docLäkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn
download 
Report Transcription
Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn – behandlingsrekommendation Samtliga läkemedel som diskuterades i det kunskapsunderlag om behandling av hepatit C som Läkemedelsverket publicerade 2014, är nu godkända i EU. Det har även tillkommit nya behandlingsdata. Mot bakgrund av detta arrangerade Läkemedelsverket den 15 april 2015, i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett endags expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation. De viktigaste nyheterna i den nya behandlingsrekommendationen är: • • • • • Gruppen patienter som prioriteras för behandling vidgas till att även innefatta de med måttlig leverfibros (F2) och kvinnor som behöver IVF-behandling. Dokumentet fokuserar på interferonfria behandlingsregimer. Interferon anges inte som rekommenderat behandlingsalternativ utan bör endast ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning. Rekommendationerna för behandling av hepatit C med direktverkande antivirala (DAA) läkemedelskombinationer utan interferon har uppdaterats efter de studiedata som tillkommit sedan våren 2014. Rekommendationerna för handläggning av specifika patientkategorier (dekompenserad leversjukdom, före och efter levertransplantation) har uppdaterats. En mer utförlig diskussion om behandling av patienter med pågående missbruksproblematik har tillförts behandlingsrekommendationen. Förekomst och prognos Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas prevalensen till ≤ 0,5 %, vilket motsvarar cirka 45 000 personer. Omkring 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion anmäls enligt smittskyddslagen årligen i Sverige. Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i västvärlden. Omkring 75 % av dem som smittas med HCV utvecklar en kronisk infektion med hepatit, vilken i allmänhet har en långsam progress (1,2). Dock bedöms närmare 20 % (4–24 %) av dem med kronisk HCV-infektion utveckla levercirros redan inom 20 år från smittotillfället (3). Kronisk hepatit C med levercirros innebär en påtaglig risk för allvarliga komplikationer som leversvikt och portal hypertension med esofagusvaricer, ascites och leverencefalopati samt även en årlig risk på 1–4 % att utveckla levercancer (4). Kronisk hepatit C är den bakomliggande orsaken till cirka en fjärdedel av de levertransplantationer som utförs i Sverige. ”WHO beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade” Akut HCV-infektion Tidigare har rekommendationen varit att vissa patienter med akut HCV-infektion bör behandlas med peg-IFN i 24 veckor då detta visats kunna förhindra utveckling av 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 kronisk hepatit (5). Detta gäller inte längre, då behandling av kronisk infektion förväntas vara effektiv även vid ett senare skede om det blir nödvändigt (Rekommendationsgrad A1). Kronisk HCV-infektion Det kliniska målet för behandling av kronisk HCV-infektion är att förhindra utveckling av cirros, eftersom det medför signifikant risk för levercancer och/eller dekompenserad leversjukdom. Detta uppnås genom att HCV-infektionen elimineras genom antiviral kombinationsbehandling. Det omedelbara virologiska behandlingsmålet definieras som sustained virologic response (SVR). I klinisk praxis definieras SVR som omätbart HCV-RNA i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling och motsvarar en botad infektion. Hos patienter som redan utvecklat cirros är behandlingsmålet i första hand att förhindra leversvikt och hepatocellulär cancer (HCC), där den årliga risken är cirka 4 %. Vid cirros föreligger en förhöjd risk för HCC även efter virologisk utläkning (cirka 1 % årlig risk). Övergången från fibrosstadium F3 (bryggfibros) till F4 (cirros) kan vara svår att diagnostisera exakt, och detta gäller även övergången mellan F2 (måttlig fibros) och F3. Även vid fibrosstadium F3 kan en ökad risk för HCC föreligga. Det är därmed centralt att patienter som ännu inte har avancerad fibros behandlas innan cirros har uppstått. Behandling ska därför inte fördröjas till patienter med fibrosstadium F3, och bör om möjligt ges innan stadium F3 nåtts. Av dessa skäl rekommenderas att behandling initieras till alla patienter med fibrosstadium F2 eller högre så snart som detta är praktiskt möjligt (se avsnitt om prioritering för behandling). B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Vid extrahepatiska manifestationer, som kryoglobulin-orsakad vaskulit eller glomerulonefrit, är antiviral behandling också angelägen och kan medföra att de immunrelaterade sjukdomsmanifestationerna går i regress. En lyckad behandling innebär inte enbart att risken för allvarlig leversjukdom eller andra sjukdomar minskar eller försvinner. SVR innebär även att patienten blir smittfri. Därmed elimineras riskerna för till exempel mor-barnsmitta vid graviditet och förlossning (1–5 % risk), för sexuell smitta, och för smitta om injektionsverktyg delas. Det är viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till om patienten är i behov av behandling så snart detta är praktiskt möjligt, eller om det går att avvakta. Förutom graden av leverskada bör andra faktorer, som patientens ålder, hälsotillstånd och annat som kan påverka den förväntade livslängden vägas in, liksom patientens egna önskemål. Patientens förmåga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Hos patienter med pågående missbruk, där följsamhetsproblem kan förutses, bör strukturerade stödinsatser ges. ”En lyckad behandling innebär även att patienten blir smittfri” Bedömning av fibrosstadium Hos alla patienter med kronisk HCV-infektion bör fibrosgrad i levervävnaden skattas, eftersom detta har avgörande betydelse för fortsatt handläggning (Rekommendationsgrad A1). Denna skattning gjordes tidigare vanligen med hjälp av leverbiopsi. På senare tid har det blivit allt vanligare att ickeinvasiv fibrosskattning ersätter leverbiopsi. En kombination av validerade biomarkörer i blod och leverelasticitetsmätning (med exempelvis FibroScan) anses ge en tillräckligt god fibrosskattning (6,7). Framför allt diagnostiseras frånvaro av fibros samt cirros med relativt hög säkerhet genom icke-invasiv leverelasticitetsmätning (8). Bedömning med icke-invasiva mätningar refererar till samma histologiska fibrosstadieindelning som leverbiopsi. Fibrosstadiet anges enligt Batts och Ludwig eller Metavir i en skala från F0 till F4, där F4 innebär levercirros (9,10). Leverbiopsi ger mer information än endast fibrosskattning och är dessutom av värde när ickeinvasiv fibrosbedömning