täältä - Lääkärikeskus Lupaus

48 – 49
Tiedonvaloa
Artikkeli julkaistu LVa 1/15
Erektiohäiriöiden syyt
huomioitava
hoitoa valittaessa
Taulukko 1. Yleisimmät erektiohäiriön syyt
(EAU Guidelines 2014)
Verisuoniperäiset
Endoteelin dysfunktio (alentunut typpioksidin
tuotanto, kiihtynyt typpioksidin inaktivaatio),
kardiovaskulaarisairaudet, verisuonivauriot
Hormonaaliset
Hypogonadismi, hyperprolaktinemia, hyper- ja
hypotyreoidismi, hyper- ja hypokortisolismi
Neurogeeniset
Eturauhasleikatut potilaat, hermovauriot,
degeneratiiviset sairaudet, neuropatia
Lääkityksestä johtuvat
Diureetit, beetasalpaajat, antidepressiivit,
antipsykootit, alkoholi, huumeet
Traumaperäiset
Peniksen vammat
Anatomiset
Synnynnäiset epämuodostumat, Peyronin tauti
Psyykkiset
Parisuhdeongelmat, kyvyttömyys seksuaalisen
kiihottumiseen, aiempi seksuaalinen
hyväksikäyttö
Muut syyt
Ikääntyminen, ylipaino, liikkumattomuus
Erektiohäiriöitä on pidetty tyypillisesti ikääntyvien
miesten ongelmana. Kuitenkin länsimaiset elintapamme edesauttavat erektiohäiriön kehittymistä jo
varhaisemmalla iällä. Nykyään hyviä hoitovaihtoja
löytyy useampiakin, mut-
ta olisi jo aika kiinnittää
enemmän huomiota erektiohäiriön syihin myös niitä
hoidettaessa, sillä syihin
aktiivisesti puuttumalla voidaan erektiohäiriölääkityksen tarvetta usein myös
vähentää.
Vaskulaariset syyt
yleisimpiä
Erektiohäiriö on oire taustalla olevasta sairaudesta. Yleisimmät syyt
erektiohäiriöön on lueteltu taulukossa 1. Voidaan todeta, että 70 %:ssa
tapauksia syy erektiohäiriöön löytyy verisuonten poikkeavasta toiminnasta: typpioksidin määrä paisuvaiskudoksen valtimoissa on
vähentynyt eikä paisuvaiseen pääse virtaamaan riittävästi verta (endoteelidysfunktio). Monet sydän- ja
verisuonisairaudet vaikuttavat verisuonten endoteelin kykyyn tuottaa
typpioksidia tai vastaavasti tuotettu typpioksidi inaktivoituu normaalia nopeammin kudostasolla.
Ateroskleroosi ja endoteelin dysfunktio ovat yhteisiä tekijöitä sekä
erektiohäiriössä että kardiovaskulaarisairauksissa; molemmille on
tyypillistä typpioksidivälitteisen verisuonen laajentumiskyvyn heikentyminen.
Erektio vaatii kehittyäkseen seksuaalisen kiihottumisen. Aivot välittävät signaalin kiihottumisesta
penikseen, missä hermopäätteen
vapauttama typpioksidi aikaansaa
paisuvaiskudoksen (corpus cavernosum) laajentumisen; veren täyttäessä paisuvaiskudoksen siitin
jäykistyy. Jotta erektio säilyisi myös
pidempään, on siittimen valtimoiden
Kuva 1.
Erektion mekanismit paisuvaiskudoksessa
Muokattu artikkelista Bruzziches
et al. Expert Opin Pharmacother
2013;10:1333-1344.
• Typpioksidia tarvitaan erektion käynnistämiseen ja ylläpitämiseen. Typpioksidin avulla guanylaattisyklaasi
tuottaa cGMP:tä sileälihaksessa, mikä aikaansaa verisuonen laajenemisen ja veren pakkautumisen
paisuvaiskudokseen (erektio).
• Kardiovaskulaarisairaudet vähentävät paisuvaiskudoksen käytettävissäolevaa typpioksidin määrää.
• PDE5-estäjät estävät cGMP:n pilkkomista, ylläpitävät vasodilataatiota ja näin myös erektiota.
