GABAPENTIN - og bivirkninger
Transcription
GABAPENTIN - og bivirkninger
1 GABAPENTIN - og (andre) bivirkninger på obs FSAIO 20.marts 2015 Birgitte Brandsborg, Afdelingslæge, ph.d. Anæstesiologisk afdeling/Opvågningsafdelingen Aarhus Universitetshospital, THG 2 Indhold Postoperativ smertebehandling – udfordringer Gabapentin Virkningsmekanisme Peri-operativ anvendelse Bivirkninger Andre bivirkninger på opvågningsafdelingen Centralt anti-cholinergt syndrom (CAS) Akut dystoni Akutte smerter kan være årsag til Ubehag for patienten Forlænget indlæggelsestid Udvikling af kroniske smerter? Komplikationer til akutte smerter Pulmonalt sekretstagnation, atelektaser, pneumoni Kardielt takykardi, hypertension, iskæmi Gastrointestinalt tarmparalyse Urogenitalt urinretention Bevægeapparat venetrombose, lungeemboli Neuroendokrint hormonelt stressrespons Hud nedsat sårheling Postoperativ smertebehandling - udfordringer Opioider har mange (forskellige) bivirkninger (næste session!) NSAID, paracetamol EDK, Nerve-blokader og lokal infiltration Doseringsvej? Operations-type? PONV? Præoperativ smertestilstand? Ønske om multi-modal analgesi! 5 6 Opioide bivirkninger Pupilkonstriktion Sedation (nedsætter følsomhed for CO2) Hostereduktion Kvalme Obstipation (øger tonus, nedsætter sekr./øger abs.) Urinretention (øger tonus) Kløe Hallucinationer Myoklonier 7 Gabapentin Blokerer α2δ-calcium-kanalen hjernen og spinal-kanalen Dette reducerer calcium-influx og transmissionen af smerte Også andre (delvist) ukendte dele af virkningsmekanismen Anvendes til epilepsi- og (neurogen)smertebehandling Kapsler og tabletter Maksimal plasmakoncentration efter 2-3 timer Halveringstid 5-7 timer Udskilles uomdannet gennem nyrene 8 CASE: 25 årig kvinde, lap. kolektomi pga. Inflammatorisk tarmsygdom Abdominalsmerter Tidl. PONV, især efter morfin (Apfel-score 4:4) Præmedicin: Dexamethason 8 mg Pamol 1-2 g Gabapentin 600 mg Anæstesi: Opioid-besparende Analgetisk Sensibiliseret for smerte? TIVA (Total IntraVenøs Anæstesi) + TAP blok Peroperativ PONV-profylakse: Ondansetron, DHB (+ dexmethason, som er givet præoperativt) Opvågningsafdelingen: Pamol, fentanyl/oxycodon 9 Gabapentin peri-operativt? Helt klart hvis pt. er vant til at få det!!! Patienter, som ikke plejer at få gabapentin: Lavere opioid-forbrug Lavere smertescore Dosis 300-1200 mg (typisk 600 mg som præmedicin) Forskellige studier om bivirkninger: Nogle viser mere sedation og svimmelhed (end opioid) Nogle finder ingen forskel (Centralt anti-cholinergt syndrom??? ) Virkning på kroniske, postoperative smerter? 10 Gabapentin - bivirkninger Enkeltdosis Sedation Svimmelhed Træthed Somnolens (søvnighed) Kvalme Fast forbrug Ataksi (styringsbesvær) Vægtøgning Perifere ødemer Seksuel dysfunktion Mundtørhed Infektioner Hovedpine Hukommelsesbesvær 11 Gabapentin – farlighed Akut livstruende toksicitet er ikke observeret med gabapentin ved overdosering på op til 49g. Symptomer ved overdosering er svimmelhed, dobbeltsyn, sløret tale, døsighed, letargi og mild diarré. Alle patienter kom sig helt med støttende behandling. Produktresumé, Sundhedsstyrelsen Kroniske smerter efter forskellige operationstyper Amputation 33 - 75% Thorakotomi 44 - 57% Cholecystektomi 5 - 42% Brystkirurgi for