fallerar, eller om andra orsaker till leversjukdom än kronisk hepatit C misstänks. Vid leverbiopsi är det väsentligt att en erfaren leverpatolog gör bedömningen, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken för sampling error (att provmaterialet inte är representativt för resten av levern) beaktas när biopsifynden vägs in i behandlingsbeslutet. Icke-invasiv fibrosskattning med leverelasticitetsmätning och/eller serummarkörer är således standardmetod för de flesta patienter med hepatit C. Dessa metoder är dock behäftade med viss osäkerhet, framför allt vad gäller att skilja fibrosstadierna F2 och F3. Att patienter som skattas ha F2 nu inkluderas bland dem som bör prioriteras för behandling minskar risken att missa och senarelägga behandling hos sådana som kan ha svårare fibros än vad skattningen visar. Regelbundna, vanligen halvårsvisa, undersökningar med ultraljud för bedömning av eventuell HCC-utveckling re- kommenderas vid cirros, både inför och efter avslutad behandling (se även avsnittet ”Uppföljning efter behandling”) (Rekommendationsgrad B2). Patienter med konstaterad levercirros bör dessutom alltid erbjudas gastroskopi för diagnostisering av eventuella varicer och därefter fortsatt uppföljning enligt lokala rutiner och vårdprogram för övervakning av varicer vid levercirros. För patienter med HCV-orsakad cirros men som inte haft varicer är det förmodligen inte nödvändigt med fortsatta gastroskopikontroller efter utläkning av HCV-infektionen. Om och när gastroskopikontroller ska avslutas bör dock bedömas från fall till fall med hänsyn till andra riskfaktorer för cirrosprogress (Rekommendationsgrad C2). Prioritering för behandling Det föreligger behandlingsindikation för alla patienter med kronisk HCV-infektion. Vid behov av prioritering bör sjukdomens allvarlighetsgrad och risk för snar sjukdomsprogression vid obotad HCV-infektion beaktas. Patienter som uppfyller ett eller flera av följande fyra kriterier bedöms vara prioriterade för behandling: • Patienter med fibrosstadium 2–4 (F2, F3, F4). Då bryggfibros (F3) eller cirros (F4) föreligger bör patienten behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle. Eftersom progression av kronisk hepatit till fibrosstadium F3 bör undvikas är även patienter med måttlig fibros (F2) prioriterade (Rekommendationsgrad A1). • Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle (Rekommendationsgrad A1). Övriga organ- och stamcellstransplanterade bör handläggas på samma sätt, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunsuppression (Rekommendationsgrad A1). • Vid extrahepatiska manifestationer, till exempel symtomgivande kryoglobulinemi med vaskulit eller glomerulonefrit, rekommenderas behandling oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad A1). • Kvinnor som har indikation för IVF-behandling (då IVF inte tillåts vid HCV-infektion). Andra specifika omständigheter att beakta • Kvinnor som önskar bli gravida bör, om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet smittas i samband med förlossningen (Rekommendationsgrad A1). I dessa fall rekommenderas om möjligt ribavirin-fri behandling (Rekommendationsgrad A1). Erfarenhet av behandling av HCV under graviditet saknas, och rekommenderas inte generellt. • Patienter vars HCV-infektion har en stark negativ påverkan på livskvalitet eller psykosocial situation, kan i utvalda fall behandlas oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad B2). Fibrosstadium 0–1 (F0, F1) innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med behandling och följa patienten avseende eventuell progress av sjukdomen (Rekommendationsgrad B2). Patienter med I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 45 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder lågt prioriterade för behandling (Rekommendationsgrad B1). Vid beslut om prioritering för behandling är det även rimligt att beakta risken för att patienten ska smitta andra med hepatit C. Pågående missbruk, inklusive injektionsmissbruk, utgör inte i sig en kontraindikation för behandling (se även avsnitt om behandling av patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk). Om patienten på grund av låg fibrosgrad inte erhåller behandling bör ny bedömning avseende behandlingsindikation med fibrosskattning göras inom 1–2 år (Rekommendationsgrad A2). ”HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas” Bedömning av faktorer som påverkar behandlingsval och sannolikhet för SVR Med idag tillgängliga behandlingar är sannolikheten för SVR hög oavsett demografiska, kliniska och virologiska bakgrundsfaktorer hos patienten, förutsatt att rätt behandling ges med rätt duration. Viral genotyp samt om patienten har cirros eller inte är de viktigaste faktorerna som styr behandlingsval. • HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas eftersom den påverkar preparatval, behandlingstid och sannolikheten för SVR. En ny bestämning av HCV-genotyp kan vara aktuell inför ny behandling efter relaps (se avsnitt om återbehandling). • Fibrosgraden påverkar behandlingstid och för vissa regimer om ribavirin bör ingå i behandlingen eller inte. Andra faktorer som i vissa fall kan påverka sannolikheten för SVR med DAA-behandling är manligt kön (lägre chans för SVR), virusmängd i plasma (högre chans för SVR vid låga nivåer), IL28B-genotyp (högre chans för SVR vid IL28B CC än CT/TT), samt parametrar som indikerar svår cirros (låga trombocyter och lågt albumin). Behandlingarna är dock så effektiva att dessa parametrar är av tveksam klinisk relevans vid planering av behandlingen. Naturligt förekommande virusvarianter som ger nedsatt känslighet för NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare påverkar också till viss del sannolikheten för SVR (se bakgrundsdokumentation). Rutinmässig resistensbestämning rekommenderas inte. Inför behandling av kronisk HCV-infektion Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om behandlingen och förstår betydelsen av god följsamhet och täta kontroller. En noggrann genomgång och dokumentation av patientens övriga läkemedel är viktig med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner (se avsnitt om läkemedelsinteraktioner). Ribavirin är potentiellt teratogent, och i den mån detta läkemedel ingår i behandlingen är det mycket viktigt att patienten (oavsett kön) förstår nödvändigheten av antikonception (se avsnitt om kontraindikationer). Även vid behandling med andra antivirala läkemedel bör graviditet undvikas, eftersom erfarenhet av behandling under graviditet saknas. Provtagning Basal utredning, där andra orsaker till transaminasstegring