• Nebivololi stimuloi endoteelisoluja tuottamaan typpioksidia; näin nebivololi lisää PDE5-estäjien
erektogeenistä vaikutusta.
kyettävä tuottamaan paikallisesti
typpioksidia, joka puolestaan aktivoi
guanylaattisyklaasia aikaansaaden
syklistä guanosiinimonofosfaattia
(cGMP). Tämän seurauksena valtimon sileälihas relaksoituu ja valtimo
laajentuu, mutta samanaikaisesti
laskimo puolestaan supistuu ja näin
veri pakkautuu paisuvaiskudokseen
aiheuttaen erektion. Erektiota ei
synny ilman typpioksidia. (Kuva 1.)
Sydän- ja verisuonisairaudet ovat
nousseet entistä tärkeämpään rooliin erektiohäiriöissä sen jälkeen,
kun erektiohäiriön todettiin muuten oireettomilla miehillä edeltävän
kliinisen sepelvaltimotaudin puhkeamista noin 3 vuodella. Näillä
oireettomilla
sepelvaltimotautipotilailla erektiohäiriö korreloi lisäksi
tukkeutuneiden sepelvaltimoiden lukumäärään ja edelsi angina-oireita.
Myös diabeetikoilla erektiohäiriön
on todettu itsenäisesti ennustavan
myöhempää
kardiovaskulaaritapahtumaa. Yli 40-vuotiailla miehillä
erektiohäiriö lisää kuolleisuutta, ni-
50 – 51
Kuva 2.
Hypogonadismi, testosteronitasot
ja kliiniset oireet
tua aktiivisesti. Ylipaino ja liikkumattomuus lisäävät erektiohäiriön
riskiä myös nuoremmilla miehillä.
Jatkuva elimistön matala-asteinen,
ns. kytevä tulehdus heikentää typpioksidin toimintaa, mistä aiheutuu
moninaisia metabolisia vaikutuksia elimistöön. Nykytiedon valossa
myös hyperurikemia lisää erektiohäiriön riskiä oksidatiivisen stressin
ja kytevän tulehduksen kautta, joten myös tulehduksellisista reumasairauksista kärsivien potilaidenkin
kohdalla tulisi kysyä erektiohäiriöiden mahdollista esiintymistä ja
puuttua asiaan aktiivisesti.
Ylipaino ja hypogonadismi
HUSLABin viitearvot miehillä: S-Testosteroni 10–38 nmol/l. Miehillä keskitasoa
oleva testosteroniarvo on yleensä osoitus normaalista toiminnasta, mutta
alarajalla oleva arvo voi liittyä hypoandrogenismiin, mikäli SHBG on koholla.
Porst H, Burnett A, Brock G et al. J Sex Med 2013;10:130-171
menomaan kardiovaskulaarikuolleisuutta (fataali sydäninfarkti tai aivohalvaus). Yhteisistä mekanismeista
ja kliinisistä havainnoista johtuen
erektiohäiriöpotilaan kardiovaskulaaririskeihin ja -sairauksiin tulee
puuttua aktiivisesti elämäntapaohjauksella ja tarvittaessa lääkehoidolla.
Kohonnut verenpaine lisää erektiohäiriöitä, mutta toisaalta huomattavan usein itse verenpainelääkitys
joko aiheuttaa tai pahentaa erektiohäiriötä. Usein mies lopettaa verenpainelääkityksen juuri tästä syystä,
mikä on se kaikkein huonoin vaihtoehto, koska kohonnut verenpaine
on itsenäinen kuolleisuutta lisäävä
riskitekijä. Onneksi nykyisistä verenpainelääkkeistä löytyy tehok-
kaita vaihtoehtoja, jotka eivät vie
miehen erektiokykyä (AT1-reseptorisalpaajat sekä nebivololi ovat
erektion kannalta suotuisia, kun
taas beetasalpaajien ja diureettien
käyttöön tyypillisesti liittyy erektiohäiriötä). On paljon näyttöä siitä,
että pelkkä verenpainelääkityksen
vaihto on auttanut jopa korjaamaan
erektiohäiriön, ja siksi erektiohäiriöisen potilaan verenpainelääkitykseen tulee myös kiinnittää huomiota. Verenpainelääkityksen optimointi erektiohäiriön suhteen on
tärkeää potilaalle, koska hoidettu
verenpaine laskee riskiä sekä erektiohäiriölle että myös kardiovaskulaaritapahtumalle.
