Elinikä ja vanheneminen
Transcription
Elinikä ja vanheneminen
Vanhenemisen fysiologia 1 Elinikä ja vanheneminen Käsitteet • Elinikä - yksilön elinikä • Eliniän odotusarvo, aktuaarinen (kirjanpidollinen) elinikä keskimääräinen odotettavissa oleva elinikä tietylle lajille, populaatiolle, kohortille - ihminen 61 (kehitysmaat), 74 (kehittyneet maat) • Maksimaalinen elinikä - suurin kirjattu yksilön elinikä • Ikääntyminen - vuosien kuluminen • Vanheneminen, seneskenssi – elintoimintojen heikkeneminen ajan kuluessa (yksilön ikääntyessä), ”rapistuminen” • Lisääntymiskyvyn heikkeneminen • Muistin heikkeneminen • Liikkumiskyven heikkeneminen, jne. • Gerontologia - vanhenemista tutkiva tieteenala (vrt. geriatria) Vanhenemisen fysiologia 2 Eliniän jakautuma _ Mediterranean fruitfly (Ceratitis capitata) x Vanhenemisen fysiologia 3 Miksi elinikä ei ole rajaton? Aging or senescence is a late life decline in an individual’s fertility and probability of survival – in other words aging reduces an individual’s fitness. Aging should therefore be opposed by natural selection. 1 Vanhenemisen fysiologia 4 MUTTA: Ekologinen/evolutiivinen selitys • Jos saalistuspaine tai muu ulkopuolinen kuolevuustekijä on voimakas, valinta ei suosi ikää pidentäviä geneettisiä muutoksia, koska yksilö ei pääse ’toteuttamaan’ näitä geenejä elinikä lyhyt Fysiologinen lähestymistapa - rate of living –teoria (ROL) • Toimintakyvyn heikkeneminen, peruuttamattomien muutosten kertyminen soluihin ja kudoksiin ”kulumisen myötä” Miten vanhaksi eläimet elävät? • Koko tärkein ”määräävä” tekijä • Nyrkkisääntö: mitä suurempi eläin, sitä pidempi elinikä, massaeksponentti = 0.2-0.3 Vanhenemisen fysiologia log 5 nisäkkäät linnut aineenvaihdunta = energiankulutus elinikä elinikäinen energiankulutus ROL! log (massa) Vanhenemisen fysiologia 6 Linnut elävät huomattavasti vanhemmiksi kuin samankokoiset nisäkkäät! ei tue ROL-teoriaa Ks. myös http://www.euring.org/data_and_codes/longevity-voous.htm 2 Vanhenemisen fysiologia 7 Lintujen ikäennätyksiä. Rengastettujen lintujen osalta on mainittu myös havaintotapa. Laji Ikäennätys Havaintotapa Ennätys tarhaoloissa Myrskylintu Lyhytnokkahanhi Haahka Kalasääski Kalalokki Huuhkaja Korppi Varpunen Lehtokerttu 43 v 10 kk 39 v 9 kk 37 v 10 kk 26 v 1 kk 33 v 8 kk 26 v 7 kk 21 v 11 k 19 v 9 kk 14 v 2 kk Tunnistettu merkeistä Löytynyt kuolleena Löytynyt kuolleena Löydetty sairaana Rengas luettu Löytynyt kuolleena Rengas luettu Löydetty kuolleena Ammuttu 68 v 80 v 23 v 24 v Vanhenemisen fysiologia 8 Vanhenemisen teoriat • Rate of living -teoria (ROL) • Free radical -teoria (oksidatiivinen stressi) • Telomeeriteoria • Solukalvoteoria • Geneettinen ohjelmointi -teoria • Disposable soma -teoria (antagonistinen pleiotropia) • ym. > 100 teoriaa! Vanhenemisen fysiologia 9 ROL? huom. lentokyky linnut 3 Vanhenemisen fysiologia 10 Caloric restriction - ravinnon rajoittaminen lisää elinikää sukkulamadoilla, banaanikärpäsellä, hiirillä, naudoilla, ihmisellä? Vanhenemisen fysiologia 11 Caloric restriction rotta Vanhenemisen fysiologia 12 CR-hiiret Ad lib -hiiret 4 Vanhenemisen fysiologia 13 Ravinnon rajoitus vähentää hiirillä useita tauteja: • Syöpä (rintasyöpä, lymfooma, suolisyövät, eturauhassyöpä) • Diabetes • Verenpaine • Sydäninfarkti • Munuaistaudit • Autoimmuunitaudit (lupus, anemia, etc.) • Lihaskato Vanhenemisen fysiologia 14 PNAS 2009 Vanhenemisen