beaktats, ska vara utförd enligt lokala rutiner inför behandlingsstart. Inför start av HCV-behandling rekommenderas provtagning enligt Faktaruta 1. Faktaruta 1. Provtagning inför HCV-behandling. HCV-RNA-kvantifiering i plasma HCV-genotypning B-Hb, B-trombocyter S-albumin, S-bilirubin, PK-INR S-ASAT, S-ALAT S-kreatinin, för beräkning av kreatininclearance Graviditetstest hos kvinnor Bedömning av leverfibrosstadium Behandling av kronisk HCV-infektion Behandling bör skötas på specialistklinik. Följande rekommendation gäller för patienter med kompenserad leversjukdom. I Tabell I ges en preparatöversikt. Observera att behandling av patienter med dekompenserad levercirros diskuteras längre fram i denna rekommendation. Kombinationsbehandling med interferon rekommenderas inte på grund av en sämre säkerhetsprofil (Rekommendationsgrad A1). Interferoner är dock godkända läkemedel för behandling av HCV-infektion. Interferoninnehållande behandling bör endast ges i undantagsfall och efter en individuell risk-nyttabedömning. För ytterligare information om behandling av hepatit C med interferoninnehållande behandlingsregimer, var god se produktinformation för dessa läkemedel. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell I. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion som är godkända inom EU för användning vid interferonfri behandling. Substansklass Substans Preparatnamn Genotyp-specificitet Resistensbarriär NS5B-polymerashämmare (nukleotidanalog) Sofosbuvir Sovaldi Harvoni* Hög aktivitet mot genotyp 1–6a. Mycket hög NS5B-polymerashämmare (icke-nukleotidanalog) Dasabuvir Exviera Relevant aktivitet endast för genotyp 1. Låg NS3/4A-proteashämmare Simeprevir Olysio Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Ingen aktivitet mot genotyp 3. Låg NS3/4A-proteashämmare Paritaprevir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Låg NS5A-hämmare Daklatasvir Daklinza Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot övriga genotyper. Låg NS5A-hämmare Ledipasvir Harvoni* Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot genotyp 3–6. Låg NS5A-hämmare Ombitasvir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Låg * Harvoni: fast kombination av ledipasvir och sofosbuvir. ** Viekirax: fast kombination av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir (ritonavir hämmar CYP3A vilket medför ökad systemisk exponering för paritaprevir, som är ett CYP3A-substrat). Genotyp 1 Följande rekommendationer gäller för patienter som inte tidigare behandlats med DAA. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A1): • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor. Behandling i 8 veckor kan övervägas hos patienter med positiva prognostiska faktorer för SVR. • I ION-3-studien sågs vid 8 veckors behandling med sofosbuvir/ledipasvir något högre relapsfrekvens än vid 12 veckors behandling. Behandling i 8 veckor kan förväntas vara lika effektiv för patienter med positiva prognostiska faktorer (till exempel fibrosstadium < F3, lägre virusnivåer; var god se produktinformationen). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor. • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + dasabuvir i 12 veckor. Vid genotyp 1a tillägg av ribavirin, vid genotyp 1b utan ribavirintillägg. Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (+/-ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad A1). – Rekommendationsgrad satt med hänsyn tagen till SIRIUS-studien (randomiserad och blindad) (11). Denna studie publicerades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen. I studien jämfördes sofosbuvir/ledipasvir i 24 veckor mot sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin i 12 veckor hos cirrotiker med tidigare non-respons på peg-IFN + ribavirin + NS3/4A-hämmare. SVR12 sågs hos 149 av 154 patienter utan skillnad mellan studiearmarna. • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1). För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande: – För patienter utan negativa prediktiva faktorer för SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin. – För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + dasabuvir + ribavirin i 12 veckor vid genotyp 1b. Vid genotyp 1a ges denna behandling i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). – Hos patienter med normala trombocytvärden och normalt albumin som inte tidigare behandlats för sin HCV-infektion kan 12 veckors behandling övervägas även vid genotyp 1a (Rekommendationsgrad B1). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 47 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Genotyp 2 Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 • Sofosbuvir + ribavirin ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Om patienten förväntas ha problem att tolerera ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad B2). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 • Ökad relaps-frekvens har setts hos patienter med cirros. Sofosbuvir + ribavirin i 16 veckor rekommenderas därför (Rekommendationsgrad C2). • I den mån dessa patienter inte tolererar ribavirin rekommenderas kontakt med expert för diskussion. Genotyp 3 För patienter med genotyp 3-infektion är för närvarande möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade än vid andra genotyper (se bakgrundsdokumentation). Risken för relaps måste därför minimeras genom en adekvat behandlingslängd, och med tillägg av ribavirin till patienter med mer avancerad fibros. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 • I första hand rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). – Tillägg av ribavirin bör övervägas till patienter med fibrosgrad F3 (Rekommendationsgrad B1). • Som alternativ till interferonfri behandling finns sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad A1). – Denna regim har jämförts mot sofosbuvir + pegIFN + ribavirin givet i 12 veckor för behandling av genotyp 3, och där den sistnämnda regimen gav en högre utläkningsfrekvens (BOSON-studien, se avsnitt om återbehandling respektive bakgrundsdokumentation). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 • Dessa patienter rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). Genotyp 4 För de sofosbuvir-baserade regimerna saknas i stort sett data för behandling av genotyp 4 och publicerad data för gruppen cirrotiker är minimal. Rekommendationerna nedan baseras till stor del på extrapolering. Vid expertmötet föreslogs samma behandlingsrekommendationer som vid genotyp 1 för de sofosbuvir-baserade behandlingarna. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad B1): • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande: – För patienter utan negativa prediktiva faktorer för SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin. – För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + ribavirin i 24 veckor. – Denna regim har för genotyp 4-infektion endast studerats hos patienter utan cirros, där 12 veckors behandling gav hög utläkning, se bakgrundsdokumentation. Den rekommenderade behandlingstiden (24 veckor) baseras på konservativ extrapolering från utfall hos cirrotiker infekterade med genotyp 1a, i frånvaro av andra data. Genotyp 5 och 6 • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). – Hos patienter med cirros rekommenderas samma åtgärder som vid genotyp 1, det vill säga tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration (Rekommendationsgrad B1). Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 5 och 6 (konsensusstam 6a) in vitro, med EC-50-värden på 0,15 respektive 1 nM. För närvarande har kliniska data genererats för dessa mer ovanliga genotyper främst med sofosbuvir/ledipasvir. I två mindre studier gavs sofosbuvir/ledipasvir (utan ribavirin) i 12 veckor till patienter med genotyp 5 respektive 6. Dessa studier presenterades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen. I den ena studien uppnåddes SVR hos 39 av 41 patienter med genotyp 5 (två fick relaps) (12). I den andra studien var 24 av 25 genotyp 6-infekterade patienter virusfria vid fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling (SVR4) (13). Studierna innefattade både tidigare obehandlade och behandlade med eller utan cirros. Hos patienter med cirros bedöms därför tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration, vara lämpligt för att minimera risken för relaps. ”Inför behandling måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista” Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner vid behandling med direktverkande antiviraler Interaktionsriskerna med läkemedel för behandling av HCV skiljer sig åt mellan preparaten. Detta gäller både hur de påverkar exponeringen för andra läkemedel och hur de själva påverkas. Inför behandlingen måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista. Läkemedelsanamnesen bör innefatta alla läkemedel, kosttillskott och andra hälsopreparat patienten använder. Om mest lämplig DAAkombination ur interaktionssynpunkt är olämplig eller kräver dosanpassning, bör man i första hand överväga andra alternativ till patientens stående medicinering, snarare än till de antivirala preparaten. Ett annat alternativ är att om möjligt göra uppehåll med interagerande stående medicinering under HCV-behandlingen. Endast om detta inte är möjligt bör alternativ eller i vissa fall dosanpassad antiviral behandling övervägas. För information om interaktioner, se avsnitt 4.5 i produktresumén för de antivirala läkemedel som ska ges. Om detta inte ger tillräcklig klarhet om lämplighet och eventuella dosjusteringar vid samförskrivning rekommenderas den avgiftsfria interaktionsdatabasen www.hep-druginteractions.org som drivs av University of Liverpool (finns även som app). Ett alternativ är att rådfråga klinisk farmakolog via den regionala läkemedelsinformationscentralen. Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer för direktverkande antiviraler Kontraindikationerna är få och varierar något från preparat till preparat – se respektive produktresumé. Kontraindikationer för ribavirin Graviditet, amning och anamnes på eller konstaterad instabil hjärtsjukdom. Biverkningar av direktverkande antiviraler Biverkningsprofilen för de direktverkande antiviralerna skiljer sig från preparat till preparat, men de hittills beskrivna biverkningarna är få och vanligen lindriga. Andelen patienter som avslutar behandlingen i förtid på grund av biverkningar har i de kliniska studierna generellt sett varit mycket låg, i många fall jämförbar med placebo. Se även bakgrundsdokumentationen och för en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer. Biverkningar av ribavirin Den viktigaste biverkningen av ribavirin är hemolytisk anemi; en genomsnittlig nedgång i Hb om cirka 20 g/l ses vid behandling. Därutöver kan ribavirin ge hudutslag och klåda. Hosta samt neuropsykiatriska biverkningar, till exempel insomni, är vanligare hos patienter som behandlas med ribavirin än hos patienter som får ribavirin-fri behandling. För en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer. Monitorering under behandlingen I Faktaruta 2 ges förslag på lämpliga grundläggande kontroller under behandlingen. Monitoreringen kan lämpligen skötas av särskild sköterska som håller kontakt med såväl patient som läkare, informerar patienterna om provsvar och registrerar biverkningar. Följsamhet är centralt för ett bra behandlingsresultat och varje klinik som behandlar patienter med HCV-infektion bör upparbeta rutiner för att följa följsamheten hos de behandlade patienterna. För patienter där virusnivån är detekterbar efter vecka 4 ska följsamheten på nytt efterfrågas, och eventuellt behov av förändrad behandling diskuteras med expert. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 49 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Faktaruta 2. Grundläggande kontroller under behandling (för rekommenderad provtagning inför behandlingen, se Faktaruta 1). Prov Tidpunkt HCV-RNA-kvantifiering (metod med detektionsgräns på 10–15 IU/ml) Vid behandlingsstart, vecka 4 samt vid behandlingsavslut. Om HCV-RNA detekteras vecka 4 tas nytt prov efter 2 veckor. Om kliniskt motiverat kontrolleras HCV-RNA tätare. Blodstatus, S-bilirubin, S-ALAT, S-albumin, S-kreatinin Vecka 2 och 4 och därefter var fjärde vecka, tätare vid behov. Klinisk undersökning Om kliniskt motiverat. Hantering av ribavirin-orsakad anemi I enlighet med produktinformationen för respektive ribavirin-preparat bör dosen sänkas vid B-Hb < 100 g/l och temporärt sättas ut vid B-Hb < 85 g/l. Dossänkningar av ribavirin har inte visats vara förenade med minskad effekt vid DAA-behandling. Därför kan man vara relativt liberal med att sänka dosen om en patient har svårt att tolerera startdosen. Specifika överväganden för patienter med dekompenserad cirros, som genomgått levertransplantion eller har njursvikt framgår i respektive avsnitt. Det är främst i dessa sammanhang som bestämning av ribavirin-koncentration är aktuell. ”Selekterad NS3/4Aresistens tenderar att revertera över en period om ett till tre år” Uppföljning efter behandling Bestämning av SVR HCV-RNA i plasma ska analyseras när behandlingen avslutas. Därefter kontrolleras HCV-RNA minst 12 veckor efter avslutad behandling, och