docLægemidler med virkning på hjertet Lægemidler med virkning på
download 
Report Transcription
Lægemidler med virkning på hjertet Lægemidler med virkning på
Lægemidler med virkning på hjertet Lægemidler med virkning på hjertet j Ulf Simonsen Prof. i Farmakologi Institut for Biomedicin Hjerteinsufficiens • Hjertet ikke i stand til at opretholde et minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er tilstrækkelig til at honorere de iltbehov, som metaboliseringen kræver • Definition indebærer minutvolumen kan være normalt, men med øget fyldningstryk • Hjerteinsufficiens (hjertesvigt) – Kronisk – Akut • Arrytmier KARDIELLE ÅRSAGER: -Iskæmisk hjertesygdom -Myokardit -Kardiomyopati -Klaplidelser -Medfødt hjertefejl EKSTRAKARDIELLE: -Hypertension -Anæmi -Infektion I f kti -Endokrine lidelser (myxødem, thyreotoksikose) HJERTEINSUFFICIENS AKUT = lungeødem eller kardiogent shock KRONISK T k k di d Takykardi, dyspnø, nedsat arbejdstolerance, væskeretension, arytmier Arrytmier Pumpesvigt Død Hjertets kompensationsmekanismer Parametre af betydning for hjertets minutvolumen SV Afterload [T=(Pxr)/w] Hjertets kontraktilitet Minutvollumen Preload Ventrikeldilatation + hypertrofi Normal Hjerteinsuff. Forward failure Frank-Starling Backward failure Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk 1 Hjertets kompensationsmekanismer II Neurohumorale kompensationsmekanismer afterload Cardiac output ß preload 1 1 Volumenbelastning Trykbelastning Clearance NPR-C NEP ANP BNP Vægtension g GC GTP cGMP Øget natriurese Hæmmet aldosteron og renin sekretion Behandling af kronisk hjerteinsufficiens • Non-farmakologisk – Fysisk træning – Ernæring (salt- og væskereduktion, rygestop, alkohol) – Vægtkontrol – Influenza-vaccination • Farmakologisk • Kirurgisk/invasiv Diuretika Korrektion af væskeretention Pre-og afterload LV-fyldningstryk Morbiditet Mortalitet? Thiazid-diuretika (fx bendroflumethiazid) Loop-diuretika (fx furosemid) Kalium-besparende (spironolakton, amilorid) 2 2 Aldosteron Sympaticus ADH Renal blodflow Ang. Na+ + H20 retention NPR-A • • • • • • • • Blodtryk hypokalæmi Vasokonstriktion Renin Ang. I ADH ACE Ang. II Farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens (Afhængig af sværhedsgrad) • Diuretika • ACE-hæmmere – EF < 0.40-0.45 – Alternativt angiotensin II-receptor antagonister eller nitrater (hydralazin, isosorbidnitrat) • β-adrenoceptor antagonister • Digoxin Di i • Aldosteron-receptor antagonister (spironolakton) • Desuden – Behandling af arytmier (amiodaron) – Antitrombotisk behandling hvis AF, tidl AMI, tidl tromboembolisk episode – Behandling af disponerende/tilgrundliggende sygdomme (fx hypertension, diabetes, hyperlipidæmi) β-Adrenoceptor antagonister (kun disse) til behandling af kronisk hjerteinsufficiens Metoprolol Bisoprolol Carvedilol β-og -adrenoceptor β d antagonist Antioxidant egenskaber β1-selektive receptor antagonister 2 Virkningsmekanisme for beta-adrenoceptor antagonister ved hjerteinsufficiens Aldosteron receptor antagonister til farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens • Hjerteinsufficiens • Forslåede mekanismer af ß-adrenoceptor antagonister • Hæmning af sympatisk aktivitet på hjertet: • Bedre fyldning under diastole • Effekt på metabolisme og optagelse af FFA • Antioxidant effekt Sympatisk aktivering (NA): – Hypertrofi af myokardiemyocytter – Apoptose (død) af myocytter – Iskæmi – Øget tendens til arytmier og pludselig død – Øget FFA i blodet og optagelse i hjertet Diuretiske effekt af spironolakton Nefron-lumen Spironolakton Eplerenon også antagonist på progesteron + androgen receptorer Non-renale effekter af aldosteron Interstitium/blod