fysiologia 15 5 Vanhenemisen fysiologia 16 Vanhenemisen fysiologia 17 Ravinnon rajoituksen vaikutus näyttäisi tukevan ROL-teoriaa Mutta: eliniän pidentyminen voi olla sopeutumista nälkäjaksoihin, joiden aikana lisääntyminen ei onnistu lisääntymismahdollisuus voidaan saada myöhemmin pidentyneen eliniän ansiosta Disposable soma -teoria: panostaminen lisääntymiseen kilpailee muiden kudosten (soma) ylläpidon kanssa johtaa vanhenemiseen Vastaavasti lisääntymättömyyden pitäisi pidentää elinikää C. Elegans Age-1 -geeni • Mutaatio pidentää elinikää 80 % (hx546-alleeli) • Normaalialleelilla parempi jälkeläistuotto nuorena – eliniän kustannuksella valinta ei suosi hx546-alleelia Vanhenemisen fysiologia 18 hx546-alleelin esiintyminen C. elegans -laakamadolla eri sukupolvissa, kun kokeellinen lähtöfrekvenssi oli 0.5 6 Vanhenemisen fysiologia 19 Free radical -teoria, oksidatiivinen stressi ROS = Reactive Oxygen Species • Superoksidi O2• Hydroksyyli-radikaali OH • Typpioksidi NO Radikaaleja tuottavat • Oksidaasien katalysoimat reaktiot (esim. tulehdusreaktiot) • Flavoproteiinien auto-oksidaatio • Ns. mixed function -oksidaasit • Sytokromi P450 -reaktiot • MITOKONDRIOT/hengitysketju koentsyymi Q CoQ Vanhenemisen fysiologia 20 Vanhenemisen fysiologia 21 7 Vanhenemisen fysiologia 22 CoQ ja ROS Vanhenemisen fysiologia 23 Mitä ROS:t aiheuttavat? • DNA:n muutokset, esim. 8-OH-dG (guaniini) • Lipidien peroksidaatio • Proteiinien karbonylaatio (reagoimalla lipidiperoksidien kanssa) Miten ROS:t pidetään kurissa • Tuoton säätely mitokondrion tasolla - irtikytkijäproteiinit (uncoupling proteins UCP) • Antioksidatiiviset entsyymit, esim. superoksidi-dismutaasi SOD: superoksidi vetyperoksidi H2O2 • Antioksidantit, esim. glutationi, E-vitamiini, ym. Vanhenemisen fysiologia 24 Antioksidanttiterapia ei pidennä hiiren elinikää 8 Vanhenemisen fysiologia 25 ROS ja vanheneminen? • Hiirillä, joilta puuttuu SOD on enemmän ROS-tuhoja, mutta elinikä ei ole alentunut • Kärpäsillä, joilla SOD:n yliekspressio ei pitempi elinikä • Linnuilla, joilla on pitkä elinikä, ei ole nisäkkäitä tehokkaampi antioksidanttijärjestelmä. Sen sijaan ROS:ien tuotto on alempi! • Mutta: tiettyjen geenien poisto vähentää herkkyyttä oksidatiiviselle stressille (p66shc, IGFI-reseptori) • UCP irtikytkijäproteiinien merkitys Vanhenemisen fysiologia 26 Olmin elinikä Biology Letters 2011 Vanhenemisen fysiologia 27 Figure 1 Schematic showing the bioenergetical function of UCP2 Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org (2001) 29, 812-817 Biochem. Soc. Trans. 9 Vanhenemisen fysiologia 28 Insuliinin kaltainen kasvutekijä Vanhenemisen fysiologia 29 Malli ravinnon rajoituksen aiheuttamasta eliniän pitenemisestä C. elegans? Hiiva? Vanhenemisen fysiologia 30 Telomeeriteoria • Telomeerit: toistuvia emäsjaksoja kromosomien päissä, ihmisellä (TTAGGG)n • Mahdollistavat replikaation kromosomien ”päihin” asti • Lyhenevät jokaisessa solujakatumisessa, kantasoluissa 10-15 kb, erilaistuneissa 3-5 kb, n. 4 kb = ”stop merkki” • Määräävät kuinka monta kertaa solu voi jakautua, ns. Hayflickin raja kromosomi telomeeri 10 Vanhenemisen fysiologia 31 Ihmisen kromosomisto ja telomeerit Vanhenemisen fysiologia 32 • Telomeraasi-entsyymi lisää heksameerejä (TTAGGG) telomeerin päähän jakautumiskyky säilyy • Useimmilla soluilla EI ole telomeraasia! • Kantasoluilla, syöpäsoluilla ON • Telomeraasi-terapia? 11