enligt nuvarande praxis vid ytterligare ett tillfälle. Det positiva prediktiva värdet av SVR12 för SVR 24 är dock > 99 %, och i praktiken är således ett negativt HCV-RNA taget minst 3 månader efter avslutad behandling att jämställa med bot. Patienterna är fortfarande antikroppspositiva och får därför inte lämna blod eller vara organdonatorer. Organ från HCV-positiv donator kan dock accepteras i fall där mottagaren av organet är HCV-infekterad. Patienterna bör också upplysas om att de inte är immuna mot en ny HCVinfektion. Risken för HCC sjunker från upp till 4 % per år till cirka 1 % per år efter utläkning hos patienter med kompenserad cirros (4). Till dess mer data har genererats rekommenderas att patienter med cirros som efter behandling uppnått SVR, även fortsättningsvis kontrolleras med ultraljudsundersökning var sjätte månad på grund av den kvarstående risken för HCC (Rekommendationsgrad B2). Patienter som behandlas för hepatit C eller följs upp efter avslutad HCV-behandling bör ingå i strukturerad uppföljning och föras in i kvalitetsregistret InfCare Hepatit. 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling Vid behandlingssvikt med DAA ses ofta en selektion av virusvarianter med nedsatt känslighet mot ett eller flera läkemedel (se bakgrundsdokumentation). Undantaget är sofosbuvir, där selektion av varianter med nedsatt känslighet endast setts i enstaka fall och varit övergående. Sofosbuvir är den enda DAA som klart visats behålla sin fulla effekt vid återbehandling. Selekterad NS3/4A-resistens tenderar att revertera (den selekterade resistenta viruspopulationen konkurreras ut av icke-resistenta varianter efter avslutad läkemedelsexponering) över en period om 1–3 år. NS3/4A-proteashämmare kan alltså sannolikt ge ett betydelsefullt bidrag till den nya regimens aktivitet förutsatt att reversion av resistenta varianter skett. Reversion förefaller däremot enligt tillgängliga data inte ske vid NS5A-hämmarresistens. Däremot förefaller NS5Ahämmare behålla en partiell aktivitet även vid närvaro av resistenta virusvarianter, och kan sannolikt ge viss effekt som en del i en återbehandling (se bakgrundsdokumentation). Patientgruppen som inte blivit virusfri vid tidigare DAAbehandling är heterogen och data beträffande återbehandling är fortfarande sparsamma. Dessa patienter bör därför handläggas individuellt i samråd med expert på HCV-behandling. Följande omständigheter bör beaktas: • Inför en återbehandling ska genotypning göras om, eftersom infektion med flera genotyper kan ha förelegat och relaps då kan ha inträffat med en genotyp som inte detekterades inför den föregående behandlingen. • Patienter som sviktat virologiskt på DAA-innehållande behandling har, oavsett resistenssituation, genom bristande behandlingssvar visat sig vara svårbehandlade. Detta bör man ta hänsyn till vid en återbehandling, med en förlängd behandlingsduration samt en läkemedelskombination med högre total aktivitet än den förra behandlingen (exempelvis genom tillägg av ribavirin). • Alla återbehandlingsregimer bör innehålla sofosbuvir, oavsett om patienten tidigare behandlats med sofosbuvir eller inte (Rekommendationsgrad B1). • Om möjligt bör sofosbuvir kombineras med en för patienten ny DAA-klass, exempelvis en NS5A-hämmare om patienten tidigare fått NS3/4A-proteashämmare, och vice versa (Rekommendationsgrad A1). • Om byte till annan DAA-klass inte är tillämplig, eller om flerklass-resistens kan misstänkas, kan resistensbestämning vara av värde. Diskutera med klinisk virolog eller kliniker med specialkunskap inom området. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N • Peg-IFN som del i behandlingen kan bli aktuell om flerklass-resistens är att förvänta (efter svikt med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). Detta gäller även vid genotyp 3-infektion och relaps efter kombinationen sofosbuvir och daklatasvir (där NS5A-resistens sågs hos samtliga patienter med relaps i ALLY-3-studien), där återbehandling med sofosbuvir, peg-IFN och ribavirin i 12 veckor uppvisat goda resultat (BOSON-studien, se bakgrundsdokumentation) (Rekommendationsgrad A1). Behandling av patienter med dekompenserad levercirros Dessa patienter behandlas på samma sätt oavsett om de står på transplantationsväntelista eller inte. Behandlingsval styrs av genotyp. Genotyp 1 eller 4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). För patienter som har svårt att tolerera ribavirin är alternativet 24 veckors behandling med någon av ovanstående DAA-kombinationer (Rekommendationsgrad C2). Genotyp 2 • Sofosbuvir + ribavirin i 16–24 veckor (Rekommendationsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir i 16–24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad B2). Genotyp 3 • Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir i 24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad C2). Dosering av ribavirin vid dekompenserad cirros Som framgår rekommenderas ribavirin i samtliga regimer för patienter med dekompenserad cirros, där toleransen för ribavirin samtidigt är sämre. Om anemi föreligger vid behandlingsstart bör en lägre startdos om 600 mg per dag övervägas, som därefter ökas till normal viktbaserad dos (1 000 eller 1 200 mg) i mån av tolerabilitet. Om normaldos av ribavirin används vid behandlingsstart, bör snabb dossänkning av ribavirin ske vid utveckling av anemi. Behandling av patienter med kompenserad eller dekompenserad cirros som accepterats för levertransplantation Dessa patienter bör skötas i samråd med leverspecialist på ett levertransplantationscentrum. Det föreligger en omedelbar behandlingsindikation. Om omständigheterna tillåter (såsom njurfunktion) bör patienter med HCV-infektion som ställs på väntelista för levertransplantation få antiviral behandling. Patienterna kan grovt delas upp i två grupper: patienter med kompenserad cirros och HCC, där tumören är grundorsaken till transplantationsbehovet, samt patienter med dekompenserad cirros, där den gravt nedsatta leverfunktionen är det som motiverar åtgärden. • Om leversjukdomen är kompenserad bör behandlingsrekommendationer för kompenserad cirros följas. På grund av interaktionsproblem med immundämpande läkemedel – om HCV-behandlingen behöver fortsätta efter transplantationen – bör paritaprevir/ritonavir- baserad behandling undvikas. Detsamma gäller simeprevir-innehållande behandling om immunsuppression med ciklosporin planeras. • Om dekompensation föreligger bör patienten behandlas som övriga dekompenserade patienter (se avsnitt om behandling av patienter med dekompenserad cirros). Rekommendation för