Mitomycin Agila 40 mg injektio-infuusiokuiva
Transcription
Mitomycin Agila 40 mg injektio-infuusiokuiva
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mitomycin Mylan 40 mg injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo Mitomycin Mylan injektio-/infuusiokuiva-ainetta, liuosta varten, sisältää 40 mg mitomysiiniä. Kun valmiste on saatettu käyttökuntoon 80 ml:lla liuotinta, jokainen ml liuosta sisältää 0,5 mg mitomysiiniä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten Sini-violetti kylmäkuivattu jauhe 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Mitomysiiniä käytetään pahanlaatuisten kasvainten palliatiiviseen hoitoon. Mitomysiiniä annetaan laskimonsisäisesti, joko monoterapiana tai yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa, seuraavissa käyttöaiheissa: pitkälle edennyt etäpesäkkeinen mahasyöpä pitkälle edennyt ja/tai etäpesäkkeinen rintasyöpä Mitomysiiniä annetaan laskimonsisäisesti yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa seuraavissa käyttöaiheissa: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä pitkälle edennyt haimasyöpä 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Mitomysiiniä saavat käyttää vain tähän hoitoon perehtyneet lääkärit, jos valmisteen käyttö on selvästi aiheellista. Jatkuva hematologisten parametrien seuranta on tällöin tarpeen. On olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon, sillä perivaskulaarinen injektio aiheuttaa laaja-alaista paikallista nekroosia. Ellei lääkäri toisin määrää, mitomysiini annostellaan seuraavasti: 1 Anto laskimoon Solunsalpaajahoidossa yksinään käytettynä mitomysiini annetaan tavallisesti bolusinjektiona laskimoon. Suositeltu annostus on 10–20 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 6–8 viikon välein, 8– 12 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 3–4 viikon välein, tai 5–10 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 1– 6 viikon välein hoitosuunnitelmasta riippuen. Yhdistelmähoidossa annostus on huomattavasti pienempi. Additiivisen myelotoksisuuden riskin vuoksi tehokkaaksi todetuista hoitosuunnitelmista ei saa poiketa ilman erityistä syytä. Erityisryhmät Annosta on pienennettävä myelosuppression varalta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet laajamittaista solunsalpaajahoitoa, tai iäkkäillä potilailla. Käytettävissä olevat kliinisiin tutkimuksiin perustuvat tiedot mitomysiinin käytöstä ≥65vuotiailla ovat riittämättömät. Valmistetta ei saa käyttää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.3). Valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt, koska tiedot valmisteen tehosta ja turvallisuudesta tässä potilasryhmässä puuttuvat. Pediatriset potilaat Mitomysiinin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Antotapa Mitomysiini on tarkoitettu annettavaksi laskimonsisäisenä injektiona tai infuusiona kuivaaineen liuottamisen jälkeen. Soveltuu osittaiseen käyttöön. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys Systeeminen lääkitys Pansytopenia tai yksittäisissä tapauksissa leukosytopenia/trombosytopenia, hemorraginen diateesi sekä akuutit infektiot ovat absoluuttisia vasta-aiheita. Obstruktiivinen tai restriktiivinen keuhkojen toimintahäiriö, heikentynyt munuaisten toiminta, heikentynyt maksan toiminta ja/tai heikentynyt yleiskunto ovat relatiivisia vastaaiheita. 2 Ajallinen yhteys sädehoitoon tai muuhun solunsalpaajahoitoon saattaa myös olla vasta-aihe. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Johtuen mitomysiinin luuytimeen kohdistuvasta toksisesta vaikutuksesta, muiden myelotoksisten hoitomuotojen (etenkin muiden solunsalpaajien, sädetyksen) käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta additiivisen myelosuppression riskin minimoimiseksi. On olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon. Laskimon viereinen injektio aiheuttaa laaja-alaista paikallista nekroosia. Nekroosin välttämiseksi tulee noudattaa seuraavia suosituksia: Anna injektio aina käsivarren suureen laskimoon. Älä ruiskuta valmistetta suoraan laskimoon, vaan anna se sivukanyylin kautta hyvin juoksevaan infuusioon. Ennen kanyylin poistamista keskuslaskimoon annon jälkeen infuusion annetaan virrata kanyylin läpi muutaman minuutin ajan mahdollisten