cancer 17 - 33% Brystreduktion 13 - 25% Kejsersnit 6 - 18% Inguinal herniotomi 6 - 10% Blandt 5130 patienter henvist til en kronisk smerteklinik kunne smerten hos 22.5% relateres til tidligere kirurgi! Crombie et al, Pain 1998 12 Forebyggelse af kroniske smerter Reference n Nikolajsen 2006 41 Abou Zeid, WCOP 2010 Operationstype Amputation Behandling Resultat Gabapentin Ingen forskel 6 mdr. 100 Inguinal herniotomi Pregabalin Ingen forskel 6 mdr. Sen 2009 60 Hysterektomi Gabapentin Smerter 6 mdr.↓ Sen 2009 60 Inguinal herniotomi Gabapentin Smerter 6 mdr.↓ Buvanendran 2010 240 Total hoftealloplastik Pregabalin Smerter 6 mdr.↓ Hvorfor så forskellige resultater? 14 Hvorfor så forskellige resultater? Dosis, doseringstidspunkt og varighed Operationstyper Patientkategorier Smertemåling Det genetiske spøgelse Forebyggende analgesi virker hos nogen patienter, men ikke alle Vi ved ikke hvem det virker på = øv! 15 Gabapentin - HUSK Smertestillende Opioid-besparende Neurogene smerter Sedation, svimmelhed Udskilles renalt (obs akkumulation) 16 17 Opioider NSAID Opioider Tranexamsyre Lokalanalgetika Antibiotika Anæstesi-gas Paracetamol IV-anæstesi-midler Gabapentin Robinul-neostigmin Dexamethason Catapresan Ondansetron Pethidin DHB, droperidol Anti-histamin Haloperidol Scopolamin Primperan 18 Receptor-specificitet Præparat Dopamin D2 receptor Acetylcholin receptor Histamin H1 receptor 5-HT3 receptor Cyclizine + +++ ++++ - Scopolamin + ++++ + - Ondansetron - - - ++++ Metoclopramid +++ - - ++ Dehydrobenzperidol ++++ - + + Haloperidol ++++ - + - Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics Bivirkninger på opvågningsafdelingen 19 Centralt Anticholinergt Syndrom (CAS) DHB, scopolamin, anti-histamin + en række andre Physostigmin Akut dystoni (akutte ekstrapyrimidale bivirkninger) Metoclopramid, haloperidol og ondansetron + andre Akineton Centralt anti-cholinergt syndrom (CAS) Symptomer Mekanisme Hvilke stoffer kan udløse det? Diagnostik Behandling En del kasuistikker og prospektive rapporter Ingen randomiserede studier!! 20 21 Centrale og perifere tegn på CAS Centrale Kramper Excitation Hallucination Disorientering Høj feber Hyperalgesi Ataksi Mental forstyrrelse Sedation Coma Perifere Takykardi Kardielle arytmier Mydriasis (dil. pupiller) Tør mund Tør hud Nedsat tarm-motilitet Urinretention Flushing (rødme) Perifere anti-cholinerge tegn kan “mangle” hvis det er efter anæstesi!! Schneck and Rupreht, acta Anaesthesiol Belg, 1989 22 Symptomer - organsystemer Brown et al, Am J Ther, 2004 23 Symptomer - generelt Opvågningsafdelingen (post-anæstesi): Oftest med CNS-depression (80-90% med sedative symptomer frem for agitation, som oftere ses i psykiatrisk skadestue) (Link et al; Holzgrafe et al) Skadestuen (forgiftninger): Agitation, delir og hallucinationer hos >90% (n=52) (Marchlewski, 1994) Yngre har oftere agitation/delir 24 CASE: 28 årig kvinde Fast citalopram for psyk lidelse (SSRI med svag anticholinerg effekt) Elektiv ankel-arthroskopi Anamnese med PONV Regional anæstesi (nerveblokade) med sedation (propofol) PONV-profylakse: Scopolamin-plaster Dexamethason 8 mg IV Ondansetron 4 mg IV Norton et al, Ca J Anesth, 2011 45 min inde I operationen: 25 Puls 80 →110 (fentanyl 100 μg, mistænkt