Myös muihin tunnettuihin kardiovaskulaaririskitekijöihin tulisi puut-
Ikääntymiseen ja ylipainoon liittyy testosteronitason laskua. Keskivartalolihavuus, toisin sanoen
viskeraalisen rasvan määrä, metabolinen oireyhtymä (MBO), insuliiniresistenssi sekä aikuistyypin
diabetes liittyvät alentuneisiin testosteronin ja sukupuolihormoneja
sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuuksiin miehillä (hypogonadismi).
Onko matala testosteronitaso syy vai
seurausta edellä mainituista tiloista, on vielä näyttämättä toteen. Yli
40-vuotiaista miehistä, joilla on erektiohäiriö, noin 20–40 %:lla on alentunut testosteronitaso (testosteroniarvo < 15 nmol/l liittyy seksuaaliseen haluttomuuteen, 8–10 nmol/l
erektiohäiriöön). Kuvassa 2 on lueteltu kokonaistestosteronin raja-arvoja liittyen hypogonadismin kliinisiin oireisiin.
Testosteroni säätelee osaltaan
muun muassa glukoosi-, proteiini-,
lipidi- ja tulehdusvälittäjäaineiden
aineenvaihduntaa, jotka kaikki puolestaan vaikuttavat insuliiniherkkyyteen. Testosteroni osallistuu
keskeisesti
myös erektionsäätelyyn hypotalamus-aivolisäke-sukupuolirauhas-akselilla. Elintapoihin
Taulukko 2. PDE5-estäjien vertailu
Sildenafiili
Vardenafiili
Avanafiili
Tadalafiili
Farmakokinetiikka
Tmax (mediaani), tuntia
T1/2 (tuntia)
1
1
0,5–0,75
2
3–5
4–5
6–17
17,5
Selektiivisyys (mitä suurempi luku, sitä selektiivisempi PDE5:n suhteen versus jokin muu PDE-entsyymi)
PDE1 (verisuonet,
aivot, sydän)
PDE6 (silmän
verkkokalvo)
PDE11 (lihakset,
aivolisäke,
eturauhanen, kivekset,
maksa, munuaiset)
375
1012
10 192
10 500
16
21
121
550
4875
5952
> 19 231
25
Yleisimmät haittavaikutukset
Hyvin yleinen (≥1/10)
päänsärky
päänsärky
Yleinen
(≥ 1/100 – < 1/10)
heitehuimaus
värinäön vääristymät
näköhäiriöt
hämärtynyt näkö
kasvojen punoitus
ja kuumoitus
kuumat aallot
nenäntukkoisuus
pahoinvointi
ruoansulatushäiriöt
huimaus
nenän tukkoisuus
dyspepsia
punoitus
–
päänsärky
lehahdusoireet
nenän tukkoisuus
–
päänsärky
ihon punoitus
nenän tukkoisuus
dyspepsia
gastroesofageaalinen refluksi
selkäkipu
myalgia
raajojen kipu
Valmisteyhteenvetotekstit, Wang R et al. J Sex Med 2012;9:2122–2129.
ja todettuihin kardiovaskulaaririskeihin puuttumalla on mahdollista
merkittävästi vaikuttaa sekä erektiohäiriöön että testosteronitasoon.
Tarvittaessa alentunutta testosteronitasoa on mahdollista kohottaa
takaisin normaaliarvoihin testosteronikorvaushoidolla. Tutkimusten
mukaan osalle MBO-miehistä, joilla
oli matala testosteronitaso, testosteronikorvaushoidolla oli suotuisia vaikutuksia niin painonhallintaan, metaboliaan kuin erektiokykyynkin. Suotuisa hoitovaikutus on saavutettu
noin 1–3 kuukauden korvaushoidolla. Samalla testosteronikorvaushoito
hypogonadismista kärsivillä erektio-
häiriömiehillä on parantanut myös
heidän PDE5-estäjien hoitovastetta.
Onko PDE5-estäjien
välillä eroja?