mitomysiinijäämien poistamiseksi. Ekstravasaation sattuessa alue suositellaan infiltroitavaksi viipymättä 8,4-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella, minkä jälkeen potilaalle annetaan injektio deksametasonia 4 mg. Systeemisesti annettu injektio B6-vitamiinia 200 mg saattaa edistää vaurioituneiden kudosten uusiutumista. Pitkäkestoinen hoito voi aiheuttaa kumulatiivista luuydintoksisuutta. Luuydinsuppressio voi ilmetä viivästyneenä ja se on voimakkaimmillaan 4–6 viikon kuluttua. Se lisääntyy valmisteen pitkittyneessä käytössä, ja vaatii siksi usein annoksen yksilöllistä säätämistä. Iäkkäillä potilailla fysiologiset toiminnot ovat usein heikentyneet ja heillä saattaa esiintyä luuydinsuppressiota, mahdollisesti pitkittynyttä. Mitomysiiniä on sen vuoksi annettava erityistä varovaisuutta noudattaen tämän ryhmän potilaille ja potilaiden tilaa on seurattava tarkasti hoidon aikana. Mitomysiini on mutageeninen ja mahdollisesti karsinogeeninen aine ihmisille. Kosketusta ihon ja limakalvojen kanssa on vältettävä. Jos potilaalla esiintyy keuhko-oireita, jotka eivät liity perussairauteen, hoito on lopetettava välittömästi. Keuhkotoksisuuden hoitoon voidaan hyvin käyttää steroideja. Hoito on lopetettava heti myös silloin, jos potilaalla esiintyy hemolyysin oireita tai viitteitä munuaisten toiminnan häiriöstä (nefrotoksisuudesta). Mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa on havaittu mitomysiiniannoksilla >30 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on suositeltavaa. Uudet löydökset viittaavat siihen, että hoitotutkimus saattaa olla aiheellista immuunikompleksien poistamiseksi, joilla näyttää olevan merkittävä osuus oireiden puhkeamisessa stafylokokkiproteiini A:n välityksellä. 3 Akuuttia leukemiaa (joissain tapauksissa leukemiaa ennakoivan vaiheen jälkeen) ja myelodysplastista oireyhtymää on raportoitu muita syöpälääkkeitä samanaikaisesti saavilla potilailla. Suositeltavat tarkastukset ja turvallisuustoimenpiteet laskimonsisäisen annon yhteydessä: Täydellinen verenkuva Keuhkojen toimintakoe, jos epäillään olemassa olevaa keuhkojen toimintahäiriötä Munuaisten toimintakoe munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuuden poissulkemiseksi Maksan toimintakoe maksan vajaatoiminnan mahdollisuuden poissulkemiseksi Hoidon aikana Verenkuvan säännölliset tarkistukset Munuaisten toiminnan tarkka seuranta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Myelotoksiset yhteisvaikutukset muiden luuydintoksisten hoitomuotojen (etenkin muiden solunsalpaajien ja sädetyksen) kanssa ovat mahdollisia. Yhteiskäyttö vinka-alkaloidien tai bleomysiiniin kanssa voi voimistaa keuhkotoksisuutta. Hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän riskin suurenemista on raportoitu potilailla, joille on annettu mitomysiiniä samanaikaisesti fluorourasiilin tai tamoksifeenin kanssa. Eläinkokeissa pyridoksiinihydrokloridin (B6-vitamiinin) samanaikainen käyttö johti mitomysiinin vaikutuksen häviämiseen. Eläviä rokotteita sisältäviä injektioita ei saa antaa mitomysiinihoidon yhteydessä. Mitomysiini saattaa voimistaa adriamysiinin (doksorubisiinin) sydäntoksisuutta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja mitomysiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläintutkimuksissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mitomysiinillä on mutageeninen, teratogeeninen ja karsinogeeninen vaikutus. Se voi siksi haitata sikiön kehitystä. Mitomysiiniä ei pidä käyttää raskauden aikana. Mikäli raskaana olevan potilaan hoito katsotaan ehdottoman välttämättömäksi, on hoidosta neuvoteltava lääkärin kanssa hoitoon liittyvien, lapseen kohdistuvien haitallisten vaikutusten riskin arvioimiseksi. Imetys On viitteitä siitä, että mitomysiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Koska mitomysiinillä on todistetusti mutageenisia, teratogeenisia ja karsinogeenisiä vaikutuksia, sitä ei saa antaa imetyksen aikana. Näin ollen Mitomycin Mylan käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta 4.3).. Hedelmällisyys/raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä ehkäisyä kemoterapian aikana ja ainakin kuuden kuukauden ajan kemoterapian päättymisen jälkeen tai pidättäydyttävä yhdynnästä. 