tourniquet-smerte) OP slut efter 60 min: Propofol slukkes – vågner ikke op, trækker vejret fint, fortsat takykardi Efter 10 min på opvågningen Puls 140, Saturation 100%, Blodtryk 120/70 Fortsat ukontaktbar: Pupiller dilaterede og med skelen Blodprøver, a-gas, glukose normale Scopoderm plaster fjernet på mistanke om centralt anticholinergt syndrom (CAS) Der gives physostigmin på mistanke om CAS 0,5 mg x 3 over 30 min. Få minutter efter sidste dosis vågner pt. op Pulsen falder til normal Forblev indlagt til observation natten over Udskrevet uden anti-cholinerge tegn eller sequelae! Norton et al, Ca J Anesth, 2011 26 Centralt Anticholinergt Syndrom Først beskrevet i 1966 Ubalance af acetylcholin i det centrale nervesystem (for lidt) Mangel på cholinerge transmittere Over-aktivitet af anticholinerge neurotransmittere De fleste anæstesi-midler (bortset fra neuromuskulære blokerende stoffer) kan give det Over 500 medicinske stoffer kan medføre CAS Incidens ukendt: 0,5-40% rapporteret! Symptomer varierer fra agitation til sedation! Schultz et al, Acta Anaesthesiol Scand 2002 Cholinerg transmission i CNS Nerve-ende og synaptisk kløft Cholin-esterase fjerner acetylcholin Atropin og scopolamin blokerer acetyl-cholinreceptoren Transmission: parasympatisk, andre CNS-effekter Mange andre medikamenter har anti-cholinerg effekt! 28 Diagnosen CAS Typiske tegn på CAS, som ikke kan forklares af andre årsager Pt, som ikke “vågner op” Agiteret Der er givet medicin, som kan medføre CAS, evt. flere stoffer med synergi DHB, antihistamin, atropin, TCA, SSRI Ved indgift af physostigmin IV forsvinder symptomerne 29 Behandling af CAS Erkend tilstanden! Overvejes ved abnormal opvågning! Fjern evt. udløsende medicin (anti-cholinerg effekt) Understøttende behandling Evt. Physostigmin 30 Behandling med physostigmin Inhiberer acetylcholin-esterase og øger acetylcholin-mængden Dosis kan gentages 2-3 gange med 5-10 min. interval Voksne. Testdosis: 1 mg physostigmin fortyndes i 10 ml isotonisk glucose- eller natriumchlorid-injektionsvæske og gives over 5 min. Børn. Testdosis: 0,02 mg/kg - højst 0,5 mg physostigmin - i.v. givet over flere min. (promedicin.dk) Forfattere Dosis Noter Moore et al, 2014 0,02 mg/kg (0,5-2 mg) Gives over 2 min IV Schultz et al, 2001 0,04 mg/kg (70 kg=2,8 mg) Brown et al, 2004 1 mg Norton et al, 2011 0,5 mg x 3 Martin et al, 1997 1 mg (0,015 mg/kg) Over 30 min Cholinerg transmission i CNS Physostigmin inhiberer cholinesterase Nerve-ende og synaptisk kløft Cholin-esterase fjerner acetylcholin Atropin og scopolamin blokerer acetyl-cholinreceptoren Transmission: parasympatisk, andre CNS-effekter Mange andre medikamenter har anti-cholinerg effekt! 32 Physostigmin - bivirkninger Reverterer anti-cholinerge symptomer… Bronkospasme Spytsekretion Bradykardi Svedsekretion Kvalme Øget tarm-peristaltik (obs pt. med ny anastomose!!) Kramper (sjældent) Obs rebound pga. kort virkningstid!! (20-60 min) 33 Medicin med anti-cholinerg effekt Anti-emetika Scopolamin DHB (droperidol) Cyclizine og marzine (anti-histamin) Atropin Anti-depressiva (TCA) Anti-parkinson (Biperidin (akineton)) Anæstesi-midler (anæstesi-gas, propofol, opioider) Der er ialt beskrevet over 500 præparater med anti-cholinerg effekt!!! 