PDE5-estäjät ovat erektiohäiriön
hoidossa ensisijaislääkkeitä. Sildenafiili tuotiin markkinoille jo vuonna
1998, siis samana vuonna kun lääketieteen Nobelin palkinto jaettiin
typpioksiditutkijoille. Sen jälkeen
markkinoille on tullut useita PDE5estäjiä, viimeisimpänä näistä avanafiili (toisen sukupolven PDE5-estäjä). Tutkimusten mukaan PDE5estäjien lisääntyneestä käytöstä riip-
pumatta kuitenkin noin puolet miehistä lopettaa niiden käytön, useimmiten jo ensimmäisten 3 kuukauden
kuluessa. Yleisimmät syyt hoidon
keskeytyksiin lienevät liian suuret
odotukset tehon suhteen ja huoli
lääkkeiden kardiovaskulaarivaikutuksista ja sivuvaikutuksista. Lyhytaikaisessa käytössä lääkkeen kustannukset eivät näyttele suurta roolia, mutta
pitkäaikaiskäytössä
kustannusten
merkitys ymmärrettävästi kasvaa.
52 – 53
Kuva 3.
PDE5-estäjien tutkimustulosten
vertailua
(Satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen tutkimustulosten vertailu: kunkin lääkeaineen tutkimusten aktiiviryhmän tulos suhteessa tutkimusten lumelääkkeen vaikutukseen.
Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi.)
Onnistuneet yhdynnät (SEP3)
(lääkehoito vs. lume)
Siedettävyys
tävyydessä uudemmat PDE5-estäjät ovat osoittautuneet edukseen
sildenafiiliin verrattuna (taulukko 2).
Tadalafiili on näistä pitkävaikutteisin, kun taas avanafiili on nopeavaikutteisin. Toisin kuin muilla ryhmän lääkkeillä tadalafiilin käyttöön
on tyypillisesti liittynyt lihas- ja selkäkipuja. Avanafiili ja tadalafiili ovat
selkeästi sildenafiilia ja vardenafiilia verisuoniselektiivisempiä (muun
muassa vähemmän päänsärkyä
ja huimausta), mikä on huomioitava asia, koska juuri vaskulaariset
syyt ovat yleisimmin erektiohäiriön taustalla. Avanafiilin käyttöön
on liittynyt vähiten sivuvaikutuksia
(päänsärkyä, lehahdusoireita ja
nenän tukkoisuutta), sen vaikutus
alkaa jo 15 minuutissa ja sen tehon
on osoitettu kestävän vähintään
kuuden tunnin ajan. Tuoreessa
satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen tutkimusten tuloksia käsittelevässä meta-analyysiartikkelissa on vertailtu
kunkin PDE5-estäjän tutkimusten
aktiivisen lääkeaineryhmän sekä
lumelääkeryhmän välisiä eroja (toisin sanoen kunkin lääkeaineen tutkimusten aktiiviryhmän tulos suhteessa tutkimusten lumelääkkeen
vaikutukseen), mikä epäsuorasti
mahdollistaa keskinäisen vertailun
eri PDE5-estäjien kesken (kuva 3).
Tämän vertailun pohjalta näyttäisi siltä, että PDE5-estäjien välillä
saattaa käytännössä olla eroja varsinkin siedettävyydessä.
Paikallishoidot ja
penisproteesi
Cui YS, Li N, Zong HT et al. Asian Journal of Andrology 2014;16:472-477.
Tähän mennessä PDE5-estäjien välillä ei ole tehty suoria vertailututkimuksia, joista voisi päätellä
niiden keskinäisiä eroja. Julkaistu-
jen tutkimustietojen valossa merkittäviä kliinisiä tehoeroja näiden
välillä ei ole havaittu, mutta selektiivisyydessä ja sitä kautta siedet-
Erektiolääkkeitä voidaan antaa
myös paikallisesti, mutta niiden teho
ei ole yltänyt PDE5-estäjien tasolle.
Alprostadiilia (prostaglandiini E1)
voidaan antaa joko transuretraalisesti (MUSE = medical urethral
Nebivololilla ja PDE5-estäjillä synergistinen vaikutus cGMP:n
määrään erektiohäiriöisten diabeetikoiden paisuvaiskudoksessa
cGMP (pmol/mg proteiinia)
Kuva 4.
