis for risikovurdering
•  follow up af alle nære slægtninge
Livstidsrisici for cancer for
BRCA1/2-mutationsbærere
BRCA1:
BRCA2:
Mammacancer: 80%
Ovariecancer: 50%
Mammacancer: 60+%
Ovariecancer: 25%
Salpinxcancer
Bilateral mammacancer
Bilateral mammacancer
Mandlig mammacancer
Prostata, pancreas,
thyreoidea, larynx,
gastrointestinal cancer
Livstidsrisiko for ovariecancer for
BRCA-mutationsbærere
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
BRCA1
BRCA2
40
50
60
70
80
Livtidsrisiko for mammacancer for
BRCA-mutationsbærere
80
70
60
50
BRCA1
BRCA2
Sporadisk
40
30
20
10
0
40
50
60
70
80
Risiko for ovariecancer i site specific
mammacancer BRCA1/2 – negative familier
199 personer fra 165 site specific mammacancer
BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år:
19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001)
1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48)
Risiko for ovariecancer i rene
mammacancerfamilier uden BRCA1/2mutationer er ikke forhøjet
Kauff ND et al. 2005
Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom
Colorektal cancer
80-90% (M>F)
Metakron CRC
40-50% efter 10-15 år
Endometriecancer
60% (MSH6>MSH2>MLH1)
Ovariecancer
ca. 10%
Cumulative Risks of Cancer by Age
Lynch syndrome
Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310
Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310
Hvornår henvise til genetisk udredning?
•  Ung alder ved diagnose
•  Mange i familien med samme cancer
•  Mange i familien med specifikke cancere
•  HBOC
•  Lynch syndrom (Amsterdam kriterier)
•  Alle ovariecancer?
•  Usædvanlig ophobning/kombination
Klinisk undersøgelsesprogram
Afficerede slægtninge:
- kirurgi
- kemoterapi
Raske slægtninge:
- screening/surveillance
- risikoreducerende kirurgi
- medicinsk behandling
Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)
Klinisk follow up HBOC
Mammae
Mutationspositive:
• 
• 
• 
• 
årlig mammografi 30-70 år
screeningsmammografi 70+år
MR scan 25-70 år
evt. profylaktisk mastektomi
Ovarier
Højrisiko:
Årligt fra 30 år:
• vaginal UL
• CA125
Efter endt reproduktion:
Højrisiko:
• profylaktisk BSO
•  årlig mammografi 30-50 år
•  screeningsmammografi 50-70 år
Moderatrisiko:
•  årlig mammografi 40-50 år
•  screeningsmammografi 50-70 år
www.dbcg.dk
Profylaktisk BSO ved BRCA-positive
•  Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5%
•  Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50%
•  Hormontilskud indtil 45-50 år
•  Alder?
The Rationale for PARP-inhibitors
Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom
• 
Koloskopi hvert 2. år fra 25 år
• 
Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl.
vaginal UL og biopsi
KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt)
• 
Nyre UL i familier med urothelcelletumorer
Lifetable analysis for “time to first LS cancer”
Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03
Paradigmeskift i genetisk udredning
Stamtræsbaseret
Targeteret sekventering:
enkelt gen/gener
genpakker
Led i diagnostisk udredning
genpakker
stamtræsudredning
NGS teknologi
•  Genomsekventering:
Hele genomet analyseres
•  Exomsekventering:
Gener (exons) analyseres
•  Targeteret sekventering:
Genpakker
Hvad finder vi ved NGS?
20-50.000 varianter pr. exom
filter
5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret
filter
150-500 private genvarianter
Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7
NGS anvendelse diagnostisk
15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen
obs Crohns sygdom
30 mdr gl 8 kg - Immundefekt?
NGS for at facilitere diagnose
16.124 potentielt sygdomsasscierede genvarianter
Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom
136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet):
XIAP – lymfoproliferativ syndrom
Aldrig før set med Crohn lign. symptomer
Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask!
Information om gentest
•  Sygdomsdisponerende genforandring
•  Normalt resultat (gemmes)
•  Genændring med ukendt effekt
•  Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)
Er tilfældighedsfund godt eller skidt?
•  Høj risiko for sygdom
•  Lav risiko for sygdom
•  Kan sygdommen forebygges?
•  Kan sygdomme behandles?
•  Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik?
•  Hvornår udvikles sygdommen?
•  Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske
risiko for sygdommen?
•  Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at
man har øget risiko for sygdom?
Adskiller genomiske data sig fra andre data?
Høj risiko for tilfældighedsfund
Information om hele familien
Behov for prætest rådgivning
Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn)
Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data?
Forpligtelse til løbende opdatering?
Let identificerbare data (epj/skærmede data)
Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824
• 
• 
• 
• 
Sikre højt specialiseret funktion med MDT
Klinisk Etisk Komite hospitaler
Policy paper og informeret samtykke (DSMG)
NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest
genetisk rådgivning
•  Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande
•  Løbende opdatering
• 
• 
• 
• 
• 
Hvad gør vi med data?
Hvad med sundhedsloven?
Hvad med anonymiteten?
Private udbydere?
Forsikringsforhold?