provtagning under tiden på väntelista Utöver sedvanliga prover på leversjuk patient analyseras: Under HCV-behandlingen • HCV-RNA-kvantifiering med PCR vid uppstart, det vill säga vecka 0. Därefter tas HCV-RNA en gång/vecka (vecka 1, 2, 3, etc.) till och med veckan efter första virusfria resultatet. • Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen. Efter avslutad HCV-behandling • HCV-RNA tas 1, 2, 3 respektive 4 veckor efter avslutad HCV-behandling • Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen. Vid eventuell relaps efter behandlingsförsök under tiden på väntelista bör eventuell ny HCV-behandling före transplantationen diskuteras med ansvarig hepatolog på transplantationscentra. Ett alternativ till detta är att göra ett nytt behandlingsförsök efter transplantationen. Information om HCV-RNA-nivåer måste kontinuerligt meddelas till aktuell transplantationsklinik, detta då hepatolog/transplantationskirurg måste fatta beslut om HCV-behandlingen ska fortsätta att ges i det peri- och postoperativa skedet. Handläggning vid transplantation Om patienten varit virusfri i ≥ 4 veckor före transplantationen: Avsluta behandlingen vid operationen även om inte full behandlingslängd hunnit ges. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 51 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Om patienten varit virusfri < 4 veckor före transplantationen: Fortsätt att ge behandlingen, utan avbrott, fram till 12 veckor efter transplantationen. Överväg uppehåll med eventuell ribavirindosering vid nedsatt njurfunktion. Behandling efter levertransplantationen Alla patienter som är viremiska vid tidpunkten för transplantationen får relaps redan när cirkulationen till den nyinsatta levern släpps på. Den HCV-orsakade leversjukdomen har en snabbare progress hos levertransplanterade än hos icke-transplanterade. Patienter med HCV-infektion ska erbjudas behandling oavsett histologiska tecken på HCV-infektion. Behandlingsval gäller enligt samma principer som för icke-transplanterade, med hänsyn tagen till genotyp och fibrosgrad. På grund av problem med läkemedelsinteraktioner bör behandling som inkluderar paritaprevir/ritonavir inte ges. Om ciklosporin ingår i patientens immunsuppressiva behandlingsregim bör även simeprevir-innehållande behandling undvikas på grund av interaktion. Om patienten före transplantationen genomgått full behandlingsomgång med DAA men recidiverat bör hänsyn till detta tas vid behandlingsval (se avsnitt om återbehandling). Dosjustering av takrolimus, ciklosporin eller everolimus/ sirolimus behöver inte göras före start av samtidig behandling med sofosbuvir i kombination med ledipasvir, daklatasvir eller simeprevir. Till följd av potentiella interaktioner och leverfunktionsförbättring (ökad metabolisering) rekommenderas tätare koncentrationsbestämning av immunsuppressiva läkemedel. På bas av klinisk praxis vid transplantationsenheterna (Karolinska respektive Sahlgrenska universitetssjukhuset) kan dosen ribavirin, som bör ges var tolfte timme, räknas fram med hjälp av följande formel: R ibavirindosen (mg) = 0,244 × målkoncentration × T × (0,122 × CL CR + 0,0414 × kroppsvikt) Kreatininclearance (CL ) beräknas enligt CockroftCR Gaults formel baserat på serumkreatinin, kroppsvikt, kön och ålder (se www.fass.se), och målkoncentrationen för ribavirin sätts till 10 µmol/l. Doseringsintervallet (T) sätts till tolv timmar, vilket medför att framräknad ribavirindos ska ges två gånger per dygn. Monitorering av laboratorieparametrar under behandling rekommenderas enligt samma schema som hos icketransplanterade. Behandling före eller efter annan organeller stamcellstransplantation Patienter som ska transplanteras med annat organ än lever behandlas på samma sätt som leversjuka utifrån HCV-genotyp samt eventuell fibros i levern. För patienter som organtransplanterats med annat organ än lever gäller att ta hänsyn till samma läkemedelsinteraktioner med immunsuppressiva som beskrivs i avsnittet ”Behandling efter levertransplantation”. 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Behandling av patienter med njurinsufficiens DAA vid nedsatt njurfunktion Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion gäller samma behandlingsval som vid normal njurfunktion. • Exponeringen för sofosbuvirs virologiskt inaktiva huvudmetabolit ökar vid minskande njurfunktion. Sofosbuvir-dosen behöver dock inte justeras vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. • Det finns idag ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/ minut i kreatininclearance) eller hemodialys. Om det, med hänsyn till patientens genotyp och grad av leversjukdom finns lämplig sofosbuvir-fri behandling bör sådan i första hand ges till dessa patienter. Det finns visst stöd för behandling med ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir även vid GFR < 30 ml/minut. • Om lämplig sofosbuvir-fri regim inte finns bör behandling i nuläget endast ges då stark indikation för snar behandling föreligger. Behandling av njurinsufficient HCV-patient med sofosbuvir bör alltid ske under noggrann monitorering och i samråd med expert inom området njurinsufficiens vid hepatit C. ”Det finns ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion” Ribavirin vid nedsatt njurfunktion Ribavirin var tidigare kontraindicerat till patienter med sviktande njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/minut) på grund av risken för ackumulation och därmed toxiska biverkningar, framför allt svår anemi. Behandling av sådana patienter bör alltid ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av behandlingen. Begränsad dokumentation har publicerats för patienter med njursvikt och/eller pågående hemodialys som behandlats med interferon och ribavirin i reducerad dos. Förutsättningarna för att ribavirin ska kunna ges vid nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av dosreduktion beror på graden av njursvikt) och att monitorering och titrering av ribavirin-dosen görs med plasmakoncentrationsbestämning. Koncentrationsbestämning, som är indicerad vid kreatininclearance < 50 ml/minut, utförs på Farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Dessutom måste Hb kontrolleras ofta, samt erytropoietin och järnsubstitution ges i lämplig dos vid behov. Optimal målkoncentration är inte känd, men toxiciteten ökar kraftigt vid koncentrationer > 15 µmol/l och dessa bör därför undvikas. I sammanhanget bör noteras att dossänkning av ribavirin inte har associerats till en minskad utläkningsfrekvens med de nya interferonfria behandlingarna. Vid steady state, som inträder efter mer än fyra veckor hos njurfriska, nås vid viktbaserad ribavirin-dosering på 1 000 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N eller 1 200 mg/dag vanligen dalkoncentrationer på omkring 2 000–3 000 ng/ml (cirka 8–12 µmol/l). Hos individer med njurfunktionsnedsättning är halveringstiden förlängd och därmed också tiden till steady-state. Vid svår njurfunktionsnedsättning kan det ta flera månader. Hänsyn till detta bör tas vid tolkning av plasmakoncentrationsvärden. Därutöver kan koncentrationsbestämning övervägas vid kraftiga Hb-fall. Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion är kreatininclearance en signifikant bättre prediktor av ribavirinclearance, och därmed av ribavirinkoncentrationen, än kroppsvikten. Ribavirin bör därför huvudsakligen doseras efter njurfunktion och inte enbart efter kroppsvikt, se Tabell II (Rekommendationsgrad A1). Tabell II. Förslag till startdos för ribavirin vid nedsatt njurfunktion anpassat efter kreatininclearance hos en patient som väger 70 kg. Modifierad efter Bruchfeld, et al. 2002 (14). Kreatininclearance, ml/min Startdos ribavirin, mg/dag 80 800 60 600 40 400 20 400 tre gånger/vecka Behandling av patienter med samtidig infektion med HCV och HIV Komplikationer till kronisk HCV-infektion är en betydande orsak till morbiditet och mortalitet bland hiv-patienter. I Sverige uppvisar cirka 15 % av hiv-patienterna antikroppar mot HCV. Samma rekommendationer om indikation och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig hiv-infektion (Rekommendationsgrad A1). Direkta data till stöd för en kortad behandling (8 veckor med sofosbuvir och NS5A-hämmare) saknas för närvarande, och rekommenderas inte. Studier av co-infekterade patienter är fortfarande begränsade till antal och storlek. De utläkningsfrekvenser som setts med de moderna regimer som studerats är dock i full paritet med dem som uppnåtts hos HCV-monoinfekterade (se bakgrundsdokumentation). Den viktigaste faktorn att ta hänsyn till vid behandling av co-infekterade är eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hiv- och HCV-behandlingarna. Information finns i HCVläkemedlens produktresuméer. Om patienten av resistensskäl står på en komplex hiv-behandling kan det vara svårt att få en klar bild av interaktionerna, och kontakt med specialist rekommenderas då. I den mån hiv-behandlingen behöver förändras bör detta göras i ett första steg som utvärderas innan HCV-behandlingen påbörjas. Patienter med pågående hiv-behandling ska ha stabil virologisk kontroll av hiv-infektionen innan HCV-behandling påbörjas. CD4-talet bedöms inte vara en betydande prediktor för chansen att nå SVR (för patienter med låga CD4-tal trots längre tids suppression av hiv-virusnivåerna). Vid nyupptäckt hiv-infektion prioriteras handläggandet av denna framför behandling av hepatit C. Samma rekommendationer för provtagning gäller som för övriga patienter, och hiv-kontrollen kan följa det normala schemat. ”Hänsyn måste tas till eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hivoch HCV-behandlingarna” Patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk Patienter med pågående alkohol- eller drogmissbruk bör erbjudas kontakt med beroendevården oavsett om HCV-behandling i nuläget är aktuell eller inte. Pågående eller nyligen avslutat missbruk är inte en absolut eller relativ kontraindikation om behandlingsindikation finns. Istället bör man fokusera på en individuell bedömning med fokus på möjlighet till följsamhet till behandling av hepatit C. Avancerat alkoholmissbruk kan ha en negativ påverkan på följsamhet till behandling av hepatit C och är också en riskfaktor för progress av leversjukdomen. Att patienten får hjälp med att avsluta eller reducera sitt alkoholintag kan därför ha stor betydelse för sjukdomsförloppet. Om en patient inte kan avstå från alkohol bör initiering av behandling bedömas utifrån patientens möjlighet till följsamhet till behandlingen av hepatit C. Patienter som använder eller är beroende av narkotika eller injicerar droger kan också vara aktuella för behandling av hepatit C. Även här kan följsamheten påverkas negativt. Om behandlingsindikation för hepatit C finns bör patienten erbjudas kontakt med beroendevården för att ta ställning till och utreda parallell behandlingsmöjlighet av beroendet. För att skapa optimala förutsättningar för följsamhet till behandling av hepatit C krävs ofta ett multidisciplinärt omhändertagande. Det kan utöver infektionsmedicinsk kompetens även innefatta nära kontakt med beroendevården, psykiatrin och socialtjänsten. Inför behandlingsstart kan ett nätverksmöte mellan berörda aktörer för att samordna behandlingen vara av stor vikt. Studier har visat jämförbara behandlingsresultat (SVR) vid behandling av patienter som står på behandling med metadon eller buprenorfin. Även här bör dock fokus ligga på ett multidisciplinärt omhändertagande för optimerad följsamhet till behandlingen. Patienter med fortsatt intravenöst missbruk som botats från sin HCV-infektion bör erbjudas lämpliga stödåtgärder, inklusive deltagande i sprututbytesprogram, för att skyddas mot nysmitta. Barn och ungdomar (< 18 år) med kronisk HCV Förekomsten av kronisk hepatit C är mindre än 0,5 % bland europeiska barn. Under det senaste decenniet har, enligt statistik från Folkhälsomyndigheten, cirka 50 smittade i åldrarna 0–18 år anmälts årligen. Hälften av dem var yngre än 16 år. Med tanke på det förväntade antal som årligen smit- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 53 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N tas via mor-barnöverföring samt antalet barn som flyttar till Sverige från länder med högre prevalens av HCV-infektion, återspeglar denna siffra troligen en viss underdiagnostik. Kliniskt kännetecknas infektionen hos barn av få eller inga symtom. Risken för utveckling av kronicitet förefaller vara lika stor (55–80 %) som hos vuxna. Spontan virologisk utläkning efter vertikal smitta förekommer i begränsad omfattning fram till fem års ålder och har visat sig vara relaterad till barnets IL28B-genotyp (15). Hos dem som förblir kroniskt infekterade sker en successiv fibrosutveckling med tiden. Bland tonåringar som smittats tidigt i livet har 2–3 % cirros, och vissa av dem behöver levertransplanteras. Utredning och ställningstagande till behandling alternativt exspektans Vid diagnostik av kronisk HCV-infektion gäller samma provtagningar som för vuxna. Tolkningen av serologisk diagnostik hos barn till infekterade mödrar försvåras dock av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 månaders ålder. Anti-HCV-prov vid 18 månaders