A Sildenafiili
NEND+VEH
B
Taladafiilia
NEND+NEB
C Vardenafiili
DMED+VEH
DMED+NEB
Nebivololin(NEB; 1 μM) tai puskuriliuoksen (VEH; 0.01% DMSO) vaikutukset cGMP:n määrään ihmisen corpus
cavernosumissa yhdessä PDE5-estäjien (10 μM), sildenafiili (A), tadalafiili (B), ja vardenafiili (C), kanssa. NEND
(elinluovuttaja ilman erektiohäiriötä tai diabetesta) ja DEMD (diabeetikko elinluovuttaja, jolla myös erektiohäiriö).
Tulokset ilmoitettu cGMP:n pitoisuuden keskiarvoina ±SEM pmol per mg proteiinia kudoksessa. N = kudosnäytteitä antaneiden potilaiden lukumäärä. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. puskuriliuos, †P < 0.05 vs. NEND.
Martínez-Salamanca JI, La Fuente JM, Cardoso J et al. J Sex Med 2014;11:1182–1192.
system for erection) tai pistoksena
cavernosumiin. MUSE on osoittautunut hyväksi ratkaisuksi potilaille,
joilla on autonomisen hermoston
vaurioita (radikaali prostatektomia,
kystektomia tai trauma) ja joille
PDE5-estäjät eivät anna yksinään
riittävää vastetta (MUSEa voi käyttää yhdessä PDE5-estäjän kanssa).
Intracavernosaalinen pistoshoito on
yleensä MUSEa tehokkaampaa.
Pistoshoitona voidaan antaa alprostadiilia, papaveriinia, fentolamiinia
tai mahdollisesti näiden yhdistelmiä.
Oikean pistostekniikan opettaminen
on olennaista hyvän hoitovasteen
saavuttamiselle. Onnistuessaan pistoshoito on erittäin tehokasta. Pis-
toshoitoon saattaa liittyä priapismia
sekä cavernosumin fibrotisoitumista
pistoskohdissa. Nykyään pistoshoitoa käytetään hyvin tuloksin, kun
muilla hoidoilla ei ole saatu riittävää
tulosta.
Vakuumipumppua on myös käytetty erektiohäiriön hoidossa, mutta
vaatimattomin tuloksin. Sen käyttöön liittyvät kuitenkin usein peniksen mustelmat/mekaaniset hankaumat, varsinkin kiristysrenkaan
käytön yhteydessä. Vakuumipumpulla aikaansaatu erektio tuntuu kylmemmältä, saattaa vaikuttaa jopa
syanoottiselta normaaliin erektioon
verrattuna. Toisinaan vakuumipumpun käytöstä on apua estämään ar-
pikudoksen fibrotisoitumista penisleikkauksen jälkeen.
Peniksen sisään voidaan myös
asentaa nestetäytteinen proteesi,
joka saadaan täyttymään manuaalisesti scrotumissa olevalla pumpulla. Tämä on meillä vielä harvinainen
ratkaisumalli, mutta sen käytöstä
on maailmalla saatu hyviä tuloksia.
Toimiessaan se on varsin yksinkertainen ja helppokäyttöinen, mutta
suhteellisen hintava ratkaisu.
54 – 55
Nebivololia ja PDE5estäjää diabeetikolle?
Diabeetikoilla on tautimekanismeista johtuen vähemmän typpioksidia
käytettävissään (mm. vaskulaariset
ja neurogeeniset muutokset) ja he
saavat tunnetusti heikomman hoitovasteen PDE5-estäjistä kuin ne
erektiohäiriöpotilaat, joilla ei diabetesta ole. Metabolisten häiriöiden
lisäksi diabeetikoilla on hyvin usein
myös kohonnut verenpaine, jonka hoito voi sekin myötävaikuttaa
erektiokykyyn. Lisäksi diabeetikoilla
esiintyy usein myös sepelvaltimotautia, jolloin beetasalpaus on heille
perusteltua. Näistä edellä mainituista syistä diabeetikkojen erektiohäiriöiden hoito on yleensä tavanomaista haastavampaa.
Espanjalaiset ja portugalilaiset
tutkijat saivat käyttöönsä penisproteesileikkauksiin tulleiden potilaiden
corpus cavernosum -kudosnäytteitä, joita he testasivat yhdessä
PDE5-estäjien ja nebivololin tai puskuriliuoksen kanssa mitaten sekä
kudosten kykyä tuottaa cGMP:tä
että peniksen verisuoninäytteiden
kykyä relaksoitua. Kudosnäytteitä
saatiin sekä ns. terveiltä elinluovuttajilta (NEND, no erectile dysfunction, no diabetes) että diabeetikoilta, joilla oli erektiohäiriö (DMED,
diabetes with erectile dysfunction).