ATP K+ 3Na+ 2K+ Na+ ADP Aldosteron MR Na+ Spironolakton AIP kanrenon H+ • Aldosteron produceres lokalt i karvæggen og hjertet • Aldosteron producerer fibrose og ventrikel hypertrofi • Non-genomisk receptor øger oxidativ stress ? mRNA Virkningsmekanismer for lægemidler med positiv inotropi - hjertemuskelfiber Digoxin – indikationer 3 Na+ Digoxin 2 K+ 3 Na+ Ca2+ 2H+ • Kronisk og akut hjertesvigt • AFLI/AFLA – frekvensregulering Troponin I SR PLN 2H+ ATP Ca2+ PKA cAMP β1 PDE DHPR Ca2+ 5’AMP 3 Digoxin -elektrofysiologisk effekt (hjertets ledningssystem) Digoxin (digitalisglykosider) • Virkningsmekanisme: – Hæmning af Na/KATPase (alfasubunit) • Øget vagal tonus/nedsat sympaticustonus til hjertet: • Hjertefrekvens • Atrioventrikulærknudens overledningstid+refraktærperiode Tension R • II • Positiv inotrop (direkte) • Neurohumoral (kompleks) • Elektrofysiologisk (direkte + indirekte) R Cohn effekt T Q [Na+]i, mmol/l P P S Q S T inverteret • Direkte effekt + øget sympaticustonus (højere konc.) • Forsinkede efterdepolariseringer medfører ventrikulære arrytmier Bivirkninger Digoxin - farmakokinetik • Absorption: – 75% ved peroral, • Fordelingsvolumen: – Bindes kraftig i muskler, kl llever, nyre, hjerte – Vd = 5-7 l/kg • Udskillelse: – 60-80% uomdannet ved GF og tubulær sekretion i nyrer – t½ = 40 timer (afhængig af nyrefunktion f kti !) – Cl svt. creatinin clearance • Administration (peroral): – Mætningsdosis (vægt) – Vedligeholdelsesdosis Behandlingsprincip Symptom Livsforlindring længende Diuretika …….Spironolakton …….Eplerenon +++ ++ ++ + +++ ++? Veletableret Vasodilatation ……ACE-hæmmere ……AT II antagonister ……Hydralazin/nitrat ……Ca2+ kanal blokkere +++ +++ ++ - +++ ++ ++ - Veldokumenteret Afprøvning Veldokumenteret Evt. amlodipin Inotrop behandling……Digoxin …….Dobutamin +++ +++ ? v. sinusrytme Kun indlæggelse ß-blokkere…….Metroprolol +-blokade…….Carvedilol ++ ++ ++ ++ Ved stabil hjerteinsufficiens Antiarytmika…..Digoxin …..Amiodaron +++ +++ ? ? Atrieflimmer Takykardi Adjuverende ..…Coenz. Q10 + ? • Arrytmier - VES, ventrikulær takykardi, SA- og AV-blok • Gastrointestinalt - madlede, diaré • CNS - gulsyn, l k f i konfusion, t th d træthed • Forgiftning viser sig ved arrytmier og gastrointestinale symptomer er mere udtalte Lægemidler med virkning på hjertet Post AMI • Hjerteinsufficiens (hjertesvigt) – Kronisk – Akut • Arrytmier 4 Akut hjerteinsufficiens kardiogent shock Akut hjertesvigt (lungeødem) • Akut opståede symptomer sekundært til kardiel dysfunktion: – Hypertensivt lungødem – Kardiogent shock – Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens Virkningsmekanismer for andre lægemidler med positiv inotropi - hjertemuskelfiber 3 Na+ Digoxin 2 K+ β-adrenoceptor agonister kun til akut hjerteinsufficiens (i.v. infusion) • Dopamin 3 Na+ Ca2+ 2H+ SR cAMP 2H+ Milrininon Ca2+ β1 PDE cAMP Levosimendan Behandling af akut hjerteinsufficiens/ Lungeødem: -Patient i siddende stilling -Ilt -Morfin -Loop-diuretika -Nitroglycerin -Evt inotropi (digoxin, dopamin, dobutamin) Dopamin dobutamin • Aktiverer D1 receptorer i nyrerne (vasodilatation) • β-adrenoceptorer (positiv inotropi) • I højere j konc. -adrenoceptorer p ((vasokonstriktion)) • Dobutamin • β-adrenoceptor agonist (positiv inotropi) Ca2+ AMP Levosimendan • Øger troponin C følsomhed for intracellulært calcium og bevirker øget kontraktion i kardiomyocytterne (positiv inotropi). • Dilaterende i arterier ved hæmning g af fosfodiesterase III/IV. • Øget minutvolumen, nedsat preload/afterload • I placebo kontrolleret studie bedre virkning af levosimendan sammenlignet med dobutamin Lægemidler med virkning på hjertet • Hjerteinsufficiens (hjertesvigt) – Kronisk – Akut • Arrytmier 5 Arytmi Normale hjerte • Tilstand hvor forstyrrelse i hjertes ”Fibrøs elektrisk isolering” – Pulsdannelse i pacemakeren – Elektromekaniske kobling • Eller begge • Bevirker at hastigheden/tidspunktet hvor hjertemusklen kontraherer er utilstrækkeligt til at opretholde et normalt minutvolumen • Arrytmi= ”ingen rytme” • Med dysrytme menes abnorm rytme EKG II. afledning Depolarisering af atrier Depolarisering af ventrikler Hjertets elektrofysiologi Repolarisering af ventrikler Farmakologisk behandling af arytmier • • • • Na+ kanalblokade β-adrenoceptor antagonister Forlængelse af repolarisering Ca2+ kanalblokade • Adenosin • Digoxin Klassifikation af antiarytmika (baseret på virkningsmekanisme) • Klasse I – blokerer hurtige Na+ kanaler Vaughan Williams klasse Tabel 23.III – Subklasse IA • • • • Forårsager moderat fase 0 depression Forlænget repolarisering Øget varighed af aktionspotentiale Kinidin – 1st antiarytmika som blev anvendt, beh. af både atrielle og ventrikulære arytmier, øger refraktærperioden 6 Klassifikation af antiarytmika Klassifikation af antiarytmika (baseret på virkningsmekanisme) (baseret på virkningsmekanisme) – Subklasse IC • Kraftig fase 0 depression • Ingen effekt på depolarisering • Ingen effekt på varighed af aktionspotentiale – Subklasse IB • • • • Svag fase 0 depression Afkortet depolarisering Nedsat varighed af aktionspotentiale Lidokain (også lokalanalgetika) – blokerer Na+ kanaler mest i ventrikelfibre, også godt til digitalisassocierede arrytmier • Flekainid (initielt udviklet som lokalanæstetika) – Nedsætter overledning i alle dele af hjertet – Hæmmer abnorm automaticitet Klassifikation af antiarytmika Klassifikation af antiarytmika (baseret på virkningsmekanisme) (baseret på virkningsmekanisme) • Klasse II – β–adrenoceptor antagonister – Baseret på to virkningsmekanismer 1) blokade af myocardiets β–adrenoceptorer 2) Direkte membran-stabiliserende effekt ved Na+ kanalblokade (mest propranolol/sotalol) – Fx propranolol p p – Blokerer β–adrenoceptorer og membranstabiliserende – Hæmmer sinusknude og ektopiske pacemakere – Blokerer arytmier fremkaldt ved fysisk anstrengelse og emotionel stress – Andre β–adrenoceptorantagonister har samme terapeutiske effekter • Klasse III – K+ kanalblokkere – Udviklet idet nogle patienter var meget følsomme for Na kanalblokkere (de døde) – Forårsager forsinket repolarisering og forlænger refraktær-perioden • Amiodaron – forlænger aktionspotentialet ved forsinket K+ efflux, men også mange andre effekter Klassifikation af antiarytmika Adenosin (baseret på virkningsmekanisme) • Klasse IV – Ca2+ kanalblokkere • Virkningsmekanisme – – hæmmer AV-overledningen hos patienter med atrieflimmer – – – – Inkluderer • Verapamil – blokkerer ud over Ca2+ kanaler også Na+ kanaler, hvilket forsinker sinusknuden ved takykardi • Diltiazem Øger vaguseffekt Hæmmer adrenerge nerver Hæmmer slow inward Ca++ current Øger K+ conduktans (hyperpolariserer) • EKG ændringer • • – Hæmmer overledning i AV knuden Virkning hæmmes af methylxanthines (caffeine/theofyllin) – A1 receptor effekt Kort halveringstid: t1/2 = < 10 secs – Metaboliseres af røde blodceller og endothelceller 7 Adenosin bivirkninger relateret til receptor Lægemidler med virkning på hjertet • Hjerteinsufficiens (hjertesvigt) – Kronisk • • • • Sinusblok, bradykardi Bronkospasme Flushing/hovedpine (A2A receptor bidrager) Kvalme • • • • • Diuretika ACE hæmmere Carvedilol, bisoprolol, metoprolol Aldosteron antagonister Digoxin – Akut • Loop diuretika • Nitroglycerin • Positiv inotropi (fx dopamin, digoxin) • Arrytmier – Vaughan Williams klassifikation I-IV, digoxin, adenosin 8