ålder rekommenderas som screening av barn till smittade mödrar, och vid positivt utfall ska infektionen bekräftas med PCR för HCVRNA. Barn med verifierad kronisk HCV-infektion bör följas årligen genom HCV-RNA-kvantifiering och leverfunktionsprover. Ställningstagande till antiviral behandling bör tas i samarbete med specialistklinik med erfarenhet av att ge sådan behandling till barn. I nuläget finns inga pediatriska data om effekt och biverk- ningar för något av de nya HCV-preparaten. Det är angeläget att få sådana data för att kunna behandla kroniskt infekterade barn och ungdomar, eftersom de har en förväntat lång sjukdomsduration och en lyckad behandling. Dessutom minskar risken för smittspridning i vuxen ålder. Fibrosgraden hos barn kan antingen värderas genom leverbiopsi eller genom elastografi. För det sistnämnda krävs dock en storleksanpassad barnprobe. Förhållandet mellan histologisk fibros och elastografiresultat är mindre välutrett hos barn, men sannolikt kan liknande cut off-nivåer som för vuxna användas. Preparatval vid behandling av barn med kronisk HCV Barn bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska prövningar av interferonfria behandlingar. Till patienter som är 12 år och äldre kan man överväga att ge de befintliga nya preparaten på samma indikationer och i samma kombinationer och doser som rekommenderas för vuxna. Förkortningar HCC: Hepatocellulär cancer HCV: Hepatit C-virus SVR: Sustained virologic response – omätbar virusnivå i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling DAA: direktverkande antiviral substans Rekommendationernas styrka och underliggande evidens har graderats enligt EASL:s skala, baserad på GRADE-systemet (16). Evidens Definition Hög kvalitet Det är osannolikt att vidare forskning ändrar tilltron till effektestimatet. A Måttlig kvalitet Det är sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. B Låg kvalitet Det är mycket sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. Estimatet är att betrakta som osäkert. C Rekommendation Stark 1 Svag 2 Referenser Se även bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation för ytterligare referenser. 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41. 2. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2009;29 Suppl 1:89–99. 3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2001;34(4 Pt 1):809–16. 4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S35–50. 5. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125(1):80–8. 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 6. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–302.e4. 7. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology (Baltimore, Md). 2009;49(6):1821–7. 8. SBU. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. Stockholm, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013. 9. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17. 10. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology (Baltimore, Md). 1996;24(2):289–93. 11. Bourlière M, Bronowick JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015;15(4):397–404. 12. Abergel A, Loustaud-Ratti V, Metivier A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4 and 5 HCV infection. The 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria. J Hepatol. 2015;62:S219. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N 13. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High Efficacy of LDV/SOF Regimens for 12 Weeks for Patients with HCV Genotype 3 or 6 Infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A–5A. 14. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, et al. Dosage of ribavirin in patients with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis. Ther Drug Monit. 2002;24:701–8. 15. Ruiz-Extremera A, Munoz-Gamez JA, Salmeron-Ruiz MA, et al. Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children. Hepatology (Baltimore, Md). 2011;53(6):1830–8. 16. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. www.easl.eu. Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Apotekare Kristina Aggefors* Hälso- och sjukvårdsförvaltningen Box 17533 118 91 Stockholm Specialistläkare Olle Karlström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Bitr. överläkare, docent Soo Aleman Gastrocentrum Medicin/Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Specialistläkare Martin Kåberg Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Per Björkman Infektionskliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor Martin Lagging Klinisk mikrobiologi och Infektion Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 46 Göteborg Överläkare, med.dr Maria Castedal Transplantationscentrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Medicinsk utredare Lisa Landerholm* Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box 225 20 104 22 Stockholm Överläkare Ann-Sofi Duberg Infektionskliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Överläkare, med.dr Karin Lindahl Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Björn Fischler Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition Astrid Lindgrens barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor Magnus Lindh Klinisk mikrobiologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 46 Göteborg Överläkare, med.dr Henrik Gjertsen Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Specialistläkare Filip Josephson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Gunnar Norkrans Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare) Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 55 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Assistent Elisabeth Rubbetoft Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare, docent Rune Wejstål Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Överläkare, docent Robert Schvarcz Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Johan Westin Infektion och Klinisk Virologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Överläkare, smittskyddsläkare Stephan Stenmark Smittskyddsenheten Västerbotten 901 89 Umeå Medicinsk utredare Anja Wikström* Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box 225 20 104 22 Stockholm Överläkare, docent Hans Verbaan Sektionen för Medicinsk Gastroenterologi Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor Ola Weiland Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Apotekare Pernilla Örtqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala *Närvarade vid expertmötet men har inte medverkat i framtagandet av behandlingsrekommendationen. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