DMED-ryhmän kudoksen kyky relaksoitua PDE5-estäjän avulla oli
selvästi heikompi kuin NEND-ryhmässä, mikä kuvastaa myös kliinistä
kokemusta. Nebivololi in vivo tehosti merkitsevästi kummankin ryhmän
kudosten kykyä relaksoitua (lisäsi
cGMP:n määrää kudoksessa), nostaen DMED-ryhmän tulokset samalle tasolle kuin pelkkä PDE5-estäjä NEND-ryhmässä (kuva 4).
Tämän mielenkiintoisen tutkimuksen tulosten valossa nebivololin ja
PDE5-estäjien synergistiset vaikutukset voisivat merkitsevästi auttaa
diabeetikoiden
erektiohäiriöiden
hoidossa (entistä parempi vaste
PDE5-estäjälle). Kliinistä tutkimusta
asian tiimoilta on kuulemma jo käynnissä.
Yksilöllistä hoitoa
erektiohäiriössä
On syytä pitää mielessä, että yksittäinen erektiohäiriölöydös vastaanotolla saattaa ennustaa myöhempää
oireista kardiovaskulaarisairautta.
Koska vaskulaariperäiset syyt ovat
yleisimmin erektiohäiriön taustalla, tulisi erektiohäiriöpotilaan kardiovaskulaaririskitekijät aina käydä
huolella läpi, selvittää syyt tämän
oireen taustalta ja pyrkiä sekä elämäntapamuutoksilla että lääkityksillä ylläpitämään potilaan kykyä
tuottaa typpioksidia. Erektiohäiriön
löydettyihin syihin aktiivisesti puuttumalla voimme motivoida miestä hoitamaan itseään kokonaisvaltaisemmin ja parhaassa tapauksessa jopa
välttämään erektiohäiriöt jatkossa.
Erektiohäiriölääkitystä valittaessa
tulee huomioida myös potilaan muut
perussairaudet ja niihin liittyvä lääkitys. Nykyisistä hoitovalikoimista
löytyy toimivia vaihtoehtoja potilaan
yksilölliset tarpeet huomioiden.
Kirjoittajat:
Antti Kaipia
urologi, kirurgian yl, dosentti,
Satakunnan KS
Ville Pöntynen
yleislääkäri,
Lääkärikeskus Lupaus
Ari Heinonen
kliininen biokemisti,
Berlin-Chemie Menarini
Aiheeseen liittyvää kirjallisuutta:
Guidelines on Male Sexual Dysfunction:
Erectile dysfunction and premature
ejaculation. Hatzimouratidis K, Eardley
I, Giuliano F et al. European Association of Urology 2014.
SOP Conservative (medical and mechanical) treatment of erectile dysfunction.
Porst H, Burnett A, Brock G et al. J Sex
Med 2013;10:130-171.
Hypertension and sexual dysfunction:
time to act. Viigimaa M, Doumas M,
Vlachopoulos C et al., J Hypertens
2011;29:403-407.
Lifestyle modifications and erectile dysfunction: what can be expected?
Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.
Asian Journal of Andrology 2015;17:510.
Testosterone supplementation therapy
in the treatment of patients with metabolic syndrome. Kovac J, Pastuszak
A, Lamb D, Lipshultz L. Postgraduate
Medicine 2014;126:149-156.
Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: a study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. Carvalheira
A, Monteiro Pereira N, Maroco J et al.
J Sex Med 2012;9:2361-2369.
Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for
the treatment of erectile dysfunction:
implications for clinical safety and improved tolerability. Wang R, Burnett A,
Heller W et al. J Sex Med 2012;9:21222129.
Avanafil for male erectile dysfunction: a
systematic review and meta-analysis.
Cui YS, Li N, Zong HT et al. Asian
Journal of Andrology 2014;16:472-477.
Nebivolol Potentiates the Efficacy of
PDE5 Inhibitors to Relax Corpus Cavernosum and Penile Arteries from
Diabetic Patients by Enhancing the
NO/cGMP Pathway. Martínez-Salamanca JI, La Fuente JM, Cardoso J et
al. J Sex Med 2014;11:1182–1192.