34 Anticholinerg aktivitet Obs ældre patienter Obs multi-farmaci Mintzer et al, 2000 35 CASE 60-årig kvinde, GA til kortvarigt analt indgreb Vanlig medicin: β-blokker og amitriptylin Præmedicin med scopolamin Anæstesi med propofol, fentanyl og isofluran (atropin 0,3 mg x 1 for bradykardi) Opvågning: agiteret og konfus Alle vitale parametre normale Behov for 3 x sedation med propofol og midazolam 90 min efter kirurgi gives 1 mg physostigmin og hun responderer med at blive klar og relevant… Martin et al, Eur J Anaesthesiol, 1997 36 Gabapentin og CAS??? Cases beskrevet (bl.a. fra RH) med effekt af physostigmin på sedation efter anæstesi… JA: FDA: 6 pt. har rapporteret CAS efter anvendelse af gabapentin (0,01% af alle rapporterede bivirkninger) CNS-transmission er kompliceret og en sammenhæng kan ikke udelukkes NEJ: Gabapentin aktiverer spinale, cholinerge receptorer i rotteforsøg (Hayashida, Anesthesiology 2007; Boccia, 2001) Physostigmin kan medføre “vækning” (“arousal”) pga. central stimulation uafhængigt af cholinerge baner (Brown et al, 2004) 37 Akut dystoni Ekstrapyrimidale bivirkninger Ses ex. ved ondansetron, haloperidol, DHB og metoclopramid Ekstrapyramidale bivirkninger skyldes blokade af dopamin D2receptorerne i de nigrostriatale baner (CNS) og omfatter: Parkinsonistiske symptomer: tremor, rigiditet, bradykinesi (langsomme, træge bevægelser) Akut og tardiv dystoni (vedvarende muskelkontraktion med ufrivillige, groteske, vridende bevægelser, kan være smertefulde) Dyskinesi (ufrivillige bevægelser, f.eks. grimasseren) Akatisi (rastløshed eller bevægelsestrang) 39 Akut dystoni Beskrivelse: Vedvarende muskelkontraktion med ufrivillige, groteske, vridende bevægelser, som kan være meget ubehagelige og smertefulde Medicinsk behandling i akutsituation Anbefales antikolinerg behandling Biperiden (Akineton) inj. 5 mg/ml: 5 mg i.m. eller langsomt i.v. Kan gentages efter 30 min, maksimum 20 mg/døgn Diazepam er alternativ: 5-10 mg i.v., evt. gentages 40 Hvad giver hvad? CAS (anti-cholinerg) Akut Dystoni (anti-dopamin) DHB Scopolamin Atropin Anti-histamin TCA SSRI Parkinson-medicin Mange andre… DHB Metoclopramid Ondansetron Haloperidol (serenase) PHYSOSTIGMIN AKINETON CASE Ekstrapyrimidale bivirkninger Evt. Akineton 5 mg IV Husk at seponere udløsende medicin… Ung kvinde, lap. cholektomi Anæstesi: Propofol-ultiva, rocuronium Ketorolac og fentanyl til postoperative smerter Antibiotika PONV-prof: 8 mg dexamethason og 0,625 mg droperidol (DHB) Opvågning: Dyskoordinerede bevægelser (ataksi, ej finger-næse, ej stå op) Normale kranienerver Symptomer svandt gradvist, men først væk om aftenen dagen efter operationen Tidl. koordinationsbesvær efter metoclopramid (primperan) HUSK GABAPENTIN: Analgetisk, opioid-besparende Sedation, svimmelhed Centralt Anticholinergt Syndrom (CAS) Agitation Sedation Udløses af anti-cholinerg medicin (DHB, TCA, scopolamin mm) Physostigmin 1 mg reverterer symptomer Akut dystoni (en del af ekstrapyrimidale bivirkninger) Vedvarende muskelkontraktion med ufrivillige, groteske, vridende bevægelser Udløses af dopamin-blokade (ex. DHB, ondansetron, primperan, haloperidol) Behandles med anti-cholinerg medicin: Biperiden (Akineton) 2,5 – 5 mg eller diazepam 43 ??? Promedicin.dk (gabapentin, physostigmin og akineton) Litteratur-liste kan fremsendes Birgitte Brandsborg Aarhus Universitetshospital, THG [email protected] 44 Ekstra case – byd på diagnosen Ældre kvinde, har ligget 3 dage på intensiv med sepsis efter anastomoselæk, har også haft delir Har nu været til skift af VAC-system, der er givet ondansetron som kvalmeprofylakse, da hun var voldsomt forkvalmet ved ankomst til OP Hun er stadig forkvalmet da hun vågner og der gives hurtigt DHB på opvågningsafdelingen Kort tid efter får hun underlige bevægelser og bliver helt stiv i nakken, drejer hovedet til siden, hun grimasserer også med ansigtet Mulig diagnose? Ekstrapyrimidale bivirkninger: Akut dystoni (hun fik også serenase i forvejen) 45 Ekstra case – byd på diagnosen 27-årig kvinde Akut operation for ekstrauterin graviditet Peroperativt atropin 0,7 mg for bradykardi Peroperativt DHB som kvalmeprofylakse Postoperativt vågner hun ikke rigtigt op, trækker dog vejret Ikke mistanke om opioid-påvirkning Obs centralt anti-cholinergt syndrom (hun fik I forvejen også et anti-histamin, det havde hun ikke nævnt) Physostigmin 1 mg med god effekt Man kunne også have observeret lidt tid 46 47 PONV 48 Primperan – væk fra opvågningen! Primperan = metoclopramid Peristaltik-fremmende, anti-emetisk Max 10 mg x 3, må kun anvendes kortvarigt (op til 5 døgn) Bør ikke anvendes til børn og unge i alderen 1-18 år pga. øget risiko for neurologiske bivirkninger, fx ekstrapyramidale gener og tics Ved IV administration genoplivningsudstyr tilstede pga. risiko for alvorlige kardiovaskulære reaktioner, herunder hjertestop. Hjertestop kan opstå op til 2 timer efter injektion, ofte som følge af sinusarrest og forudgået af bradykardi. Ekstrapyramidale bivirkninger kan forebygges og behandles med biperiden, antihistamin eller benzodiazepin. Da disse bivirkninger især optræder hos børn og ældre og/eller ved høje doser, skal et tidsinterval på mindst 6 timer overholdes for børn < 15 år. 49 DHB (droperidol) Anti-dopaminerg og anti-cholinerg effekt Kontraindikationer Forlænget QT-interval Bradykardi eller samtidig behandling, som kan medføre bradykardi Komatøse tilstande Parkinsonisme Alvorlig depression Samtidig behandling med lægemidler, som fremkalder ekstrapyramidale symptomer, fx metoclopramid og andre antipsykotika samt lægemidler, der forlænger QT-intervallet Brug mindst mulig dosis (0,25 mg) 50 Mnemonic for CAS: Blind as a bat (dilated pupils) Red as a beet (vasodilation/flushing) Hot as a hare (hyperthermia) Dry as a bone (dry skin) Mad as a hatter (hallucinations/agitation) Bloated as a Toad (ileus, urinary retention) And the heart runs alone (tachycardia) 51 Robinul-neostigmin Gives umiddelbart før vækning for at revertere den neuromuskulære blokade (non-depolariserende relaksantia) Neogstigmin: Perifert virkende anti-cholinesterase, som medfører at acetylcholin-koncentrationen stiger, så den kompetitive nerveblokade ophæves Alle kolinerge receptorer stimuleres (muskarine og nikotinerge), dette kan medføre bradykardi, hjertestop, øget spyt- og svedsekretion, bronkospasme og tarmkolik) Robinul (glycopyrron): Perifert anti-cholinergt (antimuskarint), som modvirker de negative effekter af neostigmin, passerer ikke blod-hjerne-barrieren