4 Mitomysiinillä on geneettisesti haitallinen vaikutus. Mitomysiinihoitoa saavia miehiä neuvotaan sen vuoksi olemaan siittämättä lapsia hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen ja hakemaan ohjeita sperman talteen ottamisesta ennen hoidon aloittamista, koska mitomysiinihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ohjeiden mukaisestikin käytettynä nämä lääkevalmisteet saattavat aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua ja siten lyhentää reaktionopeutta sellaisessa määrin, että ajokyky tai koneiden käyttökyky heikkenee. Tämä pätee erityisesti samanaikaisen alkoholin käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on luokiteltu alla elinjärjestelmittäin esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutusten esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: Hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen <1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Systeemisen hoidon aikaiset mahdolliset haittavaikutukset Yleisimmät systeemisesti annetun mitomysiinin aiheuttamat haittavaikutukset ovat mahasuolioireet kuten pahoinvointi ja oksentelu sekä luuydinsuppressio ja siihen liittyvä leukopenia ja enimmäkseen dominoiva trombosytopenia. Tätä luuydinsuppressiota esiintyy jopa 65 %:lla potilaista. Jopa 10 %:lla potilaista esiintyy vakavaa elintoksisuutta, kuten interstitiaalipneumoniaa tai nefrotoksisuutta. Mitomysiini on mahdollisesti maksatoksinen. Veri ja imukudos Hyvin yleinen Luuydinsuppressio, leukopenia trombosytopenia Harvinainen Hengenvaarallinen infektio, sepsis, hemolyyttinen anemia Hyvin harvinainen Vakava allerginen reaktio Harvinainen Sydämen vajaatoiminta aikaisemman antrasykliinihoidon jälkeen Yleinen Interstitiaalipneumonia, dyspnea, yskä, hengästyminen Harvinainen Keuhkoverenpainetauti, keuhkolaskimoiden okklusiivinen sairaus (PVOD) Immuunijärjestelmä Sydän Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina 5 Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi, oksentelu Melko harvinainen Mukosiitti, stomatiitti, ripuli, anoreksia Harvinainen Maksan toimintahäiriö, transaminaasien lisääntyminen, ikterus, maksan laskimoiden okklusiivinen sairaus (VOD) Yleinen Eksanteema, allerginen ihottuma, kosketusihottuma, palmaarieryteema Melko harvinainen Alopesia Harvinainen Yleistynyt eksanteema Yleinen Munuaisten toimintahäiriö, seerumin kreatiniinin lisääntyminen, glomerulopatia, Nefrotoksisuus Harvinainen Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) (yleisesti kuolemaan johtava), mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia (MAHA-oireyhtymä) Yleinen Ekstravasaation jälkeen: Selluliitti, kudosnekroosi Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen Kuume Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksesta on todennäköisesti seurauksena vaikea myelotoksisuus tai jopa panmyeloftiisi, täyden kliinisen vaikutuksen ilmaantuessa vasta noin kahden viikon kuluttua. 6 Leukosyyttien määrän laskuun alhaisimpaan arvoonsa saattaa kulua 4 viikkoa. Tästä syystä potilaan hematologisia arvoja on seurattava tarkasti ja pitkään myös yliannostusta epäiltäessä. Koska ei ole olemassa mitään tehokkaita vastalääkkeitä, jokaisen annon yhteydessä on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: (Antineoplastinen aine) Muut sytotoksiset antibiootit, ATCkoodi: L01DC03 Mitomycin Mylan -antibiootti on solunsalpaaja, joka kuuluu alkyloivien (solunsalpaajina käytettyjen) aineiden ryhmään. Mitomysiini on Streptomyces caespitosus -bakteerin tuottama antibiootti, jolla on kasvainsoluja tappava tai niiden lisääntymistä estävä vaikutus. Se esiintyy inaktiivisessa muodossa ja aktivoituu nopeasti kolmivaikutteiseksi alkyloivaksi aineeksi, joko fysiologisessa pH:ssa seerumissa NADPH:n kanssa, tai solunsisäisesti käytännöllisesti katsoen kaikissa elimistön soluissa, aivoja lukuunottamatta, koska mitomysiini ei ylitä veriaivoestettä. Mitomysiinin kolme alkyloivaa radikaalia ovat lähtöisin kinoonista, atsiridiinista ja uretaaniryhmästä. Vaikutusmekanismi perustuu pääasiassa DNA-alkylaatioon (vähäisemmässä määrin RNA:n alkylaatioon) ja vastaavaan DNA-synteesin estoon. DNAvaurion aste korreloi kliiniseen vasteeseen ja on alhaisempi resistenteissä soluissa kuin herkissä soluissa. Kuten muidenkin alkyloivien aineiden kohdalla, proliferoivat solut vaurioituvat suuremmassa määrin kuin solut, jotka ovat solukierron lepovaiheessa (G0). Varsinkin suurempien annosten yhteydessä vapautuu lisäksi vapaita peroksidiradikaaleja, mikä johtaa DNA-katkoksien syntymiseen. Peroksidiradikaalien vapautuminen liittyy haittavaikutusten elinkohtaiseen kuvioon. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annetun 10–20 mg/m2 -mitomysiiniannoksen jälkeen on mitattu 0,4–3,2 µg/ml:n pitoisuuksia plasmassa. Mitomysiinin biologinen puoliintumisaika on lyhyt, 40–50 minuuttia. Pitoisuudet seerumissa laskevat kaksivaiheisesti, aluksi jyrkästi ensimmäisten 45 minuutin aikana ja hitaammin sen jälkeen. Noin kolmen tunnin kuluttua lääkkeen pitoisuudet seerumissa ovat tavallisesti alle havaitsemisrajan. Mitomysiini metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa, ja niinpä korkeita mitomysiinipitoisuuksia on todettu sappirakossa. Munuaispuhdistumalla on vain vähäinen merkitys mitomysiinin eliminaation kannalta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläimillä mitomysiini on toksinen kaikille kasvaville kudoksille, varsinkin luuydinsoluille ja maha-suolikanavan limakalvon soluille, mistä on seurauksena spermiogeneesin estyminen. 7 Mitomysiinillä on mutageenisiä, karsinogeenisia ja teratogeenisia vaikutuksia, jotka ovat osoitettavissa vastaavissa kokeellisissa malleissa. Paikallinen toleranssi Mitomysiini aiheuttaa vaikeaa kudosnekroosia, jos sitä ruiskutetaan laskimon viereen tai jos sitä pääsee vuotamaan verisuonia ympäröiviin kudoksiin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli (E421) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei tunneta. 6.3 Kestoaika Kuiva-aine: 2 vuotta. Käyttökuntoon saatettu liuos: Liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia, jos suositeltuja laimentimia säilytetään 25 °C:n ja 2–8 °C:n lämpötilassa. Laimennettu liuos: Liuos on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Mitomycin Mylan on pakattu tyypin I kullanruskeasta lasista valmistettuihin 100 ml injektiopulloihin, joissa on tummanharmaa bromobutyylikuminen kylmäkuivaustulppa ja violetti irrotettava (flip-off) alumiinisuljin. Injektiopullot on pakattu pahvikoteloihin, jotka sisältävät 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Injektio-/infuusionesteen valmistaminen Injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon liuottamalla se injektionesteisiin käytettävään veteen tai 0,9 -prosenttiseen natriumkloridiliuokseen pitoisuuteen 0,5 mg/ml. 8 Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistaminen Mitomycin Mylan 40 mg injektio-/infuusiokuiva-ainepullon sisältö liuotetaan 80 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä tai 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Kun kuiva-aine on saatettu käyttökuntoon 80 ml:lla liuotinta, jokainen ml liuosta sisältää 0,5 mg mitomysiiniä. Jos kuiva-aine ei liukene heti, sen annetaan seistä huoneenlämmössä kunnes se on täysin liuennut. Injektiopullon sisällön on liuettava kirkkaaksi liuokseksi 2 minuutin kuluessa. Laskimoinfuusiota varten Mitomycin Mylan 40 mg -liuos laimennetaan edelleen 0,9prosenttisella natriumkloridiliuoksella tai natriumlaktaatti- injektionesteellä pitoisuuteen 20 tai 40 mikrogrammaa mitomysiiniä/ml. Huomautuksia Mitomycin Mylan 40 mg -liuosta ei saa sekoittaa muihin injektionesteisiin. Muut injektio- tai infuusionesteet on annettava erikseen. On olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Mitomycin Mylan ei saa päästää kosketuksiin ihon kanssa. Jos näin käy, iho on pestävä useaan otteeseen 8,4-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella, ja sen jälkeen saippualla ja vedellä. Käsivoiteita ja ihoa pehmittäviä aineita ei pidä käyttää, sillä ne voivat edistää lääkkeen tunkeutumista orvaskesikudokseen. Jos lääkettä joutuu silmään, silmä on huuhdeltava useaan otteeseen suolaliuoksella. Silmää on sen jälkeen tarkkailtava usean päivän ajan sarveiskalvovaurion varalta. Tarvittaessa aloitetaan asianmukainen hoito. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10B NO-0369 Oslo Norja 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MT-nr.: 30542 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15.06.2015 9